Semaglutide in Chronic Kidney Disease: Great Enthusiasm. But How Does It Work?


Chronic Kidney Disease (CKD) is a clinical condition characterized by the progressive loss of kidney function. 10% of the world’s population is affected by this condition, which represents the fifth leading cause of death globally. Furthermore, CKD is associated with increased risk of fatal and non-fatal cardiovascular events, and progression to end-stage renal disease. Over the last twenty years, an exponential growth in its prevalence and incidence has been observed. For this reason, various drugs have been developed and implemented in clinical practice, with various mechanisms, with the aim of reducing and minimizing this dramatic “cardio-renal” risk. These include SGLT2 inhibitors, mineralocorticoid receptor antagonists, and endothelin receptor antagonists. However, a large proportion of CKD patients do not respond sufficiently to these treatments. GLP-1 receptor agonists represent a class of antidiabetic and nephroprotective drugs that are very promising in improving the prognosis of patients with CKD, especially if associated with one of the above-mentioned classes. In this article, we discuss the direct and indirect mechanisms through which one of the GLP-1 agonists, semaglutide, ensures nephro- and cardioprotection in patients with CKD and type 2 diabetes.

Keywords:  chronic kidney disease, epidemiology CKD, semaglutide

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La malattia renale cronica (Chronic Kidney Disease, CKD) è una condizione clinica caratterizzata dalla perdita irreversibile e progressiva della funzione renale. La CKD colpisce circa il 10% della popolazione mondiale e rappresenta la quinta causa di morte a livello globale [1]. Nell’ultimo ventennio l’incidenza e la prevalenza di tale patologia sono cresciute in modo esponenziale, quasi raddoppiando entrambe. Le ragioni di questo aumento sono diverse: primo fra tutti, il progressivo allungamento della durata media della vita, che sta portando a un continuo incremento della fascia di popolazione con età > 65 anni; in secondo luogo, la notevole diffusione di patologie tipiche del mondo occidentale che sono al contempo fattori di rischio per la CKD. Infatti, il diabete mellito, l’ipertensione arteriosa, l’obesità (la cui prevalenza è progressivamente cresciuta dagli anni ’90 in molti paesi, diffondendosi anche nella popolazione giovanile per importanti variazioni delle abitudini dieto-comportamentali) e le patologie cardiovascolari (CV), rappresentano dei fattori eziopatogenetici del danno renale, che si estrinseca attraverso vari meccanismi [2]. 

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Chronic Kidney Disease Eligible for SGLT2 Inhibitors Through the Integration of Italian Administrative and Primary Care Data


Background. Patients with chronic kidney disease (CKD) can be successfully treated with sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors (SGLT2-Is), regardless of diabetes. Fondazione Ricerca e Salute’s (ReSD) administrative and Health Search’s (HSD) primary care databases were combined in the Database Consortium ReS-HS to quantify and describe patients with CKD potentially eligible for SGLT2-Is and assess costs charged to the Italian National Health Service (SSN).
Methods. Patients aged ≥18 with CKD and estimated glomerular filtration rate (eGFR) <60 ml/min in 2018, without dialysis and/or renal transplantation, were included. HSD was used to develop and validate algorithms for estimating eGFR, based on covariates, within the ReSD. Comorbidities, dispensed drugs, and direct healthcare costs were assessed.
Results. In 2018, 66,297 (5.0% of HSD population) and 211,494 (4.4% of ReSD population) patients with CKD potentially eligible for SGLT2-Is were identified (females ≥58%). Prevalence increased with age with a peak at 75-84 years. Within HSD and ReSD cohorts, respectively: 31.0% and 41.5% had diabetes; in the observation periods, >82% and >96% received ≥1 pharmacological treatment, of which ≥50% and ≥25% received cardiovascular/blood agents and antidiabetics, respectively. From ReSD, mean per capita direct SSN cost was € 3,825 (CI 95%, € 3,655-€ 4,000): 50.1% due to hospitalizations, and 40.2% to pharmaceuticals (31.6% to cardiovascular drugs and 10.1% to antidiabetics).
Conclusion. The Database Consortium ReS-HS methodology found 5% of adult SSN beneficiaries with CKD potentially eligible for SGLT2-Is bringing with them a high cardio-metabolic burden which increases the risk of CKD progression.

Keywords: Sodium-Glucose Transporter 2 Inhibitors, Chronic Kidney Diseases, Primary Care, Health Care Costs, National Healthcare System

This work was supported by an unconditional grant from Astra Zeneca Italy SpA. The financial support for this study was provided with a funding agreement ensuring maintenance of author independence in study design, data interpretation, writing, and decision to publish.

Competing interests: APM received personal fees for the participation in clinical studies supported by Bayer, Novartis, Sanofi and Astra Zeneca, outside the present work. FL and EM and provided consultancies in protocol preparation for epidemiological studies and data analyses for AstraZeneca and Mundipharma. DP, CC, GP and GM provided clinical consultancies for AstraZeneca. RP received honoraria for lectures from Lilly, Boehringer, AstraZeneca, Novo-Nordisk, Vifor, Alfa-Sigma, and Bayer, outside the present work. CP, LD, SC, GR and NM are employees of Fondazione Ricerca e Salute (ReS). AP is consultant for Fondazione Ricerca e Salute (ReS).  


Sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors (SGLT2-Is) have shown positive outcomes on the reduction of glycated hemoglobin (Hb1cA) levels, the protection from cardiovascular events in high-risk patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM), the prevention of cardiovascular death and heart failure regardless of T2DM, and of the progression of chronic kidney disease (CKD) [1, 3]. The latter is likely to be independent from the glucose-lowering effects and favored by the glucose-related natriuresis and osmotic diuresis that reduce intraglomerular pressure; the DAPA-CKD (Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Chronic Kidney Disease) trial was based on this hypothesis and aimed at assessing the long-term efficacy and safety of dapagliflozin in patients with CKD, regardless of T2DM [4]. This trial has shown that patients with CKD assessed by an estimated glomerular filtration rate (eGFR) ranging from 25 to 75 ml/min, regardless of T2DM, have benefited from dapagliflozin through a significant reduction of the risk of sustained decline in eGFR of at least 50%, end-stage kidney disease (ESKD) and renal- or cardiovascular-related death [4]. 

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Palliative and Supportive Dialysis: Current Practices and Recommendations for Best Clinical Practice


“Palliative dialysis” is defined as the renal replacement therapy directed to patients living the most critical phases of illness and the end-of-life stage. Offering targeted dialysis prescriptions becomes imperative when health conditions, along with comorbidities, unfavorable prognosis and complications, do not allow standard dialysis to be started or continued. Management should also integrate adequate supportive care measures in both incident and prevalent patients.

This document summarizes nephrological recommendations and scientifical evidence regarding the palliative approach to dialysis, and proposes operative tools for a good clinical practice. After planning and sharing the route of care (“shared-decision-making”), which includes multidimensional evaluation of the patient, a pathway of treatment should be started, focusing on combining the therapeutical available options, adequacy and proportionality of care and patients’ preferences.

We propose a framework of indications that could help the nephrologist in practicing appropriate measures of treatment in patients’ frailest conditions, with the aim of reducing the burden of dialysis, improving quality of life, providing a better control of symptoms, decreasing the hospitalization rates in the end-of-life stage and promoting a home-centered form of care. Such a decisional pathway is nowadays increasingly needed in nephrology practice, but not standardized yet.

Keywords: palliative care, chronic kidney disease, end-of-life, palliative dialysis, hemodialysis, peritoneal dialysis, shared-decision-making

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L’applicazione dei principi della medicina palliativa nei pazienti affetti da malattia renale ha lo scopo di alleviare le sofferenze legate alla malattia e al suo trattamento, ed è appropriata lungo l’intera traiettoria di malattia, incluso (ma non limitato a) il fine vita [1]. L’attenzione è focalizzata sul trattamento dei sintomi e sul sollievo dell’impatto psicologico, sociale e funzionale della malattia. Poiché le cure palliative trovano indicazione ben oltre gli ultimi giorni di vita, quando sono ancora in atto cure volte a prolungare la sopravvivenza, come la dialisi, le linee guida nefrologiche internazionali ne hanno definito i criteri per la popolazione affetta da malattia renale cronica (Chronic Kidney Disease, CKD), e hanno introdotto il termine di “Kidney Supportive Care” (cure nefrologiche di supporto o cure simultanee), in luogo di “cure palliative” [2, 3].

Se confrontati con i pazienti oncologici, i pazienti affetti da CKD avanzata hanno più probabilità di morire in ospedale, meno probabilità di ricevere istruzioni sul fine vita, e sono gravati da analoga incidenza di sintomi severi, quale il dolore moderato-severo [4].

In Italia nel 2015 viene pubblicato un documento intersocietario (SIN-SICP) da nefrologi e palliativisti, che riassume i criteri prognostici e di identificazione precoce dei bisogni di cure di supporto nella fase finale della CKD, e suggerisce un percorso condiviso con i palliativisti di presa in carico di questi pazienti, percorso che contempla anche la rimodulazione e la sospensione della dialisi, quando in atto [5]. Questo documento ha gettato le basi per l’implementazione delle cure palliative e simultanee nel nostro paese, consentendo di sviluppare le prime esperienze condivise: presso l’Azienda Provinciale per i Servizi Sanitari di Trento dal 2017 è stato attuato un protocollo integrato di cura per la gestione della fine della vita dei nostri nefropatici e dializzati [6]. 

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Role of the Opinions of the Nephrologist and Structural Factors in Dialysis Modality Selection. Results of a Peritoneal Dialysis Study Group Questionnaire


Background. The use of PD depends on economic, structural and organizational factors. The nephrologist’s opinion is that peritoneal dialysis is less used than it shold be. In Italy, PD is not carried out in private Centers, but neither is it in around one third of Public Centers. The aim of this study was to investigate the opinions of nephrologists on PD in Public Centers only, thereby nullifying the influence of the economic factors.
Materials and Methods. The investigation was carried out by means of an online questionnaire (Qs) via mail, and during meetings and Congresses in 2006-07. The Qs investigated the characteristics of the Centers, the nephrologists interviewed, and opinions on the various aspects of the choice of Renal Replacement Therapy Renal Replacement Therapy (RRT) (26 questions). Responses were received from 454 nephrologists in 270 public Centers. Among these, 205 centers (370 Qs) report PD (PD-YES), 36 (42 Qs) do not (PD-NO) and 29 (42 Qs) do not use it but send patients selected for PD to other Centers (PD-TRANSF).
Results. The PD-NO and PD-TRANSF Centers are significantly smaller, with greater availability of beds. In the PD-YES Centers the presence of a pre-dialysis pathway, early referral and nurses dedicated solely to PD are associated with a higher use of PD.
The nephrologists in the PD-NO Centers rate PD more negatively in terms of both clinical and non-clinical factors. The belief that more than 40% of patients can do either PD or HD differs among the nephrologists in the PD-YES (74.3%), PD-TRANSF (45.2%) and PD-NO (28.6%) Centers. Likewise, the belief that PD can be used as a first treatment in more than 30% of cases differs among the nephrologists in PD-YES (49.2%), PD-TRANSF (33.3%) and PD-NO (14.3%) Centers.
Conclusions. The use of PD in Public Centers is conditioned by both structural and organizational factors, and by the opinions of nephrologists on the use and effectiveness of the technique.



Graphical abstract


Keywords: Peritoneal Dialysis, Hemodialysis, Modality selection, Physicians opinion, Chronic Kidney Disease


The use of peritoneal dialysis (PD) in the world is limited to a prevalence of approximately <10% [1]. It has long been known [2] how the use of PD in different countries depends on factors which are unrelated to the patient, such as the type of National Health System and the relationship between the public and private sectors in each single country, the reimbursements envisaged for hemodialysis (HD) and PD, the standard of material and social development, and the cost of labor compared with materials [25]. In the absence of financial and structural barriers, the use of PD can be influenced by other factors, such as the type of referral (early or late), the availability of structured educational programs for patients suffering from CKD, PD training during studies and the availability of assisted PD programs, but they presuppose a system which favors the method.

For Italy, a significant contribution to the understanding of the factors influencing the use of PD was made by the Census of the Italian Society of Nephrology (SIN) relating to the state of dialysis in Italy in 2004 [5], which showed that the factors negatively affecting the use of PD were the presence of private centers (which do not use PD), the number of stations available for HD compared to the number of patients on hemodialysis, and the small size of Centers (evaluated by the number of prevalent patients on dialysis). Even considering public Centers alone however, considerable variability was shown in the use of PD, with Centers of limited overall size but relatively extensive PD programs and large Centers without or with small PD programs. This variability suggested that there were other factors capable of influencing the use of PD, such as the so-called “opinion of the doctor”, the importance of which was highlighted by Hingwala [6].

The numerous papers [716] which have investigated the role of doctors in the choice of dialysis modality show a considerable discrepancy between their opinions – generally favorable – and the actual use of PD in their country, which is at times marginal. These papers often show selection bias, in that they are limited to Nephrologists who use PD in some way.

Objectives of the study

In order to investigate “the opinion of doctors on PD and modality selection” and any role this may have in the actual use of PD in a Center, in 2006-2007 what was then SIN’s Peritoneal Dialysis Study Group (GSDP) devised and carried out research – in the form of a questionnaire (Qs) – limited to Public Centers in order to reduce the influence as far as possible of economic factors on the results, but also involving the Centers which did not use PD.

The main aim of the study was to compare opinions relating to PD and modality selection by analyzing the perspective of Nephrologists who work in Centers which use and those which do not use PD.

As the situation relating to PD remains substantially the same 20 years since the first SIN Census, the current PD Project Group decided to attach the results of this survey – which was never published – to the analysis of the 2022 Census data, as besides remaining valid its depth of analysis and the number of Nephrologists involved make it quite unique.


Materials and methods

Recruitment of Centers

The study was carried out by means of an on-line questionnaire (Qs) submitted to all non-pediatric Public Dialysis Centers. Aimed at all the Nephrologists in the Center, the filling out of at least 1 per Center was strongly requested. The completion of the Qs took place between January and October 2007, and was incentivized during Congresses and Conferences held during the period. The results were presented partially at Congresses and Conferences at the time, but have never been published.

The list of dialysis Centers eligible for the research was taken from the SIN Census relating to 2004 [5] (2004-SIN-Cens). In short, the 2004-SIN-Cens had documented the presence in Italy of 658 Dialysis Centers. After excluding private and pediatric Centers, the questionnaire was sent to the remaining 346. However, 15 of these 346 Centers had “special statute” status (research Centers) and 6 had no patients on dialysis and were therefore not considered. So as for the 2004-SIN-Cens, the 325 public, non pediatric, ordinary status Centers with a dialysis – PD and HD – incidence of other than zero have been considered in this analysis. As regards the Nephrologists, only “structured” doctors have been considered in this analysis, excluding specialty trainee and attendant doctors.

Breakdown of Centers

The Centers which did not use PD and those which did had been divided in the 2004-SIN-Cens on the basis of a PD incidence of other than or equal to 0 respectively: it was not used in 116 Centers, and was used in 209. The Qs asked again whether or not the Center the interviewee belonged to had a PD program: of the 270 (83.1%) of the respondent Centers, 65 did not use PD. However, 6 of these 65 had been classified in 2004 as Centers using PD, while 13 of the 205 which stated they had a PD program had been classified in 2004 as Centers which did not use it. It is to be remembered that the 2004 classification had been based on PD incidence, a criterion which no longer seemed correct to us today. We therefore reclassified the 2004-SIN-Cens Centers taking account of the prevalence at 31/12/2004 as well, and comparing the data with those of the GSDP Census of 2005 [17], and subsequent years where necessary. Following this reclassification, the number of inconsistencies was reduced to 4 Centers which had terminated their PD programs, and 6 Centers which had started one after 2004.

In the discussion at the time furthermore, a situation had emerged which was more complex than a simple distinction between Centers which used and those which did not use PD. Indeed, some of the Centers not using PD sent patients with indication (clinical or by choice) for PD to other Centers. The Qs took this distinction – not considered in the 2004-SIN-Cens – into account by dividing the Centers into Centers which use PD (PD-YES Centers), Centers which do not use PD but send patients with indication for it to other Centers (PD-TRANSF Centers) and Centers which do not consider it at all (PD-NO Centers).

In conclusion, 270 of the 325 Centers considered took part in the research with at least 1 Qs. Of these, 205 were PD-YES Centers, 36 were PD-NO Centers and 29 were PD-TRANSF Centers. Of the 55 Centers which did not respond to the Qs, 11 had been classified in 2004 as PD-YES Centers and 44 as PD-NO Centers, although their status at the time of the survey is not actually known as they failed to respond to the Qs.

The study did not relate in any way to patients, only to doctors whose participation was voluntary.

The questionnaire and the fields of investigation

The Qs was composed of 26 questions divided into 2 parts. The first defined the characteristics of the Nephrologist interviewed and the Center in which they worked; the second investigated the opinions of the Nephrologist on the validity of PD and the factors which can influence modality selection.


Part 1

Characteristics of the Nephrologist

The characteristics of the Nephrologist considered were: 1) training received in PD – 2) actual experience with PD (none, occasional and discontinuous, continuous for less or more than 3 years) – 3) hierarchical role within the Center (head of department/department director, manager, resident doctor) – 4) time effectively dedicated to dialysis (none; <25%; 25-50%; 50-75%; >75% of working hours) and, on a scale of between 1 and 5 (where 1 is only HD, 3 HD and PD equally, 5 only PD), how much time is dedicated to HD and how much to PD – 5) involvement in the choice of dialysis modality (yes/no), and if yes with which tasks (information, clinical evaluation, psychosocial-aptitude evaluation) and the degree of any such involvement, also on a scale of from 1 (little) to 5 (a lot).

Characteristics of the Center

The characteristics of the Center considered were: 1) the existence of a structured dialysis modality selection program (educational and informative, as well as clinical) – 2) the activities performed by the PD nurses (pre-dialysis, day hospital, inpatients, HD) for the PD-YES Centers – 3) the percentage of early referral patients – 4) an opinion on the level of information received by early referral patients in their Center on the different dialysis modalities – 5) the professional roles involved in their Center in the choice of treatment (head of department, HD doctor, PD doctor, HD nurse, PD nurse, nurses with other functions, psychologist). For the last question, the interviewee also had to express an opinion on the weight the professionals involved in the choice of the method had on a scale of from 1 (negligible) to 5 (decisive). For the first three questions (existence of a structured dialysis modality selection program, activities performed by the PD nurses and percentage of early referrals), in the Centers in which more than one Nephrologist responded, the responses did not always match. In the event of disagreement, the value attributed to the Center was determined on a hierarchical scale (in order: response of the Director if available, of the department manager if available, of the doctor with greater involvement in dialysis activities and finally, if there was still no agreement, of the majority). As the percentage of early referrals is numerical, inconsistencies were excessive, so it was not considered in this analysis.

