Physical exercise in chronic kidney disease: an empty narrative or an effective intervention?

Abstract

Chronic kidney disease (CKD) is growing worldwide, with increasing numbers of patients facing end-stage renal disease, high cardiovascular risk, disability and mortality. Early recognition of CKD and improvements in lifestyle are crucial for maintaining or recovering both physical function and quality of life.

It is well known that reducing sedentariness, increasing physical activity and initiating exercise programs counteract cardiovascular risk and frailty, limit deconditioning and sarcopenia, and improve mobility, without side-effects. However, these interventions, often requested by CKD patients themselves, are scarcely available. Indeed, it is necessary to identify and train specialists on exercise in CKD and to sensitize doctors and health personnel, so that they can direct patients towards an active lifestyle. On the other hand, effective and sustainable interventions, capable of overcoming patients’ barriers to exercise, remain unexplored.

Scientific societies, international research teams and administrators need to work together to avoid that exercise in nephrology remains an empty narrative, a niche interest without any translations into clinical practice, with no benefit to the physical and mental health of CKD patients.

Keywords: chronic kidney disease; physical activity; exercise; quality of life; sarcopenia; disability; physical function; barriers.

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Introduzione

La malattia renale cronica (MRC) è una delle principali patologie endemiche non trasmissibili in continua crescita [1]: circa il 10% della popolazione mondiale ne risulta affetto, ed è associata ad un elevato rischio di morbilità e mortalità [2]. Attualmente la MRC determina circa 1,2 milioni di decessi all’anno [3,4] e si stima che entro il 2040 diventi la quinta causa più frequente di morte al livello globale [4]. Le più frequenti cause identificate di MRC sono l’ipertensione arteriosa, il diabete mellito, le glomerulonefriti e le malattie cistiche [5], anche se alcune malattie genetiche rare, tra cui la malattia di Anderson-Fabry, si stanno riscontrando con una maggiore frequenza rispetto a quella attesa [6].  

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Atheroembolic renal disease: risk factors, diagnostics, histology, and therapeutic approaches

Abstract

The increase in patients’ average age, the enhancement of anticoagulation therapy and the growth of vascular interventions represent the perfect conditions for the onset of atheroembolic renal disease. AERD is observed in patients with diffuse atherosclerosis, generally after a triggering event such as surgery on the aorta, invasive procedures (angiography, catheterization of the left ventricle, coronary angioplasty) and anticoagulant or fibrinolytic therapy. The clinical signs are heterogeneous, a consequence of the occlusion of downstream small arterial vessels by cholesterol emboli coming from atheromatous plaques of the aorta, or one of its main branches. The proximity of the kidneys to the abdominal aorta, and the high flow of blood they receive, make them a major target organ. For this reason, AERD represents a pathological condition that always needs to be taken into account in the nephropathic patient, although its systemic nature makes the diagnosis difficult.

This manuscript presents a review of the existing literature on this pathology, to provide an updated summary of the state of the art: risk factors, diagnostics, histology and therapeutic approaches.

Keywords: atherosclerosis, cholesterol crystal embolism, contrast media, acute kidney injury, chronic kidney disease

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Introduzione

L’Atheroembolic Renal Disease (AERD) rappresenta una condizione patologica multisistemica, definita da un quadro di insufficienza renale secondaria all’occlusione dell’arteria renale, delle arteriole o dei capillari glomerulari per rottura di una placca aterosclerotica e sua successiva embolizzazione [1].

Storicamente la AERD è una entità mal definita, assimilata da alcuni autori alla “Cinderella” della Nefrologia [2], spesso trascurata, dall’incidenza imprecisa e frequentemente sottostimata [3].

L’obiettivo di questo studio è quello di dar luogo ad una revisione della letteratura sulla AERD, seguendo le linee Guida Internazionali PRISMA [4], finalizzata ad una più permeante inclusione della malattia come entità nosologica nella diagnostica differenziale e ad una maggiore sensibilità verso la diagnostica pre-mortem della malattia, valutandone la possibilità di una maggiore diffusione capillare tra le società scientifiche di nefrologia, cardiologia e radiologia interventistica. Inoltre, si ambisce a segnalare la necessità di un programma inter-societario (società scientifiche di radiologia, di cardiologia, di cardiochirurgia, di nefrologia), volto ad una informazione capillare di interesse bivalente (medico e paziente) e all’attiva sorveglianza delle possibili complicanze ateroemboliche nel corso delle procedure interventistiche.

 

Materiali e metodi

Una ricerca bibliografica è stata condotta su Pubmed, Scopus e Web of Science, cercando le parole chiave “atheroembolic” AND “renal” AND “disease” all’interno di titolo o abstract, senza restrizione di tempo.

Due revisori (S.C., W.M.) si sono occupati di selezionare i titoli attinenti all’argomento utilizzando i seguenti criteri di inclusione:

  1. pubblicazioni peer-reviewed con dati originali;
  2. lingua inglese o italiana;
  3. accesso ai dati principali del lavoro mediante testo completo o mediante abstract.

I criteri di esclusione sono stati:

  1. lingua diversa da inglese ed italiano;
  2. lavori ripetuti degli stessi Autori;
  3. Mancata attinenza dei dati riportati con il tema centrale della revisione.

I revisori hanno, dunque, selezionato gli studi per l’inserimento nella revisione tramite consenso. In caso di dubbio sulla rilevanza, i risultati della ricerca bibliografica sono stati valutati come eleggibili all’inserimento nel paper solo dopo la lettura dell’intero testo.

 

Risultati

La ricerca, condotta attraverso i sopracitati motori di ricerca, ha permesso di identificare inizialmente 116 titoli, ridotti a 115 dopo aver rimosso un duplicato presente nell’elenco. Sono stati identificati, inoltre, 39 titoli aggiuntivi a partire dalle referenze bibliografiche degli stessi articoli già menzionati.

Dopo la lettura e l’eliminazione degli articoli non rilevanti, sono stati riportati in discussione 76 articoli (Figura 1).

Figura 1: Risultati presentati secondo diagramma PRISMA
Figura 1: Risultati presentati secondo diagramma PRISMA

Eziologia e fattori di rischio

L’ateroembolia complica l’aterosclerosi e condivide con essa i fattori di rischio come l’età, il sesso maschile, il diabete, l’ipertensione arteriosa, l’ipercolesterolemia e il fumo di sigaretta [5,6]. Il primo a descrivere l’AERD come condizione patologica fu il patologo tedesco Panum nel 1862 [7]. Tuttavia, solo nel 1967 essa passò da “semplice curiosità” anatomo-patologica ad entità clinica ben definita, quando Moldveen-Geronimus e Meriam [8] avanzarono il sospetto che il quadro di “purple toes” osservato in corso di terapia dicumarolica fosse mediato da un’embolizzazione di cristalli di colesterolo. In una review del 1987 Fine et al. [9], analizzando 221 casi pubblicati nella letteratura inglese, notarono un’incidenza di malattia ateroembolica in autopsie di una popolazione non selezionata pari allo 0,15-3,4%.

Per quanto la presentazione dell’AERD possa essere spontanea nel 30% delle sue manifestazioni, a causa di fenomeni intravasali legati allo shear-stress [9,10], sono ben identificabili fattori predisponenti (Tabella I) e fattori scatenanti. Tra i primi annoveriamo l’età superiore ai 60 anni, il sesso maschile, il diabete, l’ipertensione arteriosa, l’ipercolesterolemia ed il fumo di sigaretta (tutti fattori che predispongono all’insorgenza dell’aterosclerosi) [1,6]; i fattori scatenanti, iatrogeni in più del 70% dei casi, possono essere l’angiografia e la coronarografia [11,12,13,14,15], la chirurgia cardiovascolare [14,16], il trauma meccanico aortico (indotto da cateteri radiologici o dalla manipolazione dei vasi) [17,18], la terapia trombolitica o anticoagulante [19,20]. Tali fattori possono determinare la frantumazione della placca aterosclerotica e la produzione di emboli di cristalli colesterinici, con possibile disseminazione sistemica [1,21].

Molto più raramente, l’AERD può complicare una patologia infiammatoria dei grossi vasi (arterite di Takayasu, vasculiti sistemiche, tromboangioite obliterante) [22].

Fattori predisponenti AERD Fattori precipitanti AERD
Sesso maschile Angiografia
Età >65 anni Chirurgia cardiovascolare
Ipertensione arteriosa Cateterismo arterioso
Tabagismo Terapia trombolitica o anticoagulante
Diabete Mellito
Tabella I: Fattori predisponenti e scatenanti la AERD

Incidenza

La reale incidenza di AERD non è nota con precisione [23] ed è spesso sottostimata [24] come causa di insufficienza renale. Già nel 1993, Lye et al. segnalavano 129 casi di malattia ateroembolica con evidenza clinica di coinvolgimento renale [25].

La labilità con cui l’incidenza della malattia viene riportata in letteratura dipende spesso da fenomeni di confondimento quali, ad esempio, le differenze con cui il disegno degli studi pubblicati è stato progettato [18] o da bias di campionamento. In alcuni studi il valore predittivo dei fattori di rischio tradizionali è stato enfatizzato creando uno score clinico basato su età, storia clinica positiva per malattia vascolare sintomatica, dislipidemia e soffio addominale [26,27], mentre negli studi clinici basati su un follow-up di breve durata dopo la procedura vascolare invasiva [28], l’incidenza vera della AERD tende ad essere sottostimata. Mayo e collaboratori [23] in una review del 1996, hanno stimato che tra il 5-10% di tutti i casi di insufficienza renale acuta accettata in ospedale potrebbe essere dovuta a AERD.

I risultati di studi retrospettivi [29] derivanti da autopsie o da studi bioptici, come quelli eseguiti da Preston et al. [30] su 334 pazienti di età pari o superiore a 65 anni sottoposti a biopsia renale per insufficienza renale acuta (n = 55), insufficienza renale subacuta (n = 72), insufficienza renale cronica (n = 57), proteinuria (n = 137) ed ematuria (n = 13), possono, invece, sovrastimare la reale incidenza della malattia in quanto includono anche i casi subclinici [30].

