Tolvaptan in ADPKD patients at the University of Padova Nephrology Unit: impact on quality of life, efficacy and safety

Abstract

Autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD) is responsible of the 10% of the dialysis patients. Tolvaptan is a consolidate option for treatment of ADPKD patients; it slows renal deterioration rate and cysts’ growth, although its acquaretic effects often impact on quality of life (QoL) and treatment adherence. Few studies have documented the tolvaptan long term efficacy and safeness profiles and, mostly, the impact of treatment with tolvaptan on patients’ QoL. Our study aimed to investigate in 13 ADPKD patients of our cohort the differences in terms of QoL before and after the start of treatment via a questionnaire based on SF-36 and PSQI tests, integrated with other original questions. In addition we have also examined the tolvaptan long term efficacy and safeness profiles.

The results of our study show that tolvaptan does not significantly reduce patients QoL notwithstanding its expected acquaretic effects, the only reported side effects. Finally, the average annual renal deterioration rate was lower in patients treated with tolvaptan than in the others.

Relevant limits of our study are the small number of selected patients and the relative short study duration. However, on one hand, the results of our study provide further information to the few data available in literature; on the other hand, they may serve as a useful working hypothesis for further studies with a larger number of patients enrolled and an extended study duration. They would demonstrate the absence of significant impact of tolvaptan on patients’ QoL.

Keywords: ADPKD, tolvaptan, QoL

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Introduzione

La malattia renale policistico autosomica dominante (ADPKD) è la più comune patologia renale ereditaria monogenica, con un’incidenza compresa tra 1:400 e 1:1000.

I pazienti affetti da ADPKD, il cui 70% giunge allo stadio di insufficienza renale terminale ad un’età media di 58 anni, rappresentano circa il 10% della popolazione sottoposta a trattamento sostitutivo renale dialitico [1].

La malattia presenta ereditarietà mendeliana monogenica; nel 10% dei casi è ascrivibile a mutazioni de novo. I principali geni correlati all’insorgenza della malattia sono Polycystic Kidney Disease 1 (PDK1) e 2 (PDK2); l’80% dei pazienti ADPKD presenta una mutazione in PDK1 (cromosoma 16p13.3), il 15% in PDK2 (cromosoma 4q22) e il resto presenta mutazioni in altri loci [2].

Sono stati riscontrati altri geni in grado di causare la malattia, quali GANAB (neutral α-glucosidase AB), HNF1B (hepatocyte nuclear fatctor 1β), DNAJB11 (che codifica per una proteina chaperone) e PMM2 (phosphomannomutase). Inoltre, l’ADPKD può derivare da mutazioni di geni primariamente associati alla malattia del fegato policistico autosomico dominante (ADPLD), come SEC36 e PRKCSH [3].

La formazione delle cisti renali è dovuta ad un’aumentata proliferazione cellulare, legata all’accumulo di cAMP, secondario ad una diminuzione di calcio intracellulare derivante dalla mutazione di PDK1 e/o 2. La riduzione del calcio intracellulare, infatti, attiva l’adenilato ciclasi 5 e 6 inducendo l’inibizione della fosfodiesterasi 1 (PDE1) calcio/calmodulino-dipendente e la PDE3, a sua volta inibitrice del cGMP, spiegando così l’accumulo di cAMP. Concentrazioni eccessive di cAMP inducono la cistogenesi mediante l’attivazione delle vie di proliferazione e secrezione cellulare [4].

Nella genesi della malattia policistica renale è anche coinvolto il rilascio di numerose citochine e fattori di crescita (ad esempio il TGF-β) responsabili di processi infiammatoria e fibrotici [5].

Uno dei principali target terapeutici consiste nel cercare di ridurre la formazione ed il volume delle cisti renali, rallentando così il declino della funzione renale.

Studi preliminari avevano dimostrato il ruolo del signaling di AMP ciclico mediato dalla vasopressina come un importante fattore coinvolto nell’induzione della proliferazione delle cisti e della secrezione di liquidi nella ADPKD. In modelli animali la soppressione del rilascio di vasopressina, l’antagonismo del recettore V2 della vasopressina o l’eliminazione genetica della vasopressina erano in grado di ridurre/migliorare lo sviluppo delle cisti [6].

Il tolvaptan, un antagonista del recettore V2 della vasopressina, ha dimostrato di essere efficace nel rallentare l’aumento del volume totale renale durante i 3 anni dello studio, ed è ora un’opzione consolidata nel trattamento dei pazienti con ADPKD [7].

Nel maggio 2015 il tolvaptan è stato infatti autorizzato nei pazienti adulti affetti da ADPKD con: (1) un’età compresa tra i 18 e i 55 anni; (2) eGFR compreso tra 90 e 25 ml/min/1,73m2; (3) malattia in rapida progressione dimostrata dalla perdita annua di eGFR > 5%; (4) familiarità per ADPKD o diagnosi confermata da test genetico positivo per patologia; (5) nefromegalia valutata tramite TC o RM, con riscontro di Total Kidney Volume (TKV) ≥ 750 ml, o htTKV > 600 cc/m, oppure una lunghezza longitudinale del rene > 16,7 cm valutata tramite ecografia [7].

Lo studio di fase III TEMPO 3:4 (Tolvaptan Efficacy and Safety in Management of Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease and Its Outcomes), ha dimostrato che il tolvaptan, rispetto al placebo, rallenta la velocità di crescita delle cisti, contiene l’aumento del volume totale del rene del 49.2% e rallenta la velocità di progressione dell’insufficienza renale del 26% in 3 anni [8].

Il farmaco è disponibile in tre dosaggi diversi (45 mg + 15 mg, 60 mg + 30 mg o 90 mg + 30 mg) e prevede due somministrazioni giornaliere: la prima dose va assunta 30 minuti prima della colazione, la seconda dose a 8 ore dalla prima. La posologia deve essere gradualmente titolata fino al dosaggio massimale di 120 mg (90 mg + 30 mg), se tollerata, con intervalli di almeno 7 giorni tra un aumento posologico e l’altro [9]. È stato dimostrato che l’effetto inibitorio sulla proliferazione cellulare e sulla secrezione di fluidi cloro-dipendente è subordinato alla quantità di tolvaptan assunta, di qui l’importanza di giungere alla massima dose approvata [10].

I pazienti che iniziano la terapia con tolvaptan devono essere monitorati mensilmente per i primi 18 mesi e successivamente trimestralmente, al fine di intercettare eventuali effetti collaterali, tra cui la disidratazione o la disfunzione epatica. Infatti, tra gli effetti indesiderati correlati alla terapia più frequentemente riportati in letteratura ritroviamo quelli secondari all’effetto acquaretico del farmaco: sensazione di sete e polidipsia, poliuria, nicturia, ipovolemia e disidratazione, oltre ai segni di danno epatico [11].

Oltre ai criteri di eleggibilità precedentemente riportati, la scelta di prescrivere il tolvaptan risulta fortemente influenzata dalla valutazione del grado di aderenza alla terapia ottenibile da ciascun paziente. L’effetto acquaretico del farmaco, su cui si fonda il razionale d’utilizzo dello stesso, ha delle implicazioni di non facile gestione e tollerabilità: un introito idrico giornaliero medio di 6-7 litri, l’aumento del numero di minzioni diurne e notturne, la necessità di avere sempre accesso all’acqua e ai servizi igienici possono infatti gravare sulla qualità di vita (QoL) del paziente [12,13].

Tra gli strumenti validati per stimare l’impatto di una terapia farmacologica sulla QoL vi sono SF-36 (Short Form Health Survey, 36-item) e PSQI (Pittsburgh Sleep Quality Index).

SF-36 è un questionario sullo stato di salute del malato: si tratta di uno strumento generico, multidimensionale, riproducibile, articolato in 36 domande, che permette di analizzare l’impatto di una patologia su varie dimensioni della QoL: attività fisica, limitazioni di ruolo dovute alla salute fisica e allo stato emotivo, dolore fisico, percezione dello stato di salute generale, vitalità, attività sociali, salute mentale, cambiamento nello stato di salute [14].

Il PSQI è una scala di valutazione validata e standardizzata che rileva la qualità del sonno; è composta da 19 items raggruppati in 7 ambiti, che rappresentano la qualità soggettiva del sonno, la latenza e la durata del sonno, l’efficacia abituale del sonno, i disturbi del sonno, l’uso di farmaci ipnotici ed i disturbi durante il giorno [15].

Il tolvaptan è stato sviluppato per rallentare la progressione di una patologia a lento decorso; la sua efficacia è pertanto tangibile in terapie di lungo periodo; per tali motivi scarseggiano in letteratura studi che documentino il suo profilo di efficacia e sicurezza a lungo termine e, soprattutto, studi che indaghino l’impatto sulla QoL, aspetto fortemente condizionante l’aderenza al trattamento con tolvaptan.

Il nostro studio ha pertanto l’obiettivo primario di rilevare in una coorte di pazienti affetti da ADPKD in trattamento con tolvaptan le differenze in termini di QoL prima e dopo l’avvio della terapia, e l’obiettivo secondario di rilevare l’efficacia e la scurezza di tolvaptan nel relativo lungo termine in una popolazione real world non appartenente agli studi registrativi.

