Protected: Comparison between Creatinine Clearance and eGFRcyst-crea: a real-life experience

Abstract

Introduction: The evaluation of renal function is computed using the estimated glomerular filtration rate methods or the measured glomerular filtration rate. Cystatin C has been well studied as marker of renal function compared to serum creatinine, but only few studies compare Glomerular Filtration Rates estimated including both creatinine and cystatin (eGFRcyst-crea) to creatinine clearance (CrCl). This cross-sectional study compares CrCl and eGFRcyst-crea with eGFRcrea and searches for correlation with comorbidities.
Methods: This cross-sectional study consists of 78 patients hospitalized for acute and/or chronic renal disease. We performed the concordance correlation coefficient analysis between the eGFRcrea and the CrCl and eGFRcyst-crea in the whole sample and in the various subgroups.
Results: Steiger’s comparison of correlations from dependent samples showed a correlation coefficient between C-reactive protein and eGFRcyst-crea stronger than between C-reactive protein and CrCl (Z: 2.51, p=0.012). Similar results were showed with the association with procalcitonin (Z: 5.24, p<0.001), serum potassium (Z: -3.13, p=0.002), and severe CKD (Z: -2.54, p=0.011). The concordance correlation coefficient test showed major differences between diagnostic methods compared to eGFR-crea in diabetic subgroup, severe CKD, and in procalcitonin higher than 0.5ng/ml. Discussion: The demonstration of a strong concordance between the eGFRcrea and the eGFRcyst-crea allows us to diagnose and to stage CKD better than creatinine clearance in patients with high inflammatory status. Furthermore, this information opens new research scenarios, and further, larger studies are needed to confirm these hypotheses.
Keywords: Phosphorus, Hemoglobin, Anemia, Chronic Kidney Disease, FGF23, Generalized estimating equation

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Left atrial appendage occlusion as replacement of coumarin anticoagulants in calciphylaxis

Abstract

Calcific uremic arteriolopathy (CUA), often referred to as calciphylaxis, is a rare condition potentially life-threatening seen in 1-4% of patients with kidney failure on chronic dialysis. Pathogenesis is not clear, but several risk factors have been identified, one of the most known among them is coumarin anticoagulants therapy (tAC). When CUA occurs, tAC is contraindicated: the left atrial appendage occlusion, in dialysed patients affected by non-valvular atrial fibrillation, could be contemplated in replacement of tAC, that should be considered by nephrologist and discussed by a multidisciplinary team including cardiologists.

Keywords : Calciphylaxis, Warfarin, anticoagulant therapy, left atrial appendage occlusion, chronic kidney disease

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Introduzione

L’arteriolopatia uremica calcifica, nota anche come calcifilassi, è una patologia calcifica vascolare caratterizzata da occlusione dei piccoli vasi del tessuto adiposo sottocutaneo e del derma, e si accompagna ad un elevato tasso di mortalità. Colpisce prevalentemente i pazienti affetti da malattia renale cronica (MRC) terminale in trattamento renale sostitutivo, popolazione già di per sé predisposta all’insorgenza di calcificazioni extra scheletriche.

La CUA si manifesta con ischemia e necrosi cutanea secondaria alla deposizione di calcio nella tonaca media delle arteriole con conseguente fibrosi dell’intima, riduzione del lume vascolare e trombosi del vaso. Il decorso è  caratterizzato da due fasi della malattia, spesso coesistenti: la fase d’esordio, insidiosa, è distinta dalla comparsa di semplice eritema laminare; la seconda fase invece è rapidamente progressiva, con evoluzione ischemica e conseguente necrosi tessutale. Nella maggior parte dei casi, il pattern di distribuzione delle lesioni è di tipo “centrale” (addome e glutei) dove si dispone la maggior parte del tessuto adiposo, alternativamente può avere un pattern “distale” (arti), anche se la malattia teoricamente può colpire qualsiasi distretto corporeo [1, 2, 3].

 

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Uremic pruritus through healthcare administrative data

Abstract

Background: This retrospective observational study aimed at describing patients on hemodialysis with/without uremic pruritus (UP), their healthcare resource consumption and costs from the perspective of the Italian National Health Service (INHS).

Methods: Through the cross-linkage of the healthcare administrative data collected in the ReS (Ricerca e Salute) database from 2015 to 2017, patients undergoing in-hospital/outpatient hemodialysis (index date) for ≥2 years were selected. After the exclusion of subjects with other causes of pruritus, UP/non-UP cohorts were created based on the presence/absence of UP-related treatment supplies and characterized. Treatments, hospitalizations and costs were analyzed.

Results: Of 1239 patients on hemodialysis for ≥2 years (20.2% of all hemodialysis subjects), 218 (17.6%) were affected by UP. Both cohorts were mostly males and elderly. One year before and after the index date, 58.1% and 65.1% of UP patients received UP-related treatments, of which >50% were treated with antihistamines (mostly cetirizine), 10% gabapentin and 1.4% ultraviolet light therapy. The mean annual overall cost per patient with/without UP was €37,065/€35,988. Outpatient specialist services accounted for 80% (>77% hemodialysis), hospitalizations for 10% (>60% hemodialysis).

Conclusions: Though the prevalence of UP and related healthcare costs charged to the INHS were underestimated, the burden of UP was not negligible. High-efficiency dialytic therapies performed to UP patients seemed to largely weigh on the overall mean annual cost. The availability of specific and effective treatments for UP might offer cost and healthcare offsets.

 

Keywords: chronic kidney disease, pruritus, public health practice, database

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Introduzione

Il prurito associato a malattia renale cronica (MRC) è generalmente persistente e refrattario e tende ad affliggere perlopiù i pazienti in emodialisi. È più comunemente conosciuto come prurito uremico (PU), sebbene non sia stata trovata una dipendenza tra la sua eziologia e l’accumulo di urea e tossine uremiche nel sangue [1, 2]. Il più recente studio sui risultati e i modelli di applicazione della dialisi (DOPPS) ha mostrato che, nel periodo analizzato 2012-2015, dal 26% dei pazienti tedeschi in emodialisi al 48% di quelli inglesi risultavano affetti da prurito cutaneo di tipo almeno moderato, apparentemente senza incremento negli anni [2]. La prevalenza di PU sembra aumentare con la gravità della MRC [3] e con il tempo di dialisi [4]. Il PU si presenta generalmente in caso di cute secca e spesso tendono a verificarsi contemporaneamente alcune complicazioni [5].

I sintomi negativi associati al PU sono molteplici e non trascurabili, come disagio, spossatezza, scarsa qualità del sonno e depressione [3]. In generale, più il prurito è severo, più scarso è lo stato mentale e fisico del paziente affetto da PU [3]. La patofisiologia del PU è causata probabilmente da diversi fattori tuttavia, a oggi, non è ancora stata chiarita e perciò non esistono trattamenti in grado di curare la causa specifica [6, 7]. Un primo passo nel trattamento del PU consiste nel potenziare la rimozione delle tossine uremiche [8] aumentando il tempo di dialisi o introducendo metodiche a più alta efficienza [911] (es. emodialfiltrazione o filtri con membrane ad elevata capacità di adsorbimento come il PMMA). Queste scelte, seppur messe in discussione da recenti studi epidemiologici [2], sono ancora ampiamente utilizzate nei centri dialisi [2]. In caso di PU, le linee guida europee sul prurito cronico raccomandano l’uso di capsaicina, come terapia topica, e di alcuni trattamenti sistemici [7]: antistaminici di prima e di seconda generazione, corticosteroidi, l’agonista dei recettori κ-oppioidi nalfurafina, gabapentin, pregabalin e, sporadicamente talidomide e alcuni antidepressivi. La fototerapia a raggi UV, in particolare UVB, è un’alternativa non farmacologica consolidata [7]. Popolazione speciali (es. anziani, donne in gravidanza e bambini) affette da PU richiedono particolare attenzione e un trattamento definito caso per caso [7]. Infine, secondo le linee guida dell’associazione inglese dei dermatologi, sebbene non fornisca specifiche raccomandazioni, stabilisce il trapianto renale come unico trattamento definitivo per il PU [6]. Oltre alle criticità relative all’assenza di un trattamento specifico del PU, è stato dimostrato che il PU stesso è ampiamente sotto riportato da parte dei professionisti [1, 2, 12], in particolare a causa della scarsa conoscenza della sua patofisiologia e degli effetti a lungo termine [13]. Di conseguenza, restano trascurabili l’interesse da parte degli stakeholder a livello istituzionale, politico e privato, e la produzione di evidenze scientifiche, lasciando così ampi buchi informativi, a partire dall’aspetto epidemiologico fino ai dati di costo.

Questo studio retrospettivo osservazionale dei dati amministrativi sanitari italiani raccolti nel database di Fondazione ReS (Ricerca e Salute) si è posto l’obiettivo di descrivere i pazienti in emodialisi e potenzialmente affetti/non affetti da PU e di valutarne il consumo di risorse sanitarie e il relativo costo a carico del Servizio Sanitario Nazionale (SSN).

 

Metodi

Fonte dei dati

Grazie al cross-linkage dei database amministrativi sanitari di proprietà di alcune Aziende Sanitarie Locali (ASL) o regionali (ASR) e regolarmente raccolte nel database ReS, sulla base di specifici accordi, è stato possibile analizzare in forma aggregata i dati correntemente inviati al Ministero della Salute da parte delle ASL/ASR coinvolte, dunque valutare l’assistenza sanitaria dal punto di vista del SSN. Il record linkage è stato svolto a partire da un numero identificativo univoco, poiché i dati sono stati opportunamente anonimizzati prima del loro inserimento nel database ReS, sulla base degli specifici accordi con le ASL/ASR e della legislazione europea in tema di privacy. Nonostante il database ReS non raccolga tutti i dati amministrativi sanitari italiani, viene analizzato per produrre numerosi studi osservazionali in diversi ambiti clinici e con finalità istituzionali dal 2018 [1416]. L’annuale confronto con i dati ISTAT (Istituto Nazionale di Statistica) sulle distribuzioni per età ha dimostrato di rappresentare in modo affidabile la popolazione italiana [17]. I dati che compongono il database ReS provengono dai database: dell’anagrafica (età, sesso, ASL di residenza e codici di esenzione per patologia); della farmaceutica (permette di analizzare tutti i farmaci rimborsati dal SSN ed erogati da farmacie territoriali e ospedaliere sulla base del codice di autorizzazione in commercio, ATC o Anatomical Therapeutic Chemical classification [18], dose, numero di confezioni e data di dispensazione); delle ospedalizzazioni (diagnosi e procedure indicate nella scheda di dimissione ospedaliera di ricoveri ordinari o giornalieri, sulla base dei codici ICD-9-CM [19]); delle prestazioni specialistiche ambulatoriali (visite, diagnostica e procedure invasive/non invasive, sulla base della classificazione nazionale corrente). Inoltre, poiché i database amministrativi sanitari nascono con obiettivi di rimborso, sono inclusi anche tutti i costi a carico del SSN dovuti ai relativi consumi di risorse sanitarie (costi diretti).

Il database ReS è fisicamente localizzato presso il Cineca [20], grazie alla cui collaborazione vengono garantiti gli standard internazionali di qualità e sicurezza dei dati. L’anonimizzazione dei dati alla fonte, l’analisi in forma aggregata e le finalità istituzionali di questo studio, in accordo con le ASL/ASR coinvolte, hanno permesso l’esenzione dalla richiesta di approvazione da parte del Comitato Etico e del consenso informato.

Selezione della coorte

A partire dal database ReS, è stata identificata la popolazione con almeno una procedura ospedaliera o ambulatoriale di emodialisi (codice ICD-9CM 39.95) erogata tra il 01/01/2015 e il 31/12/2017. La data più recente di emodialisi è stata considerata la data indice. Sono stati selezionati esclusivamente i pazienti con almeno 2 anni consecutivi di emodialisi prima della data indice e sono stati esclusi coloro potenzialmente affetti da patologie che generalmente causano prurito (malattia epatica cronica, cirrosi, lupus eritematoso sistemico, vasculite arteriosa e malattie o infiammazioni della pelle e dei tessuti sottocutanei individuate a partire dal 2013), per i cui criteri di individuazione si veda la tabella I supplementare in appendice.

La popolazione finale è stata, quindi, suddivisa sulla base della presenza di trattamenti correlati a PU erogati nei 180 giorni precedenti e/o successivi la data indice: gabapentin, pregabalin, talidomide, antistaminici e fototerapia (per i criteri specifici, si veda la tabella II supplementare, in appendice). I trattamenti per PU sono stati selezionati sulla base della comune pratica clinica e delle raccomandazioni internazionali [6, 7]. Il lasso temporale di 180 giorni precedenti/successivi la data indice sono stati scelti al fine di assicurare il più possibile la potenziale associazione tra PU e l’erogazione dei farmaci scelti.

Epidemiologica e caratteristiche cliniche

Le coorti sono state descritte in termini di età e sesso alla data indice.

Trattamenti per PU

I trattamenti correlati al PU e rimborsati dal SSN sono stati ricercati nel database della farmaceutica (gabapentin, pregabalin, talidomide e antistaminici – codice ATC) e tra le procedure ospedaliere/ambulatoriali (fototerapia – codice ICD-9-CM e codice tariffario della specialistica).

Per la coorte con PU, è stato descritto l’approccio terapeutico nell’anno successivo alla data indice, per coerenza con le altre analisi di follow-up. Il consumo di farmaci per PU è stato analizzato in termini di DDD (defined daily dose – la dose media giornaliera di mantenimento di un farmaco nella sua indicazione terapeutica principale [18]), numero di confezioni per i farmaci e di procedure per la fototerapia e percentuale di pazienti che hanno ricevuto un farmaco per PU almeno una volta nell’anno precedente o successivo la data indice.

Farmaci concomitanti

Le dispensazioni di farmaci diversi da quelli correlati a PU sono state ricercate nel database della farmaceutica (codice ATC) e analizzate per entrambe le coorti nell’anno precedente e successivo la data indice. Il consumo di farmaci concomitanti è stato analizzato in termini di DDD, numero di confezioni e percentuale di pazienti che hanno ricevuto un farmaco concomitante almeno una volta nell’anno successivo la data indice.

Ricoveri ospedalieri

I pazienti di entrambe le coorti ricoverati in regime ordinario presso una struttura ospedaliera pubblica o convenzionata SSN nell’anno successivo la data indice sono stati analizzati in termini di percentuale di ospedalizzati e numero medio di ricoveri per ricoverato e numero medio di giornate di degenza, per diagnosi principale (ICD-9CM) indicata nella scheda di dimissione ospedaliera.

Costi assistenziali integrati

Per i pazienti con PU e senza PU, sono stati analizzati i costi medi annuali a carico del SSN. Nello specifico, i costi farmaceutici sono stati estrapolati dalla spesa lorda per i farmaci erogati dalle farmacie territoriali e dal prezzo reale ospedaliero (IVA inclusa) per i farmaci dispensati dalle farmacie ospedaliere; la spesa ospedaliera è stata ricavata dal sistema tariffario dei DRG (diagnosis related group) che stima il costo del paziente durante l’intero periodo di ricovero, senza distinzione tra i singoli servizi sanitari erogati. Il costo della specialistica ambulatoriale è stato valutato tramite il tariffario nazionale in vigore. I costi assistenziali sanitari sono mostrati come media pro capite per i singoli database e per il totale derivante dall’integrazione di questi, e come distribuzioni percentuali.

Analisi statistiche

Tramite i dati amministrativi è possibile analizzare ampie popolazioni (milioni di abitanti), per cui le coorti identificate, sebbene numericamente piccole, possono essere considerate grandi abbastanza da assumere che minime differenze siano statisticamente significative per il livello convenzionale (p<0,05), anche in assenza di un plausibile e convincente significato clinico. Per questo motivo, sono state descritte esclusivamente le differenze nominali.

Tutte le analisi sono state svolte per mezzo del software Oracle SQL Developer versione italiana 18.1.0.095 (California, Stati Uniti).

 

Risultati

Epidemiologia e caratteristiche cliniche

A partire dal database ReS, dal 2015 al 2017, 6147 pazienti sono stati trattati con emodialisi in ambito ospedaliero o ambulatoriale (figura 1), di cui 1589 (25,9%) per almeno due anni. Dopo aver escluso i pazienti potenzialmente affetti da altre patologie che causano frequentemente prurito, la popolazione finale è stata suddivisa nelle coorti con PU (n=218) e non-PU (n=1021). Entrambe le coorti erano composte prevalentemente da pazienti di sesso maschile e di età >65 anni, e la prevalenza cresceva con l’età, fino a raggiungere un picco attorno ai 70 anni (tabella I).

Figura 1: Flowchart di selezione dei pazienti in emodialisi, con o senza prurito uremico
Figura 1: Flowchart di selezione dei pazienti in emodialisi, con o senza prurito uremico

Pazienti con PU

(n=218)

Pazienti senza PU

(n=1021)

Sesso femminile (n; %) 97; 44,5 438; 42,9
Età media (±deviazione standard) 69 (±13) 66 (±15)
Distribuzione per fascia d’età (%)
<39 5; 2,3 49; 4,8
40-59 40; 18,3 274; 26,8
60-79 120; 55,0 498; 49,0
≥80 53; 24,3 200; 19,6
Abbr.: PU: prurito uremico
Tabella I: Caratteristiche demografiche alla data indice dei pazienti con/senza prurito uremico

Trattamenti per PU

La tabella II mostra che il 58% e il 65% dei pazienti con PU hanno ricevuto almeno un farmaco correlato a PU nell’anno precedente o successivo la data indice, rispettivamente. In entrambi i periodi di osservazione circa il 10% della coorte era stato trattato con gabapentin e la metà aveva ricevuto antistaminici (cetirizina la più erogata: 24%). Il consumo medio di antistaminici (4,6 confezioni per paziente) risulta in linea con un uso cronico annuale. Per tutti i farmaci per PU il consumo medio annuale in termini di numero di confezioni e DDD è risultato molto simile prima e dopo la data indice. L’1,4% dei pazienti con PU è stato trattato con fototerapia almeno una volta nell’anno precedente o successivo la data indice. In media, tale trattamento è stato erogato a paziente due volte nell’anno precedente e 4 in quello successivo la data indice.

Trattamenti per PU Anno precedente la data indice Anno successivo la data indice

Pazienti; % sulla coorte con PU

(n= 218)

Numero medio di confezioni per paziente trattato DDD medie per paziente trattato Pazienti; % sulla coorte con PU

(n= 218)

Numero medio di confezioni per paziente trattato DDD medie per paziente trattato
Gabapentin 23; 10,6 4,7 21,0 20; 9,2 5,4 25,5
Pregabalin 0 0
Talidomide 0 0
Antistaminici 108; 49,5 4,6 93,6 122; 56,0 4,2 88,2
Cetirizina 53; 24,3 1,5 30,2 53; 24,3 1,8 36,2
Desloratina 19; 8,7 1,8 35,8 28; 12,8 1,7 33,6
Oxatomide 15; 6,9 2,0 30,0 16; 7,3 1,8 26,6
Loratidina 11; 5,0 1,9 38,2 7; 3,2 2,1 42,9
Ebastina 8; 3,7 1,8 52,5 12; 5,5 1,5 45,0
Levocetirizina 6; 2,8 2,0 40,0 10; 4,6 1,6 32,0
Rupatidina 6; 2,8 1,5 45,0 15; 6,9 1,4 42,0
Mizolastina 3; 1,4 2,0 40,0 2; 0,9 1,5 30,0
Ketotifene 1; 0,5 3,0 45,0 0
Fexofenadina 1; 0,5 1,0 20,0 1; 0,5 1,0 20,0
Fototerapia UVB 3; 1,4 2,0 ND 3; 1,4
Almeno un trattamento per PU 127; 58,3 142; 65,1
Abbr.: PU: prurito uremico; UVB: raggi ultravioletti B; DDD: defined daily dose; ND: non disponibile
Tabella II: Pattern prescrittivo dei trattamenti per la cura del prurito uremico nell’anno precedente e successivo la data indice, tra i pazienti con prurito uremico

Farmaci concomitanti

Quasi la totalità di entrambe le coorti ha ricevuto almeno un farmaco concomitante nell’anno di follow-up (tabelle III e IV). I trattamenti per i disturbi correlati all’acidità sono stati i più prescritti, seguiti da antibatterici a uso sistemico e agenti antitrombotici. In particolare, i pazienti con PU hanno mostrato, rispetto a coloro senza PU, un consumo in termini di numero di confezioni (107 vs 92) e DDD (1824 vs 1636) leggermente maggiore. In generale, per entrambe le coorti i consumi maggiori si sono registrati per il trattamento di patologie cardio metaboliche.


Farmaci concomitanti (ATC II livello)
Pazienti con PU (n= 218)
N; % Numero medio di confezioni per paziente trattato DDD medie per paziente trattato
Farmaci per disturbi correlati all’acidità 201; 92,2 21,6 273,7
Antibatterici per uso sistemico 180; 82,6 7,4 27,3
Antitrombotici 176; 80,7 12,4 251,9
Tutti gli altri prodotti terapeutici 145; 66,5 6,3 149,4
Farmaci antiinfiammatori ed antireumatici 104; 47,7 3,8 58,2
Betabloccanti 98; 45,0 9,8 108,9
Sostanze modificatrici dei lipidi 91; 41,7 18,7 343,9
Calcio omeostatici 83; 38,1 10,5 159,8
Farmaci per disturbi ostruttivi delle vie respiratorie 80; 36,7 6,6 149,1
Vitamine 75; 34,4 6,5 23,1
Farmaci antianemici 73; 33,5 25,9 227,7
Calcio-antagonisti 72; 33,0 12,3 314,6
Analgesici 71; 32,6 7,0 43,7
Corticosteroidi sistemici 66; 30,3 5,4 74,3
Antidiarroici, antinfiammatori ed antimicrobici intestinali 66; 30,3 7,1 48,5
Sostanze ad azione sul sistema renina-angiotensina 58; 26,6 9,3 389,6
Antiipertensivi 52; 23,9 15,1 286,4
Farmaci usati nel diabete 48; 22,0 8,8 286,7
Terapia cardiaca 45; 20,6 11,3 251,6
Terapia tiroidea 40; 18,3 7,8 228,9
Almeno un farmaco concomitante 217; 99,5 106,6 1823,7
Abbr.: PU: prurito uremico; DDD: defined daily dose; ATC: anatomical therapeutic chemical classification
Tabella III: Farmaci diversi dai trattamenti per prurito uremico erogati ai pazienti con prurito associato a malattia renale cronica nell’anno successivo la data indice

Farmaci concomitanti (ATC II livello)
Pazienti senza PU (n=1021)
N; % Numero medio di confezioni per paziente trattato DDD medie per paziente trattato
Farmaci per disturbi correlati all’acidità 832; 81,5 20,5 247,8
Antitrombotici 757; 74,1 12,6 260,8
Antibatterici per uso sistemico 684; 67,0 5,8 25,1
Tutti gli altri prodotti terapeutici 609; 59,6 6,1 141,6
Betabloccanti 413; 40,5 9,1 116,7
Vitamine 387; 37,9 6,5 32,1
Calcio omeostatici 385; 37,7 9,4 149,3
Sostanze modificatrici dei lipidi 385; 37,7 15,9 304,2
Calcio-antagonisti 347; 34,0 13,0 319,5
Farmaci antiinfiammatori ed antireumatici 318; 31,1 2,8 40,2
Sostanze ad azione sul sistema renina-angiotensina 318; 31,1 9,5 379,1
Farmaci antianemici 317; 31,0 28,3 280,1
Farmaci per disturbi ostruttivi delle vie respiratorie 235; 23,0 4,4 97,2
Antidiarroici, antinfiammatori ed antimicrobici intestinali 227; 22,2 6,6 37,0
Corticosteroidi sistemici 205; 20,1 7,0 87,7
Terapia cardiaca 200; 19,6 12,0 279,4
Antiipertensivi 191; 18,7 13,6 246,9
Diuretici 172; 16,8 9,4 976,1
Farmaci usati nel diabete 169; 16,6 6,6 211,6
Analgesici 139; 13,6 6,6 41,5
Almeno un farmaco concomitante 974; 95,4 92,3 1636,4
Abbr.: PU: prurito uremico; DDD: defined daily dose; ATC: anatomical therapeutic chemical classification
Tabella IV: Farmaci diversi dai trattamenti per prurito uremico erogati ai pazienti senza prurito associato a malattia renale cronica nell’anno successivo la data indice

Ricoveri ospedalieri

Dall’analisi delle ospedalizzazioni nell’anno di follow-up (tabelle V e VI), poco più del 40% di entrambe le coorti è stato ricoverato. In generale, ogni paziente è stato ricoverato almeno 2 volte nell’anno successivo la data indice, ma la coorte senza PU con una durata di degenza leggermente più lunga (9,1 vs 7,8 giorni). Inoltre, i pazienti con PU sono stati ricoverati più frequentemente per condizioni tipiche delle età più avanzate, come la frattura del collo del femore, ma anche per disordini cardiocircolatori, dell’equilibrio acido-base e della ghiandola paratiroidea. Mentre, all’interno della coorte senza PU, si sono verificate delle ospedalizzazioni per anemia.


Diagnosi principali (ICD-9-CM)
Pazienti con PU (n= 218)
N; % Numero medio di ricoveri per ricoverato Numero medio di giornate di degenza
Malattia renale cronica 39; 17,9 1,6 7,4
Complicazioni conseguenti a impianti, innesti, trapianti 15; 6,9 1,4 3,8
Frattura del collo del femore 6; 2,8 1,0 11,8
Infarto acuto del miocardio 5; 2,3 1,2 6,3
Sintomi cardiovascolari, incluso shock in assenza di trauma 5; 2,3 1,2 21,3
Aterosclerosi 5; 2,3 1,0 10,4
Disordini degli elettroliti e dell’equilibrio acido-base 4; 1,8 1,3 5,8
Sintomi respiratori e al torace 4; 1,8 1,0 6,0
Broncopolmonite 4; 1,8 1,0 14,3
Disordini del sistema circolatorio 4; 1,8 1,0 5,0
Ipotensione 4; 1,8 1,0 5,0
Insufficienza cardiaca 3; 1,4 1,3 10,5
Malattie del pancreas 3; 1,4 1,0 8,7
Disordini della ghiandola paratiroidea 2; 0,9 1,0 8,5
Malattie dei polmoni, compresa insufficienza respiratoria 2; 0,9 1,5 7,0
Pleurite 2; 0,9 2,0 9,3
Embolismi venosi e trombosi 2; 0,9 1,0 3,0
Occlusione e stenosi delle arterie para cerebrali 2; 0,9 1,0 6,5
Emorragia intracerebrale 2; 0,9 1,0 8,0
Angina pectoris 2; 0,9 1,0 3,5
Almeno un ricovero ospedaliero 94; 43,1 2,1 7,8
Abbr.: PU: prurito uremico; ICD-9-CM: international classification disease – 9th version – clinical modification
Tabella V: Ricoveri ospedalieri dei pazienti con prurito uremico nell’anno successivo la data indice. Prime 20 diagnosi principali di ammissione ospedaliera

Diagnosi principali (ICD-9-CM)
Pazienti senza PU (n=1021)
N; % Numero medio di ricoveri per ricoverato Numero medio di giornate di degenza
Malattia renale cronica 154; 15,1 1,5 8,8
Complicazioni conseguenti a impianti, innesti, trapianti 92; 9,0 1,3 6,2
Infarto miocardico acuto 16; 1,6 1,4 10,2
Aterosclerosi 16; 1,6 1,3 10,5
Insufficienza cardiaca 15; 1,5 1,1 12,1
Malattie dei polmoni, compresa insufficienza respiratoria 14; 1,4 1,0 6,2
Setticemia 13; 1,3 1,1 12,5
Aritmie cardiache 13; 1,3 1,1 8,2
Disordini del sistema circolatorio 12; 1,2 1,0 3,6
Frattura del collo del femore 12; 1,2 1,1 11,5
Sintomi cardiovascolari, incluso shock in assenza di trauma 12; 1,2 1,1 22,0
Broncopolmonite 10; 1,0 1,3 10,7
Disordini degli elettroliti e dell’equilibrio acido-base 9; 0,9 1,1 5,9
Bronchite cronica 8; 0,8 1,0 9,0
Sintomi generali (inclusi convulsioni, disturbi del sonno, febbre e fatigue) 8; 0,8 1,0 5,5
Insufficienza renale acuta 8; 0,8 1,3 12,7
Colelitiasi 8; 0,8 1,0 9,6
Pleurite 8; 0,8 1,0 12,5
Anemia 7; 0,7 1,0 9,4
Malattie dell’endocardio 7; 0,7 1,0 11,9
Almeno un ricovero ospedaliero 423; 41,4 2,0 9,1
Abbr.: PU: prurito uremico; ICD-9-CM: international classification disease – 9th version – clinical modification
Tabella VI: Ricoveri ospedalieri dei pazienti senza prurito uremico nell’anno successivo la data indice. Prime 20 diagnosi principali di ammissione ospedaliera

Costi assistenziali integrati

La stima delle spese del SSN è mostrata in tabella VII. In media, nell’anno di follow-up, il SSN ha pagato 37.065 € e 35.988 € per ogni paziente con e senza PU, rispettivamente. In entrambe le coorti: circa l’80% della spesa è stata destinata alla specialistica ambulatoriale, di cui quasi l’80% per il trattamento emodialitico; circa il 10% era imputabile alla farmaceutica e, in particolare, nella quasi totalità ai farmaci concomitanti; un ulteriore 10% era correlato alle ospedalizzazioni, di cui più del 60% per procedure di emodialisi.

