Ultrafiltration tolerance in patients on chronic dialysis: is an ultrasound based approach useful?

Abstract

Introduzione: L’ipotensione intradialitica è una delle complicanze più frequenti del trattamento emodialitico e si associa ad aumento della mortalità. Ad oggi non esistono fattori predittivi validati per stimare a priori la tolleranza emodinamica alla sottrazione idrica in corso di trattamento dialitico.
Scopo dello studio è stato valutare se i parametri ecografici inerenti alla vena cava inferiore (VCI) a inizio dialisi possano essere predittivi di tolleranza all’ultrafiltrazione in pazienti emodializzati cronici, clinicamente stabili, previa valutazione dello stato di idratazione con un’ecografia polmonare bed-side.
Materiali e metodi: Abbiamo condotto uno studio spontaneo, prospettico, osservazionale, monocentrico, esplorativo su 17 pazienti in emodialisi cronica. Prima dell’inizio della seduta dialitica, sono state eseguite l’ecografia della VCI e l’ecografia polmonare. Abbiamo confrontato i dati ecografici rilevati dal gruppo di pazienti che ha presentato almeno un episodio di ipotensione intradialitica con quelli dei pazienti che non ne hanno presentati.
Risultati: Dei 17 pazienti arruolati, 4 hanno presentato ipotensione. L’indice di collassabilità della VCI (IC-VCI) dei pazienti che presentavano ipotensione intradialitica è risultato significativamente aumentato rispetto ai pazienti che non andavano incontro a ipotensione. Il diametro minimo della VCI (VCI min) è risultato significativamente minore nei soggetti con ipotensioni intradialitiche. Il risultato si confermava anche nelle analisi multivariate in cui tali parametri si mantenevano significativi anche al netto del B-lines-score.
Conclusioni: I risultati del nostro studio permettono di ipotizzare che IC-VCI e VCI min possano essere considerati predittori di rischio di ipotensione intradialitica inpazienti in emodialisi cronica. Studi ulteriori saranno necessari per confermare i dati osservati.

Parole chiave: emodialisi, ipotensione intradialitica, ecografia vena cava inferiore, ecografia polmonare

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Introduzione

L’ipotensione intradialitica è una complicanza relativamente frequente nel paziente in emodialisi cronica cheimpedisce il raggiungimento del peso secco e risulta correlata a ridotta sopravvivenza e a ridotta efficacia del trattamento emodialitico [1, 2].

Per evitare le ipotensioni intradialitiche è fondamentale garantire la tolleranza emodinamica alla ultrafiltrazione che dipende sia dalla corretta valutazione dello stato di idratazione che del peso secco.

La valutazione clinica dello stato di idratazione risulta spesso complessa e non conclusiva. Metodiche strumentali come l’Rx torace non sono sempre disponibili al letto, hanno una sensibilità e specificità non ottimali ed espongono il paziente a radiazioni [3]. Lo studio bioimpedenziometrico (BIA) rappresenta una metodica che deve essere utilizzata come una parte di tutto lo strumentario disponibile per il nefrologo per lo studio dello stato di idratazione e va integrato con la valutazione clinica [4]. 

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Extended release calcifediol and paricalcitol in the treatment of secondary hyperparathyroidism: a network meta-analysis of indirect comparison

Abstract

Introduction: Secondary hyperparathyroidism (SHPT) is a common and major complication of chronic kidney disease (CKD) among patients on dialysis and in patients with CKD stage G3 to G5. SHPT in CKD is caused by disturbances in metabolic parameters. Paricalcitol (PCT), other active vitamin D analogous (doxercalciferol and alfacalcidol), and active vitamin D (calcitriol) have been commonly used to treat SHPT in non-dialysis CKD (ND-CKD) for several years. However, recent studies indicate that these therapies adversely increase serum calcium, phosphate, and fibroblast growth factor 23 (FGF-23) levels. Extended release calcifediol (ERC) has been developed as an alternative treatment for SHPT in ND-CKD. The present meta-analysis compares the effect of ERC against PCT in the control of PTH and calcium levels.
Methods: A systematic literature review was conducted, according to Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analyses (PRISMA) guidelines to identify studies for inclusion in the Network Meta-Analysis (NMA).
Results: 18 publications were eligible for inclusion in the network meta-analysis and 9 articles were included in the final NMA. The estimated PTH reduction from PCT (-59.5 pg/ml) was larger than the PTH reduction from ERC (-45.3 pg/ml), but the difference in treatment effects did not show statistical significance. Treatment with PCT caused statistically significant increases in calcium vs. placebo (increase: 0.31 mg/dl), while the marginal increase in calcium from treatment with ERC (increase: 0.10 mg/dl) did not reach statistical significance.
Conclusions: The evidence suggests that both PCT and ERC are effective in reducing levels of PTH, whereas calcium levels tended to increase from treatment with PCT. Therefore, ERC may be an equally effective, but more tolerable treatment alternative to PCT.

Keywords: secondary hyperparathyroidism, PTH, calcium, vitamin D

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Introduzione

L’iperparatiroidismo secondario (IPS) è una complicanza grave e comune della malattia renale cronica (MRC) tra i pazienti sia in fase conservativa che in dialisi. L’IPS è caratterizzato da alterazioni di parametri metabolici, fra i quali livelli sierici di fosforo (P), calcio (Ca), fattore di crescita dei fibroblasti 23 (FGF-23), e insufficienza/carenza di vitamina D. La diminuzione della capacità dei reni di convertire la vitamina D [25(OH)D] nel suo metabolita attivo [1,25(OH)2D] determina una secrezione eccessiva di paratormone (PTH). Valori elevati di PTH, se non controllati, possono causare malattia ossea e calcificazione extra-scheletrica con aumento del rischio di insorgenza di malattie cardiovascolari legate all’incremento delle calcificazioni vascolari stesse. Inoltre l’IPS prolungato può evolvere nella sua forma terziaria, resistente alla terapia con vitamina D e calciomimetici, con la necessità di ricorrere alla paratiroidectomia nei casi più severi o in previsione del trapianto renale [1]. Pertanto, è essenziale controllare contemporaneamente vari biomarcatori, fra cui PTH, Ca e P, per poter attuare un trattamento efficace dei problemi correlati all’IPS in corso di MRC [2]. 

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Psychological support in anxiety management for patients affected by chronic kidney disease and treated by dialysis

Abstract

Introduction: The quality of life of patients with chronic kidney disease stage V is strongly affected by the recommended therapies. Such a situation alters the state of anxiety, which expresses a perception connected to a specific context and it overlaps with trait anxiety, which evaluates relatively stable aspects of being prone to anxiety.
The study aims to analyze the anxiety level of uremic patients and to demonstrate the benefit of psychological support either in person or online in order to mostly reduce the state of anxiety.
Materials and methods: 23 patients treated at the Nephrology Unit of the San Bortolo Hospital in Vicenza have undergone at least 8 psychological sessions. The first and the eighth sessions have been held in person, while the others were either in person or online based on the patients’ preference.
The State-Trait Anxiety Inventory (STAI), which means to evaluate the current state of anxiety and aspects of being prone to anxiety, was submitted during the first and the eighth sessions.
Results: Patients, before being submitted to psychological treatment, showed high rates of both State and Trait anxiety levels. After eight sessions the trait anxiety features and even better the state anxiety ones have significantly reduced both thanks to in-person or online treatments.
Conclusions: A treatment of minimum eight sessions shows a significant improvement of the nephropathic patient’s trait and, even better, state anxiety level and it also fosters the achievement of advanced adjustment levels compared to the new clinical status together with an improvement of the quality of life.

Keywords: psychological support, chronic kidney disease, state anxiety, trait anxiety

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Introduzione

La malattia renale cronica rappresenta oggi una delle malattie croniche con il maggior impatto sociale, sia per il crescente numero di pazienti, dato anche dall’allungamento della vita media, sia perché conduce il paziente a intraprendere percorsi che lo accompagnano per tutta la vita, con la scelta condivisa tra clinico e paziente che può ricadere su emodialisi, dialisi peritoneale, trapianto renale o terapia conservativa [1].