 

Materiali e metodi

Lo studio, di tipo osservazionale retrospettivo monocentrico, è stato condotto su una coorte di 13 pazienti affetti da ADPKD in trattamento con tolvaptan, afferenti all’ambulatorio dedicato dell’UOC Nefrologia dell’Azienda Ospedale Università di Padova, che rispettavano i criteri di inclusione al trattamento adottati dall’Agenzia Italiana del Farmaco [7]. In particolare, si tratta di pazienti con età maggiore di 18 anni; pazienti con ADPKD candidabili alla terapia con tolvaptan secondo indicazioni ERA-EDTA (almeno uno tra perdita di GFR 2.5 ml/min/1.73m2 per anno in 5 anni, riduzione di 5 ml/min/1.73m2 in un anno, aumento del TKV > 5% anno su 3 misurazioni distanti almeno 6 mesi, patologia di classe 1C-1E secondo classificazione Mayo Clinic, PRO-PKD score > 6).

Il criterio di esclusione era la sospensione della terapia per raggiungimento di insufficienza renale nel suo stadio terminale.

All’inizio del follow-up (tempo zero: inizio del trattamento) sono state raccolte le seguenti variabili: età, sesso, data di avvio del trattamento, posologia di tolvaptan, peso ed altezza, numero di figli, anamnesi familiare, anamnesi personale, presenza/assenza di complicanze tipiche dell’ADPKD, terapia domiciliare.

Sono stati inoltre determinati al tempo zero e durante il follow-up mensilmente: esame emocromocitometrico, creatininemia, azotemia, Na, K, Mg, Ca, P plasmatici, esame delle urine completo ed osmolalità urinaria, funzionalità epatica (AST, ALT, gGT, bilirubina totale e frazionata). La funzionalità renale residua è stata stimata mediante la formula CKD-EPI. Il grado di insufficienza renale cronica (CKD) è stato stratificato secondo classificazione KDOQI.

I pazienti sono stati istruiti in merito alla redazione di un diario giornaliero relativo agli introiti idrici, ad eventuali effetti collaterali, all’affaticabilità, alla capacità di lavorare e allo stato d’ansia o stress.

L’aderenza media è stata calcolata come il rapporto tra i giorni di non assunzione di tolvaptan e il totale dei giorni nel periodo di osservazione (dall’inizio del trattamento fino al maggio del 2021).

La qualità della vita (QoL) è stata rilevata mediante un questionario della durata di esecuzione di circa 30 minuti, composto da quattro sezioni. Le prime tre esploravano il periodo successivo all’avvio della terapia, mentre la quarta sezione quello antecedente.

Un limite dell’impiego di strumenti standardizzati, con sole risposte multiple, è che non sempre si riesce a cogliere la reale prospettiva degli intervistati. Per questo, supportati da uno psicologo clinico, abbiamo formulato 7 domande relative al periodo successivo all’inizio dell’assunzione del farmaco (prima sezione Tabella 1) e 8 relative a quello antecedente (quarta sezione Tabella 1). Alcuni quesiti sono stati mutuati da uno studio di Amicone et al. [16] anch’esso relativo ad una coorte di pazienti ADPKD in terapia con tolvaptan.

PRIMA SEZIONE

1)    Dall’inizio dell’assunzione del farmaco Tolvaptan:

o   È motivo di disagio per lei dover sottoporsi a controlli e visite mensilmente/trimestralmente presso l’ambulatorio policistici?

o   Durante le visite presso l’ambulatorio Policistici, si ritiene soddisfatto delle informazioni ricevute riguardo il farmaco Tolvaptan e sui suoi benefici, effetti collaterali?

o   Questo farmaco comporta un aumento del volume urinario giornaliero: questa situazione le crea disagio?

o   Se il disagio è presente, a cosa è legato principalmente? (I disagi potrebbero essere: andare in bagno frequentemente durante il lavoro, alzarsi la notte per urinare, bagno non accessibile, difficoltà nel bere molti litri d’acqua al giorno)

o   Il dover bere molta acqua e di conseguenza l’aumento del volume urinario gironaliero, influenzano negativamente la sua soddisfazione riguardo il farmaco Tolvaptan?

o   Oltre al dover bere molta acqua e di conseguenza l’aumento del volume urinario, ha riscontrato altri effetti spiacevoli da quando assume Tolvaptan?

o   Ha riscontrato difficoltà nella vita quotidiana da quando assume Tolvaptan?

o   Se ha riscontrato difficoltà nella vita quotidiana da quando assume Tolvaptan, che tipo di difficoltà ha avuto? (Esempi: difficoltà nel gestire piccoli viaggi di lavoro o relax, difficoltà nelle mansioni casalinghe, stanchezza giornaliera, difficoltà nel reperire acqua)

o   Ha dovuto assentarsi dal lavoro o da attività formative?

o   Ha subito un danno economico?

o   Ha trovato supporto e comprensione da parte di: famiglia, amici, ambiente di lavoro, personale medico

2)  Dopo l’ultima visita presso l’ambulatorio Policistici:

o   Per quanto riguarda l’assunzione della terapia con Tolvaptan:

·      Non ho mai sospeso il farmaco

·      Ho sospeso il farmaco:       (numero giorni)

·      Non ho più assunto il farmaco

o   Dorme tutta la notte senza alzarsi?

o   Il suo sonno risente l’assunzione del farmaco?

3)    Prima di iniziare la terapia con Tolvaptan:

o   Che lavoro svolgeva?

o   Ha mantenuto lo stesso lavoro anche dopo aver iniziato la terapia con Tolvaptan?

4)    Dall’inizio dell’assunzione del farmaco Tolvaptan, l’insieme dei disturbi causati dal farmaco le creano disagio nel rapporto con (se presenti): partner, figli, amici, parenti, conoscenti

o Che tipo di disagio le creano? (Esempi: vergogna, paura del rifiuto, timore di creare disagio)

5)    Ha figli? La malattia di cui lei è affetto fa sì che, ad ogni concepimento, ci sia il 50% di possibilità di trasmettere il disturbo alla prole. Tenendo conto di ciò:

o   Ritiene opportuno avere figli?

o   Se ha figli o se volesse averne, ritiene opportuno parlare della malattia di cui lei soffre al/i figlio/i apertamente?

o   Ammesso che lei abbia figli. Ha avuto difficoltà quando ha parlato ai/i figlio/i della malattia o trova difficoltà nell’idea di comunicarla?

o   Chi e cosa ritiene potrebbe esserle d’aiuto in questo contesto?

o   Ammesso che lei abbia comunicato al/i figlio/i la malattia: come è stata accolta la sua comunicazione?

6)    Data la sua malattia, sentirebbe il bisogno di un supporto psicologico?

7)    In merito alle visite preso l’ambulatorio Policistici, vorrebbe fare qualche richiesta specifica?

 

QUARTA SEZIONE

(Le seguenti domande si riferiscono a prima dell’inizio della terapia con Tolvaptan. Cercando di ricordare, provi a compilare il seguente questionario)

A causa della malattia del rene policistico dominante dell’adulto di cui lei ha diagnosi, PRIMA DELL’INIZIO DELLA TERAPIA con Tolvaptan:

o   Soffriva di sintomi spiacevoli?

o   Riscontrava difficoltà nello svolgere mansioni di vita quotidiana?

o   Quanto spesso le capitava di assentarsi dal lavoro o da attività formative?

o   Dormiva tutta la notte senza alzarsi?

o   Come giudica la qualità complessiva del suo sonno?

o   Se dormiva con qualcuno nella stessa stanza/nello stesso letto: questa persona riferiva che lei spesso di notte russasse, avesse spasmi o contrazioni muscolari, episodi d’irrequietezza o confusione, lunghe pause del respiro durante la notte o altri disturbi?

o   Aver scoperto la malattia ha avuto per lei ricadute sul piano psicologico?

o   Che cosa la aiuta ad affrontare la malattia? (esempio: persone care, motivazioni religiose)

Tabella 1: Prima e Quarta sezione del Questionario relativo alla qualità di vita di soggetti con ADPKD in trattamento con Tolvaptan.

La seconda sezione era costituita dal questionario SF-36 (Short Form Health Survey, 36 items) (Tabella 2). SF-36 è basato su 36 domande che misurano la salute, suddivisa in 8 sottogruppi:

  1. attività fisica;
  2. limitazioni nell’attività di tipo sociale e funzionamento sociale;
  3. peso delle limitazioni causate da problemi di salute fisica;
  4. salute emotiva/mentale;
  5. peso delle limitazioni causate da problemi di salute mentale;
  6. dolore fisico;
  7. vitalità ed energia;
  8. percezione della propria salute complessiva [14].

I risultati di ciascun sottogruppo si possono suddividere in 3 gruppi (la salute fisica, quella generale e quella psicologico-emotiva) e danno un punteggio totale compreso tra 0 e 100: più alto il punteggio, migliore è il livello di salute percepita dal soggetto.