Database amministrativo sanitario

Specifica voce di costo

Pazienti con PU

(n= 218)

Pazienti senza PU (n=1021)
Spesa media (€) pro capite (% sul totale della spesa/ per database) Spesa media (€) pro capite (% sul totale della spesa/ per database)
Farmaceutica 3667 (9,9) 3430 (9,5)
Gabapentin 5 (0,0) <1 (0,0)
Antistaminici 15 (0,0) < 1 (0,0)
Altri farmaci 3647 (99,5) 3430 (100,0)
Antidepressivi 16 (0,4) 5 (0,1)
Ospedalizzazioni 3590 (9,7) 3640 (10,1)
Emodialisi 2238 (62,3) 2413 (66,3)
Prestazioni specialistiche ambulatoriali 29.809 (80,4) 28.917 (80,4)
Fototerapia UVB < 1 (0,0) 0 (0,0)
Emodialisi 23.239 (77,9) 22.697 (78,4)
Emodialisi a membrane biocompatibili e a base di bicarbonato 13.763 (46,2) 13.565 (46,9)
Altra emodiafiltrazione 5465 (18,3) 5296 (18,3)
Emodiafiltrazione 1680 (5,6) 2083 (7,2)
Emodiafiltrazione, assistenza limitata 1286 (5,6) 619 (2,1)
Emodialisi a base di acetato e bicarbonato 783 (2,6) 775 (2,7)
Emofiltrazione 91 (0,3) 126 (0,4)
Emodialisi – Emofiltrazione 89 (0,3) 160 (0,5)
Emodialisi a base di acetato e bicarbonato, assistenza limitata 81 (0,3) 72 (0,2)
Emodialisi domiciliare a base di acetato e bicarbonato 0 (0,0) < 1 (0,0)
Spesa totale 37.065 (100,0) 35.988 (100,0)
Abbr.: PU: prurito uremico.
Tabella VII: Costi assistenziali integrati per paziente con/senza prurito uremico nell’anno successivo la data indice

 

Discussione

Questo studio retrospettivo osservazionale ha individuato un 17,6% di pazienti in emodialisi in Italia dal 2015 al 2017 potenzialmente affetti da PU, nei limiti dei database amministrativi sanitari italiani. Tale prevalenza risulta difficile da confrontare con i dati presenti in letteratura, poiché originari di studi qualitativi che utilizzano modalità differenti di misurazione del PU e, soprattutto, incoerenti tra loro [2,8]. Tuttavia, la fase 5 del DOPPS, che ha analizzato il periodo 2012-2015 [2] ha individuato tra il 5 e il 20% di pazienti in emodialisi affetti da prurito di tipo almeno moderato. Data l’assenza nei dati amministrativi di un servizio sanitario specifico che permetta di identificare il PU e di informazioni cliniche (es. provenienti da registri di dialisi, database dei medici di base, laboratori analisi), i pazienti sono stati selezionati a partire dalle erogazioni dei farmaci raccomandati dalle attuali linee guida e rimborsati dal SSN (gabapentin, pregabalin, talidomide, antistaminici), e dal trattamento con fototerapia [6,7]. Inoltre, dal momento che i database amministrativi sanitari registrano soltanto l’assistenza sanitaria a carico del SSN e nessuno dei criteri utilizzati è specifico per PU, è stato necessario escludere alcune condizioni patologiche concomitanti (si veda la sezione Metodi) che frequentemente sono causa di prurito che può essere trattato con le terapie sopra citate [6,7]. È importante ricordare che gli antistaminici corrispondono alla più comune strategia terapeutica per PU in Italia [2]. Il loro uso cronico è rimborsato dal SSN in presenza di condizioni croniche gravi (es. le patologie escluse nell’analisi), ma anche in caso di rinocongiuntiviti allergiche stagionali che richiedono trattamenti antistaminici a lungo termine [21] e che difficilmente sono individuabili tramite i dati amministrativi. Dunque, inevitabilmente, i pazienti affetti da quest’ultima condizione e allo stesso tempo in emodialisi possono aver contribuito per una minima parte alla coorte con PU.

Le persone con PU sono risultate prevalentemente di sesso maschile e di età media 69 ±13, in linea con la letteratura [1,2,12]. A oggi, poche ricerche hanno esaminato la prevalenza, le caratteristiche e gli esiti a lungo termine del PU [8].

Alcune di queste hanno sollevato la tendenza dei pazienti a sotto riportare il prurito e quella a sottovalutarlo da parte dei medici di base, dei nefrologi e di altri professionisti sanitari [1,2,12]. L’assenza di informazioni sul funzionamento renale e delle possibili precedenti linee di trattamento impedisce a questa analisi di definire la gravità del PU. Tuttavia, sulla base di uno studio che ha valutato i motivi che hanno portato a sotto riportare il prurito tra i pazienti con MRC [12], possiamo suppore che la maggior parte di questi avesse ricevuto assistenza SSN in condizioni di grande disagio, probabilmente affetti già da una forma moderata di PU.

L’eziopatogenesi del PU è tuttora sconosciuta e probabilmente multifattoriale, ma alcuni disordini metabolici concomitanti (per esempio correlati ai valori nel sangue di calcio, fosforo e ferritina, ma anche a paratormone, emoglobina e albumina) sono stati frequentemente evidenziati, sebbene una causalità non sia ancora stata confermata [14]. Dall’analisi dei farmaci concomitanti e delle ospedalizzazioni si confermano frequenti alcune comorbilità prettamente correlate al PU, come anemia (33,5% trattati con preparati antianemici) e disordini della ghiandola paratiroidea (38,1% trattati con farmaci per l’omeostasi del calcio; 0,9% ricoverati), oltre a patologie di tipo cardio metabolico, come ipertensione, coronaropatie, dislipidemia, diabete e disfunzioni della tiroide che delineano uno scarso quadro clinico di tali pazienti. È risaputo che le persone affette da PU sono caratterizzate da scarse condizioni fisiche e mentali, ma non è ancora chiaro quali tra le comorbilità siano coinvolte nell’eziopatogenesi, o presenti prima dell’inizio della terapia dialitica o in seguito, poiché non esistono a oggi evidenze a supporto. L’impatto della sintomatologia associata a PU è elevato ed è necessario ridurlo prontamente. Dal momento che una cura specifica ed efficace non esiste ancora, i tentativi si basano sulle evidenze disponibili, anche se non provate. Le attuali linee guida [6,7] non raccomandano una gestione precisa, ma studi e revisioni recenti [2,8,22,23] hanno mostrato che la comune pratica clinica tende a seguire un approccio graduale, che consiste idealmente nel raggiungere, innanzitutto, obiettivi di clearance o valori target ossei e minerali; successivamente viene trattata la xerosi cutanea, se presente, con creme emollienti; se il prurito persiste, segue la prescrizione di gabapentin o pregabalin. Né le terapie per i disordini minerali e ossei, né quelle topiche sono valutabili tramite i database amministrativi [7], mentre l’approccio dialitico verrà discusso nella sezione relativa all’analisi dei costi assistenziali integrati.

Nella pratica clinica reale, i nefrologi tendono a prescrivere antistaminici di prima e seconda generazione per la cura del PU, senza ulteriori interventi. Più della metà dei direttori medici intervistati da Rayner e colleghi hanno prescritto antistaminici orali come prima scelta per il prurito [2]. Nel nostro studio, gli antistaminici sono stati dispensati a circa il 50% dei pazienti con PU, sia nell’anno precedente che successivo la data indice. Dal momento che coloro affetti da dermatiti o patologie autoimmuni potenzialmente correlate alla prescrizione di antistaminici erano stati esclusi, è possibile affermare che gli antistaminici si sono dimostrati il maggior indicatore di presenza di PU tra gli assistibili italiani analizzabili tramite il database ReS. Inoltre, sempre Rayner e colleghi [2] dopo aver intervistato i pazienti stessi, hanno constatato che meno del 10% era stato trattato con gabapentin o pregabalin. In particolare, nonostante gabapentin sia a oggi il solo farmaco in commercio con le maggiori evidenze nel trattamento del PU [24], hanno dimostrato che in Italia non è previsto come prima scelta nell’uso cronico [2]. Il nostro studio, a sua volta, ha individuato un 10% di trattati con gabapentin tra i pazienti con PU. È bene, tuttavia, ricordare che il suo rimborso da parte del SSN è previsto in caso di epilessia ed è regolamentato dalla Nota AIFA 04 per casi specifici di neuropatia [25]. Dunque, la quota di pazienti trattati con gabapentin in questa analisi potrebbe essere sottostimata. Questo studio ha ricercato anche l’uso di pregabalin, ma a nessun paziente è stato dispensato. Anche la talidomide è raccomandata dalle attuali linee guida [7], per diversi meccanismi d’azione potenzialmente coinvolti nell’origine del prurito, ma anche questa non è stata erogata in regime di rimborsabilità SSN ad alcun paziente in emodialisi. L’uso della fototerapia UVB nel trattamento del prurito è aumentato molto [8]. In questo studio l’1,4% dei pazienti con PU ha ricevuto almeno un trattamento a carico del SSN, con una frequenza media che è passata da 2 prestazioni nell’anno precedente la data indice a 4 nel follow-up, suggerendo che probabilmente tale terapia ha dato buoni risultati.

Sulla base della più aggiornata letteratura, sono state sviluppate 4 teorie alla base dei meccanismi patofisiologici del PU [8]: neuropatia periferica, disfunzione del sistema immunitario, squilibrio oppioide e accumulo di tossine. La valutazione delle comorbilità risulta essenziale per identificare il possibile meccanismo e definire la strategia terapeutica migliore per ridurre o eliminare tale disfunzione. Sono in studio nuove promettenti terapie basate sullo squilibrio oppioide (difelikefalin, un antagonista del recettore κ-oppioide) e sui disordini immunitari [23].

Nonostante con questo studio sia stato possibile valutare solo le terapie farmacologiche rimborsate dal SSN e analizzabili tramite dati amministrativi, la quota di pazienti che hanno ricevuto almeno un trattamento per PU nel periodo di osservazione (58,1% prima e 65,1% dopo la data indice) si avvicina a quella trovata da Rayner e colleghi per l’anno 2017 nel DOPPS – fase 5 [2] tra gli assistibili in emodialisi e con prurito. Il DOPPS – fase 5 ha evidenziato, in particolare, che il 68% dei pazienti con prurito da moderato a grave hanno fatto uso di preparati topici e il 28% di terapie orali, mentre la fototerapia UVB è risultata raramente prescritta. Tra i farmaci orali, antistaminici, gabapentin, sedativi e corticosteroidi sono stati i più prescritti. In questo studio, la percentuale di pazienti trattati almeno una volta per PU nei periodi di osservazione non fa 100% e ciò è spiegabile dal fatto che la selezione dei pazienti con PU è stata fatta su 180 giorni (prima/dopo la data indice), mentre l’analisi dei trattamenti su un periodo più dilatato (365 giorni prima/dopo la data indice). In media, l’impatto economico diretto a carico del SSN dovuto al corrispettivo consumo di risorse sanitarie (ovvero, farmaci, ospedalizzazioni e prestazioni specialistiche ambulatoriali) è risultato maggiore per un paziente con PU rispetto a una persona non affetta da PU. Queste spese possono considerarsi leggermente sottostimate, soprattutto perché i database amministrativi non registrano l’acquisto privato dei servizi sanitari, considerato che l’automedicazione con farmaci da banco sembra particolarmente frequente [3], né i costi indiretti (quelli, per esempio, causati dalla perdita di produttività o dal supporto di un care-giver). Tuttavia, l’analisi dei costi risulta cruciale per comprendere il possibile percorso assistenziale dei pazienti con PU e per confrontarlo con gli assistibili in emodialisi ma senza prurito.

Le coorti con e senza PU hanno pesato in modo simile sul SSN, in termini di distribuzione percentuale dei costi per farmaci, ospedalizzazioni e specialistica ambulatoriale sulla spesa totale. In particolare, i farmaci concomitanti hanno costituito il totale della spesa farmaceutica per la coorte senza PU. Allo stesso tempo, la spesa leggermente maggiore per le altre terapie farmacologiche pagata per un paziente con PU contribuisce al dato di consumo riflettendo uno stato di salute più scarso di questa coorte, la cui correlazione diretta con il PU non è comunque fattibile solo tramite l’utilizzo dei dati amministrativi. Sempre l’analisi dei costi evidenzia un uso predominante di tecniche emodialitiche a livello ambulatoriale, come atteso rispetto alle attuali modalità operative. Tra queste voci, l’emodiafiltrazione ha mostrato il costo pro capite maggiore. Un miglioramento nella rimozione delle tossine uremiche utilizzando strategie dialitiche più efficienti è considerato dalla comunità nefrologica un passo preliminare per una riduzione di successo del prurito dopo la terapia emodialitica, come documentato da recenti evidenze epidemiologiche [2]. Ciò è ben dimostrato dal costo dei diversi ed eterogenei approcci emodialitici maggiore di quello generato dai trattamenti per PU. L’erogazione molto scarsa di terapie per PU, a sua volta, è in linea con la gestione graduale d’uso comune tra i professionisti valutati da Rayner e colleghi [2], che, in caso di prurito severo, preferiscono aumentare la dose della dialisi prima di prescrivere un trattamento farmacologico. La modifica della metodica dialitica, infatti, si basa sulla teoria dell’accumulo delle tossine, nonostante non abbia mostrato a oggi un reale miglioramento [8]. Al contrario, la dialisi ad alto flusso e l’emodiafiltrazione con emoperfusione o membrane a elevata permeabilità hanno dimostrato un sollievo significativo [911] dal prurito uremico rispetto alle tecniche convenzionali [9, 10, 24]. Al contempo, nonostante l’efficacia non chiara dell’aumento del tempo di dialisi [8], Sukul e colleghi [1] hanno mostrato che il tempo di recupero dal prurito dopo la dialisi aumenta con la gravità del prurito stesso, incrementando il già elevato impatto fisico e psicologico e la frequenza di sedute mancate e di interruzione della terapia dialitica, che sono risultate elevate tra i pazienti emodialitici. Si aggiunge la già precedentemente dimostrata potenziale perdita di autonomia nel raggiungere il centro dialitico che inevitabilmente aumenta la necessità di trasporto e i costi indiretti correlati alla dialisi stessa [26].

I risultati di questo studio sui costi sembrano evidenziare un approccio eterogeneo al paziente con PU, soprattutto caratterizzato dalla continua ricerca di un trattamento dialitico efficace. In particolare, l’uso non trascurabile dell’emodiafiltrazione suggerisce che il passaggio dall’emodialisi convenzionale all’emodiafiltrazione sia avvenuto nella speranza di controllare il prurito attraverso una migliore purificazione, probabilmente non sempre con successo. Dunque, la scoperta di un trattamento efficace porterebbe a raccomandare tale passaggio in un momento successivo e a risparmiare sulle terapie dialitiche ad alta efficacia, che contribuiscono maggiormente sul costo totale di un paziente con PU. Seppure descrittiva, questa analisi dei costi può implementare le molto scarse evidenze nel panorama del PU.

Forze e limitazioni

Diversi sono i limiti dovuti all’uso esclusivo di questo tipo di dati, che si aggiungono alla difficoltà nell’identificazione affidabile del PU, come precedentemente spiegato. Primo tra tutti, l’assenza di dati clinici (per es. il ciclo o la dose della dialisi), di informazioni sulla funzione renale e di altre rilevanti caratteristiche del paziente possono aver contribuito alla sottostima della coorte selezionata. Il database ReS non è ancora in grado di integrare i dati amministrativi con altri database, come i registri di dialisi, i database dei medici di medicina generale (MMG) o dei risultati di laboratorio o degli acquisti privati. In generale, alcuni pazienti con PU assistiti dai MMG e quelli che non ricevono assistenza a carico del SSN non sono stati individuati attraverso questa analisi. Inoltre, poiché la MRC è stata identificabile solo per mezzo dei codici di diagnosi e delle procedure, ospedaliere o ambulatoriali, la precisione di decodifica dipende altamente dalla correttezza di inserimento da parte del professionista. In ogni caso, i dati amministrativi sono in grado di analizzare grandi numerosità di assistibili non selezionati che rappresentano in modo affidabile la popolazione reale. Tanto che l’accuratezza dei database sanitari amministrativi nel ricercare i pazienti con MRC è stata dimostrata elevata [27].

 

Conclusioni

Questa analisi del database ReS ha fornito una fotografia del PU tra pazienti in emodialisi variamente distribuiti in Italia dal 2015 al 2017. Nonostante la coorte potenzialmente affetta da PU sia risultata sottostimata, a causa delle limitazioni sopra descritte, lo studio ha evidenziato alcune criticità tra le attuali strategie terapeutiche attuate dalla nefrologia italiana.

Esso ha confermato il diffuso uso di antistaminici in Italia, che sebbene raccomandati dalle linee guida per il trattamento del PU, manca a tutt’oggi di sufficienti evidenze a supporto di un tale utilizzo. Inoltre, uno scarso numero di pazienti con PU è stato trattato con gabapentin, che nonostante sia il trattamento per PU con le più forti evidenze, non è rimborsato dal SSN. Il tentativo di migliorare la rimozione di tossine uremiche per trattare il PU è fra le scelte iniziali più frequenti da parte dei nefrologi. Questo atteggiamento verrebbe confermato dall’uso significativamente superiore di terapie emodialitiche ad alta efficienza nel gruppo con PU di questo studio, con conseguente maggior costo.

Per i pazienti con PU esistono ancora molti bisogni inevasi. La ricerca deve essere favorita nel pubblico e nel privato, al fine di migliorare il trattamento, ma questo obiettivo può essere raggiunto soprattutto attraverso la consapevolezza dei professionisti e dei pazienti stessi. Infatti, di fronte alla scarsa conoscenza della patofisiologia del PU e degli effetti a lungo termine, i clinici tendono ancora a considerare il prurito come un aspetto secondario della persona in dialisi. Allo stesso tempo, il paziente ignora ancora la potenziale correlazione tra il sintomo e la terapia [12]. Risulta, quindi, fondamentale sensibilizzare e condividere le informazioni attraverso linee guida aggiornate e iniziative educazionali per i professionisti e i pazienti, ma anche produrre trial clinici di maggiore qualità su popolazioni più ampie ed eterogenee [24], al fine di colmare il vuoto tra la conoscenza e i bisogni e le priorità del paziente, e di trovare un trattamento efficace il prima possibile. Infine, i clinici dovrebbero essere incoraggiati a raccogliere la storia dettagliata del paziente in emodialisi che presenta prurito [7, 22], seguire le attuali evidenze sull’approccio graduale e ridurre l’eccessivo uso delle terapie dialitiche più costose.

 

Appendice: tabelle supplementari

Database amministrativo sanitario Descrizione
Malattie epatiche croniche e cirrosi
Ospedalizzazioni

Ospedalizzazione con diagnosi primaria/secondaria (codice ICD-9-CM):

571.x – Malattia epatica cronica e cirrosi

572.x – Ascesso del fegato e postumi di malattie

573.x – Altri disturbi del fegato

V42.7 – Fegato sostituito da trapianto

Codice esenzione

016 – Malattia epatica cronica (attiva)

008 – Cirrosi

Lupus eritematoso sistemico
Ospedalizzazioni

Ospedalizzazione con diagnosi primaria/secondaria (codice ICD-9-CM):

710.0 – Lupus eritematoso sistemico

Codice esenzione 028 – Lupus eritematoso sistemico
Vasculite atreriosa
Ospedalizzazioni

Ospedalizzazione con diagnosi primaria/secondaria (codice ICD-9-CM):

440.x – Aterosclerosi

441.x – Aneurisma dell’aorta e dissezione

442.x – Altri aneurismi

443.1 – Tromboangioite obliterante [Malattia di Buerger]

443.2x – Altre dissezioni delle arterie

444.x – Embolia e trombosi arteriosa

445.x – Ateroembolismo

447.x – Altri disturbi delle arterie e delle arteriole

e/o

Ospedalizzazione con una delle seguenti procedure (codice ICD-9-CM):

39.24 – Bypass aorto-renale

39.25 – Bypass aorto-iliaco-femorale

39.26 – Altri anastomosi o bypass vascolari intraddominali

39.50 – Angioplastica o aterectomia di altro/i vaso/i non coronarico/i

39.51 – Clipping di aneurismi

39.52 – Altra riparazione di aneurisma

39.54 – Intervento di dissezione dell’aorta

39.56 – Riparazione di vaso sanguigno con patch autologo

39.57 – Riparazione di vaso sanguigno con patch sintetico

39.58 – Riparazione di vaso sanguigno con patch di tipo non specificato

39.71 – Impianto endovascolare di graft nell’aorta addominale

39.72 – Riparazione endovascolare o occlusion dei vasi di testa e collo

39.73 – Impianto di graft endovascolare nell’aorta toracica

39.74 – Rimozione endovascolare di ostruzione da vaso/i di testa e collo

39.79 – Altra riparazione endovascolare (di aneurisma) di altri vasi

39.90 – Inserzione di stent non medicato in vaso periferico

Codice esenzione

002.440 – Affezioni del sistema circolatorio – malattie delle arterie, arteriole, capillari, vene e vasi linfatici (escluso: 453.0 sindrome di budd-chiari) – Aterosclerosi

002.441.2 – Affezioni del sistema circolatorio – malattie delle arterie, arteriole, capillari, vene e vasi linfatici (escluso: 453.0 sindrome di budd-chiari) – Aneurisma toracico senza menzione di rottura

002.441.4 – Affezioni del sistema circolatorio – malattie delle arterie, arteriole, capillari, vene e vasi linfatici (escluso: 453.0 sindrome di budd-chiari) – Aneurisma addominale senza menzione di rottura

002.441.7 – Affezioni del sistema circolatorio – malattie delle arterie, arteriole, capillari, vene e vasi linfatici (escluso: 453.0 sindrome di budd-chiari) – Aneurisma toracoaddominale senza menzione di rottura

002.441.9- Affezioni del sistema circolatorio – malattie delle arterie, arteriole, capillari, vene e vasi linfatici (escluso: 453.0 sindrome di budd-chiari) – Aneurisma dell’aorta sede non specificata senza menzione di rottura

002.442 – Affezioni del sistema circolatorio – malattie delle arterie, arteriole, capillari, vene e vasi linfatici (escluso: 453.0 sindrome di budd-chiari) – Altri aneurismi

002.444 – Affezioni del sistema circolatorio – malattie delle arterie, arteriole, capillari, vene e vasi linfatici (escluso: 453.0 sindrome di budd-chiari) – Embolia e trombosi arteriose

002.447.0 – Affezioni del sistema circolatorio – malattie delle arterie, arteriole, capillari, vene e vasi linfatici (escluso: 453.0 sindrome di budd-chiari) – Fistola arterovenosa acquisita

002.447.1 – Affezioni del sistema circolatorio – malattie delle arterie, arteriole, capillari, vene e vasi linfatici (escluso: 453.0 sindrome di budd-chiari) – Stenosi di arteria

002.447.6 – Affezioni del sistema circolatorio – malattie delle arterie, arteriole, capillari, vene e vasi linfatici (escluso: 453.0 sindrome di budd-chiari) – Arterite non specificata

Malattie e infiammazioni della cute e dei tessuti sottocutanei
Ospedalizzazioni

Ospedalizzazione con diagnosi primaria/secondaria (codice ICD-9-CM):

690 – Dermatosi eritemato-desquamative

691 – Dermatite atopica e affezioni correlate

692 – Dermatite da contatto e altri eczemi

693 – Dermatiti da sostanze assunte per via sistemica

694 – Dermatosi bollose

695 – Affezioni eritematose

696 – Psoriasi e affezioni similari

697 – Lichen

708 – Orticaria

Tabella suppl. I: Criteri di identificazione dei pazienti affetti da patologie che causano frequentemente prurito, al fine di escludere i pazienti che ne risultano affetti. La presenza di almeno uno dei codici identificativi della specifica patologia implica che il paziente ne sia probabilmente affetto.
Database amministrativo sanitario Descrizione
Farmaceutica

Erogazione di almeno uno dei seguenti farmaci raccomandati per prurito uremico

(codice ATC):

N03AX12 – gabapentin

N03AX16 – pregabalin

L04AX02 – talidomide

R06 – antistaminici per uso sistemico (in assenza di terapia antineoplastica *)

Prestazioni specialistiche ambulatoriali

Erogazione della seguente prestazione (codice di classificazione nazionale):

99.82 – Terapia a luce ultravioletta (Attinoterapia, Fototerapia, Fotochemioterapia)

Ospedalizzazioni

Ospedalizzazione con la seguente procedura (codice ICD-9-CM):

99.82 – Terapia a luce ultravioletta (Attinoterapia, Fototerapia, Fotochemioterapia)

* Per individuare la terapia antineoplastica, il paziente doveva presentare almeno uno dei seguenti criteri:
Ospedalizzazioni

Ospedalizzazione con una delle seguenti procedure (codice ICD-9-CM):

00.10 – Impianto di agenti chemioterapici

99.25 – Iniezione o infusione di sostanze chemioterapiche per tumore

99.28 – Iniezione o infusione di agenti modificatori della risposta biologica (BRM) come agenti antineoplastici

Prestazioni specialistiche ambulatoriali

Erogazione della seguente prestazione (codice di classificazione nazionale):

99.25 – Iniezione o infusione di sostanze chemioterapiche per tumore

Farmaceutica

Almeno una erogazione di farmaco specifico (codice ATC):

L01 – Agenti antineoplastici

Tabella suppl. II: Criteri di identificazione dei pazienti trattati con farmaci raccomandati per il prurito uremico. Un paziente si considera affetto da prurito uremico se presenta almeno uno dei criteri elencati in tabella, all’interno del database della farmaceutica e delle prestazioni specialistiche ambulatoriali/ospedalizzazioni nei 180 giorni precedenti e/o successivi la data indice.

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Atrial fibrillation, oral anticoagulation and nephroprotection: caution or bravery?

Abstract

Atrial fibrillation (AF) and chronic kidney disease (CKD) are strictly related and share several risk factors (i.e. hypertension, diabetes mellitus, congestive heart failure). As consequence, AF is very common among CKD patients, especially in those with end stage renal disease (ESRD). Moreover, patients with AF and advanced kidney disease have a higher mortality rate than patients with preserved renal function due to an increased incidence of stroke and an unpredicted elevated hemorrhagic risk. The adequate long-term oral anticoagulation in this subgroup of patients represents a major challenging issue faced by physicians in clinical practice. Direct oral anticoagulants (DOACs) are currently contraindicated in patients with ESRD while vitamin K antagonists (VKAs) are characterized by a narrow therapeutic window, increased tissue calcification and an unfavorable risk/benefit ratio with low stroke prevention effect and augmented risk of major bleeding. The purpose of this review is to shed light on the applications of DOAC therapy in CKD patients, especially in ESRD patients.