L’impatto psicologico della malattia renale cronica e delle terapie sostitutive conseguenti ad essa è ben noto, in quanto sono numerosi i fattori connessi a tali terapie che comportano una riduzione della qualità di vita associata ad un aumento delle quote di ansia e di distress psicologico nei pazienti nefropatici [2, 3].

Come stabilito dall’OMS, la salute deve corrispondere ad “uno stato di benessere fisico, mentale e sociale e non alla semplice assenza di malattia”, e in quest’ottica il percorso di miglioramento della qualità della vita ha come obiettivo ottimizzare l’outcome clinico di molte patologie e la compliance alla terapia da parte del paziente [4, 5]. 

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Thrombophilic study in dialysis patients

Abstract

Chronic kidney disease is a complex phenotype that results from the association of underlying kidney disease and environmental and genetic factors. In addition to the traditional risk factors, genetic factors are involved in the etiology of renal disease, including single nucleotide polymorphisms which could account for the increased mortality from cardiovascular disease of our hemodialysis patients. The genes that influence the development and rate of progression of kidney disease deserve to be better defined. We have evaluated the alterations of thrombophilia genes in hemodialysis patients and in blood donors and we have compared the results obtained. The objective of the present study is to identify biomarkers of morbidity and mortality, which allow us to identify patients with chronic kidney disease at high risk, thanks to which it is possible to implement accurate therapeutic strategies and preventive strategies that have the objective of intensifying controls in these patients.

Keywords: single nucleotide polymorphisms, thrombophilia panel, biomarkers of mortality, omic sciences, chronic kidney disease, hemodialysis

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Introduzione

La malattia renale cronica è definita come una progressiva ed irreversibile perdita della funzione renale, evidenziata con un GFR stimato al di sotto di 60 ml/min/1,73 m2, con la persistente presenza di manifestazioni che sono suggestive di danno renale (proteinuria, sedimento urinario attivo, danni istologici, anormalità strutturali o storia di trapianto renale) o con entrambi, presenti da più di tre mesi [1].

La malattia renale cronica è da sempre considerata un problema di salute pubblica mondiale che richiede un’importante assistenza e significativi oneri economici. È noto che ad una riduzione del GFR fa seguito un incremento degli eventi cardiovascolari, delle ospedalizzazioni e complessivamente della mortalità [2]. La prevalenza della malattia renale cronica varia a seconda delle aree geografiche e per lo più varia tra il 10% e il 20 %, percentuale che aumenta gradualmente soprattutto nei paesi sviluppati [3, 4]. Questo trend potrebbe essere attribuito all’aumentato invecchiamento della popolazione a livello globale [5], oltre che all’incremento di patologie come il diabete mellito, l’ipertensione e l’obesità [6]. 

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The therapeutic management and economic burden of patients with chronic kidney disease non-dialysis-dependent with anemia and ESA treated: findings from a real-world study in Italy

Abstract

Background. This real-world study aimed to provide insights on the characteristics, drug utilization, and economic burden of chronic kidney disease non-dialysis-dependent (NDD-CKD) patients with anemia prescribed Erythropoiesis Stimulating Agents (ESA) in Italian clinical practice settings.
Methods. A retrospective analysis was performed based on administrative and laboratory databases covering around 1.5 million subjects across Italy. Adult patients with a record for NDD-CKD stage 3a-5 and anemia during 2014-2016 were identified. Eligibility to ESA was defined as the presence of ≥ 2 records of Hb < 11 g/dL over 6 months, and patients eligible and currently treated with ESA were included. Results. Overall, 101,143 NDD-CKD patients were screened for inclusion, of which 40,020 were anemic. A total of 25,360 anemic patients were eligible to ESA treatment and 3,238 (12.8%) were prescribed ESA and included. The mean age was 76.9 years and 51.1% was male. More frequently observed comorbidities were hypertension (over 90% in each stage), followed by diabetes (37.8-43.2%) and cardiovascular condition (20.5-28.9%). Adherence to ESA was observed in 47.9% of patients, with a downward trend while progressing across stages (from 65.8% stage 3a to 35% stage 5). A consistent proportion of patients did not have nephrology visits during the 2 years of follow-up. Costs were mainly due to all drugs (€4,391) followed by all-cause hospitalization (€3,591) and laboratory tests (€1,460).
Conclusions. Findings from the study highlight an under-use of ESA in the management of anemia in NDD-CKD as well as a sub-optimal adherence to ESA and showed a great economic burden for anemic NDD-CKD patients.

Keywords: anemia, administrative databases, Erythropoiesis Stimulating Agents (ESA), chronic kidney disease (CKD), nephrology, real life

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Introduzione

L’anemia è una delle complicanze comunemente riscontrate nell’insufficienza renale cronica (IRC), una condizione che colpisce prevalentemente la popolazione anziana [1]; la sua prevalenza aumenta con il progredire degli stadi dell’IRC [2, 3], ed è stata osservata fin nel 60% di pazienti affetti da IRC non dipendente da dialisi (IRC-NDD) [4]. L’anemia nell’IRC è principalmente causata da una diminuzione nella produzione di eritropoietina (EPO) e dall’alterazione dei meccanismi di rilevazione dell’ossigeno dovute alla ridotta funzionalità renale [5]. Numerosi studi osservazionali hanno evidenziato un incremento del rischio di comorbilità (soprattutto riguardo le malattie cardiovascolari e il diabete) e di mortalità associato alla presenza di anemia nei pazienti IRC; tale rischio risulta maggiore negli stati anemici più severi [2, 5, 6].

Le supplementazioni di ferro e le terapie con i farmaci stimolanti l’eritropoiesi (Erythropoiesis Stimulating Agents, ESA) rappresentano il trattamento cardine dell’anemia nell’IRC [79]. In particolare, le linee guida Internazionali raccomandano di iniziare un trattamento con ESA in caso di valori di emoglobina (hemoglobin, Hb) < 10 g/dL, mentre nella pratica clinica italiana il valore soglia utilizzato è Hb < 11 g/dL, come indicato dalla Società Italiana di Nefrologia [10] e definito nel Piano Terapeutico Italiano per la prescrizione di ESA [11, 12]. 

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Tolvaptan resistance is related with a short-term poor prognosis in patients with lung cancer and syndrome of inappropriate anti-diuresis

Abstract

Purpose: Tolvaptan (TVP), a vasopressin receptor antagonist, represents a therapeutic option in the syndrome of inappropriate anti-diuresis (SIAD). The aim of this study was to evaluate the effect of TVP to treat and solve hyponatremia in oncologic patients.
Methods: 15 oncologic patients who developed SIAD have been enrolled. Patients receiving TVP belonged to group A, whereas group B was characterized by hyponatremic patients treated with hypertonic saline solutions and fluid restriction.
Results: In group A, the correction of serum sodium was achieved after 3.7±2.8 days. In group B, the target levels were obtained more slowly, after 5.2±3.1 days (p: 0.01) than in group A. The hospital stay and incidence of re-hospitalization were higher in group B than in group A. In this latter, 37% of patients had hyponatremic relapses, notwithstanding the progressive increase of doses from 7.5 to 60 mg per day of TVP, revealing a complete lack of response to TVP. In these patients, a growth of tumor mass or new metastatic lesions has been revealed.
Conclusion: TVP improved hyponatremia more efficiently and stably than hypertonic solutions and fluid restrictions. Positive consequences have been obtained about the rate of chemotherapeutical cycles concluded, hospital stay, rate of relapse of hyponatremia, and re-hospitalization.
Our study also suggested potential prognostic information that could be deduced from TVP patients, in whom sudden and progressive hyponatremia occurred, despite TVP dosage increase. A re-staging of these patients to rule out tumor mass growth or new metastatic lesions is suggested.

