Temporal variation of Chronic Kidney Disease’s epidemiology

Abstract

Chronic Kidney Disease (CKD) is a major risk factor for mortality and morbidity, as well as a growing public health problem. Several studies describe the epidemiology of CKD (i.e. prevalence, incidence) by examining short time intervals. Conversely, the trend of epidemiology over time has not been well investigated, although it may provide useful information on how to improve prevention measures and the allocation of economic resources. Our aim here is to describe the main aspects of the epidemiology of CKD by focusing on its temporal variation. The global incidence of CKD has increased by 89% in the last 27 years, primarily due to the improved socio-demographic index and life-expectancy. Prevalence has similarly increased by 87% over the same period. Mortality rate has however decreased over the last decades, both in the general and CKD populations, due to a reduction in cardiovascular and infectious disease mortality. It is important to emphasize that the upward trend of incidence and prevalence of CKD can be explained by the ageing of the population, as well as by the increase in the prevalence of comorbidities such as hypertension, diabetes and obesity. It seems hard to compare trends between Italy and other countries because of the different methods used to assess epidemiologic measures. The creation of specific CKD Registries in Italy appears therefore necessary to monitor the trend of CKD and its comorbidities over time.

Keywords: chronic kidney disease, CKD, epidemiology, registers, socio-demographic index

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Protein carbamylation: what it is and why it concerns nephrologists

Abstract

Abstract: Spontaneous urea dissociation in water solution is a prominent source of protein carbamylation in our body. Protein carbamylation is a well-known phenomenon since early seventies. Some years ago, much interest in the diagnostic power of carbamylated protein arouse. Recently the target of the researches focused on its potential cardiovascular pathogenicity. Some authors claimed that this could be a reason for higher cardiovascular mortality in uremic patients. Nutritional therapy, amino acids supplementation and intensive dialysis regimen are some of the therapeutic tools tested to lower the carbamylation burst in this population.

 

Keywords: protein carbamylation, urea, chronic kidney disease

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DPP-4 inhibitors in nephropatics

Abstract

The use of glucose-lowering drugs in advanced stage diabetic nephropathic patients should be done very carefully. Some drugs are contraindicated or not recommended. The same insulin needs a dose reduction to avoid dangerous hypoglycemia. For some years the use of inhibitors of the DDP-4 has been approved in T2DM patients with CKD III and IV stage, proposing the use without limitations even in case of ESRD.

We conducted a prospective observational study of a cohort of 60 patients with T2DM and CKD stage IV, selecting a sample of 15 patients taking an inhibitor of DPP-4 and comparing it with those who took therapy “old” drugs, despite having similar characteristics of CKD.

In both groups, we found: 1) the effectiveness of therapy, through the assessment of glycated hemoglobin and glycemic profile; 2) the possible occurrence of “hypoglycemia”, “side effects”, accelerating the progression of CKD. No patients being treated with inhibitors of DPP-4 have experienced hypoglycemia, or adverse events, or adverse effects on the progression of CKD. The glycated hemoglobin, revealed more stability than the comparison group. Hypoglycaemic episodes were present only in the group receiving intensive insulin. Although kidneys and their dose, in case of high degree of CKD, primarily eliminate inhibitors of DPP-4, with some exceptions, should be reduced, in our experience they have proven beneficial drugs in diabetics with kidney disease, being effective and well tolerated in the case of ESRD, where the only treatment option was represented by insulin.

Keywords: diabetes, chronic kidney disease, drug, tollerability

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Day of Prevention of Renal Diseases in Amatrice, Italy

Abstract

Chronic kidney disease (CKD) is a very common condition and its prevalence is increasing worldwide. The CARHES study in Italy showed a prevalence of 6.5% in women and 7.5% in men. As a matter of fact, an early diagnosis is essential to slow down the progression and improve the renal and cardiovascular prognosis. For this purpose the A.N.Di.P. association (National Association of Peritoneal Dialysis-Onlus “Enzo Siciliano”) organized the DAY OF PREVENTION OF RENAL DISEASES which was held in AMATRICE the 15th of July 2017 called “WE START A NEW PATH OF LIFE TOGETHER”. The goal of this initiative was to highlight and spread the importance of prevention and early diagnosis of renal disease in Amatrice and its surroundings. During this day, medical history, blood pressure measurements, urinalysis, serum creatinine and serum uric acid were carried out and we suggested to patients how to proceed, if necessary, in a further diagnostic and therapeutic process. We also recommended a correct lifestyle, based on healthy eating and regular physical activity. The choice to dedicate particular attention to the population tragically affected by the earthquake occurred to identify renal diseases, since they are a possible consequence of the earthquake, to draw attention to the importance of renal function and to demonstrate that simple routine checks may lead to an early diagnosis of unrecognized kidney diseases, also reducing cardiovascular risk.

Keywords: Amatrice, chronic kidney disease, crush syndrome

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Case of sialadenitis by iodinated contrast medium in a dialysis patient

Abstract

Background
Sialadenitis by iodinated contrast medium (i.c.m) or iodine mumps (IM) is a rare and late benign manifestation that occurs independently of intravenous or endoarterial administration modality. If renal function is normal, i.c.m. does not reach salivary glands concentrations able to induce sialadenitis. However, a critical glomerular filtration reduction may lead to salivary ducts edema and glandular swelling after i.c.m. injection. We report a rare case report of IM in a patient on chronic hemodialysis.
 
Methods
A 72-year-old woman affected by chronic kidney disease on chronic hemodialysis, underwent to endoscopic removal of a rectal cancer. For disease staging, a total body TC with i.c.m. was performed. The following morning, patient showed a soft and aching bilateral paroditidis swelling. Salivary glands ultrasound was diagnostic for sialadenitis. The patient was rapidly treated with betamethasone following by a 240 minutes post-dilution online hemodiafiltration session.
 
Results
Within the next 24h, a complete remission of IM was obtained.
Conclusion
In our patient, a compensatory hyperactivity of the sodium / iodine symporter (NIS) on salivary gland cells may have played a crucial role in IM induction. An high efficiency hemodialysis session within the few following hours after i.c.m injection is a fundamental tool in patients on renal replacement treatment to prevent IM that is an epiphenomenon of i.c.m. accumulation.

 

Keywords: Iodine mumps, chronic kidney disease, hemodialysis, iodine contrast medium, corticosteroids.

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The renal lesions in Bardet-Biedl Syndrome: history before and after the discovery of BBS genes

Abstract

Various renal lesions of the Bardet-Biedl syndrome (BBS) have been described, including macroscopic and microscopic kidney abnormalities, polyuria, polydipsia and chronic renal failure. However, these renal symptoms were completely overlooked for about fifty years after the first description of the syndrome. The observation of a familial origin of the syndrome began in 1753, with Maupertuis and Réaumur describing hereditary forms of polydactyly. In the early 19th century, Martin mentioned an inherited case of blindness. Subsequently, von Graefe (1858) reported on a familial occurrence of both of blindness and deafness. The introduction of the ophthalmoscope by von Helmholtz (1851) allowed for the identification of patients with retinal degeneration. Systematically using this instrument, Laurence and Moon (1866) were the first to describe a familial case of retinal degeneration combined with obesity and cognitive impairment. Due to the influential work of Froehlich, Cushing, and Babinski, attention then shifted to obesity. The syndrome was definitively identified by 1920 through Bardet’s observations familial cases of obesity, blindness, polydactyly, and hypogonadism. Biedl in 1922 observed further cases of the syndrome. In recognition of this history, the disease was named Laurence-Moon-Bardet-Biedl Syndrome. The renal anomalies were not described until fifty years later, in 1977. In 1993, the quest for the genes involved in BBS began with the isolation of 21 different genes. In 2003 two concepts emerged: the existence of a spectrum of ‘ciliopathies’ and the concept of the BBSome. Afterwards, the gene-phenotype relationship was researched using transgenic mice.

Keywords: ciliopathies, hereditary, obesity, retinitis, chronic kidney disease

INTRODUCTION

According to the influential theory of Thomas Kuhn (1922-1996) (1), most scientists work constrained by current influential paradigm and are devoted to solving small problems (‘puzzle-solving’). The dominant paradigm is important for the interpretation of the data, but it may blind scientists to new phenomena not considered part of the paradigm. One example of this theory comes from the field of nephrology, where the pivotal renal anomalies in Bardet-Biedl Syndrome went completely unnoticed for more than 50 years after the discovery of the syndrome. Tus, the BBS syndrome is an example of how an essential clinical element may go unnoticed for a long time and is evaluated only after a shift in the attention of the scientific community (specifically, the introduction of renal biopsy and immunofluorescence).