Keywords: atrial fibrillation, chronic kidney disease, warfarin, direct oral anticoagulants, end stage renal disease, left atrial appendage occlusion

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Introduzione

La prevalenza della fibrillazione atriale (FA) nella popolazione generale oscilla tra lo 0,5 e l’1% con punte massime pari all’8% nei pazienti over 80, nonché in alcune condizioni patologiche ben definite come la malattia renale cronica (CKD, cronic kidney disease) e, soprattutto, nei pazienti sottoposti a terapia renale sostitutiva [1]. Proprio a proposito della condizione di CKD, va ricordato come il paziente nefropatico sia inquadrato come paziente ad alto ovvero altissimo rischio cardiovascolare, come sottolineato dalle recenti linee guida della Società Europea di Cardiologia (ESC) [2]. Nei pazienti affetti da CKD, la prevalenza di FA può raggiungere picchi decisamente elevati e, nell’ambito della popolazione affetta da FA, il 40-50% dei pazienti presentano un qualche grado di compromissione della funzione renale [35], mentre fino al 15-20% dei pazienti con CKD è affetto da FA, soprattutto nei pazienti con malattia renale cronica terminale (ESRD, end-stage renal disease) [68]. Una caratteristica fondamentale dei pazienti affetti da CKD è quella di presentare un rischio elevato sia di fenomeni tromboembolici, sia di fenomeni emorragici [913], particolare che complica la gestione di una qualsivoglia terapia anticoagulante. Una percentuale non trascurabile di pazienti con valori di filtrato glomerulare stimato (eGFR) <30 ml/min presentano un importante rischio emorragico dovuto, in primo luogo, alla disfunzione quali/quantitativa della componente piastrinica [1416]. Tra l’altro, una delle maggiori criticità nella valutazione del rischio emorragico/tromboembolico dei pazienti con CKD ed ESRD risiede nel fatto che i calcolatori di rischio più impiegati (HASBLED e CHAD2VASC2) non considerano, per il punteggio definitivo, proprio quei parametri più strettamente legati alla disfunzione renale (alterazioni del sistema della coagulazione, variazioni dell’ eGFR per fare due esempi) [17].

Il rischio trombotico/emorragico nel paziente con CKD

Il primo elemento da prendere in considerazione in termini di fisiopatologia del rischio trombotico ed emorragico è quello relativo alla correlazione tra CKD e FA in termine di condivisione di fattori di rischio quali ipertensione arteriosa, diabete mellito (DM) e sindrome metabolica. Inoltre, come già accennato, il progressivo deterioramento della funzione renale si accompagna ad incremento del rischio di FA con un quadro clinico che si caratterizza per un elevato rischio emorragico e tromboembolico [4, 6]. La presenza contemporanea di FA e CKD delinea una condizione clinica caratterizzata da un rischio tromboembolico molto elevato (ictus cardioembolico, tromboembolismo sistemico e morte) e un inaspettato rischio emorragico elevato, soprattutto nei pazienti in dialisi [14, 15]. Il ruolo centrale della CKD nel rischio tromboembolico elevato è ben noto. Piccini et al. hanno dimostrato che l’alterazione della funzione renale è un importante fattore predittivo di ictus cardioembolico ed embolia sistemica [18]. Pertanto, per una migliore valutazione del rischio tromboembolico, hanno proposto di estendere il punteggio CHADS2 con altri 2 punti per i pazienti con eGFR <60 mL/min, il cosiddetto punteggio R2CHADS2 [18]. Diversi fattori aumentano la propensione alla formazione di trombi nei pazienti con CKD; come illustrato nella Figura 1, tutti gli elementi della triade di Virchow (anomalie nel flusso sanguigno, nella parete dei vasi e nei costituenti del sangue) appaiono anormali. Inoltre, un eGFR ridotto è un fattore predittivo indipendente di bassa contrattilità e velocità di flusso dell’auricola sinistra [19, 20]. Questi elementi promuovono la formazione nell’atrio sinistro di un denso contrasto ecocardiografico spontaneo, che è un indicatore di stasi sanguigna rilevante ed è associato a un aumento del rischio trombogenico [21]. D’altra parte, i pazienti CKD hanno una maggiore suscettibilità all’aterosclerosi con una maggiore velocità dell’onda sfigmica e una ridotta dilatazione endotelio-dipendente mediata dal flusso [22, 23]. Livelli endogeni più elevati di Endotelina-1 e di cAMP plasmatico negli individui affetti da CKD sembrano essere associati a una maggiore suscettibilità tromboembolica [24]. Infine, la CKD è associata a un aumento dei biomarcatori infiammatori e della coagulazione che aumentano l’attività piastrinica e la formazione di coaguli [25, 26]. Il ridotto metabolismo della proteina C-reattiva, l’espressione anomala della glicoproteina Ib, l’aumento dei livelli di proteine pro-infiammatorie (IL-1, TNF alfa, D-Dimero) e di fattori della coagulazione (VII, VIII, fibrinogeno, Von Willebrand, inibitore dell’attivatore del plasminogeno-1) e l’inibizione della plasmina grazie all’aumento dei livelli di lipoproteina(a) sono le più importanti anomalie ematologiche descritte nei pazienti CKD [2730]. Tali fattori sono anche coinvolti in un aumento del rischio emorragico [14]. In particolare, le anomalie piastriniche, le tossine uremiche, l’ipertensione non controllata, le ripetute incannulazioni per la dialisi e le procedure invasive contribuiscono a un rischio di sanguinamento notevolmente elevato (Figura 2). Soprattutto, le disfunzioni piastriniche sembrano essere predominanti e comprendono la riduzione dell’ADP intracellulare, il rilascio alterato della proteina alfa-granulare piastrinica, l’aumento del cAMP intracellulare, il metabolismo anomalo dell’acido arachidonico e l’attività della ciclo-ossigenasi, l’aberrazione dell’attività della GP IIb/IIIa e l’alterazione del fattore von Willebrand che promuove uno stato pro-emorragico [3133]. Inoltre, le tossine uremiche alterano il flusso sanguigno e aumentano la carenza di eritropoietina [33, 34].

Figura 1: Fattori che predispongono alla trombogenesi nei pazienti con CKD
Figura 1: Fattori che predispongono alla trombogenesi nei pazienti con CKD RAAS: sistema renina-angiotensina-aldosterone
Figura 2: Fattori che contribuiscono allo stato pro-emorragico nei pazienti con CKD
Figura 2: Fattori che contribuiscono allo stato pro-emorragico nei pazienti con CKD FANS: antinfiammatori non steroidei; NO: Ossido Nitrico.

 

Nefropatia da anticoagulanti e progressione della malattia renale

Nonostante il crescente uso di anticoagulanti orali negli ultimi 20 anni, solo nel 2009 Brodsky et al. hanno introdotto il concetto di “nefropatia correlata a warfarin” (WRN) [35]. La WRN è una forma particolare di danno renale acuto (AKI) senza alcuna causa sottostante evidente, in un paziente trattato con warfarin con un rapporto internazionale normalizzato (INR) >3,0 ed ematuria microscopica o macroscopica [35]. Brodsky et al. hanno eseguito biopsie renali in nove pazienti con AKI inspiegabile e INR sovraterapeutico; i campioni istologici hanno mostrato un pattern di accumulo eritrocitario diffuso e dismorfo sia nei tubuli renali, alcuni dei quali apparivano ostruiti e dilatati, sia nel glomerulo, soprattutto nello spazio di Bowman [35]. I due principali processi fisiopatologici che spiegano l’AKI sono la rottura della barriera di filtrazione glomerulare che provoca un’emorragia nello spazio di Bowman e l’aggregazione dei globuli rossi, formando dei calchi nei tubuli, che portano alla loro ostruzione e ischemia [35]. L’anticoagulazione sovraterapeutica sembra giocare un ruolo essenziale nell’indurre la WRN, ma è probabile che sia necessario un secondo fattore; un numero notevolmente ridotto di nefroni o un danno acuto ai glomeruli sembrano essere le condizioni che contribuiscono all’emorragia glomerulare in caso di anticoagulazione sovraterapeutica. Cause di danno acuto ai nefroni potrebbero essere l’insufficienza cardiaca congestizia, l’inizio recente di inibitori del sistema renina-angiotensina, la malattia renale tromboembolica, la glomerulonefrite endocapillare proliferativa o i coaguli vescicali che causano un’ostruzione ureterale. In uno studio caso-controllo che ha arruolato 15.258 pazienti che hanno iniziato il warfarin durante un periodo di 5 anni, una diagnosi presuntiva di WRN si è verificata nel 20,5% dell’intera coorte e nel 33,0% della coorte CKD [36]. La mortalità a 1 anno nei pazienti con WRN è stata del 31,1% rispetto al 18,9% nei pazienti senza WRN, il che rappresenta un rischio aumentato del 65% [36]. Nel complesso, la WRN può essere considerata non solo una complicazione comune della terapia con VKAs, ma anche un potente fattore prognostico negativo. Dal 2009, diversi studi hanno confermato l’ipotesi proposta da Brodsky che un’eccessiva anticoagulazione è associata a WRN [3740]. Golbin et al. hanno descritto la più grande serie di casi biopticamente provati di AKI indotta da altri VKAs, in particolare i primi casi di AKI da fluindione e acenocumarolo [41]. Da notare che non sono state riportate differenze cliniche o istologiche nei pazienti trattati con warfarin o fluindione/acenocumarolo [41]. La connessione tra AKI e anticoagulazione è stata estesa anche ai DOACs; pertanto, il termine WRN è stato gradualmente sostituito dal più inclusivo “nefropatia legata all’anticoagulazione” (ARN) [4245].

Data la scarsità di esiti renali riportati negli studi sui DOACs e la mancanza di dati limitati a lungo termine, è possibile che la vera incidenza dell’ARN sia sottovalutata. Due grandi studi retrospettivi hanno dimostrato che apixaban, dabigatran e rivaroxaban sono associati a un rischio inferiore di AKI rispetto al warfarin (Figura 3) [46, 47]. Nel complesso, la somministrazione di VKAs è ancora considerata un importante fattore di rischio per l’AKI, come risultato della calcificazione vascolare dovuta all’inibizione della proteina Gla di matrice (MGP) dipendente dalla vitamina K, come illustrato nella Figura 4 [4851]. Risultati simili sono stati riportati anche in una coorte di pazienti con FA sottoposti a intervento coronarico percutaneo; dopo la somministrazione del mezzo di contrasto, i pazienti che assumevano DOACs, in particolare dabigatran, hanno mostrato un migliore controllo della funzione renale rispetto ai pazienti in warfarin con una tendenza alla riduzione dell’incidenza di AKI [52]. Sebbene le nuove linee guida ESC della FA raccomandino l’uso dei DOACs per l’anticoagulazione orale a lungo termine, e i precedenti studi osservazionali abbiano dimostrato come questi farmaci debbano giocare un ruolo importante nella conservazione della funzione renale, un ampio studio che ha confrontato i DOACs in diversi stadi della funzione renale ha rivelato che la percentuale di pazienti che utilizzano i DOACs diminuisce parallelamente alla diminuzione della funzione renale [53]. Infatti, nei pazienti con eGFR ≥90 mL/min, un DOAC è stato prescritto nel 73,5% dei casi, mentre nei pazienti con eGFR tra 15 e 30 mL/min, un DOAC è stato prescritto solo nel 45,0% dei casi [53]. In particolare, non è stata riportata alcuna differenza in termini di mortalità tra i tre DOAC, e ognuno di essi ha mostrato un’efficacia e una sicurezza almeno equivalenti rispetto al warfarin in tutti gli stadi funzionali dei reni, confermando i risultati promettenti in questo particolare contesto di pazienti [53]. In conclusione, la progressione dell’insufficienza renale rappresenta un problema centrale nella gestione dell’anticoagulazione orale a lungo termine, soprattutto nei pazienti anziani in cui FA e CKD coesistono fino al 25% dei casi [3, 35]. La FA può deteriorare la funzione renale nel tempo, e il peggioramento dell’eGFR è un fattore predittivo indipendente di ictus ischemico/embolia sistemica [5456]. In questi pazienti ad alto rischio tromboembolico ed emorragico, la funzione renale dovrebbe essere monitorata regolarmente, preferibilmente dopo 1 mese inizialmente e almeno ogni 3 mesi in seguito [9].

Confronto tra DOACs e warfarin
Figura 3: Confronto tra DOACs e warfarin in termini di nefroprotezione CI: Intervallo di Confidenza; DOAC: Anticoagulanti Orali Diretti; HR: Hazard Ratio
Calcificazione vascolare, danno vascolare e renale indotto dalla inibizione
Figura 4: Calcificazione vascolare, danno vascolare e renale indotto dalla inibizione della MGP. BMP: proteina morfogenetica dell’osso

 

DOACs, diabete e malattia renale cronica

Per quanto riguarda la progressione della CKD, è fondamentale sottolineare la stretta relazione tra FA, DM e CKD; quasi il 25% dei pazienti con CKD sono anche diabetici [57, 58]. Come descritto nella Figura 5, le complicanze microvascolari nel DM potrebbero peggiorare la funzione renale e contribuire all’insorgenza della malattia renale diabetica (DKD), che colpisce circa un terzo dei pazienti con DM [5962]. La terapia anticoagulante a lungo termine nei pazienti diabetici affetti da FA e CKD può essere più impegnativa perché sia il DM che la CKD sono stati indipendentemente associati a un aumento del rischio tromboembolico e di sanguinamento, che deriva dallo stato pro-trombotico e pro-infiammatorio [6367]. Nei pazienti diabetici, le anomalie metaboliche predispongono le arterie all’aterosclerosi e aumentano la reattività piastrinica e la coagulabilità del sangue [68, 69]. Contemporaneamente, il progressivo peggioramento della funzione renale è associato a un aumento del tasso di FA e a un maggiore rischio di sanguinamento [16, 70]. Dati emergenti suggeriscono che i DOACs possono essere associati a una migliore conservazione della funzione renale rispetto al warfarin [37, 71, 72]. Come descritto in precedenza, i VKAs possono anche indurre un danno renale dovuto all’aumento della calcificazione vascolare derivante dall’inibizione della MGP dipendente dalla vitamina K [4850]. In uno studio di Fusaro et al., la MGP sembrava essere ridotta nei pazienti affetti da DM e CKD, predisponendoli a un outcome renale peggiore quando trattati con VKAs [48, 7377]. Al contrario, rivaroxaban può garantire la nefroprotezione diminuendo l’infiammazione vascolare attraverso la riduzione del signalling di PAR-1 e PAR-2 [78]. I pazienti diabetici con FA trattati con rivaroxaban hanno mostrato un tasso di incidenza inferiore di ospedalizzazione per AKI, progressione allo stadio 5 della CKD o emodialisi rispetto ai pazienti trattati con warfarin [78]. Inoltre, nell’analisi post-hoc ROCKET AF, il rivaroxaban ha mostrato una sicurezza e un’efficacia migliori rispetto al warfarin nei pazienti con FA e DM [79]. L’evidenza del mondo reale supporta i risultati che la funzione renale è meglio preservata nei pazienti con DM che ricevono DOACs piuttosto che warfarin. Un’analisi di sottogruppo dello studio RE-LOAD ha esaminato l’efficacia e la sicurezza del rivaroxaban rispetto al warfarin in pazienti con FA e DM; il rischio di AKI e ESRD è diminuito nei pazienti con DM che assumono rivaroxaban [78]. In un’analisi condotta da Yao W et al. su un’ampia coorte eterogenea di pazienti con FA e DM (Figura 6), il trattamento con DOAC è stato correlato a una minore incidenza di peggioramento della funzione renale, definita come un calo ≥30% dell’eGFR, raddoppio della creatinina sierica o AKI [46]. I dati dono stati poi confermati dallo stesso Yao in una nuova pubblicazione nella quale i pazienti sono stati anche stratificati in base ai livelli di filtrato glomerulare, evidenziando un maggior beneficio della terapia con DOACs (in modo particolare con Rivaroxaban e Dabigatran) rispetto al warfarin [53]. Ulteriori dati a conforto della maggiore efficacia dei DOACs rispetto a warfarin nella rallentare la progressione della malattia renale giungono anche da un recente lavoro pubblicato da un gruppo italiano il quale, non solo ha confermato l’effetto favorevole esercitato da Rivaroxaban sulla progressione delle calcificazioni valvolari cardiache ma anche sulla preservazione della funzione renale probabilmente anche correlata ad un’azione antiinfiammatoria della molecola, come documentato dall’impatto sui livelli sierici di citochine infiammatorie [8082].

Figura 5: Fisiopatologia della malattia renale diabetica ROS: Specie Reattive dell’Ossigeno
Confronto tra DOACs e warfarin
Figura 6: Confronto tra DOACs e warfarin in termini di nefroprotezione nei pazienti diabetici CI: Intervallo di Confidenza; DOAC: Anticoagulanti Orali Diretti; HR: Hazard Ratio

 

DOACs e malattia renale cronica terminale

L’aumento del rischio emorragico e la mancanza di prove certe per un efficace rapporto rischio/beneficio sono le ragioni principali per l’uso limitato degli anticoagulanti nei pazienti con CKD, specialmente quelli sottoposti a terapia renale sostitutiva (RRT) [83, 84]. Nei pazienti sottoposti a RRT, considerando che l’eliminazione dei farmaci è strettamente dipendente dalle dimensioni delle molecole, dalle percentuali legate alle proteine plasmatiche e dalle proprietà fisico-chimiche del filtro di dialisi, il warfarin e i DOACs sono entrambi scarsamente eliminati dalla clearance della dialisi. Mentre la superiorità dei DOACs rispetto al warfarin è ben documentata nei pazienti con funzione renale conservata o CKD moderata, mancano dati attualmente disponibili per i DOAC in pazienti con CKD avanzata o ESRD che possono portare a un aumento del rischio di sanguinamento [85]. Infatti, non ci sono dati di studi randomizzati controllati sull’uso dei DOACs per la prevenzione dell’ictus nei pazienti con FA con CKD grave o in RRT, poiché tutti gli studi di riferimento sui DOACs hanno escluso i pazienti con eGFR <30 mL/min (tranne alcuni pazienti con apixaban con eGFR 25-30 mL/min) [8689]. I dati principali sull’uso dei DOACs nei pazienti con RRT provengono da studi condotti negli USA. Dabigatran 110 o 150 mg due volte al giorno ha prodotto un’esposizione maggiore rispetto ai pazienti RE-LY standard (aumento dell’area sotto la curva da 1,5 a 3,3 volte); dabigatran 75 o 110 mg una volta al giorno ha prodotto esposizioni comparabili a quelle simulate nei tipici pazienti RE-LY. Questi dati sembrano suggerire che il regime a dose ridotta può essere più adatto ai pazienti in emodialisi [90, 91]. Sono disponibili informazioni più dettagliate sulle caratteristiche farmacocinetiche di apixaban. L’ESRD ha portato a un modesto aumento (36%) dell’area sotto la curva di apixaban senza aumento della concentrazione di picco [92]. Apixaban 2,5 mg b/die somministrato a pazienti in emodialisi ha determinato un’esposizione al farmaco simile a quella della dose standard (5 mg b/die) in pazienti con funzione renale conservata, mentre apixaban 5 mg due volte al giorno è associato a livelli sovraterapeutici nei pazienti con ESRD [93]. Inoltre, l’apixaban è altamente legato alle proteine, e in caso di un evento emorragico, si dovrebbe somministrare un concentrato di complesso protrombinico invece di tentare il trattamento con dialisi. Risultati simili sono stati riportati con rivaroxaban 10 mg/die in pazienti in emodialisi rispetto alla dose standard (20 mg/die) in pazienti con funzione renale normale [94]. Sorprendentemente, il deterioramento della funzione renale da grave a ESRD non sembra avere un impatto significativo sulla farmacocinetica di rivaroxaban e sull’effetto anticoagulante rispetto ai cambiamenti osservati con insufficienza renale moderata o grave [95]. Sebbene i dati attuali sull’efficacia e la sicurezza dei DOACs nell’ESRD siano limitati, sono molto incoraggianti (Figura 7) [96]. In uno studio retrospettivo di coorte, apixaban è risultato superiore nei pazienti ESRD sia in termini di sicurezza che di efficacia rispetto al warfarin; sia la dose standard (5 mg/bd) che quella ridotta (2,5 mg/bd) di apixaban erano associate a minori rischi di sanguinamento maggiore, ma solo la dose standard era associata a minori eventi tromboembolici e mortalità [97]. Miao B et al. hanno confrontato rivaroxaban e apixaban in pazienti ESRD. Non sono state riportate differenze significative in termini di rischio tromboembolico ed emorragico [98]; tuttavia, rispetto al warfarin, il rivaroxaban sembra essere associato a una riduzione del sanguinamento maggiore [99]. Inoltre, una meta-analisi che ha arruolato 71.877 pazienti in dialisi a lungo termine e con FA ha mostrato che i pazienti che ricevevano apixaban 5 mg due volte al giorno avevano un rischio di mortalità significativamente inferiore rispetto a quelli che ricevevano apixaban 2,5 mg due volte al giorno, warfarin o nessun anticoagulante e un rischio di sanguinamento inferiore rispetto a quelli che assumevano warfarin, dabigatran o rivaroxaban [100]. Nel complesso, tra i pazienti con CKD avanzata ed ESRD, l’uso di apixaban è stato associato a un minor rischio di sanguinamento maggiore rispetto al warfarin ed è stato efficace nel prevenire l’embolia sistemica [101]. Ad oggi, solo rivaroxaban 15 mg/die e apixaban 5 mg/bd (dose ridotta 2,5 mg/bd nei pazienti di 80 anni o più che pesano 60 kg o meno) sono approvati dalla Food and Drug Administration come anticoagulante orale nei pazienti ESRD. Nonostante la crescente evidenza sulla possibilità di usare i DOACs nei pazienti con eGFR <15 mL/min, le linee guida nefrologiche KDIGO raccomandano ancora il warfarin come farmaco di prima scelta e suggeriscono la possibilità di chiusura percutanea o chirurgica dell’auricola atriale sinistra [102]. Uno studio randomizzato che confronti DOACs e warfarin nei pazienti ESRD potrebbe essere appropriato per chiarire quale sia la terapia di prevenzione dell’ictus a lungo termine più sicura ed efficace nei pazienti ESRD e con FA. Sono in corso studi randomizzati controllati che confrontano i DOACs con il warfarin in pazienti con CKD avanzata o in dialisi. Lo studio AXADIA (Compare Apixaban and Vitamin-K Antagonists in Patients with Atrial Fibrillation and End-Stage Kidney Disease) sta randomizzando i pazienti ad apixaban 2,5 mg/bd o al fenprocumone regolato individualmente a un INR di 2,0-3,0; la data di completamento dello studio è prevista per luglio 2023 (NCT02933697) [103]. Tassi simili di eventi emorragici maggiori e non maggiori clinicamente rilevanti sono stati riportati nello studio RENAL-AF in cui i pazienti sono stati randomizzati ad apixaban 5 mg/bd o warfarin (NCT02942407). Purtroppo, lo studio è stato interrotto presto e ha arruolato solo 154 dei 762 pazienti previsti, quindi la piccola dimensione del campione e il basso tasso di eventi sono limitazioni significative dello studio. Molto incoraggianti i dati dello studio Valkyrie nel quale sono stati arruolati poco più di 100 pazienti suddivisi in tre bracci di trattamento: solo warfarin con target INR compreso tra 2 e 3, Rivaroxaban al dosaggio di 10 mg/die o Rivaroxaban 10 mg/die in associazione a vitamina K2 [104]. I risultati sono stati decisamente incoraggianti con un incremento della sopravvivenza nei pazienti trattati con l’inibitore del fattore Xa e ancor di più in coloro i quali facevano parte del gruppo trattato con Rivaroxaban in associazione a vitamina K2. Inoltre, sempre nei due gruppi trattati con Rivaroxaban, si è osservata una riduzione della progressione delle calcificazioni cardiovascolari, soprattutto a livello di aorta toracica e di circolo coronarico [104].

Confronto tra DOACs e warfarin nei pazienti con FA con malattia renale avanzata o dializzati
Figura 7: Confronto tra DOACs e warfarin nei pazienti con FA con malattia renale avanzata o dializzati CI: Intervallo di Confidenza; DOAC: Anticoagulanti Orali Diretti; HR: Hazard Ratio

 

Prevenzione non farmacologica dello stroke

Considerando la difficoltà della gestione della terapia con VKAs e le evidenze che depongono per un maggior tasso di mortalità nei pazienti trattati con VKAs, i pazienti con ESRD che necessitano di terapia anticoagulante potrebbero giovarsi di procedure interventistiche come, ad esempio, la chiusura dell’auricola dell’atrio sinistro. La chiusura percutanea dell’auricola sinistra (LAAO) è emersa come una potenziale alternativa all’anticoagulazione orale per tutta la vita, perché il 90% o più dei trombi durante la FA sono localizzati nell’appendice atriale sinistra, un residuo dell’atrio sinistro primordiale [105]. Questa strategia è attualmente limitata ai pazienti con un alto rischio tromboembolico e di sanguinamento che non sono idonei per gli anticoagulanti orali a lungo termine. Sulla base dei dati disponibili, l’uso della LAAO probabilmente crescerà enormemente nei prossimi anni perché il tasso di eventi avversi maggiori periprocedurali è molto basso nei pazienti con diverse comorbidità e alto rischio tromboembolico/emorragico [106113]. Nei pazienti con CKD avanzata, la LAAO percutanea sembra avere un rischio simile di complicazioni periprocedurali rispetto ai pazienti senza compromissione renale significativa [114, 115]. Inoltre, studi recenti hanno esplorato la sua efficacia per la prevenzione tromboembolica nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale [58, 114, 116121]. Anche se non ancora confermato in studi di grandi dimensioni, questi risultati preliminari sono molto promettenti. Noi crediamo che la LAAO potrebbe essere una valida alternativa all’anticoagulazione a vita nei pazienti con CKD in stadio avanzato con FA, fornendo così un’efficace prevenzione tromboembolica senza aumentare il rischio di eventi emorragici pericolosi per la vita. Lo svantaggio principale della LAAO è il rischio di possibile formazione di trombi sul dispositivo di occlusione. Diverse strategie antitrombotiche sono state empiricamente adottate nella pratica clinica per evitare questa preoccupante complicanza [110, 122125]. Ad oggi, l’approccio più comune si basa sull’uso dell’aspirina, inizialmente con clopidogrel e poi da sola, per prevenire l’attivazione delle piastrine che entrano in contatto con la superficie atriale del dispositivo fino alla completa endotelizzazione [114, 116119, 126]. Sono necessari studi clinici randomizzati per identificare la migliore terapia antitrombotica per prevenire la trombosi legata al dispositivo ed esplorare l’efficacia della LAAO in popolazioni ad alto rischio con un ridotto margine di sicurezza tra la prevenzione dell’ictus e il rischio di sanguinamento (ad esempio, CKD allo stadio finale, anziani).

 

Conclusioni

I pazienti con CKD, specialmente con ESRD già in RRT, rappresentano una popolazione impegnativa per la scelta della terapia anticoagulante a lungo termine; tuttavia, la crescente evidenza suggerisce che i DOACs potrebbero essere un’alternativa migliore del warfarin come risultato della minore incidenza di AKI e WRN e un migliore rapporto rischio/beneficio.

 

Abbreviazioni

AKI: Danno Renale Acuto

ARN: Nefropatia Legata all’Anticoagulazione

BMP: Proteina Morfogenetica dell’Osso

CI: Intervallo di Confidenza

CKD: Malattia Renale Cronica

DKD: Malattia Renale Diabetica

DM: Diabete Mellito

DOACs: Anticoagulanti Orali Diretti

eGFR: Filtrato Glomerulare Stimato

ESC: Società Europea di Cardiologia

ESRD: End-Stage Renal Disease

FA: Fibrillazione Atriale

FANS: Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei

HR: Hazard Ratio

INR: Rapporto Internazionale Normalizzato

LAAO: Chiusura Percutanea di Auricola

NO: Ossido Nitrico

RAAS: sistema renina-angiotensina-aldosterone

ROS: Specie Reattive dell’Ossigeno

RRT: Terapia Renale Sostitutiva

WRN: Nefropatia Correlata a Warfarin

 

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Physical exercise in chronic kidney disease: an empty narrative or an effective intervention?

Abstract

Chronic kidney disease (CKD) is growing worldwide, with increasing numbers of patients facing end-stage renal disease, high cardiovascular risk, disability and mortality. Early recognition of CKD and improvements in lifestyle are crucial for maintaining or recovering both physical function and quality of life.

It is well known that reducing sedentariness, increasing physical activity and initiating exercise programs counteract cardiovascular risk and frailty, limit deconditioning and sarcopenia, and improve mobility, without side-effects. However, these interventions, often requested by CKD patients themselves, are scarcely available. Indeed, it is necessary to identify and train specialists on exercise in CKD and to sensitize doctors and health personnel, so that they can direct patients towards an active lifestyle. On the other hand, effective and sustainable interventions, capable of overcoming patients’ barriers to exercise, remain unexplored.