Nei paesi occidentali, l’incidenza di AERD riflette la severità della malattia ateroembolica sistemica [31] e negli ultimi anni sembra essere in aumento, verosimilmente a causa di: a) aumento dell’età media dei pazienti, b) aumento dei fattori di rischio per malattia vascolare aterosclerotica, c) incremento del numero delle procedure vascolari invasive, d) aumento, nella pratica clinica, dell’uso di trombolitici e anticoagulanti [32].

Clinica

La AERD deve essere considerata come l’espressione renale di un più ampio quadro sistemico, in quanto l’ateroembolismo colpisce ubiquitariamente i vari distretti vascolari, con distribuzione casuale a carico degli organi a valle; permettendo l’ingenerarsi della grande variabilità fenotipica del quadro clinico, si aggiudica definizioni molto evocative quali “puzzling event” e “great masquerader” proprio per la sua abilità di mimare altre entità patologiche [24,33,34]. Le principali caratteristiche cliniche descritte dagli autori in letteratura sono state riassunte nella Tabella II.

  Belenfant [75] Falcão [41] Fine [9] Lye [25] Scolari [5] Thandhani [6]
Emboli retinici (%) 22 7 6 10 7 25
Eosinofilia (%) 59 80 73 71 67 22
Lesioni cutanee (%) 90 75 35 43 75 50
Manifestazioni gastrointestinali (%) 33 12 10 10 12 29
Sistema nervoso centrale (%) 4 10 0 12 10 23
Tabella II: Manifestazioni cliniche nella AERD

La AERD si può presentare con un quadro di malessere generale e sintomi sfumati ed aspecifici [35] quali l’astenia, febbre, mialgie, epistassi, mal di testa e perdita di peso fino – nelle forme più severe – alla cachessia, mimando quadri presenti in altre patologie sistemiche con cui va in diagnosi differenziale (vasculiti pauci-immuni, quadri infettivi) [10,36]. Il coinvolgimento polmonare, caratterizzato da un’emorragia alveolare che mima la vasculite sistemica [37], è stata descritta in alcuni pazienti. I meccanismi patogenetici dell’emorragia polmonare rimangono poco conosciuti: potrebbe avere un ruolo la reazione infiammatoria locale causata da emboli [38,39].

La manifestazione clinica più frequente è correlata all’ateroembolizzazione della pelle con la comparsa della “sindrome dell’alluce blu” (blue toes syndrome) o di livedo reticularis [40]. Molto frequenti, inoltre, sono le angine mesenteriche (che possono anche dare quadri molto severi con ischemia intestinale, sanguinamento gastrointestinale o pancreatite), manifestazioni a carico del sistema nervoso centrale con frequenti attacchi ischemici transitori [41] o cali del visus [42]. In generale, le manifestazioni oculari o cerebrali derivano dalla frantumazione di una placca ateroembolica situata a livello dell’aorta ascendente o dell’arco aortico. Gli emboli derivanti dalla radice aortica o prossimale i segmenti delle arterie coronarie possono causare morte cardiaca improvvisa. Negli studi autoptici, è stato segnalato il coinvolgimento subclinico delle ghiandole surrenali, dei testicoli, della prostata, della tiroide e praticamente di qualsiasi altro organo [1].

Le manifestazioni viscerali dell’AERD sono spesso causate da emboli originatisi da una placca ateroembolica localizzata a livello dell’aorta toracica discendente e dell’aorta addominale [9,43,44,45]. In ragione della sua prossimità all’aorta addominale e dell’elevato flusso di sangue che normalmente vi giunge, il rene, in corso di ateroembolismo sistemico, diventa un bersaglio privilegiato [18,35,46]. Il danno renale da ateroembolismo è, infatti, tutt’altro che raro, come dimostrato dai lavori di Haas et al. [47].

L’insufficienza renale da AERD può manifestarsi in maniera eterogenea [6,19] come:

a. acute kidney injury (AKI), quindi come insufficienza renale ad esordio acuto, di solito entro una settimana da una procedura endovascolare [48], diretta conseguenza della massiccia migrazione di cristalli di colesterolo nelle arterie intraparenchimali renali con un quadro evolutivo rapidamente progressivo [49].

b. danno renale subacuto, in cui l’insufficienza renale è progressiva e si verifica in “differita”, dopo periodi di funzione renale stabile. In questo contesto, l’insufficienza renale viene solitamente osservata tra le 3 e le 5 settimane dopo un evento documentato e tale manifestazione dell’AERD è probabilmente dovuta ad una combinazione tra l’effetto di embolizzazione della placca e l’effetto da reazione infiammatoria endoteliale da corpo estraneo [5,50].

c. insufficienza renale cronica (IRC). Quest’ultima si presenta meno frequentemente e può essere attribuita al danno da nefroangiosclerosi o nefropatia ischemica di cui le conseguenze cliniche della proliferazione intimale e del restringimento del lume vascolare sono caratteristiche comuni.

Solo raramente il danno d’organo riguarda esclusivamente il distretto renale, associandosi spesso a segni di embolizzazione gastrointestinale e cutanea [1]. In una minoranza dei casi, la malattia ateroembolica decorre in maniera clinicamente silente, in assenza cioè di segni e sintomi extrarenali. La biopsia (renale o cutanea) viene eseguita solo raramente e non viene, quindi, posta la diagnosi di AERD [51].

Il decorso clinico dell’insufficienza renale può essere eterogeneo e condurre al trattamento sostitutivo nel 28-61% dei pazienti con malattia acuta o subacuta. Una percentuale di pazienti compresa tra il 20-30% presenta un recupero parziale della funzione renale dopo un periodo variabile di supporto dialitico; tale recupero può essere dovuto alla risoluzione dell’infiammazione endoteliale ed alla restitutio ad integrum della necrosi tubulare acuta nelle aree ischemiche [32]. Le manifestazioni renali della malattia ateroembolica sono generalmente diverse da quelle osservate nei pazienti con tromboembolia. I tromboemboli si verificano principalmente nei pazienti con aritmie cardiache (fibrillazione o flutter atriale) o un precedente infarto miocardico. Tendono a produrre l’occlusione arteriosa completa e, di conseguenza, l’infarto renale, che porta a dolore al fianco, ematuria ed aumento della lattato-deidrogenasi [52].

Forme particolari di AERD

Il rene trapiantato non è esente dalle complicanze della AERD, sebbene questa rappresenti una evidenza rara, con una frequenza del 0,39%-0,47% [53]. L’incidenza di tale fenomeno sul rene trapiantato è probabilmente sottostimata per un bias legato ad aghi per la biopsia troppo piccoli o errori di campionamento [54]. Le conseguenze dell’ateroembolismo sul rene trapiantato sono state descritte per la prima volta nel 1985 da Cosio et al. a seguito del riscontro di emboli di colesterolo sul campione di rene trapiantato espiantato in paziente che aveva sviluppato oliguria subito dopo trapianto renale da cadavere [55].

Si possono identificare due modalità di presentazione della AERD nel rene trapiantato: una forma precoce ed una forma tardiva. Nella forma precoce di AERD del graft, gli emboli vengono rilasciati dalle arterie del donatore durante il prelievo dell’organo (Figura 2) oppure, meno frequente, dalle arterie del destinatario nel corso del confezionamento dell’anastomosi. La forma tardiva di AERD, invece, può presentarsi anche a distanza di anni dall’intervento chirurgico. Essa viene generalmente osservata in grafts con funzione stabile ed è associata agli stessi fattori di rischio e agli stessi eventi precipitanti identificati nella popolazione generale [18]. Secondo la letteratura, la prognosi delle forme precoci si dimostra peggiore rispetto alle forme tardive, nelle quali la funzione del graft sembra recuperarsi nella maggior parte dei casi. La ragione di questa differenza potrebbe essere attribuibile ad un’embolizzazione estesa in un donatore aterosclerotico durante il prelievo dell’organo [53,56]. Inoltre, tra le forme precoci, la AERD del rene trapiantato con partenza delle arterie del donatore manifesta una prognosi peggiore rispetto alla AERD del graft che si sviluppa con partenza dai vasi arteriosi del donatore [57,58].

Poiché si sta assistendo ad un aumento nella tendenza ad accettare donatori e riceventi di età superiore ai 60 anni e ad utilizzare donatori marginali con aterosclerosi avanzata, è verosimile che l’incidenza della malattia renale ateroembolica nel trapianto di rene aumenterà nei prossimi anni. È possibile ridurre il rischio di AERD nel rene trapiantato con una valutazione molto accurata dei donatori di organi e la minima manipolazione dell’aorta, mobilitando così i reni senza bloccare l’aorta [54, 59].

Paziente di 50 anni affetto da cardiopatia congenita
Figura 2: Paziente di 50 anni affetto da cardiopatia congenita (Tetralogia di Fallot) con cardiomegalia e cardiopatia ischemica cronica (Figura 2A), in trattamento con dicumarolici. La freccia in rosso nella Figura 2B indica un’area di renal cortical defect verosimilmente correlato ad un infarto renale (per gentile concessione della Dottoressa C. Trombatore, Specialista in Radiologia, Ospedale G. Di Maria, Avola (SR)) 

Diagnosi

Elaborare una diagnosi di AERD può risultare complicato se non si tiene in considerazione il nesso di causalità tra la noxa patogena scatenante e la perdita di funzione renale. La presentazione sfumata e l’ampio spettro di manifestazioni fenotipiche, il polimorfismo del quadro clinico dovuto al carattere sistemico della malattia ed alla ubiquitaria diffusione delle placche ateroemboliche nell’organismo, rendono la “great masquerader” [22] estremamente labile e sfuggente nel percorso diagnostico routinario.

Il paziente tipico nel quale ricercare l’AERD ha un’età superiore a 60 anni, anamnesi positiva per ipercolesterolemia, ipertensione arteriosa, tabagismo e insufficienza renale acuta nel contesto di una procedura endovascolare oppure di terapia anticoagulante. Spesso, i dati di laboratorio quali anemia, trombocitopenia, alterazione degli indici di flogosi, della velocità di eritrosedimentazione (VES) e l’ipocomplementemia transitoria non risultano sufficientemente dirimenti [1,23] e l’alterazione degli indici di ritenzione azotata possono rimanere gli unici dati anomali. L’ipercolesterolemia è un ben noto fattore di rischio per l’aterosclerosi, di cui l’embolizzazione può essere considerata una diretta complicazione. Numerosi autori [21,59,60] identificano nell’ipercolesterolemia un elemento diagnostico importante per la definizione della malattia.