The Bardet-Biedl Syndrome (BBS) is a rare genetic disorder characterized by retinal degeneration, polydactyly, obesity, learning disabilities, hypogonadism and renal anomalies. Various renal lesions of BBS have been described including (i) fetal lobulation (ii) calyceal clubbing, (iii) focal sclerosing glomerulonephritis, (iv) interstitial nephritis, and (v) changes in the glomerular basement membrane. Polyuria, polydipsia and chronic renal failure have been also reported in many case reports (2). Although the renal anomalies are today one of the primary features of the disease, it took almost 50 years after the description of the syndrome for renal symptomatology to be included.

Here we will review the observations that drew the attention of Bardet and Biedl to the disease and why the renal features were not observed. Afterwards, we will focus on the role that the identification of BBS genes played in changing our perception of the disease and its renal lesions. A timetable of the discoveries is summarized in Table 1.

 

HOW THE SYNDROME WAS DISCOVERED

The identification of BBS required the evolution of the following concepts: 1) the existence of hereditary forms of blindness and polydactyly, which fostered the search for combined hereditary forms of more complex diseases 2) the invention of the ophthalmoscope, which allowed scientists to identify and classify retinal degeneration and 3) a paradigm-shift concerning the nature of obesity, which focused attention on hereditary forms of obesity (such as BBS), but also served as a blinder impeding the identification of other features such as kidney failure.

The observation of a familial origin of the syndrome began in 1753, with Maupertuis and Réaumur (Figure 1, Figure 2) describing hereditary polydactyly. While polydactyly was widely known since ancient times, the hereditary aspect of the malformation gained notice in the late 1700s. Pierre-Louis Moreau de Maupertuis, (born Sept. 28, 1698, Saint-Malo, France—died July 27, 1759, Basel, Switz.), was a mathematician and astronomer who popularized Newton’s theories (3). In Système de la nature ou Essai sur les corps organisés (1751) he studied the transmission of polydactyly in four generations of a Berlin family, providing the first report of the trait as hereditary (4). Renè-Antoine Ferchault de Réaumur (1683-1757), the famous French scientist who gave his name to the temperature scale, is reported by Huxley (1894-1963) (5) to have analyzed data from three families (named Kelleia) from Malta with hereditary polydactyly. Similar to polydactyly, progressive blindness was also known since ancient times; however, the possibility of a hereditary form of blindness was first noted in the early 19th century by Martin. He reported, in the Baltimore Medical and Physical Recorder (1809), on the Lecomptes, a Maryland family of French origin whose members suffered progressive blindness (5). While none of these authors were describing actual cases of BBS, their work did refocus subsequent researchers on hereditary forms of polydactyly and blindness.

Indeed, soon after, Albrecht von Graefe (1828-1870) (6) and thereafter Liebreich first reported a hereditary combination of blindness and deafness in cases of what would be called retinitis pigmentosa, furthering the concept of combined forms of hereditary traits, and these observations are, in fact, cited by Laurence and Moon in their work (see below). Another essential discovery that must be acknowledged for the history of BBS was the invention of the ophthalmoscope in 1851 by Hermann von Helmholtz (1821-1894), which allowed the observation of the retina and hence the definition of retinitis pigmentosa (Figure 3). The use of the new device, the ophthalmoscope, was hence promoted in England by John Zachariah Laurence (1829-1870), a surgeon and ophthalmologist at the ophthalmologic hospital in Southwark (Figure 4). In 1866, together with his colleague Robert Charles Moon (1844-1914) (Figure 5), a house surgeon at the same hospital (who then moved in Philadelphia), they were the first to describe, using the ophthalmoscope, a familial case of combined retinal degeneration, obesity, and cognitive impairment (7).

In the first years of the 20th century, medical attention shifted to hypothalamic forms of obesity-hypogonadism thanks to the work of a neurologist, Joseph Babinski (1857-1932), a pharmacologist, Alfred Fröhlich (1871-1953) (8) and a neurosurgeon, Harvey Cushing (1869-1939) (9). Again, in the history of science, we see how important advances in one field may come through collaborations with other fields, and how this chance partnership was a necessary step in fully defining BBS. Fröhlich’s strong influence is visible when the first report of a BBS case was attributed to a pituitary malfunction.

Around this period a certain number of observations of obesity, polydactyly and retinitis pigmentosa are reported by several authors: in 1887 Ferdinand-Jean Darier (1856-1938) reports the association of retinitis pigmentosa and polydactyly (10). In 1989 Elie von Cyon (also known as de Cyon, 1843-1912) presents the case of a 12-year old boy with obesity, growth and mental retardation, and hereditary polydactyly (11). In 1898 Ed Fournier reports retinitis pigmentosa and syndactyly (12). In 1913 Rozabel Farnes reports adipose-genital syndrome with polydactyly (13). In 1914 an Italian radiologist working in Naples, Mario Bertolotti (1876-1957) presented the case of Marguerite Catt, 39 years old, with polydactyly, mental retardation, obesity, retinitis pigmentosa, and hypogonadism (14). In 1918 J Madigan and Thomas Verner Moore (1877-1969) described a case of mental retardation, obesity, hypogonadism, retinitis pigmentosa, and tapering toes (15).
Finally, in 1920 a French medical student, George Louise Bardet (1885-1966), in his medical degree thesis, collected all these cases and his own observation of a familial case of obesity, hexadactyly, retinitis pigmentosa and hypogonadism and proposed the existence of a triad (13). He discussed this finding using the current paradigm of hypophyseal/hypothalamic obesity: “Two congenital malformations (hexadactyly and retinitis pigmentosa) in a child who became obese from birth. What is the gland which can be incriminated? (…) We believe this case must be attached to a very special clinical variety of hypophysis obesity”. Bardet’s triad (obesity, polydactyly, retinitis pigmentosa) gained success after the father of modern endocrinology, Arthur Biedl (1869-1933), in 1922 observed further cases of the syndrome. Biedl named the syndrome adipose-genital dystrophy and thought it was of cerebral origin, in line with the paradigms of that period (Figure 6). In recognition of this history, the disease was named Laurence-Moon-Bardet-Biedl Syndrome. Later, thanks to the work of Ammann in 1970 and Schachat and Maumenee in 1982, Laurence-Moon and Bardet-Biedl Syndromes came to be considered two different entities and possibly part of the same disease spectrum. In the first half of 1900, BBS was officially defined, but none of these authors noticed abnormalities in kidney function, which is today acknowledged as an important signature of the syndrome.
Why then were the renal features of the syndrome missed for almost 50 years? It is tempting to see this as an example of Kuhn’s hypothesis that scientists work on ‘puzzle-solving’ within an influential paradigm. The paradigm of that period was hypothalamic obesity, whereas kidney failure was not considered. Scientists observing new cases of BBS focused on obesity and dismissed other possible features of the disease.
It is intriguing that, even in 1995, in the excellent editorial by George Bray (born 1931) on the syndrome in Obesity Research, kidney dysfunction is completely ignored by the author (16).

 

THE RENAL LESIONS BEFORE BBS GENES

Awareness of the renal involvement in BBS starts in the late 1960s with the work of McLoughlin and Shanklin (17), Nadjmi (18), Hurley (19) and Falkner (20). McLoughlin and Shanklin (17), Nadjmi et al. (18) first reviewed necropsies of BBS from the literature and found a high incidence of renal/genitourinary malformations; Nadjmi further observed that most of cases reported in the literature since 1940 died for uremia and therefore renal failure was a major cause of early death in BBS patients. According to Nadjmi, the first autopsy reporting a BBS subject passed due to uremia was by Radner in 1940 (Acta Med Scand 105:141); however, genitourinary tract malformations were already observed since 1938 by Griffiths (J Neurol Psychiat 1:1-6), and Riggs (Arch Neurol Psychiat 39:1041). It is possible that the systematic renal involvement in BBS was missed before because the histologic classification of kidney diseases reached its maturity only when kidney biopsy and the kidney immunofluorescence have been available around 1950, thus driving attention to this organ.