Scientific societies, international research teams and administrators need to work together to avoid that exercise in nephrology remains an empty narrative, a niche interest without any translations into clinical practice, with no benefit to the physical and mental health of CKD patients.

Keywords: chronic kidney disease; physical activity; exercise; quality of life; sarcopenia; disability; physical function; barriers.

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Introduzione

La malattia renale cronica (MRC) è una delle principali patologie endemiche non trasmissibili in continua crescita [1]: circa il 10% della popolazione mondiale ne risulta affetto, ed è associata ad un elevato rischio di morbilità e mortalità [2]. Attualmente la MRC determina circa 1,2 milioni di decessi all’anno [3,4] e si stima che entro il 2040 diventi la quinta causa più frequente di morte al livello globale [4]. Le più frequenti cause identificate di MRC sono l’ipertensione arteriosa, il diabete mellito, le glomerulonefriti e le malattie cistiche [5], anche se alcune malattie genetiche rare, tra cui la malattia di Anderson-Fabry, si stanno riscontrando con una maggiore frequenza rispetto a quella attesa [6].
La prevalenza delle differenti eziologie varia tra le aree geografiche del globo ed in una percentuale ancora troppo elevata, pari al 20% dei casi, l’origine del danno renale cronico risulta sconosciuto [7]. I pazienti affetti da MRC spesso rimangono asintomatici fino a valori ridotti di filtrato glomerulare, quindi solo tardivamente si manifestano i segni e sintomi del danno renale, quali anemia, sovraccarico di volume, anomalie elettrolitiche e disturbi del metabolismo osseo. Tuttavia, una volta instauratosi il danno renale, la velocità di progressione dello stesso dipende non solo dall’eziologia ma anche dalla durata di esposizione al fattore causale ed alla tempestività del trattamento [8].

Alla luce di queste conoscenze risulta chiaro ormai che la precoce identificazione di persone affette da MRC è di primaria importanza per ridurre l’esponenziale incidenza di questa patologia e le sue complicanze spesso mortali. Da circa 15 anni un programma di informazione e screening in ambito nefrologico su scala globale, la Giornata Mondiale del Rene, è organizzato ogni anno in numerosi paesi, tra cui l’Italia [9]. La Società Italiana di Nefrologia e la Fondazione Italiana del Rene promuovono questo evento mediante numerosi progetti svolti nelle piazze e nelle scuole superiori italiane. Le persone sottoposte a screening compilano un questionario per la raccolta dei dati anamnestici e per la valutazione della conoscenza di alcuni termini utilizzati in ambito nefrologico, tra i quali proteinuria. Inoltre, è eseguito un esame standard urine mediante dipstick e una misurazione della pressione arteriosa [10,11]. Dai dati italiani pubblicati si evidenzia l’efficacia di questo strumento, dato che i valori di pressione arteriosa e l’esame delle urine sono risultati alterati rispettivamente nel 23% e nel 5% della popolazione adulta “sana” sottoposta a screening [12]. Negli studenti degli ultimi anni di scuola superiore, la proteinuria era addirittura riscontrata in circa il 15% del campione totale ed elevati valori di pressione arteriosa sistolica e/o diastolica nel 11% dello stesso [13]. Tuttavia, il rapporto costo/beneficio per uno screening sistematico di tutta la popolazione risulta ancora controverso, mentre è fortemente raccomandato un regolare controllo di albuminuria e filtrato glomerulare in popolazioni ad alto rischio (es. obesi, diabetici, ipertesi) [14].

Un ulteriore elemento fondamentale per ridurre il rischio di sviluppo e di rapida progressione del danno renale verso gli stadi avanzati che richiedono un trattamento sostitutivo, è l’adozione di uno stile di vita sano costituito da una ridotta assunzione di alcool, dall’abolizione del fumo, da una alimentazione con elementi ricchi di potassio e a basso contenuto di sodio, dallo svolgimento di un’adeguata attività fisica, dallo stretto controllo del peso corporeo, della pressione arteriosa e della glicemia [1518].

Sebbene siano state proposte numerose strategie per favorire uno stile di vita sano, ad oggi non esistono trials randomizzati controllati (RCT) che valutino l’impatto di questo stile di vita sulla prevenzione primaria e secondaria della malattia renale cronica. Infatti, per condurre un valido RCT si dovrebbero affrontate notevoli problematiche spesso di difficile soluzione, quali la durata elevata dello studio, la consistenza ampia del campione, l’influenza dei fattori confondenti e l’idoneo disegno di studio [19]. Dati i limiti nel produrre livelli superiori di evidenza, le consistenti associazioni tra MRC e fattori di rischio dimostrate negli studi osservazionali possono essere considerate una base scientifica solida su cui impostare programmi di sanità pubblica per prevenire l’ulteriore dilagare della MRC [20]. Di conseguenza, l’obiettivo da raggiungere per la MRC in prevenzione primaria consiste nel controllo dei principali fattori di rischio: fumo, alcool, ipertensione arteriosa, iperglicemia, obesità e ridotta attività fisica; in prevenzione secondaria e terziaria, l’obiettivo prefissato risulta il rallentamento della progressione del danno renale che dipende non solo dall’eziologia e dallo stadio della malattia, ma anche dall’apporto di adeguati approcci dietetici, farmacologici e sullo stile di vita [21].

 

Esercizio fisico e malattia renale cronica

L’attività fisica e più ancora l’esercizio fisico sono elementi potenzialmente efficaci nel ridurre il rischio di sviluppare patologie cardiache e vascolari periferiche con outcomes sfavorevoli [2,22,23].

Per questo motivo, negli anni, si sono succeduti indicazioni e inviti ad utilizzare l’esercizio fisico nella gestione del paziente con MRC [2427]. L’interesse scientifico sul tema è progressivamente incrementato, con un numero di pubblicazioni più che triplicato negli ultimi 10 anni (Figura 1), ma l’impiego dell’esercizio nella MRC rimane limitato a fronte di certezze ma anche di dubbi e criticità tuttora presenti (Tabella I).

Figura 1: Numero di pubblicazioni indicizzate su Pubmed inerenti esercizio/attività fisica e malattia renale cronica negli ultimi 20 anni
Figura 1: Numero di pubblicazioni indicizzate su Pubmed inerenti esercizio/attività fisica e malattia renale cronica negli ultimi 20 anni
Certezze Dubbi Criticità
↑ Qualità della vita

↑ Mobilità e capacità funzionale

↑ Mood / outcome psicosociali

Assenza di effetti collaterali

Interesse prioritario da parte dei pazienti

Interesse scientifico “di nicchia”

Modalità e gestione degli interventi (intensità, sede, operatori)

Identificazione di programmi ideali

Benefici sulla funzionalità renale

Benefici sull’efficienza dialitica

Empowerment del paziente in preparazione alla dialisi e/o al trapianto renale

Necessità di trials clinici con adeguato numero di pazienti

Evidenze scientifiche ancora frammentarie specifiche per singoli outcomes

Barriere alla partecipazione da parte di pazienti

Condivisione da parte degli operatori sanitari

Lenta traslazione operativa delle evidenze scientifiche

Tabella I: Stato dell’arte sul tema dell’esercizio fisico nella malattia renale cronica

Una certezza è che lo stile di vita attivo e l’esercizio fisico possono impattare contemporaneamente su rischio cardio-vascolare, disabilità e qualità della vita nella MRC [2830]. A questi aspetti è infatti strettamente connessa sia in termini di causa che di effetto la sedentarietà del paziente, testimoniata da valori di attività fisica oggettiva o autoriportata inferiore a quella della popolazione anziana [3134]. A ridotta attività fisica si associano bassi livelli di funzione fisica e di fitness cardiorespiratorio ed outcomes sfavorevoli in tutte le popolazioni affette da MRC, e in particolare negli stadi finali della patologia [30]. All’inattività fisica può inoltre seguire un progressivo decondizionamento, caratterizzato da ridotta efficienza vascolare e cardiovascolare, mancato controllo dei fattori di rischio e riduzione della massa muscolare. Si acuiscono inoltre il senso di fatica e il rischio di depressione, lo stato di fragilità e il rischio di disabilità [3537]. In questo quadro l’esercizio, senza alcun effetto miracolistico ma in assenza di effetti collaterali [38], può contribuire a disinnescare il circolo vizioso perverso [35], invertendo gli effetti dell’inattività e determinando adattamenti fisiologici positivi riguardo capacità funzionale e qualità della vita [28,32,36,3941]. Inoltre, anche se non vi è evidenza che l’esercizio possa ridurre il rate di mortalità del paziente, è vero che studi osservazionali che includevano pazienti con MRC hanno riportato una maggiore sopravvivenza, così come un minor numero di ospedalizzazioni, in funzione di livelli maggiori di attività fisica [30,42,43]. Tra le certezze va poi considerato l’elemento più importante, ovvero l’interesse manifestato dalle persone con MRC che, tra le proprie priorità, indicano il bisogno di attività riabilitative mirate a recuperare la funzione fisica per favorire attività quotidiane lavorative, viaggi e attività sociali [44,45].

La mancanza di alcune evidenze alimenta però dubbi o incertezze che rallentano il pieno sfruttamento delle potenzialità, anche ecologiche, derivanti dall’utilizzo costante dell’esercizio nella MRC [34]. Se l’interesse scientifico sui temi legati all’esercizio è cresciuto, l’attività scientifica appare in parte frammentaria, relativamente carente di trials randomizzati controllati, con limiti metodologici [30,44]. Rimane infatti da definire il possibile effetto dell’esercizio fisico sulla progressione della MRC nei pazienti critici [46], con possibile rallentamento dell’ingresso in dialisi o sull’efficienza del trattamento dialitico [34,4749]. È inoltre da studiare se l’esercizio possa avere un ruolo chiave nell’empowerment della persona che si avvicina al trattamento dialitico ma anche in lista di attesa per un trapianto renale [50], considerando gli outcome sfavorevoli che si registrano nei primi mesi di terapia sostitutiva della funzionalità renale [51]. Tra i programmi di esercizio proposti, in supervisione in struttura o senza supervisione a domicilio, svolti al cicloergometro, o camminando, o contro-resistenza [2830,5254], restano da identificare quelli associati ad un maggior impatto sui diversi outcomes, pur in presenza di una generale risposta efficace in ogni forma [55].

La fattibilità dei diversi programmi su larga scala, il loro gradimento da parte dei pazienti e la possibilità che la scelta tra diversi programmi di rieducazione disponibili possa portare a una maggiore adesione all’esercizio da parte dei pazienti [56] devono essere verificati. Un ulteriore aspetto da definire è la dose ottimale da somministrare, in termini di frequenza, volume e intensità di esercizio. Se una frequenza superiore a un solo stimolo settimanale si è associata a una mortalità ridotta [57], miglioramenti aerobici sono riportati con maggiore efficacia a seguito di esercizio ad alta intensità [28], ma anche dopo esercizio a bassa intensità [53,58]. Anche a fronte di prescrizioni inferiori alla dose raccomandata dalle linee guida [44], programmi sostenibili modificati secondo le necessità individuali possono essere una chiave per introdurre in sicurezza e continuità all’esercizio pazienti fragili limitati dalla fatica.

 

Conclusioni

Gli aspetti precedentemente riportati, unitamente alla formazione di specialisti dell’esercizio fisico nelle malattie renali, potrebbero portare a un superamento delle note barriere all’esercizio [5962]. Le resistenze nel personale sanitario devono invece essere superate attraverso la diffusione delle conoscenze relative ai benefici derivanti dall’esercizio e la chiara definizione dei compiti, come avviene per altre malattie croniche.

Poco però è cambiato in questi anni, nonostante gli appelli dei ricercatori e le indicazioni allo svolgimento dell’esercizio fisico presenti nelle linee guida [30,63]. Programmi per i dializzati, e ancor meno per i malati renali non dializzati, sono disponibili in pochi centri nazionali e internazionali [44]; bassa è l’attività di counseling all’esercizio del nefrologo e del personale sanitario, in genere troppo impegnato in attività specialistiche [64,65]. Infine, le recenti linee di indirizzo sull’attività fisica, che includono le raccomandazioni per specifiche patologie croniche, non menzionano la MRC [66].

L’impegno delle società scientifiche internazionali e nazionali e dei relativi gruppi dedicati all’esercizio fisico, l’azione di gruppi internazionali di ricercatori [44,61], le pressioni dei pazienti e la diversa sensibilità verso temi ecologici [34,45] possono spingere amministratori, sponsor e personale sanitario a sostenere la transizione dei pazienti con MRC verso uno stile di vita attivo. È necessario evitare che l’esercizio in ambito nefrologico continui a rappresentare un interesse di nicchia, senza traslazione nella pratica quotidiana, come spesso avviene [67]. È necessario fare sì che anni di studio sull’argomento non rimangano una vecchia storia da raccontare, ma diventino una fonte efficace per promuovere ed attuare concreti interventi nella pratica clinica quotidiana.

 

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Atheroembolic renal disease: risk factors, diagnostics, histology, and therapeutic approaches

Abstract

The increase in patients’ average age, the enhancement of anticoagulation therapy and the growth of vascular interventions represent the perfect conditions for the onset of atheroembolic renal disease. AERD is observed in patients with diffuse atherosclerosis, generally after a triggering event such as surgery on the aorta, invasive procedures (angiography, catheterization of the left ventricle, coronary angioplasty) and anticoagulant or fibrinolytic therapy. The clinical signs are heterogeneous, a consequence of the occlusion of downstream small arterial vessels by cholesterol emboli coming from atheromatous plaques of the aorta, or one of its main branches. The proximity of the kidneys to the abdominal aorta, and the high flow of blood they receive, make them a major target organ. For this reason, AERD represents a pathological condition that always needs to be taken into account in the nephropathic patient, although its systemic nature makes the diagnosis difficult.

This manuscript presents a review of the existing literature on this pathology, to provide an updated summary of the state of the art: risk factors, diagnostics, histology and therapeutic approaches.

Keywords: atherosclerosis, cholesterol crystal embolism, contrast media, acute kidney injury, chronic kidney disease

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Introduzione

L’Atheroembolic Renal Disease (AERD) rappresenta una condizione patologica multisistemica, definita da un quadro di insufficienza renale secondaria all’occlusione dell’arteria renale, delle arteriole o dei capillari glomerulari per rottura di una placca aterosclerotica e sua successiva embolizzazione [1].

Storicamente la AERD è una entità mal definita, assimilata da alcuni autori alla “Cinderella” della Nefrologia [2], spesso trascurata, dall’incidenza imprecisa e frequentemente sottostimata [3].

L’obiettivo di questo studio è quello di dar luogo ad una revisione della letteratura sulla AERD, seguendo le linee Guida Internazionali PRISMA [4], finalizzata ad una più permeante inclusione della malattia come entità nosologica nella diagnostica differenziale e ad una maggiore sensibilità verso la diagnostica pre-mortem della malattia, valutandone la possibilità di una maggiore diffusione capillare tra le società scientifiche di nefrologia, cardiologia e radiologia interventistica. Inoltre, si ambisce a segnalare la necessità di un programma inter-societario (società scientifiche di radiologia, di cardiologia, di cardiochirurgia, di nefrologia), volto ad una informazione capillare di interesse bivalente (medico e paziente) e all’attiva sorveglianza delle possibili complicanze ateroemboliche nel corso delle procedure interventistiche.

 

Materiali e metodi

Una ricerca bibliografica è stata condotta su Pubmed, Scopus e Web of Science, cercando le parole chiave “atheroembolic” AND “renal” AND “disease” all’interno di titolo o abstract, senza restrizione di tempo.

Due revisori (S.C., W.M.) si sono occupati di selezionare i titoli attinenti all’argomento utilizzando i seguenti criteri di inclusione:

  1. pubblicazioni peer-reviewed con dati originali;
  2. lingua inglese o italiana;
  3. accesso ai dati principali del lavoro mediante testo completo o mediante abstract.

I criteri di esclusione sono stati:

  1. lingua diversa da inglese ed italiano;
  2. lavori ripetuti degli stessi Autori;
  3. Mancata attinenza dei dati riportati con il tema centrale della revisione.

I revisori hanno, dunque, selezionato gli studi per l’inserimento nella revisione tramite consenso. In caso di dubbio sulla rilevanza, i risultati della ricerca bibliografica sono stati valutati come eleggibili all’inserimento nel paper solo dopo la lettura dell’intero testo.

 

Risultati

La ricerca, condotta attraverso i sopracitati motori di ricerca, ha permesso di identificare inizialmente 116 titoli, ridotti a 115 dopo aver rimosso un duplicato presente nell’elenco. Sono stati identificati, inoltre, 39 titoli aggiuntivi a partire dalle referenze bibliografiche degli stessi articoli già menzionati.

Dopo la lettura e l’eliminazione degli articoli non rilevanti, sono stati riportati in discussione 76 articoli (Figura 1).

Figura 1: Risultati presentati secondo diagramma PRISMA
Figura 1: Risultati presentati secondo diagramma PRISMA

Eziologia e fattori di rischio

L’ateroembolia complica l’aterosclerosi e condivide con essa i fattori di rischio come l’età, il sesso maschile, il diabete, l’ipertensione arteriosa, l’ipercolesterolemia e il fumo di sigaretta [5,6]. Il primo a descrivere l’AERD come condizione patologica fu il patologo tedesco Panum nel 1862 [7]. Tuttavia, solo nel 1967 essa passò da “semplice curiosità” anatomo-patologica ad entità clinica ben definita, quando Moldveen-Geronimus e Meriam [8] avanzarono il sospetto che il quadro di “purple toes” osservato in corso di terapia dicumarolica fosse mediato da un’embolizzazione di cristalli di colesterolo. In una review del 1987 Fine et al. [9], analizzando 221 casi pubblicati nella letteratura inglese, notarono un’incidenza di malattia ateroembolica in autopsie di una popolazione non selezionata pari allo 0,15-3,4%.

Per quanto la presentazione dell’AERD possa essere spontanea nel 30% delle sue manifestazioni, a causa di fenomeni intravasali legati allo shear-stress [9,10], sono ben identificabili fattori predisponenti (Tabella I) e fattori scatenanti. Tra i primi annoveriamo l’età superiore ai 60 anni, il sesso maschile, il diabete, l’ipertensione arteriosa, l’ipercolesterolemia ed il fumo di sigaretta (tutti fattori che predispongono all’insorgenza dell’aterosclerosi) [1,6]; i fattori scatenanti, iatrogeni in più del 70% dei casi, possono essere l’angiografia e la coronarografia [11,12,13,14,15], la chirurgia cardiovascolare [14,16], il trauma meccanico aortico (indotto da cateteri radiologici o dalla manipolazione dei vasi) [17,18], la terapia trombolitica o anticoagulante [19,20]. Tali fattori possono determinare la frantumazione della placca aterosclerotica e la produzione di emboli di cristalli colesterinici, con possibile disseminazione sistemica [1,21].

Molto più raramente, l’AERD può complicare una patologia infiammatoria dei grossi vasi (arterite di Takayasu, vasculiti sistemiche, tromboangioite obliterante) [22].

Fattori predisponenti AERD Fattori precipitanti AERD
Sesso maschile Angiografia
Età >65 anni Chirurgia cardiovascolare
Ipertensione arteriosa Cateterismo arterioso
Tabagismo Terapia trombolitica o anticoagulante
Diabete Mellito
Tabella I: Fattori predisponenti e scatenanti la AERD

Incidenza

La reale incidenza di AERD non è nota con precisione [23] ed è spesso sottostimata [24] come causa di insufficienza renale. Già nel 1993, Lye et al. segnalavano 129 casi di malattia ateroembolica con evidenza clinica di coinvolgimento renale [25].

La labilità con cui l’incidenza della malattia viene riportata in letteratura dipende spesso da fenomeni di confondimento quali, ad esempio, le differenze con cui il disegno degli studi pubblicati è stato progettato [18] o da bias di campionamento. In alcuni studi il valore predittivo dei fattori di rischio tradizionali è stato enfatizzato creando uno score clinico basato su età, storia clinica positiva per malattia vascolare sintomatica, dislipidemia e soffio addominale [26,27], mentre negli studi clinici basati su un follow-up di breve durata dopo la procedura vascolare invasiva [28], l’incidenza vera della AERD tende ad essere sottostimata. Mayo e collaboratori [23] in una review del 1996, hanno stimato che tra il 5-10% di tutti i casi di insufficienza renale acuta accettata in ospedale potrebbe essere dovuta a AERD.

I risultati di studi retrospettivi [29] derivanti da autopsie o da studi bioptici, come quelli eseguiti da Preston et al. [30] su 334 pazienti di età pari o superiore a 65 anni sottoposti a biopsia renale per insufficienza renale acuta (n = 55), insufficienza renale subacuta (n = 72), insufficienza renale cronica (n = 57), proteinuria (n = 137) ed ematuria (n = 13), possono, invece, sovrastimare la reale incidenza della malattia in quanto includono anche i casi subclinici [30].

Nei paesi occidentali, l’incidenza di AERD riflette la severità della malattia ateroembolica sistemica [31] e negli ultimi anni sembra essere in aumento, verosimilmente a causa di: a) aumento dell’età media dei pazienti, b) aumento dei fattori di rischio per malattia vascolare aterosclerotica, c) incremento del numero delle procedure vascolari invasive, d) aumento, nella pratica clinica, dell’uso di trombolitici e anticoagulanti [32].

Clinica

La AERD deve essere considerata come l’espressione renale di un più ampio quadro sistemico, in quanto l’ateroembolismo colpisce ubiquitariamente i vari distretti vascolari, con distribuzione casuale a carico degli organi a valle; permettendo l’ingenerarsi della grande variabilità fenotipica del quadro clinico, si aggiudica definizioni molto evocative quali “puzzling event” e “great masquerader” proprio per la sua abilità di mimare altre entità patologiche [24,33,34]. Le principali caratteristiche cliniche descritte dagli autori in letteratura sono state riassunte nella Tabella II.

  Belenfant [75] Falcão [41] Fine [9] Lye [25] Scolari [5] Thandhani [6]
Emboli retinici (%) 22 7 6 10 7 25
Eosinofilia (%) 59 80 73 71 67 22
Lesioni cutanee (%) 90 75 35 43 75 50
Manifestazioni gastrointestinali (%) 33 12 10 10 12 29
Sistema nervoso centrale (%) 4 10 0 12 10 23
Tabella II: Manifestazioni cliniche nella AERD

La AERD si può presentare con un quadro di malessere generale e sintomi sfumati ed aspecifici [35] quali l’astenia, febbre, mialgie, epistassi, mal di testa e perdita di peso fino – nelle forme più severe – alla cachessia, mimando quadri presenti in altre patologie sistemiche con cui va in diagnosi differenziale (vasculiti pauci-immuni, quadri infettivi) [10,36]. Il coinvolgimento polmonare, caratterizzato da un’emorragia alveolare che mima la vasculite sistemica [37], è stata descritta in alcuni pazienti. I meccanismi patogenetici dell’emorragia polmonare rimangono poco conosciuti: potrebbe avere un ruolo la reazione infiammatoria locale causata da emboli [38,39].

La manifestazione clinica più frequente è correlata all’ateroembolizzazione della pelle con la comparsa della “sindrome dell’alluce blu” (blue toes syndrome) o di livedo reticularis [40]. Molto frequenti, inoltre, sono le angine mesenteriche (che possono anche dare quadri molto severi con ischemia intestinale, sanguinamento gastrointestinale o pancreatite), manifestazioni a carico del sistema nervoso centrale con frequenti attacchi ischemici transitori [41] o cali del visus [42]. In generale, le manifestazioni oculari o cerebrali derivano dalla frantumazione di una placca ateroembolica situata a livello dell’aorta ascendente o dell’arco aortico. Gli emboli derivanti dalla radice aortica o prossimale i segmenti delle arterie coronarie possono causare morte cardiaca improvvisa. Negli studi autoptici, è stato segnalato il coinvolgimento subclinico delle ghiandole surrenali, dei testicoli, della prostata, della tiroide e praticamente di qualsiasi altro organo [1].

Le manifestazioni viscerali dell’AERD sono spesso causate da emboli originatisi da una placca ateroembolica localizzata a livello dell’aorta toracica discendente e dell’aorta addominale [9,43,44,45]. In ragione della sua prossimità all’aorta addominale e dell’elevato flusso di sangue che normalmente vi giunge, il rene, in corso di ateroembolismo sistemico, diventa un bersaglio privilegiato [18,35,46]. Il danno renale da ateroembolismo è, infatti, tutt’altro che raro, come dimostrato dai lavori di Haas et al. [47].

L’insufficienza renale da AERD può manifestarsi in maniera eterogenea [6,19] come:

a. acute kidney injury (AKI), quindi come insufficienza renale ad esordio acuto, di solito entro una settimana da una procedura endovascolare [48], diretta conseguenza della massiccia migrazione di cristalli di colesterolo nelle arterie intraparenchimali renali con un quadro evolutivo rapidamente progressivo [49].

b. danno renale subacuto, in cui l’insufficienza renale è progressiva e si verifica in “differita”, dopo periodi di funzione renale stabile. In questo contesto, l’insufficienza renale viene solitamente osservata tra le 3 e le 5 settimane dopo un evento documentato e tale manifestazione dell’AERD è probabilmente dovuta ad una combinazione tra l’effetto di embolizzazione della placca e l’effetto da reazione infiammatoria endoteliale da corpo estraneo [5,50].

c. insufficienza renale cronica (IRC). Quest’ultima si presenta meno frequentemente e può essere attribuita al danno da nefroangiosclerosi o nefropatia ischemica di cui le conseguenze cliniche della proliferazione intimale e del restringimento del lume vascolare sono caratteristiche comuni.

Solo raramente il danno d’organo riguarda esclusivamente il distretto renale, associandosi spesso a segni di embolizzazione gastrointestinale e cutanea [1]. In una minoranza dei casi, la malattia ateroembolica decorre in maniera clinicamente silente, in assenza cioè di segni e sintomi extrarenali. La biopsia (renale o cutanea) viene eseguita solo raramente e non viene, quindi, posta la diagnosi di AERD [51].

Il decorso clinico dell’insufficienza renale può essere eterogeneo e condurre al trattamento sostitutivo nel 28-61% dei pazienti con malattia acuta o subacuta. Una percentuale di pazienti compresa tra il 20-30% presenta un recupero parziale della funzione renale dopo un periodo variabile di supporto dialitico; tale recupero può essere dovuto alla risoluzione dell’infiammazione endoteliale ed alla restitutio ad integrum della necrosi tubulare acuta nelle aree ischemiche [32]. Le manifestazioni renali della malattia ateroembolica sono generalmente diverse da quelle osservate nei pazienti con tromboembolia. I tromboemboli si verificano principalmente nei pazienti con aritmie cardiache (fibrillazione o flutter atriale) o un precedente infarto miocardico. Tendono a produrre l’occlusione arteriosa completa e, di conseguenza, l’infarto renale, che porta a dolore al fianco, ematuria ed aumento della lattato-deidrogenasi [52].

Forme particolari di AERD

Il rene trapiantato non è esente dalle complicanze della AERD, sebbene questa rappresenti una evidenza rara, con una frequenza del 0,39%-0,47% [53]. L’incidenza di tale fenomeno sul rene trapiantato è probabilmente sottostimata per un bias legato ad aghi per la biopsia troppo piccoli o errori di campionamento [54]. Le conseguenze dell’ateroembolismo sul rene trapiantato sono state descritte per la prima volta nel 1985 da Cosio et al. a seguito del riscontro di emboli di colesterolo sul campione di rene trapiantato espiantato in paziente che aveva sviluppato oliguria subito dopo trapianto renale da cadavere [55].