L’esame delle urine può essere utile: la comparsa di modesta proteinuria, microematuria, cilindri ialini e granulocitari, sebbene non siano specifici, possono essere espressione di un danno ischemico e di un aumento della permeabilità della membrana glomerulare [6,8,61]. Il sedimento, diversamente dalle vasculiti, non ha carattere nefritico. L’ematuria si riscontra nel 33-40% dei pazienti. La proteinuria subnefrosica è riscontrata nel 55-60% circa dei pazienti mentre, in alcuni casi, è stata descritta proteinuria nel range nefrosico [62], in assenza di evidente sindrome nefrosica, con lesioni provate alla biopsia di glomerulonefrite membranosa [63], glomerulosclerosi focale o glomerulopatia diabetica [64,65].

La leucocitosi con eosinofilia [66] che si verifica nel corso della fase acuta rappresenta, probabilmente, l’alterazione biochimica più caratteristica ed è legata all’attivazione immunitaria sulla superficie esposta dei microemboli mentre l’eosinofiluria è meno suggestiva [67].

Salvo rare eccezioni, la ricerca degli ANCA è generalmente negativa [61,68], rendendo la diagnosi differenziale con le vasculiti più agevole. Altre anomalie laboratoristiche che è possibile riscontrare nel contesto della AERD riguardano l’iperamilasemia (che confonde la diagnosi indirizzandola verso una pancreatite); l’aumento della creatinifosfochinasi (CPK) (che fa pensare ad una miosite); l’ipertransaminasemia e l’incremento della fosfatasi alcalina e della lattato-deidrogenasi, esito possibile di un’embolizzazione epatica oppure, per quanto raro, di un infarto renale severo.

La diagnosi corretta può essere fatta solo con la biopsia renale, dimostrando la presenza di cristalli di colesterolo all’ interno dei vasi renali e dei glomeruli (si veda il paragrafo istologia). Tuttavia, non sempre la biopsia può essere eseguita a causa dell’età avanzata dei pazienti, nefroangiosclerosi e dimensioni ridotte dei reni.

Fino a pochi anni fa, nella diagnostica per immagini, la diagnosi di AERD veniva eseguita mediante angiografia selettiva o angio-TC. Con quest’ultima metodica, dopo l’infusione del mezzo di contrasto, le aree ischemiche appaiono come aree non perfuse che solitamente presentano forma di cuneo (con la base rivolta verso la capsula renale e l’apice rivolto verso l’ilo). In maniera analoga è possibile evidenziare un enhancement della corticale quale espressione dei flussi collaterali.

Tuttavia, a causa della presentazione aspecifica, dell’improvvisa comparsa dell’evento ateroembolico e dell’insufficienza renale, l’angio-TC non rappresenta un’indagine diagnostica frequentemente richiesta nel contesto della AERD, per cui la diagnosi è spesso ritardata (e persino persa) ed il riscontro di un caso clinico già in evoluzione o esitato in problematiche ischemiche non è infrequente (Figura 3).

Figura 3: Embolo di colesterolo in donatore di rene, maschio, 77 anni, iperteso, causa della morte: emorragia cerebrale spontanea (per gentile concessione della dottoressa A. Barreca)
Figura 3: Embolo di colesterolo in donatore di rene, maschio, 77 anni, iperteso, causa della morte: emorragia cerebrale spontanea (per gentile concessione della dottoressa A. Barreca)

Ancora sperimentale appare l’utilizzo della View-shared Compressed Sensing-based Dynamic Contrast-Enhanced Magnetic Resonance Imaging (VCS DCE-MRI) nello studio della funziona renale residua. Uno studio preliminare, condotto sui conigli, ha verificato la fattibilità della VCS DCE-MRI per la valutazione della funzione renale e la strategia potrebbe fornire uno strumento prezioso per identificare l’AERD [69].

Ultimamente, invece, sempre più utili sono diventate le metodiche ultrasonografìche. Nel corso di un danno del microcircolo per interessamento ateroembolico delle arteriole afferente ed interlobulari, l’ecografia in B-Mode non permette di cogliere segni patognomonici della malattia. All’esordio dell’AERD il rene mantiene – generalmente – diametro conservato o modestamente ridotto con un profilo irregolare. Allontanandosi dall’evento acuto, il parenchima può ridursi di spessore ed apparire iperecogeno, degenerando in cisti acquisite e nella sclerolipomatosi del seno renale [25,26] e sfociando poi in quadri ecografici di non univoca interpretazione, che finiscono per confondersi con i quadri di nefroangiosclerosi legate alle comorbidità del paziente (ipertensione, diabete, invecchiamento). Utile, nella diagnostica ecografia, appare lo studio morfologico dell’aorta e dei grossi vasi, che può mettere in evidenza la marcata ateromasia mista rappresentata da placche vegetanti o piane (Figura 4).

Figura 4: Placca ateroembolica a livello dell'aorta ascendente, allo sbocco con i tronchi sovraortici (per gentile concessione del Dr. Giovanni Tasca, UOC di Cardiologia, Modica)
Figura 4: Placca ateroembolica a livello dell’aorta ascendente, allo sbocco con i tronchi sovraortici (per gentile concessione del Dr. Giovanni Tasca, UOC di Cardiologia, Modica)

La valutazione in Color e Power Doppler permette di ottenere maggiori informazioni. Con il Color Doppler si evidenzia un “minus di colore” quale espressione della ridotta perfusione delle aree ischemiche. Il Power Doppler, grazie alla maggiore sensibilità, permette di discriminare con maggiore accuratezza le zone normalmente perfuse da quelle ischemiche: in un rene normale si osserva un blushing omogeneo, mentre in un rene ischemico notiamo zone prive di colore. L’analisi spettrale, inoltre, consente di rilevare un aumento dell’indice di resistenza (onde sistoliche elevate e diastoliche scarsamente significative) nei vasi arteriosi a monte dell’embolo. L’indagine risulta ancora più accurata se implementata con l’uso dcl mezzo di contrasto. In tal modo è possibile superare, almeno parzialmente, i problemi connessi alla costituzione del paziente, all’incapacità dello stesso di mantenere l’apnea o alla inadeguata preparazione dell’esame. Certamente il reperto ultrasonografico risulta aspecifico, tuttavia la non invasività (ricordiamo che l’uso di mezzi di contrasto iodati risulta particolarmente dannoso in soggetti con insufficienza renale) ed il relativo basso costo rendono l’eco Color Power Doppler una tappa fondamentale del moderno iter diagnostico.

La Contrast-Enhanced UltraSound (CEUS), superando i limiti intrinseci del Doppler quali la bassa accuratezza diagnostica e l’angolo di insonazione sfavorevole ai poli renali, consente di valutare la perfusione renale in quasi tutte le situazioni [60]. Nel contesto dell’infarto, la CEUS è in grado di mostrare le regioni infartuate come aree senza aumento del contrasto, spesso con morfologia a forma di cuneo [61]. La sensibilità diagnostica della CEUS negli studi di Bertolotto et al [62], sebbene non sia stato approfondito l’utilizzo della CEUS nel contesto specifico dell’AERD, è risultato simile all’angiografia e alla TC. L’eccellente risoluzione spaziale della CEUS consente di differenziare tra infarti renali e ischemia corticale in cui è possibile riconoscere l’enhancement dei vasi segmentari, interlobari e arciformi vs l’assenza di enhancement dei vasi interlobulari della corteccia renale colpita [63].

Tra le potenzialità diagnostiche di secondo livello, di possibile utilizzo appare l’ecoendoscopia. Sono tuttavia necessari ulteriori studi.

Istologia

Nei pazienti con insufficienza renale altrimenti inspiegabile, pur nel contesto di mezzo di contrasto, procedure endovascolari o trattamenti con anticoagulanti, il riscontro di ateroemboli alla biopsia renale fornisce un elemento determinante per la diagnosi di AERD [64] (Figura 5).

Ingrandimento 20x di vetrino colorato con tricromica secondo Masson.
Figura 5: Ingrandimento 20x di vetrino colorato con tricromica secondo Masson. Due glomeruli con aspetto ischemico (incremento dello spazio urinario, anse capillari zigrinate) e arteriola occlusa per presenza di emboli colesterinici (per gentile concessione del laboratorio di Immunopatologia Renale di Parma)

I vasi renali coinvolti nell’ateroembolismo si caratterizzano per la reazione infiammatoria precoce (entro 24 ore) con infiltrazione di polimorfonucleati e di eosinofili [55], cui fa seguito, dopo 48 ore, la comparsa di macrofagi e cellule giganti multinucleate nel lume vasale ostruito. Con il tempo, la parete vasale va incontro a proliferazione endoteliale e ad ispessimento concentrico fibroso medio intimale [6].

Sono possibili quadri di glomerulosclerosi segmentale focale. Sebbene non sia chiara la natura etiopatogenica, evidenze in letteratura fanno ipotizzare un coinvolgimento etiopatogenetico che riguarda entrambi, il danno ischemico ed il danno da iperfiltrazione nei nefroni non ischemici [65].

Prevenzione e protocolli terapeutici

Per i pazienti con malattia renale ateroembolica, l’obiettivo principale è quello di limitare l’entità del danno ischemico e prevenire il ricorrere di nuovi “run” di ateroemboli. Non esiste una terapia specifica e le modalità terapeutiche sono per lo più preventive e di supporto. Nei pazienti nei quali la AERD viene riconosciuta, deve essere presa in considerazione la sospensione della terapia anticoagulante e devono essere evitate nuove procedure endovascolari [32]. In tutti i casi appare comunque indispensabile il controllo dei fattori di rischio concomitanti, come ad esempio l’ipertensione arteriosa, lo scompenso cardiaco e l’insufficienza renale. Non può essere escluso, tra i protocolli terapeutici proponibili, il trattamento sostitutivo della funzione renale [66] finalizzato alla gestione del sovraccarico idrico nei pazienti refrattari alla terapia diuretica ad alto dosaggio, al controllo dell’equilibrio acido base e delle disionie.