Le seguenti domande riguardano alcune attività che potrebbe svolgere nel corso di una qualsiasi giornata.
Prima dell’inizio della terapia con Tolvaptan, la sua salute la limitava nello svolgimento di:
Sì, mi limitava parecchio Si, mi limitava parzialmente No, non mi limitava
1. Attività fisicamente impegnative (correre..) 1 2 3
2. Attività di moderato impegno fisico (spostare   un tavolo, usare l’aspirapolvere, …) 1 2 3
3. Sollevare o portare le borse della spesa 1 2 3
4. Salire qualche piano di scale 1 2 3
5. Salire un piano di scale 1 2 3
6. Piegarsi, inginocchiarsi o chinarsi 1 2 3
7. Camminare per un chilometro 1 2 3
8. Camminare per qualche centinaia di metri 1 2 3
9. Camminare per circa cento metri 1 2 3
10. Fare il bagno o vestirsi da soli 1 2 3
A causa della sua salute fisica: No
11. Ha ridotto il tempo dedicato al lavoro o ad altre attività 1 2
12. Ha reso meno di quanto avrebbe voluto 1 2
13. Ha dovuto limitare alcuni tipi di lavoro o di altre attività 1 2
14. Ha avuto difficoltà nell’eseguire il lavoro o altre attività (ad es. ha fatto più fatica) 1 2
A causa del suo stato emotivo (quale il sentirsi depresso o ansioso): No
15. Ha ridotto il tempo dedicato al lavoro o ad altre attività 1 2
16. Ha reso meno di quanto avrebbe voluto 1 2
17. Ha avuto un calo di concentrazione sul lavoro o in altre attività 1 2
18. In che misura la sua salute fisica o il suo stato emotivo interferivano con le normali attività sociali con la famiglia, gli amici, i vicini di casa, i gruppi di cui fa parte?
19. Quanto dolore fisico provava?
Le seguenti domande si riferiscono a come si sentiva prima di iniziare la terapia con Tolvaptan. Risponda a ciascuna domanda scegliendo la risposta che più si avvicina al suo caso.
Per quanto tempo si è sentito…
Sempre Quasi sempre Molto tempo Una parte del tempo Quasi mai Mai
20. Vivace e brillante? 1 2 3 4 5 6
21. Molto agitato? 1 2 3 4 5 6
22. Così giù di morale che niente avrebbe potuto tirarla su? 1 2 3 4 5 6
23. Calmo e sereno? 1 2 3 4 5 6
24. Pieno di energia? 1 2 3 4 5 6
25. Scoraggiato e triste? 1 2 3 4 5 6
26. Sfinito? 1 2 3 4 5 6
27. Felice? 1 2 3 4 5 6
28. Stanco? 1 2 3 4 5 6
29. Per quanto tempo la sua salute fisica o il suo stato emotivo hanno interferito nelle sue attività sociali, in famiglia, con gli amici?
Scelga, per ogni domanda, la risposta che meglio descrive quanto siano Vere o False le seguenti affermazioni.
Certamente vero In gran parte vero Non so In gran parte falso Certamente falso
30. Mi pare mi ammalassi un po’ più facilmente degli altri 1 2 3 4 5
31. La mia salute era come quella degli altri 1 2 3 4 5
32. Mi aspettavo che la mia salute andasse peggiorando 1 2 3 4 5
33. Godevo di ottima salute 1 2 3 4 5
Tabella 2: Seconda sezione del Questionario relativo alla qualità di vita di soggetti con ADPKD in trattamento con Tolvaptan

La terza sezione era invece costituta dal PSQI, una scala di autovalutazione composta da 19 domande che stima la qualità del sonno dei pazienti rispetto ad un periodo di un mese [15]. Le domande esplorano 7 ambiti:

  1. qualità soggettiva del sonno;
  2. latenza del sonno;
  3. durata del sonno;
  4. efficacia abituale del sonno;
  5. disturbi del sonno;
  6. impiego di farmaci ipnotici;
  7. disturbi durante il giorno.

Per l’interpretazione del test, la qualità del sonno è stata considerata come buona o scarsa a seconda di un cut-off di 5: un punteggio ≥ 5 designa un cattivo dormitore, un punteggio < 5 un buon dormitore.

Le domande di tutte le 4 sezioni sono state accorpate per ambito in sede di analisi dei dati. Per analizzare le risposte, ad alcune voci è stato attribuito un punteggio numerico, mentre altre sono state lasciate tali, parafrasando quanto detto dall’intervistato.

Si sono delineati 10 ambiti:

  1. aderenza al trattamento (1 domanda);
  2. sicurezza e tollerabilità del farmaco (2 domande);
  3. fattibilità del trattamento (3 domande);
  4. dolore percepito (1 domanda);
  5. disabilità (4 domande);
  6. valutazione delle visite (3 domande);
  7. piano sociale (3 domande);
  8. ereditarietà della malattia (6 domande);
  9. piano psicologico (3 domande);
  10. cambiamento della qualità del sonno dall’inizio della terapia (6 domande).

I dati sono stati trattati in forma anonima e, prima della compilazione del questionario, è stato acquisito da ogni paziente il consenso informato all’adesione allo studio e al trattamento dei dati a fini di ricerca.

 

Analisi statistica

Le variabili continue sono state espresse come media ± deviazione standard (SD).

Le variabili nominali sono state espresse come frequenze e percentuali.

Le variabili numeriche sono state confrontate con il t-Test a due code per campioni indipendenti o appaiati.

Le variabili categoriali non dicotomiche sono state comparate tramite il test ANOVA.

Tutti i test sono bilaterali e l’ipotesi nulla è rifiutata con parametri di significatività statistica con un valore p< 0,05.

L’analisi statistica è stata condotta usando il software SPSS versione 22.0 (Chicago, SPSS, Inc., Chicago, Illinois, USA).

 

Risultati

Della nostra coorte di pazienti ADPKD, 13 pazienti soddisfacevano i criteri di inclusione. Di questi il 53.8% erano femmine (n=7). La coorte presentava un’età media di 43.8± 6.2 anni.

La durata media del trattamento con tolvaptan era di 21±12 mesi.

La popolazione presentava una creatinina media ad inizio trattamento di 110.7± 26.4 μmol/L con un eGFR pari a 62.2±14.6 ml/min/1.73m2. Il 61.5% dei pazienti presentava all’inizio del trattamento con tolvaptan CKD stadio 2, il 15.4% uno stadio 3A e il 23.1% uno stadio 3B.

Al momento dell’arruolamento il 92.3% (n=12) dei pazienti presentava ipertensione arteriosa controllata dalla terapia antiipertensiva (sostanzialmente ACE inibitori e/o ARBs), il 100% (n=13) presentava un interessamento epatico più o meno esteso con cisti di diverso numero e calibro, il 38.5% (n=5) presentava aneurismi cerebrali, il 23.1% (n=3) presentava diverticolosi di colon e sigma, il 7.7% (n=1) dei pazienti presentava obesità.

Durante il follow-up il tolvaptan sì è dimostrato efficace nel mantenere valori di eGFR stabili nel 100% dei pazienti (n=13).

 

  1. Aderenza al trattamento

Durante il follow-up nessun paziente ha interrotto la terapia. La percentuale di aderenza media è risultata essere dell’85.0±20.3%.

La presenza di disturbi fisici, la mancata reperibilità del farmaco o la pianificazione di week-end fuori porta ha comportato la mancata assunzione episodica del farmaco.

 

  1. Sicurezza e tollerabilità del farmaco

Il 61.5% dei pazienti (n=8) ha considerato il farmaco sicuro e tollerabile, il 30.8% (n=4) abbastanza sicuro e tollerabile e il 7.7% (n=1) dei pazienti ha percepito il farmaco come non sicuro e tollerabile.

In merito ad eventuali effetti collaterali il 7.7% dei pazienti (n=1) ha riferito aumento del peso corporeo e perdita dei capelli, il 23.1% (n=3) nausea e spossatezza, specie in associazione a sforzo fisico, il 15.4% (n=2) ha riportato algie agli arti inferiori e il 7.7% (n=1) tachicardia.

 

  1. Fattibilità del trattamento

Il 76.9% ha percepito disagio qualche volta, il 23,1% raramente. Le principali fonti di disagio sono risultate essere la difficoltà nel reperire i servizi igienici, il doversi recare frequentemente presso i servizi igienici anche in contesti pubblici e lavorativi, la nicturia.

L’assunzione media di acqua al giorno è stata di 6.9±1.8 L; per la maggior parte dei pazienti il dover bere non è stato percepito come un peso; inoltre hanno riferito di aver assunto molti liquidi a causa della sensazione di sete più che per la consapevolezza di dover evitare stati di disidratazione.

Non è emersa una correlazione significativa tra i litri di liquidi assunti quotidianamente e la percezione di fattibilità della terapia.

 

  1. Dolore percepito

Il 15.4% (n=2) dei pazienti ha riferito presenza di dolore prima dell’avvio della terapia con tolvaptan (principalmente addominalgie e dolore lombare o ai fianchi).

Analizzando i dati riferiti al dolore nel periodo antecedente ed in quello successivo all’assunzione di tolvaptan, non si sono riscontrate differenze tra prima e dopo.

 

  1. Disabilità

Solo il 7,7% (n=1) ha riscontrato una riduzione della propria autonomia secondaria all’assunzione della terapia con tolvaptan.

La terapia non sembra inoltre influenzare le possibilità e il rendimento lavorativo. I pazienti arruolati nello studio svolgevano mansioni appartenenti ai servizi alla persona, ai servizi sanitari, ad altre attività commerciali e dei servizi, o lavori impiegatizi; non hanno riferito particolari impedimenti. Tuttavia, due risposte sono risultate particolarmente significative:

  • “per fortuna, per altre ragioni, ho cambiato lavoro prima di iniziare la terapia, altrimenti avrei dovuto modificarlo”;
  • “ho escluso fin da piccola certe professioni, sapevo della malattia e che per questo non avrei potuto sostenerle negli anni”.

 

  1. Valutazione delle visite

È stato indagato se le visite presso l’ambulatorio fossero fonte di disagio e se gli intervistati fossero soddisfatti delle informazioni ricevute dagli specialisti riguardo il farmaco tolvaptan. I risultati sono stati riassunti in 3 categorie: qualità del servizio considerata “molto buona” “abbastanza buona” e “scarsa”. L’84.6% (n=11) ha giudicato il servizio “molto buono”, il 15.4% (n=2) “abbastanza buono”. In quanto a quesiti specifici, alcuni pazienti hanno riferito difficoltà nel reperire il farmaco.