Si possono identificare due modalità di presentazione della AERD nel rene trapiantato: una forma precoce ed una forma tardiva. Nella forma precoce di AERD del graft, gli emboli vengono rilasciati dalle arterie del donatore durante il prelievo dell’organo (Figura 2) oppure, meno frequente, dalle arterie del destinatario nel corso del confezionamento dell’anastomosi. La forma tardiva di AERD, invece, può presentarsi anche a distanza di anni dall’intervento chirurgico. Essa viene generalmente osservata in grafts con funzione stabile ed è associata agli stessi fattori di rischio e agli stessi eventi precipitanti identificati nella popolazione generale [18]. Secondo la letteratura, la prognosi delle forme precoci si dimostra peggiore rispetto alle forme tardive, nelle quali la funzione del graft sembra recuperarsi nella maggior parte dei casi. La ragione di questa differenza potrebbe essere attribuibile ad un’embolizzazione estesa in un donatore aterosclerotico durante il prelievo dell’organo [53,56]. Inoltre, tra le forme precoci, la AERD del rene trapiantato con partenza delle arterie del donatore manifesta una prognosi peggiore rispetto alla AERD del graft che si sviluppa con partenza dai vasi arteriosi del donatore [57,58].

Poiché si sta assistendo ad un aumento nella tendenza ad accettare donatori e riceventi di età superiore ai 60 anni e ad utilizzare donatori marginali con aterosclerosi avanzata, è verosimile che l’incidenza della malattia renale ateroembolica nel trapianto di rene aumenterà nei prossimi anni. È possibile ridurre il rischio di AERD nel rene trapiantato con una valutazione molto accurata dei donatori di organi e la minima manipolazione dell’aorta, mobilitando così i reni senza bloccare l’aorta [54, 59].

Paziente di 50 anni affetto da cardiopatia congenita
Figura 2: Paziente di 50 anni affetto da cardiopatia congenita (Tetralogia di Fallot) con cardiomegalia e cardiopatia ischemica cronica (Figura 2A), in trattamento con dicumarolici. La freccia in rosso nella Figura 2B indica un’area di renal cortical defect verosimilmente correlato ad un infarto renale (per gentile concessione della Dottoressa C. Trombatore, Specialista in Radiologia, Ospedale G. Di Maria, Avola (SR)) 

Diagnosi

Elaborare una diagnosi di AERD può risultare complicato se non si tiene in considerazione il nesso di causalità tra la noxa patogena scatenante e la perdita di funzione renale. La presentazione sfumata e l’ampio spettro di manifestazioni fenotipiche, il polimorfismo del quadro clinico dovuto al carattere sistemico della malattia ed alla ubiquitaria diffusione delle placche ateroemboliche nell’organismo, rendono la “great masquerader” [22] estremamente labile e sfuggente nel percorso diagnostico routinario.

Il paziente tipico nel quale ricercare l’AERD ha un’età superiore a 60 anni, anamnesi positiva per ipercolesterolemia, ipertensione arteriosa, tabagismo e insufficienza renale acuta nel contesto di una procedura endovascolare oppure di terapia anticoagulante. Spesso, i dati di laboratorio quali anemia, trombocitopenia, alterazione degli indici di flogosi, della velocità di eritrosedimentazione (VES) e l’ipocomplementemia transitoria non risultano sufficientemente dirimenti [1,23] e l’alterazione degli indici di ritenzione azotata possono rimanere gli unici dati anomali. L’ipercolesterolemia è un ben noto fattore di rischio per l’aterosclerosi, di cui l’embolizzazione può essere considerata una diretta complicazione. Numerosi autori [21,59,60] identificano nell’ipercolesterolemia un elemento diagnostico importante per la definizione della malattia.

L’esame delle urine può essere utile: la comparsa di modesta proteinuria, microematuria, cilindri ialini e granulocitari, sebbene non siano specifici, possono essere espressione di un danno ischemico e di un aumento della permeabilità della membrana glomerulare [6,8,61]. Il sedimento, diversamente dalle vasculiti, non ha carattere nefritico. L’ematuria si riscontra nel 33-40% dei pazienti. La proteinuria subnefrosica è riscontrata nel 55-60% circa dei pazienti mentre, in alcuni casi, è stata descritta proteinuria nel range nefrosico [62], in assenza di evidente sindrome nefrosica, con lesioni provate alla biopsia di glomerulonefrite membranosa [63], glomerulosclerosi focale o glomerulopatia diabetica [64,65].

La leucocitosi con eosinofilia [66] che si verifica nel corso della fase acuta rappresenta, probabilmente, l’alterazione biochimica più caratteristica ed è legata all’attivazione immunitaria sulla superficie esposta dei microemboli mentre l’eosinofiluria è meno suggestiva [67].

Salvo rare eccezioni, la ricerca degli ANCA è generalmente negativa [61,68], rendendo la diagnosi differenziale con le vasculiti più agevole. Altre anomalie laboratoristiche che è possibile riscontrare nel contesto della AERD riguardano l’iperamilasemia (che confonde la diagnosi indirizzandola verso una pancreatite); l’aumento della creatinifosfochinasi (CPK) (che fa pensare ad una miosite); l’ipertransaminasemia e l’incremento della fosfatasi alcalina e della lattato-deidrogenasi, esito possibile di un’embolizzazione epatica oppure, per quanto raro, di un infarto renale severo.

La diagnosi corretta può essere fatta solo con la biopsia renale, dimostrando la presenza di cristalli di colesterolo all’ interno dei vasi renali e dei glomeruli (si veda il paragrafo istologia). Tuttavia, non sempre la biopsia può essere eseguita a causa dell’età avanzata dei pazienti, nefroangiosclerosi e dimensioni ridotte dei reni.

Fino a pochi anni fa, nella diagnostica per immagini, la diagnosi di AERD veniva eseguita mediante angiografia selettiva o angio-TC. Con quest’ultima metodica, dopo l’infusione del mezzo di contrasto, le aree ischemiche appaiono come aree non perfuse che solitamente presentano forma di cuneo (con la base rivolta verso la capsula renale e l’apice rivolto verso l’ilo). In maniera analoga è possibile evidenziare un enhancement della corticale quale espressione dei flussi collaterali.

Tuttavia, a causa della presentazione aspecifica, dell’improvvisa comparsa dell’evento ateroembolico e dell’insufficienza renale, l’angio-TC non rappresenta un’indagine diagnostica frequentemente richiesta nel contesto della AERD, per cui la diagnosi è spesso ritardata (e persino persa) ed il riscontro di un caso clinico già in evoluzione o esitato in problematiche ischemiche non è infrequente (Figura 3).

Figura 3: Embolo di colesterolo in donatore di rene, maschio, 77 anni, iperteso, causa della morte: emorragia cerebrale spontanea (per gentile concessione della dottoressa A. Barreca)
Figura 3: Embolo di colesterolo in donatore di rene, maschio, 77 anni, iperteso, causa della morte: emorragia cerebrale spontanea (per gentile concessione della dottoressa A. Barreca)

Ancora sperimentale appare l’utilizzo della View-shared Compressed Sensing-based Dynamic Contrast-Enhanced Magnetic Resonance Imaging (VCS DCE-MRI) nello studio della funziona renale residua. Uno studio preliminare, condotto sui conigli, ha verificato la fattibilità della VCS DCE-MRI per la valutazione della funzione renale e la strategia potrebbe fornire uno strumento prezioso per identificare l’AERD [69].

Ultimamente, invece, sempre più utili sono diventate le metodiche ultrasonografìche. Nel corso di un danno del microcircolo per interessamento ateroembolico delle arteriole afferente ed interlobulari, l’ecografia in B-Mode non permette di cogliere segni patognomonici della malattia. All’esordio dell’AERD il rene mantiene – generalmente – diametro conservato o modestamente ridotto con un profilo irregolare. Allontanandosi dall’evento acuto, il parenchima può ridursi di spessore ed apparire iperecogeno, degenerando in cisti acquisite e nella sclerolipomatosi del seno renale [25,26] e sfociando poi in quadri ecografici di non univoca interpretazione, che finiscono per confondersi con i quadri di nefroangiosclerosi legate alle comorbidità del paziente (ipertensione, diabete, invecchiamento). Utile, nella diagnostica ecografia, appare lo studio morfologico dell’aorta e dei grossi vasi, che può mettere in evidenza la marcata ateromasia mista rappresentata da placche vegetanti o piane (Figura 4).

Figura 4: Placca ateroembolica a livello dell'aorta ascendente, allo sbocco con i tronchi sovraortici (per gentile concessione del Dr. Giovanni Tasca, UOC di Cardiologia, Modica)
Figura 4: Placca ateroembolica a livello dell’aorta ascendente, allo sbocco con i tronchi sovraortici (per gentile concessione del Dr. Giovanni Tasca, UOC di Cardiologia, Modica)

La valutazione in Color e Power Doppler permette di ottenere maggiori informazioni. Con il Color Doppler si evidenzia un “minus di colore” quale espressione della ridotta perfusione delle aree ischemiche. Il Power Doppler, grazie alla maggiore sensibilità, permette di discriminare con maggiore accuratezza le zone normalmente perfuse da quelle ischemiche: in un rene normale si osserva un blushing omogeneo, mentre in un rene ischemico notiamo zone prive di colore. L’analisi spettrale, inoltre, consente di rilevare un aumento dell’indice di resistenza (onde sistoliche elevate e diastoliche scarsamente significative) nei vasi arteriosi a monte dell’embolo. L’indagine risulta ancora più accurata se implementata con l’uso dcl mezzo di contrasto. In tal modo è possibile superare, almeno parzialmente, i problemi connessi alla costituzione del paziente, all’incapacità dello stesso di mantenere l’apnea o alla inadeguata preparazione dell’esame. Certamente il reperto ultrasonografico risulta aspecifico, tuttavia la non invasività (ricordiamo che l’uso di mezzi di contrasto iodati risulta particolarmente dannoso in soggetti con insufficienza renale) ed il relativo basso costo rendono l’eco Color Power Doppler una tappa fondamentale del moderno iter diagnostico.

La Contrast-Enhanced UltraSound (CEUS), superando i limiti intrinseci del Doppler quali la bassa accuratezza diagnostica e l’angolo di insonazione sfavorevole ai poli renali, consente di valutare la perfusione renale in quasi tutte le situazioni [60]. Nel contesto dell’infarto, la CEUS è in grado di mostrare le regioni infartuate come aree senza aumento del contrasto, spesso con morfologia a forma di cuneo [61]. La sensibilità diagnostica della CEUS negli studi di Bertolotto et al [62], sebbene non sia stato approfondito l’utilizzo della CEUS nel contesto specifico dell’AERD, è risultato simile all’angiografia e alla TC. L’eccellente risoluzione spaziale della CEUS consente di differenziare tra infarti renali e ischemia corticale in cui è possibile riconoscere l’enhancement dei vasi segmentari, interlobari e arciformi vs l’assenza di enhancement dei vasi interlobulari della corteccia renale colpita [63].

Tra le potenzialità diagnostiche di secondo livello, di possibile utilizzo appare l’ecoendoscopia. Sono tuttavia necessari ulteriori studi.

Istologia

Nei pazienti con insufficienza renale altrimenti inspiegabile, pur nel contesto di mezzo di contrasto, procedure endovascolari o trattamenti con anticoagulanti, il riscontro di ateroemboli alla biopsia renale fornisce un elemento determinante per la diagnosi di AERD [64] (Figura 5).

Ingrandimento 20x di vetrino colorato con tricromica secondo Masson.
Figura 5: Ingrandimento 20x di vetrino colorato con tricromica secondo Masson. Due glomeruli con aspetto ischemico (incremento dello spazio urinario, anse capillari zigrinate) e arteriola occlusa per presenza di emboli colesterinici (per gentile concessione del laboratorio di Immunopatologia Renale di Parma)

I vasi renali coinvolti nell’ateroembolismo si caratterizzano per la reazione infiammatoria precoce (entro 24 ore) con infiltrazione di polimorfonucleati e di eosinofili [55], cui fa seguito, dopo 48 ore, la comparsa di macrofagi e cellule giganti multinucleate nel lume vasale ostruito. Con il tempo, la parete vasale va incontro a proliferazione endoteliale e ad ispessimento concentrico fibroso medio intimale [6].

Sono possibili quadri di glomerulosclerosi segmentale focale. Sebbene non sia chiara la natura etiopatogenica, evidenze in letteratura fanno ipotizzare un coinvolgimento etiopatogenetico che riguarda entrambi, il danno ischemico ed il danno da iperfiltrazione nei nefroni non ischemici [65].

Prevenzione e protocolli terapeutici

Per i pazienti con malattia renale ateroembolica, l’obiettivo principale è quello di limitare l’entità del danno ischemico e prevenire il ricorrere di nuovi “run” di ateroemboli. Non esiste una terapia specifica e le modalità terapeutiche sono per lo più preventive e di supporto. Nei pazienti nei quali la AERD viene riconosciuta, deve essere presa in considerazione la sospensione della terapia anticoagulante e devono essere evitate nuove procedure endovascolari [32]. In tutti i casi appare comunque indispensabile il controllo dei fattori di rischio concomitanti, come ad esempio l’ipertensione arteriosa, lo scompenso cardiaco e l’insufficienza renale. Non può essere escluso, tra i protocolli terapeutici proponibili, il trattamento sostitutivo della funzione renale [66] finalizzato alla gestione del sovraccarico idrico nei pazienti refrattari alla terapia diuretica ad alto dosaggio, al controllo dell’equilibrio acido base e delle disionie.

Sebbene non esistano dei trial che esprimano la superiorità di una modalità dialitica sull’altra, l’indicazione strategica alla dialisi peritoneale (in assenza di malnutrizione o delle classiche controindicazioni al trattamento) potrebbe risultare efficace nel tentativo di ripristinare la funzionalità renale, in quanto questa metodica non necessita dell’eparina (come invece, di solito, il trattamento emodialitico) [67]. Tuttavia, la rapidità con cui la malattia evolve non è permissiva nella tempistica richiesta dalla dialisi peritoneale e la via emodialitica rappresenta una scelta spesso obbligata, almeno nella fase acuta. In questi casi risulta maggiormente indicato il trattamento senza eparina. Sebbene il ritorno allo status quo ante della funzione renale sia un target difficilmente raggiungibile, sia per il danno renale che occorre nel corso delle microembolie, sia per le malattie concomitanti (ipertensione, diabete), sono presenti in letteratura casi in cui il ripristino della funzione renale è stato raggiunto dopo il trattamento emodialitico [68,69]. Il danno renale può essere seguito da un parziale recupero della funzione renale. Nello studio presentato da Thandani e Camardo, il 24% dei pazienti con ateroemboli renali (ma senza nessun’altra complicanza come sepsi o ipotensione) ha raggiunto un recupero completo della funzione renale [6], recupero verosimilmente correlato a più fattori, quali la risoluzione della concomitante necrosi tubulare acuta nelle aree ischemiche, lo sviluppo di circoli collaterali o l’ipertrofia nei nefroni reduci.

La terapia medica risulta ancora poco codificata. Allo stato dell’arte non sono stati pubblicati studi controllati che esprimano un parere unitario sul ruolo benefico di alcun farmaco nel trattamento della AERD.

È cresciuto l’interesse per il potenziale ruolo protettivo delle statine, visto che casi occasionali di malattia renale ateroembolica hanno risposto a queste ultime. Woolson e colleghi [70], in uno studio prognostico, hanno arruolato 12 pazienti in terapia con statine, dimostrando che essi presentavano un rischio ridotto di sviluppare la AERD allo stadio terminale. Studi prospetti con maggiore numerosità campionaria [5], hanno confermato questo risultato e riportato che le statine presentano un effetto protettivo anche quando la terapia viene iniziata dopo la diagnosi di malattia renale ateroembolica. Tale effetto protettivo potrebbe essere attribuibile alla stabilizzazione e alla regressione della placca attraverso meccanismi ipolipemizzanti e antinfiammatori. La stabilizzazione della placca potrebbe, inoltre, comportare la riduzione del rischio di un’ulteriore embolizzazione.

Del tutto recente è l’utilizzo nella terapia dell’ipercolesterolemia primaria (familiare eterozigote e non familiare) e della dislipidemia mista, ossia l’alirocumab, un anticorpo monoclonale completamente umano, appartenente alla classe proprotein convertase subtilisin-kexin type 9 inhibitors (inibitori della proproteina della convertasi subtilisina/Kexin tipo 9, PCSK9). La PCSK9 è una proteina che regola i livelli di colesterolo LDL circolante in quanto si lega ai recettori LDL, causandone la degradazione. Questo comporta un minor numero di recettori e maggiori livelli di LDL in circolo. Grazie al meccanismo d’azione innovativo, alirocumab si lega alla proteina PCSK9, aumenta il numero dei recettori LDL e riduce quindi il colesterolo LDL (LDL-C) circolante, dando prova di efficacia nella riduzione di eventi cardiovascolari, come evidenziato dai trials ODYSSEY OUTCOMES [71] e FOURIER [72].

Altro farmaco che sta raccogliendo consensi (trial CLEAR Harmony, CLEAR Wisdom) è l’acido bempedoico, un inibitore dell’adenosina trifosfato citrato liasi, un enzima a monte della 3-idrossi-3metilglutarly-CoA reduttasi (il bersaglio delle statine) nella via della biosintesi del colesterolo [73] [74]. Nonostante l’utilizzo di queste classi di farmaci ipolipemizzanti, l’efficacia nella gestione o nella prevenzione dell’AERD non è tuttavia stata studiata; i limiti nell’utilizzo di tale classe di farmaco riguardano anche la scarsa esperienza di maneggevolezza nei quadri di compromissione della funzione renale.

Controversa appare la scelta dei glucocorticoidi. Belenfant et al., in uno studio condotto su 67 pazienti con AERD (65 maschi e 2 femmine) trattati con terapia di supporto (prevenzione delle embolizzazioni ricorrenti, supporto diuretico e cardiologico dell’insufficienza cardiaca, supporto dialitico), dimostravano una mortalità del 23% ad un anno. Secondo gli autori, la somministrazione di basse dosi di steroide (0,3 mg/Kg somministrato solo nel 28% dei casi) in questi pazienti si associava ad effetti favorevoli sull’ischemia mesenterica, con miglioramento della sintomatologia addominale e rapida ripresa dell’alimentazione per os [75,76,77]. Sovrapponibile appare l’esperienza riportata da Stabellini et al. [78] derivata dallo studio di un gruppo di sette pazienti con AERD, lesioni cutanee, livedo reticularis e necrosi delle dita dei piedi insorte dopo arteriografia coronarica e PTCA. Gli autori suggeriscono come schema terapeutico l’utilizzo di prednisolone alla dose iniziale di 40 mg/die per via endovenosa per quattro giorni, con riduzione a 0,4-0,5 mg/kg di peso corporeo/die per 1 settimana, ulteriore riduzione nei successivi trenta giorni e quindi sospensione. Secondo la loro esperienza, la funzionalità renale è migliorata rapidamente dopo la terapia, i sintomi clinici di malessere e i disturbi addominali si sono attenuati, con un miglioramento delle lesioni cutanee e delle cianosi delle dita dei piedi.

Tuttavia, la potenzialità dell’uso dei corticosteroidi nel corso dell’AERD (che in atto rimane non suffragata dalle evidenze di uno studio prospettico ordinato) non è accolta unanimemente dalla comunità scientifica a fronte delle evidenze degli scarsi benefici prodotti e pubblicati da Fine et al. [9].

Gli anticoagulanti dovrebbero essere evitati poiché potrebbero aggravare il problema [79]. Numerosi farmaci anti piastrinici sono stati provati senza successo [80]. Infine, è stato riportato un miglioramento del quadro clinico in un esiguo numero di pazienti a cui è stato somministrato iloprost, pentossifillina e aferesi delle LDL [81]. Questi approcci terapeutici sono ancora in attesa di validazione in trial controllati.

 

Discussione

Al letto del paziente, viene posta al vaglio del medico una pletora di condizioni patologiche atte a giustificare la problematica dell’assistito, sia essa acuta o cronica. Tra queste l’ipotesi di AERD viene considerata solo raramente. Nel 2000, Haas e collaboratori hanno pubblicato i risultati di uno studio osservazionale durato sette anni. Un totale di 1065 dei 4264 campioni bioptici (25%) analizzati dagli autori provenivano da pazienti di età pari o superiore a 60 anni e l’insufficienza renale acuta era l’indicazione per la biopsia renale in 259 di questi pazienti (24,3%). Le diagnosi primarie più frequenti su questi ultimi campioni bioptici sono risultate essere: glomerulonefrite crescentica pauci-immune con o senza arterite (31.2%); nefrite interstiziale acuta (18.6%); necrosi tubulare acuta con sindrome nefrosica (7.5%); AERD (7.1%); necrosi tubulare acuta in assenza di sindrome nefrosica (6.7%); nefropatia da catene leggere (5.9%); glomerulonefrite post-infettiva (5.5%); nefrite da anticorpi anti-membrana basale glomerulare (4%); nefropatia da depositi mesangiali di IgA o nefrite di Henoch-Schönlein (3.6%). Otto campioni bioptici (3.2%) hanno mostrato solo nefrosclerosi benigna senza un’apparente causa di insufficienza renale acuta e altri sei campioni sono risultati inadeguati [47]. Sebbene lo studio di Haas et al. abbia dimostrato una maggiore frequenza della AERD rispetto ad altre patologie meglio radicate negli algoritmi differenziali (quali, ad esempio, la nefropatia da IgA, malattia da catene leggere, glomerulonefrite post-infettiva o da anticorpi anti-membrana basale glomerulare) e nonostante le evidenze appena riportate dimostrino come la AERD sia tutt’altro che assente dalla scenario clinico routinario, permane ad oggi il problema del ritardo della diagnosi e della sottostima dell’incidenza della AERD, con alcune eccezioni dovute all’esperienza di ciascun centro.

Nella pratica clinica quotidiana, è esperienza comune che la prima ipotesi diagnostica, nel contesto di interventi endovascolari cui consegue il peggioramento della funzione renale, rimane principalmente legata al danno da mezzo di contrasto [82]. Negli ultimi anni si è assistito ad una ridefinizione del danno acuto renale conseguente al mezzo di contrasto e ad una maggiore sensibilità tra le società scientifiche coinvolte al fine di esprimere o meno il nesso di causalità potenziale tra l’infusione del mezzo di contrasto e la comparsa del danno renale acuto. Per tale motivo, è ormai diventata comune la definizione di Contrast-Associated AKI (CA-AKI), o del sinonimo post-contrast AKI, per indicare un danno renale acuto (aumento della creatinina o diminuzione della velocità di filtrazione glomerulare stimata, eGFR) che si verifica subito dopo la somministrazione del mezzo di contrasto e si riferisce a situazioni nelle quali non è stata eseguita una valutazione clinica dettagliata per altre potenziali eziologie di AKI o in cui si possono ragionevolmente escludere altre cause di AKI [83,84]. La definizione Contrast-Induced AKI (CI-AKI), che ha sostituito quella più obsoleta di nefropatia indotta da contrasto (CIN), fa riferimento, invece, ad una correlazione clinica identificabile tra infusione di mezzo di contrasto ed AKI, in un contesto ove non vengono identificate altre cause possibili di danno oltre all’esposizione al mezzo di contrasto [85].

Questa attenzione dei confronti del mezzo di contrasto trova riscontro tanto nei protocolli aziendali di prevenzione del rischio di CI-AKI quanto a livello delle linee guida delle diverse società scientifiche. Le linee guida KDIGO 2012 dedicano un’ampia sezione alla definizione della CI-AKI [86,87], allo screening dei fattori predisponenti nei pazienti a rischio, alla prevenzione ed al trattamento, ponendo l’accento sul ridimensionamento dell’uso dell’emodialisi in assenza di overidratazione, iperkaliemia o disionia quoad vitam. Anche le linee guida radiologiche della European Society of Urogenital Radiology (ESUR) trattano ampiamente il rischio legato alla CI-AKI e le complicanze potenziali, legate a manifestazioni anche extrarenali, conseguenza dell’infusione di mezzo di contrasto [88]. Tuttavia, per quanto chiarificatrice sia la posizione di ambo le società scientifiche in merito alla posizione dell’emodialisi intermittente e dell’emofiltrazione nell’ambito della prevenzione della CI-AKI, non è presente nessun riferimento alla potenziale insorgenza di danno renale evolutivo da microembolizzazioni.

La chirurgia vascolare, invece, fornisce ampio spazio alla problematica ateroembolica quale complicanza diretta (traumatismo) o indiretta (uso di anticoagulanti orali) di interventi endovascolari, pur mantenendosi limitata entro la possibilità di complicanze ischemiche ateroemboliche legate agli arti. Solo in casi isolati, alcuni autori [89] hanno postulato la possibilità di danno d’organo (ad es. renale) come conseguenza di detriti ateroembolici secondari a procedura di rivascolarizzazione dell’arteria renale.

In uno sforzo combinato, la Società Italiana di Chirurgia Vascolare ed Endovascolare (SICVE) e la Società Italiana di Angiologia e Patologia Vascolare (SIAPAV) hanno implementato le proprie linee guida per la diagnosi e la terapia delle complicanze ischemiche post-procedurali, così come delle vasculiti sistemiche, effettuando una sistematica rivisitazione della letteratura e delle evidenze disponibili al 2015, con l’intento di supportare i chirurghi vascolari e gli angiologi nelle loro decisioni di buona pratica clinica quotidiana. In particolare, lo scopo di questo sforzo congiunto inter-societario è quello di indirizzare il clinico chirurgo vascolare ed angiologo nella selezione della migliore strategia di gestione e trattamento per ogni paziente individuale, tenendo in considerazione sia il risultato finale che il rapporto rischio-beneficio di ogni specifico accertamento diagnostico e trattamento terapeutico [90]. Anche in tale contesto, tuttavia, l’AERD rimane esclusa ed ancora una volta il paziente (ed in buona misura anche il medico che esegue un esame endovascolare) si ritrova indifeso ed impreparato nei riguardi di un danno non legato alle proprietà chimiche del contrasto ma conseguenza diretta di una azione meccanica di frantumazione della placca ateroembolica. Inoltre, ad aggravare il problema, non percependo il rischio di AERD post-procedurale, non viene eseguito il monitoraggio di routine per il peggioramento della funzionalità renale.

 

Conclusioni

Specie nel contesto contemporaneo in cui l’aumento dell’età media, il potenziamento della terapia di anticoagulazione e la crescita dell’interventismo vascolare rappresentano le condizioni eccellenti per l’insorgenza dell’AERD, sarebbe utile una collaborazione inter-societaria che coinvolga le diverse figure professionali, quali nefrologo, radiologo interventista, cardiologo interventista e chirurgo vascolare, per la stesura di linee guida condivise.

La sinergia tra i diversi specialisti permetterebbe l’individuazione dei soggetti maggiormente a rischio, facilitando la condivisione di informazioni con il paziente, in un clima di piena consapevolezza dei rischi peri-procedurali, e la messa in protezione dei soggetti intercettati mediante protocolli seriati volti al controllo ed al monitoraggio della funzione renale.

Parafrasando le parole di Guglielmo D’Ockham “Simpler hypotheses about nature were thus more likely to be true”. Riferendosi alla pratica clinica, quando un medico incontra un sintomo deve sospettare le cause più ovvie, pur non dimenticando quelle meno frequenti.

 

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Home hemodialysis: multicenter observational study

Abstract

Home dialysis is a primary objective of Italian Ministry of Health. As stated in the National Chronicity Plan and the Address Document for Chronic Renal Disease, it is mostly home hemodialysis and peritoneal dialysis to be carried out in the patient’s home. Home hemodialysis has already been used in the past and today has found new technologies and new applications. The patient’s autonomy and the need for a caregiver during the sessions are still the main limiting factors.

In this multicenter observational study, 7 patients were enrolled for 24 months. They underwent six weekly hemodialysis sessions of 180′ each; periodic medical examinations and blood tests were performed (3, 6, 12, 18 and 24 months). After 3-6 months of home hemodialysis there was already an improvement in the control of calcium-phosphorus metabolism (improvement in phosphorus values, (p <0.01), a reduction in parathyroid hormone (p <0.01)); in the number of phosphorus binders used (p <0.02); in blood pressure control (with a reduction in the number of hypotensive drugs p <0.02). Home hemodialysis, although applicable to a small percentage of patients (10-15%), has improved blood pressure control, calcium-phosphorus metabolism and anemia, reducing the need for rhEPO.

Keywords: chronic kidney disease, home dialysis, home hemodialysis

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Introduzione

Il mondo della cronicità rappresenta un’area in progressiva crescita che richiede continuità assistenziale per periodi di lunga durata, comporta un notevole impegno di risorse e richiede una forte integrazione dei servizi sanitari con quelli sociali: si crea pertanto la necessità di implementare servizi e percorsi residenziali/territoriali finora non sufficientemente sviluppati.