For the last two questions (information provided to patients and weight of the different professional roles in their Center), as the responses involve opinions more than objective values they were considered individually and not adjusted into one sole value per Center.


Part 2

This part was divided into three sub-groups of questions. The first investigated the opinion of the doctor on the general factors which can influence the choice of modality, including the validity of the method; the second the opinion on certain conditions – clinical and non-clinical – of the single patients; and the third PD drop-out and duration.

General NON patient-associated factors

The general factors the interviewee had to give a personal evaluation of were: 1) the weight, on a scale of from 1 (none) to 5 (decisive), the doctor, nurse, patient, family members and other patients on RRT have on the choice of treatment for patients without required indications/contraindications for HD or PD. This assessment was requested for both patients with and without barriers to self-care of the PD – 2) the percentage of PD considered optimal on a scale of from <10% to >50% – 3) if they feel conditioned in the choice of mdality by the risk of peritonitis – 4) a comparison of PD with HD in terms of both dialysis efficiency and survival – 5) how much the total cost of the treatment, a shortage of nurses, private centers in the vicinity, the limited size of the Center (number of prevalent patients on dialysis) and HD station occupancy rates can affect the choice on a scale of from 1 (greatly in favor of HD) to 5 (greatly in favor of PD) – 6) the weight that the following incentives can have on favoring the use of PD: financial reimbursement for the caregivers of patients with barriers who are not suitable for self-care of PD (assisted PD), the development of remote care technology (telemedicine), full-time (24H) nursing phone support for patients on PD, home nursing support for patients on PD, financial incentives for residential care homes to assist patients on PD. Opinions were expressed on a scale of from 1 (no weight) to 5 (considerable weight).

Patient-associated factors

This part investigated opinions on certain specific conditions of patients which can represent an indication or contraindication for PD. In detail: 1) the percentage of patients who are eligible for both modalities – 2) the role of clinical and non-clinical factors associated with the patient and listed in Table 1 (the interviewee had to express an opinion on each of the factors listed on a scale of from 1 to 5 according to the following criteria: 1 = high indication for HD; 2 = moderate indication for HD; 3 = indication for either HD or PD; 4 = moderate indication for PD; 5 = high indication for PD).

Congestive heart disease Motivation for self-care
Ischemic heart disease Between 65 and 75 years of age
Diabetes Age > 75 years
Obesity (BMI > 30) Not self-sufficient with caregiver available
Malnutrition (BMI < 20) Living alone
Diverticulosis spread beyond the sigma Body image in patients of < 50 years of age
Polycystic nephropathy Working activity
Flexibility in lifestyle and free time
Quality of life
Table 1. Clinical and non-clinical factors influencing the choice which participants were asked to give an opinion on.

Duration of PD / Drop Out

In this last section, the interviewee had to give an opinion on 1) the duration of the PD – 2) the annual percentage of drop out considered “physiological” – 3) if drop out to HD could be influenced by the number of patients being treated.


The responses were divided into the 3 types of Center, and compared using the chi-square method or non-parametric tests where indicated. The results were considered significant for p<0.05 up to 0.00001.



Participant Centers and nephrologists

Overall the Qs was completed by 454 Nephrologists in 270 Centers (83.1% of the 325 public Centers considered) with a mean participation of 1.68 Nephrologists per Center, which was higher in the PD-YES Centers (Table 2). The percentage of responses in the PD-YES Centers (205 Centers out of 216 = 94.9%) was significantly higher than in the other Centers (65 Centers out of 109 = 59.6%) (p<0.00001). Of the Centers which do not use PD, 29 send patients to other Centers. The number and percentages of Centers which responded and of completed Qs are given in Table 2 and in Figure 1.

Centers (2004-SIN-Cens)* 209 116 325
Qs-Centers ** 216 109 325
Qs-participant Centers *** 205 29 36 270
Nephrologists 370 42 42 454
Qs per Center 1,80 1,45 1,17 1,68
Table 2. At least one nephrologist responded to the Qs in 270 of the 325 Public Centers resulting from the 2004 SIN Census. The participation in the Census was significantly higher in the Centers using PD.
* Centers (2004-SIN-Cens) shows the breakdown of Centers as per the 2004 SIN Census (5). The distinction within the 116 public Centers not using PD of a sub-group of Centers which “rely” on other Centers for PD was not considered at the time. It is to be remembered that this classification was based on the use of PD for incident patients. The breakdown of Centers in the Qs is slightly different for the reasons given under Materials and Methods.
** “Qs Centers” are the Centers reclassified according to the criteria given under Materials and Methods
*** “Qs participant Centers” are the Centers which took part in the survey with at least 1 questionnaire completed
Participation in the survey of Centers with at least 1 Qs completed.
Figure 1. Participation in the survey of Centers with at least 1 Qs completed. In the middle, the division of the 325 non pediatric, ordinary status public Centers. On the right, Qs respondents in the 216 Centers using PD, and on the left in the 109 not using it.

Table 3 (represented in Figure 3) gives the characteristics of the 270 participant Centers taken from the 2004 SIN Census data. HD bed occupancy and Center size (HD + PD patients) were higher (p<0.0001) in the PD-YES Centers than in the others, while there are significant differences between the PD-NO and PD-TRANSF Centers (Qs-YES in Table 3). The comparison with the Centers which did not respond was significantly different (Qs-NO in Table 3 and in Figure 2).

ALL NO 109 11,9±9,4 50,0±35,3 2,9±0,9
YES 216 28,7±18,4 116,1±65,9 3,4±0,8
Qs YES NO 36 11,4±7,4 48,9±29,9 3,0±1,0
TRASF 29 11,7±9,9 54,4±36,5 2,9±0,7
YES 205 28,9±18,5 116,6±65,8 3,4±0,8
    p<0,0001 p<0,0001 p<0,0001
Qs NO NO 44 12,5±10,6 47,8±39 2,9±1,0
YES 11 25,6±16,1 106,9±69,4 3,4±0,8
Table 3. General characteristics (taken from the 2004-SIN-Cens) of the 270 Centers which responded to the Qs (Qs-YES) and the 55 Centers which did not respond (Qs-NO). The comparison was significant between PD-YES Centers and PD-NO and PD-TRANSF Centers, but not between PD-NO and PD-TRANSF Centers or between Qs-YES and Qs-NO.
verall dialysis (HD + PD) incidence and prevalence, and HD prevalent patients per HD bed or station.
Figure 2. Overall dialysis (HD + PD) incidence and prevalence, and HD prevalent patients per HD bed or station. The data are broken down into PD-YES Centers and Centers which do not use PD (NO), in this case whether they do not consider PD or they transfer candidates for PD to other Centers. The same variables have been considered for all the Centers (ALL) and comparing the Centers which took part in the survey (Qs YES) or did not (Qs NO). For those which did take part, the NO Centers have been divided between those which transfer (TRANSF) and those which do not consider PD at all (NO). This distinction was clearly not possible for the Centers which did not respond. As can be seen, among the Centers which took part there was no difference between the PD-NO and PD-TRANSF Centers. The data are as reported in the 2004-SIN-Cens, so they relate to the year 2004.

Dividing the Centers by size and percentage of use of PD (Table 4) at 31/12/2004, though having an extensive dialysis program 17.5% of the Centers do not use PD or use it in less than 10% of patients, while 13.8% of Centers use it in a significant percentage of patients even though they are small in size. As regards the 4 Italian macro areas they belong to, analysis of the 2004-SIN-Cens data had shown how the use of PD was lower in the regions with a higher number of private Centers. The smaller size of the public Centers in these regions was also attributable to the presence of private Centers. Although the relationship between size and use of PD remains, the Centers using PD in the SOUTH are smaller, but with a higher percentage of patients on PD, which is likely to be compensation for the effect of private Centers and the greater number of Centers not using PD. These observations are summarized in Table 5 and Figure 2. The geographical breakdown of the Centers which took part in the Qs is shown in Figure 4.

At the time of the survey, reclassification was not possible due to not having the 2007 prevalence data, so the only variable considered remains the type of Center as defined above.

0 <10% 10-<20% ≥20%
CENTERS 102 74 76 73
PATIENTS ON DIALYSIS ≤45 81 18.2 3.4 1.8 1.5
46-80 83 7.7 7.4 4.3 6.2
81-130 80 4.3 5.8 6.5 8.0
>130 81 1.2 6.2 10.8 6.8
Table 4. Breakdown of Centers by size (quartiles of the total number of patients on dialysis per Center) and percentage prevalence of PD at 31/12/2004.
CENTERS (number) 116 72 93 44 325
HD (prevalent pts) 13,951 5,509 4,911 1,959 26,330
PD (prevalent pts) 2,368 785 761 286 4,200
SIZE (PTS/CENTER) 140.7 87.4 61.0 51.0 93.9
% PD 14.5 12.5 13.4 12.7 13.8
PD-NO/PD-TRANSF CENTERS 17 26 38 21 102
% of ALL Centers 14.7 36.1 40.9 47.7 31.4
HD (prevalent pts) 1,432 1,479 1,214 813 4,938
PD (prevalent pts) 0 0 0 0 0
SIZE (PTS/CENTER) 84.2 56.9 31.9 38.7 48.4
% PD 0 0 0 0 0
PD-YES CENTERS 99 46 55 23 223
% of ALL Centers 85.3 63.9 59.1 52.3 68.6
HD (prevalent pts) 12,519 4,030 3,697 1,146 21,392
PD (prevalent pts) 2,368 785 761 286 4,200
SIZE (PTS/CENTER) 150.4 104.7 81.1 62.3 95.9
% PD 15.9 16.3 17.1 20.0 16.4
Table 5. Characteristics of Centers divided by geographical macro area and distinguishing between the Centers not using PD (PD-NO and PD-TRANSF were not separate in the 2004-SIN-Cens) and those using it (PD-YES). The data are taken from the 2004-SIN-Cens and therefore refer to 2004 and not to the time of the survey (2007).
Breakdown of the 325 Centers in Italy into 4 macro areas as defined by ISTAT
Figure 3. Breakdown of the 325 Centers in Italy into 4 macro areas as defined by ISTAT (NORTH = Valle d’Aosta, Piemonte, Lombardia, Trentino Alto Adige, Friuli Venezia Giulia, Veneto, Emilia Romagna, Liguria – CENTER = Toscana, Marche, Umbria, Lazio – SOUTH = Abruzzo, Molise, Puglia, Campania, Basilicata, Calabria – ISLANDS = Sicily, Sardinia). On the left (A), the average size of the Centers and the percentage PD prevalence (substantially similar). In the middle (B) at the top, the percentage of Centers not using PD (in black) and at the bottom the average size of the Centers that use (grey) and do not use PD (black). As can be seen, the Centers not using PD are always smaller than those using it in the same macro area, but with a gradual reduction from the NORTH to the ISLANDS. So though the principle that the smaller the Center the less PD is used is valid, it can be seen on the right (C) that when only the Centers using PD are considered, those in the SOUTH and ISLANDS use it more even though they are smaller.

Figure 4. Breakdown of the 325 Centers in Italy into 4 macro areas. On the left (A), the 270 Centers which took part, and on the right (B) the 325 eligible Centers. Qs-YES and Qs-NO refer to the Centers which took part in the survey (with at least 1 respondent) and those which did not.



Characteristics of the Nephrologists

The general characteristics of the Nephrologists taking part are shown in Table 6. There are no significant differences between the 3 types of Center as regards gender (2/3 male) or age (superimposable), while the geographical area where the Center of the interviewee is based (p<0.0001) reflects the distribution of the Centers and the use of PD, which had already been analyzed in the 2004-SIN-Cens (Figures 2 and 3) [5].


(type, number)

(years ± DS)






PD-NO 36 42 38,1 50,8±6,4 14,3 26,2 31,0 28,6
PD-TRANSF 29 42 33,3 51,0±5,4 7,1 7,1 47,6 38,1
PD-YES 205 370 34,1 51,2±6,8 46,5 18,1 19,7 15,7
ALL 270 454 34,4 51,2±6,6 39,9 17,8 23,3 18,9
Table 6. General characteristics of the 454 Nephrologists who responded to the Qs.

Hierarchical role. As regards the hierarchical role of the interviewees, 20.9% hold a top position (Director, Head of Department, Operating Unit manager), 19.6% Department manager (likely to be, but not necessarily, in PD). Specialty trainee and non-resident attending doctors – at the time only present in University Centers – were not considered in this analysis. With regard to the Centers, taking part in 29.3% of cases was the Director/Head or Manager of the Nephrology and Dialysis Operating Unit, in 23.3% of cases the Sub-Department Manager, and in 5.9% both (Table 7). Overall therefore, the Director and/or a Sub-Department Manager took part in 58.5% of the Centers.

Table 7 also shows the age and gender according to different hierarchical roles.

HEAD OF DEPT. 95 20.9 38.1 28.6 18.1 53.3±5.7 11.6
SUB-DEPT. MAN. 89 19.6 7.1 14.3 21.6 53.5±4.2 30.3
RESIDENT 270 59.5 54.8 57.1 60.3 48.6±6.3 43.7
ALL 42 42 370 51.2±6.6 34.4
p<0.01 p<0.00001 p<0.00001
Table 7. Hierarchical role of the 454 participants in the survey.

Training and experience. The majority stated that they had received no or insufficient preparation for PD (score “1” or “2”) during their studies.

Interestingly, the percentage of Nephrologists with no or little preparation for PD (sum of the “None”, “1”, “2” percentages given in Table 8) increases significantly from the PD-NO Centers (38.0%) to the PD-TRANSF Centers (47.5%), and reaching 57.6% in the PD-YES Centers (Table 8 and Figure 5-A).

Vice versa, and in this case as expected, their experience with PD (Table 9) is unsurprisingly significantly greater and with continuity in the PD-YES Centers than the others. In particular, more than 3 years experience with PD had been acquired by 16.7% of the Nephrologists in the PD-NO Centers, by 26.2% in the PD-TRANSF Centers and by 65.1% in the PD-YES Centers (Table 9) (Figure 5-B).

Insufficient                                 Suitable for managing
None 1 2 3 4 5
PD-NO 19.0 7.1 11.9 28.6 11.9 21.4
PD-TRANSF 33.3 7.1 7.1 21.4 14.3 16.7
PD-YES 39.5 7.3 10.8 15.1 8.9 18.4
ALL 37.0 7.3 10.6 17.0 9.7 18.5
Table 8. Preparation received on PD while studying.
None Discontinuous <3 years >3 years
PD-NO 40.5 26.2 16.7 16.7
PD-TRANSF 35.7 19.0 19.0 26.2
PD-YES 6.5 20.3 8.1 65.1
ALL 12.3 20.7 9.9 57.0
Table 9. Experience of the 454 participants gained with PD (p<0.0001).
Characteristics of the Nephrologists who took part in the study.
Figure 5. Characteristics of the Nephrologists who took part in the study. A. Training in PD received during the course of their studies (interestingly, the percentage of those who received no training increases from the PD-NO Centers to the PD-YES Centers). B. Experience of more than 3 years with PD of the 454 Nephrologists interviewed by hierarchical role.

Working activity. As regards their area of work, practically all the interviewees (97.0%) handled dialysis. In detail, more than 50% of their working hours were spent on it by 71.4% of those in PD-NO Centers, 76.2% in PD-TRANSF Centers and 64.4% in PD-YES Centers.

While dialysis can be considered as focused only on HD in the Centers which do not use PD, in the PD-YES Centers the percentage of those working mainly or exclusively with PD is 28.6% (106 of 370 Nephrologists), with 18.6% (69 of 370 Nephrologists) dedicating more than 50% of their working time (Table 10).

0 < 25% 26 – 50% 51 – 75% > 75%
NO 0 0 28.6 26.2 45.2
TRANSF 0 11.9 11.9 21.4 54.8
SI 3.0 10.0 22.7 29.5 34.9
only HD 1.4 0.3 1.1 4.6
mainly HD 1.9 3.5 4.6 7.0
HD and PD 4.3 11.4 14.3 14.1
mainly PD 1.1 4.6 6.5 5.4
only PD 1.4 3.0 3.0 3.8
ALL 2.4 9.3 22.2 28.4 37.7
Table 10. Engagement with dialysis – the differences between the three types of Center are not significant. The modality the Nephrologist is involved with clearly only regards the PD-YES Centers.

Engagement in the choice of dialysis modality. Overall, 94.7% (430 interviewees) feel involved in the dialysis modality choice process, with no significant differences between the 3 types of Center (Table 11) either in the extent of their involvement (on a scale of from 1, “little”, to 5, “a lot”: PD-NO 3.7±1.1; PD-NO-TRANSF 4.2 ± 1.2; PD-YES 3.7 ± 1.4; p = NS).

With regard to the 3 aspects of the selection process (information, clinical assessment and aptitude assessment), most of the doctors in the Centers not using PD feel involved in the information (Table 11). Considering only the interviewees involved in the information process, checking the content of the information shows how 42.1% of those in PD-NO Centers say they provide information on both modalities. Although this is lower than the 75.0% in PD-TRANSF Centers and the 84.5% in PD-YES Centers, it was not expected as the percentage relates to Centers which do not use PD and do not send any possible candidates for PD to other Centers (Figure 6). The number of activities performed in the choice process is shown in Table 12.

Not involved Information Clinical Aptitude
PD-NO 2.4 90.5 28.6 28.6
PD-TRANSF 4.8 85.7 59.5 52.4
PD-YES 5.7 73.2 78.9 68.4
ALL 5.3 76.0 72.5 63.2
Table 11. Engagement in the dialysis modality selection process. The differences between the three types of Center are not significant for the percentage of those involved in some way, but neither are they with regard to the degree to which they feel involved in this aspect. Significant, on the other hand, are the differences as regards the method of involvement (information, clinical assessment and social-aptitude assessment). Meanwhile, the different level of engagement in the three activities is to be expected: it is only natural that there is a negligible level of clinical assessment for indications and contraindications for PD in the Centers not using PD, and even more so aptitude assessment.
CENTERS 0 1 2 3
PD-NO 2.4 69.0 7.1 21.4
PD-TRANSF 4.8 40.5 7.1 47.6
PD-YES 5.7 23.0 16.5 54.9
ALL 5.3 28.9 14.8 51.1
24 131 67 232
DEGREE 0 3.7±1.2 3.8±1.0 4.1±1.1
Table 12. Engagement in the choice of dialysis modality. The numbers show the activities performed in the modality selection process. These activities are information, clinical assessment and social-aptitude assessment. As can be seen, 51.1% (mainly in the PD-YES Centers) say they are involved in all 3 activities with a medium-high level of engagement.
Involvement in dialysis modality selection.
Figure 6. Involvement in dialysis modality selection. A. Percentages of the 430 interviewees involved in the THREE areas of evaluation (information on the methods available, clinical and social-aptitude evaluation) – B. For the 345 Nephrologists involved in information, the modality(ies) illustrated by the interviewee to the patient. As can be seen, more than 40% of the Nephrologists in the PD-NO Centers say they also provide information on PD.