Sebbene non esistano dei trial che esprimano la superiorità di una modalità dialitica sull’altra, l’indicazione strategica alla dialisi peritoneale (in assenza di malnutrizione o delle classiche controindicazioni al trattamento) potrebbe risultare efficace nel tentativo di ripristinare la funzionalità renale, in quanto questa metodica non necessita dell’eparina (come invece, di solito, il trattamento emodialitico) [67]. Tuttavia, la rapidità con cui la malattia evolve non è permissiva nella tempistica richiesta dalla dialisi peritoneale e la via emodialitica rappresenta una scelta spesso obbligata, almeno nella fase acuta. In questi casi risulta maggiormente indicato il trattamento senza eparina. Sebbene il ritorno allo status quo ante della funzione renale sia un target difficilmente raggiungibile, sia per il danno renale che occorre nel corso delle microembolie, sia per le malattie concomitanti (ipertensione, diabete), sono presenti in letteratura casi in cui il ripristino della funzione renale è stato raggiunto dopo il trattamento emodialitico [68,69]. Il danno renale può essere seguito da un parziale recupero della funzione renale. Nello studio presentato da Thandani e Camardo, il 24% dei pazienti con ateroemboli renali (ma senza nessun’altra complicanza come sepsi o ipotensione) ha raggiunto un recupero completo della funzione renale [6], recupero verosimilmente correlato a più fattori, quali la risoluzione della concomitante necrosi tubulare acuta nelle aree ischemiche, lo sviluppo di circoli collaterali o l’ipertrofia nei nefroni reduci.

La terapia medica risulta ancora poco codificata. Allo stato dell’arte non sono stati pubblicati studi controllati che esprimano un parere unitario sul ruolo benefico di alcun farmaco nel trattamento della AERD.

È cresciuto l’interesse per il potenziale ruolo protettivo delle statine, visto che casi occasionali di malattia renale ateroembolica hanno risposto a queste ultime. Woolson e colleghi [70], in uno studio prognostico, hanno arruolato 12 pazienti in terapia con statine, dimostrando che essi presentavano un rischio ridotto di sviluppare la AERD allo stadio terminale. Studi prospetti con maggiore numerosità campionaria [5], hanno confermato questo risultato e riportato che le statine presentano un effetto protettivo anche quando la terapia viene iniziata dopo la diagnosi di malattia renale ateroembolica. Tale effetto protettivo potrebbe essere attribuibile alla stabilizzazione e alla regressione della placca attraverso meccanismi ipolipemizzanti e antinfiammatori. La stabilizzazione della placca potrebbe, inoltre, comportare la riduzione del rischio di un’ulteriore embolizzazione.

Del tutto recente è l’utilizzo nella terapia dell’ipercolesterolemia primaria (familiare eterozigote e non familiare) e della dislipidemia mista, ossia l’alirocumab, un anticorpo monoclonale completamente umano, appartenente alla classe proprotein convertase subtilisin-kexin type 9 inhibitors (inibitori della proproteina della convertasi subtilisina/Kexin tipo 9, PCSK9). La PCSK9 è una proteina che regola i livelli di colesterolo LDL circolante in quanto si lega ai recettori LDL, causandone la degradazione. Questo comporta un minor numero di recettori e maggiori livelli di LDL in circolo. Grazie al meccanismo d’azione innovativo, alirocumab si lega alla proteina PCSK9, aumenta il numero dei recettori LDL e riduce quindi il colesterolo LDL (LDL-C) circolante, dando prova di efficacia nella riduzione di eventi cardiovascolari, come evidenziato dai trials ODYSSEY OUTCOMES [71] e FOURIER [72].

Altro farmaco che sta raccogliendo consensi (trial CLEAR Harmony, CLEAR Wisdom) è l’acido bempedoico, un inibitore dell’adenosina trifosfato citrato liasi, un enzima a monte della 3-idrossi-3metilglutarly-CoA reduttasi (il bersaglio delle statine) nella via della biosintesi del colesterolo [73] [74]. Nonostante l’utilizzo di queste classi di farmaci ipolipemizzanti, l’efficacia nella gestione o nella prevenzione dell’AERD non è tuttavia stata studiata; i limiti nell’utilizzo di tale classe di farmaco riguardano anche la scarsa esperienza di maneggevolezza nei quadri di compromissione della funzione renale.

Controversa appare la scelta dei glucocorticoidi. Belenfant et al., in uno studio condotto su 67 pazienti con AERD (65 maschi e 2 femmine) trattati con terapia di supporto (prevenzione delle embolizzazioni ricorrenti, supporto diuretico e cardiologico dell’insufficienza cardiaca, supporto dialitico), dimostravano una mortalità del 23% ad un anno. Secondo gli autori, la somministrazione di basse dosi di steroide (0,3 mg/Kg somministrato solo nel 28% dei casi) in questi pazienti si associava ad effetti favorevoli sull’ischemia mesenterica, con miglioramento della sintomatologia addominale e rapida ripresa dell’alimentazione per os [75,76,77]. Sovrapponibile appare l’esperienza riportata da Stabellini et al. [78] derivata dallo studio di un gruppo di sette pazienti con AERD, lesioni cutanee, livedo reticularis e necrosi delle dita dei piedi insorte dopo arteriografia coronarica e PTCA. Gli autori suggeriscono come schema terapeutico l’utilizzo di prednisolone alla dose iniziale di 40 mg/die per via endovenosa per quattro giorni, con riduzione a 0,4-0,5 mg/kg di peso corporeo/die per 1 settimana, ulteriore riduzione nei successivi trenta giorni e quindi sospensione. Secondo la loro esperienza, la funzionalità renale è migliorata rapidamente dopo la terapia, i sintomi clinici di malessere e i disturbi addominali si sono attenuati, con un miglioramento delle lesioni cutanee e delle cianosi delle dita dei piedi.

Tuttavia, la potenzialità dell’uso dei corticosteroidi nel corso dell’AERD (che in atto rimane non suffragata dalle evidenze di uno studio prospettico ordinato) non è accolta unanimemente dalla comunità scientifica a fronte delle evidenze degli scarsi benefici prodotti e pubblicati da Fine et al. [9].

Gli anticoagulanti dovrebbero essere evitati poiché potrebbero aggravare il problema [79]. Numerosi farmaci anti piastrinici sono stati provati senza successo [80]. Infine, è stato riportato un miglioramento del quadro clinico in un esiguo numero di pazienti a cui è stato somministrato iloprost, pentossifillina e aferesi delle LDL [81]. Questi approcci terapeutici sono ancora in attesa di validazione in trial controllati.

 

Discussione

Al letto del paziente, viene posta al vaglio del medico una pletora di condizioni patologiche atte a giustificare la problematica dell’assistito, sia essa acuta o cronica. Tra queste l’ipotesi di AERD viene considerata solo raramente. Nel 2000, Haas e collaboratori hanno pubblicato i risultati di uno studio osservazionale durato sette anni. Un totale di 1065 dei 4264 campioni bioptici (25%) analizzati dagli autori provenivano da pazienti di età pari o superiore a 60 anni e l’insufficienza renale acuta era l’indicazione per la biopsia renale in 259 di questi pazienti (24,3%). Le diagnosi primarie più frequenti su questi ultimi campioni bioptici sono risultate essere: glomerulonefrite crescentica pauci-immune con o senza arterite (31.2%); nefrite interstiziale acuta (18.6%); necrosi tubulare acuta con sindrome nefrosica (7.5%); AERD (7.1%); necrosi tubulare acuta in assenza di sindrome nefrosica (6.7%); nefropatia da catene leggere (5.9%); glomerulonefrite post-infettiva (5.5%); nefrite da anticorpi anti-membrana basale glomerulare (4%); nefropatia da depositi mesangiali di IgA o nefrite di Henoch-Schönlein (3.6%). Otto campioni bioptici (3.2%) hanno mostrato solo nefrosclerosi benigna senza un’apparente causa di insufficienza renale acuta e altri sei campioni sono risultati inadeguati [47]. Sebbene lo studio di Haas et al. abbia dimostrato una maggiore frequenza della AERD rispetto ad altre patologie meglio radicate negli algoritmi differenziali (quali, ad esempio, la nefropatia da IgA, malattia da catene leggere, glomerulonefrite post-infettiva o da anticorpi anti-membrana basale glomerulare) e nonostante le evidenze appena riportate dimostrino come la AERD sia tutt’altro che assente dalla scenario clinico routinario, permane ad oggi il problema del ritardo della diagnosi e della sottostima dell’incidenza della AERD, con alcune eccezioni dovute all’esperienza di ciascun centro.

Nella pratica clinica quotidiana, è esperienza comune che la prima ipotesi diagnostica, nel contesto di interventi endovascolari cui consegue il peggioramento della funzione renale, rimane principalmente legata al danno da mezzo di contrasto [82]. Negli ultimi anni si è assistito ad una ridefinizione del danno acuto renale conseguente al mezzo di contrasto e ad una maggiore sensibilità tra le società scientifiche coinvolte al fine di esprimere o meno il nesso di causalità potenziale tra l’infusione del mezzo di contrasto e la comparsa del danno renale acuto. Per tale motivo, è ormai diventata comune la definizione di Contrast-Associated AKI (CA-AKI), o del sinonimo post-contrast AKI, per indicare un danno renale acuto (aumento della creatinina o diminuzione della velocità di filtrazione glomerulare stimata, eGFR) che si verifica subito dopo la somministrazione del mezzo di contrasto e si riferisce a situazioni nelle quali non è stata eseguita una valutazione clinica dettagliata per altre potenziali eziologie di AKI o in cui si possono ragionevolmente escludere altre cause di AKI [83,84]. La definizione Contrast-Induced AKI (CI-AKI), che ha sostituito quella più obsoleta di nefropatia indotta da contrasto (CIN), fa riferimento, invece, ad una correlazione clinica identificabile tra infusione di mezzo di contrasto ed AKI, in un contesto ove non vengono identificate altre cause possibili di danno oltre all’esposizione al mezzo di contrasto [85].

Questa attenzione dei confronti del mezzo di contrasto trova riscontro tanto nei protocolli aziendali di prevenzione del rischio di CI-AKI quanto a livello delle linee guida delle diverse società scientifiche. Le linee guida KDIGO 2012 dedicano un’ampia sezione alla definizione della CI-AKI [86,87], allo screening dei fattori predisponenti nei pazienti a rischio, alla prevenzione ed al trattamento, ponendo l’accento sul ridimensionamento dell’uso dell’emodialisi in assenza di overidratazione, iperkaliemia o disionia quoad vitam. Anche le linee guida radiologiche della European Society of Urogenital Radiology (ESUR) trattano ampiamente il rischio legato alla CI-AKI e le complicanze potenziali, legate a manifestazioni anche extrarenali, conseguenza dell’infusione di mezzo di contrasto [88]. Tuttavia, per quanto chiarificatrice sia la posizione di ambo le società scientifiche in merito alla posizione dell’emodialisi intermittente e dell’emofiltrazione nell’ambito della prevenzione della CI-AKI, non è presente nessun riferimento alla potenziale insorgenza di danno renale evolutivo da microembolizzazioni.