La gestione della cronicità rappresenta perciò una sfida importante per la sostenibilità del Servizio Sanitario Nazionale (SSN). A tal proposito il Ministero della Salute ha individuato gruppi di patologie da regolamentare sia per peso epidemiologico, assistenziale ed economico che per la difficoltà di accesso alle cure ed ha emanato, in condivisione con le Regioni, nel settembre 2016, il “Piano Nazionale della Cronicità” (PNC) [1] e quindi nel marzo 2017 il “Documento di Indirizzo per la Malattia Renale Cronica (MRC)” [2]. Questi documenti si pongono come obiettivo principale l’ottimizzazione della gestione del paziente cronico e in particolare (nel secondo caso) quello con MRC, attraverso le evidenze scientifiche emergenti, l’appropriatezza delle prestazioni e la condivisione dei Percorsi Diagnostici e Terapeutici Assistenziali (PDTA) [1]. A questo proposito, fra le principali criticità sono evidenziate una carente offerta per la dialisi peritoneale (DP) e l’emodialisi domiciliare (EDD) [1,2].

Obiettivo primario della gestione della cronicità è quello di mantenere la persona malata all’interno del suo contesto di vita quotidiana e impedire, o ridurre al minimo, il rischio di istituzionalizzare il paziente in sedi comunitarie (ospedale, strutture residenziali territoriali). C’è poi quello di ridurre i costi dei trasporti dei pazienti dal domicilio alla struttura sanitaria e viceversa: alla luce della recente epidemia di Sars-Cov2 tali indicazioni appaiono ulteriormente rafforzate [3].

La personalizzazione della terapia dialitica deve tenere conto delle caratteristiche del paziente adottando quindi la dialisi domiciliare (EDD o PD) non solo per il paziente autosufficiente al domicilio, ma anche per il paziente anziano autosufficiente presso centri diurni o RSA. Nel caso del paziente non autosufficiente dovrebbe essere sempre prevista all’interno del domicilio del paziente la presenza di un caregiver ben addestrato e/o di validi supporti di teledialisi [4].

Questo studio osservazionale multicentrico ha avuto l’obiettivo di osservare le variazioni nel tempo delle condizioni cliniche e delle variabili biochimiche dei pazienti inseriti in un programma di EDD. I due centri partecipanti hanno condiviso un protocollo comune di identificazione, arruolamento e follow-up dei pazienti.

 

Materiali e metodi

Dopo averne appurato l’idoneità (Tabella I) è stata proposta ai pazienti la EDD. Tra i criteri di selezione, erano di particolare rilevanza il grado di autonomia e lo svolgimento di eventuale attività lavorativa. Il caregiver era rappresentato dal coniuge in tutti i casi (Tabella I).

Motivazione del paziente ad eseguire EDD
Karnofksy Score ≥60
Presenza di un caregiver durante la seduta
Pregressa esperienza di emodialisi in centro
Accesso vascolare ben funzionante (Qb ≥300 mL/min) e (se FAV) ben pungibile
Stabilità cardiovascolare in corso di seduta emodialitica
Valutazione del grado di apprendimento di paziente e caregiver durante il training
Aderenza corretta alla terapia dialitica e farmacologica
Verifica della idoneità logistica domiciliare all’esecuzione di EDD
Tabella I: Criteri di selezione del paziente da inserire in un piano di emodialisi domiciliare

Dopo l’informazione al paziente ed al caregiver, ed il conseguente assenso al trattamento, veniva firmato il modulo del consenso [5] e si iniziava quindi il training in centro per il paziente ed un caregiver (per un totale di almeno 5 sedute), in affiancamento ad un infermiere dedicato ed allo “specialist” del dializzatore. Successivamente, paziente e caregiver proseguivano i trattamenti presso il proprio domicilio, sempre in affiancamento con un infermiere dedicato: in tale occasione venivano meglio valutati gli aspetti logistici. Una volta verificato il grado di apprendimento, paziente e caregiver proseguivano il trattamento in autonomia. Era garantito un servizio diurno di consulenza (ore 8-20) da parte del centro e, in caso di problematiche tecniche insorte dopo tale ora, il paziente era invitato ad interrompere il trattamento e ad afferire al centro nella giornata successiva.

Il monitor da emodialisi utilizzato era Nx Stage One-Pro (USA Lawrence Massachusetts®) che comprende un dispositivo portatile compatto (dimensioni di 38x38x46 cm, peso circa 34 kg), elettromeccanico, contenente pompe, sistemi di controllo, sensori di sicurezza e di acquisizione dati, comandi semplificati e ben visibili posti sul frontale. Le connessioni idrauliche e la presa elettrica sono semplici e standard per minimizzare l’impatto sull’abitazione. NxStage è dotata di filtro e linee montate in una cartuccia “drop in” ed incorpora un sistema volumetrico di gestione del dialisato premiscelato in sacche sterili da cinque litri; utilizza infatti bassi volumi di dialisato, solitamente 15-30 litri, a seconda dei parametri antropometrici del paziente, somministrati con valori di flusso dialisato di circa 1/3 rispetto a quelli del flusso sangue.

Sono stati arruolati nello studio 7 pazienti (5 M, 2 F) con età media di 51 (±7) anni, anzianità dialitica di 81 ±12 mesi: come accesso vascolare 5 pazienti utilizzavano la FAV (in 3 casi si effettuava autopuntura, in 2 casi la FAV era punta dal caregiver sempre con ago tagliente), mentre 2 pazienti utilizzavano un catetere venoso centrale a permanenza gestito dal caregiver. Il periodo di follow-up è stato di 24 mesi (dal 1° dicembre 2017 al 30 novembre 2019). Venivano prescritte 6 sedute di bicarbonato dialisi settimanali di 150’-180’ ciascuna (15-18 ore settimana) sulla base del peso del paziente. Le visite di follow-up, la valutazione del Kt/v [6] e gli esami ematochimici erano eseguiti mensilmente, mentre le valutazioni relative allo studio erano effettuate ai tempi 0, 3, 6, 12 e 24 mesi.

Analisi statistica

Le variabili continue sono presentate come media e deviazione standard, le variabili categoriche come percentuale. Il trend delle variabili nel tempo è stato analizzato con l’ANOVA per dati ripetuti. L’analisi statistica è stata eseguita utilizzando il software NCSS 2007 (Gerry Hintze, Kaysville, UT, USA). Il valore di P <0.05 è stato considerato statisticamente significativo.

 

Risultati

Le caratteristiche dei pazienti arruolati sono descritte nella Tabella II. Il Kt/v eseguito mensilmente era sempre maggiore/uguale a 0,5 per tutti i pazienti.

N° Paziente Età (anni) M/F Vintage dialitico

(mesi)

Accesso vascolare Karnofsky score kT/V Mensile N° Ricoveri /anno
Paz 1 62 M 234 FAV 60 0.68 0
Paz 2 48 M 62 FAV 80 0.74 0
Paz 3 50 M 37 FAV 70 0.84 0
Paz 4 51 F 45 FAV 70 0.86 0.5
Paz. 5 53 M 118 CVC Long-term 70 0.59 0
Paz. 6 52 F 32 CVC Long Term 60 0.75 0
Paz. 7 47 M 39 FAV 70 0.85 0.5
Media/Ds 51±7 5/2 81±12   68±5 0.75±14 0.14±2
Tabella II: Caratteristiche dei pazienti
Visita basale 3 mesi 6 mesi 12 mesi 18 mesi 24 mesi P-value
Emoglobina, g/dL 11.3 ±1.7 11.7 ±1.5 11.5 ±1.5 11.3 ±0.9 11.1 ±0.4 11.9 ±0.6 0.73
Albumina, g/dL 4.0 ±0.5 4.0 ±0.3 4.1 ±0.1 4.0 ±0.2 3.8 ±0.1 3.9 ±0.1 0.60
Calcio, mg/dL 8.6 ±0.5 8.7 ±0.7 9.2 ±0.7 9.2 ±0.6 9.1 ±0.7 9.1 ±0.2 0.10
Ferritina, ng/dL 361 ±271 219 ±139 178 ±106 207 ±90 236 ±104 222 ±66 0.03
Fosfati, mg/dL 7.0 ±0.6 6.1 ±0.8 5.8 ±0.3 5.9 ±0.4 5.6 ±0.5 5.6 ±1.0 <0.01
Paratormone, pg/mL 504 ±147 368 ±142 333 ±90 244 ±56 204 ±52 151 ±16 <0.01
Potassio, mEq/L 5.3 ±0.8 5.0 ±0.8 5.4 ±0.7 5.4 ±0.9 5.0 ±0.6 5.4 ±0.6 0.14
PCR, mg/dL 1.1 ±1.4 0.5 ±0.4 0.3 ±0.1 0.7 ±0.5 0.5 ±0.1 0.5 ±0.1 0.17
Farmaci antipertensivi, n 2.1 ±1.2 1.6 ±1.3 1.0 ±1.0 1.6 ±1.0 1.6 ±1.0 1.0 ±0.6 0.02
Chelanti del fosforo, n 2.6 ±1.0 2.3 ±0.8 2.0 ±1.2 1.6 ±0.8 1.1 ±0.9 1.3 ±1.1 0.02
Eritropoietina, UI/sett 7714 ±7158 6000 ±4472 6571 ±4429 7429 ±6803 5714 ±2928 4571 ±3409 0.16
Tabella III. Principali dati alla visita basale e ai controlli

I dati rilevati ai tempi 3, 6, 12, 18 e 24 mesi (Tabella III) evidenziavano un miglioramento nel controllo del metabolismo calcio-fosforo con riduzione della fosforemia da un lato (7.0 ±0.6 mg/dl [basale] vs 5.6 ±1.0 mg/dl [fine studio] p <0.01), del numero di chelanti del fosforo utilizzati (2.6 ±1.0 vs 1.3 ±1.1 p <0.02) e dei livelli del paratormone (504 ±147 [basale] vs 151 ±16 pg/mL [fine studio] p <0.01) dall’altro, nonché un miglioramento del controllo pressorio con riduzione del numero di farmaci antiipertensivi (2.1 ±1.2 [basale] vs 1.0 ±0.6 [fine studio] p <0.02). I livelli di ferritina risultavano sensibilmente ridotti (361 ±271 [basale] vs 222 ±66 ng/dl [fine studio] p= 0.03) così come i valori della PCR (1.1 ±1.4 [basale] vs 0.5 ±0.1 mg/dl [fine studio] p= 0.17). L’anemia era controllata tramite un ridotto consumo di eritropoietina ricombinante umana [rhEPO] (7714 ±7158 U/sett alla visita basale vs 4571 ±3409 UI/sett al termine dello studio) sebbene non significativo (p = 0.16). Non sono state osservate differenze significative nei livelli di calcemia, potassio, albumina ed emoglobina al temine dell’osservazione (Figg. 1,2,3). I pazienti arruolati risultavano essere tutti anurici e con una funzione renale residua trascurabile (velocità di filtrazione glomerulare inferiore ai 3 ml/min).

Durante lo studio si segnalano due ricoveri per problematiche inerenti l’accesso vascolare (trombosi della FAV), risolte chirurgicamente. Non si sono registrati drop-out dopo l’invio a domicilio.

Andamento di eritropoietina, emoglobina, ferritina e proteina C-reattiva durante il follow-up di 24 mesi.
Figura 1: Andamento di eritropoietina, emoglobina, ferritina e proteina C-reattiva durante il follow-up di 24 mesi. I dati sono riportati come media ed errore standard
Andamento di albumina, calcio (Ca), fosfati (P) e paratormone (PTH) durante il follow-up di 24 mesi.
Figura 2: Andamento di albumina, calcio (Ca), fosfati (P) e paratormone (PTH) durante il follow-up di 24 mesi. I dati sono riportati come media ed errore standard
Andamento di potassio (K), numero di farmaci antipertensivi e chelanti del fosforo durante il follow-up di 24 mesi.
Figura 3: Andamento di potassio (K), numero di farmaci antipertensivi e chelanti del fosforo durante il follow-up di 24 mesi. I dati sono riportati come media ed errore standard

 

Discussione

Nei nostri ambulatori di pre-dialisi le tecniche extra ed intracorporee, sia ospedaliere che domiciliari, vengono sempre proposte tra le diverse opzioni terapeutiche accanto al trapianto e alla terapia conservativa.

Questo studio, dedicato alla sola valutazione clinico laboratoristica e senza dubbio limitato in termini numerici, ha mostrato risultati interessanti soprattutto in termini di controllo del metabolismo calcio-fosforo, della pressione arteriosa e della anemia; tali dati non sono sorprendenti se confrontati con quelli dei principali studi sull’argomento [6,7]. Il monitor Nx-Stage utilizzato nello studio si è dimostrato affidabile, di facile utilizzo e non sono state registrate particolari difficoltà nell’apprendimento della metodica. I principali svantaggi sono rappresentati dalla necessità di utilizzare circa 5 sacche di dialisato da 5 litri per ogni seduta dialitica, dalla inadeguatezza della metodica per il trattamento di pazienti con elevata massa corporea e dall’elevata quantità di rifiuti speciali [8].

La prima EDD è stata eseguita in Giappone nel 1961 utilizzando un filtro immerso nella vasca di una lavatrice per uso domestico [9]. Studi successivi furono effettuati sul finire degli anni 60’ presso la University of California Los Angeles (UCLA) su un gruppo di 7 pazienti sottoposti a 5-6 sessioni settimanali di 5 ore ciascuna: le principali problematiche emerse furono ipotensioni intradialitiche e ipertensione arteriosa. La tecnica fu poi abbandonata per motivi strettamente legati alla rimborsabilità [10]. Stessa sorte accomunò altre esperienze [5], tanto che nei decenni successivi si assistette alla progressiva scomparsa di questa metodica, sia nel continente americano che in Europa, di concerto alla incrementale diffusione dei centri dialisi [10].

La ragione del declino della EDD deve essere ricercata principalmente nella scarsità del numero di pazienti idonei (con limitazioni legate ad età, patologie concomitanti, aumento del numero dei pazienti diabetici e affetti da patologie cardiovascolari), ma anche nella progressiva perdita di esperienza e interesse da parte dei centri dialisi, la maggior parte dei quali non prevede un programma di EDD, e nella diffusa paura della gestione autonoma degli aspetti tecnici (infissione aghi, gestione monitor, etc) nella convinzione che sia necessaria la presenza di un infermiere specializzato durante la seduta dialitica [10].

Stante quanto appena esposto, è noto che gli schemi dialitici ad alta frequenza, realizzabili pressoché solo con EDD, determinano miglioramento degli outcomes, miglior controllo della PA e della fosforemia, miglior qualità di vita, miglior opportunità di riabilitazione, miglior rapporto costo/efficacia [10]. Si tratta degli aspetti “vincenti” di un programma di EDD. Lo studio FHN (Frequent Hemodialysis Network) ha confrontato la dialisi più frequente (2-3 ore per sessione, 5-6 volte a settimana) con la modalità dialitica standard (4 ore tre volte a settimana) in uno studio della durata di 12 mesi. La dialisi più frequente sembra apportare notevoli benefici sia nell’incremento della massa del ventricolo sinistro, dei livelli di fosforo e dei valori pressori pre-dialitici e un miglioramento nella qualità della vita; è però associata ad un numero più elevato di ricoveri per problematiche inerenti l’accesso vascolare [11].

Diversi lavori hanno invece analizzato i principali fattori responsabili di drop-out dalla dialisi domiciliare. In tal senso, il diabete con molteplici complicanze, una non completa conoscenza della metodica da parte del paziente, l’assenza di un centro di riferimento a breve distanza e una abitazione inadeguata sembrano essere preponderanti rispetto al tipo di accesso vascolare, alla scolarità e alla età del paziente [12,13,14]. Analizzando per Diagnosis Related Groups (DRG) i costi diretti (personale, manutenzione, apparecchiature, service, farmaci ed esami) e quelli indiretti (servizi di trasporto, servizi alberghieri, etc) e sociali (costo derivante dalla perdita di ore lavorative paziente/caregiver), la PD e la EDD sono nettamente meno costose della HD ospedaliera, con DRG addirittura inferiore per la EDD sulla PD in alcune regioni [9,15,16].

 

Conclusioni

In questa piccola e breve esperienza, la EDD, seppur applicabile ad una percentuale ridotta di pazienti in dialisi extracorporea (<5%), si è dimostrata una proposta valida, in grado di incidere positivamente sul controllo della pressione arteriosa, sul metabolismo calcio-fosforo e sul consumo di chelanti del fosforo. Ha inoltre permesso un miglior controllo della anemia con una ridotta necessità di rhEPO.

I risultati appaiono in linea con principali studi sull’argomento; tuttavia, la esigua numerosità del campione ed il breve periodo di valutazione non permettono di esprimere ulteriori considerazioni.

La EDD sembra rappresentare un valido strumento nel recupero sociale e psicologico del paziente uremico e potrebbe trovare spazio nei pazienti autosufficienti e motivati in drop-out dalla PD. Al fine di incentivarne l’uso è indispensabile investire nella ricerca di nuove tecnologie, implementare i progetti di teledialisi, progettare validi modelli organizzativi “ad hoc”, stanziare fondi regionali incentivanti e snellire il percorso burocratico di acquisizione.

 

Bibliografia

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  5. Fiorini F, Granata A. Consenso informato: aspetti deotologici e giuridici. G Ita Nefrol 2011; 28(1):89-94. https://giornaleitalianodinefrologia.it/wp-content/uploads/sites/3/pdf/storico/2011/1/pp.089-094.pdf
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  8. Piccoli GB, Ferraresi M, Caputo F, et al. Dialisi Domiciliare sì, ma quale? Emodialisi Domiciliare e dialisi peritoneale a confronto: una controversia non controversa. G Ital Nefrol 2012; 29(2):148-59. https://giornaleitalianodinefrologia.it/wp-content/uploads/sites/3/pdf/storico/2012/2/p. 148-159 PICCOLI proecontro.pdf
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  11. Susantitaphong P, Koulouridis I, Balk EM, at al. Effect of Frequent or Extended Hemodialysis on Cardiovascular Parameters: A Meta-analysis. Am J Kidney Dis 2012; 59(5):689-99. https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2011.12.020
  12. United Kingdom Renal Registry (UKRR). https://www.renalreg.org/
  13. Mc Laughlin, et al. Why patients with ESRD do not select self-care dialysis as a treatment option? Am J Kid Dis 2003; 41(2):380-5. https://doi.org/10.1053/ajkd.2003.50047
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  15. Schachter ME, Tennankore KK, Chan CT. Determinants of training and technique failure in home hemodialysis. Hemodial Int 2013;1 7(3):421-6. https://doi.org/10.1111/hdi.12036
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The link between homocysteine, folic acid and vitamin B12 in chronic kidney disease

Abstract

Patients with chronic kidney disease or end-stage renal disease experience tremendous cardiovascular risk. Cardiovascular events are the leading causes of death in these patient populations, thus the interest in non-traditional risk factors such as hyperhomocysteinemia, folic acid and vitamin B12 metabolism is growing.  Hyperhomocysteinemia is commonly found in CKD patients because of impaired renal metabolism and reduced renal excretion. Folic acid, the synthetic form of vitamin B9, is critical in the conversion of homocysteine to methionine like vitamin B12. Folic acid has also been shown to improve endothelial function without lowering homocysteine, suggesting an alternative explanation for the effect of folic acid on endothelial function. Whether hyperhomocysteinemia represents a reliable marker of cardiovascular risk and cardiovascular mortality or a therapeutic target in this population remains unclear. However, it is reasonable to consider folic acid with or without methylcobalamin supplementation as appropriate adjunctive therapy in patients with CKD. The purpose of this review is to summarize the characteristics of homocysteine, folic acid, and vitamin B12 metabolism, the mechanism of vascular damage, and the outcome of vitamin supplementation on hyperhomocysteinemia in patients with CKD, ESRD, dialysis treatment, and in kidney transplant recipients.

Keywords: hyperhomocysteinemia, folic acid, vitamin B12, chronic kidney disease, end-stage renal disease, cardiovascular disease

Introduction

Chronic Kidney Disease (CKD) represents an important economic burden for health systems around the world, with an estimated global prevalence of between 11 and 13%. Rationalized measures are needed to slow the progression to end-stage kidney disease (ESRD) and to decrease cardiovascular mortality [1]. Mortality rates remain in fact above 20% per year with the use of dialysis, with more than half of all deaths related to cardiovascular disease [2]. The problem of peripheral arteries disease (PAD) is also emerging, which is more common in patients with CKD and is associated with lower limb amputations and increased mortality [3].

Traditional factors such as hypertension, dyslipidaemia and diabetes mellitus are not sufficient to explain the dramatically increased cardiovascular risk in the population with CKD/ESRD. Thus, much attention shifted to other less studied aspects of CKD such as oxidative stress, endothelial dysfunction, chronic inflammation, vascular calcification in chronic kidney disease-mineral and bone disorder (CKD-MBD) and finally hyperhomocysteinemia (HHcy) [4].

The latter, since its discovery, proved to be a plausible risk factor for the development of atherosclerotic vascular disease processes leading to cardiovascular disease (CVD) and stroke. Levels of homocysteine (Hcy) higher than 20.0 μmol/L are associated with mortality 4.5 times higher. The “homocysteine hypothesis” is supported by the fact that subjects with problems in the enzymatic pathway of homocysteine metabolism have a higher level of homocysteine than the general population and a faster progression of arteriosclerosis. Therefore, the link between cardiovascular mortality and arteriosclerosis has been the subject of debate with conflicting results [5].

The high prevalence of HHcy in patients with CKD generated interest in a potential role of HHcy as a risk factor for CKD progression and CVD [5,8,9,10].

Hcy is a non-essential, sulfur-containing, non-proteinogenic amino acid, synthetized by transmethylation of the essential, diet-derived amino acid methionine (Figure 1). Aberrant Hcy metabolism could lead to redox imbalance and oxidative stress resulting in elevated protein, nucleic acid and carbohydrate oxidation and lipoperoxidation, products known to be involved in cytotoxicity [11].

Hcy levels can be significantly reduced by supplementation with folic acid (FA), vitamin B12 and vitamin B6. However, in several randomized and controlled studies the impact of vitamin supplementation seems to be disappointing in terms of cardiovascular mortality [6,7]. The debate is still open: some studies have reported a null or harmful effect of supplementation with FA and B vitamins, including cyanocobalamin [10], while others have confirmed a link between the homeostasis of the vitamins, cardiovascular risk and CKD progression [12]. These two outcomes are ultimately considered the result of a complex interaction between the effects of HHcy, FA, enzymatic activity/gene variants, and FA fortification programs that exist in some countries [13].

 

B vitamins and homocysteine metabolism

Folic acid/Vitamin B9

The term “folate” includes several forms of vitamin B9, including tetrahydrofolic acid (the active form), methyltetrahydrofolate (the primary circulating form), methenyltetrahydrofolate, folinic acid, folacin and pteroylglutamic acid. Since the human body is not able to synthesize folate, it must be provided through the diet [14]. Folic acid comes from polyglutamates that are converted into monoglutamates in the intestine, and then transported through mucous epithelium by a specific vector [15].

Cobalamin/Vitamin B12

Vitamin B12, also known as cobalamin, is a nutrient with a key role in human health: it is essential as a cofactor for the enzyme methionine synthase and other biochemical reactions, such as beta oxidation of fatty acids or DNA synthesis, and in the production of red blood cells [1718]. Vitamin B12 deficiency is a common cause of HHcy and a frequent feature of patients with CKD [1416].

Cobalamin is one of the most complex coenzymes in nature. The molecule consists of a corrinic ring and a part of dimethylbenzimidazole (DMB), and the focal point of the structure is the cobalt atom, held in the center of the corrinic ring which bonds some chemical groups, the most important of which are the hydroxyl group (hydroxocobalamin, OHCbl) and group CN (cyanocobalamin, CNCbl). These are the forms most commonly used in pharmaceutical formulations for vitamin B12 supplementation.

Vitamin B12, when ingested, is complexed with salivary haptocorrin, and cobalamin is released from pancreatic proteases in the duodenum. Then, cobalamin binds to an intrinsic factor secreted by the parietal cells of the stomach: when this complex reaches the distal ileum, it is endocytosed by enterocytes through cubilin. Then, it is transported into the plasma by a plasma transport protein called transcobalamin. B12 is filtered by the glomerulus; however, urinary excretion is minimal under normal conditions, due to reabsorption in the proximal tubule [19].

Metabolism of homocysteine and folate cycle

As mentioned above, Hcy plasma levels are determined by several factors, such as genetic alterations of the methionine metabolism enzymes, and vitamin B12, vitamin B6 and folic acid deficiency. FA, playing a pivotal role in Hcy metabolism, is inert and requires to be activated in tetrahydrofolic acid, a precursor of 5-methyltetrahydrofolate (5-MTHF). Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) is a key regulatory enzyme involved in folate dependent Hcy remethylation. MTHFR catalyzes the reduction of 5,10-methyltetrahydrofolate to 5-MTHF, necessary for the normal activity of the enzyme methionine synthetase (MTS), which uses vitamin B12 as a cofactor and converts homocysteine into methionine [20]. Methionine is transformed into S-adenosylmethionine (SAM) and then converted to S-adenosylhomocysteine (SAH) through a reaction catalyzed by methionine synthase reductase (MTRR). SAM is one of the most important donors of methyl groups and is fundamental in the catabolism of various amino acids and fatty acids [21].

Hcy is the final product, derived from the hydrolysis of SAH to Hcy and adenosine, and is located at the center of two metabolic pathways: it is irreversibly degraded through the path of transsulfuration into cysteine or is remethylated to methionine (folate cycle).

  1. Transsulfuration: Firstly, Hcy combines with serine by forming cystathionine via cystathionine-beta-synthase (CBS); then, cystathionine is hydrolyzed into cysteine and alpha-ketobutyrrate from cystathionine-gamma-lyase (CTH). Human CBS is expressed in the liver, kidneys, brain and ovaries and, during the first embryogenesis, in the neural and cardiac systems.
  2. Remethylation: Hcy conversion into methionine is catalyzed by the enzyme MTS and connects the cycle of folates with Hcy metabolism. While the MTS enzyme is expressed ubiquitously, another Hcy remethylation system, betaine-Hcy methyltransferase, is expressed mainly in the liver and kidneys [1].

The main reactions of Hcy metabolism are summarized in Figure 1.

Figure 1: Schematic representation of homocysteine metabolic pathway. DHF: dihydrofolate; DMG: N,N- dimethylglycine betaine; Met: methionine; SAH: S-adenosylhomocysteine; SAM: S-adenosylmethionine; THF: tetrahydrofolate
Figure 1: Schematic representation of homocysteine metabolic pathway. DHF: dihydrofolate; DMG: N,N- dimethylglycine betaine; Met: methionine; SAH: S-adenosylhomocysteine; SAM: S-adenosylmethionine; THF: tetrahydrofolate

 

Folic acid metabolism, vitamin B12 and homocysteine in CKD

Homocysteine

Patients with CKD and ESRD have been shown to have higher blood levels of Hcy than the general population [22]. The normal plasma level is <10 μmol/L; levels of Hcy <16 μmol/L are defined as mild HHcy, while severe HHcy is diagnosed when the levels are >100 μmol/L [23]. About 80-90% of the circulating Hcy is protein-bound; 10-20% of total homocysteine (tHcy) is present as Hcy-cysteine and Hcy mixed disulfide (Hcy dimer), and <1% is present in the reduced free form [14]. In CKD, studies show that the cause of HHcy is a reduced clearance rather than an increase in production, but the exact site of altered clearance remains controversial: under physiological conditions, only non-protein related Hcy is subjected to glomerular filtration and is then mostly reabsorbed into the tubules and oxidized into carbon dioxide and sulfate in kidney cells [24]. Some data support the hypothesis that decreased Hcy removal in CKD is caused by a decreased intrarenal metabolism, through both transsulfuration and remethylation [25].

Folic acid

It has also been shown that an anionic inhibition of the membrane transport of 5-MTHF occurs in patients with CKD with a depression in the intracellular incorporation rate of folates. These results suggest that the level of folates measured in the blood of uremic individuals does not reflect its intracellular use because the uptake is altered due to anionic inhibition [26].