Characteristics of their Centers

The responses to this part of the survey can in some cases be considered opinions, as will be specified in the individual aspects. For some questions, in some Centers in which more than one Nephrologist took part conflicting assessments emerge between the Nephrologists in the same Center. These cases were resolved as reported under Materials and Methods.

Dialysis modality selection pathway. The existence of a pre-dialysis pathway increases from 47.2% in PD-NO Centers and 55.2% in PD-TRANSF Centers to 73.2% in the 205 PD-YES Centers (p<0.00005) (Figure 7). Of the 97 Centers with more than one Qs, the response of all the participants in 61 Centers (62.9% – 3.1 Qs per Center) is in agreement, while in the remaining 36 Centers (37.1% – 2.6 Qs per Center) there is at least one response which is not in agreement with the other Nephrologists in the same Center. In 6 of these 36 Centers, the response of the head of department or department manager is not in agreement with that of the majority; in particular, in 1 case for the Head of Department/Director there is no pathway while the majority confirm there is, with the opposite in 5 cases.

 Presence of a structured pathway
Figure 7. Presence of a structured pathway (with dedicated personnel and a pre-defined assessment program) in the different types of Center.

Other activities performed by the PD nurse. Of the 205 Centers performing PD, the nurse is dedicated exclusively to PD in just 26 (12.7%), while for the activities considered (pre-dialysis, day hospital activities, inpatients and HD) the PD nurse is responsible for 1, 2, 3 and all 4 in 45.4% (93 centers), 28.8% (59 centers), 10.7% (22 centers) and 2.4% (5 centers) respectively of the remaining 244 Centers (Figure 8). The main activity the PD nurse is engaged in is Pre-dialysis (Figure 8). The size of the PD program is inversely proportional to the number of “other activities” (Figure 9).

Other activities carried out by the nurses who are involved with PD.
Figure 8. Other activities carried out by the nurses who are involved with PD. The data obviously refer to the 205 PD-YES Centers. A. Number of other activities performed (the nurses are exclusively dedicated to PD in only 13% of the Centers). B. Type of activity carried out as a proportion of “other activities”.
The number of “other activities” performed by PD nurses increases as the patients treated with PD reduces
Figure 9. The number of “other activities” performed by PD nurses increases as the patients treated with PD reduces. Obviously the chart can also be read in reverse: the higher the number of other activities performed, the lower the number of patients on PD.

Completeness of the information provided to patients (opinion). Incident HD patients are adequately informed on HD, but not on PD in all three types of Center, though as regards the latter the level improves from the PD-NO Centers to the PD-YES Centers (Table 13). For incident PD patients, the level of information on the two methods is equivalent (not considering, obviously, the PD-NO Centers). The result does not change when the responses given by doctors involved in dialysis activities for more than 50% of their working time are considered.

NO 4.4 2.8
NO-TRANS 4.4 3.3 3.0 3.2
YES 4.2 3.7 4.3 4.7
ALL 4.2 3.6 4.0 4.3
N.S. p<0.00005 p<0.00001 p<0.00001
Table 13. Information provided to early referral incident patients.

Influence of different healthcare practitioners in the choice of modality (opinion). The healthcare practitioners considered as having a decisive role in their Center in the choice remain the head of department and the HD doctor for all Centers, while the PD doctor and nurse only have influence in the PD-YES Centers (Figure 10). For the psychologist, the response (some weight only in the PD-YES Centers) depends clearly on the availability of this service, confirming the presence in the PD-YES Centers of a more well-structured pre-dialysis pathway. The Head of Department is recognized as having a decisive role, even though the weight attributed depends on the role of the interviewee (Figure 11).

Opinion on the weight (from left to right) of the Head of
Figure 10. Opinion on the weight (from left to right) of the Head of Department (Director or Operating Unit Manager), the HD Doctor, the PD Doctor, a Doctor not involved with Dialysis, the HD nurse, the PD nurse, a Nurse not directly involved with Dialysis and lastly the Psychologist. The differences relating to PD Doctor and Nurse are as expected, as is the superimposable opinion between PD-NO and PD-TRANSF Centers. The interviewees in all the three types of Center agree on the role of the Head of Department.
Opinion on the role of the Head of Department in the choice depending on the role of the interviewee
Figure 11. Opinion on the role of the Head of Department in the choice depending on the role of the interviewee (Head of Department, Sub-department Manager or resident doctor). The weight is expressed as the mean (± DS) of the weight score attributed by the three professionals to the Head of Department (scores from 0 – no weight – to 5, decisive).



General non patient-dependent factors

Weight of different parties, including patient and family members (opinion) in self-sufficient and NON self-sufficient patients. Overall (considering all 3 types of Center together), the “weight” attributed to the doctor and nurse is the same whether the patient is self-sufficient or not. As expected, the “weight” attributed to the patient is greater when the patient is self-sufficient, while for those who are not self-sufficient the family member’s opinion is even more important than that of the doctor (Figure 12). The role of other patients is less important, and minimal for non self-sufficient patients.

Differences in the type of Center they belong to are highlighted in the opinion expressed on the importance of the nurse, patient and family members in the choice of modality (Figure 13) (Figure 14). For self-sufficient patients all three of these are assigned a significantly greater role by the interviewees in the PD-YES Centers than in the other Centers. For NON self-sufficient patients, the difference between PD-YES Centers and the others only relates to the nurse and family member (Figure 14).

Overall opinion (all Centers) on the role that the main professionals
Figure 12. Overall opinion (all Centers) on the role that the main professionals involved have in dialysis modality selection in patients who are self-sufficient or need a caregiver for PD. The value is the mean score (in this case the scale is from 1 – absent or irrelevant – to 5, decisive).
Opinion by type of Center on the weight the main professionals involved have in dialysis modality selection
Figure 13. Opinion by type of Center on the weight the main professionals involved have in dialysis modality selection in self-sufficient patients. The value is the mean score (in this case the scale is from 1 – absent or irrelevant – to 5, decisive).
Figure 14. Opinion by type of Center on the weight the main professionals involved have in dialysis modality
Figure 14. Opinion by type of Center on the weight the main professionals involved have in dialysis modality selection in NON self-sufficient patients (need for a caregiver for PD). The value is the mean score (in this case the scale is from 1 – absent or irrelevant – to 5, decisive).

Optimal percentage of PD. The responses relating to the percentage considered optimal confirm the importance of the type of Center in which the Nephrologist works (Table 14). Those working in Centers which do not use PD express significantly lower percentages as optimal for the use of PD compared to the others. The percentage does not change when only the 350 Nephrologists spending more than 50% of their time on dialysis and heads of department are considered (Figure 15).

=< 10 21.4 2.4 0.3
between 11 and 20 28.6 31.0 19.5
21 – 30 35.7 33.3 31.1
31 – 40 7.1 11.9 28.6
41 – 50 7.1 21.4 13.8
> 50 0.0 0.0 6.8
Table 14. Evaluation of the percentage of patients on dialysis with PD considered optimal (p<0.00001).
Optimal percentage use of PD according to Nephrologists in the different types of Center.
Figure 15. Optimal percentage use of PD according to Nephrologists in the different types of Center. In B, only the 350 Nephrologists with high involvement in dialysis (more than 50% of work time dedicated to dialysis) are considered. There are no significant differences between A and B.

 Fear of peritonitis. Of the 454 interviewees, 24 were not considered because they are not involved in any way in the modality selection process. Being conditioned by a fear of peritonitis is referred to by 48.8%, 19.5% and 15.5% respectively of the Nephrologists in PD-NO, PD-TRANSF and PD-YES Centers (Table 15). Considering only those with more than 3 years of experience with PD, the difference is not more significant, but the limited number of interviewees with >3 years experience in the PD-NO and PD-TRANSF Centers (a total of 16 out of 82), intriguing though it may be, does not allow for the drawing of certain conclusions in this regard, while in the PD-YES Centers there is no significant difference between those who have more or less than 3 years of experience in PD (Figure 16).

NO 21 32 295
YES 20 8 54
Table 15. The fear of peritonitis diminishes from the PD-NO Centers (48.8%) to the PD-TRANSF (20.0%) and PD-YES Centers (15.5%).
 Influence of the fear of peritonitis in the choice process,
Figure 16. Influence of the fear of peritonitis in the choice process, considering only the 430 Nephrologists involved in the choice. A. All participants – B. Breakdown by having less or more than 3 years experience.

Validity of the method: adequacy. Table 16 gives the percentages of the different opinions expressed by the interviewees on the validity of clearance adequacy in PD compared to HD. The majority of PD-NO Centers consider it to be lower, while in the PD-TRANSF and PD-YES Centers the majority considered it to be the same or superior (Figure 17). The result does not change if only the interviewees with a high level of involvement in the modality selection pathway are considered.

NO 57.1 40.5 2.4 45.2 47.6 7.1
TRANSF 35.7 45.2 19.0 21.4 54.8 23.8
YES 25.7 61.4 13.0 14.1 64.9 21.1
ALL 29.5 57.9 12.6 17.6 62.3 20.0
Table 16. Evaluation of the validity of PD compared to HD. Both are evaluated in a significantly different way in the three types of Center (dialysis adequacy p<0.0005 – survival p<0.00002).
Figure 17. Evaluation of dialysis adequacy in PD compared to HD.
Figure 17. Evaluation of dialysis adequacy in PD compared to HD.

Validity of the method: survival. The results for survival are similar to those for adequacy, though less marked (Table 16) (Figure 17). The majority of participants believe it to be the same in all three types of Center, but only a few fewer in the PD-NO Centers believe it to be worse (47.6% the same – 45.2% worse). The opposite is true in the PD-YES Centers (64.9% the same – 14.1% worse) and in between in the NO-TRANSF Centers (54.8% the same – 28.1% worse). The result does not change when only the 300 interviewees with high involvement in dialysis are considered (lower survival rate – NO = 43.3% – TRANSF = 21.9% – YES = 13.0% – same survival rate – NO = 53.3% – TRANSF = 50.0% – YES = 64.3%)

Structural factors conditioning the use of PD. Of the 5 factors considered (cost, shortage of nurses, closeness to private Centers, limited overall size of Center, excess HD beds) the majority in all three types of Center agree that private Centers in the vicinity, limited size of Center and excess HD beds are factors favoring HD (Table 17) (Figures 18, 19). The majority belonging to PD-NO Centers do not consider cost to be an important factor, while in the PD-TRANSF and PD-YES Centers they consider it an indication for PD. This difference in opinion on costs is no longer significant when only the highly-involved Nephrologists are considered. The opinion expressed on the shortage of nurses as a conditioning factor is similar: the majority (38.1%) in the PD-NO Centers consider it a deciding factor, while in the TRANSF and YES Centers (61.9% and 66.8% respectively) it is considered an indication for PD, both overall and by just Nephrologists with high involvement in dialysis. In the PD-NO Centers however, more than a quarter of the interviewees (26.1%) consider it an indication for HD.

  1 2 3 4 5
COST (p<0.05)
NO 4.8 4.8 59.5 23.8 7.1
TRANSF 7.1 4.8 28.6 33.3 26.2
YES 3.0 3.8 36.2 26.8 30.3
ALL 3.5 4.0 37.7 27.1 27.8
NO 11.9 14.3 38.1 26.2 9.5
TRANSF 14.3 7.1 16.7 42.9 19.0
YES 3.0 5.7 24.6 33.8 33.0
ALL 4.8 6.6 25.1 33.9 29.5
NO 47.6 14.3 38.1 0.0 0.0
TRANSF 28.6 19.0 42.9 7.1 2.4
YES 33.5 12.2 43.5 5.4 5.4
ALL 34.4 13.0 43.0 5.1 4.6
NO 28.6 23.8 31.0 14.3 2.4
TRANSF 33.3 9.5 35.7 14.3 7.1
YES 18.1 22.4 35.7 14.1 9.7
ALL 20.5 21.4 35.2 14.1 8.8
NO 54.8 16.7 23.8 2.4 2.4
TRANSF 38.1 19.0 28.6 7.1 7.1
YES 36.2 17.6 33.5 6.2 6.5
ALL 38.1 17.6 32.2 5.9 6.2
Table 17. Evaluation, as indication for PD or HD, of the structural factors given in the Table. If only the interviewees (300) with high involvement in the choice process (data not shown) are considered, the difference regarding the opinion between the three types of Center on cost is no longer significant.
Overall evaluation (454 Nephrologists) of indication for PD or HD
Figure 18. Overall evaluation (454 Nephrologists) of indication for PD or HD for each of the structural factors reported above on a scale of from 1 to 5.
Evaluation of indication for PD or HD
Figure 19. Evaluation of indication for PD or HD for each of the structural factors reported above on a scale of from 1 to 5. Participants have been divided by the type of Center they belong to.

Possible incentives for PD. The majority of interviewees (Figure 20) (Table 18) judge all 5 incentives considered positively. Analysis by type of Center shows significant differences regarding financial support for assisted PD, telemedicine and the application of financial incentives for residential care homes willing to manage PD: financial support for assisted PD and residential care homes is warmly supported by those belonging to PD-TRANSF and PD-YES Centers, and telemedicine by the PD-NO Centers (Figure 21).

from no importance (1) to considerable weight (5)
  1 2 3 4 5
NO 33.3 16.7 16.7 21.4 11.9
TRANSF 14.3 4.8 28.6 26.2 26.2
YES 4.9 6.8 15.4 28.4 44.6
ALL 8.4 7.5 16.7 27.5 39.9
NO 7.1 7.1 14.3 54.8 16.7
TRANSF 2.4 7.1 31.0 31.0 28.6
YES 11.1 17.0 26.2 25.9 19.7
ALL 9.9 15.2 25.6 29.1 20.3
NO 2.4 4.8 14.3 57.1 21.4
TRANSF 0.0 7.1 16.7 38.1 38.1
YES 3.2 9.2 17.0 34.1 36.5
ALL 2.9 8.6 16.7 36.6 35.2
NO 4.8 4.8 16.7 40.5 33.3
TRANSF 0.0 2.4 14.3 38.1 45.2
YES 2.4 3.8 9.7 29.5 54.6
ALL 2.4 3.7 10.8 31.3 51.8
NO 7.1 4.8 28.6 42.9 16.7
TRANSF 2.4 7.1 19.0 33.3 38.1
YES 3.5 4.9 10.8 26.5 54.3
ALL 3.7 5.1 13.2 28.6 49.3
Table 18. Evaluation of the weight that the incentives for PD given in the Table have on the choice for PD according to Nephrologists by type of Center.
Figure 20. Opinion of the effectiveness
Figure 20. Opinion of the effectiveness of various initiatives generally considered to be incentives for PD: financial support for Caregivers in assisted PD; telemedicine; 24H nurse phone support; home nurse support; financial support for residential care facilities willing to accept and manage patients on PD. All interviewees (454 Nephrologists).
Opinion of Nephrologists of the effectiveness of various initiatives generally considered to be incentives for PD
Figure 21. Opinion of Nephrologists of the effectiveness of various initiatives generally considered to be incentives for PD divided by the type of Center they belong to.

General patient-dependent factors

Together these represent the most common clinical and social-aptitude indications and contraindications to PD which are normally evaluated during the pre-dialysis process.

Percentage of patients with no conditioning. The percentage of early referral patients who are free to choose between HD and PD is evaluated in a significantly different way depending on the type of Center a nephrologist belongs to (Table 19). In particular, while it is believed to be less than 50% of incident patients for 92.8% of interviewees in the PD-NO Centers, 47.6% in the PD-YES Centers believe it to be more than 50% (Figure 22), with the result not changing taking into account only the 300 interviewees with high involvement in dialysis (96.7% and 48.3% respectively).

≤40% 40-50% 50-60% 60-70% ≥70%
NO 71.4 21.4 4.8 0.0 2.4
NO-TRANSF 54.8 23.8 9.5 4.8 7.1
YES 25.7 26.8 21.1 14.1 12.4
ALL 32.6 26.0 18.5 11.9 11.0
Table 19. Percentage of patients free to choose dialysis modality (p<0.00001).
Opinion of the percentage of total incident patients in dialysis with no clinical or social conditioning
Figure 22. Opinion of the percentage of total incident patients in dialysis with no clinical or social conditioning and therefore able to choose either PD or HD.

Particular clinical conditions. Figure 23 compares the assessments given by those belonging to NO and TRANSF Centers considered together (82 interviewees) with those belonging to YES Centers (370 interviewees), considering together high or moderate indication for HD (responses 1 and 2) and PD (responses 4 and 5). On ischemic heart disease, malnutrition and diverticulosis, the responses – indication for PD for CAD and contraindication for PD for BMI<20 and diverticulosis spread beyond the sigma – do not differ significantly between the different types of Center. Opposite evaluations, on the other hand, were given by the majority of the interviewees for heart failure (indication for the PD-YES Centers and contraindication or indifferent for the PD-NO/TRANSF Centers) and polycystic nephropathy (contraindication for the PD-NO/TRANSF Centers and indifferent for the PD-YES Centers) (Figure 24). With regard to Type 2 DM, the proportion among those in the PD-NO/TRANSF Centers who expressed indifference or consider it an indication for PD (indifferent 41.7% – indication 35.7%) is higher than among those belonging to the PD-YES Centers (indifferent 52.4% – indication 21.9%). For obesity too, which is considered by over 75% in both groups to be a contraindication for PD, indifference is higher in the NO/TRANSF Centers (17.9% vs 8.4%). The difference between NO and TRANSF Centers was only significant with regard to Polycystic nephropathy (Figure 24); for all the other conditions the differences in evaluation between NO and TRANSF Centers were not significant.

The results for all three types of Center with the responses on a scale of from 1 to 5 are given in detail in Table 20.