Keywords: hyponatremia, paraneoplastic syndrome, syndrome of inappropriate anti-diuresis, tolvaptan, vasopressin

Introduction

The prognosis of oncologic patients is often related to the onset of electrolytic disorders, particularly if hyponatremia occurs [1]. The syndrome of inappropriate anti-diuresis (SIAD) represents the main cause of hyponatremia, even though differential diagnosis with concomitant comorbidities (heart failure, nephrotic syndrome, extracellular volume depletion, pulmonary disorders) and drugs (tricyclic antidepressants, selective serotonin reuptake inhibitors, opioids, chemotherapeutic agents and immunotherapy) needs to be carried out [2, 3].

In particular, SIAD is directly associated with malignancy as expression of a paraneoplastic endocrine effect mediated by an ectopic production of vasopressin (AVP) by cancer cells. Moreover, medications, particularly chemotherapic agents, such as vinca alkaloids, alkylating agents, and platinum compounds, which increase the AVP synthesis/release, could induce SIAD. Other drugs, such as cyclophosphamide, could enhance the water permeability of the distal tubule, in the absence of high AVP levels [1].

 

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Malnutrition and dialytic adequacy in patients on peritoneal dialysis: two sides of the same coin?

Abstract

Dialysis adequacy and a state of “eunutrition” are two essential elements to consider in the evaluation of patient undergoing dialysis treatment.

Dialysis inadequacy is often associated with malnutrition, and the combination of these two factors significantly worsens the prognosis.

In the following monocentric and prospective study, the correlation between nutritional markers and dialytic adequacy was tested in a cohort of patients permanently followed by the peritoneal dialysis clinic, followed consistently for two years.

It was therefore evaluated if modification of dialysis therapy, aimed to reach adequacy parameters, could simultaneously improve metabolic parameters.

Although there were no frankly malnourished patients, the group of “inadequate” patients had a significantly lower nPCR value.

In this same group, after about 6 months, therapeutic measures adopted allowed an overall improvement in Kt/V and nPCR, with other nutritional parameters (such as body weight, albumin, pre-albumin, total cholesterolemia) remaining stable.

At the end of the follow-up period the Kt/V of the “inadequate” (<1.7) was higher ​​than the baseline, reaching statistical significance at the 12th and 24th months. Early identification of a dialysis inadequacy, therefore, allowed the execution of therapeutic changes necessary to achieve a lasting improvement in “adequate” replacement therapy, and a temporary improvement in the patient's nutritional status. Suddenly, despite the persistent improvement of the Kt/V there was a new reduction of the nPCR. Keywords: Peritoneal Dialysis, Malnutrition, Dialytic Adequacy

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Introduzione

La malnutrizione è un’importante problematica nei pazienti con malattia renale cronica. Può insorgere già dai primi stadi, peggiorare con il progredire della malattia e influire sull’efficienza della metodica dialitica. Sin dagli stadi iniziali di CKD si verifica in una percentuale elevata di pazienti (35-70%) un inadeguato apporto di nutrienti causato da una progressiva perdita di appetito [1]. Uno stato pro-infiammatorio [2] e la riduzione dell’attività fisica, in particolar modo nelle fasi avanzate di malattia renale cronica, contribuiscono alla deplezione protido-energetica [3].

È stato dimostrato come la malnutrizione si sviluppi principalmente nei pazienti in dialisi peritoneale che perdono la funzione renale residua [4].

Gli esperti della Società Internazionale di Nutrizione Renale e Metabolismo (ISRNM) hanno introdotto già nel 2008 il termine ‘Protein-Energy Wasting’ (PEW) per descrivere uno “stato di diminuzione delle riserve corporee di proteine ​​​​e combustibili energetici (proteine ​​​​corporee e masse grasse)” [5]. Perché si possa parlare quindi di PEW, è necessario che almeno tre criteri di ciascuna delle quattro categorie (parametri biochimici, massa corporea totale, massa muscolare, intake dietetico) siano soddisfatti. 

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Denosumab and fracture risk in kidney transplant

Abstract

Background: Kidney transplant patients bear a higher risk of bone disease. The monoclonal antibody Denosumab (Den), by binding RANKL, reduces osteoclastic activity and increases mineral density (BMD), thus limiting the risk of bone fractures. We evaluated the efficacy and safety of Den in kidney transplant patients who developed bone fractures.
Methods: Thirteen kidney transplant recipients (aged from 50 to 79 years 7M and 6F, with an average 9,9 years follow up after transplantation, and nearly normal renal function (GFR 62±15 ml/min/1.73m2), who developed low-energy vertebral fractures (21 dorsal and 1 lumbar) after transplantation, had been evaluated for 2 years with Dual-energy X-ray absorptiometry (DEXA) and morphometric absorptiometry (MXA) while receiving Den (four 60-mg doses). Data for vertebral heights and posterior-anterior height ratios (P/A), and BMD values for vertebral, femoral, and radius were obtained. The immunosuppressive regimen consisted of CNI and MMF, and 8 out of 13 were taking prednisone. A fixed dose of 450.000 UI-year of cholecalciferol was prescribed to all patients. Whole-PTH, 25-OHD3, and alkaline phosphatase (ALP) were also evaluated.
Results: After 2 years of Den treatment, we observed a significative increase in vertebral T-score (from -2.12±0.35 to -1.67±0.35; p< 0.02), while T score of femoral neck and radius did not show significative variation (-1.86±0.21 versus -1.84±0.23 and -3.04±0.42 versus -3.19±0.45, respectively). We found a lower incidence of fracture/patient-year pre and post Den 0.17 [95 CI 0.11-0.24] vs 0.07 [95% CI 0.02-0.3] respectively. No significative variations were observed in whole-PTH (89.31±19.9 pg/ml versus 68.38±9.8 pg/ml), 25OHD3 (24.02±2.75ug/L versus 26.67±2.29 ug/L) and alkaline phosphatase (78.46±12.73UI/L versus 56.77±7.14UI/L). No adverse events were registered. Conclusions: Treatment with Den improve BMD in vertebral bone and possibly reduces the risk of low-energy vertebral fractures in kidney transplant patients.

Keywords: Denosumab, low-energy fracture, transplant osteopathy

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Introduzione

Le fratture scheletriche costituiscono una complicanza severa e disabilitante del trapianto renale (Tx) con un’incidenza fratturativa da 5 a 34 volte (M versus F) superiore a quanto rilevato nel soggetto normale [1].

Il Tx contribuisce solo in parte a migliorare i disturbi del metabolismo minerale, perché la possibile persistenza di elevati livelli di PTH e di FGF-23 [2], l’allungamento dei tempi di mineralizzazione insensibile agli effetti della vitamina D [3] e, soprattutto, l’interferenza degli immunodepressori sul metabolismo osseo [4, 5] inducono una costante perdita della densità e della qualità minerale scheletrica, aumentando il rischio fratturativo.

Il denosumab (Den), un anticorpo monoclonale umanizzato che si lega con alta affinità al RANKL, bloccando l’interazione tra RANK e RANKL, inibisce l’osteoclastogenesi e l’attività osteoclastica con conseguente aumento della densità minerale ossea, mimando l’effetto fisiologico dell’osteoprotegerina. Il suo utilizzo nell’osteoporosi postmenopausale è ormai consolidato, con un’efficacia superiore ai bifosfonati nel migliorare la densità minerale e nel ridurre il rischio di fratture low-energy [6, 7]. Nei Pazienti sottoposti a trapianto renale, tuttavia, mancano le evidenze di una reale riduzione del rischio fratturativo, a fronte di un sensibile e documentato miglioramento della densità minerale scheletrica [8].

Nel presente studio è stato valutato, oltre alla BMD, il rischio fratturativo mediante morfometria vertebrale con DEXA dopo 2 anni di trattamento con denosumab, somministrato ad una coorte di pazienti sottoposti a trapianto di rene con fratture singole o multiple low-energy del rachide dorso-lombare, ad alto rischio di nuove fratture [9]. 