La chirurgia vascolare, invece, fornisce ampio spazio alla problematica ateroembolica quale complicanza diretta (traumatismo) o indiretta (uso di anticoagulanti orali) di interventi endovascolari, pur mantenendosi limitata entro la possibilità di complicanze ischemiche ateroemboliche legate agli arti. Solo in casi isolati, alcuni autori [89] hanno postulato la possibilità di danno d’organo (ad es. renale) come conseguenza di detriti ateroembolici secondari a procedura di rivascolarizzazione dell’arteria renale.

In uno sforzo combinato, la Società Italiana di Chirurgia Vascolare ed Endovascolare (SICVE) e la Società Italiana di Angiologia e Patologia Vascolare (SIAPAV) hanno implementato le proprie linee guida per la diagnosi e la terapia delle complicanze ischemiche post-procedurali, così come delle vasculiti sistemiche, effettuando una sistematica rivisitazione della letteratura e delle evidenze disponibili al 2015, con l’intento di supportare i chirurghi vascolari e gli angiologi nelle loro decisioni di buona pratica clinica quotidiana. In particolare, lo scopo di questo sforzo congiunto inter-societario è quello di indirizzare il clinico chirurgo vascolare ed angiologo nella selezione della migliore strategia di gestione e trattamento per ogni paziente individuale, tenendo in considerazione sia il risultato finale che il rapporto rischio-beneficio di ogni specifico accertamento diagnostico e trattamento terapeutico [90]. Anche in tale contesto, tuttavia, l’AERD rimane esclusa ed ancora una volta il paziente (ed in buona misura anche il medico che esegue un esame endovascolare) si ritrova indifeso ed impreparato nei riguardi di un danno non legato alle proprietà chimiche del contrasto ma conseguenza diretta di una azione meccanica di frantumazione della placca ateroembolica. Inoltre, ad aggravare il problema, non percependo il rischio di AERD post-procedurale, non viene eseguito il monitoraggio di routine per il peggioramento della funzionalità renale.

 

Conclusioni

Specie nel contesto contemporaneo in cui l’aumento dell’età media, il potenziamento della terapia di anticoagulazione e la crescita dell’interventismo vascolare rappresentano le condizioni eccellenti per l’insorgenza dell’AERD, sarebbe utile una collaborazione inter-societaria che coinvolga le diverse figure professionali, quali nefrologo, radiologo interventista, cardiologo interventista e chirurgo vascolare, per la stesura di linee guida condivise.

La sinergia tra i diversi specialisti permetterebbe l’individuazione dei soggetti maggiormente a rischio, facilitando la condivisione di informazioni con il paziente, in un clima di piena consapevolezza dei rischi peri-procedurali, e la messa in protezione dei soggetti intercettati mediante protocolli seriati volti al controllo ed al monitoraggio della funzione renale.

Parafrasando le parole di Guglielmo D’Ockham “Simpler hypotheses about nature were thus more likely to be true”. Riferendosi alla pratica clinica, quando un medico incontra un sintomo deve sospettare le cause più ovvie, pur non dimenticando quelle meno frequenti.

 

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Home hemodialysis: multicenter observational study

Abstract

Home dialysis is a primary objective of Italian Ministry of Health. As stated in the National Chronicity Plan and the Address Document for Chronic Renal Disease, it is mostly home hemodialysis and peritoneal dialysis to be carried out in the patient’s home. Home hemodialysis has already been used in the past and today has found new technologies and new applications. The patient’s autonomy and the need for a caregiver during the sessions are still the main limiting factors.

In this multicenter observational study, 7 patients were enrolled for 24 months. They underwent six weekly hemodialysis sessions of 180′ each; periodic medical examinations and blood tests were performed (3, 6, 12, 18 and 24 months). After 3-6 months of home hemodialysis there was already an improvement in the control of calcium-phosphorus metabolism (improvement in phosphorus values, (p <0.01), a reduction in parathyroid hormone (p <0.01)); in the number of phosphorus binders used (p <0.02); in blood pressure control (with a reduction in the number of hypotensive drugs p <0.02). Home hemodialysis, although applicable to a small percentage of patients (10-15%), has improved blood pressure control, calcium-phosphorus metabolism and anemia, reducing the need for rhEPO.

Keywords: chronic kidney disease, home dialysis, home hemodialysis

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Introduzione

Il mondo della cronicità rappresenta un’area in progressiva crescita che richiede continuità assistenziale per periodi di lunga durata, comporta un notevole impegno di risorse e richiede una forte integrazione dei servizi sanitari con quelli sociali: si crea pertanto la necessità di implementare servizi e percorsi residenziali/territoriali finora non sufficientemente sviluppati.

La gestione della cronicità rappresenta perciò una sfida importante per la sostenibilità del Servizio Sanitario Nazionale (SSN). A tal proposito il Ministero della Salute ha individuato gruppi di patologie da regolamentare sia per peso epidemiologico, assistenziale ed economico che per la difficoltà di accesso alle cure ed ha emanato, in condivisione con le Regioni, nel settembre 2016, il “Piano Nazionale della Cronicità” (PNC) [1] e quindi nel marzo 2017 il “Documento di Indirizzo per la Malattia Renale Cronica (MRC)” [2]. Questi documenti si pongono come obiettivo principale l’ottimizzazione della gestione del paziente cronico e in particolare (nel secondo caso) quello con MRC, attraverso le evidenze scientifiche emergenti, l’appropriatezza delle prestazioni e la condivisione dei Percorsi Diagnostici e Terapeutici Assistenziali (PDTA) [1]. A questo proposito, fra le principali criticità sono evidenziate una carente offerta per la dialisi peritoneale (DP) e l’emodialisi domiciliare (EDD) [1,2].

Obiettivo primario della gestione della cronicità è quello di mantenere la persona malata all’interno del suo contesto di vita quotidiana e impedire, o ridurre al minimo, il rischio di istituzionalizzare il paziente in sedi comunitarie (ospedale, strutture residenziali territoriali). C’è poi quello di ridurre i costi dei trasporti dei pazienti dal domicilio alla struttura sanitaria e viceversa: alla luce della recente epidemia di Sars-Cov2 tali indicazioni appaiono ulteriormente rafforzate [3].

La personalizzazione della terapia dialitica deve tenere conto delle caratteristiche del paziente adottando quindi la dialisi domiciliare (EDD o PD) non solo per il paziente autosufficiente al domicilio, ma anche per il paziente anziano autosufficiente presso centri diurni o RSA. Nel caso del paziente non autosufficiente dovrebbe essere sempre prevista all’interno del domicilio del paziente la presenza di un caregiver ben addestrato e/o di validi supporti di teledialisi [4].

Questo studio osservazionale multicentrico ha avuto l’obiettivo di osservare le variazioni nel tempo delle condizioni cliniche e delle variabili biochimiche dei pazienti inseriti in un programma di EDD. I due centri partecipanti hanno condiviso un protocollo comune di identificazione, arruolamento e follow-up dei pazienti.

 

Materiali e metodi

Dopo averne appurato l’idoneità (Tabella I) è stata proposta ai pazienti la EDD. Tra i criteri di selezione, erano di particolare rilevanza il grado di autonomia e lo svolgimento di eventuale attività lavorativa. Il caregiver era rappresentato dal coniuge in tutti i casi (Tabella I).

Motivazione del paziente ad eseguire EDD
Karnofksy Score ≥60
Presenza di un caregiver durante la seduta
Pregressa esperienza di emodialisi in centro
Accesso vascolare ben funzionante (Qb ≥300 mL/min) e (se FAV) ben pungibile
Stabilità cardiovascolare in corso di seduta emodialitica
Valutazione del grado di apprendimento di paziente e caregiver durante il training
Aderenza corretta alla terapia dialitica e farmacologica
Verifica della idoneità logistica domiciliare all’esecuzione di EDD
Tabella I: Criteri di selezione del paziente da inserire in un piano di emodialisi domiciliare

Dopo l’informazione al paziente ed al caregiver, ed il conseguente assenso al trattamento, veniva firmato il modulo del consenso [5] e si iniziava quindi il training in centro per il paziente ed un caregiver (per un totale di almeno 5 sedute), in affiancamento ad un infermiere dedicato ed allo “specialist” del dializzatore. Successivamente, paziente e caregiver proseguivano i trattamenti presso il proprio domicilio, sempre in affiancamento con un infermiere dedicato: in tale occasione venivano meglio valutati gli aspetti logistici. Una volta verificato il grado di apprendimento, paziente e caregiver proseguivano il trattamento in autonomia. Era garantito un servizio diurno di consulenza (ore 8-20) da parte del centro e, in caso di problematiche tecniche insorte dopo tale ora, il paziente era invitato ad interrompere il trattamento e ad afferire al centro nella giornata successiva.

Il monitor da emodialisi utilizzato era Nx Stage One-Pro (USA Lawrence Massachusetts®) che comprende un dispositivo portatile compatto (dimensioni di 38x38x46 cm, peso circa 34 kg), elettromeccanico, contenente pompe, sistemi di controllo, sensori di sicurezza e di acquisizione dati, comandi semplificati e ben visibili posti sul frontale. Le connessioni idrauliche e la presa elettrica sono semplici e standard per minimizzare l’impatto sull’abitazione. NxStage è dotata di filtro e linee montate in una cartuccia “drop in” ed incorpora un sistema volumetrico di gestione del dialisato premiscelato in sacche sterili da cinque litri; utilizza infatti bassi volumi di dialisato, solitamente 15-30 litri, a seconda dei parametri antropometrici del paziente, somministrati con valori di flusso dialisato di circa 1/3 rispetto a quelli del flusso sangue.