 

  1. Piano sociale

È stato chiesto ai pazienti se avessero ricevuto supporto e comprensione da parte di familiari, amici, colleghi e personale medico e se gli effetti collaterali del farmaco fossero fonte di disagio nel rapporto con gli altri. I pazienti hanno riportato di provare “quasi mai disagio” nel rapporto in famiglia, con il personale medico o con conoscenti, e “raramente” con amici o in ambiente lavorativo, principalmente a causa dal gonfiore addominale, correlato nella maggior parte dei casi alla policistosi epatica.

 

  1. Ereditarietà della malattia

Il 38.5% (n=5) dei pazienti aveva uno o due figli; l’età media dei figli era di 12.0±4.5 anni. A prescindere dall’essere o meno genitori, il 69.2% (n=9) riteneva opportuno avere figli, il 7.7% (n=1) lo ritiene opportuno previa analisi genetica; il 15.4% (n=2) non lo riteneva opportuno e il 7,7% (n=1) non sapeva esprimersi a riguardo.

Tutti gli intervistati, invece, ritenevano necessario parlare apertamente della malattia ai figli. Ognuno di loro, infatti, riconosceva fondamentale il fatto che i genitori avessero instaurato un dialogo aperto con loro, parlando della malattia e delle sue complicanze, così da permettere una presa di coscienza progressiva sul loro stato di salute e sulle strategie da mettere in atto per rallentarne il più possibile l’evoluzione.

Considerando solo i 5 soggetti attualmente genitori, alla domanda se avessero avuto difficoltà nella comunicazione della malattia al/ai figlio/i e su come era stata accolta la notizia: 2 intervistati hanno risposto di non aver avuto alcun tipo di difficoltà, 2 di non aver ancora comunicato la notizia e 1 ha sostenuto di essersi sentito in colpa nel comunicare la patologia.

 

  1. Piano psicologico

L’impatto emotivo della diagnosi di malattia è spesso rilevante, perché i pazienti hanno già assistito alle conseguenze della patologia nei loro familiari: lo studio ha messo in evidenza il senso di incertezza che molti provano riguardo la progressione della malattia, che causa ansia e frustrazione. I pazienti, infatti, sono consapevoli dell’esito della loro condizione, ma non della tempistica e della rapidità evolutiva; a ciò si accompagna paura per sé e per i propri figli riguardo il decorso e l’outcome della patologia. Pertanto, è stato chiesto se ritenessero utile un eventuale sostegno psicologico da parte di una figura professionale: il 53.8% (n=7) ne ha negato il bisogno, il 46.2% (n=6) invece ha espresso di averne l’esigenza.

I pazienti in terapia con tolvaptan sembrano nutrire fiducia nelle potenzialità del farmaco, con un’influenza positiva sul senso di smarrimento e di angoscia.

 

  1. Cambiamento della qualità del sonno dall’inizio della terapia

Il 61.5% (n=8) dei pazienti rispetto al periodo precedente all’avvio della terapia ha lamentato una frammentazione del sonno, con una media di 2.7 ± 1.0 risvegli a notte per urinare. A proposito della qualità, invece, è emerso che il tolvaptan non influenza la soddisfazione soggettiva relativa alla qualità del sonno, nonostante esso incrementi il numero di risvegli notturni.

 

Discussione

Tolvaptan è stato sviluppato per rallentare la storia naturale dell’ADPKD che, con un lento decorso, porta all’insufficienza renale terminale; la sua efficacia è pertanto tangibile in terapie di lungo termine; per tali motivi scarseggiano in letteratura studi che indaghino l’impatto sulla QoL, aspetto fortemente condizionante l’aderenza alla terapia.

Il questionario oggetto dello studio aveva come obiettivo la valutazione della QoL dell’intervistato in relazione alla propria salute, fungendo da indicatore del benessere soggettivo percepito.

I soggetti affetti da ADPKD sono gravati da un peso psicologico secondario alla sintomatologia complessa, all’ereditarietà della malattia, alla progressione della patologia e al senso di precarietà derivante dall’incertezza delle tempistiche relative alla prognosi. A questo si aggiunge la sensazione di impotenza, che si associa sia alla ricorrenza o persistenza dei sintomi della malattia che alla conoscenza degli esiti della malattia nei familiari affetti. La malattia impatta sulla capacità di svolgere l’attività lavorativa, sul piano socio-economico, sulla progettualità di vita. Molti pazienti provano sentimenti di colpa e ansia a causa della possibilità di trasmettere la patologia ai figli.

Alcuni studi hanno dimostrato che i soggetti affetti da ADPKD sono, negli stadi iniziali, asintomatici, mentre con la progressione della malattia crescono le alterazioni quali il respiro più corto secondario all’ingombro addominale, difficoltà nell’alimentarsi, disturbi urinari, depressione, problemi fisici ed emotivi.

In termini di adesione al trattamento nessun paziente coinvolto nello studio ha sospeso l’assunzione del farmaco in modo continuativo; i motivi della mancata assunzione occasionale risultano facilmente prevedibili e comuni a qualsiasi altra terapia farmacologica (compresenza di altri disturbi fisici, mancata reperibilità del farmaco, pianificazione di attività non routinarie con difficoltà di reperimento dei servizi igienici). La percentuale di adesione si è rivelata elevata (85%) e comunque non correlata alla durata del trattamento, al sesso e ai litri di acqua assunti nell’arco della giornata.

Nello studio TEMPO 3:4, i pazienti sospendevano il farmaco principalmente per l’effetto poliurico dello stesso [8];Amicone et al. hanno pure riportato che il 17% dei pazienti ha ammesso di non aver assunto il farmaco per 1-2 giorni a settimana per evitare la poliuria in situazioni lavorative o di vita sociale [16].

In merito alla sicurezza e alla tollerabilità di tolvaptan i soggetti coinvolti nello studio hanno affermato di non considerare un peso il dover assumere liquidi. È inoltre emerso dalla maggior parte dei pazienti che la necessità di assumere abbondanti liquidi e la poliuria non inficiano la fiducia nei confronti del farmaco, in quanto motivati dal potenziale beneficio (riduzione del declino della funzione renale). Un’analisi post hoc del trial TEMPO 3:4 ha evidenziato che gli effetti acquaretici indesiderati erano ben tollerati e, dopo 3 anni dall’inizio del trattamento, il 75% dei pazienti in terapia affermava di essere in grado di sostenere l’assunzione della dose massima del farmaco per tutta la vita [8].

Nel nostro studio il 76.9% dei soggetti intervistati, in relazione all’assunzione della terapia con tolvaptan e ai suoi effetti, ha riferito di provare solo occasionale disagio, il restante 23.1% molto raramente. Gli inconvenienti maggiormente riportati sono stati: difficoltà nel reperire i servizi igienici sia durante spostamenti minimi, che durante viaggi; il dover ricorrere spesso ai servizi igienici pubblici; il doversi alzare la notte per recarsi presso i servizi igienici; la necessità di dover ricorrere ai servizi igienici con elevata frequenza, soprattutto durante l’attività lavorativa.

La terapia con tolvaptan non sembra però influenzare la possibilità e il rendimento lavorativo dei soggetti coinvolti in accordo con Amicone et al. [16].

Simms et al. hanno riportato che la maggior parte dei partecipanti al loro studio ha negato che le conseguenze della malattia causassero difficoltà all’interno della famiglia o avessero un impatto in ambito lavorativo [17].

I pazienti del nostro studio hanno riportato di provare solo occasionalmente disagio secondario alla propria condizione e all’assunzione di tolvaptan nel rapporto in famiglia, con il personale medico o con conoscenti, con amici e in ambiente lavorativo; un soggetto ha riportato imbarazzo nella relazione con il partner da quando assume tolvaptan. Il 49% dei pazienti aveva aggiunto che la malattia non influiva sulla vita di coppia. Il sesso femminile e la perdita di un familiare di primo grado sono stati riconosciuti come fattori di rischio indipendenti di disturbi psicosociali.

In merito alla possibilità di trasmissione della malattia tutti gli intervistati dello studio ritenevano opportuno parlare apertamente della malattia ad eventuali figli. Nella maggior parte dei casi i pazienti hanno avuto modo di relazionarsi con la malattia sin dalla giovane età. Ognuno di loro riconosceva fondamentale il fatto che i genitori avessero instaurato un dialogo aperto con loro, avessero parlato della malattia e delle relative complicanze per permettere una presa di coscienza progressiva sul loro stato di salute e sulle strategie da mettere in atto per rallentarne il più possibile l’evoluzione. Esempi di strategie consigliate ai giovani pazienti, in cui ancora la malattia risulta agli stadi iniziali, sono il monitoraggio della pressione, l’incentivazione a bere molti liquidi e all’attività fisica regolare.

In merito alla comunicazione ai figli, gli intervistati hanno indicato l’auspicabilità di una compresenza di uno psicologo al momento della comunicazione al/i figlio/i, specie nell’adolescenza, per permettere una maggiore comprensione della malattia e avere un supporto in caso di domande specifiche.

Dalle interviste è emerso il senso di incertezza che i soggetti affetti da APDKD provano riguardo la progressione della malattia, e le conseguenti ansia e frustrazione. I soggetti sono consapevoli dell’outcome della loro condizione ma non della tempistica e della rapidità evolutiva. Alla domanda se vi fosse qualcosa che li aiutasse ad affrontare la patologia, 2 soggetti hanno risposto “nulla”, altri 2 “la fiducia nella scienza e nei medici”, 6 pazienti “le persone care”.

Simms et al. riguardo alla QoL dei pazienti, stimata sul loro umore, sulle relazioni interpersonali, sul supporto sociale percepito e sul rischio psicosociale, in una popolazione di ADPKD ha documentato una percentuale di risposta al questionario del 47% [17], documentando un’aumentata incidenza di depressione e di disagio psicosociale nei pazienti ADPKD, anche prima dell’insorgenza dell’insufficienza renale.