The diffusion of the technique of percutaneous kidney biopsy by Nils Alwall (1904-1986) allowed Hurley et al (19) to first report histological data from a series of nine BBS children (Figure 7 A-B). The results were quite variable, from mesangial proliferation to sclerosis, cystic dilatation of the tubules, cortical and medullary cysts, periglomerular and interstitial fibrosis, chronic inflammation.

Falkner et al. (20) found in a 24-month old child with BBS right sided vesical-ureteral reflux, cystocele, urinary tract infections, growth arrest of the right kidney. They also confirm the mesangial hypercellularity by percutaneous biopsy (Figure 7 C).

In 1990 the incidence of renal abnormalities in BBS was finally determined to be very high: up to 90% of the patients, and therefore become a new signature of the syndrome, more than 50 years from its initial definition (2). In the meanwhile, the spectrum of renal abnormalities was stably defined as:

Functional: polyuria, polydipsia, aminoaciduria, reduction of maximum concentrating capacity, chronic renal failure, hypertension

Macroscopic: fetal lobulation, cystic dysplasia and calyceal cysts, small kidneys, calyceal clubbing or blunting

Microscopic: swelling of endothelial cells, tubular and interstitial nephritis with glomerulosclerosis.

In conclusion, we believe that the attention to the nephrological character of the BBS was finally reached only when (i) technical advancements were available (that is the invention of the percutaneous biopsy) and (ii) when a general attention of the medical entourage was driven towards the kidney function: we should remind that in 1943 Willem Johan Kolff (1911 – 2009) first built a dialyzer machine, further developed by Nils Alwall. At the end of 60’ nephrology was a mature science and the greater awareness towards uremia led to a revision of syndromic diseases.

However, the condition remained largely unclear even after the discovery of the renal abnormalities: major advances in a new behind the complex trait was the discovery of the gene defects causing BBS.

 

THE RENAL LESIONS AFTER BBS GENES

The quest for the genes occurred in two phases: from 1993 to 2000 a genetic mapping was pursued, with the identification of several DNA loci involved in the disease. In 2000 the identification of the first BBS gene (now they number 21), MKKS, based on the similarity between the BBS and the McKusick-Kaufman syndrome (MKS), occurred (21). In 2003 Ansley et al demonstrated that mammalian BBS8 gene was restricted to ciliated cells (21). This finding raised the hypothesis that BBS proteins play a role in cilia function. Meanwhile, other genes of the same family were found to cause BBS, with at least 17 different genes implicated up to now.

The field was quite mature at the time because a second, more common condition, was already found to involve cilia: the polycystic kidney disease (PKD). This is also a hereditary condition and followed almost the same path of BBS (anatomical period-genetic period-functional period), which ultimately led to the paradigm of the involvement of cilia dysfunction in the genesis of the disease.

It should be stressed that, again, the major advancement in the paradigm did not come directly from the studies on the disease, but from studies on flagellated protozoa: it was a genetic study on immobile forms of these protozoa which led to the identification of this gene. When the same was found to be involved in PKD and then in other diseases such as BBS, it was almost immediate the formation of a new paradigm of ‘ciliopathies’. All genes involved in these genetic diseases and in the cilium were then functionally grouped in a multiprotein complex called BBSome.

After the period of discovery of BBS genes and the construction of the concept of the BBSome, some new insights in the renal pathology of BBS have been addressed. First, the gene-phenotype relationship has been studied in much detail, with a categorization of mutations leading to various associations of the visual, metabolic and kidney phenotypes (23, 24). Second, a number of transgenic mice are now available for testing of pathogenic hypotheses and new pharmacological approaches. Risk factors for the development of the renal disease have been studied in large cohorts (22 – 24), and the usefulness of renal transplantation has been demonstrated in a separate study (25, 26). A contribution for low protein diet in the preservation of renal function in BBS has also been reported (27). Finally, a study from one of us (28, 29) showed combined impaired water handling in BBS.

These functional changes in BBS kidney might be mediated, at least in part, by mistrafficking of apical membrane proteins, leading to tubular dysfunction (41). In turn, this might be related to the renal hyposthenuria in BBS, that has been recognized as the most common renal dysfunction in the absence of renal insufficiency (42, 43).

 

Acknowledgments

I am indebted with dr. David Widmer, who critically reviewed the manuscript, with useful suggestions and critiques.

 

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PRES (Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome): Potential complication of hypertensive crisis. Case report and literature review

Abstract

Posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES) is a clinical-radiological syndrome, usually reversible, characterized by vasogenic oedema in cerebral posterior regions in patients with autoimmune diseases, nephropathies, hypertensive crisis, eclampsia and exposure to cytotoxic drugs. The main symptoms are: headache, nausea, vomiting, seizures, visual disturbance and altered consciousness. Complications as cerebral hemorrhage and recurrences are rare.

We describe a case of a 65 years old woman, affected by chronic kidney disease, recently exacerbated, diabetes and hypertension in treatment, who showed an heterogeneous clinical presentation with vomiting, headache, blurred vision and impaired consciousness during an episode of acute hypertension. After an adjustement of the antihypertensive treatment we observed a regression of symptoms in one week. FLAIR sequences on MRI showed cerebral bilateral vasogenic oedema in posterior regions, typical for PRES. This case was suggestive for PRES and a prompt adjustement of the antihypertensive treatment was critical for clinical recovery. Brain MRI was crucial for diagnosis. It is important for clinicians to recognize PRES as a possible complication of renal disease and hypertensive crisis.

Key words: Chronic kidney disease, Hypertension, Magnetic Resonance Imaging, Posterior reversible encephalopathy syndrome

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Anticoagulanti orali non Vitamina K Dipendenti (NOACs) nei pazienti affetti da Malattia Renale Cronica e fibrillazione atriale non valvolvare

Abstract

La fibrillazione atriale (FA) rappresenta l’aritmia più comune nei pazienti con malattia renale cronica (CKD) in cui si associa, come nella popolazione generale, ad un aumento del rischio tromboembolico e di stroke con il progressivo ridursi del filtrato glomerulare (GFR). In tali pazienti, e soprattutto in quelli sottoposti a terapia dialitica (RRT), è presente inoltre un incremento del rischio emorragico, soprattutto a carico del tratto gastroenterico.

Gli anticoagulanti orali costituiscono la forma di tromboprofilassi  più efficace nei pazienti con FA che presentino un rischio maggiore di stroke. Tuttavia, le limitate evidenze scientifiche riguardanti la loro efficacia, nonché l’aumento del rischio emorragico ed alcuni aspetti riguardanti l’uso del warfarin in CKD hanno spesso portato ad un loro scarso utilizzo in tali pazienti.

Un crescente numero di studi sembra suggerire che nei soggetti con normale funzione renale i farmaci anticoagulanti orali non vitamina K dipendenti (NOACs) riducono significativamente il rischio di stroke, emorragia intracranica e mortalità, con riduzione dei sanguinamenti maggiori in confronto agli antagonisti della vitamina K (come il warfarin). Pertanto, essi sono raccomandati nei pazienti con FA a rischio di stroke. Tuttavia, dal momento che loro escrezione è fortemente influenzata dal livello di funzione renale, attualmente disponiamo di scarse informazioni sul loro utilizzo nei pazienti con clearance della creatinina inferiore a 25 ml/min poiché essi stati esclusi da tutti i trial di fase 3 riguardanti l’impiego dei NOACs.

Scopo della presente review è quello di puntualizzare i principali aspetti di farmacocinetica nonché le evidenze note, anche prospettiche, relativamente ai NOACs nei pazienti con malattia renale cronica in fase conservativa (clearance della creatinina < 25 ml/min) ed in quelli sottoposti a trattamento dialitico.