1 2 3 4 5
NO 28.6 14.3 16.7 33.3 7.1
TRANSF 23.8 14.3 19.0 31.0 11.9
YES 11.1 10.8 17.6 29.2 31.4
ALL 13.9 11.5 17.6 29.7 27.3
NO 14.3 7.1 26.2 45.2 7.1
TRANSF 2.4 4.8 21.4 52.4 19.0
YES 1.6 5.4 30.0 38.9 24.1
ALL 2.9 5.5 28.9 40.7 22.0
DIABETES (p<0.01)
NO 14.3 11.9 47.6 23.8 2.4
TRANSF 7.1 11.9 35.7 31.0 14.3
YES 5.1 20.5 52.4 15.9 5.9
ALL 6.2 18.9 50.4 18.1 6.4
OBESITY – BMI>30 kg/m² (N.S.)
NO 57.1 16.7 21.4 4.8 0.0
TRANSF 50.0 33.3 14.3 0.0 2.4
YES 52.4 35.1 8.4 3.2 0.8
ALL 52.6 33.3 10.1 3.1 0.9
MALNUTRITION – BMI<20 kg/m² (p<0.05)
NO 38.1 14.3 9.5 35.7 2.4
TRANSF 31.0 23.8 19.0 14.3 11.9
YES 24.1 23.2 25.7 19.7 7.3
ALL 26.0 22.5 23.6 20.7 7.3
NO 57.1 16.7 21.4 0.0 4.8
TRANSF 66.7 19.0 7.1 2.4 4.8
YES 41.9 35.9 17.3 3.5 1.4
ALL 45.6 32.6 16.7 3.1 2.0
APKD (p<0.00001)
NO 35.7 23.8 35.7 0.0 4.8
TRANSF 50.0 33.3 11.9 0.0 4.8
YES 15.4 25.7 50.3 5.9 2.7
ALL 20.5 26.2 45.4 4.8 3.1
Table 20. Detailed evaluation of the single clinical factors (in percentages) on which the opinion of the Nephrologists was requested.
Evaluation of the main clinical factors which can condition the choice of modality.
Figure 23. Evaluation of the main clinical factors which can condition the choice of modality. 1. «CHF» Congestive heart failure; 2. «CAD» Ischemic heart disease; 3. «DM» type 2 Diabetes Mellitus; 4. «BMI>30» Obesity; 5. «BMI<20» Malnutrition; 6. «Diverticulosis», understood as diverticulosis spread beyond the sigma; 7. «ADPKD» Polycystic nephropathy. NOTE – The interviewees in the NO and TRANSF Centers (82) were considered together and compared with those of the PD-YES Centers (370).
Polycystic nephropathy and congestive heart failure in the opinion of the interviewees divided by type of Center.
Figure 24. Polycystic nephropathy and congestive heart failure in the opinion of the interviewees divided by type of Center.

Particular social conditions (NON-clinical factors associated with the patient). Figure 25 and Figure 26 compare the assessments given by those belonging to NO and TRANSF Centers considered together (82 interviewees) with those belonging to YES Centers (370 interviewees), considering together high or moderate indication for HD (responses 1 and 2) and PD (responses 4 and 5). The interviewees agree (p= N.S.) that motivation for self-care, working activity, a need for flexibility in times for dialysis and – in the case of NON self-sufficient patients – the availability of a caregiver all represent indications for PD, just as not sticking with the therapy (NON compliance) is a valid indication for HD. Opinions are significantly different between the three groups, on the other hand, with regard to the importance of body image, age, quality of life and living alone. Body image in particular is considered an indication for HD by 52.4% in PD-NO/TRANSF Centers, while 62.7% in the PD-YES Centers consider it to be an indication for PD or are indifferent (p<0.05); while Quality of Life is considered an indication for PD by 51.2% in the PD-NO/TRANSF Centers, with the percentage rising to 67.3% in the PD-YES Centers (p<0.01); an age of between 65 and 75 is considered an indication for HD or indifferent by 15.5% and 50.0% respectively in the PD-NO/TRANSF Centers, while in the PD-YES Centers these percentages are 4.1% and 57.3% respectively (p<0.0005); the difference is more marked for > 75 years of age, considered an indication for HD by 48.8% of the interviewees in PD-NO/TRANSF Centers compared with 24.3% in the PD-YES Centers (p<0.00005); finally, living alone is an indication for HD for 78.6% in PD-NO/TRANSF Centers compared with 51.6% in PD-YES Centers (p<0.00005).

NON clinical conditions evaluated according to level of indication for HD or PD.
Figure 25. NON clinical conditions evaluated according to level of indication for HD or PD. «MOTIVAT. SELF-CARE»: patient motivated for self-care dialysis; «FLEXIBILITY» in treatment times; «Q of L»: Quality of Life; «NON COMPLIANCE»: limited compliance with prescriptions. NOTE – The interviewees in the NO and TRANSF Centers (84) were considered together and compared with those of the PD-YES Centers (370).
 NON clinical conditions evaluated according to level of indication for HD or PD.
Figure 26. NON clinical conditions evaluated according to level of indication for HD or PD. «ASSIST-PD»: NON self-sufficient patient needing a CareGiver (CG) who is available. NOTE – The interviewees in the NO and TRANSF Centers (82) were considered together and compared with those of the PD-YES Centers (370).

For all the NON clinical conditions considered, the differences in evaluation between PD-NO and PD-TRANSF Centers was not significantly different. The results for all three types of Center are given in detail in Table 21, with the responses on a scale of from 1 to 5. The results of the analysis limited to the 300 Nephrologists with high involvement in dialysis activities proved to be superimposable with those given in Table 21.

1 2 3 4 5
NO 2.4 0.0 0.0 64.3 33.3
TRANSF 0.0 0.0 4.8 31.0 64.3
YES 0.8 0.5 2.4 13.0 83.2
ALL 0.9 0.4 2.4 19.4 76.9
AGED BETWEEN 65 AND 75 (p<0.0005)
NO 7.1 9.5 57.1 21.4 4.8
TRANSF 4.8 9.5 42.9 35.7 7.1
YES 0.3 3.8 57.3 25.9 12.7
ALL 1.3 4.8 55.9 26.4 11.5
AGE > 75 (p<0.00001)
NO 40.5 11.9 19.0 21.4 7.1
TRANSF 21.4 23.8 23.8 14.3 16.7
YES 5.1 19.2 40.0 24.6 11.1
ALL 9.9 18.9 36.6 23.3 11.2
NO 11.9 7.1 11.9 61.9 7.1
TRANSF 19.0 4.8 19.0 40.5 16.7
YES 8.6 6.2 10.3 40.5 34.3
ALL 9.9 6.2 11.2 42.5 30.2
LIVING ALONE (p<0.005)
NO 50.0 26.2 21.4 0.0 2.4
TRANSF 42.9 38.1 11.9 4.8 2.4
YES 25.1 26.5 40.3 5.4 2.7
ALL 29.1 27.5 35.9 4.8 2.6
BODY IMAGE (p<0.05)
NO 26.2 31.0 35.7 7.1 0.0
TRANSF 23.8 23.8 40.5 9.5 2.4
YES 8.6 28.6 50.3 9.2 3.2
ALL 11.7 28.4 48.0 9.0 2.9
WORK (p<0.05)
NO 2.4 4.8 19.0 59.5 14.3
TRANSF 2.4 4.8 19.0 38.1 35.7
YES 1.6 1.9 17.3 33.5 45.7
ALL 1.8 2.4 17.6 36.3 41.9
NO 7.1 0.0 14.3 61.9 16.7
TRANSF 0.0 2.4 14.3 47.6 35.7
YES 1.4 0.5 10.8 34.3 53.0
ALL 1.8 0.7 11.5 38.1 48.0
QUALITY OF LIFE (p<0.00001)
NO 2.4 2.4 47.6 45.2 2.4
TRANSF 0.0 11.9 33.3 40.5 14.3
YES 1.4 1.9 29.5 28.6 38.6
ALL 1.3 2.9 31.5 31.3 33.0
NO 71.4 11.9 14.3 2.4 0.0
TRANSF 66.7 14.3 11.9 4.8 2.4
YES 67.6 17.0 12.2 1.6 1.6
ALL 67.8 16.3 12.3 2.0 1.5
Table 21. Detailed evaluation of the single NON clinical factors (in percentages) on which the opinion of the Nephrologists was requested.

Duration of PD and drop-out to HD

Duration of PD. When asked if drop-out from PD was to be considered a probable event after 2, 4 or 5 years, or whether PD has no definable time limit a priori, the responses were significantly different, as reported in Table 22. Rather than being a division between those who believe it has a predetermined duration and those who do not (p=N.S.) however, the difference relates to the estimate of the duration given by the former (Figure 27). Limited to the 300 interviewees with high involvement in dialysis, the result of the same analysis was not significant.

2 years 3 years 5 years UNDEFINED
NO 14.3 19.0 19.0 47.6
TRANSF 2.4 21.4 19.0 57.1
YES 2.7 11.6 30.5 55.1
ALL 3.7 13.2 28.4 54.6
 Table 22. Duration of PD.
The duration of PD in the opinion of the interviewees divided by type of Center.
Figure 27. The duration of PD in the opinion of the interviewees divided by type of Center.

Duration of PD and size of PD program. The majority of the interviewees (63.7%) believe that the size of a Center’s PD program (total number of patients treated and/or in treatment) has no influence on the percentage of drop-out to HD (Figure 28-A), with no significant differences among the three types of Center (or when considering only the 300 with high involvement in dialysis).

Figure 28. The response on annual drop-out rate is similar to that on the duration of PD (A). In B, the opinion of the Nephrologists, divided by type of Center, on the influence the size of PD program can have on drop-out.
Figure 28. The response on annual drop-out rate is similar to that on the duration of PD (A). In B, the opinion of the Nephrologists, divided by type of Center, on the influence the size of PD program can have on drop-out.

Percentage of annual drop-out. The interviewees in the three types of Center also gave a similar response to this question (Figure 28-B). Overall, 48.9% believe there is no PHYSIOLOGICAL drop-out percentage, while among the remainder 17.6% and 19.6% respectively consider it to be lower than 6% or between 6 and 10%.

Interest for the subject. When asked “In future, would you like to be informed of the results of this questionnaire and any new initiatives which may follow?”, a total of 91.6% expressed interest, though there was a strongly significant difference between the types of Center. Indeed, while almost all those belonging to YES Centers (98.6%) expressed interest, in the NO Centers the percentage of those interested drops to 47.6% (Figure 29).

Figure 29. The response to this question, asked more out of courtesy than as part of the survey, can be an indicator of interviewee interest in PD.
Figure 29. The response to this question, asked more out of courtesy than as part of the survey, can be an indicator of interviewee interest in PD.



The 2004-SIN-Cens had shown the importance of structural factors (number of private Centers, size of Center and HD station occupancy rate) in the use of PD: Centers not using PD are smaller, have a lower HD bed occupancy rate and are located in regions where there are numerous private Dialysis Centers. If structural factors alone counted, opinions on PD would be no different between those using PD and those not using it; however, they were shown to be significantly different depending on the type of Center respondents belonged to: negative when it does not use PD and positive in those that do.

As choosing a place to work generally precedes work experience, opinions on PD seem to be defined according to experience gained with the method, confirming the importance of structural factors on use of the modality. However, the importance alongside structural factors of positive opinions of the modality is shown by the fact that there are Centers (PD-TRANSF) which have the same structural characteristics as Centers which do not consider PD at all due to size (small) and HD bed occupancy (low), yet send candidates for PD to other Centers.

In short, the use of PD in public Centers in Italy seems to be the result of balancing structural factors and opinions, with the latter however being conditioned – though only partially – by the former as opinions are enhanced with the gaining of experience in PD.

The main results of the study are summarized in Table 23.

Characteristics of the Nephrologists and their Centers

As regards the Nephrologists in the three types of Center, the only significant difference relates – naturally – to experience with PD, while their personal characteristics, training and engagement with dialysis, and degree of involvement in the choice of modality are substantially similar. The Centers which took part in the survey are not significantly different to those which did not. The main difference between the 3 types of Center regards the presence to a lesser extent of a structured modality selection pathway in the PD-NO Centers than in the PD-YES Centers, and in between the two in the PD-TRANSF Centers. Matching this is the percentage of those involved in all the 3 components of the choice (information, clinical evaluation and social-aptitude evaluation). If this concurs with the nature of the Center (choice is not an issue where PD is not performed), the level of participation of those who define themselves as being involved in the choice is medium-high in all three types of Center. This contradiction could represent a different cultural approach essentially limiting the choice in the PD-NO Centers to information. Strangely however, even in the PD-NO Centers HD incident patients are informed on PD, although insufficiently. Despite this, the difference between PD-NO and PD-YES Centers in regard to the information provided to patients is of note (2.8 vs 3.7 respectively on a scale of from 1 to 5). As the question on information provided related to early referral patients, but did not specify an absence of contraindications for PD, this information may be influenced by these contraindications, which are logically more numerous in HD incident patients in PD-YES Centers (in everyday practice, the existence of contraindications for PD is considered grounds for making informing the patient on this method “unnecessary”).

Opinions: roles played in making the choice

In accordance with the above, there is a clear difference in the way the percentage of patients who could do either PD or HD (with no contraindications) is assessed by Nephrologists in the three types of Center. If the choice is influenced by the healthcare practitioners, everyone recognizes as regards their own Center the decisive role played by the Director, while the weight attributed to other professionals, such as the PD doctor or nurse and psychologist, depends obviously on the type of Center and availability of the Service. Of interest is the role of the psychologist, which is important only in the PD-YES Centers, indicating a more well-structured selection pathway in these Centers. As regards the roles in general of the doctor, nurse, patient, family members and other patients, everyone agrees that the doctor is key, the patient or family members (depending on whether the patient is self-sufficient or not) are important, and other patients are irrelevant. The main difference between the three types of Center lies in the assessment of the role of the nurse, which is seen as NON marginal only by 14.3% of the Nephrologists in the PD-NO Centers compared to 60.5% in the PD-YES Centers.

Opinions: validity of the method, optimal percentage and drop-out

Opinions on adequacy and survival in PD compared to HD also differ considerably in the three types of Center: worse for the PD-NO Centers, the same or better than HD in the PD-YES Centers. Around half believe that PD has no predefined duration, with no differences between the Centers; however, the percentage of the other half who give it a maximum duration of 2 or 3 years compared to 5 years is significantly higher in the PD-NO Centers. It is therefore only natural that just 14.3% in the PD-NO Centers consider a proportion of patients treated with PD of more than 30% optimal, while the proportion is below 10% in 21.4% in these Centers, unlike the others. This means, however, that for 64.3% in the PD-NO Centers the optimal proportion of patients treated with PD is between 10 and 30% (the actual percentage of PD in the PD-YES Centers)[18].

For this aspect, as for several others, the evaluation given by the Nephrologists in PD-TRANSF Centers is similar to that of those in PD-YES Centers.

Opinions: general factors conditioning modality selection

Fear of peritonitis is most felt in the PD-NO Centers, least in the PD-YES Centers and in between the two in the PD-TRANSF Centers. Of interest is the finding that the difference is no more significant when considering only the interviewees with > 3 years of experience with PD. Size of Center, less pressure on HD beds and closeness to private Centers are recognized as factors that favor or are indications for the use of HD with no significant differences between the Centers, while cost and shortage of nurses are indications for PD in the PD-YES and PD-TRANSF Centers, but not in the PD-NO Centers, where to the contrary for the majority they represent an indication for HD or have no importance. This may be justified by the different perspective Nephrologists have in different types of Center. In fact, though the nurses/patients ratio clearly favors PD, and therefore a shortage of nurses should represent an incentive for this method, the perspective taken in PD-NO Centers is of having to start a PD program with an initial investment which is known to always involve a greater use of resources rather than a saving, as becomes evident only after the program has started.

Opinions: patient-specific factors conditioning modality selection

While practically everyone agrees that diverticulosis and obesity are an indication for HD, that coronary artery disease is an indication for PD and that it makes no difference in the case of malnutrition and diabetes, there is no agreement on congestive heart failure (clear indication for PD in the PD-YES Centers) or polycystic nephropathy (clear indication for HD in the PD-YES and DP-TRANSF Centers). For the non-clinical factors, everyone agrees that motivation for self-care, having a work activity and the need for flexible treatment times are all indications for PD, while poor compliance is an indication for HD. The differences regard body image, which is considered an indication for HD in the PD-NO and TRANSF Centers while 50% in the PD-YES Centers are indifferent, and Quality of Life, which is considered better in PD by everyone, but even more positively in the PD-YES Centers. An age of between 65 and 75 is considered as making no difference or an indication for PD by the majority, while an age of over 75 and living alone are judged differently by those in the 3 types of Center. For the majority in the PD-NO Centers, being >75 years of age is an indication for HD, but not in the PD-YES Centers, while living alone represents an indication for HD for everyone, but much more so in the PD-NO Centers. However, if the patient is not self-sufficient and has a caregiver available PD is recognized by everyone as the recommended modality. Clearly, the availability of a caregiver is considered very rare in the PD-NO Centers. As regards possible incentives for PD, financial support for the caregiver or residential care facility is considered most important in the PD-YES Centers, while interestingly the most important for the interviewees in the PD-NO Centers are telemedicine and technological innovation.

existence of a structured choice pathway (YES, %) 47.2 55.2 73.2
involvement in all three pre-dialysis activities (%) 21.4 47.6 54.9
experience in PD of >3 years (%) 16.7 26.2 65.1
information on PD provided to pts on HD (score from 1 to 5) 2.8 3.3 3.7
>40% of incident pts who could do PD (%) 28.6 45.2 74.3
NON marginal role of nurse in the choice (%) 14.3 31.0 60.5
lower dialysis adequacy than HD (%) 57.1 35.7 25.7
lower survival rate than HD (%) 45.2 21.4 14.1
drop-out expected after 2 or 3 years (%) 33.3 23.9 14.3
optimal percentage of pts treated with PD of >30% 14.3 33.3 49.2
optimal percentage of pts treated with PD of <10% 21.4 2.4 0.3
cost (%) 41.0 59.5 57.0
shortage of nurses (%) 35.7 61.9 66.8
congestive heart failure (%) 40.4 42.9 60.6
Quality of Life (%) 47.6 54.8 67.2
pt not self-sufficient with caregiver available (%) 69.0 57.2 84.8
age > 75 years (%) 52.4 45.2 24.3
living alone (%) 76.2 81.0 51.6
ADPKD 59.5 83.3 41.1
body Image indication for HD 57.2 47.6 37.2
fear of peritonitis 48.8 20.0 15.5
Table 23. Summary of the main differences (considering only significant ones) of opinion between Nephrologists in the three types of Center.


Limitations of the study

The study has several limitations. The data were re-analyzed a number of years following their collection, so some findings linked to the time at which the survey was carried out may not have been highlighted or discussed. The prevalence and incidence data refer to 2004, and not to the year of the study. Finally, the participants were selected on a voluntary basis. However, the large size of the sample cohort, the inclusion of a substantial number of Nephrologists who do not prescribe PD and the different aspects considered undoubtedly represent a strength.



The study confirms the importance of the opinions or “preconceptions” of Nephrologists associated with the type of Center they work in. Compared with Centers in which PD is performed, in Centers in which it is not the opinion of PD is more negative, if there is a pre-dialysis choice pathway it is simplified to just providing information and the percentage of patients considered optimal for treatment with PD is lower. However, opinions vary in these Centers too (not everyone has the same view), conditioned as they are by the experience the Nephrologist has with PD, and can even be positive on various specific aspects. Together with the existence of Centers which send patients who may have an indication for PD to other Centers though they do not perform it themselves, as is highlighted for the first time by this study, all this suggests that the use of PD depends on a combination of structural factors (size, neighboring private facilities and HD beds) and opinions, in which the latter however are only partially conditioned by the former.



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West Nile Infection and Kidney Disease: Description of Two Clinical Cases in Peritoneal Dialysis Patients


The West Nile Virus (WNV), an RNA arbovirus, has been transmitted by wild birds and conveyed by ticks and mosquitoes, with wide diffusion all over the world; it is not transmitted from human to human. It can give clinical symptoms only in a minority of infected subjects such as fever, headache, muscle tiredness, visual disturbances, drowsiness, convulsions and muscle paralysis; in the most serious cases even potentially fatal encephalitis. In the literature there are few reports on WNV infection in patients with kidney diseases: here we report our experience on two patients on peritoneal dialysis infected by WNV with a revision of the literature.