I pazienti del nostro studio manifestano fiducia nelle potenzialità di tolvaptan, con un elevato tasso di adesione al trattamento nonostante gli effetti collaterali, con la consapevolezza di poter rallentare la progressione del danno renale. Uno studio di Anderegg et al. su pazienti in terapia con tolvaptan dimostra nel medio-lungo termine un miglior stato di salute psichica e fisica rispetto al gruppo di controllo [18].

L’influenza del farmaco sulla qualità del sonno percepita dopo l’introduzione di tolvaptan nella coorte osservata è risultata minima, con un’elevata soddisfazione soggettiva. L’assunzione di tolvaptan non sembra avere influenza sulla qualità del sonno percepita nonostante incrementi considerevolmente il numero dei risvegli notturni per urinare. Nello studio di Amicone et al. [16] la qualità del sonno era invece riferita peggiorata dopo l’introduzione di tolvaptan.

 

Conclusioni

Dai dati del nostro studio emerge che il trattamento con tolvaptan non comporti una riduzione significativa della QoL dei soggetti coinvolti nello studio; inoltre, durante il periodo di osservazione, non si sono riscontrati considerevoli effetti indesiderati legati all’assunzione del tolvaptan, ad eccezione del significativo aumento di quelli acquaretici, peraltro atteso. L’incremento medio annuo del peggioramento della funzione renale è risultato inferiore a quello dei pazienti ADPKD non trattati con tolvaptan.

I limiti del nostro studio sono rappresentati dalla scarsa numerosità della coorte di pazienti arruolati e dal breve periodo di osservazione; tuttavia, da un lato i risultati del nostro studio forniscono informazioni aggiuntive ai pochi dati della letteratura sulla QoL in pazienti ADPKD trattati con tolvaptan, dall’altro potrebbero certamente costituire un’utile working hypothesis per altri studi su una popolazione più ampia e per un periodo più lungo, per ottenere una dimostrazione definitiva della sostanziale assenza di impatto del trattamento con tolvaptan sulla QoL dei pazienti ADPKD.

 

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Lo stress ossidativo è ridotto in pazienti con ADPKD trattati con tolvaptan

Abstract

La malattia renale policistica autosomica dominante (ADPKD) è la malattia renale monogenica più frequente e causa ipertensione arteriosa e malattia renale progressiva, entrambe legate allo stress ossidativo (OxSt). Il tolvaptan è una opzione di trattamento nota in ADPKD ma i meccanismi molecolari coinvolti non sono stati completamente chiariti. Questo studio valuta lo OxSt In 9 soggetti per gruppo attraverso: l’espressione proteica di p22phox, lo stato della fosforilazione di MYPT-1 (Western blot) e l’eme ossigenasi-1 (HO-1) (ELISA).

L’espressione proteica di p22phox era ridotta nei pazienti ADPKD trattati con tolvaptan e nei soggetti di controllo rispetto ai pazienti ADPKD non trattati: 0.86 ±0.15 d.u. p=0.015; 0.53 ±0.11, p<0.001; 1.42 ±0.11. Lo stesso si riscontrava per la fosforilazione di MYPT-1: 0.68 ±0.09, p=0.013, 0.47 ±0.13, p<0.001, 0.96 ±0.28 mentre HO-1 dei pazienti non trattati era ridotta sia rispetto ai controlli che ai pazienti trattati: 1.97 ±1.22, ng/mL, 2.08 ±0.79, p=0.012, 5.33 ±3.34, p=0.012.

I pazienti ADPKD trattati con tolvaptan presentano una riduzione dello OxSt che potrebbe contribuire a rallentare la perdita di funzione renale.

Parole chiave: tolvaptan, ADPKD, stress ossidativo, Rho chinasi

Introduzione

La malattia renale policistica autosomica dominante (ADPKD) è un disordine genetico caratterizzato dalla comparsa di multiple cisti renali e in altri organi, come il fegato, e colpisce 12,5 milioni di persone in tutto il mondo; si riscontra nel 10% dei pazienti affetti da insufficienza renale allo stadio terminale. L’ADPKD è caratterizzata dal progressivo sviluppo e crescita delle cisti con sovvertimento del parenchima renale, associato ad ipertensione, dolore addominale, sanguinamento delle cisti con macroematuria, nefrolitiasi, infezioni delle cisti [1].

La ADPKD è causata da mutazioni nei geni PKD1 (75-78% dei casi) o PKD2 (15%). PKD1, situato sul cromosoma 16 (16p13.3) codifica per la policistina-1 (PC1), una glicoproteina multidominio che viene scissa in un sito proteolitico del recettore accoppiato alla proteina G. PKD2, localizzato sul cromosoma 4 (4q21), codifica per la policistina-2 (PC2), una proteina appartenente alla famiglia dei canali cationici regolati dal calcio. Gli studi ora supportano un ruolo inibitorio di PC1 e PC2 sulla cistogenesi [2]. La perdita di PC1 o PC2 è infatti associata a basse concentrazioni di calcio intracellulare, che determina un aumento dell’attività dell’adenilciclasi e ridotta attività della fosfodiesterasi 1, ed eccessive concentrazioni di AMP ciclico (cAMP) e conseguente cistogenesi attraverso l’attivazione delle vie di proliferazione e secrezione [2].

 

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Slowing progression of chronic kidney disease in polycistic kidney disease patients with tolvaptan: from guidelines to clinical practice

Abstract

Autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD) is the most common hereditary kidney disease and accounts for∼10% of patients on renal replacement therapy. In the last decade, no specific treatment was available and only preventive measures could be put in place to delay the onset of ESRD. Following the results of the TEMPO 3:4 study, tolvaptan was approved in many countries, for the purpose of slowing the progression of renal insufficiency.

In Italy tolvaptan is available since 2016 for patients with chronic kidney disease (CKD) stage 1-3, and since 2020 for patients with CKD stage 4, who fulfil the criteria of “rapid disease progression”, according to the European recommendations.

After this approval, Italian nephrology units have had to change their organization to be able to identify the patients eligible for the drug and to guarantee frequent patient monitoring.

In this paper, we present our three-year experiences with tolvaptan, focusing on its safety profile and tolerability, but also on the high burden of care that such therapy represents not only for doctors, but also for patients. Strategies to implement remote monitoring may be useful to reduce the burden of assistance on one side, and the medicalization of ADPKD patients in the early stage of the disease, on the other.

Keywords: ADPKD, tolvaptan, remote monitoring, burden of care

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Introduzione

La malattia del rene policistico autosomica dominante (ADPKD) è la più comune malattia ereditaria renale, ed è presente in circa il 10% dei pazienti in terapia sostitutiva renale [1]. È una patologia che esordisce tipicamente in età adulta e all’incirca il 70% dei pazienti raggiunge lo stadio terminale dell’insufficienza renale all’età di 58 anni [2]. La malattia presenta tuttavia un’estrema variabilità fenotipica sia inter che intra familiare, legata alla complessità genetica, motivo per cui alcuni pazienti hanno un decorso della malattia più aggressivo con necessità di trattamento sostitutivo anche prima dei 40 anni, mentre altri presentano un decorso più lento, e non raggiungono mai lo stadio terminale dell’insufficienza renale cronica (IRC), neanche in età avanzata [3].

Nella maggioranza dei casi, la malattia è causata da mutazioni nei geni PKD1 e PKD2, che codificano rispettivamente per la policistina 1 e 2. Queste proteine di membrana sono localizzate nel ciglio primario ed interagiscono tra loro formando un canale per il calcio. La loro interazione è cruciale per il corretto funzionamento del canale per cui, anche se la mutazione interessa una sola delle due proteine, il canale risulta disfunzionante. Le mutazioni in PKD1, riguardanti il 75-78% dei casi, sembrano correlate a fenotipi clinici più gravi, con manifestazioni precoci che portano all’IRC terminale mediamente 20 anni prima rispetto alle forme con mutazioni in PKD2, responsabili del 15% circa dei casi. Nei rimanenti 7-10% dei casi, non vengono identificate mutazioni né in PKD1 né in PKD2. Si tratta di casi definiti geneticamente irrisolti (GUR), nei quali non è possibile identificare la mutazione perché localizzata all’interno di regioni del gene non valutabili. In alcuni di questi casi GUR sono state identificate mutazioni in altri geni (PKHD1, GANAB, DNAJ11) [4,5].

Fino alla scorsa decade, il trattamento dell’ADPKD non prevedeva una terapia specifica, ma solo misure generali di prevenzione finalizzate a rallentare la progressione dell’IRC. Alcuni farmaci modificanti il decorso della malattia (disease-modifying drugs), come ad esempio gli inibitori di mTOR, hanno mostrato risultati promettenti in studi preclinici, ma i successivi trial clinici non ne hanno confermato l’efficacia [68]. La prima vera svolta si è avuta nel 2012, con lo studio TEMPO 3:4. In questo studio è stato valutato l’effetto del tolvaptan in pazienti affetti da ADPKD con GFR >60 mL/min e volume renale totale (TKV) >750 mL. Il tolvaptan è un antagonista del recettore V2 della vasopressina e agisce bloccando i recettori a livello renale e il successivo segnale mediato da cAMP, il quale è coinvolto nella crescita delle cisti. Nello studio TEMPO 3:4, il tolvaptan si è dimostrato efficace nel rallentare la crescita renale e la perdita di eGFR rispettivamente del 49% e del 26% annuo (TKV da 5.5% al 2.8%, eGFR da 3.70 a 2.72 mL/min/1.73m2) durante un periodo di osservazione di 3 anni [9].