Key words: Anticoagulation therapy, Atrial fibrillation, Chronic kidney disease, Nonvitamin D oral anticoagulants (NOACs)

INTRODUZIONE

La fibrillazione atriale (FA) rappresenta l’aritmia più comune nei pazienti con malattia renale cronica (CKD) e si associa ad aumento del rischio tromboembolico e dell’insorgenza di stroke [1] [2].[3]. Le attuali evidenze scientifiche dimostrano che nei pazienti con FA e funzione renale normale la terapia anticoagulante rappresenta la più efficace forma di profilassi per l’aumentato rischio tromboembolico e/o  per l’insorgenza di stroke  [4]. Per contro, nei pazienti con CKD, in particolar modo quelli sottoposti a terapia dialitica (RRT), l’aumento del rischio emorragico nonché la mancanza di prove sicure a favore di un efficace rapporto rischio/beneficio ed infine il potenziale ruolo degli antagonisti della vitamina K nella patogenesi delle calcificazioni vascolari [5] hanno portato ad un ridotto utilizzo degli anticoagulanti in tali soggetti.

Pur in attesa di validazione nei pazienti con CKD, le attuali linee guida sembrano incoraggiare il ricorso al CHA2DS2-VASc score (algoritmo basato su fattori di rischio quali: insufficienza cardiaca congestizia, ipertensione, età, diabete mellito, pregressi episodi di stroke o TIA o tromboembolismo, vasculopatie, sesso) e all’HAS-BLED score (algoritmo basato su fattori di rischio quali: ipertensione, grado di compromissione della funzione renale ed epatica, età, pregressi episodi di stroke o sanguinamenti maggiori, INR instabile, contemporanea assunzione di farmaci che possano predisporre a complicanze emorragiche; uso di alcool e droghe) nella valutazione del rischio di stroke ischemico o emorragico e dell’indicazione all’impiego dei farmaci anticoagulanti nei pazienti con FA. Sono raccomandate periodiche valutazioni per la stima del rischio di sanguinamenti e stroke [4]. Il numero di pazienti con FA in trattamento con NOACs è in progressivo aumento poiché questi farmaci si sono rivelati altrettanto efficaci quanto il warfarin e di utilizzo più semplice e sicuro non necessitando del monitoraggio routinario dei parametri emocoagulativi [713]. Nel 2013, le nuove prescrizioni di NOACs  negli  Stati Uniti sono aumentate di circa il 62% [7].  È interessante notare che tale incremento si è avuto anche nei pazienti con CKD avanzata ed in quelli sottoposti a trattamento emodialitico, nonostante l’esiguità dei dati disponibili su efficacia e sicurezza in tali popolazioni [12]. Sebbene la superiorità dei NOACs v/s gli antagonisti della vitamina K sia ben documentata, essi presentano comunque alcune limitazioni, soprattutto legate alla limitata esperienza e disponibilità di antagonisti, nonchè al loro impiego nelle fasi avanzate della CKD e, non ultimo, ai costi. Di conseguenza, il loro utilizzo non dovrebbe essere incoraggiato in particolari gruppi di pazienti, quali quelli con compromissione della funzione renale. La riduzione del GFR costituisce, infatti, un limite al loro impiego nei pazienti cardiopatici, nei quali essi possono potenzialmente accumularsi con conseguente aumento del rischio emorragico. Ciò dev’essere particolarmente considerato nei soggetti con clearance della creatinina inferiore a 20 ml/min che, in conseguenza di ciò, sono stati ampiamente esclusi da tutti i trial registrativi con i NOACs: tali pazienti, infatti, presentano già di per sè un aumentato rischio di sanguinamento, dovuto all’uremia e correlato sia ad alterazioni piastriniche sia della cascata coagulativa [13,14]. Inoltre, nei pazienti con malattia renale cronica «end stage» (ESRD) in trattamento emodialitico l’impiego dei NOACs è ancor più complicato dall’ulteriore rischio di sanguinamento associato con: la periodica venipuntura dell’accesso vascolare, il contatto sangue/membrana, lo scarso controllo dei valori pressori e l’anticoagulazione del circuito nel corso della seduta dialitica. In conseguenza della scarsa disponibilità di dati, le recenti linee guida (2014) dell’American Heart Association (AHA)-American College of Cardiology (ACC) e dell’Heart Rhythm Society (HRS) nonché l’European Society of Cardiology (ESC) [6] raccomandano il warfarin come anticoagulante di scelta per il paziente con FA affetto da CKD avanzata o ESRD [8]. Ciononostante la prescrizione dei NOACs sta progressivamente aumentando tra i pazienti in CKD [12,15]. Studi preliminari documentano come il 23.5% e l’11.6% dei pazienti con FA in CKD stadio III-IV e rispettivamente in dialisi sono trattati con NOACs, principalmente apixaban (10.4%) e rivaroxaban (9.5%) [].

La presente review ha  l’obiettivo di puntualizzare i principali aspetti farmacologici dei NOACs ed analizzare i dati a favore e quelli contrari al loro impiego nei pazienti con CKD.

 

PROFILO FARMACOCINETICO DEGLI ANTICOAGULANTI ORALI NEI PAZIENTI CON CKD

La compromissione della funzione renale condiziona le  proprietà farmacocinetiche di numerosi farmaci e degli stessi NOACs  (Tabella 1). Infatti, l’ESRD si associa ad alterazioni del trasporto proteico plasmatico con conseguente aumento della frazione libera del farmaco. Allo stesso modo, il loro metabolismo renale e biotrasformazione sono influenzati  da modificazioni dei processi biochimici di idrolisi e riduzione [16,17]. L’eliminazione renale dei farmaci avviene principalmente per filtrazione glomerulare e, meno frequentemente, per secrezione e riassorbimento tubulare. In caso d’insufficienza renale si assiste ad una complessiva riduzione di tali funzioni, cui consegue  una ridotta eliminazione dei farmaci con prolungamento della loro emivita [18]. Pertanto, al fine di contrastarne la ridotta escrezione, essi dovrebbero essere somministrati a dosaggi più bassi o con un intervallo di tempo tale da prevenirne l’accumulo [11]. Il riassunto delle caratteristiche del prodotto (SmPCs) suggerisce l’aggiustamento posologico dei NOACs in corso di CKD (Tabella 2).

Sulla scorta delle evidenze finora disponibili, il dosaggio dei NOACs dovrebbe essere modulato in base ai valori di clearance della creatinina (CrCl) stimata attraverso la formula di Cockroft e Gault, l’algoritmo utilizzato nella fase 3 dei trials sui NOACs [19]. Dev’essere tuttavia sottolineato che la formula di Cockroft e Gault sovrastima il GFR rispetto a quelle utilizzate nello studio Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) e Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) [2021] il che può condurre ad una erronea valutazione della funzione renale qualora si utilizzino formule differenti [22].

Per quanto riguarda i pazienti sottoposti a trattamento emodialitico, la rimozione dei farmaci è strettamente dipendente: dalle dimensioni delle molecole, dalla percentuale legata alle proteine plasmatiche nonché dalle proprietà fisico-chimiche del dializzatore. Le molecole di piccole dimensioni (PM < 1500 Da) sono facilmente rimosse dai filtri impiegati per metodiche ad alti flussi, mentre quelle legate alle proteine plasmatiche non possono essere eliminate attraverso la dialisi, così come ogni altra molecola che possegga un ampio volume di distribuzione ed un’ elevata affinità tissutale [16]. In tal modo, il Warfarin ed i NOACs sono scarsamente eliminati per clearance dialitica.

 