Sono stati arruolati nello studio 7 pazienti (5 M, 2 F) con età media di 51 (±7) anni, anzianità dialitica di 81 ±12 mesi: come accesso vascolare 5 pazienti utilizzavano la FAV (in 3 casi si effettuava autopuntura, in 2 casi la FAV era punta dal caregiver sempre con ago tagliente), mentre 2 pazienti utilizzavano un catetere venoso centrale a permanenza gestito dal caregiver. Il periodo di follow-up è stato di 24 mesi (dal 1° dicembre 2017 al 30 novembre 2019). Venivano prescritte 6 sedute di bicarbonato dialisi settimanali di 150’-180’ ciascuna (15-18 ore settimana) sulla base del peso del paziente. Le visite di follow-up, la valutazione del Kt/v [6] e gli esami ematochimici erano eseguiti mensilmente, mentre le valutazioni relative allo studio erano effettuate ai tempi 0, 3, 6, 12 e 24 mesi.

Analisi statistica

Le variabili continue sono presentate come media e deviazione standard, le variabili categoriche come percentuale. Il trend delle variabili nel tempo è stato analizzato con l’ANOVA per dati ripetuti. L’analisi statistica è stata eseguita utilizzando il software NCSS 2007 (Gerry Hintze, Kaysville, UT, USA). Il valore di P <0.05 è stato considerato statisticamente significativo.

 

Risultati

Le caratteristiche dei pazienti arruolati sono descritte nella Tabella II. Il Kt/v eseguito mensilmente era sempre maggiore/uguale a 0,5 per tutti i pazienti.

N° Paziente Età (anni) M/F Vintage dialitico

(mesi)

Accesso vascolare Karnofsky score kT/V Mensile N° Ricoveri /anno
Paz 1 62 M 234 FAV 60 0.68 0
Paz 2 48 M 62 FAV 80 0.74 0
Paz 3 50 M 37 FAV 70 0.84 0
Paz 4 51 F 45 FAV 70 0.86 0.5
Paz. 5 53 M 118 CVC Long-term 70 0.59 0
Paz. 6 52 F 32 CVC Long Term 60 0.75 0
Paz. 7 47 M 39 FAV 70 0.85 0.5
Media/Ds 51±7 5/2 81±12   68±5 0.75±14 0.14±2
Tabella II: Caratteristiche dei pazienti
Visita basale 3 mesi 6 mesi 12 mesi 18 mesi 24 mesi P-value
Emoglobina, g/dL 11.3 ±1.7 11.7 ±1.5 11.5 ±1.5 11.3 ±0.9 11.1 ±0.4 11.9 ±0.6 0.73
Albumina, g/dL 4.0 ±0.5 4.0 ±0.3 4.1 ±0.1 4.0 ±0.2 3.8 ±0.1 3.9 ±0.1 0.60
Calcio, mg/dL 8.6 ±0.5 8.7 ±0.7 9.2 ±0.7 9.2 ±0.6 9.1 ±0.7 9.1 ±0.2 0.10
Ferritina, ng/dL 361 ±271 219 ±139 178 ±106 207 ±90 236 ±104 222 ±66 0.03
Fosfati, mg/dL 7.0 ±0.6 6.1 ±0.8 5.8 ±0.3 5.9 ±0.4 5.6 ±0.5 5.6 ±1.0 <0.01
Paratormone, pg/mL 504 ±147 368 ±142 333 ±90 244 ±56 204 ±52 151 ±16 <0.01
Potassio, mEq/L 5.3 ±0.8 5.0 ±0.8 5.4 ±0.7 5.4 ±0.9 5.0 ±0.6 5.4 ±0.6 0.14
PCR, mg/dL 1.1 ±1.4 0.5 ±0.4 0.3 ±0.1 0.7 ±0.5 0.5 ±0.1 0.5 ±0.1 0.17
Farmaci antipertensivi, n 2.1 ±1.2 1.6 ±1.3 1.0 ±1.0 1.6 ±1.0 1.6 ±1.0 1.0 ±0.6 0.02
Chelanti del fosforo, n 2.6 ±1.0 2.3 ±0.8 2.0 ±1.2 1.6 ±0.8 1.1 ±0.9 1.3 ±1.1 0.02
Eritropoietina, UI/sett 7714 ±7158 6000 ±4472 6571 ±4429 7429 ±6803 5714 ±2928 4571 ±3409 0.16
Tabella III. Principali dati alla visita basale e ai controlli

I dati rilevati ai tempi 3, 6, 12, 18 e 24 mesi (Tabella III) evidenziavano un miglioramento nel controllo del metabolismo calcio-fosforo con riduzione della fosforemia da un lato (7.0 ±0.6 mg/dl [basale] vs 5.6 ±1.0 mg/dl [fine studio] p <0.01), del numero di chelanti del fosforo utilizzati (2.6 ±1.0 vs 1.3 ±1.1 p <0.02) e dei livelli del paratormone (504 ±147 [basale] vs 151 ±16 pg/mL [fine studio] p <0.01) dall’altro, nonché un miglioramento del controllo pressorio con riduzione del numero di farmaci antiipertensivi (2.1 ±1.2 [basale] vs 1.0 ±0.6 [fine studio] p <0.02). I livelli di ferritina risultavano sensibilmente ridotti (361 ±271 [basale] vs 222 ±66 ng/dl [fine studio] p= 0.03) così come i valori della PCR (1.1 ±1.4 [basale] vs 0.5 ±0.1 mg/dl [fine studio] p= 0.17). L’anemia era controllata tramite un ridotto consumo di eritropoietina ricombinante umana [rhEPO] (7714 ±7158 U/sett alla visita basale vs 4571 ±3409 UI/sett al termine dello studio) sebbene non significativo (p = 0.16). Non sono state osservate differenze significative nei livelli di calcemia, potassio, albumina ed emoglobina al temine dell’osservazione (Figg. 1,2,3). I pazienti arruolati risultavano essere tutti anurici e con una funzione renale residua trascurabile (velocità di filtrazione glomerulare inferiore ai 3 ml/min).

Durante lo studio si segnalano due ricoveri per problematiche inerenti l’accesso vascolare (trombosi della FAV), risolte chirurgicamente. Non si sono registrati drop-out dopo l’invio a domicilio.

Andamento di eritropoietina, emoglobina, ferritina e proteina C-reattiva durante il follow-up di 24 mesi.
Figura 1: Andamento di eritropoietina, emoglobina, ferritina e proteina C-reattiva durante il follow-up di 24 mesi. I dati sono riportati come media ed errore standard
Andamento di albumina, calcio (Ca), fosfati (P) e paratormone (PTH) durante il follow-up di 24 mesi.
Figura 2: Andamento di albumina, calcio (Ca), fosfati (P) e paratormone (PTH) durante il follow-up di 24 mesi. I dati sono riportati come media ed errore standard
Andamento di potassio (K), numero di farmaci antipertensivi e chelanti del fosforo durante il follow-up di 24 mesi.
Figura 3: Andamento di potassio (K), numero di farmaci antipertensivi e chelanti del fosforo durante il follow-up di 24 mesi. I dati sono riportati come media ed errore standard

 

Discussione

Nei nostri ambulatori di pre-dialisi le tecniche extra ed intracorporee, sia ospedaliere che domiciliari, vengono sempre proposte tra le diverse opzioni terapeutiche accanto al trapianto e alla terapia conservativa.

Questo studio, dedicato alla sola valutazione clinico laboratoristica e senza dubbio limitato in termini numerici, ha mostrato risultati interessanti soprattutto in termini di controllo del metabolismo calcio-fosforo, della pressione arteriosa e della anemia; tali dati non sono sorprendenti se confrontati con quelli dei principali studi sull’argomento [6,7]. Il monitor Nx-Stage utilizzato nello studio si è dimostrato affidabile, di facile utilizzo e non sono state registrate particolari difficoltà nell’apprendimento della metodica. I principali svantaggi sono rappresentati dalla necessità di utilizzare circa 5 sacche di dialisato da 5 litri per ogni seduta dialitica, dalla inadeguatezza della metodica per il trattamento di pazienti con elevata massa corporea e dall’elevata quantità di rifiuti speciali [8].

La prima EDD è stata eseguita in Giappone nel 1961 utilizzando un filtro immerso nella vasca di una lavatrice per uso domestico [9]. Studi successivi furono effettuati sul finire degli anni 60’ presso la University of California Los Angeles (UCLA) su un gruppo di 7 pazienti sottoposti a 5-6 sessioni settimanali di 5 ore ciascuna: le principali problematiche emerse furono ipotensioni intradialitiche e ipertensione arteriosa. La tecnica fu poi abbandonata per motivi strettamente legati alla rimborsabilità [10]. Stessa sorte accomunò altre esperienze [5], tanto che nei decenni successivi si assistette alla progressiva scomparsa di questa metodica, sia nel continente americano che in Europa, di concerto alla incrementale diffusione dei centri dialisi [10].

La ragione del declino della EDD deve essere ricercata principalmente nella scarsità del numero di pazienti idonei (con limitazioni legate ad età, patologie concomitanti, aumento del numero dei pazienti diabetici e affetti da patologie cardiovascolari), ma anche nella progressiva perdita di esperienza e interesse da parte dei centri dialisi, la maggior parte dei quali non prevede un programma di EDD, e nella diffusa paura della gestione autonoma degli aspetti tecnici (infissione aghi, gestione monitor, etc) nella convinzione che sia necessaria la presenza di un infermiere specializzato durante la seduta dialitica [10].

Stante quanto appena esposto, è noto che gli schemi dialitici ad alta frequenza, realizzabili pressoché solo con EDD, determinano miglioramento degli outcomes, miglior controllo della PA e della fosforemia, miglior qualità di vita, miglior opportunità di riabilitazione, miglior rapporto costo/efficacia [10]. Si tratta degli aspetti “vincenti” di un programma di EDD. Lo studio FHN (Frequent Hemodialysis Network) ha confrontato la dialisi più frequente (2-3 ore per sessione, 5-6 volte a settimana) con la modalità dialitica standard (4 ore tre volte a settimana) in uno studio della durata di 12 mesi. La dialisi più frequente sembra apportare notevoli benefici sia nell’incremento della massa del ventricolo sinistro, dei livelli di fosforo e dei valori pressori pre-dialitici e un miglioramento nella qualità della vita; è però associata ad un numero più elevato di ricoveri per problematiche inerenti l’accesso vascolare [11].