Sulla base di questi risultati, nel 2015 la European Medicine Agency (EMA) ha approvato l’uso del tolvaptan per rallentare la progressione dello sviluppo delle cisti e dell’insufficienza renale nei pazienti adulti con ADPKD ed IRC stadio 1-3, con evidenza di malattia rapidamente progressiva, definita sulla base delle raccomandazioni ERA-EDTA [10]. Tra i criteri da soddisfare, secondo le raccomandazioni, deve essere presente almeno uno tra: la perdita del filtrato glomerulare, nella misura di 2.5 mL/min/1.73 m2 per anno in 5 anni, o la riduzione di 5 mL/min/1.73 m2 in un anno; l’aumento del volume totale renale del 5% per anno su almeno 3 misurazioni, eseguite a distanza minima di 6 mesi; la possibilità di definire la patologia nelle classi 1C-1E secondo la classificazione della Mayo Clinic; un PRO-PKD score >6. Mentre la Mayo Clinic ADPKD Classification tiene conto di età, altezza e altri parametri morfologici (volumi totali renali), il PRO-PKD score assegna dei punti in base al sesso (il sesso maschile peggiora la prognosi), alla clinica (nello specifico la comparsa di ipertensione o problematiche urologiche prima dei 35 anni di età) e al tipo di mutazione genetica (mutazioni troncanti o non-troncanti sul gene PKD1 sono associate ad un peggior andamento), un punteggio complessivo superiore a 6 è maggiormente correlato ad una rapida progressione di malattia.

Nel 2017, l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), ha approvato la rimborsabilità per il tolvaptan nei pazienti ADPKD “rapidi progressori” con IRC stadio 1-3. Nello stesso anno, sono stati pubblicati i risultati dello studio Reprise, che hanno confermato l’efficacia del tolvaptan nel rallentare il declino del eGFR anche negli stadi più avanzati di IRC (GFR 25-65 mL/min) [11]. In accordo con questi risultati, EMA ed FDA hanno esteso le indicazioni d’uso all’IRC 4 stadio. Nel 2020 anche l’AIFA ha recepito l’estensione dell’indicazione ed il farmaco al momento è prescrivibile e rimborsale nei pazienti con eGFR fino a 25 mL/min.

Il tolvaptan è nella maggior parte dei casi ben tollerato tuttavia, a causa dell’effetto acquaretico e del rischio di epatotossicità, è necessario uno stretto monitoraggio per valutare la tollerabilità clinica, lo stato volemico, un eventuale rapido incremento della sodiemia e degli enzimi epatici. Sul foglietto illustrativo è raccomandato il controllo degli esami ematici mensile durante i primi 18 mesi di terapia e successivamente ogni 3 mesi.

D’altra parte il beneficio atteso è stimato in un ritardo di inizio della terapia sostitutiva di circa 1 anno ogni 4 anni di terapia [10], motivo per cui le Unità di Nefrologia hanno dovuto riorganizzare l’assistenza ai pazienti con ADPKD al fine di poter garantire la prescrizione del farmaco e soprattutto il follow-up. Laddove non fosse già presente, è stato necessario identificare personale dedicato che potesse valutare l’eleggibilità al tolvaptan ed al contempo garantire il monitoraggio frequente.

D’altra parte, i frequenti accessi in ospedale per prelievi e visite di controllo rappresentano non solo un aumento del carico per il medico, ma anche e soprattutto un incremento della percezione della malattia per il paziente. Questo è ancor più rilevante se consideriamo che nella maggior parte dei casi i pazienti sono in una fase iniziale di IRC, nella quale, in assenza della terapia, farebbero controlli annualmente o semestralmente.

In questo studio, presentiamo la nostra esperienza triennale nell’uso del tolvaptan in pazienti affetti da ADPKD.

 

Materiali e metodi

Lo studio è stato condotto presso l’ospedale San Bortolo di Vicenza, nel quale l’ambulatorio dedicato alle malattie genetiche esiste dal 2007 e garantisce la presa in carico dei pazienti affetti da malattie genetiche nefrologiche. L’ambulatorio è supportato da un laboratorio di Genetica nel quale collaborano due genetiste biologhe. Dal 2018, ovvero da quando abbiamo iniziato a prescrivere il tolvaptan, complessivamente tre medici nefrologi sono stati dedicati all’ambulatorio delle malattie genetiche.

Nel periodo compreso tra aprile 2018 e giugno 2021, abbiamo trattato complessivamente 25 pazienti.

Sono state seguite le indicazioni al trattamento riportate sul “position statement sull’impiego del tolvaptan nei pazienti affetti da rene policistico” della Società Italiana di Nefrologia (SIN), pubblicato nel 2017, subito dopo l’approvazione dell’AIFA. I criteri prescrittivi sono riassunti nella Tabella I.

All’avvio del trattamento sono stati raccolti dati demografici e clinici. Il dosaggio di partenza del tolvaptan è stato di 45 mg al mattino e 15 mg al pomeriggio, assunto quotidianamente. La dose è stata titolata mensilmente, monitorando tolleranza ed esami ematici, fino al dosaggio massimo di 90/30 mg.

L’analisi genetica è stata condotta nei pazienti senza storia familiare di malattia per ottenere diagnosi di certezza, o in quelli in cui la malattia rapidamente progressiva doveva essere valutata attraverso il PROPKD score. È stata inoltre proposta a tutti i pazienti in età fertile in prospettiva di una gravidanza o in quelli con figli, con l’intenzione di dare a questi ultimi l’opportunità, al raggiungimento della maggiore età e qualora lo volessero, di avere una diagnosi precoce.

L’analisi dei geni PKD1, PKD2 e PKHD1 è stata condotta mediante Next Generation Sequencing con tecnologia a cattura e arricchimento dei target (NGS, NES-v3, Sophia genetics by MISeqDx, Illumina). Le varianti identificate sono state validate con analisi di sequenziamento Sanger (3500 Genetic Analyzer Applied Biosystem).

Tutti i pazienti hanno firmato un consenso informato e lo studio è stato approvato dal comitato etico locale.

Età

>18 anni e <55 anni

IRC

GFR compreso tra 89-25 mL/min/1.73m2, valutato con l’equazione CKD-EPI

Diagnosi certa per la forma tipica di ADPKD

1)    Storia familiare positiva con criteri Pei aggiustati per età

2)    Test genetico positivo

Nefromegalia

1)    RM/TC: TKV >750 mL o htTKV >600 mL o diametro bipolare renale >16.7 cm

2)    Ecografia: diametro bipolare >16.8 cm

Malattia rapidamente progressiva

1)    Perdita di GFR >5 mL/min/1.73m2 all’anno negli ultimi 12 mesi

2)    Perdita di GFR >2.5 mL/min/1.73m2 all’anno negli ultimi 5 anni

3)    Aumento di TKV >5% all’anno, valutato con RM o TC

4)    Stadio 1C-1E della Mayo Clinic

5)    PROPKD score >6

Legenda: IRC, insufficienza renale cronica; GFR, velocità di filtrazione glomerulare valutata con CKD-EPI; ADPKD, sindrome del rene policistico autosomico dominante; RM, risonanza magnetica; TC, tomografia computerizzata; TKV, volume totale renale; htTKV, volume totale renale aggiustato per altezza
Tabella I: indicazioni italiane per la prescrizione del tolvaptan secondo AIFA

 

Risultati

Nella Tabella I sono riassunti i criteri diagnostici utilizzati per reclutare i pazienti al trattamento con tolvaptan. Tutti i pazienti hanno ricevuto informazioni complete riguardo l’efficacia del trattamento e i possibili effetti collaterali. In particolare, sono stati illustrati il rischio di tossicità epatica, di disidratazione, poliuria e polidipsia, concentrando l’attenzione sulla necessità di avere accesso libero all’acqua.

Sono stati anche informati della necessità di frequenti prelievi ematici e visite mediche, mensili per i primi 18 mesi e successivamente trimestrali. Sono state date informazioni circa le interazioni del farmaco e la necessità per le donne di prevenire gravidanze durante il trattamento. Le caratteristiche dei pazienti sono riassunte nella Tabella II.

La mediana dell’età di inizio del trattamento è stata di 45 anni (range interquartile 39-48). Il GFR è stato stimato mediante l’equazione CKD-EPI in tutti i pazienti tranne uno, per il quale, a causa delle caratteristiche antropometriche (superficie corporea di 2.3 m2) il GFR è stato misurato con scintigrafia renale con cromo-51 marcato con acido etilendiamminotetracetico (51Cr-EDTA). Il valore di GFR mediano è stato di 51 mL/min/1.73 m2 (IQ 45-63).

Quattro pazienti non avevano una storia familiare positiva per ADPKD, per cui la diagnosi di certezza è stata ottenuta con il test genetico. In tutti i pazienti con storia familiare positiva la diagnosi di certezza è stata fatta con l’ecografia usando i Criteri Unificati di Pei [12]. Una mutazione patogenetica o verosimilmente patogenetica è stata identificata in 20 pazienti, dei quali 17 avevano una mutazione in PKD1, 14 troncanti e 3 non troncanti, e 3 pazienti avevano una mutazione in PKD2. In quattro pazienti sono state riscontrate mutazioni di incerto significato in PKD1. Interessante è la condizione di un paziente che presenta una mutazione in PKD1, di significato incerto, in associazione ad una mutazione patogenetica in PKHD1.

La nefromegalia è stata indentificata in tutti i pazienti tramite indagine ultrasonografica. In 6 pazienti (24%), per i quali né la clinica (perdita di GFR), né il PROPKD score sono stati sufficienti per definire i criteri di malattia rapidamente progressiva, sono state eseguite anche Risonanza Magnetica o Tomografia Computerizzata, per poter utilizzare la classificazione della Mayo Clinic.