WARFARIN

Il Warfarin fu inizialmente impiegato come rodenticida (nel 1948); successivamente, dimostrata la sua efficacia e relativa sicurezza nella prevenzione dei fenomeni trombotici venne approvato (1950) il suo utilizzo clinico come farmaco anticoagulante [15]. Essendo legato per il 99% alle proteine plasmatiche, il Warfarin non è dializzabile e viene eliminato per via epatica [17,23]. Nei pazienti con ESRD o sottoposti a RRT è spesso richiesta una riduzione del dosaggio a causa della contemporanea compromissione del metabolismo epatico [24]. Studi sperimentali in ratti con CKD hanno dimostrato in tali animali una significativa down-regulation (40-85%) dell’attività del citocromo P-450 che riveste un ruolo chiave nel metabolismo epatico del Warfarin, di svariati alimenti e di altri principi farmacologici [242526]. Il Warfarin, come altri anticoagulanti, deve esse somministrato con cautela nei pazienti emodializzati in cui l’eparina è routinariamente utilizzata al fine di prevenire la coagulazione del circuito extracorporeo. Poiché l’eliminazione di Warfarin è solo in minima parte influenzata dal livello di funzione renale essa non risente affatto dell’eventuale presenza di insufficienza renale. Il basso costo e l’ampia disponibilità di antagonisti, quali la vitamina K, il plasma fresco congelato e le preparazioni di fattori della coagulazione utilizzabili nei casi di sovradosaggio del farmaco o di gravi emorragie rappresentano le principali ragioni del diffuso utilizzo del Warfarin nei pazienti con CKD [27]. Ciononostante, le evidenze in favore della sicurezza ed efficacia del Warfarin in questi pazienti sono assai limitate [5]. Con il ridursi della funzione renale Warfarin aumenta significativamente il rischio di sanguinamento. Pazienti con GFR stimato (eGFR) < 30 ml/min/m2 presentano un aumento del rischio emorragico di 4-9 volte rispetto a quelli con funzione renale normale [28]. Ancor meno rassicuranti sono i dati sulla prevenzione dello stroke. Nessun trial clinico randomizzato (RCT) ha ancora testato l’efficacia e la sicurezza del Warfarin in corso di ESRD. Studi osservazionali hanno fornito risultati contrastanti che vanno da significativi benefici a potenziali danni associati al suo impiego nei pazienti sottoposti a dialisi cronica [5]. Inoltre, una crescente messe di dati sembrano suggerire che i farmaci antagonisti della vitamina K inibendo la sintesi di numerose proteine vitamina K-dipendenti – quali matrix-gla-protein (MGP) – possano essere coinvolti nella genesi della calcificazioni vascolari e nella loro progressione [5]. Numerosi studi attualmente in corso stanno tentando di definire il ruolo della tossicità cardiovascolare degli antagonisti della vitamina K nonché il potenziale impatto delle loro supplementazioni in soggetti con funzione renale normale e con CKD [29].

 

ANTICOAGULANTI ORALI NON VITAMINA K  DIPENDENTI (NOACs)

La Food and Drugs Administration (FDA) ha finora approvato l’utilizzo di quattro anticoagulanti orali non vitamina K dipendenti (NOACs) per la prevenzione dello stroke nei pazienti con FA: Apixaban, Rivaroxaban ed  Edoxaban che agiscono inibendo il fattore Xa ed il Dabigatran che inibisce il fattore IIa. La Tabella 1 riassume i dati relativi alle clearance renali, al comportamento dialitico, alla eventuale disponibilità di antidoti nonché al rischio di stroke e sanguinamento dei NOACs nei confronti del Warfarin. Tali risultati si riferiscono alla popolazione affetta da CKD con CrCl < 50 ml/min arruolati nella fase 3 dello studio pilota di confronto NOACs-Warfarin.

 

APIXABAN

Apixaban è un inibitore del fattore Xa  escreto per circa il 27% attraverso il rene  (Figura 4A). Nello studio AVERROES (5.599 soggetti arruolati, con creatininemia < 2.5 mg/dl) tutti i soggetti con FA non idonei ad assumere Warfarin venivano randomizzati ad Aspirina ovvero Apixaban 5 mg due volte al giorno o Apixaban 2.5 mg due volte al giorno a seconda della presenza o meno di 2 dei seguenti criteri: creatininemia compresa tra 1.5 e 2.5 mg/dl, età > 80 anni e peso corporeo < 60 kg. I risultati ottenuti confermano la superiorità di Apixaban rispetto all’Aspirina nella profilassi dello stroke o dell’embolizzazione sistemica senza peraltro significative differenze nella percentuale di sanguinamenti maggiori tra i due gruppi [30]. A conclusioni simili si è giunti per i pazienti con compromissione della funzione renale da moderata a severa (es. CrCl compresa tra 25 e 50 ml/min 1.73 m2) [30].

Nel trial ARISTOTLE (Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation: 18.201 soggetti con creatininemia < 2.5 mg/dl) i pazienti sono stati randomizzati ad Apixaban 5 mg due volte al giorno o a Warfarin. In una ridotta percentuale di casi Apixaban è stato somministrato al dosaggio di 2.5 mg bis in diem utilizzando gli stessi criteri adottati per lo studio AVERROES. Nelle conclusioni gli Autori affermano che Apixaban è in grado di ridurre significativamente il rischio di stroke e di embolizzazione sistemica, come pure i sanguinamenti maggiori, nei confronti del Warfarin (7). È interessante notare come nei soggetti con CrCl compresa tra 25 e 50 ml/min Apixaban abbia mostrato, rispetto a Warfarin, un trend favorevole, sebbene non statisticamente significativo, nella riduzione del rischio di stroke e una diminuzione delle complicanze emorragiche [31,32]. Sulla scorta di tali dati, nel Dicembre 2012 la FDA ha approvato Apixaban nella prevenzione dello stroke e dell’embolismo sistemico nei pazienti con FA non valvolare ai dosaggi di 5 mg due volte al giorno e, rispettivamente, 2.5 mg bis in diem in quelli con due dei seguenti criteri: creatininemia compresa fra 1.5 e 2.5 mg/dl, età > di 80 anni e peso corporeo < 60 kg. Al momento dell’approvazione, Apixaban non era raccomandato per pazienti con GFR < 25 ml/min. Tuttavia, nel 2014 in un successivo aggiornamento dell’SmPC la FDA non ritenne opportuno alcun aggiustamento del dosaggio (da 5 mg a 2.5 mg ,bis in diem) nei pazienti con ESRD, ad eccezione di quelli con età superiore ad 80 anni e di quelli con peso corporeo al di sotto di 60 kg [31,32].  Sebbene i pazienti con creatininemia > 2.5 mg/dl e CrCl < 25 ml/min/1.73 m2 o sottoposti a trattamento dialitico cronico siano stati esclusi dallo studio ARISTOTLE un piccolo trial di farmacocinetica (PK ) condotto in 8 pazienti dializzati trattati con Apixaban in singola dose v/s 8 soggetti con funzione renale normale ha confermato le raccomandazione della FDA [33]. In questo studio la somministrazione di 5 mg di Apixaban a fine dialisi determinava un incremento di circa il 36% delle concentrazioni del farmaco  rispetto ai soggetti  normofunzione renale. In un secondo trial, in cui Apixaban veniva somministrato alla dose unica di 10 mg in 24 pazienti con CKD di grado lieve-moderato e in 8 con funzione renale normale l’esposizione totale al farmaco, determinata attraverso un modello di regressione, risultava complessivamente maggiore del 44% nei soggetti con CrCl di 15 ml/min/1.73 m2 rispetto ai controlli sani [34]. Di conseguenza, i pazienti con insufficienza renale avanzata e/o ESRD mostrano un incremento dei livelli del farmaco di circa il 40% superiore. Tuttavia, ulteriori studi sono necessari al fine di stabilire il dosaggio ottimale di Apixaban in tale popolazione allo scopo di evitarne un utilizzo a dosaggio ridotto ovvero elevato. Per quel che riguarda i pazienti sottoposti a trattamento emodialitico, solo il 6.7% di Apixaban viene rimosso da una sessione standard di 4 ore  (QD: 500 ml/min; QB 300-500 ml/min; no eparina) [33]; pertanto, in caso di sovradosaggio del farmaco o di gravi fenomeni emorragici in corso di trattamento con Apixaban  la dialisi non rappresenta un’ efficace procedura per la sua rimozione dal circolo [33].

 

RIVAROXABAN

Rivaroxaban è un inibitore diretto del fattore Xa. Circa il 36% di esso viene eliminata attraverso il rene; la quota restante viene convertita in composti inattivi ad opera del fegato (Figura 4B) [35]. Nello studio randomizzato controllato ROCKET-AF, comprendente 14.264 pazienti con FA, rischio di stroke moderato-alto e CrCl > 30 ml/min, Rivaroxaban (20 mg/die) si è dimostrato non inferiore a Warfarin nella prevenzione dello stroke e dell’embolismo sistemico senza alcuna significativa differenza tra i 2 gruppi relativamente alle complicanze emorragiche. Il gruppo di pazienti con CKD lieve-moderata (CrCl compresa tra 30 e 39 ml/min) cui vennero somministrati 15 mg/die di Rivaroxaban non mostrò differenze, in termini di outcome, rispetto alla coorte con normale funzione renale trattata con 20 mg/die di Rivaroxaban [36]. Il rischio di sanguinamenti maggiori era praticamente sovrapponibile nella popolazione con CKD trattata con Warfarin o Rivaroxaban [36]. Rivaroxaban è stato approvato dalla FDA nel Novembre 2011 per l’utilizzo in pazienti con funzione renale normale ed in quelli affetti da CKD con CrCl compresa fra 15 e 50 ml/min al dosaggio di 20 mg e 15 mg una volta al giorno, rispettivamente. Un aumento di circa il 52% delle concentrazioni plasmatiche e del 26% del picco di concentrazione furono riscontrati in 8 pazienti con CKD (eGFR medio di 43 ml/min/m2) dopo una singola somministrazione di 10 mg di Rivaroxaban (35). Tuttavia, non si è avuto nessun aumento del rischio emorragico nei pazienti con CKD moderata trattati con 15 mg al giorno di Rivaroxaban rispetto al Warfarin [35].