Keywords: West Nile virus infection, chronic kidney disease, end-stage kidney failure, peritoneal dialysis, kidney transplant

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Il virus del Nilo occidentale (West Nile VirusWNV) (Figura 1), un arbovirus a RNA, fu isolato per la prima volta in Uganda nel 1937 e in seguito si è diffuso in Europa, Asia e Australia. Nel 1996, la prima grande epidemia europea si è verificata in Romania, seguita successivamente da diverse epidemie in vari paesi dell’Eurasia, dove i virus sono attualmente endemici. Nel 1999, il WNV ha raggiunto il continente nordamericano, dove negli USA si è diffuso rapidamente diventando endemico con circa 3 milioni di individui infetti nel 2010 (780.000 che hanno manifestato la malattia) [1, 2].

Il WNV si manifesta in due distinti gruppi, l’1 e il 2, con ceppi diversi, ed è ospite di uccelli selvatici; è veicolato da zecche e zanzare e non si trasmette da uomo a uomo.

La potenziale trasmissione per via orale in un uccello predatore può spiegare la diffusione relativamente rapida del WNV, così come di altri flavivirus caratterizzati da modelli di trasmissione simili [3].

In meno dell’1% dei casi, il WNV può provocare manifestazioni neurologiche, caratterizzate da una mortalità del 10% con meningite, encefalite, paralisi flaccida acuta simile alla poliomielite e sindrome simile a Guillain-Barré. I fattori di rischio associati a peggior prognosi sono la malattia renale cronica (MRC), il cancro, l’abuso di alcol, l’ipertensione, il diabete, l’età avanzata e l’immunosoppressione [4].

Il WNV può essere trovato dopo l’infezione in vari tessuti quali cervello, linfonodi, milza e reni: il virus è stato costantemente rilevato nelle urine di pazienti durante l’infezione acuta, persistendo per un tempo più lungo rispetto al sangue. La presenza di antigeni WNV è stata rilevata anche nel rene nelle autopsie di pazienti trapiantati colpiti da WNV [5]. 

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Review and Practical Excursus of the Propensity Score: Low Protein Diet Compared to Mediterranean Diet in Patients With Chronic Kidney Disease


Although Randomized clinical trials (RCT) represent the gold standard to compare two or more treatments, the impact of observational studies cannot be ignored. Obviously, these latter are performed on unbalanced sample, and differences among the compared groups could be detected. These differences could have an impact on the estimated association between our allocation and our outcome. To avoid it, some methods should be applied in the analysis of observational cohort.
Propensity score (PS) can be considered as a value which sums up and balances the known variables. It aims to adjust or balance the probability of receiving a specific allocation group, and could be used to match, stratify, weight, and perform a covariate adjustment. PS is calculated with a logistic regression, using allocation groups as the outcome. Thanks to PS, we compute the probability of being allocated to one group and we can match patients obtaining two balanced groups. It avoids computing analysis in unbalanced groups.
We compared low protein diet (LPD) and the Mediterranean diet in CKD patients and analysed them using the PS methods. Nutritional therapy is fundamental for the prevention, progression and treatment of Chronic Kidney Disease (CKD) and its complications. An individualized, stepwise approach is essential to guarantee high adherence to nutritional patterns and to reach therapeutic goals. The best dietary regimen is still a matter of discussion.  In our example, unbalanced analysis showed a significant renal function preservation in LPD, but this correlation was denied after the PS analysis.
In conclusion, although unmatched analysis showed differences between the two diets, after propensity analysis no differences were detected. If RCT cannot be performed, balancing the PS score allows to balance the sample and avoids biased results.

Keywords: Chronic Kidney Disease, Low Protein Diet, Matching, Mediterranean Diet, Nutritional Therapy, Propensity Score, Randomized Clinical Trials


Clinical investigations are mainly categorized in observational and interventional studies, the latter including randomized controlled trials (RCT) [1]. Comparative effectiveness studies belong to the family of observational studies and aim to compare two active treatments to identify which one is more efficient in improving the time course of a disease or reducing the risk of a given condition in real life (i.e., in a context different from an RCT) [2]. From this perspective, this type of study design differs from RCTs because the latter specifically contemplate ‘no intervention’ (i.e., the placebo arm).

Treatments are candidates to be investigated by a study of comparative effectiveness only when the same treatment was proved to be effective versus a control in an RCT. The main reason why these studies are considered with caution by the scientific community is the lack of randomization, which implies that the results of these studies are prone to a peculiar type of bias called ‘confounding by indication’ [3]. In a given treatment-outcome pathway, a confounder is a variable that is associated with the treatment (i.e., it differs between the study arms). It is not an effect of the treatment, does not lie in the causal pathway between the treatment and the outcome, and represents a risk factor for the outcome. In real life, a confounder can increase, reduce, or definitely obscure the true effect of treatment on an outcome. Despite these challenges, observational studies of effectiveness offer opportunities to examine questions impossible to be investigated by RCTs [4]. First, they can be used to examine the effectiveness of medication that has already obtained marketing authorization and for which funding for further trials may be limited. Second, they can allow the examination of effectiveness for rare treatment indications. Third, a large observational study can be more representative of a clinical population and less prone to selection bias than a trial.

In observational studies of effectiveness, common methods used to adjust to confounding are multiple regression models [5], the use of instrumental variables [6], and the propensity score (PS) [7]. Briefly, multiple regression analyses are performed by including in the model all variables that meet the criteria to be considered as confounders. An instrument is a variable that predicts exposure, but conditional on exposure shows no independent association with the study outcome. As an example, we can consider an observational multicenter study that evaluates how different treatments can affect a clinical outcome. The facility allocation can be considered as the result of a ‘natural experiment’ by simulating a randomization. In this manuscript, we describe an efficient statistical technique used by researchers to mitigate the problem of confounding in observational studies of effectiveness.


Propensity score

The propensity score (PS) was described in 1983. This method allows adjusting or balancing for the probability to receive a specific allocation group, an estimation of the likelihood of being in one or in another group in relation to a set of covariates [8]. PS could be used to match, stratify, weight, and perform a covariate adjustment. If the outcome is a binary variable, matching has less bias than stratification or covariate adjustment, as in a time-dependent outcome both matching and Inverse Probability of Treatment Weighting (IPTW) are less biased than stratification or covariate adjustment. PS is calculated with a logistic regression, using allocation groups as outcome. Thanks to this method, we can compute the probability of confounder variables to be allocated in one group. Since PS has no limits of variables, it can be used in small samples and for rare diseases [9], unlike multivariate regression.


Matching with PS methods allows us to compare one or more patients with the same allocation probability, so it follows that matched patients have similar features, decreasing bias. This method consists of matching cases of two or more groups on the basis of similar predicted PS, thus allowing the comparison of groups with an equal distribution of confounders (covariate balance) [10, 11]. Imaging having two groups of patients, at first, we need to compute PS, corresponding to the probability of receiving allocation in group A, for each one of them [12]. By doing this, a binomial logistic regression is performed to select, among the study variables, those associated with the allocation variable. Patients with the same PS value are thus compared. Minimizing the differences between patients, and comparing homogeneous groups, confounding is reduced.


The stratification by PS follows the matching methods. Strata will be created between subjects with similar PS of treatments. The Stratification method removes about 90% of bias due to covariate imbalance [13].

Formally, stratification by PS can be resumed as follows:

  • choosing variables included in the PS model among personal data, comorbidities, laboratory data, and variables clinically related to outcome
  • estimating PS value for each subject, with logistic regression using allocation as the dependent variable
  • calculating the Cumulative Distribution Function for each subject, able to define the distribution also in a discrete and binomial variable
  • ranking population based on PS value, dividing the whole sample into quartiles, tertiles, deciles, etc., based on PS values
  • assessing balance for each of the K (K is the indicator of the treatment group), analyzing the baseline features
  • retaining the PS value ordering that creates strata with the best covariate balance and conducting a stratified outcome analysis to estimate ATE or ATT [14].

The number of strata can be evaluated based on the number of covariates (2×covariates – 1) with groups of more than ten subjects [15]. In a large observational study, Cernaro V. et al. [16], on behalf of the Workgroup of the Sicilian Registry of Nephrology, analyzed the impact of convective dialysis on mortality and cardiovascular mortality. They performed Cox Regression analysis with incremental multivariate models but, although the independent impact of convective dialysis on mortality, many other variables were related to the outcome.

Thus, as highlighted in their methods section, PS stratification was computed to perform a sensitivity analysis [17]. PS was computed through a multivariate logistic regression model including age, gender, ethnicity, arterial hypertension, diabetes mellitus, and cardiac diseases. Then, the whole sample was divided into quartiles (based on PS value) and survival analyses computed in the whole sample were repeated. These latter results confirmed the independent impact of the treatment, but in subsamples that are theoretically more homogenous because PS value was computed on the bases of the possible confounding.

Inverse Probability of Treatment Weighting (IPTW) Estimation

IPTW analyses aimed to create a weighted sample in which the distribution of each confounding variable was the same between the compared groups [18]. Patients will be allocated the reciprocal of the PS value: each patient of the treated group receives the weight of 1/PS and each patient of the untreated group receives the weight of 1/(1-PS). A treated patient with a low PS value enters in the analysis with a high weighting because he is considered likely an untreated patient in terms of comorbidities, so a valid comparison can be made between the two [19]. Practically, in the analysis, each patient is evaluated as many times as their IPTW is.  A treated patient with a PS of 0.1 will weigh 1/0.1=10 and will be considered in the analysis ten times. Similarly, a treated patient with high PS, for example 0.8, will weigh 1/0.8=1.25 and it will be considered in the analysis 1.25 times. Moreover, IPTW was at the basis of the Marginal Structured Models, a multistep estimation procedure designed to control confounding variables at different time points in longitudinal studies [20]. IPTW method is not robust against the outliers.

Covariate adjustment

This method uses the PS values as a covariate in a linear regression analysis. Even if there is no significant association between the covariates used to compute PS value and the outcome, the use of PS value as a covariate allows us to approximate the effect of each of the aforementioned covariates [21].


Practical example

To explain these methods, we will use a dataset containing 75 non-randomized patients with CKD stage III-IV.

All the remaining patients gave written consent to data processing for research purposes in respect of privacy. Ethical approval was not necessary according to National Code on Clinical Trials declaration and according to Italian ministerial rules of September 6, 2002 n°6, because our observation derives from a real-life retrospective study.

Patients were followed up for one year.  40 patients followed an LPD, defined by a protein intake of 0.6 g/kg/day (Group A), and 35 patients were subjected to the Mediterranean diet (Group B). The allocation, according to the real-life observation design, was based on dietician suggestions, patient’ habits, and adherence abilities, which were evaluated during the baseline visit.  Supplementary Table 1 and Table 2 summarized the details about the quantity and the nature of both diet regimens. Laboratory data were collected at the baseline visit (T0) and the annual follow-up (T1), as follows: serum urea (mg/dl), serum creatinine(mg/dl), serum phosphorous (mg/dl), serum sodium (mmol/l), serum potassium (mmol/l), white blood cells (WBC) (cc/mmc).

The groups had significant differences in BMI (28.7 [25.0, 34.7] vs 26.4 [24.0, 28.0], p=0.02), age (68 ± 9 vs 74 + 13, p=0.04), and basal creatinine clearance (33 [25, 44] vs 27 [21, 36], p=0.03). Baseline features were summed up in Table 1.

Variable Whole sample Group A (n= 40) Group B (n= 35) p
Age (years) 71 ± 11 68 ± 9 74 + 13 0.04
Sex (M/F) 45/55 40/60 49/51 0.32
BMI (kg/mq) 27.4 [24.2 – 30] 28.7 [25.0 – 34.7] 26.4 [24.0 – 28.0] 0.02
Clearance (ml/min) 31 [23 – 41] 33 [25 – 44] 27 [21- 36] 0.03
Serum Urea (mg/dl) 73 [64 -102] 75 [65 -99] 73 [60 -121] 0.84
Serum creatinine (mg/dl) 1.8 [1.5 – 2.5] 1.7 [1.4 – 2.4] 2.0 [1.6 – 2.7] 0.03
Serum sodium (mmol/L) 141 ±3.3 4.7 [4.5 – 5.0] 4.4 [4.9 – 5.2] 0.40
Serum Potassium (mmol/l) 4.74 ± 0.58 4.72 ± 0.53 4.76 ± 0.64 0.68
Serum phosphorous (mg/dl) 3.8 [3.6 – 4.1] 3.7 [3.5 – 4.0] 3.8 [3.7 – 4.3] 0.35
WBC (cc/mmc) 7744 ± 1824 7575 ± 1947 7932 ±1683 0.46
Delta_Clearance -3.50/ 0.00/ 4.00 -0.25/ 1.00/ 7.25 -5.50/-2.00/ 2.00 0.001
Table 1. Baseline features of whole sample and into the two groups. Body mass index (BMI); White blood cells (WBC).

An unadjusted model with GLM for repeated measures showed a significant effect on creatinine clearance of the Mediterranean diet compared to LPD, with an estimate marginal mean of -9.98 ml/min [95% CI], 15.6/, 4.3]. Adjusted model for age, BMI and sex (Table 2) appeared to confirm this significance in the between-group mean in the joint mean difference (‒9.34, 95%CI ‒15.44/ ‒3.24) (Table 2).

Variable F p 2
Mediterranean diet vs low protein diet ‒9.34 0.003 0.119
Sex (Male vs female) 2.71 0.104 0.038
Age (years) 0.08 0.780 0.001
BMI (kg/m2) 0.04 0.947 0.000
Table 2. Between-group mean in the joint mean differences: Adjusted GLM model for repeated measures. Body mass index (BMI).

Due to the non-randomized study design and the unbalanced groups, we decided to implement the analysis with the PS matching. We computed PS value using the treatment as dependent variable of the logistic regression, and graphically evaluated it (Figure 1). The PS values were not equally distributed between the two groups. Carrying on with the matching, choosing a caliper of 0.2, 20 patients from group A were paired with 20 patients from group B (Table 3). Unmatched patients are excluded from the analysis, reducing sample’s size. This reduction of the patients admitted in the analysis is one of the major limitations of the matching.

Analyzing the standardized means of the baseline features before and after the matching, a better balance between the two groups could be shown (Figures 2a and 2b).

GLM for repeated measures performed in the matched sample did not show significant differences between the two groups (2.737, 95%CI –4.328/9.803). Also using the covariate adjustment, that uses the whole sample, the not significant relationship between the two treatments and the clearance progression was confirmed in the GLM for repeated measures including treatment and ps-value (-3.314, 95%CI -8.524/1.897).

Figure 1. Propensity score distribution before the matching.
Figure 1. Propensity score distribution before the matching.
Group A Group B PS value group A PS value group B
1 48 0.5728 0.5990
2 56 0.5029 0.4885
3 43 0.7979 0.8133
4 53 0.2244 0.2236
5 41 0.8256 0.8244
6 65 0.2370 0.2436
8 49 0.7872 0.7496
9 47 0.7313 0.7068
10 52 0.2709 0.2670
11 66 0.5662 0.5339
12 68 0.6588 0.6768
14 71 0.6731 0.6888
15 75 0.1971 0.2084
16 39 0.6640 0.6990
18 63 0.3849 0.3833
19 55 0.4595 0.6256
21 67 0.6014 0.6256
26 45 0.4350 0.4386
27 42 0.2674 0.2947
31 60 0.4544 0.4280
Table 3. Groups composition based on Propensity Score Matching.
Figure 2a. Balance of the covariate before and after the Matching.
Figure 2a. Balance of the covariate before and after the Matching.
Figure 2b. Propensity score distribution after the Matching.
Figure 2b. Propensity score distribution after the Matching.


Usefulness of propensity score

A few RCTs were conducted on ERSD patients due to high costs and their difficult organization. In these cases, a well-structured comparative effectiveness study could be done to generate hypothesis or to add results to existing RCT. For Example, Chan KE et al. conducted a large observational study including more than 10000 patients, the study’s population and structure were modeled on 4D study’s methods, using the same eligibility criteria, endpoints, and similar timeline. To reduce bias caused by known and unknown variables, patients were initially matched in statin-group and control-group based on similar lipid profiles and years of dialytic treatment. Subsequently, a logistic model was performed to compute the probability of receiving the therapy, also all Cox analyses were weighted using the IPTW methods. Differently from the unmatched baseline analysis, the baseline characteristic computed after propensity scoring showed two well-balanced groups. At the outcome analysis, all HRs computed in this observational study were compared with the HRs showed in the 4D Study, and no significant differences were found between these two studies (Figure 1). Furthermore, RCTs are often smaller than observational studies, due to the stronger inclusion criteria and the higher costs than observational design. As shown in Figure 1, PS methods computed in a big sample, allowed to find a smaller confidence interval compared to 4D RCT, without significant differences in anyone outcome.

Through these comparisons, although RCTs were the lowest-biased studies, we can speculate about the effective validity of observational comparative studies using PS methods to reduce biases.


Limitation of propensity score methods

PS is applicable when the treatment assignment is neglectable, with unknown and unmeasured confounders. Furthermore, PS value > 0 is necessary. According to G. et Lepeyre-Mestre M. [22], propensity score methods is not very able to reduce selection bias, information bias and instrumental bias. Despite PS reducing inhomogeneity between groups, some unconsidered variables can exist, hence residual bias should be taken into account in the interpretation of results and in the critical appraisal of the study [23].

Leisman D.E. et al., resumed ten “Pearls and Pitfalls” about the use of matching method [24]. They highlighted problems regarding the reduction of sample size: the number of cases does not represent the whole sample because every unpaired subject is excluded from the analysis.  This can impair the external validity of the study, reducing its applicability. Consequently, the power of the study should be computed on the balanced sample, excluding the unmatched patients. Indeed, the analysis reflects the matched sample, losing information about the excluded cases. However, no patients were excluded by the analysis using the covariate adjustment and the IPTW. We highlighted that, similarly to our sample, no significant differences between matching and covariate adjustment were found. However, can be useful performing more PS methods, to compare the results. Furthermore, machine learning methods can be used to compute PS, and they reduce the variability of the PS.

Last but not least, a limitation of these methods is the inability to detect interaction variables. In correlated subgroup effects, these variables could indeed invalidate the PS model and should be excluded from it [25].



Our analysis seemed to show a slow CKD progression in patients treated with LPD compared to patients treated with Mediterranean diet. However, the unbalanced covariate distribution between the two groups must be highlighted. Conversely to classic analysis, our result showed no difference between the two groups in matched sample, where the two groups were well balanced.

Healthy dietary habits are essential to contrast the progression of chronic diseases such as CKD and the risk factors related to its development. A tailored diet that follows patients’ eating habits can enhance compliance with nutritional therapy, improving the conservative management of CKD patients.