Diversi lavori hanno invece analizzato i principali fattori responsabili di drop-out dalla dialisi domiciliare. In tal senso, il diabete con molteplici complicanze, una non completa conoscenza della metodica da parte del paziente, l’assenza di un centro di riferimento a breve distanza e una abitazione inadeguata sembrano essere preponderanti rispetto al tipo di accesso vascolare, alla scolarità e alla età del paziente [12,13,14]. Analizzando per Diagnosis Related Groups (DRG) i costi diretti (personale, manutenzione, apparecchiature, service, farmaci ed esami) e quelli indiretti (servizi di trasporto, servizi alberghieri, etc) e sociali (costo derivante dalla perdita di ore lavorative paziente/caregiver), la PD e la EDD sono nettamente meno costose della HD ospedaliera, con DRG addirittura inferiore per la EDD sulla PD in alcune regioni [9,15,16].

 

Conclusioni

In questa piccola e breve esperienza, la EDD, seppur applicabile ad una percentuale ridotta di pazienti in dialisi extracorporea (<5%), si è dimostrata una proposta valida, in grado di incidere positivamente sul controllo della pressione arteriosa, sul metabolismo calcio-fosforo e sul consumo di chelanti del fosforo. Ha inoltre permesso un miglior controllo della anemia con una ridotta necessità di rhEPO.

I risultati appaiono in linea con principali studi sull’argomento; tuttavia, la esigua numerosità del campione ed il breve periodo di valutazione non permettono di esprimere ulteriori considerazioni.

La EDD sembra rappresentare un valido strumento nel recupero sociale e psicologico del paziente uremico e potrebbe trovare spazio nei pazienti autosufficienti e motivati in drop-out dalla PD. Al fine di incentivarne l’uso è indispensabile investire nella ricerca di nuove tecnologie, implementare i progetti di teledialisi, progettare validi modelli organizzativi “ad hoc”, stanziare fondi regionali incentivanti e snellire il percorso burocratico di acquisizione.

 

Bibliografia

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Phosphorus binders: trigger for intestinal diverticula formation in an ADPKD patient

Abstract

Hyperphosphoremia is common in patients with chronic kidney disease and is an important risk factor in this patient population. Phosphate binding drugs are a key therapeutic strategy to reduce phosphoremia levels, although they have significant side effects especially in the gastrointestinal tract, such as gastritis, diarrhoea and constipation. We report the case of a haemodialysis-dependent patient suffering from chronic kidney disease stage V KDIGO secondary to polycystic autosomal dominant disease; treated with phosphate binders, the case was complicated by the appearance of diverticulosis, evolved into acute diverticulitis.

 

Keywords: hyperphosphoremia, phosphate binding drugs, chronic kidney disease, polycystic autosomal dominant disease, diverticulosis, acute diverticulitis

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Spett.le Editore,

Un recente evento avverso nella gestione di un paziente emodializzato presso la nostra U.O.C. di Nefrologia e Dialisi ci ha impegnati particolarmente e ci ha indotto a pubblicare questa comunicazione, per stimolare la discussione sull’uso dei chelanti del fosforo nei pazienti con insufficienza renale cronica secondaria a Rene Policistico dell’Adulto (ADPKD).

L’iperfosforemia nei pazienti con malattia renale cronica è un accertato fattore di rischio cardiovascolare [13]. La dieta ipofosforica e gli agenti chelanti del fosforo sono, infatti, prescritti nei pazienti con insufficienza renale cronica in fase conservativa ed evoluta in uremia al fine di ridurre i livelli di fosforemia, di migliorare l’iperparatiroidismo secondario ed attenuare la progressione delle calcificazioni vascolari [37]. Inoltre, gli effetti benefici dei chelanti del fosforo sono correlati ad una aumentata sopravvivenza dei pazienti in trattamento emodialitico, in maniera indipendente da altri fattori [8].

 

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Renal function performance in CKD stage 5: a sealed fate?

Abstract

Introduction and aims: Stages 4 and 5 of chronic kidney disease (CKD) have always been considered hard to modify in their speed and evolution. We retrospectively evaluated our CKD stage 5 patients (from 01/1/2016 to 12/31/2018), with a view to analyzing their kidney function evolution.

Material and Methods: We included only patients with longer than 6 months follow-up and at least 4 clinical-laboratory controls that included measured Creatinine Clearance (ClCr) and estimated GFR with CKD-EPI (eGFR). We evaluated: the agreement between ClCr and eGFR through Bland-Altman analysis; progression rate, classified as fast (eGFR loss >5ml/min/year), slow (eGFR loss 1-5 ml/min/year) and non-progressive (eGFR loss <1 ml/min/year or eGFR increase). We also evaluated which clinical-laboratory parameters (diabetes, blood pressure control, use of ACEi/ARBs, ischemic myocardiopathy, peripheral obliterant arteriopathy (POA), proteinuria, hemoglobin, uric acid, PTH, phosphorus) were associated to the different eGFR progression classes by means of bivariate regression and multinomial multiple regression model. Results: Measured CrCl and eGFR where often in agreement, especially for GFR values <12ml/min. The average slope of eGFR was -3.05 ±3.68 ml/min/1.73 m2/year. The progression of kidney function was fast in 17% of the patients, slow in 57.6%, non-progressive in 25.4%. At the bivariate analysis, a fast progression was associated with poor blood pressure control (p=0.038) and ACEi/ARBs use (p=0.043). In the multivariable model, only peripheral obliterative arteriopathy proved associated to an increased risk of fast progression of eGFR (relative risk ratio=5.97).

Discussion: Less than one fifth of our patients presented a fast GFR loss (>5 ml/min/year). The vast majority showed a slow progression, stabilisation or even an improvement. Despite the limits due to the small sample size, the data has encouraged us not to consider CKD stage 5 as an inexorable and short journey towards artificial replacement therapy.

 

Keywords: chronic kidney disease, CKD, disease progression, glomerular filtrate, chronic renal failure

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Introduzione

La malattia renale cronica (Chronic Kidney Disease, CKD) colpisce oltre 850 milioni di persone nel mondo (11% circa della popolazione mondiale) [1]; di questi, 37 milioni sono negli Stati Uniti (pari al 15% della popolazione) [2], 38 milioni in Europa (il 10% della popolazione) [3] e circa 4 milioni in Italia, pari a circa il 7% della popolazione [4]. Numerosi studi hanno approfondito i fattori di rischio e progressione del danno renale cronico, spesso includendo nel campione fasi di CKD estremamente polimorfe come fenotipo clinico, rischio cardiovascolare e complicanze in corso di malattia [58].

Agli inizi degli anni ’90, Maschio [10] considerava un valore di creatininemia di circa 2 mg/dl come un “punto di non-ritorno” della storia naturale della CKD,  al di là del quale si prevedeva un inevitabile e progressivo peggioramento della funzione renale, nonostante gli interventi di tipo dietetico e terapeutico messi in atto. Tutt’oggi si ritiene che la malattia renale cronica abbia un andamento prevalentemente lineare con una progressione più rapida nelle fasi più avanzate. Recenti studi osservazionali [11, 12] hanno evidenziato invece come nelle fasi avanzate della CKD la modalità di progressione possa essere variabile, mostrando spesso un andamento non lineare e fortemente eterogeneo.

 

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Treating anaemia in patients with chronic kidney disease: what evidence for using ESAs, after a 30-year journey?

Abstract

Erythropoiesis Stimulating Agents (ESAs) are well-tolerated and effective drugs for the treatment of anaemia in patients with chronic kidney disease.

In the past, scientific research and clinical practice around ESAs have mainly focused on the haemoglobin target to reach, and to moving towards the normality range; more cautious approach has been taken more recently. However, little attention has been paid to possible differences among ESA molecules. Although they present a common mechanism of action on the erythropoietin receptor, their peculiar pharmacodynamic characteristics could give different signals of activation of the receptor, with possible clinical differences.

Some studies and metanalyses did not show significant differences among ESAs. More recently, an observational study of the Japanese Registry of dialysis showed a 20% higher risk of mortality from any cause in the patients treated with long-acting ESAs in comparison to those treated with short-acting ESAs; the difference increased in those treated with higher doses. These results were not confirmed by a recent, post-registration, randomised, clinical trial, which did not show any significant difference in the risk of death from any cause or cardiovascular events between short-acting ESAs and darbepoetin alfa or methoxy polyethylene glycol-epoetin beta. Finally, data from an Italian observational study, which was carried out in non-dialysis CKD patients, showed an association between the use of high doses of ESA and an increased risk of terminal CKD, limited only to the use of short-acting ESAs.

In conclusion, one randomised clinical trial supports a similar safety profile for long- versus short-acting ESAs. Observational studies should always be considered with some caution: they are hypothesis generating, but they may suffer from bias by indication.

Keywords: anaemia, erythropoiesis stimulating agents, ESAs, mortality, chronic kidney disease, long acting, short acting

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Introduzione

Dalla pubblicazione dello storico lavoro di Eschbach più di 30 anni fa [1], il trattamento dell’anemia con i farmaci stimolanti l’eritropoiesi (Erythropoiesis Stimulating Agents, ESAs) ha rivoluzionato la qualità della vita dei pazienti con malattia renale cronica (Chronic Kidney Disease, CKD). In quegli anni i pazienti erano gravemente anemici e spesso sopravvivevano con livelli di emoglobina anche inferiori a 5 g/dL, ricorrendo a periodiche trasfusioni, con alto rischio di trasmissione di un’epatite allora sconosciuta, definita “non A-non B” (oggi chiamata C) e con conseguente accumulo di grandi quantità di ferro. Nei casi più gravi i nefrologi erano costretti ad intervenire con un trattamento chelante a base di desferriossamina, a sua volta gravato da serie complicanze come la mucoviscidosi. Improvvisamente, grazie all’utilizzo dell’eritropoietina, i pazienti ricominciarono a vivere. Tale era l’entusiasmo dei nefrologi nel poter finalmente correggere efficacemente la grave anemia dei loro pazienti cronici, che si fecero trascinare fino a una correzione troppo rapida dei valori di emoglobina, portando a complicanze come un aumento dei valori pressori sino a severe crisi ipertensive e, a volte, convulsioni. 

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The definition of chronic kidney disease in a context of aging population

Abstract

Chronic kidney disease (CKD) is a progressively chronic disease that carries a high burden of morbidity and mortality and is associated with significant healthcare utilization and costs. Recent trends shown that the prevalence of CKD is stable in Europe and USA, whereas tends to decline in some countries with a high standard of care.