Attualmente Rivaroxaban non viene raccomandato per i pazienti con ESRD (CrCl < 15 ml/min) o sottoposti a trattamento dialitico cronico, in quanto solo una piccola parte del farmaco viene rimosso con i trattamenti ad alti flussi [37].

 

EDOXABAN

Edoxaban è il più recente fra gli inibitori diretti del fattore Xa approvato come anticoagulante negli Stati Uniti d’America. Circa il 50% di Edoxaban viene eliminato immodificato per via renale. Le concentrazioni plasmatiche del farmaco aumentano di circa il 32%, 72% e 74%, rispettivamente, nei pazienti con compromissione della funzione renale, lieve, moderata e grave [38]. Il trial ENGAGE AF-TIMI, in cui sono stati arruolati 21.105 pazienti con FA e CrCl > 30 ml/min ha dimostrato la non inferiorità di Edoxaban al dosaggio di 60 mg/die (30 mg/die in quelli con CrCl compresa fra 30 e 49 ml/min e peso corporeo < 60 Kg) nei confronti di Warfarin nella prevenzione dello stroke o dell’embolismo sistemico in pazienti con FA [39]. Degno di nota il fatto che il rischio emorragico (sanguinamenti maggiori) risultava significativamente ridotto nei pazienti trattati con Edoxaban [39]. Per quanto riguardava invece i pazienti con CKD con CrCl < 30 ml/min un’analisi post-hoc ha dimostrato un rischio di stroke e sanguinamento sovrapponibili rispetto ai soggetti con funzione renale normale [41]. Uno studio prospettico sulla sicurezza ( 93 pazienti) ha mostrato  un tasso simile di sanguinamenti a tre mesi sia nei pazienti con CKD IV stadio trattati con Edoxaban 15 mg/die che in quelli con CrCl media di 70 ml/min che ne assumevano 30 o 60 mg/die [41]. Come per gli altri NOACs, la clearance dialitica di Edoxaban  è scarsa avendosi una riduzione della sua concentrazione plasmatica di appena il 9% dopo una sessione dialitica ad alti flussi  della durata di 4 ore [42]. In conseguenza dell’aumentato  rischio di stroke ischemico nei confronti di Warfarin osservato nei trial registrativi, la FDA ha posto una controindicazione all’utilizzo di Edoxaban nei soggetti con funzione renale normale verso i limiti alti (CrCl > 95 ml/min) [43]. Le ragioni di ciò non sono ancora state chiarite e necessitano di ulteriori studi.

 

DABIGATRAN

Dabigatran è stato il primo NOAC ad essere introdotto nella pratica clinica. Diversamente dagli altri, Dabigatran non inibisce il fattore Xa esplicando la sua azione attraverso l’inibizione del fattore II (trombina). È stato approvato dalla FDA per l’utilizzo al dosaggio di 150 mg e 110 mg due volte al giorno in pazienti con CrCl > di 50 ml/min e, rispettivamente, fra 30 e 50 ml/min. Dabigatran viene principalmente escreto dal rene (80%) e la sua eliminazione è strettamente dipendente dalla funzione renale (Figura 4C). Nello studio RE-LY (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy) Dabigatran si è rivelato nettamente superiore al Warfarin nella prevenzione dello stroke e dell’embolismo sistemico nei soggetti con FA e 1 o più fattori di rischio addizionali per stroke (HR: 0.66: 95% CI: 0.53-0.82) senza peraltro aumento del rischio di sanguinamenti maggiori (HR: 0.93; 95% CI: 0.81-1.07) [9]. Tuttavia, essendo la sua eliminazione strettamente dipendente dalla funzione renale, le innumerevoli linee guida consigliano precauzioni nel suo impiego nonchè un aggiustamento delle dosi in caso di CrCl compresa tra 30 e 50 ml/min, controindicandone l’impiego nei pazienti con gli stadi più avanzati di CKD [44]. Inoltre, in accordo con l’SmPC statunitense, la contemporanea somministrazione di Dabigatran con farmaci che inibiscono la P-glicoproteina dovrebbe essere evitata a causa del potenziale rischio di un suo accumulo. Dabigatran è l’unico NOACs dializzabile. Una seduta emodialitica della durata di 4 ore rimuove una percentuale del farmaco compresa fra il 50 ed il 60%. Tuttavia,  è possibile un rebound post-dialitico di circa il 10% in conseguenza dell’ampio volume di distribuzione di Dabigatran [45]. Sebbene uno studio abbia segnalato un incremento di 6 volte dei livelli plasmatici di Dabigatran in pazienti con CrCl < 30 ml/min rispetto a individui sani [33], la FDA ha approvato nel 2010 la riduzione del dosaggio di Dabigatran (75 mg 2 volte al giorno) solo per i pazienti con CrCl compresa fra 15 e 30 ml/min [42,44].

 

FIBRILLAZIONE ATRIALE NEI PAZIENTI CON CKD:  SCOAGULARE O NON SCOAGULARE?

I pazienti affetti da CKD presentano un aumento del rischio di aritmie e morte cardiaca improvvisa [46].  Nei soggetti con ESRD ed in quelli sottoposti a RRT la FA rappresenta l’aritmia più comune [46], manifestandosi in circa 1 paziente su 10  (prevalenza 11%; range: 5.4-27%) (1).

Trial clinici randomizzati evidenziano, nella popolazione generale, come la somministrazione di Warfarin riduce il rischio di stroke di circa il 64% nei pazienti con FA rispetto al placebo [47]. Tuttavia gli effetti dei VKA nei pazienti affetti da ESRD ed in quelli sottoposti a trattamento dialitico sono ancora in attesa di convalida; inoltre, è necessario chiarire nei primi (eGFR < 15 ml/min/1.73 m2) il ruolo di Warfarin e/o dei NOACs nel ridurre il rischio di stroke senza modificare il rischio emorragico [48]. Attualmente, non sono disponibili trial clinici randomizzati sulla sicurezza ed efficacia della terapia anticoagulante nei pazienti con ESRD ed i pochi studi osservazionali condotti per valutare il rischio di stroke e/o morte associati all’impiego di anticoagulanti hanno fornito dati contrastanti [5]. Di questi, alcuni hanno fatto rilevare un’associazione tra impiego di Warfarin ed aumento del rischio di stroke embolico [49505152] mentre altri, viceversa, sembrano dimostrare come i VKA prevengano l’insorgenza di stroke in questa popolazione [2]. I dati aggregati, peraltro, sembrano suggerire che gli anticoagulanti aumentano il rischio emorragico di almeno il 20% nei pazienti con CKD avanzata ed in quelli dializzati [35,36.39]; peraltro, alcuni AA affermano che tali pazienti presentano una mortalità più elevata in conseguenza di eventi emorragici piuttosto che di stroke embolico [5]. Diverse ragioni potrebbero spiegare perché l’anticoagulazione è meno efficace in questi pazienti, in cui le sopravvenute alterazioni emocoagulative e la disfunzione piastrinica vengono a rivestire un ruolo protettivo nei confronti degli eventi trombotici. Pertanto, il rischio relativo di stroke ischemico nei pazienti con CKD viene ad essere complessivamente più basso mentre altre comorbidità vengono ad influenzare la loro sopravvivenza indipendentemente dagli eventi tromboembolici o dallo stroke ischemico [53]. Mediamente, l’aspettativa di vita in dialisi è di circa 5 anni, mentre il 24% dei pazienti in stadio 4 CKD e il 45% di quelli in stadio 5 muore entro 5 anni [54,55].