In patients with renal impairment, optimal eating is crucial, representing a high-impact modifiable lifestyle factor for the primary prevention of CKD progression [26], and it avoids the dysregulation of fluid status, pH, electrolytes [27, 29], chronic metabolic acidosis [30], all factors that should be corrected by an adequate dietary regimen and balanced supplementation of the missing nutrients.

Nutritional therapy can be useful to slow CKD progression and delay ESRD with a consistent improvement of the patient’s quality of life [31]. LPD should be started from GFR <30 ml/min, with a protein intake below 0.8 mg/kg/die, and it shown slower CKD progression and reduction of the mortality [32]. Rhee et al. (2018) [33] in their meta-analysis of randomized controlled trials (RCTs) found that the risk of progression to ESRD was significantly lower in patients with LPD regimens than those with higher‐protein diets, with serum bicarbonate augmentation. Notwithstanding its restrictions, LPD does not seem to impair the quality of life of CKD patients. The study of Piccoli et al. (2020) [34] on 422 CKD patients with stages III-V demonstrated that moderately protein-restricted diets (0.6 g/kg/day) guaranteed good compliance to therapy, with a median dietary satisfaction of 4 on a 1-5 scale with a minimal dropout.

The Mediterranean diet is a nutritious regimen first proposed by Keys in the mid-1980s that has been demonstrated to exert a favourable action on inflammation, CKD, cardiovascular health, and overall mortality [35, 37]. Different studies demonstrated a tight link between CKD prevention and Mediterranean diet regimen [38, 39]. How the Mediterranean diet exerts kidney protection is still under debate, and the anti-inflammatory and antioxidant effects were suggested [40, 41]. Moreover, tighter adherence to a healthy plant-based diet was associated with a slower eGFR decrease [42].

Asghari et al. (2017) [43] showed, in a six-year follow-up study, that adherence to the Mediterranean diet is associated with a reduced risk of 50% of incident CKD. These results are in line with the ones from the Northern Manhattan Study. In this cohort of patients, the patients with relatively preserved renal function and high adherence to the Mediterranean diet experienced an approximate 50% decreased odds for incidence of eGFR<60 ml/min/1.73m2.

The effectiveness of LPD compared to the Mediterranean diet is still a matter of debate. Mediterranean diet is characterized by free fat, abundant vegetables, legumes, fresh fruits, cereals, moderate wine consumption, low milk and milk products, low meat/animal products, and frequent fish. Moreover, both the Mediterranean diet and LPD are effective in the modulation of gut microbiota, reducing protein-bound uremic toxins levels, especially in patients suffering from moderate to advanced CKD.

Davis et al. (2015) [44] tried to define nutrient content and range of servings for the Mediterranean diet, analysing the variations in the quantity of this diet components in recent literature. The Mediterranean diet’s positive effects are not only limited to metabolic influence, but the conviviality, culinary and physical activity exerts a beneficial effect on mental health, ameliorating body homeostasis and reactivity to the chronic disease [45].

A diet regimen feasible in different settings is essential for adherence to nutritional therapy. Different dietetic strategies have been investigated over the years, but which is the best nutritional regimen remains controversial. Kim et al. analysed the data of 4343 incident CKD patients, during a median follow-up of 24 years and showed that higher adherence to a balanced diet was linked to a lower risk of CKD progression.

In conclusion, although our previous analysis showed differences between the two diets, after propensity match no differences were detected, as well as after the covariate adjustment methods. In the study of Hu et al. (2021) [46] adherence to healthy nutritional patterns was associated with lower risk for renal impairment progression and all-cause mortality in CKD patients. Thus, based on our results and according to the literature, the Mediterranean diet should be a good choice for patients who are not compliant with a low-protein diet, without a significant increase of CKD progression risk [47].



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An Integrated Multidisciplinary Approach to the Care of Renal Cancer Patients Undergoing Nephrectomy


Kidney cancer is one of the most common cancers globally, ranking 9th and 14th among men and women, respectively. Advances in diagnostic techniques have enabled earlier and potentially less invasive interventions, however, this progress poses a challenge in managing low-malignancy tumors that were previously undiagnosed. To navigate treatment pathways, a deep understanding of the bidirectional relationship between Chronic Kidney Disease (CKD) and Renal Cell Carcinoma (RCC) is essential, influenced by risk factors such as hypertension and obesity.
The debate between partial (PN) and radical nephrectomy (RN) continues to be fueled by a rich body of studies in the last two decades, aiming to determine the precise benefits of renal function preservation and overall survival. However, long-term monitoring remains inadequate. There is an urgent need for heightened clinical vigilance, urging meticulous periodic evaluations that include both eGFR and the urinary albumin-creatinine ratio, to identify potential deteriorations early.
Furthermore, non-neoplastic renal parenchyma requires equal attention, often overshadowed by the assessment of tumor mass. A nuanced analysis is necessary to identify a range of nephropathies that guide more effective therapeutic strategies. A collaborative strategy that brings nephrologists, urologists, nuclear radiologists, oncologists, and pathologists together on a unified platform, focusing on a personalized medicine approach grounded on a profound analysis of individual risk factors, is pivotal in shaping the future of management and prevention strategies.
This approach ensures a detailed therapeutic outlook and facilitates early interventions, marrying vigilance with interdisciplinary cooperation, thereby guarding against late diagnoses and offering patients a robust shield in their battle against kidney afflictions.

Keywords: renal cancer, acute kidney injury, acute kidney disease, chronic kidney disease, nephrectomy, partial nephrectomy, chemotherapy, targeted anticancer agents

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Il tumore del rene rappresenta a livello globale rispettivamente la nona e la quattordicesima causa principale di cancro tra gli uomini e le donne [1]. Le stime relative all’Italia indicano che sono stati diagnosticati 12.900 nuovi casi, con una predominanza significativa nel sesso maschile, mantenendo un rapporto di circa 2:1 rispetto al sesso femminile [2]. Analogamente, il numero di decessi registrati nel 2016 mantiene questa disparità di genere, attestandosi a 3.717. L’analisi dei tassi di sopravvivenza evidenzia che il 71% dei pazienti sopravvive oltre 5 anni dalla diagnosi, una percentuale che si riduce leggermente, al 66%, quando si considera un arco temporale di 10 anni [2, 3]. Questi dati, seppur indicativi di una situazione non facile, mostrano anche segni di speranza e di efficacia nelle strategie di trattamento adottate.

Appare incoraggiante l’aumento nel numero di sopravvissuti al cancro renale, passando da 129.200 nel 2018 a circa 144.400 [3]. Questo incremento, seppur positivo poiché indica un miglioramento nella gestione e nel trattamento della malattia, porta con sé anche la necessità di un focus aumentato sul follow-up a lungo termine e sulla gestione delle complicazioni post-trattamento e delle comorbilità.

Negli ultimi anni, abbiamo assistito a un marcato incremento delle diagnosi di neoplasie in vari organi, un trend che ha colpito specialmente i paesi sviluppati. Questo aumento può essere attribuito a diversi fattori, tra cui l’innovazione tecnologica nel campo diagnostico, una maggiore consapevolezza dei problemi legati alla salute e un accesso facilitato alle cure mediche. Parallelamente a questo, si è osservato il fenomeno della “stage migration” che si riferisce al cambiamento nel profilo dello stadio di diagnosi dovuto, ad esempio, all’introduzione di tecniche diagnostiche più avanzate che consentono la rilevazione di tumori in una fase più precoce e spesso meno avanzata spesso prima dell’insorgenza dei sintomi [4, 5]. Questa evoluzione verso una diagnosi precoce, benché permetta interventi terapeutici tempestivi e spesso meno invasivi, pone anche una serie di sfide, tra cui la gestione di tumori a basso potenziale maligno, che in passato sarebbero potuti rimanere non diagnosticati per tutta la vita del paziente. Il fenomeno della “stage migration” pertanto, se da una parte rappresenta un’opportunità, aprendo la porta a trattamenti potenzialmente meno aggressivi e a un più alto tasso di successo terapeutico, dall’altra pone interrogativi significativi sulla necessità di trattamento in determinate circostanze, alimentando il dibattito sull’opportunità della “vigilanza attiva” come approccio alternativo in casi selezionati [5].

In questo scenario, diventa pertanto fondamentale procedere con un’analisi attenta e ponderata, capace di distinguere tra i casi in cui un intervento precoce può effettivamente fare la differenza in termini di outcome e quelli in cui una strategia più conservativa potrebbe essere più appropriata. Appare inoltre fondamentale considerare che la possibilità di trattare, spesso in maniera risolutiva i pazienti affetti da eteroplasie renali, pone il clinico nella condizione di dover gestire le complicanze a breve e lungo termine del paziente nefrectomizzato.


Relazione tra malattia renale cronica e carcinoma renale

Esiste una correlazione bidirezionale tra la Malattia Renale Cronica (CKD) e il Carcinoma a Cellule Renali (RCC). Dati recenti indicano che il 26% dei pazienti affetti da cancro al rene aveva già sviluppato CKD prima dell’intervento di nefrectomia [6].

Alcuni fattori di rischio, quali ipertensione, diabete, fumo e obesità, si presentano come elementi indipendenti predisponenti sia allo sviluppo della CKD che del RCC [6, 7], delineando un quadro di reciproca incidenza e influenza tra le due condizioni patologiche.

Dopo interventi chirurgici, come la nefrectomia, si è registrato che il 39% dei pazienti presentava un tasso di filtrazione glomerulare (GFR) stimato inferiore a 60 ml/min [7], un dato che sottolinea una diretta correlazione tra la procedura chirurgica e una diminuzione della funzione renale. Inoltre, studi recenti hanno evidenziato come, in casi di CKD avanzata, il rischio di cancro sembra essere specifico per determinati siti [8]. Da una ricerca retrospettiva su una vasta coorte di individui adulti negli USA, è emerso che un eGFR ridotto (inferiore a 30 ml/min) era associato a un incremento del rischio di cancro renale e dell’urotelio, mentre non venivano riscontrate associazioni significative tra eGFR e cancro alla prostata, al seno, al polmone, al colon-retto, o altre forme di cancro in generale [9]. Questa osservazione apre la strada a ulteriori indagini, poiché emerge che il rischio di sviluppare un cancro al rene aumenta con la diminuzione della funzione renale, delineando un ciclo in cui CKD e RCC si influenzano reciprocamente in una spirale di deterioramento della salute del paziente.

Nel contesto della CKD, il diabete di tipo 2 emerge come un fattore di rischio significativo, essendo associato ad una maggiore incidenza di tumori in diversi organi, compreso il rene. Questa correlazione potrebbe essere influenzata da una serie di meccanismi, inclusa l’iperinsulinemia, che funge da fattore di crescita, la resistenza all’insulina e le citochine infiammatorie correlate all’obesità [10].

Comprendere in modo approfondito i meccanismi biologici sottostanti non solo potrebbe gettare nuova luce sulle intricate dinamiche che legano CKD e RCC, ma potrebbe aprire nuove strade per il trattamento e persino la prevenzione del carcinoma renale. La medicina personalizzata, basata sull’analisi approfondita dei fattori di rischio individuali, potrebbe rappresentare il futuro nella gestione delle malattie renali croniche e nella prevenzione del carcinoma a cellule renali.


La gestione pre-operatoria

Prima di procedere con interventi chirurgici o terapie ablative, è fondamentale identificare i pazienti ad alto rischio di sviluppare CKD e eventi cardiovascolari. Uno screening attento può essere effettuato stimando il tasso di GFR e misurando l’albuminuria, seguendo le indicazioni previste dagli standard globali per la classificazione della CKD.

L’attenzione del clinico in questa fase è focalizzata all’ottimizzazione preoperatoria del controllo glicemico e della pressione sanguigna, soprattutto per i pazienti già affetti da CKD, al fine di limitare il declino della funzione renale dopo la riduzione del parenchima a seguito dell’intervento. Una strategia efficace di prevenzione comprende inoltre l’evitare l’esposizione a nefrotossici e condizioni di ipoperfusione renale, fattori che potrebbero aumentare il rischio di perdita di GFR dopo l’intervento.

Un’attenta misurazione della funzione renale differenziale, comunemente effettuata attraverso scintigrafie nucleari, può aiutare a prevedere un possibile declino del GFR in seguito a una nefrectomia, sebbene tenda a sottovalutare il GFR nel rene preservato pre-nefrectomia. Dopo l’intervento, il GFR differenziale post-operatorio tende a riflettere più accuratamente i danni renali intraoperatori legati all’ischemia e alle dimensioni del tumore asportato.

Il quadro epidemiologico attuale evidenzia una prevalenza elevata di CKD tra i pazienti affetti da small renal masses (SRMs), variabile tra il 10% e il 52% [11]. Tale dato potrebbe essere spiegato dalla presenza di fattori di rischio comuni, quali età avanzata, sesso maschile, l’abitudine al fumo, diabete mellito e ipertensione. Non a caso, si è notata una presenza significativamente maggiore di diabete e ipertensione non solo in pazienti con pregressa CKD, ma anche in quelli con RCC, rispetto a controlli appaiati senza cancro.

A seguito della resezione chirurgica, la prevalenza di CKD aumenta, variando da un minimo del 10-24% a un massimo del 16-52% [12-14]. I fattori di rischio post-operatori per una nuova diagnosi o una progressione della CKD includono, oltre a quelli già citati, anche l’obesità [15], una riduzione del GFR [16], una maggiore dimensione del tumore e una corrispondente riduzione del volume renale [16], ipoalbuminemia [17] e danno renale acuto (AKI) post-operatorio [18].

Inoltre, l’albuminuria è associata alla presenza di tumori, e può rappresentare un fenomeno paraneoplastico, preludio di una prognosi sfavorevole, specialmente in presenza di tumori di grado o stadio avanzato [17].

Pertanto, i pazienti con RCC e fattori di rischio sottostanti per lo sviluppo di CKD post-operatoria dovrebbero beneficiare di un consulto nefrologico prima della nefrectomia, al fine di prevenire possibili complicanze e garantire un approccio terapeutico mirato e individualizzato.


La stima della perdita della funzione renale

Allo stato attuale, è fondamentale affrontare la crescente necessità di modelli predittivi efficaci che possano informare le decisioni riguardanti il trattamento dei pazienti con masse renali localizzate, in particolare nel contesto della scelta tra nefrectomia radicale (RN) e nefrectomia parziale (PN).

Studi recenti hanno sottolineato l’importanza di identificare i pazienti ad alto rischio di sviluppare CKD e AKI post-operatorie. In uno studio condotto dal nostro gruppo su 144 pazienti sottoposti a RN è stata riscontrata una significativa incidenza di AKI, pari al 64%. Le analisi hanno evidenziato che un più alto valore di eGFR basale e una minore presenza di restringimenti arteriosi pre-operatori erano associati a un maggiore rischio di AKI e a un declino dell’eGFR al follow-up di un anno [19].

Un altro studio ha cercato di sviluppare un modello predittivo per quantificare il rischio di declino dell’eGFR a ≤45 mL/min/1,73 m² dopo RN. Tra i 668 pazienti soddisfacenti i criteri di inclusione, 183 hanno sperimentato un tale declino. Il modello predittivo risultante, basato su variabili come età, sesso e livello di creatinina preoperatorio, ha dimostrato un significativo beneficio clinico nella facilitazione della decisione tra RN e PN, suggerendo che i pazienti con un rischio maggiore di riduzione dell’eGFR post-operatorio potrebbero beneficiare maggiormente della preservazione del nefrone [20].

Entrambi gli studi condividono una focalizzazione su misure pre-operatorie dettagliate, inclusa l’analisi istologica del tessuto renale sano e l’estimazione dell’eGFR, per informare le decisioni di trattamento. L’integrazione di questi dati in uno strumento quantitativo per identificare i pazienti a rischio di declino dell’eGFR post-operatorio potrebbe facilitare decisioni più informate nel contesto clinico.

Quindi, la combinazione di un’analisi istologica dettagliata e l’uso di un nomogramma predittivo che integra diversi fattori di rischio potrebbero rappresentare passi significativi verso un approccio più personalizzato e mirato nel trattamento dei tumori renali.

Al fine di mitigare i rischi e preservare la funzione renale, è essenziale considerare non solo gli obiettivi oncologici, ma anche le implicazioni a lungo termine di tali interventi sulla funzione renale dei pazienti.


La scelta della tecnica operatoria: nefrectomia parziale o nefrectomia radicale

La letteratura scientifica che indaga la funzione renale dopo l’intervento di nefrectomia è molto estesa e vanta oltre 300 studi pubblicati negli ultimi 2 decenni, principalmente focalizzati sulle conseguenze della nefrectomia sulla funzione renale a breve e lungo termine [21]. Nonostante ciò, una percentuale minima di questi ha condotto un monitoraggio dei pazienti per un periodo significativamente lungo; infatti, meno del 5% ha superato la media di cinque anni, e meno del 2% quella di 7,5 anni [21]. Un tema dominante in questi lavori è il confronto tra i benefici derivati dalla PN rispetto alla RN, sia per quanto riguarda la funzione renale post-operatoria che la sopravvivenza complessiva [22].

Se da una parte è riconosciuto che la PN permette una migliore conservazione della massa nefronica, risultando in una più alta funzione renale post-operatoria in media, dall’altra permangono dubbi riguardanti i benefici effettivi in termini di sopravvivenza. Nonostante diversi studi osservazionali ben strutturati abbiano evidenziato vantaggi in termini di sopravvivenza derivanti dalla PN rispetto a RN [21], altri, compreso lo studio clinico randomizzato condotto dall’European Organisation for Research and Treatment of Cancer Genito-Urinary Group (EORTC-GU), non hanno confermato questa affermazione [23]. Questa discrepanza ha alimentato un dibattito continuo sulla reale rilevanza clinica della riduzione della funzione renale indotta dalla nefrectomia derivante da cause mediche. L’analisi recente sullo sviluppo del CKD in seguito a nefrectomia evidenzia quindi un panorama clinico complesso e sfaccettato. A fronte della riduzione chirurgica della massa nefronica, anche individui in buona salute manifestano un rischio accresciuto di CKD progressiva, ESKD e una mortalità generale e cardiovascolare più alta. Le linee guida attuali, che identificano gli stadi del CKD sulla base di un eGFR <60 mL/min per 1,73 m², potrebbero non riflettere pienamente la gamma di rischi clinici presenti in questa popolazione. Nonostante non tutti gli individui con un eGFR inferiore a 60 sviluppino un CKD progressivo post-nefrectomia, emerge chiaramente una correlazione con un rischio maggiore di mortalità, paragonabile a quello dei pazienti con CKD di qualsiasi altra eziologia [24]. La fluttuazione degli indici di eGFR, a volte in modo altalenante o con remissioni, rende la diagnosi e il monitoraggio una sfida ancora maggiore.