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Methods for calculating the number of nephrons from ultrasound scans and kidney biopsies for nephrologists’ use

Abstract

The interest in determining the number of nephrons in the kidney dates back to the 1960s, when an influential laboratory method for determining ex vivo the number of nephrons in the kidneys was described by Bricker. Over the years, various methods have been developed to estimate the number of nephrons in living beings as accurately as possible. These modern methods combine data such as the glomerular density, the percentage of glomeruli in sclerosis calculated from biopsy samples, and the kidney volume, which can be precisely estimated from magnetic resonance, CT scan, or specific ultrasound methods. As the reduction in the number of functioning nephrons is closely connected with an increased risk of progression of renal disease (especially in patients with nephrotic syndrome) and hypertension, its introduction into clinical practice could allow a precise stratification of progression risk in patients with kidney disease and a better understanding of the mechanisms that contribute to the loss of functioning nephrons.

Keywords: nephrons number, kidney biopsy, CKD

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Introduzione

L’interesse nella determinazione del numero di nefroni del rene risale agli anni ’60, quando Damadian, Shawayri e Bricker misero a punto il primo metodo di laboratorio per la determinazione del numero di nefroni nei reni [1]. L’unità funzionale del rene, il nefrone, varia in numerosità fra varie specie, con caratteristiche che sono determinate da un adeguato sviluppo fetale [2]. Nell’uomo il numero complessivo di nefroni varia a seconda della stima: da 850.000 nefroni [3] a 1.429.000 [4], con variazioni in base all’etnia [5]. L’effetto del genere (maschile/femminile) sul numero di nefroni è meno evidente: in alcuni modelli murini (topi B6) le femmine hanno più nefroni dei maschi, mentre in altri ceppi (C3H) non vi sono differenze fra i due sessi [6]. Inoltre, variazioni nel numero di nefroni sono state associate a diverse condizioni cliniche come l’ipertensione: gli adulti ipertesi hanno infatti una media di 702.000 nefroni, inferiore a quella di soggetti normotesi con una media di 1.429.000 [4].

In corso di malattia renale cronica si verifica una perdita della funzione renale dovuta al danno di singoli nefroni e una ipertrofia ed iperfiltrazione dei nefroni residui. Quest’ultimo fenomeno può causare danno ai nefroni superstiti. Un possibile meccanismo dovuto all’iperfiltrazione consiste in un maggior fabbisogno energetico dei nefroni superstiti, una inadeguatezza dell’apporto vascolare con ipossia, ischemia, acidosi [7] (Figura 1).

malattia renale cronica
Figura 1: Nella malattia renale cronica, l’insufficienza continua dei singoli nefroni porta alla progressiva perdita della funzione renale. Questo processo risulta in parte da una risposta cellulare e molecolare alla lesione che rappresenta un tentativo di mantenere l’omeostasi ma avvia invece un programma che danneggia il nefrone. Man mano che i nefroni vengono persi, la compensazione da parte dei nefroni rimanenti esacerba la fisiopatologia glomerulare. Il fabbisogno energetico dei nefroni iperfunzionanti supera il substrato metabolico a disposizione del tubulo renale e l’inadeguatezza dell’apporto vascolare locale promuove l’ipossia/ischemia e la conseguente acidosi. In questo modo, i meccanismi attivati per mantenere l’equilibrio biologico portano alla fine alla scomparsa del nefrone.

Conoscere il numero di nefroni di un soggetto è rilevante alla luce della correlazione tra basso numero di nefroni alla nascita e un aumentato rischio di malattia renale cronica e ipertensione [7, 8], aggravato da uno stile di vita sedentario [9]. Inoltre, l’obesità, insieme ad altre condizioni alla base di lesioni renali acute o croniche, provoca una riduzione del numero di nefroni funzionanti e di conseguenza progressione della malattia renale [10]. Anche il diabete determina un deterioramento progressivo della massa nefronica [11].

Con l’età il numero di nefroni diminuisce e questo è uno dei meccanismi che determina la diminuzione della funzione renale età-dipendente [12]. Sulla base di una serie di autopsie, il tasso di perdita di nefroni per rene è stato stimato a circa 6.800 nefroni per rene all’anno [13]. Da un ulteriore studio effettuato su donatori viventi di rene, il tasso di perdita di nefroni risulta essere di circa 6.200 nefroni per rene all’anno con una velocità di perdita che aumenta con l’età [14].

Numerose condizioni, oltre all’obesità, portano ad un ridotto numero di nefroni. Forme congenite di basso numero di nefroni sono causate da basso peso alla nascita, sesso femminile (anche se, come discusso, questo dato non è replicato in modelli animali), bassa statura da adulti, reni ipoplasici, nascita pretermine, ridotta crescita intrauterina [15, 16]. Tutte le forme di malattia renale cronica (inclusa quella diabetica) si associano a una perdita di nefroni. Altri aspetti, invece, come l’ipertensione hanno una relazione causa-effetto meno chiara, poiché se l’ipertensione causa danno glomerulare, è anche noto che un ridotto numero di nefroni può causare ipertensione.

Numerosi sono stati i progressi, fino ad oggi, sulla determinazione del numero di nefroni. La micro-TAC con mezzo di contrasto permette, ad esempio, di visualizzare i singoli glomeruli (e quindi contare i nefroni) [17]. Tuttavia, è possibile avere un’adeguata stima del numero di nefroni conoscendo la densità di glomeruli da biopsie renali e il volume della corticale renale. Questa ultima è conoscibile tramite risonanza magnetica [18], ecografia e tomografia computerizzata [19].

Con la risonanza magnetica, il volume renale viene calcolato misurando i tre assi del rene, la cui forma viene approssimata a quella di un ellissoide; per impostazione predefinita vengono misurati i diametri longitudinale e trasversale del rene, e il volume renale è calcolato applicando la formula di approssimazione: volume = lunghezza × larghezza × profondità media × 0,5 [18]. Per quanto riguarda le tecniche ecografiche di calcolo del volume renale, una delle formule utilizzate è l’equazione dell’ellissoide (lunghezza × larghezza × spessore × π/6) e un’equazione aggiustata (lunghezza × larghezza × spessore × 0,674). Tale calcolo è stato validato dal confronto con tecniche di misurazione del volume renale che si servono della tomografia assiale computerizzata (TC) tramite il conteggio dei voxel, che è considerato il criterio standard [19].

Partendo dal volume renale che quindi può essere calcolato anche semplicemente tramite l’ecografia renale, si può facilmente ricavare il numero di nefroni, integrando i dati acquisiti con parametri bioptici quali la densità glomerulare e la percentuale di glomeruli sclerotici [20]. Il nostro scopo, infatti, è quello di chiarire l’importanza della determinazione di questo parametro e di proporne l’introduzione nella pratica clinica con il fine di avere un determinante in più, oltre al filtrato renale (eGFR) e ai marcatori di danno renale (proteinuria), per una più precisa stratificazione del rischio di pazienti affetti da malattia renale.

 

Storia del calcolo del numero di nefroni

Uno dei più antichi metodi per la conta dei nefroni fu messo a punto nel 1965 da Damadian, Shawayri e Bricker tramite un esperimento condotto su cani, allo scopo di quantificare i nefroni con glomeruli perfusi che non contribuiscono con il loro filtrato all’urina finale. Questi sfruttarono una tecnica a doppio marcatore per il rilevamento simultaneo in vivo della perfusione glomerulare e della filtrazione glomerulare. Come marcatore di perfusione è stato utilizzato l’inchiostro di china mentre l’emoglobina è stata usata come marcatore di filtrazione. I risultati con il metodo dell’inchiostro di china in vivo su reni normali sono stati confrontati strettamente con i valori ottenuti nei reni controlaterali con la tecnica standard di perfusione di ferrocianuro in vitro [1]. Nel 1972, Jean-Piere Bonvalet, Monique Champion, Frida Wanstok e Gu Berjal ripresero il metodo di Damadian: ratti sottoposti a un dosaggio letale di anestetico venivano nefrectomizzati, i reni venivano privati della capsula e successivamente macerati in una soluzione di acido cloridrico (HCl) al 50% a 37˚ C per 105 minuti, poi mantenuti in 250 ml di acqua distillata a 4˚ C per un giorno, prima di effettuare la conta. Il giorno seguente, ogni rene veniva posto in una fiala che veniva leggermente agitata a mano per ottenere una sospensione omogenea di glomeruli e frammenti di vasi e tubuli. Aliquote da 1 ml della sospensione venivano poi riposte in celle di plexiglas, e infine i glomeruli venivano contati con un microscopio a un ingrandimento di 40x.