Il problema relativo al profilo di sicurezza degli anticoagulanti orali nei pazienti con FA in trattamento dialitico è ulteriormente complicato dall’uso dell’eparina per l’anticoagulazione del circuito che aumenta, a sua volta, il rischio emorragico [32]. Inoltre, l’utilizzo degli anticoagulanti anti-vitamina K sembrerebbe favorire l’insorgenza e la progressione delle calcificazioni vascolari [5]. Al momento, sono in corso almeno sette trial volti ad analizzare l’impatto delle supplementazioni di vitamina K e/o dell’impiego di VKA sulle calcificazioni vascolari che tenteranno anche di far luce sul postulato link tra vitamina K e aterosclerosi [29].

In conseguenza dei dubbi relativi al rapporto rischio/beneficio della terapia anticoagulante nei pazienti affetti da CKD o dializzati con FA le diverse linee guida suggeriscono differenti approcci. Le linee guida AHA-ACC e HRA pubblicate nel 2014 e relative al trattamento dei pazienti con FA giustificano la prescrizione del Warfarin (target terapeutico: INR compreso tra 2 e 3) nei pazienti con FA di origine non valvolare, con CHA2DS2-VASc score ³ 2 e eGFR < 15 ml/min/1.73 m2 o in trattamento emodialitico (14). Per contro le linee guida KDIGO affermano che l’impiego routinario dell’anticoagulazione nei pazienti dializzati con FA per la prevenzione primaria dello stroke non è indicato.

 

VKA v/s NOACs NEI PAZIENTI CON CKD

Il rapporto rischio/beneficio degli anticoagulanti per la profilassi dello stroke nei pazienti con FA e compromissione della funzione renale non è stato ancora ben definito. Pertanto, le linee guida AHA-ACC e HRS indicano la terapia con il Warfarin come gold standard in corso di CKD stadio 4 (eGFR compreso fra 15 e 30 ml/min/1.73m2 ) e 5 (eGFR < 15 ml/min/1.73 m2) come pure in corso di trattamento dialitico. Tali suggerimenti sembrano essere conseguenza del variabile grado di clearance renale dei  diversi NOACs [14]. Analogamente, le linee guida della European Heart Rhythm Association sull’impiego dei NOACs nei pazienti con FA non valvolare raccomandano di non utilizzarli nei pazienti sottoposti a trattamento dialitico ed in quelli con CrCl < 30 ml/min per la mancanza di trial randomizzati nella popolazione con CKD [44]. Le più recenti linee guida ESC (European Society of Cardiology) [57[ sul trattamento con anticoagulanti della FA confermano la sicurezza e l’efficacia dell’impiego dei NOACs nei pazienti con CKD di grado moderato (CrCl 30-49 ml/min). Tuttavia, negli stadi più avanzati di CKD (CrCl < 20 ml/min) e in dialisi il Warfarin dovrebbe essere preferito ai NOACs, almeno fin quando non saranno disponibili dati di trial clinici randomizzati.

 

Tabella 3

TABELLA 3 – Raccomandazione della Società Europea di Cardiologia (ESC) per l’utilizzo dei NOACs nei pazienti con CKD (70)

 

PAZIENTI CON FIBRILLAZIONE ATRIALE NON VALVOLARE E CrCl 30-49 ml/min

 

Prima scelta –          Apixaban 5 mg due volte al giorno (o 2.5 mg 2 volte al giorno in presenza di uno o più dei seguenti criteri: 1. Età ³ 80 anni; 2. Peso corporeo £ 60 Kg; 3. Creatininemia ³ 1.5 mg/dl).

–          Rivaroxaban: 15 mg in unica somministrazione giornaliera

–          Edoxaban: 30 mg in unica somministrazione giornaliera

 

Seconda scelta  Dabigatran: 110 mg 2 volte al giorno
Non raccomandato Dabigatran: 150 mg 2 volte al giorno

Rivaroxaban: 20 mg in unica somministrazione giornaliera

Edoxaban: 60 mg in unica somministrazione giornaliera

PAZIENTI CON FIBRILLAZIONE ATRIALE NON VALVOLARE IN TRATTAMENTO EMODIALITICO

 

 

Prima scelta Non ritenuta adeguata terapia anticoagulante
Non raccomandato Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban* o Edoxaban

 

*Approvato dall’FDA per i pazienti emodializzati

PAZIENTI CON FIBRILLAZIONE ATRIALE NON VALVOLARE E CrCl > 95 ml/min

 

Prima scelta Dabigatran 150 mg, due volte al giorno, Rivaroxaban 20 mg in unica somministrazione giornaliera o  Apixaban 5 mg due volte al giorno
Non raccomandato Edoxaban 60 mg in unica somministrazione giornaliera (non raccomandato negli USA sulla base delle indicazioni della FDA)

 

La progressione della malattia renale cronica è frequentemente caratterizzata da oscillazioni dei livelli sierici di creatinina come pure da episodi di danno renale acuto che potendo condizionare la clearance renale dei NOACs espongono i pazienti ad aumento del rischio emorragico. Di conseguenza, si dovrebbe prestare estrema attenzione all’utilizzo dei NOACs nei pazienti con CKD, in particolar modo in quelli con CrCl < 20 ml/min, anche se negli USA il SmPCs dei NOACs permette l’uso di Apixaban e Edoxaban negli stadi avanzati di CKD [60]. Studi prospettici randomizzati sono ulteriormente necessari per stabilire l’efficacia e la sicurezza dei NOACs in questa pazienti. La terapia con NOACs nei nefropatici con CrCl < 20 ml/min necessita di uno stretto monitoraggio della funzione renale, almeno ogni 2-3 mesi, mentre in presenza di danno renale acuto è necessario sospenderla.

Accanto alle complicanze emorragiche, sono stati messi in evidenza alcuni aspetti relativi alla Nefropatia anticoagulazione-correlata (ARN) ed alla progressione della CKD secondaria all’uso dei NOACs [61,62]. I dati provenienti dai registri suggeriscono che il sovradosaggio di anticoagulanti potrebbe indurre episodi di danno renale acuto (ARN) e che il ripetersi di questi, a loro volta, acceleri la progressione della CKD facendone presagire una prognosi sfavorevole [61]. Per quanto preliminari, i dati provenienti da trial in fase III su 20.172 pazienti trattati con NOACs o Warfarin suggeriscono una progressione simile della CKD con ambedue le classi di  anticoagulanti [61]. A fronte del limitato numero di dati a sostegno dell’efficacia e della sicurezza del loro impiego, l’uso dei NOACs nei pazienti dializzati sta progressivamente aumentando così come gli effetti collaterali, specialmente quelli di natura emorragica. In un recente studio Chan et al hanno riportato un significativo aumento del rischio di ospedalizzazione o morte,  dal 38 al 48% in più,  conseguenti a complicanze emorragiche sopravvenute in corso di trattamento con Dabigatran e Rivaroxaban rispetto al Warfarin [15]. In caso di utilizzo dei NOACs, la dose di Apixaban suggerita nei pazienti con CKD avanzata o in dialisi è di 2.5-5.0 mg bis in diem; anche Rivaroxaban o Edoxaban a dosaggio ridotto possono essere utilmente impiegati nelle fasi avanzate della CKD. Per quanto riguarda , invece, Dabigatran questo risulta meno efficace a causa della sua stretta dipendenza dalla clearance renale e dell’elevato rischio di sanguinamenti maggiori in caso di CrCl inferiore a 50 ml/min. Infine, nei pazienti dializzati, quest’ultimo potrebbe accumularsi in caso di mancato trattamento contribuendo così ad alcuni dei riportati  rischi di sanguinamento occorsi in tale popolazione [15].

I NOACs potrebbero diventare una valida alternativa terapeutica nei pazienti con CKD poichè i VKA sembrano essere associati a progressione delle calcificazioni vascolari come pure ad arteriolopatia calcifica uremica (calcifilassi) [63,5]. A tale proposito, successivi trial clinici valuteranno gli effetti di tre differenti regimi terapeutici (VKA vs Rivaroxaban vs Rivaroxaban + supplementazioni di vitamina K) sulle calcificazioni coronariche nei pazienti con CKD [29]. Ulteriori strategie per la prevenzione dello stroke ischemico, quali la chiusura per via percutanea dell’auricola sinistra, potrebbero essere presi in considerazione nei pazienti intolleranti al Warfarin o non idonei alla terapia anticoagulante. Sebbene non ancora dimostrato, questo approccio si è rivelato particolarmente accattivante nei pazienti con ESRD in special modo alla luce della significativa riduzione del rischio emorragico che esso realizza. [65,12].