La malattia rapidamente progressiva è stata identificata in 18/25 (72%) usando il criterio della perdita di GFR, in 1/25 (4%) utilizzando il PROPKD score e in 6/25 (24%) con la classificazione della Mayo-Clinic (classe 1C-1E) (Tabella II).

Due pazienti hanno interrotto il trattamento a causa di poliuria e polidipsia incompatibili con il loro stile di vita. Le interruzioni sono state registrate rispettivamente dopo il primo e il sesto mese di terapia. Una paziente affetta anche da policistosi epatica è stata arruolata nonostante valori basali di gamma-glutamil transferasi (γGT) di 1.5 volte oltre il limite. La dose del tolvaptan, tuttavia, non è stata massimizzata, perché quando la dose è stata aumentata a 90/30 mg si è verificato un rialzo di γGT di 3 volte e un leggero incremento della aspartato transaminasi (AST), che è regredito dopo la riduzione della dose.

Una paziente ha invece manifestato un importante rialzo dei valori delle transaminasi 4 mesi dopo l’inizio del farmaco (AST x 14: 502 U/L, ALT X 28: 997 U/L), in assenza di concomitante aumento della bilirubina, senza quindi rientrare nei criteri di Hy’s. L’aumento delle transaminasi si è verificato alla dose intermedia 60/30 mg ed è lentamente regredito a distanza di 4 mesi dalla sospensione.

Non si segnalano rialzi significativi dei valori di acido urico agli esami di controllo, e il monitoraggio clinico non ha fatto emergere episodi riferibili ad attacchi acuti di gotta. Molti dei pazienti erano tuttavia già in terapia con farmaci uricosurici, dei quali comunque non è stato necessario aumentare la dose.

Abbiamo eseguito un totale di 365 visite mediche per i 25 pazienti arruolati, ovvero un numero 5 volte superiore a quello previsto per pazienti con lo stesso grado di IRC, secondo quanto raccomandato dalle linee guida KGIDO [13]. I pazienti sono stati quindi sottoposti a frequenti prelievi per esami ematici e quelli non in possesso di un’esenzione completa hanno dovuto pagare le analisi, dal momento che la sola esenzione per la malattia genetica copre solo alcuni degli esami richiesti per il monitoraggio.

Pz Genere (M/F) Età (anni) GFR (mL/min/1.73m2) Storia familiare Progres-sione Mutazione genetica Significato clinico
1 M 36 46 Positiva Perdita GFR PKD1: missenso c.8264T>C VoUS, non troncante
2 M 45 47 Positiva PROPKD >6 PKD1: frameshift c.2711_2712delAG Patogenetica, troncante
3 M 48 45 Positiva Perdita GFR PKD2: nonsenso c.2533C>T Patogenetica, troncante
4 F 39 80 Positiva Perdita GFR PKD2:deletion c.1_2907del Patogenetica, troncante
5 F 45 68 Positiva Perdita GFR PKD1: frameshift c.6135_6147 delinsTTCAACGCCTTC Verosimilmente patogenetica, troncante
6 M 44 45 Positiva Perdita GFR PKD1: frameshift c.7168dupG Patogenetica, troncante
7 M 45 51 Positiva Perdita GFR PKD1: splice c.9397+1G>A Patogenetica, troncante
8 M 37 69 Negativa 1E Mayo Clinic PKD1:non senso c.6406C>T Patogenetica, troncante
9 F 27 47 Positiva 1E Mayo Clinic PKD1: frameshift c.5014_5015delAG Patogenetica, troncante
10 M 50 63 Positiva 1C Mayo Clinic PKD1:splice c.12004-6_12026del Verosimilmente patogenetica, troncante
11 M 43 51 Positiva Perdita GFR PKD1:missenso c.896G>C VoUS, non troncante
12 M 44 55 Positiva Perdita GFR PKD1: splice c.6916-9G>A Verosimilmente patogenetica, troncante
13 F 46 53 Positiva 1C Mayo Clinic PKD1: in frame c.223_228del

PKHD1:missenso c.2279G>A

PKD1: VoUS, non troncante. PKHD1:

verosimilmente patogenetica, non troncante

14 F 50 45 Positiva Perdita GFR PKD1:deletion 5976_5978delCAC

Verosimilmente patogenetica,

non troncante

15 M 39 64 Positiva Perdita GFR PKD1:missenso c.1259A>G

Verosimilmente patogenetica,

non troncante

16 F 43 54 Negativa 1C Mayo clinic PKD1:non senso c.10423C>T Patogenetica, troncante
17 M 33 72 Positiva Perdita GFR PKD1:deletion c.6632_6638delTGAGCCG Patogenetica, troncante
18 M 55 31 Positiva Perdita GFR PKD1:frameshift c.11334_11343dupCAGCGATTAC Patogenetica, troncante
19 M 49 27 Negativa Perdita GFR PKD1: missenso c.9146 C>T VoUS, non troncante
20 F 45 52 Positiva Perdita GFR PKD1: nonsenso c.1102C>T

Missenso c.6749C>T

PKD1: patogenetica, troncante nell’esone 5; VoUS, non troncante nell’esone 15
21 M 53 27 Positiva Perdita GFR Non eseguita
22 F 45 42 Positiva Perdita GFR PKD1:missenso c.6560G>T

PKHD1: missenso c.10592T>C

PKD1: verosimilmente patogenetica, non troncante. PKHD1: verosimilmente benigna, non troncante
23 F 41 39 Positiva Perdita GFR PKD1:frameshift c.11511dupG PKD1: patogenetica, troncante
24 M 46 62 Negativa Perdita GFR PKD1:nonsenso c.12031C>T

 

PKD1: patogenetica, troncante
25 F 37 64 Positiva 1 D Mayo Clinic PKD2: frameshift 2159delA PKD2: patogenetica, troncante
Legenda: GFR, velocità di filtrazione glomerulare, VoUS, variante di incerto significato
Tabella II: caratteristiche dei pazienti

 

Discussione

L’approvazione del tolvaptan per il rallentamento della crescita delle cisti è stata una svolta terapeutica nell’ambito della terapia dell’APDKD, che finora si era avvalsa solo di misure preventive generiche. Il farmaco è però stato studiato ed ha dimostrato la sua efficacia solo in presenza di “malattia rapidamente progressiva”, motivo per cui l’indicazione terapeutica è limitata a questa categoria di pazienti.

Sebbene esistano diversi modi per valutare la “malattia rapidamente progressiva” il metodo più semplice, immediato ed economico è misurare la perdita di filtrato glomerulare che deve essere >di 2.5 mL/min/1.72 m2 all’anno negli ultimi 5 anni, o >5 ml/min/1.72 m2 nell’ultimo anno. Tuttavia, il GFR rimane per definizione stabile per molto tempo, pur in presenza di un processo patologico sottostante, cosicché il criterio della perdita di filtrato glomerulare può non essere da solo sufficiente ad identificare tutti i pazienti “rapidi progressori”, soprattutto nelle fasi iniziali di malattia. Bisogna quindi essere in grado di garantire un approccio multidisciplinare per poter ricercare gli altri criteri di “malattia rapidamente progressiva”.

La terapia con tolvaptan richiede frequenti monitoraggi bioumorali ed accessi al centro per valutare gli effetti collaterali. L’inibizione del recettore della vasopressina causa infatti poliuria e polidipsia, che, sebbene siano la prova dell’efficacia del farmaco, rappresentano la principale cause di interruzione del trattamento. Nella nostra esperienza 3/25 (12%) pazienti hanno sospeso il farmaco, due per incompatibilità con lo stile di vita, ed uno per aumento degli enzimi epatici. Tali dati sono sovrapponibili a quanto riscontrato negli studi TEMPO 3:4 e 4:4 [9,11].

Il vero effetto collaterale del farmaco è l’epatotossicità descritta in circa il 4.4% dei pazienti trattati con tolvaptan e definita da un rialzo dell’alanina aminotransferasi (ALT) 3 volte oltre il limite e un aumento di bilirubina maggiore di 2 volte il limite. Tutti i casi si sono verificati durante i primi 18 mesi dall’inizio della terapia e si sono risolti con l’interruzione del trattamento. Anche se non frequente, il rischio di epatotossicità esiste, motivo per cui i pazienti necessitano di un monitoraggio mensile degli enzimi epatici. In letteratura è descritto un caso di epatotossicità grave che ha richiesto il trapianto epatico [14].

In conseguenza allo stretto monitoraggio imposto dalla terapia, i pazienti devono eseguire frequenti esami e visite di controllo, pur essendo in una fase iniziale di IRC, che secondo quanto raccomandato dalle linee guida, richiederebbe solo una o due valutazioni l’anno. Questo comporta la medicalizzazione di una condizione che di per sé ancora non lo richiede e anticipa la percezione del paziente di essere affetto da una patologia cronica. Per tutte queste ragioni, i pazienti che iniziano il tolvaptan, devono essere fortemente motivati. L’assunzione della terapia deve poi essere continuativa perché se assunto in maniera intermittente, l’effetto rebound della vasopressina potrebbe addirittura essere controproducente.