Vitamin B12

Mainly linked to proteins in the blood, about 20% of circulating B12 is related to holotranscobalamin (TC2). The kidney plays an important role in TC2 metabolism, as TC2 is filtered into the glomerulus and is reabsorbed into the proximal tubule. Defects in protein resorption in the proximal tubule could therefore lead to a biologically active loss of CT2 in the urine. Increased levels of TC2 were observed in patients with CKD. Despite this, there is a decrease in TC2 absorption in cells that can lead to a paradoxical increase in cell Hcy levels, despite normal total B12. Thus, a functional deficiency of B12 can occur in patients with CKD as part of an increase in TC2 leaks in the urine, lower absorption of CT2 in the proximal tubule, and lower cellular absorption of TC2.

It is also important to consider that high levels of B12 could be harmful to individuals with CKD. This is related to cyanide metabolism, which is abnormal in individuals with CKD due to the decreased glomerular filtrate. Cyanocobalamin, the most common form of B12 replacement, is metabolized into active methylcobalamin, releasing small amounts of cyanide. Under normal circumstances, methylcobalamin binds to cyanide converting it to cyanocobalamin. However, in patients with CKD, reduced cyanide clearance prevents the conversion of cyanocobalamin into the active form, and therefore integration into this form is less effective in reducing Hcy levels. In addition, the excessive amount of supplementation with cyanocobalamin can release cyanide ions that are not excreted and contribute to the onset of complications in the patient with CKD (e.g. uremic neuropathy) [2728].

 

Methylenetetrahydrofolate reductase polymorphisms

MTHFR plays a key role in Hcy metabolism and catalyzes the conversion of 5, 10-methylenetetrahydrofolate to 5-methyl-THF, the predominant circulating form of folate [29]. The MTHFR gene encodes the enzyme methyltetrahydrofolate reductase and is localized on chromosome 1 (1p36.3). Genetic polymorphisms involved in the homocysteine-methyonine route have been shown to result in HHcy. Although several MTHFR gene variants have been identified, the most characterized are single nucleotide polymorphisms (SNPs) in position 677 (MTHFR 677C>T), in position 1298 (MTHFR 129 8A>C), in position 1317 (MTHFR 1317T>C) and in position 1793 (MTHFR 1793G>A). It has been proposed that the two common mutations, MTHFR C677T and A1298C, may be associated with congenital abnormalities, cardiovascular diseases, strokes, cancer and clotting abnormalities [30,31].

C677T polymorphism is characterized by a point mutation at position 677 of the MTHFR gene that converts a cytosine into a thymine. It is known that when alanine replaces valine in the enzyme at the folate binding site, this polymorphism is commonly called thermolabile, because the activity of the encoded enzyme is reduced by 50-60% at 37°C and by 65% at 46°C. People who are homozygous for C677T tend to have slightly increased blood Hcy levels if their folate intake is insufficient, but normal Hcy levels if folate intake is adequate [32]. Substitution 677C>T is the most common missense variation of MTHFR, with a global prevalence of 40%. The frequency of C677T homozygosis varies depending on the ethnicity: from 1% or less among blacks in Africa and the United States, to 25.3% or more among Italians, Hispanic Americans and Colombians [30]. In contrast, the frequency of the mutant T allele in the MTHFR C677T gene in the Chinese population is 41.7%, higher than in other populations and could be an independent risk factors of early renal damage in the hypertensive Chinese population [33].

A1298C polymorphism is characterized by a point mutation in position 1298 in exon 7 of the MTHFR gene responsible for an amino acid substitution of a glutamine with an alanine in the enzyme regulatory domain. The activity of the encoded enzyme decreases, but to a lesser extent than in the case of C677T polymorphism. Subjects who are homozygotes for the A1298C allele do not appear to have increased serum Hcy levels [30,31]. According to Trovato et al., MTHFR 677C>T and A1298A>C gene polymorphisms could have a protective role on renal function as suggested by the lower frequency of both polymorphisms among a population of 630 dialysis patients in end-stage renal failure [34]. Regarding the other most common SNPs, MTHFR 1317T>C is a silent mutation, while MTHFR 1793G>A results in amino acid replacement, but with no impact on the functional activity of the enzyme [31].

The link between Hcy level and MTHFR gene polymorphisms has been investigated by Malinow et al.: homozygote subjects for the MTHFR T677 allele have shown an important reduction in the plasma levels of tHcy after FA integration. On the other hand, C677 allele homozygosity, especially subjects with higher basal folate levels, have shown a lesser tHcy reduction after FA supplementation. Finally, the carriers of the T/T genotype have shown the sharpest decrease of tHcy with FA integration [35]. This result was confirmed by Anchour et al: the simultaneous supplementation of folate and vitamin B12 was only useful in the homozygotes for the C allele and the reduction of Hcy was significantly higher in the carriers of the TT genotype than in other genotypes (CC/CT) [36]. These findings are consistent with the China Stroke Primary Prevention Trial (CSPPT), in which the largest decrease in serum Hcy was seen in the carriers of the TT genotype [37]. The relationship between MTHFR polymorphism and coronary heart disease severity showed that Hcy levels were significantly higher in patients with coronary arteries disease (CAD) than in control subjects and the genotype of MTHFR 677C>T was associated with increased CAD severity in patients at high risk for this pathology [38]. In summary, most available evidence suggests that MTHFR polymorphisms may influence folic acid and vitamin B12 treatment response in terms of Hcy lowering and cardiovascular risk reduction in patients with CKD and ESRD although indication of routine testing is matter of debate [39].

 

Endothelial damage of homocysteine and impact of CVD in ESRD patients

The pathogenic role of HHcy on the cardiovascular system in CKD and ESRD is related to the progression of atherosclerosis in the context of an already increased risk of vascular damage caused by the uremic syndrome. The mechanisms by which endothelial damage occurs are (Figure 2):

  • Oxidative stress. HHcy helps generate reactive oxygen species (ROS), reactive nitrogen species (RNS) and reactive species of thiol, thus decreasing the bioavailability of nitrogen monoxide (NO). These processes trigger latent matrix-metalloproteinase (MMP) and make the tissue inhibitor of metalloproteinase (TIMP) inactive. This leads to adverse cardiovascular remodelling, with increased collagen deposit [40]. HHcy significantly reduces the expression of the endothelial synthase nitric oxide protein (eNOS) in a dose-dependent manner and ultimately causes impaired basal production of NO, formation of radicals and subsequent endothelial damage by decreasing the bioavailability and bioactivity of NO [41].
  • Inflammation. Through the activation of the nuclear factor kappa B (NF-κB), a transcription factor known to stimulate the production of cytokines, chemokines, leukocyte adhesion molecules, HHcy induces the expression of proinflammatory chemokines MCP-1 and IL-8 in endothelial cells by enhancing transendothelial migration of monocytes, vascular inflammation and atherogenesis [4243]. As for low-density lipoproteins (LDL), N-homocysteination produces aggregation, thus the accumulation of cholesterol, and facilitates the mediated absorption of oxidized LDL by macrophage scavenger receptors, resulting in the formation of foam cells in atherosclerosis [4344].
  • Proliferation of smooth muscle cells. HHcy can significantly promote vascular smooth muscle cells (VSMC) proliferation, by promoting the expression of adhesion molecules, chemokines and VSMC mitogen [45]. HHcy can act directly on glomerular cells by inducing sclerosis and trigger kidney damage by reducing the plasma and tissue level of adenosine. The decrease in plasma adenosine in turn leads to a greater proliferation of VSMC, accelerating the sclerotic process in the arteries and glomeruli. In a pattern of folate-free HHcy rat, glomerular sclerosis, mesangial expansion, podocyte dysfunction, and fibrosis all occurred due to increased local oxidative stress [46].
Figure 2: Main pathogenetic pathways of endothelial damage mediated by hyperhomocysteinemia
Figure 2: Main pathogenetic pathways of endothelial damage mediated by hyperhomocysteinemia

These pathways end up amplifying the atherosclerotic process and inflammatory state present in CKD [47]. For patients with CKD and ESRD, despite the increase in Hcy levels (average level of Hcy in the general population about 10-15 μmol/L versus 25-35 μmol/L in uremic patients), the role of Hcy as a cardiovascular risk and mortality factor is still uncertain and many retrospective and interventional studies have given rise to conflicting evidence [48].

 

Folic acid supplementation in patients suffering from CKD

There is a large body of evidence indicating that folate therapy improves HHcy in the general population, but the data is less clear in CKD and ERSD patients [39,49]. The main interventional studies on the use of folic acid and vitamin B12 in CKD patients are summarized in Table 1. The benefits of folate supplementation in subjects with reduced renal function do not seem to lie entirely in the lowering of serum Hcy. Endothelial dysfunction is a key process in atherosclerosis and independently predicts cardiovascular events. High-dose FA (5 mg per day), alone or in combination with other B vitamins, appears to improve endothelial function through a largely Hcy-independent mechanism [50]. Endothelial cells can be particularly vulnerable to HHcy, as they do not express CBS, the first enzyme of the transsulfuration pathway [51]. Therefore, endothelial cells can eliminate Hcy only through remethylation, and normal activity of the enzymatic route is thus essential to prevent the increase of Hcy to a pathological level [52]. FA improves endothelial function by reducing intravascular oxidative stress; also improves intracellular superoxide generation by increasing the half-life of NO [53]. Folate therapy reduces but does not normalizes Hcy levels, frequently elevated in CKD patients. The mechanisms of this folate resistance have not been fully elucidated, yet. The entry of folate into the cell is mediated by specific folate receptors, whose expression is also modulated by the folate state, through an Hcy-dependent regulation mechanism. In peripheral mononuclear cells of hemodialysis patients, FR2 expression decreased and did not respond to changes in Hcy concentration [54].

 

Use of folate and vitamin B12 in the prevention of cardiovascular mortality and in slowing the progression of CKD

The role of folic acid and vitamin B12 supplementation in reducing mortality and preventing progression to ESRD is still to be determined. According to the meta-analysis of Heinz et al. of retrospective, prospective and observational studies on total 5123 patients, HHcy emerged as a risk factor for cardiovascular events and mortality in ESRD, especially in those subjects who do not receive additional FA (in countries without fortification programmes). Prospective studies have shown that in patients with ESRD, a 5 μmol/L increase in Hcy concentration is associated with a 7% increase in the risk of total mortality and a 9% increase in the risk of cardiovascular events. The level of Hcy in these patients seems to have decreased of 13 to 31 μmol/L due to supplementation with B vitamins in intervention studies. This was associated with a 27% reduction in the risk of cardiovascular events, although mortality had not decreased [55].

The minimum dose of folic acid to achieve a reduction of Hcy is debated: non-diabetic ESRD patients can respond to a daily dose of 5 mg FA, but diabetic patients with ESRD may need up to 15 mg to reduce the Hcy level more than 20% and have benefits on CVD risk, regardless of FA fortification. In addition, simultaneous administration with vitamin B12 is more effective in counteracting HHcy [56]. In non-diabetic patients with mild to moderate CKD a treatment strategy with pravastatin, vitamin E and Hcy reduction therapy (vitamin B12 and folate) leads to a significant reduction in the progression of carotid stenosis and a significant improvement in endothelial function and urinary excretion of albumin. However, no significant effect on the eGFR has been observed [57]. Similar results have emerged in the meta-analysis of Quin et al. including studies carried out from 1966 to 2011, for a total of 3886 patients with ESRD and CKD, where the relationship between supplementation with B12, FA and CVD had been analyzed after 24 months of treatment. FA therapy reduced the risk of CVD by 15%. Greater benefits were observed in those trials with a treatment duration >24 months, a decrease in Hcy level >20% (P = 0.007), and no or partial FA fortification (P = 0.04). The positive effect was seen when Hcy levels decreased >20%, even in the presence of FA fortification [58]. However, a reduction in Hcy secondary to high-dose FA therapy does not correspond to an increase in survival nor to a reduction of cardiovascular events according to randomized double-blind studies [59]. In the meta-analysis by Pan et al. (10 studies of patients in CKD), Hcy-lowering therapy is not associated with reduction of CVD, stroke and all-cause mortality [60]. However, the cohort of patients recruited had a high number of diabetic patients from areas with a grain fortification program.

Although HHcy is associated with increased CKD progression and albuminuria [61], the DIVINE study investigated the effects of Hcy-lowering therapy with high doses of folate (40 mg/day), vitamin B12 (1000 mg/day) and vitamin B6 (2 mg/day) in patients with diabetic nephropathy and showed that this treatment regimen does not increase survival or slow progression in ESRD, but rather leads to a higher incidence of cardiovascular events and a greater decrease in eGFR [62]. A possible explanation for these negative results can be attributed to the high load of cardiovascular comorbidity and to suboptimal therapy compliance. In addition, the study considered the CKD and ESRD population together and not separately. The above-mentioned China Stroke Primary Prevention Trial (CSPPT), a large, randomized study among adults with high blood pressure without a history of stroke or myocardial infarction, found that a therapy with ACE inhibitors and FA significantly reduced the relative risk of first stroke by 21%, more than ACE inhibitors alone. Among individuals with MTHFR 677 CC or CT genotypes, those with the lowest basal folate levels have the highest risk of stroke and benefit the most from FA therapy. In addition, individuals with the TT genotype may require a higher dosage of FA to exceed biologically insufficient levels [37]. An exploratory analysis by subgroups to assess the effect of treatment on primary outcome in various subgroups of CKD participants showed that the reduction in the risk of CKD progression was more represented in the diabetes subgroup [63]. Of note, CSPPT study selected a population without fortification of cereals with folic acid.

Several factors including age, baseline Hcy levels, FA fortification of grains, B12 status, renal function, comorbidities, and medications could modify the effects of folic acid and vitamin B12 on cardiovascular risk. The available evidence regarding the effect of Hcy lowering therapies on CKD progression is controversial and further studies are needed, with CKD progression as primary endpoint and with a more homogeneous population selection [39].

 

The role of folate and vitamin B12 therapy

ESRD patients in chronic dialysis treatment

In many cases, the literature has shown that dialysis and ESRD patients are a peculiar population whose response to certain factors is opposite to that of the general population, a condition that has been called “reverse epidemiology” [64]. A curious example is hypocholesterolemia, identified as a predictor of higher mortality in dialysis patients [65]. Similarly, data from our group have previously shown that a higher BMI protects ESRD patients from coronary artery calcifications [66], in line with a meta-analysis by Lowrie et al, based on 43,334 hemodialysis patients, indicating an improved survival associated with increased BMI values [67].

In line with this theory, very low Hcy levels appear to be associated with worse clinical outcomes, longer hospitalization, and higher mortality from all causes, and cardiovascular mortality in ESRD patients [68]. The combined effect of protein-energy malnutrition and inflammation may partly explain the apparent paradox represented by the inverse relationship between Hcy level and mortality in patients with ESRD [14].

The study of Sohoo et al. examined a cohort of 12,968 hemodialysis patients treated with vitamin B12 for 5 years, to observe the relationship between serum folate/B12 and mortality. Concentrations of B12 ≥550 pg/mL are associated with increased mortality from all causes in hemodialysis patients, regardless of sociodemographic data and laboratory variables [12]. The effectiveness of high-dose folic acid in event prevention in ESRD was evaluated in a randomized study. A total of 510 patients on chronic dialysis were randomized to 1.5 or 15 mg of FA contained in a renal multivitamin with a median follow-up of 24 months. Composite mortality rates and cardiovascular events did not differ between the FA groups. High basal Hcy was associated with lower event rates, which would confirm an inverse relationship between Hcy and events in ESRD patients. The administration of FA at high doses did not affect event rates [69]. Similar studies have come to the same conclusion: the Atherosclerosis and Folic Acid Supplementation Trial (ASFAST) recruited a total of 315 subjects with chronic kidney failure (most of them in dialysis) who were randomized to 15 mg FA per day or placebo and followed for a median of 3.6 years. Total Hcy in plasma is reduced by 19% in the FA group but this does not slow down the progression of atherosclerosis nor improve morbidity or cardiovascular mortality in patients [57].

Supplementation with B vitamins along with FA could be an alternative in reducing vascular oxidative stress. However, the randomized multicenter study conducted in double-blind by Heinz et al. on 650 patients in hemodialysis undergoing supplementation with FA, vitamin B12 and vitamin B6, showed that such therapies did not reduce total mortality and had no significant effect on the risk of cardiovascular events in patients with end-stage kidney disease [62]. Normalization of Hcy levels is difficult to achieve in dialysis patients with FA alone: according to Righetti et al., only 12% of a cohort of 81 patients in chronic dialysis has reached normal levels of Hcy. However, this condition has again shown no benefit in terms of survival [70].

The changes in the uremic patient’s metabolism described in the previous sections leave an open question regarding FA and vitamin B12 supplementation in dialysis. Another study by Righetti suggested that folate therapy to lower Hcy can reduce cardiovascular events in dialysis patients [71]. In a study by our group on a population of 341 patients in chronic dialysis, group A was treated with 50 mg i.v. of 5-MTHF, and group B was treated with 5 mg/d of oral FA. Both groups received vitamin B6 and B12. Our data showed that I.V. 5-MTHF appears to improve survival in hemodialysis patients regardless of the lowering of Hcy [72]. This latest evidence confirms that the role of FA and vitamin B12 should be better understood in this category of patients, both at the biochemical level and at the level of clinical outcomes.

Study, year Duration, design Population Treatment Outcomes

Nanayakkara PW et al, 2007 [57]

2 yrs, double-blind RCT 93 patients with mild to moderate CKD Pravastatin, vitamin E, and homocysteine lowering therapy (daily 5 mg FA + 100 mg vitamin B6 + 1 mg vitamin B12) vs placebo

In the treatment group significant reduction in CC-IMT, increase in BA-FMD, improvement in endothelial function and urinary albumin excretion, no effect on eGFR

Jamison RL et al, 2008 [58]

7 yrs, double-blind RCT 2056 patients with CKD (n=1305) or ESRD (n=751) and HHcy (> 15 mmol/L) Daily 40 mg FA + 100 mg vitamin B6 + 2 mg vitamin B12 vs placebo

In the treatment group significant lowering of Hcy levels, no effect on secondary outcomes (MI, stroke, and amputations time to dialysis and mortality)

Zoungas S et al, 2006 [61]

3.6 yrs, double-blind RCT 315 patients with CKD Daily 15 mg FA vs placebo

In the treatment group lowering by 19% of Hcy levels, no effect on secondary outcomes (change of IMT, artery function MI, stroke, cardiovascular death and overall cardiovascular events)

Heinz J et al, 2010 [62]

6 yrs, double-blind RCT 650 ESRD patients under hemodialysis treatment 5 mg FA + 50 mg vitamin B12 + 20 mg vitamin B6 (active treatment) vs or 0.2 mg FA, 4 mg vitamin B12 + 1.0 mg vitamin B6 (placebo) 3 times/week for 2 yrs

No effect on total mortality and fatal or nonfatal cardiovascular events

Xu X et al, 2016 [63]

4.5 yrs, double-blind RCT 1671 patients with CKD Daily 10 mg enalapril + 0.8 mg FA (n=7545) vs 10 mg enalapril alone (n=7559)

In patients receiving enalapril + FA   the risk for CKD progression and the rate of eGFR decline were decreased by 56% and 44%, respectively

Wrone EM et al, 2004 [63]

2 yrs, RCT 510 ESRD patients under hemodialysis treatment Daily 1, 5, or 15 mg FA contained in a renal multivitamin

No effect of high-dose FA administration on the rates of cardiovascular events and mortality

Righetti M et al, 2003 [70]

1 yr, RCT 81 ESRD patients under hemodialysis treatment Daily 15 mg FA (n=25) vs 5 mg FA (n=26) vs untreated (n=30)

No significant improvement of HHcy, regardless of FA dose, but treated patients tended towards a decreased rate of cardiovascular events.

Righetti M et al, 2006 [71]

871 days (median follow-up, range 132-1825 days), single-center, open, randomized prospective trial 114 ESRD patients under hemodialysis treatment 5 mg daily FA, or 5 mg every other day (if serum FA levels were up the normal high limit of 16.8 ng/mL) + vitamin B complex (250 mg B1 + 250 mg B6 + 500 mg B12, if plasma vitamin B12 values were below the normal limit of 200 ng/L)

Lower rate of cardiovascular events in treated patients with low Hcy levels

Cianciolo G et al, 2008 [72]

55 months, randomized prospective study 341 ESRD patients under hemodialysis treatment Patients were randomized into two groups: group A (n=174) treated with I.V. 50 mg 5-MTHF (Prefolic) three times a week (end of each dialysis session) vs group B (n=167) treated with daily 5 mg FA. Both groups also received I.V. 300 mg vitamin + 1 g vitamin B12 at the end of the dialysis session.

Both FA acid and 5-MTHF decreased Hcy levels, and I.V. 5-MTHF improved survival in hemodialysis independent from Hcy lowering. CRP but not HHcy resulted to be the main risk factor for mortality in hemodialysis patients

Buccianti G et al, 2001 [74]

6 months, cross-sectional clinical study 55 ESRD patients under hemodialysis treatment 27 patients with macrocytosis treated the end of each dialysis session with I.V. 0.9 mg folinic acid + 0.5 mg cyanocobalamin + 1.5 mg hydroxycobalamin vs 28 untreated patients

Intermittent I.V. administration of folinic acid combined with vitamin B12 resulted in lower HHCy plasma concentration, but the effect was also related to genotype and dialysis modality

Bostom AG et al, 2011 [78]

5 yrs, multi-center

double-blind RCT

4110 stable kidney transplant recipients Participants were randomized to receive either a high dose (n=2056) of FA (5.0 mg), vitamin B6 (pyridoxine; 50 mg) and vitamin B12 (cyanocobalamin; 1.0 mg) or a low dose (n=2054) of vitamin B6 (1.4 mg) and vitamin B12 (2.0 µg) and no FA.

In the high dose treatment arm, a significant reduction in Hcy level was achieved, but without any beneficial impact on cardiovascular outcomes, all-cause mortality, or allograft failure

Table 1: Summary of major interventional studies on folic acid / vitamin B12 administration in patients with CKD

BA-FMD: brachial artery flow-mediated dilatation; CC-IMT: carotid intima-media thickness; CKD: chronic kidney disease; eGFR: estimated glomerular filtration rate; ESRD: end-stage renal disease; FA: folic acid; HHcy: homocysteinemia; I.V.: intravenous; MI: myocardial infarction; RCT: randomized controlled trial; yr(s): year(s)

Role of FA and B12 supplementation in CKD anemia

In uremia-related anemia, unless patients with CKD and ESRD show significant folate depletion, additional FA supplementation does not appear to have a beneficial effect on erythropoiesis or response to recombinant human erythropoietin therapy (rHuEPO). However, measurements of folate circulating in the serum do not necessarily reflect folate reserves in tissues, and folate measurements in red blood cells provide a more accurate representation. The low concentrations of folate in red blood cells in these patients suggest the need for FA supplement [73]. Megaloblastic anemia, that occurs in vitamin deficiencies frequently found in uremic patients, results from inhibition of DNA synthesis during the production of red blood cells [74]. When cobalamin levels become inadequate, DNA synthesis is compromised, and the cell cycle cannot progress from the G2 growth phase to the mitosis phase. This leads to continuous cell growth without division, and then to macrocytosis [14]. In patients with CKD, folate and vitamin B12 deficiency may represent an important factor in renal anemia and hyporesponsiveness to rHuEPO therapy [75].

Kidney transplant recipients

In kidney transplants, several factors such as dialysis vintage, anemia, immunosuppression, inflammatory state, and dysmetabolic alterations can affect the cardiovascular risk [76,77]. The effect of supplementation of FA, vitamin B12 and vitamin B6 on CVD and mortality reduction has been studied by the Folic Acid for Vascular Outcome Reduction in Transplantation (FAVORIT) study. Kidney transplant recipients were randomized to a daily multivitamin drug containing high doses of folate (5.0 mg), vitamin B12 (1.0 mg) and vitamin B6 (50 mg), or placebo. Despite the actual lowering the Hcy, the incidence of CVD, mortality from all causes and the onset of kidney failure dependent on dialysis did not differ between the two treatment arms [78]. A longitudinal ancillary study of the FAVORIT trial has recently indicated that the integration of high-dose B vitamins results in a modest cognitive benefit in patients with high base values. It should be noted that almost all subjects had no shortage of folate or B12, thus the potential cognitive benefits of folate and B12 supplementation in individuals with poor vitamin B status remain controversial [79].

 

Future perspectives and conclusion

At present, the results from available trials do not provide complete support for considering alterations in FA and vitamin B12 as reliable indices of CVD risk in CKD and ESRD population. Moreover, these factors do not represent a validated therapeutic target to cardiovascular risk reduction and CKD progression.

However, there is some evidence to indicate that the incidence of stroke and CKD progression might be controlled using more targeted FA therapy (baseline FA levels may have an impact on the efficacy of the FA intervention therapy), in particular among those with the MTHFR 677TT genotype and low to moderate folate levels and in countries without a grain fortification program [37,63]. However, in both general population and CKD patients, it remains a matter of debate if beneficial effects of FA therapy are due to its direct antioxidant effect or to a reduction in HHcy.

Discordant results in terms of CKD progression and cardiovascular risk, in the analyzed studies, result from differences in patient characteristics and FA treatment schemes among trials and may be influenced by the degree of cardiovascular and renal impairment.

In conclusion FA with or without vitamin B12 supplementation is an appropriate adjunctive therapy in patients with CKD and ESRD on dialysis treatment, in these cases FA may be supplemented pharmacologically after careful evaluation of folate status.

 

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Which is the role of the oral iron therapies for iron deficiency anemia in non-dialysis-dependent chronic kidney disease patients? Results from clinical experience

Abstract

Iron deficiency afflicts about 60% of dialysis patients and about 30% of non-dialysis-dependent CKD patients (ND-CKD). The role of iron deficiency in determining anemia in CKD patients is so relevant that guidelines from the Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) initiative recommend treating it before starting with erythropoiesis-stimulating agents. KDIGO guidelines suggest oral iron therapy because it is commonly available and inexpensive, although it is often characterized by low bioavailability and low compliance due to adverse effects.

A new-generation oral iron therapy is now available and seems to be promising. We therefore conducted a study to determine whether an association of iron sucrose, folic acid and vitamins C, B6, B12, can improve anemia in ND-CKD patients, stage 3-5. Our study shows that iron sucrose is a safe and effective oral iron therapy and that it is capable of correcting anemia in ND-CKD patients, although it does not seem to replete low iron stores.

Keywords: iron deficiency, chronic kidney disease, CKD, anemia, oral iron

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Introduzione

La carenza marziale, associata o meno all’anemia, rappresenta una delle condizioni più frequenti dei pazienti affetti da malattia renale cronica (MRC), siano essi in terapia conservativa o in terapia dialitica sostitutiva [1,2].

La carenza marziale è definita dalla Organizzazione Mondiale della Sanità come una condizione caratterizzata da una quantità di ferro insufficiente a mantenere la fisiologica funzione di sangue, cervello e muscoli. Essa non sempre si associa ad anemia, soprattutto se il deficit non è sufficientemente severo o è di recente insorgenza [3].

 

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Covid-19 vaccination and renal patients: overcoming unwarranted fears and re-establishing priorities

Abstract

The SARS-CoV-2 (Covid-19) has infected about 124 million people worldwide and the total amount of casualties now sits at a staggering 2.7 million. One enigmatic aspect of this disease is the protean nature of the clinical manifestations, ranging from total absence of symptoms to extremely severe cases with multiorgan failure and death.

Chronic Kidney Disease (CKD) has emerged as the primary risk factor in the most severe patients, apart from age. Kidney disease and acute kidney injury have been correlated with a higher risk of death. Notably the Italian Society of Nephrology have reported a 10-fold increase in mortality in patients undergoing dialysis compared to the rest of the population, especially during the second phase of the pandemic (26% vs 2.4). These dramatic numbers require an immediate response.

At the moment of writing, three Covid-19 vaccines are being administered already , two of which, Pfizer-BioNTech and Moderna,  share the same mrna mechanism and Vaxzevria (AstraZeneca) based on a more traditional approach.  All of them are completely safe and reliable. The AIFA scientific commission has suggested that the mRNA vaccines should be administered to older and more fragile patients, while the Vaxzevria (AstraZeneca) vaccine should be reserved for younger subjects above the age of 18. The near future looks bright: there are tens of other vaccines undergoing clinical and preclinical validation, whose preliminary results look promising.

The high mortality of CKD and dialysis patients contracting Covid-19 should mandate top priority for their vaccination.