Tale metodo è stato utilizzato con lo scopo di valutare se l’aumento del numero di nefroni fosse responsabile dell’ipertrofia compensatoria che si verificava in ratti nefrectomizzati. I risultati mostrano che l’aumento del numero di nefroni si verificava solo nei ratti nefrectomizzati nei primi 50 giorni di vita, suggerendo che la nefrogenesi sia conservata nei ratti più giovani ma non risulta più presente nei topi di maggiore età [21].

Il metodo di Damadian [1] per la conta del numero di nefroni è stato rivisitato con un protocollo sperimentale proposto da un gruppo dell’Università del Mississippi [22]. Entrambi i metodi si basano sulla tecnica di macerazione in acidi del tessuto renale. In breve, il rene viene sminuzzato e degradato mediante una soluzione di acido cloridrico. Questo porterà all’isolamento dei glomeruli che possono così essere diluiti in un volume noto, contati in un microscopio capovolto, così da poterne stimare infine il numero totale [22].

Con gli anni sono stati elaborati vari metodi per stimare nel modo più preciso possibile il numero di nefroni anche nei viventi [20]. Tali metodi moderni si servono di dati quali la densità glomerulare e la percentuale di glomeruli in sclerosi, calcolate da campioni bioptici [23], e del volume renale che può essere stimato a partire dalla risonanza magnetica con la formula dell’ellissoide che si serve delle misure dei tre assi dell’organo. Si tratta solo di una delle metodiche effettuate per calcolare il volume renale e tale formula, anche se molto utilizzata, tende a sottostimare sistematicamente il volume renale [18]. Un’altra formula che si usa per calcolare il volume renale partendo da risonanza magnetica è l’ellissoide KV-3, messa a punto da Higashihara nel 2015 con l’intento di avere una precisa stima del volume di reni policistici: ellissoide-KV3 = 84 + 1,01 x π/24 × Lunghezza × (somma di due misurazioni di larghezza) [24]. Tale calcolo è stato validato dal confronto con tecniche di misurazione del volume renale che si servono della tomografia assiale computerizzata (TC) ed il principio di Cavalieri. In pratica, conoscendo la distanza (d) fra le scansioni assiali, si calcola su ciascuna scansione (i) l’area del rene (Ai), ed il volume viene stimato tramite la seguente formula (principio di Cavalieri):

V = d * Σi Ai

Si sommano quindi le aree nelle varie scansioni e si moltiplica il tutto per la distanza fra una sezione e la successiva [19]. La limitazione di questa metodologia è che richiede l’uso di raggi X, è più costosa, e richiede tempo per l’analisi perché è necessario delimitare manualmente il profilo del rene su ogni immagine. Normalmente almeno dieci immagini sono necessarie per avere una stima valida del volume renale usando questa tecnica. Inoltre è possibile stimare il volume del rene con l’ecografia [25], anche se si tratta di una metodica operatore-dipendente e quindi più difficilmente riproducibile, ma sicuramente meno dispendiosa per il paziente.

 

Calcolo del numero di nefroni

L’interesse per il calcolo del numero di nefroni deriva principalmente dall’ evidenza che esistono diverse condizioni patologiche renali, come la sindrome nefrosica, nell’ambito delle quali il decadimento della funzione renale è spiegato in larga parte dalla riduzione del numero di nefroni funzionanti [20].

Per effettuare tale calcolo bisogna conoscere il volume della corticale renale (VRC). È possibile calcolare questo parametro partendo dal volume renale totale (VRT) misurato tramite ecografia usando la formula dell’ellissoide KV-3 proposta da Higashihara nel 2015: ellissoide-KV3 = 84 + 1,01 x π/24 × Lunghezza × (somma di due misurazioni di larghezza) [25]. Oltre al VRC è necessario ricavare dalle biopsie prima il volume dei glomeruli non sclerotici (Vnsg), quindi la densità del volume di glomeruli non sclerotici (DglomNSG) servendosi del modello stereologico proposto da Weibel-Gomez nel 1962 [26]. In questo modo è possibile avere una stima di informazioni tridimensionali partendo dalle immagini istologiche in due dimensioni. Una volta che si è in possesso del VRC e della DglomNSG, è possibile calcolare il numero totale di nefroni (TNN) con la formula seguente:

TNN = DglomNSG (n/mm3) x VRC (mm3) /1.81 (Figura 2)

dove il denominatore 1.81 rappresenta un fattore di correzione del restringimento subito dal tessuto istologico per la perdita della perfusione sanguigna [20].

calcolo del numero di nefroni
Figura 2: Per effettuare il calcolo del numero di nefroni bisogna conoscere il volume della corticale renale (VRC), calcolato con l’ecografia renale. Oltre al VRC è necessario ricavare dalle biopsie prima il volume dei glomeruli non sclerotici (Vnsg), quindi la densità del volume di glomeruli non sclerotici (DglomNSG) con il modello stereologico proposto da Weibel-Gomez nel 1962 che permette di stimare informazioni tridimensionali partendo dalle immagini delle biopsie in due dimensioni. Una volta che si è in possesso del VRC e della DglomNSG, è possibile calcolare il numero totale di nefroni (TNN) con la formula seguente: TNN = DglomNSG (n/mm3) x VRC (mm3) /1.81.

 

Numero di nefroni in differenti patologie del glomerulo

La formula descritta è stata utilizzata in una ricerca svolta dal nostro team e pubblicata [20] per stimare il numero di nefroni in diverse glomerulopatie mediante uno studio pilota trasversale retrospettivo su un campione di 107 pazienti che hanno effettuato una biopsia renale. I criteri di inclusione erano: (i) diagnosi istologica di glomerulosclerosi focale e segmentale (GSFS), nefropatia membranosa (MN), nefropatia diabetica (DN), nefropatia a lesioni minime (MCD), nefropatia da IgM (IgMN), nefropatia da IgA (IgAN), nefrite lupica; (ii) età compresa tra 20 e 60 anni. Tramite esame ecografico dei reni è stato calcolato il VRC sfruttando la formula ellissoide KV-3 e, successivamente, applicando la formula per il calcolo del numero totale di nefroni riportata di seguito: TNN = DglomNSG (n/mm3) x VRC (mm3) /1.81. Dalle biopsie renali sono stati calcolati il Vnsg e la DglomNSG con la formula di Weibel-Gomez. I risultati mostrano che (i) il numero totale di nefroni è inversamente correlato alla pressione sistolica, (ii) nelle malattie caratterizzate da proteinuria, come la GSFS, MN e la DN, la variazione dell’eGFR è direttamente correlata al numero totale di glomeruli non sclerotici (NSG); (iii) di contro, nella sindrome nefritica, non abbiamo osservato una correlazione significativa tra il numero di nefroni e la diminuzione dell’eGFR. Ciò lascia quindi ipotizzare che le alterazioni dell’eGFR che si verificano nelle sindromi nefritiche come la nefropatia da IgA (IgAN) non possono essere spiegate sulla base del numero di NSG.

Probabilmente, la velocità di filtrazione glomerulare non è modificata in maniera significativa dal processo di fusione dei pedicelli dei podociti che si verifica tipicamente nelle malattie con proteinuria: quindi, nella sindrome nefrosica la variazione dell’eGFR dipende principalmente dal numero di nefroni funzionanti. D’altra parte, la riduzione della funzione renale che si verifica nelle sindromi nefritiche non può essere spiegata semplicemente sulla base del numero di NSG e probabilmente dipende soprattutto dal coinvolgimento dell’asse mesangiale.