La gestione dei pazienti in terapia con tolvaptan è difficile anche dal punto di vista dell’organizzazione medica, e lo è stata ancora di più durante la pandemia. L’epatotossicità sebbene non frequente, è senza dubbio un effetto collaterale grave e temibile ed il monitoraggio laboratoristico è imprescindibile. Tuttavia la reale necessità di sottoporsi a visite in presenza può probabilmente essere ridimensionata, soprattutto dopo i primi 5-6 mesi di terapia, quando la poliuria si stabilizza ed il paziente diventa confidente con la terapia e la gestione dei liquidi. In questa fase potrebbe essere sufficiente garantire un monitoraggio da remoto degli esami di laboratorio ed un contatto telefonico, evitando l’accesso in centro del paziente. Questo approccio è stato utilizzato durante la pandemia ed in molti casi continuato anche dopo il lockdown, soprattutto per quei pazienti residenti fuori provincia ed afferenti ad altre Nefrologie.

Questo modello di implementazione della telemedicina non solo riduce il carico di lavoro per i medici che si occupano dei pazienti ADPKD in terapia con tolvaptan, ma soprattutto riduce la percezione di malattia, senza comunque modificare la qualità dell’assistenza offerta.

 

Conclusioni

Il tolvaptan è al momento l’unico farmaco disponibile per rallentare la progressione dell’IRC nei pazienti affetti da ADPKD. L’identificazione dei pazienti candidati al farmaco richiede un approccio multidisciplinare, con coinvolgimento di figure professionali diverse. La possibilità di eseguire esami strumentali per calcolare i volumi renali (TKV) e la classe Mayo Clinic, così come l’analisi genetica per poter calcolare il PROPKD score è fondamentale per identificare quei pazienti “rapid progressors” non altresì identificabili con il solo criterio di perdita di GFR.

L’intenso follow-up clinico dei pazienti in trattamento con tolvaptan potrebbe essere rimodulato, affiancando visite in presenza a visite eseguite in telemedicina, soprattutto dopo i primi 6 mesi di terapia, quando il volume urinario si è stabilizzato ed il paziente ha imparato la gestione dei bilanci. Questo approccio consentirebbe di ottimizzare tempo e risorse, senza rinunciare alla sicurezza ed alla qualità delle cure.

 

Bibliografia

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  4. Cornec-Le Gall E, Audrezet MP, Chen JM, Hourmant M, Morin MP, Perrichot R, et al. Type of PKD1 mutation influences renal outcome in ADPKD. J Am Soc Nephrol 2013; 24(6):1006-13. https://doi.org/10.1681/ASN.2012070650
  5. Corradi V, Giuliani A, Gastaldon F, de Cal M, Mancini B, Montaldi A, et al. Genetics and Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease Progression. Contrib Nephrol 2017; 190:117-23. https://doi.org/10.1159/000468956
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  11. Torres VE, Chapman AB, Devuyst O, Gansevoort RT, Perrone RD, Koch G, et al. Tolvaptan in Later-Stage Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease. New Eng J Med 2017; 377(20):1930-42. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1710030
  12. Pei Y, Obaji J, Dupuis A, Paterson AD, Magistroni R, Dicks E, et al. Unified criteria for ultrasonographic diagnosis of ADPKD. J Am Soc Nephrol 2009; 20(1):205-12. https://doi.org/10.1681/ASN.2008050507
  13. Inker LA, Astor BC, Fox CH, Isakova T, Lash JP, Peralta CA, et al. KDOQI US commentary on the 2012 KDIGO clinical practice guideline for the evaluation and management of CKD. Am J Kidney Dis 2014; 63(5):713-35. https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2014.01.416
  14. Endo M, Katayama K, Matsuo H, Horiike S, Nomura S, Hayashi A, et al. Role of Liver Transplantation in Tolvaptan-Associated Acute Liver Failure. Kidney Int Rep 2019; 4(11):1653-7. https://doi.org/10.1016/j.ekir.2019.09.002

Tolvaptan in ADPKD: a turning point or an unsustainable therapy? One year of “real life” experience

Abstract

Autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD) is the most frequent monogenic kidney disease, alone responsible for over 10% of patients with end-stage renal disease, and with an important impact on public health. Tolvaptan (TOLV) has recently been approved in many European countries for its ability to slow disease progression in patients that are eligible for treatment. Nevertheless, the doctor’s choice to prescribe the drug and the patient’s compliance are strongly influenced by the aquaretic effect complications. In a cohort of patients pertaining to the Nephrology clinic of the AOU Federico II of Naples and  treated with TOLV, we assessed  not only the adherence to the treatment and the safety of the drug, but also the real feasibility of this therapy through specific questionnaires on sleep quality, abdominal-renal pain, quality of life and patients’ general satisfaction. Within the limits of preliminary data and on the basis of the responses of our population, followed for a period  of at least one year and administered the maximum titration dosage, it can be asserted that the doubts regarding the real compliance of the patients can be overcome.

 

Keywords: ADPKD, Tolvaptan, “real life” experience, quality of life

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Introduzione

La malattia policistica autosomica dominante (ADPKD) è la più frequente malattia renale monogenica, con circa 12,5 milioni di persone affette nel mondo, ed è responsabile di oltre il 10% dei pazienti allo stadio di malattia renale terminale (ESRD) con un importante peso sulla sanità pubblica [1].

In Italia si stima un numero compreso tra 24.000 e 34.000 soggetti affetti.

Per una patologia che è stata a lungo negletta per mancanza di opzioni terapeutiche specifiche è ora disponibile un’attraente possibilità di trattamento, il Tolvaptan (TOLV). In due trial clinici (Tempo 3:4, Reprise), TOLV ha dimostrato efficacia clinica nel rallentare la progressione della malattia in pazienti ADPKD con insufficienza renale (IRC) precoce e avanzata [15]. Sulla base di tali evidenze TOLV è stato recentemente approvato in molti paesi Europei [5].

Tuttavia, una serie di argomenti contro il TOLV ancora impatta sulla decisione clinica di trattare i pazienti. Tali argomenti includono: effetto sulla qualità di vita dei pazienti dovuto all’importante attività acquaretica, possibile epatotossicità, variabile effetto sulla progressione della funzione renale, difficoltà a completare l’uptitration e a mantenere l’aderenza al trattamento.

La scelta del paziente di cominciare il trattamento rimane ancora oggi fortemente influenzata soprattutto dall’effetto acquaretico caratteristico della terapia.

 

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ADPKD treatment: Tolvaptan and Octreotide

Abstract

Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) is the most frequent monogenic hereditary disease as well as the most studied inherited kidney disease. Two drugs have recently been authorized that can slow down the progression of the disease: Tolvaptan (vasopressin receptor antagonist) and Octreotide-LAR (long-acting somatostatin analogue); they both are able to reduce the activity of cyclic adenosine monophosphate (cAMP) and therefore have anti-proliferative and anti-secretory effects. This review analyzes the main trials published to date demonstrating the effects on disease progression in patients with ADPKD and illustrates the indications for identifying subjects eligible for therapy.

Keywords: ADPKD, Tolvaptan, Octreotide

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Introduzione

Il Rene Policistico Autosomico Dominante dell’Adulto (ADPKD) è la principale malattia renale ereditaria e rappresenta la quarta causa di insufficienza renale terminale (End Stage Kidney Disease, ESKD) nell’adulto [1]. Si stima che in Europa la prevalenza della malattia sia intorno a 4 casi ogni 10.000 abitanti [2]. È caratterizzata da una progressiva crescita delle cisti renali che si accompagna a molteplici manifestazioni renali (dal difetto di concentrazione delle urine nelle fasi iniziali fino al dolore da compressione e ingombro nelle fasi più avanzate). La macroematuria, l’ipertensione arteriosa e l’insufficienza renale sono le principali complicanze della malattia e possono comparire tra la terza e quarta decade della vita, anche se talvolta possono manifestarsi nei soggetti più giovani [3]. All’età di 60 anni oltre il 50% dei soggetti può manifestare ESKD [4]. La malattia è dovuta alle mutazioni di due geni PKD1 e PKD2 (localizzati rispettivamente sul cromosoma 16 e sul cromosoma 4) che codificano due proteine, le policistine 1 e 2, implicate nella regolazione delle funzioni del cilio primario presente sulle cellule del tubulo. La trasmissione della malattia è autosomica dominante a penetranza completa ma con espressività variabile. Le mutazioni del PKD1 sono responsabili di circa l’85% dei casi di rene policistico mentre il rimanente 15% dei casi è dovuto a mutazioni del gene PKD2 [5].

 

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Practical approach to patient therapy affected by Autosomal Dominant Autosomic Polycystic Kidney Disease

Abstract

The Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease(ADPKD) is the most frequent renal genetic condition and involves 7 to 10% of subjects undergoing renal replacement therapy. It is estimated that between 24,000 and 34,000 subjects in Italy are affected by this condition. For an illness that has long been neglected due to a lack of treatment options, an attractive treatment possibility is now available: tolvaptan has shown clinical efficacy regarding disease progression in two clinical trials (ADPKD patients with mild renal failure and ADPKD patients with advanced renal failure). The possible liver toxicity expressed in about 4% of the subjects exposed to the drug and an important aquaretic effect suggest prudence and attention in the use of this new molecule. Based on these critical points, some clinicians with direct experience in the use of the drug have briefly collected in the pages to follow the main clinical recommendations for the treatment of ADPKD patients. The recommendations concern the general approach to the patient affected by ADPKD but with particular attention to the aspects related to the new treatment. The delicate task of introducing the opportunities and limitations of the offered therapy to the patient will be deepened. Finally, the document wants to suggest how best to organize a clinic dedicated to this condition.

Keywords: Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease, Renal failure, Cyst, Aneurysm, tolvaptan

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INTRODUZIONE

Riccardo Magistroni

 

Il Rene Policistico Autosomico Dominante (ADPKD) è la più frequente patologia genetica di interesse nefrologico e coinvolge dal 7 al 10% dei soggetti in trattamento sostitutivo renale (13).

 

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