È essenziale, dunque, che in ambiente clinico si mantenga un elevato grado di vigilanza: il paziente con un eGFR che oscilla intorno al valore soglia dovrebbe essere sottoposto a controlli periodici, che comprendano non solo la misurazione dell’eGFR, ma anche del rapporto albumina-creatinina urinario. In questo modo, eventuali deterioramenti possono essere prontamente identificati e affrontati, evitando ritardi nel riferimento a un nefrologo. Un approccio simile potrebbe non solo garantire un monitoraggio più attento, ma anche fornire una base più solida per affrontare il dibattito in corso sulla rilevanza clinica del CKD post-nefrectomia rispetto ad altre cause di CKD.


L’analisi del parenchima non neoplastico

L’attenzione nella valutazione patologica delle nefrectomie tumorali è stata storicamente centrata sulla massa renale. Tuttavia, ricerche recenti hanno messo in luce l’elevata incidenza di malattie renali non neoplastiche presenti nei reni affetti. Tra queste, la nefropatia diabetica è la più frequente, seguita da altre condizioni come la glomerulosclerosi focale segmentaria (FSGS) e la nefroangiosclerosi ipertensiva, oltre a una vasta gamma di altre nefropatie [25]. Nonostante l’importanza di queste scoperte, nel 60% dei casi queste importanti informazioni sono state trascurate nella prima lettura della biopsia [26], un aspetto che sottolinea l’urgenza di un approccio più oculato e dettagliato nella valutazione dei campioni bioptici.

Attualmente, negli Stati Uniti, vi sono più di 300.000 sopravvissuti al cancro del rene, e si stima che il 15% di questi, pari a circa 45.000 pazienti, abbia delle malattie renali mediche sottostanti, diagnosticabili solo tramite un’accurata analisi patologica [27].

In risposta a questo, dal 2010, il College of American Pathologists ha richiesto l’esame del parenchima renale non neoplastico nella relazione sinottica del cancro del rene [25]. Tuttavia, il cammino verso la piena adesione a questa normativa è ancora lungo, con una percentuale significativa di patologi che non seguono ancora tale indicazione, come evidenziato da recenti studi e sondaggi condotti in Europa.

La necessità di un intervento correttivo è ancora più accentuata considerando che una diagnosi accurata del parenchima non neoplastico non solo potrebbe portare all’identificazione di pazienti affetti da malattie glomerulari, tubulo-interstiziali o vascolari che richiedono una gestione medica addizionale, ma potrebbe anche evitare complicanze future, facilitando l’adozione di strategie terapeutiche più efficaci.

In questo quadro, è di fondamentale importanza che urologi e nefrologi collaborino attivamente con i patologi, insistendo per una revisione specifica e approfondita del parenchima non neoplastico, specialmente in presenza di pazienti con RCC che presentano diabete, ipertensione o proteinuria.

Lo sviluppo di una sinergia tra i diversi specialisti rappresenta non soltanto un argine nel limitare le diagnosi incomplete, ma anche un sostegno concreto per i pazienti, fornendo loro un quadro clinico più dettagliato e una prospettiva terapeutica più affidabile, riducendo inoltre il rischio di diagnosi tardive di patologie renali post-operatorie, data la frequenza non trascurabile di malattie renali sottostanti non diagnosticate.


Possibile sequenza di interventi nella gestione del paziente nefrectomizzato

Da quanto descritto nei paragrafi precedenti emerge la presenza di un gran numero di specialisti, coinvolti nel processo di cura del paziente nefrectomizzato. Tale processo, sintetizzato nella Figura 1, consta di una parte pre-operatoria che inizia al momento della diagnosi di una massa renale potenzialmente trattabile chirurgicamente. Il ruolo del nefrologo in questo contesto è finalizzato ad effettuare una prima valutazione della funzione renale al fine di ottimizzare l’impatto dei fattori di rischio clinici e terapeutici che possono contribuire alla progressione del danno e ipotizzare il decadimento della funzione renale a seguito dell’intervento. Per ottenere questo secondo obiettivo è importante l’interfaccia con i colleghi urologi che eseguiranno l’intervento e i medici nucleari grazie ai quali è possibile avere delle informazioni più precise in merito al contributo del singolo rene al raggiungimento della funzione renale complessiva. A seguito di questa collegialità sarà possibile pianificare la migliore strategia di intervento in un paziente adeguatamente preparato affinché possa risentire il meno possibile la perdita del parenchima.

Nell’immediato post-operatorio, la presenza di uno specialista nefrologo con competenza nella gestione dell’AKI o della malattia renale acuta (AKD) offre sicuramente un valore aggiunto per effettuare una diagnosi precoce di eventuali riduzioni del filtrato non dipendenti dalla riduzione del parenchima e per mettere in atto una adeguata terapia di supporto in questo contesto clinico. L’anatomopatologo è un altro specialista coinvolto in questo contesto clinico: la valutazione del parenchima renale non neoplastico appare fondamentale per pianificare il proseguo del percorso di cura, indipendentemente dalla severità della patologia oncologica di base. Con l’allontanamento progressivo dal momento dell’intervento chirurgico, assumerà un ruolo sempre maggiore il nefrologo, anche per valutare le conseguenze post intervento a lungo termine e integrare queste conoscenze in un eventuale percorso di cura oncologico.

Figura 1. Rappresentazione grafica dell’intervento multidisciplinare nella gestione pre-, intra- e post-operatoria del paziente nefrectomizzato per neoplasia.
Figura 1. Rappresentazione grafica dell’intervento multidisciplinare nella gestione pre-, intra- e post-operatoria del paziente nefrectomizzato per neoplasia.



Il cancro al rene rimane una patologia non adeguatamente riconosciuta e studiata all’interno della comunità nefrologica. Nonostante sia una malattia frequentemente riscontrata nella pratica nefrologica generale e che la sua incidenza sia in aumento, è fondamentale che i nefrologi in attività possiedano una conoscenza approfondita della sua biologia e dei relativi trattamenti.

Nel corso di questa rassegna, abbiamo cercato di focalizzarci sulla gestione multidisciplinare di questa condizione sempre più frequente. L’evidente correlazione tra RCC e altre malattie renali, specialmente considerando le nefropatie frequentemente associate, sottolinea la necessità di un’attenzione focalizzata sul parenchima non neoplastico durante le valutazioni patologiche.

Guardando al futuro, auspichiamo pertanto una collaborazione più stretta e coordinata tra nefrologi, urologi, medici nucleari, patologi e oncologi, assicurando così una gestione più olistica e centrata sul paziente, dove il focus non sia soltanto sul tumore, ma anche sulle potenziali malattie renali coesistenti, aprendo la strada ad un approccio clinico più completo e arricchente per il benessere del paziente.



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Chronic Kidney Disease and Cancer: Ethical Choices


Cancer and chronic kidney disease prevalence both increase with age. As a consequence, physicians are more frequently encountering older people with cancer who need dialysis, or patients on dialysis diagnosed with cancer. Decisions in this context are particularly complex and multifaceted. Informed decisions about dialysis require a personalised care plan that considers the prognosis and treatment options for each condition while also respecting patient preferences. The concept of prognosis should include quality-of-life considerations, functional status, and burden of care. Close collaboration between oncologists, nephrologists, geriatricians and palliativists is crucial to making optimal treatment decisions, and several tools are available for estimating cancer prognosis, prognosis of renal disease, and general age-related prognosis. Decision regarding the initiation or the termination of dialysis in patients with advanced cancer have also ethical implications. This last point is discussed in this article, and we delved into ethical issues with the aim of providing a pathway for the nephrologist to manage an elderly patient with ESRD and cancer.

Keywords: Chronic Kidney Disease, Cancer, Dialysis, Ethic, Onconephrology

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Neoplasia e malattia renale

Al giorno d’oggi, a livello mondiale, le neoplasie rappresentano una delle principali cause di morte, così come la malattia renale cronica in stadio terminale (ESRD) interessa percentuali sempre più ampie di popolazione [1, 2].

A partire dagli anni ’70 la dialisi è diventata il trattamento salvavita per pazienti con insufficienza renale acuta o cronica in stadio terminale e negli ultimi decenni nei Paesi occidentali il numero di dializzati cresce del 5% annuo. Fra le principali cause vanno ricordate l’invecchiamento della popolazione generale e l’incidenza sempre più crescente di diabete mellito di tipo II, condizione frequentemente associata a deterioramento della funzione renale [2]. La terapia sostitutiva della malattia renale cronica permette una maggior sopravvivenza rispetto al paziente con malattia renale cronica terminale ma non dializzato, maggior sopravvivenza che può favorire la comparsa di neoplasie [3]. Nonostante siano stati riportati in letteratura risultati contrastanti tra i vari studi negli anni ’90 del secolo scorso, più recentemente sono stati pubblicati studi che hanno dimostrato una maggiore incidenza per alcuni tipi di tumore nei pazienti in dialisi [4, 5].

In uno studio di coorte retrospettivo del 2018, che ha utilizzato i dati del Taiwan National Health Insurance che copre circa il 99% della popolazione della nazione, è stato dimostrato come nei pazienti in dialisi si osserva un aumentato rischio di comparsa per alcuni tipi di neoplasia. Il rischio risulta aumentato indistintamente nei pazienti in dialisi peritoneale o in dialisi extracorporea versus l’incidenza nella popolazione generale che non presenta malattia renale. Tra le neoplasie riscontrate le più frequenti erano quelle a carico delle vie urinarie extrarenali, vescicali e renali, del fegato e della tiroide [6].

Uchida e collaboratori hanno valutato la sopravvivenza media a 3 anni dall’inizio del trattamento sostitutivo in 454 pazienti in emodialisi e in 120 pazienti in trattamento con dialisi peritoneale. Nella popolazione in dialisi extracorporea è stato riportato un tasso di sopravvivenza del 65% al termine dei 3 anni di follow-up. Le cause di morte erano le malattie cardiovascolari nel 52% dei decessi, infettive nel 25% dei decessi e per neoplasia nel 12% dei decessi [6]. Nei pazienti in dialisi peritoneale si è osservata una sopravvivenza a 3 anni dell’81%, mentre le cause di morte erano infettive nel 36% dei casi, cardiovascolari nel 24% e oncologiche nel 6% dei casi (p = NS per morte da neoplasie fra emodialisi e dialisi peritoneale). Va infine sottolineato come in letteratura sia riportato un tasso di sopravvivenza nei pazienti con ESRD e neoplasia inferiore a quello dei pazienti con malattia renale cronica terminale senza neoplasia [6] e un tasso di mortalità elevato anche nei pazienti oncologici con danno renale acuto [7, 8]. 

Il meccanismo attraverso cui la malattia cronica renale end-stage possa influenzare lo sviluppo del cancro non è ancora ben compreso e si ipotizza una eziologia multifattoriale: il danno ossidativo aumentato nei pazienti uremici che danneggia il DNA predispone a mutazioni genetiche [8] e altera la riparazione del DNA [9, 10], l’accumulo di agenti cancerogeni dovuto a ridotta escrezione renale quali ad esempio i prodotti finali della glicosilazione o l’omocisteina. Oltre a questi sono riportati fra i fattori favorenti la comparsa di neoplasia lo stato infiammatorio cronico determinato dall’utilizzo di sostanze bioincompatibili e gli stress meccanici [11], lo stato immunitario maggiormente compromesso nei pazienti con CKD e ancor più nei pazienti in dialisi che espone i pazienti a maggiore probabilità di infezioni croniche come HBV, HCV, EBV [12]. Non bisogna infine dimenticare che alcuni farmaci utilizzati per il trattamento delle glomerulonefriti o delle vasculiti, quali l’azatioprina o la ciclofosfamide, sono riconosciuti come sostanze potenzialmente cancerogene e associate a maggior rischio di sviluppo rispettivamente del cancro della cute, di linfomi e del cancro della vescica [13, 14].


ESRD e trattamenti antineoplastici

Come nefrologi ci troveremo sempre più spesso a trattare pazienti con ESRD o già in dialisi che sviluppano un tumore (degno di nota è che spesso la diagnosi di cancro viene fatta grazie ai programmi di screening per inserimento in lista trapianto) così come gli oncologi dovranno gestire pazienti oncologici con ESRD o in dialisi. Le prescrizioni dovranno essere adattate in termini di adeguamento del dosaggio e del tempo di somministrazione al fine di prevenire effetti collaterali renali e non, dovuti alla modifica della farmacocinetica dei farmaci antitumorali in pazienti con alterata funzione renale. La corretta conoscenza della farmacocinetica dei farmaci antineoplastici permetterà così di evitare gli effetti tossici dovuti ad accumulo del farmaco per la minore escrezione renale, così come l’inefficacia terapeutica dovuta alla somministrazione di una dose non adeguata e ridotta arbitrariamente a scopo precauzionale.

Si sa ancora poco sulla gestione dei farmaci citotossici in pazienti con ESRD e ancor meno sulla tempistica ottimale e sugli aggiustamenti di dosaggio necessari a seconda delle sessioni di dialisi.  La mancanza di conoscenza e dati riguardanti l’uso sistemico di questi farmaci può portare ad un uso improprio dei chemioterapici e ad effetti tossici fatali in questi pazienti. Pertanto, è importante monitorare attentamente anche tutti gli effetti extra-renali correlati alla dose durante l’uso di tali farmaci. In questi anni si è avuto un significativo progresso nella gestione delle patologie oncologiche nei pazienti con malattia renale; quindi, i pazienti con ESRD devono avere le stesse probabilità di trattamento che hanno i soggetti senza malattia renale cronica. Infatti, alcuni studi hanno riportato che la sopravvivenza mediana dei pazienti con insufficienza renale con mieloma multiplo era inferiore nei pazienti non trattati con chemioterapia rispetto ai pazienti trattati con vincristina, adriamicina e desametasone (2 mesi vs 10 mesi) e melfalan (2 mesi vs 12 mesi) [15, 16].

Sembra tuttavia che i medici siano riluttanti ad utilizzare farmaci antitumorali nei pazienti in trattamento dialitico cronico con diagnosi di neoplasia. I pazienti in dialisi richiedono un’attenzione specifica soprattutto per la gestione dei farmaci antineoplastici poiché, nonostante gli effetti renali non siano più un problema nel paziente dializzato, è altrettanto vero che sono più esposti agli altri effetti collaterali extrarenali correlati alla dose. Questo dipende dal fatto che la maggior parte dei farmaci citotossici sono escreti prevalentemente a livello renale in forma immodificata o come metabolita attivo e dunque tossici. Nello studio multicentrico CANDY (CANcer and DialYsis, 2012), i ricercatori francesi hanno analizzato le dosi/intervalli di farmaci antitumorali somministrati in 178 pazienti in dialisi cronica che avevano sviluppato un tumore, aggiustandone il dosaggio per la funzione renale/sessione di dialisi al fine di evitare l’eliminazione prematura del farmaco durante le sessioni di dialisi [17], dimostrando che con il dosaggio appropriato del farmaco antineoplastico i pazienti oncologici con malattia renale in trattamento sostitutivo possono essere trattati come i pazienti non dializzati. Pertanto, è fondamentale utilizzare i dati disponibili per regolare la dose di farmaci antitumorali per questi pazienti e programmarne la somministrazione in base alle sessioni di dialisi. Ad esempio, nei pazienti in emodialisi che ricevono i sali di cisplatino, le dosi iniziali di cisplatino devono essere ridotte del 50% per evitare sovradosaggio e problemi di tolleranza, che possono mettere a rischio la possibilità di proseguire il trattamento chemioterapico. Questo perché il cisplatino è irreversibilmente legato alle proteine plasmatiche mentre la dose di farmaco libera è dializzabile e per questo deve essere somministrato dopo le sessioni di dialisi o nei giorni di non dialisi. Per altri farmaci non rimossi dal trattamento dialitico, come la doxorubicina, il rituximab, la vinblastina o la vincristina, la somministrazione può essere effettuata in qualsiasi momento e non necessita di aggiustamenti di dose [17]. Dunque, l’ESRD non è da considerare una controindicazione assoluta alla somministrazione di farmaci antitumorali, ma questi richiedono una gestione specifica in termini di dosaggio e tempo di somministrazione rispetto alla seduta di dialisi.


Approccio multidisciplinare alle cure

È dunque necessario un approccio multidisciplinare che includa oncologi, nefrologi e farmacologi per gestire correttamente i pazienti oncologici che presentano ESRD e proporre quindi una strategia farmacologica antitumorale adattata a questi pazienti che sviluppano tumori piuttosto che controindicarla sistematicamente, utilizzando le scarse raccomandazioni che derivano prevalentemente da report basati su singoli casi clinici e non da studi con una significativa numerosità di pazienti dializzati (che pur essendo scarse sono le uniche disponibili) e raccogliere correttamente i dati osservati nei pazienti trattati per avere ulteriori strumenti a disposizione per il trattamento delle neoplasie nei pazienti con ESRD o in dialisi [18, 19].

Pertanto si rende sempre più necessario, alla luce anche della continua introduzione nella pratica clinica di nuovi farmaci antitumorali, poter disporre di algoritmi terapeutici basati sullo stato fisico del soggetto, sulla mortalità prevista per malattia renale, sul tempo di dialisi, sul tipo e stadio della neoplasia, sull’impatto che il trattamento potrà avere sul grado di autonomia del paziente e il risultato ottenuto dall’algoritmo potrà quindi essere di supporto al clinico nella scelta terapeutica  (sì terapia vs no terapia).


Scelte etiche

Alla luce dell’età media di inizio trattamento dialitico sempre più avanzata (nel mondo occidentale è attorno ai 69 anni), della possibile comparsa di neoplasia nel corso del trattamento  dialitico, delle attese dei pazienti e familiari in un epoca sempre più connessa e con informazioni non sempre attendibili,  è lecito che la comunità dei professionisti si chieda: “è giusto trattare i pazienti dializzati con riscontro di neoplasia quando anche in condizioni di “no neoplasia” hanno una minor sopravvivenza rispetto alla popolazione generale? Tratto tutti indistintamente, non tratto nessuno, quali strumenti posso utilizzare per supportarmi nella decisione?”.

La scelta decisionale in questo caso richiede, a nostro giudizio, il supporto della bioetica, branca della filosofia che nasce con lo sviluppo delle scienze e delle tecnologie biomediche (la scoperta della struttura a doppia elica del DNA e la conseguente ingegneria genetica, la preparazione della pillola per la contraccezione ormonale, lo sviluppo del trapianto d’organo, il sostegno artificiale delle funzioni vitali, il concepimento in vitro, la clonazione come esempi di innovazioni che hanno generato grandi discussioni fra i clinici) e che si occupa dell’analisi razionale dei problemi morali emergenti nel campo delle scienze biomediche, proponendosi di definire criteri e limiti di liceità alla pratica medica e alla ricerca scientifica, affinché il progresso avvenga nel rispetto di ogni persona umana e della sua dignità.

Il termine bioetica, coniato agli inizi del ’900, fu utilizzato nella sua accezione comune dall’oncologo statunitense Van Rensselaer Potter che, nel 1970, lo inserì nel titolo del suo testo “Bioetica: la scienza della sopravvivenza” spiegando il termine bioetica come “la scienza che consente all’uomo di sopravvivere utilizzando i suoi valori morali di fronte all’evolversi dell’ecosistema” [19].