 

Conclusioni

La riduzione del numero di nefroni funzionanti, che può essere connessa ad una nefrogenesi incompleta o a fattori ambientali, è strettamente connessa con un aumento del rischio di progressione di malattia renale (soprattutto nei pazienti con sindrome nefrosica) e di ipertensione [27]. Generalmente, quando i nefroni vanno incontro a perdita di funzione, i glomeruli dei nefroni residui subiscono una serie di modifiche disadattative diventando ipertrofici, un processo che può portare a un transitorio aumento dell’eGFR ma che, con il tempo, aumenta il rischio di progressione della malattia renale [8]. Il basso numero di nefroni alla nascita rappresenta quindi un chiaro fattore di rischio cardiovascolare nella vita adulta, e soprattutto di ipertensione. Tra i fattori che, durante la vita intrauterina, influenzano la nefrogenesi, ritroviamo fattori genetici e fattori ambientali, tra cui anche la dieta materna svolgerebbe un ruolo importante [28]. Anche la denutrizione materna, l’ipossia fetale e il basso peso alla nascita svolgono un ruolo importante nel determinare una nefrogenesi insufficiente e quindi basso numero di nefroni con aumentato rischio di sviluppare malattia renale cronica in età adulta [29].

Dal momento in cui il calcolo del numero di nefroni risulta essere poco dispendioso nei pazienti che vengono sottoposti a una biopsia renale e a un’ecografia renale, suggeriamo di introdurre nella pratica clinica il calcolo sistematico in questa popolazione con il fine di avere una più precisa stima del rischio di progressione della malattia renale in questi pazienti ed eventualmente mettere in atto strategie terapeutiche e/o preventive con tempistiche più adatte in modo di rallentare la progressione della malattia renale. Una strategia efficace potrebbe essere l’ottimizzazione della dieta e la riduzione al minimo dei fattori di stress ipossico/tossico nelle donne in gravidanza e nei bambini all’inizio dello sviluppo postnatale [29].

Le evidenze sulla popolazione adulta affetta da malattia renale cronica e/o ipertensione risultano, invece, ancora scarse. Sono necessari ulteriori studi per confermare l’efficacia del numero di nefroni come parametro utile per stratificare il rischio evolutivo in queste popolazioni e per elaborare scelte terapeutiche adeguate. Infine, sarebbe utile confermare con ulteriori trial clinici che la riduzione del numero di nefroni è un evento correlato soprattutto al danno podocitario, mentre sembra meno in relazione con le patologie renali non caratterizzate da sindrome nefrosica, come dimostrato da dati preliminari sull’argomento [20].

 

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Sodium balance and peritoneal ultrafiltration in refractory heart failure

Abstract

About 5% of patients with heart failure (HF) reach the end-stage of disease, becoming refractory to therapy. The clinical course of end-stage HF is characterized by repeated hospitalizations, severe symptoms, and poor quality of life. Peritoneal ultrafiltration (PUF), removing water and sodium (Na+), can benefit patients with end-stage HF. However, effects on fluid and electrolyte removal have not been fully characterized.

In this pilot study in patients with chronic HF and moderate chronic renal failure, we evaluated the effects of water and sodium removal through PUF on ventricular remodeling, re-hospitalization, and quality of life.

Patients with end-stage HF (NYHA class IV, ≥3 HF hospitalization/year despite optimal therapy), not eligible for heart transplantation underwent peritoneal catheter positioning and began a single-day exchange with icodextrin at night (n=6), or 1-2 daily exchanges with hypertonic solution (3.86%) for 2 hours with 1.5-2 L fill volume (n=3).

At baseline, average ultrafiltration was 500±200 ml with icodextrin, and 700±100 ml with hypertonic solution. Peritoneal excretion of Na+ was greater with icodextrin (68±4 mEq/exchange) compared to hypertonic solution (45±19 mEq/exchange).

After a median 12-month follow-up, rehospitalizations decreased, while NYHA class and quality of life (by Minnesota Living with HF questionnaire), improved.

In end-stage HF patients, PUF reduced re-hospitalization and improved quality of life. It can be an additional treatment to control volume and sodium balance.

Keywords: Peritoneal ultrafiltration, heart failure, sodium balance, renal failure

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Introduzione

Lo scompenso cardiaco ha una elevata prevalenza nel mondo, colpendo 26 milioni di persone [1], con tassi in aumento con l’invecchiamento della popolazione [2]. L’insufficienza cardiaca cronica è caratterizzata da un progressivo deterioramento clinico, con ricoveri ripetuti e un’elevata mortalità [3], oltre a scarsa qualità della vita [46].

La progressione dell’insufficienza cardiaca, nonostante la terapia ottimale, può condurre allo stadio terminale della malattia, caratterizzato da sintomi gravi (New York Health Association – NYHA classe III-IV), evidenza di importante disfunzione sistolica e/o diastolica, ritenzione idrica e/o ipoperfusione periferica, riduzione della capacità funzionale, frequenti ricoveri per SC [7]. Inoltre, molti di questi pazienti non sono idonei per procedure invasive, quali l’impianto di devices o il trapianto di cuore, a causa dell’età o delle comorbidità.

La ridotta gittata cardiaca porta a una ridotta perfusione renale, con conseguente attivazione del sistema nervoso simpatico e dell’asse renina-angiotensina-aldosterone; a lungo termine, il conseguente riassorbimento a livello renale di acqua e sodio, atto a preservare la velocità di filtrazione glomerulare (GFR), può essere dannoso sia a livello cardiaco sia a livello renale [89].

In questo stadio dell’insufficienza cardiaca, le condizioni cliniche possono essere ulteriormente aggravate da episodi di sovraccarico di fluidi non responsive alla terapia diuretica. Le metodiche di ultrafiltrazione attuabili durante la degenza ospedaliera (emodialisi, emodiafiltrazione, SLED, CRRT) si sono dimostrate efficaci in questo contesto [10]. È interessante notare che l’ultrafiltrazione peritoneale (PUF), a differenza di questi trattamenti, può essere eseguita anche a casa e può essere una valida opzione per i pazienti con SC cronico e sovraccarico di volume refrattario [11]. La PUF si basa sull’utilizzo di soluzioni specifiche per la dialisi peritoneale, in grado di indurre ultrafiltrazione transperitoneale, rimuovendo così acqua e sodio ed ottenendo una efficace riduzione dalla congestione refrattaria [1118]. Gli studi eseguiti in precedenza avevano come limite quello di non avere studiato la quantità di acqua e sodio rimossi con le diverse soluzioni di dialisi peritoneale (icodestrina e soluzione ipertonica). Nel nostro lavoro, abbiamo inoltre studiato come si modificavano nel tempo, dopo l’inizio del trattamento con la PUF, la funzione cardiaca, il rimodellamento del ventricolo sinistro e le riospedalizzazioni, aspetti valutati anche in studi precedenti. Inoltre, abbiamo osservato come è cambiata la qualità della vita, utilizzando il questionario semplificato Minnesota Living with Heart Failure, aspetto che, a nostro avviso, non era stato studiato in precedenza.

Lo scopo di questo studio era pertanto di valutare gli effetti della PUF sul rimodellamento ventricolare, sui ricoveri e sulla qualità della vita, in pazienti con SC cronico senza malattia renale allo stadio terminale (ESRD). In particolare, si è voluto valutare la quantità di acqua e sodio rimossi attraverso l’ultrafiltrazione peritoneale, un aspetto importante per un migliore controllo dei volumi.

 

Metodi

Tra il gennaio 2016 e l’agosto 2018 è stato condotto uno studio esplorativo pilota monocentrico, durante il quale sono stati arruolati pazienti con SC cronico (classe NYHA IV) trattati con ultrafiltrazione peritoneale.

I criteri di inclusione dello studio erano:

  • SC grave (classe NYHA IV) refrattario alla terapia ottimale (terapia farmacologica massimale, dispositivi impiantabili – ICD o CRT– quando indicato, rivascolarizzazione in caso di malattia coronarica, correzione chirurgica della cardiopatia valvolare);
  • non idoneità al trapianto cardiaco;
  • almeno tre ricoveri all’anno per SC negli ultimi due anni;
  • ridotta funzionalità renale (sono stati inclusi i pazienti con insufficienza renale allo stadio IV; sono stati esclusi i pazienti con insufficienza renale allo stadio V che richiedevano una terapia renale sostitutiva).

I criteri di esclusione erano: rifiuto del paziente al posizionamento del catetere peritoneale, presenza di endocardite infettiva o tumore maligno avanzato.