 

Keywords: SARS-CoV-2 (Covid-19), chronic kidney disease, vaccine

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Introduzione

L’infezione da SARS-CoV-2 (Covid-19) ha colpito circa 124 milioni di persone nel mondo e si contano a tutt’oggi circa 2.7 milioni di decessi. Una caratteristica ancora enigmatica di tale infezione è l’ampia gamma di manifestazioni cliniche che variano dalla pressoché totale assenza di sintomi a forme estremamente gravi con compromissione multiorgano dall’esito inesorabilmente fatale [1]. L’elevata frequenza di infezioni asintomatiche inoltre ha indubbiamente contribuito alla rapida diffusione mondiale di SARS-CoV-2. Il principale quesito clinico a cui dare una risposta resta quindi ancora strettamente legato alla individuazione precoce dei soggetti ad alto rischio di sviluppare malattia grave. Questi individui possono trarre particolare vantaggio dall’isolamento precauzionale e soprattutto essere un gruppo prioritario per la vaccinazione [1].

 

Sebbene l’età sia il principale fattore di rischio, è stato osservato che anche gli anziani possono essere asintomatici, paucisintomatici o presentare una malattia lieve dando origine a ulteriore diffusione del virus [2].

Il livello di esposizione al virus e la carica virale, nonché fattori genetici e immunologici ancora non del tutto delineati, molto probabilmente giocano un ruolo importante, ma è stato sicuramente osservato che alcune patologie concomitanti predispongano con una elevata probabilità a sviluppare una forma di malattia più grave e spesso mortale. Diabete, ipertensione e malattie cardiovascolari sono stati elencati come fattori di rischio per forma grave di malattia sin dalla prima segnalazione nel gennaio 2020 [2].

Analizzando infatti i dati di oltre 65.000 pazienti provenienti da 25 studi in tutto il mondo, è stato evidenziato che il rischio di morte per Covid-19 viene raddoppiato dalla presenza di altre condizioni preesistenti, in particolar modo le patologie cardiovascolari. Questo risultato è stato ottenuto grazie a una ricerca nei database MEDLINE, SCOPUS, OVID, Cochrane Library e medrxiv.org dal 1° dicembre 2019 al 9 luglio 2020.

Soltanto più recentemente, la malattia renale cronica (CKD) è stata individuata come il fattore di rischio più comune, dopo l’età avanzata, per forma severa di malattia. È emerso infatti che i soggetti affetti da CKD presentano un rischio di mortalità tre volte maggiore rispetto alla popolazione generale [3,4].

 

Malattia renale e suscettibilità alle infezioni

I pazienti affetti da malattia renale, acuta e cronica, generalmente presentano di per sé un’aumentata mortalità rispetto alla popolazione generale [5], a causa di problemi correlati all’aumentato rischio di sviluppare malattie cardiovascolari e tumorali, ma anche sicuramente alla maggiore incidenza di complicanze infettive.

È stato osservato che i pazienti affetti da CKD non in dialisi hanno un rischio 3-4 volte maggiore dei pazienti con normale funzione renale di essere ricoverati per cause infettive, rischio che diventa 8 volte maggiore nei pazienti dializzati [6]. Inoltre, i pazienti affetti da CKD presentano una mortalità maggiore per polmonite rispetto alla popolazione generale [7]. Peraltro, lo stress fisiologico causato dalla risposta infiammatoria a un processo infettivo potrebbe ulteriormente indebolire organi già deficitari a causa della malattia renale o peggiorare la funzione renale stessa [5].

Le cause di questa maggiore predisposizione possono essere molteplici e, in particolare, non vanno dimenticate le patologie alla base della CKD, come per esempio il diabete mellito o le glomerulonefriti a genesi autoimmune, per citarne alcune; tali comorbilità possono giustificare un deficit immunitario di per sé o in ragione delle terapie messe in atto. Inoltre, la stasi di fluidi a livello polmonare, caratteristica dello scompenso cardiaco (spesso associato alla CKD) o dell’uremia terminale, sono una ragione ulteriore di abbassamento delle difese locali.

Il deficit immunitario dei pazienti insufficienti renali sembra essere correlato a un deficit delle cellule presentanti l’antigene (APC), che impediscono un’adeguata attivazione T-cellulare, più che a un deficit specifico di questa popolazione linfocitaria. Tale deficit può spiegare infatti anche una ridotta risposta ai vaccini antivirali da parte dei pazienti CKD [8]. Inoltre, tali pazienti presentano anche un elevato grado di infiammazione sistemica multi-fattoriale che sopprime a sua volta la risposta immunitaria, oltre ad avere grosse implicazioni cardiovascolari, come detto sopra [9].

Ciononostante, la vaccinazione antinfluenzale sembra essere efficace nel ridurre significativamente la mortalità nei pazienti dializzati [10] e insufficienti renali in stadio avanzato, per cui ormai da anni le linee guida KDIGO la raccomandano per tutti i pazienti affetti da CKD, salvo controindicazioni specifiche [11].

 

Malattia renale e infezione da SARS-CoV-2 (Covid-19)

Nel caso di SARS-CoV-2 l’ipotesi di una particolare suscettibilità all’infezione e allo sviluppo di complicanze più gravi da parte dei pazienti affetti da malattia renale risulta ulteriormente coerente con il fatto che rene e cuore presentano la più alta espressione di recettori ACE2, a cui è stato appunto dimostrato che il virus si lega [12]. Questo si traduce clinicamente in forme più importanti di infezione e maggior tasso di ospedalizzazione e mortalità nei pazienti che presentano una preesistente nefropatia.

L’infezione da SARS-CoV-2 può essere essa stessa causa di danno renale acuto (AKI), ma è sicuramente un fattore di rischio indipendente di elevata mortalità nei pazienti con nefropatia preesistente. I recettori ACE2, il danno virale diretto e il danno immuno-mediato svolgono ruoli importanti nella correlazione tra malattia renale e infezione severa [3]. L’AKI nel corso dell’infezione potrebbe derivare dall’effetto sinergico citotropico del virus e dalla risposta sistemica infiammatoria secondaria all’attivazione citochinica. Sono stati riportati casi di Collapsing Glomerulopathy in alcune biopsie renali di pazienti, come variante della glomerulosclerosi segmentale focale indotta dal danno virale [13,14].

L’incidenza di AKI in base agli studi epidemiologici disponibili è infatti significativamente più alta nel contesto di infezione più severa [1517]. Altri possibili meccanismi responsabili di AKI potrebbero essere ricondotti a necrosi tubulare acuta (ATN), a insufficienza multiorgano e a stato di shock. Anche la tossicità delle terapie e l’eventuale esposizione al mezzo di contrasto per esami di imaging possono certamente svolgere un ruolo [18].

L’impatto dell’infezione da SARS-CoV-2 sulla CKD è parimenti molto importante. Numerosi studi hanno documentato una mortalità significativamente maggiore in questa coorte di pazienti. È stata riportato che l’incidenza di AKI è sicuramente più elevata nei pazienti già affetti da CKD. Per contro, l’incidenza di CKD residuata in seguito a danno renale acuto in corso di Covid-19 è risultata variabile dallo 0,7-47,6%, in base agli studi effettuati [19,20].

È stato inoltre osservato che la malattia renale e il danno renale acuto sono sicuramente associati a un più alto rischio di morte nei pazienti Covid-19. Un recente studio condotto nel Regno Unito in ambiente intensivo ha infatti esaminato l’associazione tra malattia renale ed esiti clinici sfavorevoli nei pazienti con Covid-19. Il lavoro, condotto all’Imperial College di Londra, ha contato 372 pazienti affetti da Covid-19 (per il 72% uomini, media di circa 60 anni) ricoverati in terapia intensiva in quattro ospedali in UK dal 10 marzo al 23 luglio 2020 [21]. Nel 58% (216) dei pazienti è stata riscontrata insufficienza renale in diverso stadio. Nel 45% si è assistito all’insorgenza di danno renale acuto (AKI), mentre il 13% era già noto per una nefropatia preesistente. Nei pazienti che hanno presentato AKI, non era nota alcuna malattia renale antecedente al loro ricovero in terapia intensiva, suggerendo che il danno sia stato direttamente indotto dall’infezione. La mortalità osservata è stata invece assolutamente maggiore nel gruppo con malattia renale preesistente, confermando questa come uno dei fattori di rischio principali per lo sviluppo di infezione grave a prognosi sfavorevole [21].

La medesima evidenza è stata confermata da Fominskiy et al [22] in uno studio condotto su 195 pazienti affetti da Covid-19 e ricoverati presso reparti di terapia intensiva dell’IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano nel corso della prima ondata. È stato infatti riportato che 3 su 4 pazienti sottoposti a ventilazione invasiva hanno sviluppato danno renale acuto, di cui 1 su 6 è stato trattato con terapia renale sostitutiva in continuo (CRRT). I pazienti con AKI hanno presentato una mortalità approssimativamente del 40% e i pazienti trattati con CRRT di circa il 50% [22].

Gli studi hanno confermato l’età avanzata come importante fattore di rischio per AKI e necessità di CRRT, ma tale fattore di rischio è risultato nettamente aumentato se in presenza di preesistente nefropatia, confermando l’insufficienza renale come fattore prognostico assolutamente sfavorevole di per sé [15,23,24].

Certamente va ricordato che molti pazienti con malattia renale cronica presentano comorbilità multiple come diabete e ipertensione, che possono ulteriormente predisporli a Covid-19. Una recente meta-analisi ha mostrato infatti che circa il 20% dei pazienti con CKD che hanno contratto Covid-19 soffriva contestualmente di altre patologie gravi con un rischio 3 volte superiore rispetto però a quelli senza CKD [25].

Va segnalato inoltre l’impatto del Covid-19 sulla popolazione di nefropatici nel nostro paese. Gli effetti dell’epidemia sui pazienti dializzati, secondo quanto evidenziato e riportato da un’indagine dalla Società Italiana di Nefrologia, sono stati decisamente importanti. Fra i dializzati si è infatti registrata una mortalità dieci volte superiore a quella a oggi stimata nella popolazione generale, soprattutto durante la seconda fase della pandemia (26% vs 2.4%) [26]. L’analisi è stata condotta su pazienti con malattia renale in stadio avanzato, pazienti in emodialisi, emodialisi domiciliare, dialisi peritoneale e trapiantati. I dati hanno documentato che nel corso della seconda ondata il numero totale dei pazienti affetti da insufficienza renale con tampone positivo è quadruplicato: il numero dei pazienti in emodialisi positivi è passato dal 3,4% della prima ondata all’11,6% della seconda ondata; il numero dei pazienti in dialisi peritoneale e domiciliare è andato dall’1,3% al 6,8%. È stato documentato inoltre un picco pure per i pazienti trapiantati, la cui positività è passata dallo 0.8% al 5%. I dati rilevati hanno inoltre documentato un rischio di mortalità estremamente elevato per i malati affetti da CKD (soprattutto dializzati e trapiantati).

Con particolare riferimento ai pazienti trapiantati di rene, è noto da precedenti epidemie di coronavirus diverse da Covid-19 come questi pazienti siano particolarmente suscettibili, anche in relazione alle concomitanti terapie immunosoppressive [27,28]. I pazienti trapiantati sono a maggior rischio di infezione, in particolare per la depressione della risposta immunitaria T-cellulare secondaria all’immunosoppressione. Il rischio è più elevato durante i primi 3 mesi dopo il trapianto, in particolare se i pazienti ricevono una terapia di induzione con agenti che riducono i linfociti [29,30]. Pertanto, durante la pandemia Covid-19, il trapianto di rene elettivo deve essere eseguito con cautela e spesso ritardato.

Nei casi di Covid-19 relativi a pazienti trapiantati sono stati descritti sintomi iniziali lievi, come febbre di basso grado, tosse lieve e normale conteggio dei globuli bianchi, verosimilmente a causa dell’effetto inibitorio della terapia immunosoppressiva sulla tempesta citochinica [29]. Quindi, anche i sintomi lievi o atipici non dovrebbero essere sottovalutati e non possono escludere un successivo decorso insidioso e dall’esito fatale.

Pertanto, i pazienti affetti da insufficienza renale rappresentano realmente una coorte di soggetti estremamente a rischio a cui è necessario prestare massima attenzione, adottando ogni sforzo per prevenire la progressione della malattia o del danno al fine di ridurne la mortalità. L’elevata prevalenza di CKD in combinazione con l’elevato rischio di mortalità da SARS-CoV-2 richiede quindi un’azione urgente di tipo preventivo, prima ancora che terapeutico.

Figura 1: Insufficienza renale come fattore di rischio di mortalità in corso di Covid-19
Figura 1: Insufficienza renale come fattore di rischio di mortalità in corso di Covid-19

Vaccini anti SARS-CoV-2 attualmente disponibili

I vaccini si configurano da sempre come un bene fondamentale oltre che come la strategia principale con cui l’umanità è riuscita a sconfiggere molte malattie infettive. In soli undici mesi è stato ottenuto un vaccino e questo ha rappresentato una conquista senza precedenti [31].

Il vaccino Covid-19 mRNA BNT162b2 (Comirnaty), noto come Pfizer-BioNTech, è stato il primo vaccino disponibile in Italia ai soggetti a partire dai 16 anni di età per prevenire Covid-19 [32,33]. Il vaccino è stato autorizzato da EMA (European Medicines Agency – Agenzia Europea per i Medicinali) [34] e AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) [35,36]. Per la sua realizzazione sono state regolarmente rispettate tutte le abituali fasi di verifica finalizzate alla valutazione di sicurezza e di efficacia [37]. In Italia la sua somministrazione è stata avviata il 27 dicembre, secondo il piano nazionale di vaccinazione che prevede più tappe.

Il vaccino Covid-19 mRNA BNT162b2 (Comirnaty) è stato il primo ad arrivare in Italia, seguito da Covid-19 Vaccine mRNA-1273, noto più comunemente come vaccino Moderna e con il medesimo meccanismo d’azione [37], approvato da EMA il 6 gennaio 2021 [38] e da AIFA il giorno successivo [39].

Ma come si comporta SARS-CoV-2 all’interno dell’organismo? E come funzionano i vaccini a disposizione? La singola particella di SARS-CoV-2 ha forma rotondeggiante e sulla sua superficie presenta delle “punte” rendono il virus simile a una corona (da cui il nome Coronavirus) [37]. La proteina Spike presente sulle punte si lega all’enzima di conversione dell’angiotensina 2 (ACE2) presente sulle cellule dell’epitelio polmonare, ed entra nella cellula impedendo all’enzima di esplicare la propria funzione protettiva verso infezioni ed agenti esterni. La proteina Spike può essere quindi paragonata a una chiave che consente l’inclusione del virus nelle cellule dell’organismo. Dentro la cellula il virus rilascia la propria identità genetica (RNA) e induce la cellula alla produzione di proteine virali che generano nuovi coronavirus: questi a loro volta infettano altre cellule, sostenendo quindi il processo alla base della malattia [3,20].

I vaccini Covid-19 mRNA BNT162b2 (Comirnaty) e Covid-19 mRNA-1273 sono stati pensati per stimolare una risposta immunitaria atta a neutralizzare la proteina Spike, al fine di inibire l’infezione delle cellule. Essi contengono le molecole di RNA messaggero (mRNA), ossia le “istruzioni” necessarie per costruire le proteine Spike del virus SARS-CoV-2. Le molecole di mRNA sono inserite in una vescicola lipidica che protegge l’mRNA stesso per evitarne la degradazione da parte delle difese immunitarie, in quanto riconosciuto come estraneo all’organismo [32,33,40]. All’interno dell’organismo, il mRNA è internalizzato nel citoplasma delle cellule e induce la creazione della sola proteina Spike, che, riconosciuta estranea, stimola la produzione di anticorpi specifici. Con il vaccino quindi si inocula nelle cellule solamente l’informazione genetica fondamentale per costruire copie della proteina Spike [32,33,40]. La vaccinazione inoltre determina anche una attivazione delle cellule T che preparano le cosiddette “cellule di memoria” del sistema immunitario. Dopo aver svolto l’azione di induzione anticorpale, il mRNA del vaccino si degrada naturalmente nell’arco di pochi giorni. Non esiste pertanto alcun rischio che venga integrato nel DNA delle cellule dell’organismo in via definitiva. Il vaccino Covid-19 m RNA BNT162b2 (Comirnaty) prevede due somministrazioni a distanza di almeno 21 giorni l’una dall’altra.

Il vaccino Pfizer BioNTech e il Moderna sono sicuri, come conferma anche il New England Journal of Medicine [33]. Il dubbio mediaticamente espresso su una troppo rapida produzione e distribuzione di questo vaccino può essere facilmente fugato. Gli studi sui vaccini anti Covid-19 hanno avuto inizio nel corso della prima ondata e certamente sono durati un periodo relativamente breve rispetto ai tempi abituali. Questo perché gli studi hanno coinvolto un numero di soggetti dieci volte maggiore rispetto a quanto osservato in studi analoghi standardizzati per la messa a punto di altri vaccini. È stato pertanto condotto un lavoro di enormi proporzioni, sufficienti documentare l’efficacia e la sicurezza del vaccino, senza saltare nessuna fase sperimentale normalmente prevista [40]. A questo ha indubbiamente contribuito anche la ricerca precedentemente effettuata su altri vaccini a RNA, frequentemente usati in malattie tumorali, e anche le enormi risorse umane ed economiche messe a disposizione rapidamente, non ultima la tempestiva supervisione delle agenzie regolatorie. Tutti questi fattori insieme hanno reso possibile risparmiare anni sui tempi di approvazione, in un momento storico che rendeva necessario l’avvio della campagna vaccinale quanto prima.

Gli studi si sono svolti in sei Paesi: Stati Uniti, Germania, Brasile, Argentina, Sudafrica e Turchia, con l’adesione di più di 44mila persone. La metà dei soggetti ha ricevuto il vaccino, l’altra metà ha ricevuto un placebo. La stima dell’efficacia è stata valutata su oltre 36mila persone a partire dai 16 anni di età (compresi soggetti di età superiore ai 75 anni) in assenza di segni di precedente infezione [33]. È stato quindi dimostrato che il numero di casi sintomatici di Covid-19 si è ridotto del 95% nei soggetti che hanno ricevuto il vaccino rispetto a quelli che hanno ricevuto il placebo [41].

Il vaccino è stato somministrato inizialmente in modalità prioritaria alle categorie più a rischio, in primis agli operatori sanitari. Attualmente, è disponibile su larga scala. Va segnalato inoltre un recente studio del Centri per la Prevenzione e il Controllo delle Malattie [42] che rileva come i vaccini mRNA Covid-19 siano molto efficaci nel prevenire la malattia tra sanitari e operatori essenziali. Lo studio ha dimostrato che la vaccinazione parziale con un vaccino mRNA ha ridotto il rischio di infezione del 80% (due settimane dopo la singola dose), mentre la vaccinazione completa ha abbattuto il rischio di infezione del 90% (due settimane dopo la seconda dose).

Per quanto riguarda le prospettive future, un terzo vaccino con tecnologia RNA è il CVnCoV, sviluppato dalla farmaceutica tedesca CureVac e dalla Coalition for Epidemic Preparedness Innovation (CEPI), ed è in attesa di autorizzazione da parte di EMA dal febbraio 2021 [43].

Un’altra tipologia di vaccino anti SARS-Cov-2 attualmente a disposizione è il vaccino Covid-19 AstraZeneca, approvato in prima battuta da EMA [44] e da AIFA [36] rispettivamente in data 29 e 30 gennaio 2021, destinato ai soggetti di età pari o superiore ai 18 anni [45]. Questo vaccino ha un meccanismo sostanzialmente differente dai precedenti. È composto infatti da un adenovirus di scimpanzé incapace di replicarsi (ChAdOx1 – Chimpanzee Adenovirus Oxford 1) e modificato per veicolare l’informazione genetica destinata a produrre la proteina Spike del virus SARS-CoV-2. In sintesi, l’adenovirus è stato geneticamente modificato per sostituire una delle proteine dell’adenovirus con la proteina Spike del SARS-CoV-2, verso cui si genererà la risposta immunitaria nell’organismo ospite [45].

Quale è il potenziale vantaggio di questo approccio rispetto a quello usato per gli altri vaccini? Uno è indubbiamente la maggiore stabilità dell’“involucro” del vaccino, in quanto rappresentato da un altro agente virale: mentre gli altri vaccini richiedono per la loro conservazione temperature molto basse, questo tipo di vaccino può essere invece tranquillamente conservato sei mesi in un comune frigorifero [45].

Quattro studi clinici randomizzati, in doppio cieco, di cui due condotti nel Regno Unito, uno in Brasile e uno Sudafrica, hanno documentato che tale vaccino è sicuro ed efficace nella prevenzione della malattia sintomatica nelle persone a partire dai 18 anni di età [46]. Questi studi hanno coinvolto più di 20.000 persone. I partecipanti, di età ≥18 anni sono stati randomizzati e assegnati a uno dei due gruppi: gruppo di soggetti che hanno ricevuto il vaccino e il gruppo di controllo, che in questo caso ha ricevuto vaccino antimeningococcico coniugato ACWY o soluzione salina, con un rapporto di allocazione 1:1. I dati di sicurezza sono basati sull’analisi ad interim di dati aggregati provenienti dai quattro studi clinici di riferimento [46]. Le reazioni avverse registrate più frequentemente erano generalmente lievi-moderate e si sono risolte dopo pochi giorni dalla vaccinazione. Le più comuni sono state: dolore nel sito di iniezione, cefalea, astenia, mialgie, malessere generalizzato, brividi, febbre, artralgie e nausea [46].

I risultati ottenuti sono sicuramente confortanti; la domanda da porsi è quindi se questo vaccino sia sicuro ed efficace al pari di quelli precedentemente descritti. A questo quesito rispondono gli studi clinici. I dati di sicurezza emersi dagli studi preliminari sono risultati molto buoni. Per quanto riguarda il profilo di efficacia i dati sinora disponibili la hanno attestata a circa il 60% [46]. Seppure in termini puramente numerici, l’efficacia sembri quindi significativamente minore rispetto al vaccino Covid-19 mRNA BNT162b2; in realtà, il vaccino AstraZeneca presenta una buona efficacia, sicuramente superiore per esempio a quella del comune vaccino antiinfluenzale impiegato annualmente e che ogni anno fornisce comunque una ottima copertura contro l’influenza stagionale, in special modo nei soggetti fragili. Il vero limite che riguarda invece il vaccino AstraZeneca sembrerebbe verosimilmente correlato alla sua incapacità nel prevenire le infezioni asintomatiche. In sintesi, le persone sono protette dalla malattia, ma possono infettarsi in maniera asintomatica e forse trasmettere il virus ad altri [45].

L’AIFA aveva in prima battuta autorizzato l’utilizzo di questo vaccino sino ai 55 anni di età [36], limite attualmente in estensione a soggetti più anziani. Tuttavia, un’adeguata protezione è comunque auspicabile, sia in base all’esperienza ottenuta con altri vaccini, sia per la buona risposta immunitaria riscontrata in questa fascia di età. Poiché esistono peraltro dati attendibili sulla sicurezza in questa coorte, gli esperti dell’EMA ritengono che il vaccino possa essere perciò utilizzato a breve anche negli adulti più anziani.

Quindi, al momento attuale il vaccino AstraZeneca non può essere considerato lo strumento ideale per raggiungere l’obiettivo fondamentale dell’immunità di gregge. Tuttavia, presenta un rapporto beneficio/rischio favorevole ed è sicuramente un’arma per il contenimento dell’infezione. È bene sottolineare che la sicurezza del vaccino è stata comunque dimostrata in tutti e quattro gli studi presi in esame [46].

Il vaccino AstraZeneca non è l’unico prodotto che sfrutta la tecnologia dei vettori virali non replicanti. Su questo tipo di meccanismo d’azione si riconoscono altri vaccini come quello russo Gam-COVID-Vac (Sputnik V) [47], quello cinese AD5-nCOV Convidecia [48] e il vaccino Ad26.COV2.S progettato dalla farmaceutica belga Janssen sotto la società americana Johnson & Johnson [48]. Convidecia e il vaccino di Janssen Johnson & Johnson [48] sono entrambi vaccini “single-dose”, che offrono una logistica meno complicata, e possono essere conservati in refrigerazione ordinaria per diversi mesi. Questi ultimi vaccini non sono ancora in utilizzo in Italia, seppure la loro immissione nel programma vaccinale dovrebbe essere prevista a breve.

Va invece riportato che in seguito all’introduzione del vaccino AstraZeneca in UE sono emerse segnalazioni di eventi trombotici potenzialmente correlabili, producendo allarme generalizzato nella popolazione. Tuttavia, l’EMA ha comunicato che alla data del 10/3/2021, il sistema di vigilanza europea degli eventi avversi EudraVigilance aveva registrato 30 casi di eventi trombotici in 5 milioni di soggetti vaccinati e che tale numero risultava paragonabile al tasso di trombosi abitualmente registrato nella popolazione generale. Negli studi registrativi (condotti peraltro sotto stretta sorveglianza degli eventi avversi) non risultava segnalato alcun aumento del rischio di eventi trombotici. In data 18/3/2021 EMA e AIFA, dopo una revisione dei casi segnalati, si sono espresse nuovamente in modo favorevole verso tale vaccino definendolo sicuro ed efficace, escludendo relazioni tra casi di trombosi e la somministrazione dei sieri e reinserendolo nella campagna vaccinale.

A tutt’oggi il vaccino AstraZeneca rappresenta pertanto un’alternativa assolutamente utile. In seguito al caos conseguente allo stop imposto dall’UE per la somministrazione del vaccino, l’azienda ha deciso però di cambiarne il nome in Vaxezevria, modificando la scheda tecnica e riportando tra gli effetti collaterali anche le trombosi (seppure non siano stati dimostrata associazione causale tra i decessi e la somministrazione del vaccino).

Attualmente la Commissione tecnico-scientifica dell’AIFA ha indicato pertanto il seguente utilizzo preferenziale dei vaccini [35,36]:

  • vaccini a mRNA nei soggetti anziani e/o a più alto rischio di sviluppare una malattia grave
  • vaccino Vaxezevria nei soggetti maggiori di 18 anni, ad eccezione però dei soggetti estremamente vulnerabili tra cui vanno certamente annoverati i pazienti dializzati e trapiantati. Sulla scorta dei dati di immunogenicità e di quelli di sicurezza, il rapporto beneficio/rischio del vaccino resta comunque vantaggioso nei soggetti più anziani in assenza di specifici fattori di rischio.

 

Conclusione

La storia insegna da sempre che i vaccini sono sinonimo di vita. Non esiste malattia che sia meglio contrarre piuttosto che vaccinarsi, perché il rischio di ammalarsi supera sempre e comunque quello vaccinale.

L’elevato rischio di infezione grave e di aumentata mortalità in presenza di insufficienza renale è ormai documentato da plurime evidenze cliniche e rende il vaccino altamente raccomandato per questa coorte di pazienti, anche indipendentemente dal fattore età. È necessario quindi che in ambiente nefrologico ci si muova in un’unica direzione al fine di delineare quanto prima una regolamentazione che definisca questi pazienti come appartenenti a una categoria ad elevato rischio e di condurre a una rapida somministrazione di vaccini in modalità prioritaria, soprattutto per i soggetti affetti dalla malattia in stadio avanzato, per i pazienti dializzati e per i pazienti trapiantati.

A questo proposito va segnalato lo sforzo dimostrato dalla Società Italiana di Nefrologia che, con l’impegno congiunto di altre associazioni di settore come ANED (Associazione Nazionale Emodializzati Dialisi e Trapianto) e FIR (Fondazione Italiana del Rene), ha ottenuto l’aggiornamento del piano strategico nazionale di vaccinazione da parte del Ministero della Salute, dell’AIFA, del Comitato Tecnico Scientifico e del Commissario Straordinario per l’emergenza Covid-19. Infatti, nella lettera di impegno del 9 Febbraio firmata dal già Commissario Arcuri, vengono inseriti nella categoria di persone vulnerabili e con priorità per la vaccinazione tutti i pazienti con patologia renale, dializzati e soggetti portatori di trapianto renale. Questo importante traguardo dimostra che la collaborazione sinergica da parte di tutti gli enti coinvolti nel settore migliora la possibilità di raggiungere importanti obiettivi in modo più tempestivo ed efficace.

I malati affetti da nefropatie croniche, in dialisi o trapiantati hanno pagato un tributo molto alto alla pandemia Covid-19. Per tale motivo è necessario che questa popolazione particolarmente fragile sia non soltanto protetta nel minor tempo possibile ma anche monitorata nel tempo, per rilevare la risposta immunologica che seguirà alla vaccinazione e la sua reale efficacia.

 

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