 

SANGUINAMENTI DA NOACs NEI PAZIENTI  DIALIZZATI E CON CKD

I fenomeni emorragici possono divenire una importante emergenza in corso di ESRD, in particolar modo nei pazienti emodializzati, come  conseguenza dell’impiego dell’eparina per l’anticoagulazione del circuito. Come premesso, trial clinici di fase III volti a valutare i profili di sicurezza ed efficacia di Rivaroxaban, Edoxaban e Dabigatran come pure di Apixaban hanno escluso il loro impiego nei pazienti con CrCl < 30 ml/min e 25 ml/min, rispettivamente [666768697071727374]. Pertanto, non è ancora ben chiaro fino a quale livello di funzione renale i NOACs possano essere impiegati. Una review sistematica e metanalisi delle evidenze disponibili hanno riassunto e valutato criticamente l’impatto dei NOACs nei confronti dei VKAs relativamente al rischio di stroke emorragico e sanguinamenti maggiori nei pazienti con diverso grado di compromissione della funzione renale [75]. I risultati ottenuti da 9 trial clinici randomizzati indicano, complessivamente, che l’utilizzo dei NOACs nei pazienti con CKD è associato ad un rischio minore di stroke emorragico rispetto a Warfarin. Tuttavia, l’analisi di Bayesan sembra suggerire una differenza sostanziale tra i vari NOACS nei pazienti con CrCl < 50 ml/min e che Apixaban sarebbe associato con rischio di sanguinamenti maggiori significativamente più basso quando confrontato con le altre molecole. È ragionevole ritenere che questo differente profilo di rapporto rischio/beneficio sia basato sulle proprietà farmacocinetiche di Apixaban che viene solo minimamente escreto attraverso il rene ( circa il 27% di Apixaban, 35% di Rivaroxaban, 50% di Edoxaban, 80% di Dabigatran sono eliminati per via renale). Dabigatran è, tra i NOACs, quello maggiormente dipendente dalla clearance renale (circa 80%) per la sua eliminazione. Diversamente dalle altre molecole, è notevolmente dializzabile, venendo rimosso dal plasma per una percentuale variabile dal 50 al 60% in una seduta emodialitica della durata di quattro ore [76]. Tuttavia, essendovi un rebound della sua concentrazione plasmatica al termine della dialisi, tale metodica non è utilizzabile in caso di sovradosaggio del Dabigatran. In caso di necessità immediata di un suo antagonista è possibile ricorrere all’Idarucizumab il quale si è rivelato in grado di neutralizzare gli effetti anticoagulanti del Dabigatran [77].  L’eliminazione di Idarucizumab è parzialmente dipendente da grado di funzione renale (circa il 32% del farmaco viene escreto dal rene entro 6 ore dalla sua somministrazione) ma il suo utilizzo è stato approvato per i pazienti con insufficienza renale.

L’azione anticoagulante di Warfarin, Apixaban, Rivaroxaban e Edoxaban può essere antagonizzato dalla somministrazione di un concentrato del complesso fattore IV-protrombina che è in grado di rimpiazzare i fattori della coagulazione assai più rapidamente del plasma fresco congelato e con un minor sovraccarico di volume [81]. Tuttavia, antidoti specifici dei NOACs sono attualmente ancora in fase di sviluppo e saranno verosimilmente disponibili sul mercato in un prossimo futuro [82].

 

CONCLUSIONI

Nonostante le raccomandazioni dell’AHA-ACC e dell’European Heart Rhythm Association e i suggerimenti delle linee guide ESC circa l’utilizzo del Warfarin come anticoagulante di scelta nei pazienti con CKD avanzata (CrCl) e FA non valvolare l’uso dei NOACs in questi pazienti sta progressivamente aumentando [12]. Al momento vi sono scarsi  dati provenienti da trial clinici randomizzati e da studi osservazionali sui NOACs in pazienti con CKD avanzata o sottoposti a trattamento dialitico cronico. Tuttavia il rapporto rischio/beneficio associato all’uso dei NOACs, così come emerge dai trial clinici di fase III effettuati nei pazienti affetti da CKD con CrCl compresa fra 25-50 ml/min, appaiono simili a quelli osservati in altre popolazioni ad alto rischio, quali gli anziani ed i soggetti con basso peso corporeo. Anche se incoraggianti, alcuni aspetti legati all’eccessivo rischio emorragico, soprattutto nei dializzati, restano ancora irrisolti. In considerazione della stretta dipendenza dei NOACs dall’eliminazione renale appare fondamentale la correzione della dose che consenta l’ottimizzazione della prevenzione dello stroke insieme con la riduzione del pericolo di sanguinamenti.

In conclusione, il miglioramento del profilo di sicurezza dei NOACs rispetto al Warfarin nella popolazione generale rappresenta uno stimolo al miglioramento della strategie anticoagulanti anche per i pazienti affetti da CKD. Nello stesso tempo, per il loro particolare profilo metabolico e per l’elevato rischio di sanguinamento e trombosi sono necessari ulteriori studi nelle fasi più avanzate della CKD e nella popolazione dialitica.

 

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Tabella 1

TABELLA 1 – PRINCIPALI CARATTERISTICHE DEL WARFARIN E DEI NOACs

 

 

 

Parametri Warfarin Dabigatran Apixaban Rivaroxaban Edoxaban
Clearance renale < 1% 80% 27% 36% 50%
Volume di distribuzione

(litri)

8 50-10 2 50 107
Legame proteico plasmatico (%) 99 35 87 95 54
Emivita plasmatica (ore) 20-60 7-17 8-15 7-13 9-11
Rimozione dialitica per singola seduta

(durata: 4 ore)

< 1% 50-60% 7% < 1% 9%
Antagonisti disponibili Vitamina K,

FFP, 4F-PCC

Idarucizumab 4F-PCC 4F-PCC 4F-PCC
Valore di GFR minimo consentito dalla

FDA per la prescrivibilità

Prescrivibile nel

paziente dializzato

15 < 15* 15 15
HR (95%) di stroke rispetto a Warfarin

(CrCl < 50 ml/min)

Reference 0.56 (0.37-0.85) 0.79 (0.55-1.14) 0.88 (0.65-1.19) 0.87 (0.65-1.18)
HR (95%) di sanguinamenti maggiori

rispetto a Warfarin

(CrCl < 50 ml/min)

Reference 1.01 (0.79-1.30) 0.50 (0.38-0.66) 0.98 (0.84-1.14) 0.76 (0.58-0.98)

 

Legenda: CrCl: clearance della creatinina; FDA: Food and Drug Administration; FFP: Plasma Fresco Congelato; 4F-PPC: Complesso Protrombinico Umano a 4 Fattori; HR: hazard ratio; * Nei pazienti con CrCl < 15 ml/min è consigliabile utilizzare apixaban al dosaggio di 5 mg due volte al giorno come emerge da studi di farmacocinetica e farmacodinamica. Studi riguardanti l’efficacia clinica e la sicurezza a lungo termine non sono stati effettuati in tali popolazioni; pertanto si consiglia di utilizzare apixaban con prudenza nei pazienti con ESRD.

Tabella 2

TABELLA 2 – Adeguamento del dosaggio dei NOACs ai valori di GFR

 

 

PRINCIPIO ATTIVO CRITERIO PER LA RIDUZIONE DEL DOSAGGIO DOSAGGIO RIDOTTO
Dabigatran CrCl < 50 ml/min/m2 110 mg due volte al giorno (raccomandazioni ESC)
Rivaroxaban CrCl < 50 ml/min/m2 15 mg una volta al giorno
Apixaban 2 di 3 dei seguenti criteri: 1) età ³ 80 anni; 2) peso corporeo £ 60 Kg; 3) creatinina ³ 1.5 mg/dl 2,5 mg due volte al giorno
Edoxaban CrCl < 50 ml/min/m2 30 mg una volta al giorno

 

Legenda:  CrCl: clearance della creatinina; GFR: filtrato glomerulare.