Tutti i pazienti hanno dato il consenso informato scritto a partecipare allo studio. Il protocollo è stato approvato dal Comitato Etico locale della nostra struttura (IRCCS Multimedica).

Durante il ricovero in ospedale, il compenso cardiocircolatorio veniva ripristinato mediante terapia diuretica e vasodilatatori. I pazienti idonei alla PUF sono stati sottoposti ad un’accurata valutazione clinica, che includeva la registrazione del ​​numero di ricoveri per SC avvenuti nell’anno precedente e le caratteristiche cliniche di base (inclusa la terapia farmacologica in corso). È stato eseguito anche un ecocardiogramma 2D standard.

Protocollo PUF

Dopo aver ottenuto il consenso informato del paziente, è stato posizionato chirurgicamente un catetere peritoneale di Tenckhoff a doppia cuffia. Dopo un adeguato periodo di addestramento, i pazienti hanno avviato il trattamento con PUF mediante un monoscambio giornaliero con icodestrina notturna (Extraneal 7,5%, Baxter, USA); i pazienti resistenti all’icodestrina, o che presentavano una grave iponatriemia, venivano sottoposti a uno/due scambi giornalieri con soluzione ipertonica (Pysioneal 3,86%, Baxter, USA) per due ore, con un volume di carico di 1500-2000 ml; la composizione della soluzione ipertonica era: glucosio 38 g/L, Na+ 132 mmol/L, K+ 0 mmol/L, HCO3- 25 mmol/L, lattato 15 mmol/L, pH 7,4, Ca++ 1,25 mmol/L.

L’icodestrina veniva utilizzata come prima scelta per la sua capacità di ultrafiltrazione più lenta e fisiologica rispetto alla soluzione ipertonica. Per questo motivo, abbiamo utilizzato lo scambio con soluzione ipertonica nei pazienti resistenti all’icodestrina e che avevano una grave iponatriemia.

I pazienti sono stati dimessi pochi giorni dopo il posizionamento del catetere peritoneale in uno stato di buon compenso cardiocircolatorio. I pazienti e/o i caregiver sono stati addestrati nelle settimane successive.

I pazienti venivano quindi valutati mensilmente attraverso una visita cardio-nefrologica presso la nostra clinica, durante la quale venivano valutati peso corporeo, pressione sanguigna (BP), frequenza cardiaca (FC), diuresi e ultrafiltrazione peritoneale media (misurata dal paziente o dal caregiver). Mensilmente venivano controllati i seguenti esami di laboratorio: emocromo completo, urea, creatinina, elettroliti sierici, sodio e potassio urinari, urea e creatinina urinarie, velocità di filtrazione glomerulare misurata (GFR), sodio (Na+) e potassio (K+) sul liquido di scarico peritoneale. Inoltre, ogni tre mesi venivano controllati albumina sierica, proteine ​​totali e BNP. La funzione renale residua e l’escrezione di sodio urinario sono state valutate mediante raccolta urine delle 24 ore. L’escrezione di sodio peritoneale è stata valutata sottraendo la quantità IN alla quantità OUT di sodio nel liquido peritoneale. Il sodio peritoneale OUT è stato calcolato moltiplicando il valore di sodio (mEq/L) misurato nel liquido di scarico peritoneale per il volume di ultrafiltrato peritoneale.

Inoltre, dopo 6 e 12 mesi dall’inizio della PUF, sono stati valutati la classe NYHA, i giorni di ricovero e gli eventi avversi correlati al trattamento. L’ecocardiogramma è stato ripetuto dopo 12 mesi. L’imaging ecocardiografico bidimensionale M-mode, pulsed-wave Doppler e tissue Doppler è stato ottenuto nelle posizioni precordiali standard e seguendo le raccomandazioni per le misurazioni M-mode standard.

Al basale e dopo 12 mesi dall’inizio della PUF, la qualità della vita è stata valutata mediante il questionario Minnesota Living with Heart Failure.

Dopo l’inizio della PUF, i pazienti hanno seguito una dieta a basso contenuto di sodio (massimo 2 g di sodio al giorno).

Analisi Statistica

Tutti i dati sono presentati come media ± deviazione standard e percentuali, a seconda dei casi. I tassi di ospedalizzazione sono stati calcolati in giorni all’anno.

Le variabili continue sono riassunte come media e deviazione standard e confrontate tra il basale e dopo 12 mesi mediante Wilcoxon signed rank test non parametrico per dati appaiati. Le variabili categoriche sono presentate come frequenze e percentuali e confrontate tra i gruppi mediante il Fisher exact test.

La significatività statistica è definita come p-value <0,05. Le analisi statistiche sono state eseguite utilizzando il software SAS (SAS versione 9.4).

 

Risultati

Nella Tabella 1 sono riportate le caratteristiche cliniche dei pazienti arruolati. Tra il gennaio 2016 e l’agosto 2018, abbiamo reclutato 9 pazienti (5 uomini, 4 donne); l’età media era di 70±8 anni. La causa più frequente di cardiopatia era rappresentata dalla cardiopatia ischemica (55,6%). Durante il follow-up non sono state evidenziate differenze nella terapia farmacologica, in particolare per quanto riguarda agenti inotropi, beta-bloccanti, ACE-inibitori o ARB. Dopo sei mesi di follow-up si è assistito al decesso di un paziente per ictus.

Uomini 5 pazienti, 55.5%
Donne 4 pazienti, 45.5%
Età (media ± deviazione standard) 70 ± 8 anni
Diabete 5 pazienti, 55.5%
Tipo di cardiopatia
Ischemica 5 pazienti, 55.6%
Valvolare 4 pazienti, 44.4
ICD o CRTD 7 pazienti, 77.8%
Tabella 1: Caratteristiche della popolazione in esame.

Nella Tabella 2 sono riportati gli esami ematochimici e urinari al basale e dopo 12 mesi di follow-up. Durante il follow-up il peso corporeo dei pazienti tendeva a rimanere stabile, mentre il GFR e l’escrezione urinaria di sodio tendevano a diminuire; la posologia della terapia diuretica con furosemide aumentava progressivamente, come atteso.

Baseline

(media ± SD)

T12 mesi

(media ± SD)

P
Peso corporeo (Kg) 66.3 ± 9.3 67 ± 8.1 0.78
Diuresi (ml/24 h) 1406 ± 448 1408 ± 580 1
Urea (mg/dl) 76 ± 40 82 ± 23 0.35
Creatinina (mg/dl) 1.73 ± 0.8 1.94 ± 0.95 0.78
GFR (ml/min) 26 ± 12 21.9 ± 15.3 0.59
Hb (g/dl) 11.6 ± 1.7 12.9 ± 1.7 0.26
Na+ (mmol/L) 135 ± 5 140 ± 4 0.10
K+ (mmol/L) 4.5 ± 0.3 4.46 ± 0.4 0.84
HCO3- (mmol/L) 25.6 ± 2.8 29 ± 1.3 0.023
Na+ urinario (mEq/24h) 122 ± 67 76 ± 45 0.28
K+ urinario (mEq/24h) 43 ± 24 21 ± 14 0.17
Albumina (g/dl) 3.76 ± 0.38 3.53 ± 0.4 0.44
Glicemia (mg/dl) 129 ± 42 141 ± 31 0.60
BNP (pg/ml) 686 ± 627 4448± 959 0.74
Tabella 2: Esami ematochimici ed urinari.

La Tabella 3 mostra la quantità di acqua e sodio rimossi mediante l’ultrafiltrazione peritoneale al basale, considerando separatamente i pazienti trattati con icodestrina e soluzione ipertonica. Al basale 6 pazienti erano trattati con uno scambio giornaliero con icodestrina notturna e 3 pazienti con uno/due scambi giornalieri con soluzione ipertonica. L’escrezione di sodio peritoneale era maggiore con l’icodestrina; il volume di ultrafiltrazione peritoneale invece era maggiore con la soluzione ipertonica.