According to international guidelines, chronic kidney disease (CKD) is defined as the presence of kidney damage or a glomerular filtration rate (eGFR) less than 60 ml/min. This staging method has a main drawback, its imprecise assessment of renal function at the extremes of the age bracket: the use of a fixed threshold value (glomerular filtration rate [GFR <60 ml /min]) to define chronic renal failure appears an imprecise measure in the young and in the elderly. In these two groups, in fact, the measurement of GFR is difficult to categorize in a "rigid" system of classification. The reduction of the GFR with aging is due to a complex process that leads to a steady reduction of the functioning nephrons over 40 years of age. Taken together, these findings should spur us to adopt a new definition of CKD. An age-adapted definition of CKD could be a good solution to avoid a diagnosis of CKD in elderly patients (GFR >45 ml/min) when there are no prognostic implications on survival. The adoption of this new definition would also reduce the high prevalence of the disease in the general population, with a beneficial reduction of the costs associated with monitoring a mildly decreased eGFR.

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Introduzione

Dal 2013 la World Health Organization (WHO) sostiene un progetto denominato “global action plan” che promuovere la salute e il benessere psico-fisico della popolazione mondiale. Il progetto, basato sulla prevenzione e il controllo delle malattie non trasmissibili, ha l’obiettivo di ridurre la mortalità dovuta a cancro, malattia cardiovascolare, malattia respiratoria cronica e diabete del 25% nel 2025 [1]. Sebbene la malattia renale cronica (MRC) non sia elencata tra le patologie croniche, è opinione comune che questa impatti profondamente sullo stato di salute dei pazienti affetti. A tal proposito il Ministero della Salute inserisce la MRC nel piano nazionale della cronicità del 2016. 

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SGLT2 inhibitors, beyond glucose-lowering effect: impact on nephrology clinical practice

Abstract

Epidemiological data show an increasing diffusion of diabetes mellitus worldwide. In the diabetic subject, the risk of onset of chronic kidney disease (CKD) and its progression to the terminal stage remain high, despite current prevention and treatment measures. Although SGLT2 inhibitors have been approved as blood glucose lowering drugs, they have shown unexpected and surprising cardioprotective and nephroprotective efficacy. The multiple underlying mechanisms of action are independent and go beyond glycemic lowering. Hence, it has been speculated to extend the use of these drugs also to subjects with advanced stages of CKD, who were initially excluded because of the expected limited glucose-lowering effect. Non-diabetic patients could also benefit from the favorable effects of SGLT2 inhibitors: subjects with renal diseases with different etiologies, heart failure, high risk or full-blown cardiovascular disease. In addition, these drugs have a good safety profile, but several post-marketing adverse event have been reported. The ongoing clinical trials will provide clearer information on efficacy, strength and safety of these molecules. The purpose of this review is to analyze the available evidence and future prospects of SGLT2 inhibitors, which could be widely used in nephrology clinical practice.

Keywords: diabetes, oral hypoglycemic agents, SGLT2 inhibitors, chronic kidney disease

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Introduzione

Il diabete mellito (DM) è una delle patologie più diffuse nel mondo: ne soffre circa l’8,5% della popolazione adulta ed il trend nelle ultime decadi mostra un progressivo aumento dell’incidenza e della prevalenza [1].

La malattia renale cronica (MRC) è frequente complicanza del DM, sia di tipo 1 (DM1) che di tipo 2 (DM2). Si calcola che tra il 40 e il 50% dei soggetti affetti da DM2 sviluppa MRC nell’arco della vita e la sua presenza e severità influenzano significativamente la prognosi [2, 3, 4]. Pochi e dibattuti sono i dati relativi alla progressione del danno renale nel diabetico fino alla malattia renale cronica terminale (ESRD). Le cifre sono sottostimate e inficiate dall’elevata mortalità di questi soggetti, molti dei quali muoiono prima di giungere alla necessità di terapia sostitutiva della funzione renale, soprattutto per patologie cardiovascolari (CV) [5, 6, 7]. Negli Stati Uniti nel 2010 la prevalenza di ESRD tra i diabetici adulti è stata di 20/10.000 [8]. Guardando all’eziopatogenesi, il DM è ormai stabilmente la causa principale dell’ESRD. È da ascrivere al DM il 23% e il 16% dei casi incidenti e prevalenti di ESRD, rispettivamente, secondo il più recente report ERA-EDTA (European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association) [9]. 

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Economic impact of ferric carboxymaltose in haemodialysis patients

Abstract

Intravenous iron supplementation is essential in hemodialysis (HD) patients to recover blood loss and to meet the requirements for erythropoiesis and, in patients receiving erythropoietin, to avert the development of iron deficiency. In a recent real-world study, Hofman et al. showed that a therapeutic shift from iron sucrose (IS) to ferric carboxymaltose (FCM) in HD patients improves iron parameters while reducing use of iron and erythropoietin. The objective of this economic analysis is to compare the weekly cost of treatment of FCM vs IS in hemodialysis patients in Italy. The consumption of drugs (iron and erythropoietin) was derived from Hofman’s data, while the value was calculated at Italian ex-factory prices. The analysis was carried on the total patient sample and in two subgroups: patients with iron deficiency and patients anemic at baseline. In addition, specific sensitivity analyses considered prices currently applied at the regional level, simulating the use of IS vs iron gluconate (FG) and epoetin beta vs epoetin alfa. In the base-case analysis, the switch to FCM generates savings of -€12.47 per patient/week (-21%) in all patients, and even greater savings in the subgroups with iron deficiency -€17.28 (-27%) and in anemic patients -€23.08 (-32%). Sensitivity analyses were always favorable to FCM and confirmed the robustness of the analysis. FCM may represent a cost-saving option for the NHS, and Italian real-world studies are needed to quantify the real consumption of resources in dialysis patients.

 

Keywords: ferric carboxymaltose, intravenous iron supplementation, chronic kidney disease, hemodialysis, drugs consumption, economic impact

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Introduzione

La prevalenza dei pazienti con malattia renale cronica (MRC) è pari al 10-16% della popolazione adulta mondiale [1] con tassi di incidenza in aumento nel corso degli anni [1,2]. Questo trend rappresenta una sfida per i diversi Sistemi Sanitari e i pagatori in generale, particolarmente quando si consideri il più elevato consumo di risorse nei pazienti più anziani [3,4]. Soprattutto, va evidenziato che la mortalità legata alla MRC è quasi duplicata, tra il 1990 e il 2010, con un aumento, in termini di anni persi per morte prematura, inferiore solo a HIV-AIDS e diabete mellito [5].
 

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Management of hemodialysis patient subject to medical-nuclear investigation

Abstract

In recent years imaging techniques that use radionuclides have become more and more clinically relevant as they can provide functional information for specific anatomical districts. This has also involved nephrology, where radionuclides are used to study patients with different degrees of renal function failure up to terminal uremia. Although chronic kidney disease, and dialysis in particular, may affect the distribution and the elimination of radiopharmaceuticals, to date there are no consistent data on the risks associated with their use in this clinical context. In addition to the lack of data on the safety of radio-exposure in dialysis patients, there is also a shortage of information concerning the risk for healthcare staff involved in conducting the dialysis sessions performed after a nuclear test.

This study, performed on 29 uremic patients who underwent hemodialysis immediately after a scintigraphic examination, assessed the extent of radio-contamination of the staff and of hemodialysis devices such as monitor, kits and dialysate. The data collected has been used to quantify the radiological risk in dialysis after the exposure to the most common radionuclides.

 

Keywords: chronic kidney disease, imaging, radionuclides, hemodialysis, scintigraphy, radiological risk

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Introduzione

Negli ultimi decenni l’evoluzione delle metodiche di imaging ha contribuito significativamente al miglioramento dell’accuratezza diagnostica in medicina. Tra le varie metodiche, quelle utilizzanti radionuclidi, per le caratteristiche in esse presenti, hanno permesso di studiare aspetti particolari della patologia umana. La medicina nucleare usa il principio del tracciante. Le radiazioni, principalmente fotoni gamma, emesse dal radionuclide vengono convertite in immagini planari o tomografiche attraverso la Gamma Camera. Grazie alla versatilità dei radionuclidi, la medicina nucleare trova applicazione in diversi ambiti della clinica [1].

Secondo i dati UNSCEAR 2000 ogni anno vengono effettuati nel mondo circa 32 milioni di esami di medicina nucleare [2]. La crescente diffusione dell’esame scintigrafico e della Tomografia ad Emissione di Positroni (PET), nel corso dell’ultimo decennio, deriva principalmente dalla loro notevole capacità di integrazione e/o sostituzione delle classiche metodiche di imaging pesante (TC, RM, etc.). La scintigrafia è una tecnica di diagnostica funzionale che, previa somministrazione di un tracciante radioattivo (che si distribuisce nel corpo in base alle sue proprietà chimiche e biologiche), ne valuta e/o quantifica la distribuzione negli organi e nei tessuti che si vogliono studiare. La PET è un esame diagnostico che prevede l’acquisizione di immagini fisiologiche basate sul rilevamento di due fotoni gamma che viaggiano in direzioni opposte. Questi fotoni sono generati dall’annientamento di un positrone con un elettrone nativo. La scansione PET, eseguita con fluorodesossiglucosio (FDG), fornisce informazioni metaboliche qualitative e quantitative. L’FDG è un analogo radiomarcato del glucosio che viene assorbito dalle cellule metabolicamente attive come le cellule tumorali. Le scansioni PET sono in grado di dimostrare un’attività metabolica anormale prima che si siano verificati cambiamenti morfologici. L’attività metabolica dell’area di interesse viene valutata sia mediante ispezione visiva delle immagini sia misurando un valore semi-quantitativo dell’assorbimento di FDG chiamato valore di assorbimento standardizzato (SUV). L’applicazione clinica più comune della PET è in oncologia, dove viene impiegata per differenziare le lesioni benigne dalle lesioni maligne, monitorare l’effetto della terapia su neoplasie conosciute, riposizionare e rilevare la recidiva del tumore; viene anche utilizzata in cardiologia, per la valutazione di aree di ischemia, e in neurologia, nella diagnosi differenziale di demenza e sindrome di Parkinson [3,4].

 

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