La Tabella 4 mostra i parametri ecocardiografici al basale e dopo 12 mesi di follow-up. Non sono emerse differenze significative sui parametri di rimodellamento ventricolare; in particolare non vi erano differenze nel volume sistolico e diastolico del ventricolo sinistro. Anche la frazione di eiezione non è cambiata in modo significativo durante il follow-up. Il BNP tendeva a diminuire dopo 12 mesi.

Icodestrina

(media)

Soluzione ipertonica 3.86%

(media)

Pazienti (n°, %) 6, 67 3, 33
Volume out (ml) 533 600
Na+ escreto con la PUF (mEq) 68 45
Na+ urinario (mEq/24h) 102 162
Tabella 3: Caratteristiche del trattamento di ultrafiltrazione peritoneale al basale.

Al basale, tutti i pazienti tranne uno erano in classe NYHA IV (Tabella 4); a 12 mesi di follow-up, abbiamo osservato una riduzione della classe NYHA. Durante il follow-up si è anche registrata una riduzione dei giorni di ricovero, da 49 ± 24 giorni/anno prima dell’arruolamento, a 13 ± 11 giorni/anno. Anche la qualità della vita è migliorata, da 74 ± 12 al basale, a 41 ± 23 alla fine del follow-up. La qualità della vita è stata valutata dal questionario Minnesota Living with Heart Failure che esplora diversi domini valutando la presenza di dispnea, edema, ortopnea e considerando come lo scompenso cardiaco influenzi le attività quotidiane come l’igiene personale, l’attività lavorativa, le relazioni personali.

Durante il follow-up non sono stati registrati eventi avversi correlati al trattamento con ultrafiltrazione peritoneale.

Baseline

(media±SD)

T12 mesi

(media±SD)

P
Ecocardiogramma
FE (%) 30 ± 13 29 ± 7 0.86
PAPS (mmHg) 57 ± 13 59 ± 17 0.83
End diastolic diameter (mm) 66 ± 11 46 ± 28 0.59
Setto interventricolare (mm) 11 ± 1 9 ± 1 0.07
PW (media mm ± SD) 9 ± 1 10 ± 1 0.26
Volume diastolico VS (ml) 182 ± 66 147 ± 42 0.47
Volume sistolico VS (ml) 124 ± 86 106 ± 41 1.0
Diametro atrio sinistro (mm) 57 ± 8 48 ± 1 0.04
Terapia farmacologica
Agenti inotropi 1 paziente, 11,1% 1 paziente, 11,1% 1.00
Beta bloccanti 7 pazienti, 77,8% 4 pazienti, 44,4% 1.00
ACE-I / ARBs 2 pazienti, 22,2% 0 0.48
Furosemide (mg/die) 168 ± 120 204 ± 95 0.50
Antialdosteronici mg/die 75 ± 58 46 ± 29

 

0.30
Classe NYHA 4 ± 0 3.2 ± 0.4 0.01
Giorni di ospedalizzazione (n°/anno) 49 ± 24 13 ± 11 0.007
Qualità della vita (MLHF) 74 ± 12 41 ± 23 0.02
Tabella 4: Parametri ecocardiografici, terapia farmacologica, classe NYHA, giorni di ospedalizzazione e qualità della vita.

 

Discussione

Diversi studi [12, 13] hanno precedentemente riportato i benefici dell’ultrafiltrazione peritoneale nello scompenso cardiaco refrattario come trattamento aggiuntivo per il controllo dei volumi e del bilancio di sodio. In questo studio, abbiamo voluto concentrarci sugli effetti delle diverse soluzioni di dialisi peritoneale sull’ultrafiltrazione e sull’escrezione del sodio, quindi esplorare i possibili benefici a lungo termine di questa terapia.

Nei nostri pazienti abbiamo utilizzato due diverse soluzioni per dialisi peritoneale: icodestrina (Extraneal 7,5%, Baxter, USA) e ipertonica (Pysioneal 3,86%, Baxter, USA).

Come noto dalla fisiopatologia [20, 21], l’icodestrina è un polimero del glucosio che agisce attraverso un meccanismo colloido-osmotico; i pori coinvolti sulla membrana peritoneale sono i piccoli pori con il passaggio di acqua e sodio. L’icodestrina ha un meccanismo più lento che richiede un tempo di sosta più lungo. La soluzione ipertonica utilizza invece un meccanismo di ultrafiltrazione cristalloido-osmotico che utilizza i pori ultrapiccoli con passaggio di acqua priva di soluti, attraverso un tempo di sosta più breve.

Nella nostra esperienza, analizzando la capacità ultrafiltrativa delle due soluzioni e l’escrezione peritoneale di sodio, è stato confermato il maggiore potere di ultrafiltrazione della soluzione ipertonica, con una minore escrezione di sodio rispetto all’icodestrina. Abbiamo considerato solo l’aspetto ultrafiltrativo del singolo scambio giornaliero, non quello depurativo, in presenza di pazienti con malattia renale cronica stadio III-IV secondo le linee guida KDOQI [22].

L’icodestrina dovrebbe essere utilizzata preferibilmente in quanto ha una capacità di ultrafiltrazione più lenta e fisiologica [21]. Abbiamo utilizzato il monoscambio giornaliero con soluzione ipertonica nei pazienti resistenti all’icodestrina e che avevano una grave iponatriemia diluizionale. La soluzione ipertonica è infatti meno fisiologica e crea un danno osmotico sulla membrana peritoneale a causa delle sue elevate concentrazioni di glucosio.

Durante il follow-up abbiamo osservato un notevole miglioramento della classe NYHA, dallo stadio IV allo stadio III a 12 mesi in tutti i pazienti, confermando il miglioramento della sintomatologia cardiaca dopo l’inizio del trattamento con PUF, come riportato in diversi altri lavori [1416].

La riduzione del BNP osservata nel nostro studio appare non significativa ma in linea con i dati riportati in precedenti analisi [15].

Abbiamo osservato una riduzione dei giorni di degenza all’anno, confermando i dati riportati in letteratura [1618]. Inoltre, è stato osservato un miglioramento della qualità della vita valutato dal questionario Minnesota Living with Heart Failure. Questo questionario è ampiamente utilizzato nei pazienti con SC per valutare la riserva funzionale cardiaca e l’impatto dei sintomi sulle attività quotidiane [19].

Per quanto riguarda il rimodellamento ventricolare, non ci sono state variazioni nei volumi e nello spessore del ventricolo sinistro, né nella frazione di eiezione. L’unico parametro che è cambiato, considerando sempre l’esiguo numero di pazienti, è stato il diametro dell’atrio sinistro, che potrebbe essere un marker del volume intravascolare.

Durante il follow-up un paziente è deceduto per complicanze cardiovascolari, nessuno per complicanze legate alla PUF.

Il nostro studio si basa sulla nostra esperienza su un piccolo numero di pazienti considerando la difficoltà di reclutamento e la difficoltà di stabilire un approccio multidisciplinare.

Nella nostra esperienza, la PUF è associata ad un miglioramento della qualità della vita e ad una riduzione dei giorni di ricovero. È preferibile utilizzare l’icodestrina in quanto determina una ultrafiltrazione più lenta e fisiologica. Nei casi resistenti o in presenza di iponatriemia grave è preferibile ricorrere ad un monoscambio giornaliero rapido con soluzione ipertonica. L’ultrafiltrazione peritoneale nell’insufficienza cardiaca può essere un trattamento aggiuntivo nel controllo dei volumi e nel bilancio del sodio.

Abbiamo voluto segnalare l’esperienza positiva del nostro centro nell’uso dell’ultrafiltrazione peritoneale nel controllo dei volumi nello scompenso cardiaco grave. Il maggiore limite dello studio è il ridotto numero di pazienti reclutati. La nostra esperienza vuole quindi essere uno spunto per studi futuri su un target di pazienti più ampio che ci permetta di validare quanto osservato, ovvero il miglioramento della qualità della vita, la riduzione dei giorni di ricovero e il miglioramento della classe NHYA. Inoltre, l’analisi degli effetti delle diverse soluzioni per dialisi peritoneale disponibili per il monoscambio giornaliero nelle cardiopatie gravi, ci danno importanti suggerimenti fisiopatologici per guidarci nella terapia più corretta.

 

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