La bioetica nasce quindi dall’esigenza di integrare tra loro nuove conoscenze e nuovi saperi con l’obiettivo di definire in maniera forte e razionale i criteri di regolamentazione della prassi biomedica e garantire la libertà di ricerca scientifica nel rispetto dei diritti umani fondamentali. Si può quindi dire che questo nuovo approccio alle grandi questioni mediche nasce dal dialogo e dal confronto tra biologia, medicina, filosofia, teologia, sociologia, antropologia, economia, diritto, politica, bioingegneria e, in questi tempi anche dalla discussione sull’information technology. Partendo dalla descrizione del dato scientifico, biologico o medico, la bioetica esamina la legittimità dell’intervento dell’uomo sull’uomo, avendo come orizzonte di riferimento la persona in tutte le sue dimensioni: fisiche, psichiche e spirituali.

Il fine del giudizio bioetico non è solo quello di dire ‘come’ si deve agire, ma ‘perché’ si deve agire in quel modo.

Da notare che la bioetica è cosa ben diversa dall’etica poiché quest’ultima è una branca della filosofia che si occupa del comportamento umano, studia i fondamenti che permettono di assegnare ai comportamenti umani uno status normativo, ovvero distinguerli in buoni, giusti, leciti, rispetto ai comportamenti ritenuti ingiusti, illeciti, sconvenienti o cattivi secondo un ideale modello comportamentale. Come disciplina affronta questioni inerenti alla moralità umana definendo concetti come il bene e il male, il giusto e lo sbagliato, la virtù e il vizio, la giustizia e il crimine.

Mentre per Deontologia Professionale intendiamo l’insieme delle regole morali che disciplinano l’esercizio di una determinata Professione (regole che la stessa professione, attraverso un proprio codice, si è data).

Da qui l’importanza di comprendere che la Deontologia Professionale (concetto che nella medicina trova forma scritta nella sua carta fondamentale – il Codice Deontologico) risulta essere l’insieme di quelle connotazioni prescrittive vincolanti per ciascun medico, pena la censura o radiazione, che la categoria professionale si è data per meglio esercitare la professione (contro morale = immorali).  Va pertanto ribadito che il “Codice Deontologico” non è stato elaborato partendo da precetti etici, e infatti nel codice sono contenute alcune regole che possono contrastare con il giudizio etico di alcuni suoi membri (ad esempio le norme che disciplinano l’interruzione della gravidanza).

Queste regole hanno la finalità di rappresentare i binari entro i quali la Professione debba essere esercitata, ed allo stesso tempo cosa il cittadino può “aspettarsi” dal professionista. Ecco perché il Codice è soggetto a revisione periodica, essendo considerato un “patto” è come tale soggetto a revisione tra le parti.

Tornando ai concetti di bioetica, per quanto riguarda la sua applicazione in ambito medico, si sono individuati 4 principi, riconosciuti come finalità implicite di questa pratica, cui fare riferimento in senso regolativo. Essi sono:

  • Il principio di autonomia, con il quale si riconosce e si afferma il dovere di rispettare l’individuo nella sua autodeterminazione, il suo diritto ad avere opinioni, a compiere delle scelte e ad agire in base a valori e convinzioni personali, nonché il dovere di promuovere l’autonomia dei diversi soggetti coinvolti nel processo di cura;
  • Il principio di non maleficenza, con il quale si riprende il tradizionale principio ippocratico del primum non nocere e si afferma il dovere di non provocare intenzionalmente un danno;
  • Il principio di beneficienza, che possiamo vedere come versione positiva del principio di non-maleficenza, inteso alla prevenzione o rimozione di un danno e alla promozione del bene del paziente;
  • Il principio di giustizia, che sottolinea l’esigenza di equità e giustizia della pratica medica e sanitaria e introduce la dimensione socioeconomica e politica tra i fattori determinanti questo settore [20].


Percorso decisionale nei pazienti con ESRD e neoplasia

Ed ecco che alla luce di tali premesse, dinanzi ad un paziente oncologico con ESRD o in dialisi il medico dovrebbe proporre un piano di assistenza personalizzato che consideri la prognosi e le opzioni terapeutiche per ogni condizione, rispettando anche le preferenze del paziente. Il concetto di prognosi dovrebbe includere considerazioni sulla qualità della vita, lo stato funzionale e l’onere dell’assistenza.

La stretta collaborazione tra oncologi, nefrologi, palliativisti e geriatri è fondamentale per prendere decisioni terapeutiche ottimali e sono disponibili diversi strumenti per definire la prognosi della neoplasia, la prognosi della malattia renale e la prognosi generale correlata all’età. Prove emergenti mostrano che questi strumenti di valutazione geriatrica, che misurano i gradi di fragilità, sono utili nei pazienti con malattia renale cronica. Nella review pubblicata su Lancet nel 2021, si cerca di fornire strumenti ai medici per guidare il processo decisionale in merito all’inizio e alla fine della dialisi nei pazienti con cancro avanzato [21]. Lo scenario che possiamo avere di fronte è duplice: il primo scenario è che i pazienti con neoplasia nota possono sviluppare ESRD e richiedere la necessità di iniziare un trattamento sostitutivo; il secondo scenario è che i pazienti con ESRD in dialisi sviluppino una neoplasia che potrebbe richiedere di non continuare la terapia dialitica. Il problema di trattare o non trattare queste condizioni cliniche spesso si pone nei pazienti più anziani con ESRD associata ad altre comorbilità, una popolazione che inoltre in una percentuale sostanziale mostra una significativa compromissione funzionale e cognitiva [22, 23] oppure perde l’indipendenza personale entro i primi mesi o anni di dialisi [24]. 

Bisogna tener presente, tuttavia, che non vi è una sostanziale eterogeneità nel processo di invecchiamento, e ciò comporta importanti variazioni nei modelli di trattamento e nei risultati nei pazienti più anziani. Inoltre, ci sono poche prove su cui basare le decisioni terapeutiche per i pazienti anziani con tumore e malattia renale, perché questo gruppo è notevolmente sottorappresentato negli studi clinici [25, 26].

Poiché l’età cronologica da sola non è un buon indice descrittivo dell’eterogeneità nel processo di invecchiamento, è necessario un modo sistematico e basato sull’evidenza per valutare la salute e la resilienza di un individuo e per guidare le decisioni terapeutiche oncologiche. Per colmare questa lacuna è stato proposto come approccio la valutazione geriatrica completa (CGA) [27].

La CGA è definita come un processo diagnostico multidimensionale e interdisciplinare fornendo una solida base per un processo decisionale condiviso perché raccoglie informazioni sulle capacità e sui limiti funzionali e psicosociali che sono legati alla discussione di ciò che conta di più nella vita quotidiana del singolo paziente. Con queste informazioni raccolte obiettivamente, il team medico è in grado di sviluppare un piano coordinato e integrato per il trattamento e il follow-up a lungo termine [28, 29].

Dato il contesto complesso dovuto sia alla neoplasia che alla malattia renale (e della possibile fragilità), in questa popolazione è fortemente raccomandato di non utilizzare la sola valutazione geriatrica ma di utilizzare l’intero processo CGA per fornire la migliore assistenza e includere assistenti e infermieri del servizio dialisi nel team interdisciplinare CGA. I punteggi Performance Status e Karnofsky Performance Status dell’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) sono rapidi e semplici da accertare, ma non hanno una sensibilità sufficiente per rilevare la fragilità in modo efficiente. Inoltre, queste misurazioni non danno informazioni dettagliate sull’esatta gravità dei problemi geriatrici nei diversi domini. In uno studio di Hurria e colleghi, il Karnofsky Performance Status non è stato in grado di prevedere la tossicità della chemioterapia, mentre i componenti della valutazione geriatrica hanno aggiunto un valore sostanziale nel predirla [30].

Diversi studi hanno dimostrato che la maggior parte dei componenti del CGA ha un valore prognostico indipendente per la sopravvivenza (es., stato funzionale [31, 32], stato nutrizionale [33-36] e salute mentale [31, 32]), con la nutrizione costantemente tra i più forti predittori di esito. Tuttavia, un CGA completo richiede tempo, quindi per selezionare i pazienti che trarrebbero i maggiori benefici dalla valutazione geriatrica, sono stati sviluppati numerosi strumenti di screening geriatrico (ad esempio, Geriatric 8 noto anche come G8 [37], l’indagine sugli anziani vulnerabili [38], e la versione fiamminga del Triage Risk Screening Tool [39]. 

Inoltre, nei pazienti con malattia renale avanzata, ci sono rapporti secondo i quali la valutazione geriatrica è utile per informare il processo decisionale condiviso in merito alla scelta della modalità e per massimizzare le opportunità di riabilitazione e mantenimento dell’indipendenza [40, 41]. È stato suggerito che la CGA dovrebbe essere eseguita, e dovrebbe essere applicata per la pianificazione avanzata dell’assistenza, al momento dell’inizio della dialisi e poi riveduta quando si verifica un cambiamento importante nella salute o nello stato funzionale di un paziente, come nel caso di un ricovero in ospedale [40].

Il trattamento dialitico è da considerarsi come “terapia salvavita”, ma in alcune situazioni può essere visto anche come un prolungamento sproporzionato della vita e che può peggiorare la qualità della vita del paziente attraverso l’aumento del carico di cure. Compito del clinico, pertanto, è di “dare vita agli anni, non anni alla vita”. Molti pazienti con ESRD sono fragili e hanno molteplici comorbilità e la loro sopravvivenza globale in dialisi cronica rimane bassa, con un tasso di sopravvivenza a 5 anni inferiore al 50%; tuttavia, vi è un’elevata variazione interindividuale a seconda dell’età, dello stato funzionale e della presenza di comorbilità specifiche al momento dell’inizio della terapia renale sostitutiva [42, 43]. Oltre alle complicazioni mediche, è ben noto che l’inizio della terapia renale sostitutiva è associato ad un improvviso declino funzionale e ad una diminuzione della qualità della vita [44, 45]. Lo stato funzionale è un risultato importante per i pazienti più anziani, la maggior parte dei quali dà priorità allo stato funzionale rispetto al prolungamento della vita [46]. Inoltre, vi è una maggiore probabilità per i pazienti in dialisi di morire in ospedale o in hospice e la maggior parte dei pazienti in dialisi riceve negli ultimi anni di vita un trattamento sproporzionato rispetto ai bisogni del soggetto [47]. 

Nella popolazione anziana, attraverso l’uso di questionari anonimi, si rileva un’alta percentuale di persone che prova rimpianto per aver iniziato il trattamento sostitutivo. Ad esempio, Saeed e colleghi hanno rilevato che il rimpianto decisionale si è verificato in 82 (21%) dei 397 pazienti sottoposti a dialisi cronica [48]. L’invecchiamento della popolazione, l’evoluzione dei pazienti anziani avviati al trattamento dialitico, l’aumento delle ospedalizzazioni legate al trattamento hanno nel tempo favorito il dibattito sull’utilizzo della gestione conservativa come alternativa al trattamento dialitico almeno nella gestione dei pazienti anziani e grandi anziani [47, 49]. Questo sviluppo è stato ben illustrato da Verberne e colleghi che hanno confrontato retrospettivamente i risultati della cura conservativa rispetto alla terapia renale sostitutiva in 311 pazienti olandesi di età pari o superiore a 70 anni [50, 51]. Sebbene questo studio abbia rilevato che questi pazienti di età pari o superiore a 70 anni sottoposti a terapia renale sostitutiva avevano una sopravvivenza significativamente più lunga rispetto a quelli che avevano scelto un trattamento conservativo (tempo medio di sopravvivenza dalla data della decisione sulla cura 3,1 anni vs 1,5 anni rispettivamente; log-rank p<0,001), non è stata osservata alcuna differenza significativa nel sottogruppo di pazienti di età pari o superiore a 80 anni (2,1 anni vs 1,4 anni rispettivamente, log-rank p=0,08). Inoltre, mentre i pazienti di età pari o superiore a 70 anni con comorbidità grave (ossia, punteggio di comorbidità di Davies ≥3) che hanno scelto la terapia sostitutiva renale hanno comunque vissuto significativamente più a lungo rispetto a quelli che hanno scelto la cura conservativa, la differenza di sopravvivenza è stata inferiore rispetto a quelli con meno comorbidità (1,8 anni mediani di sopravvivenza dalla scelta della decisione terapeutica vs 1,0, log-rank p=0.02) [50]. 

Non iniziare la dialisi, o interromperla, è quindi una valida opzione terapeutica anche nelle persone anziane con neoplasia, in particolare se la prognosi della neoplasia o la prognosi generale correlata all’età è sfavorevole. L’équipe medica ha l’obbligo etico nei confronti del paziente di delineare la diagnosi e di evidenziare l’opzione della dialisi senza omettere informazioni sul rapporto rischio-beneficio. Il paziente può anche decidere di provare la dialisi a tempo limitato, prendendosi il tempo necessario per prendere la decisione definitiva di interrompere o proseguire la dialisi. Allo stesso modo, dovrebbe essere descritta la possibilità alternativa di un approccio conservativo con cure palliative. I pazienti hanno il diritto di rinunciare a qualsiasi trattamento, ma non possono richiedere la somministrazione di una terapia che l’équipe medica ritiene futile [21]. 

Come precedentemente ricordato nella pratica clinica si possono prevedere diversi scenari: pazienti con neoplasia nota che sviluppano ESRD e pazienti con ESRD in dialisi che sviluppano una neoplasia. Nel primo scenario sarà importante per il paziente e per l’oncologo comprendere l’effetto dell’ESRD e elaborare un’ipotesi di prognosi con e senza dialisi, in modo che si possa prendere una decisione informata sull’inizio della dialisi. Nel secondo caso diventano rilevanti altre domande: quali sono le opzioni diagnostiche e terapeutiche e qual è la (probabile) prognosi della neoplasia? Qual è la prognosi del paziente, data la sua attuale fragilità, lo stato di salute generale e le comorbilità? In che modo questo è influenzato dalla neoplasia, con e senza trattamento? Quali saranno gli effetti delle possibili opzioni terapeutiche oncologiche per questo specifico paziente, dato il suo stato di fragilità? Cosa significa questo per la scelta del trattamento oncologico? Qual è la prognosi per la malattia renale allo stadio terminale, con e senza dialisi? Qual è l’effetto atteso del proseguo o della sospensione della dialisi in questo particolare paziente, dato il suo stato di fragilità? Cosa significa questo per la decisione terapeutica? Quanto dell’attuale stato di fragilità del paziente è determinato dai sintomi legati alla neoplasia o alla malattia renale e che potrebbero essere alleviati iniziando il trattamento? Cosa succede se il paziente non prosegue il trattamento dialitico oppure non inizia la terapia antitumorale?

Per guidare la discussione con il paziente, sono pertanto necessarie molte informazioni sulla futura evoluzione della malattia e, in particolare, informazioni da tre diversi punti di vista: quello oncologico, quello geriatrico e quello renale. Dal punto di vista oncologico, gli oncologi devono informare il paziente sullo sviluppo previsto della malattia, con e senza iniziare o continuare la terapia antitumorale. Dal punto di vista geriatrico, i geriatri sono nella posizione migliore per informare i pazienti sui possibili effetti sull’indipendenza, sulla funzionalità e sulla qualità della vita in generale per una persona della loro età e grado di fragilità. Dal punto di vista renale, la prognosi renale è un preambolo importante nelle discussioni con il paziente ed è determinata dalla funzione renale residua e dalla gravità della patologia renale sottostante. Anche se difficilmente esatta, il nefrologo può stimare l’evoluzione di una malattia (mesi/anni prima di necessità della terapia sostitutiva). Strumenti prognostici convalidati possono aiutare in questo contesto, ad esempio, l’Equazione del rischio di insufficienza renale [52,53]. Alla luce del declino cognitivo che può manifestarsi nel periodo successivo all’inizio della terapia sostitutiva, è pertanto importante iniziare le discussioni sull’inizio o la fine della dialisi il prima possibile nel decorso clinico del paziente, per consentire un processo decisionale informato e condiviso (équipe-paziente-familiari).

Fornire informazioni è essenziale ed i pazienti che decidono se iniziare o interrompere la dialisi devono essere informati della loro prognosi e del possibile carico di sintomi che si presenteranno alla sospensione del trattamento o al non avvio della terapia sostitutiva. L’alternativa al non avvio della terapia dialitica rimane la massima gestione conservativa, un approccio che comprende il trattamento di supporto per alleviare il carico dei sintomi nei pazienti con ESRD, oltre a misure per preservare la funzione renale residua [54]. Fra queste ultime ricordiamo la prevenzione di episodi di ipotensione prolungata (controllo idratazione, uso ragionato della terapia ipotensiva, presenza di vomito o diarrea), il non utilizzo di farmaci nefrotossici (quali ad esempio i farmaci antinfiammatori non steroidei o gli aminoglicosidici) e il corretto utilizzo delle procedure che richiedono l’uso del mezzo di contrasto per via endovenosa. Gli strumenti di valutazione dei sintomi sono importanti per guidare e valutare il trattamento scelto e attualmente sono disponibili per questo scopo una moltitudine di strumenti [55, 56]. Uno studio di Van der Willik e colleghi [55] ha esaminato 121 questionari per la valutazione dei sintomi e ha identificato l’indice dei sintomi della dialisi (DSI, Dialysis Symptom Index) come il migliore della sua classe [55]. 

Il delicato equilibrio tra il trattamento e la palliazione nel paziente nefropatico con neoplasia (sia nel paziente già in trattamento che in quello che deve iniziare trattamento dialitico) ha portato in questi ultimi anni all’individuazione di una nuova specializzazione in rapida evoluzione quale è l’onconefrologia, che centralizza le competenze oncologiche, nefrologiche e geriatriche per permettere la definizione del percorso di cura del paziente anziano e nefropatico con neoplasia [57].  Le decisioni terapeutiche vanno quindi condivise attraverso un confronto tempestivo tra pazienti, familiari o caregiver e professionisti, sui delicati argomenti della prognosi e delle preferenze del paziente. La pianificazione anticipata dell’assistenza delinea i confini della perseveranza terapeutica in base alle preferenze dei pazienti [57] e mira a preparare i pazienti e i loro caregiver al processo decisionale di fine vita, nel tentativo di migliorare la qualità della vita, senza necessariamente estenderla [58]. Al termine del percorso di confronto, che può richiedere anche momenti di interruzione per permettere una adeguata elaborazione delle informazioni ricevute al paziente e ai familiari, si definisce in maniera dettagliata la pianificazione dell’assistenza (escalation terapeutica, sospensione trattamento dialitico, palliazione). Condivisione, informazione corretta, tempo per l’elaborazione delle decisioni, supporto al paziente e ai familiari nel percorso decisionale sono step fondamentali perché il percorso di cura sia basato sulle conoscenze del clinico e sulle volontà del paziente e dei caregiver. 

Nei pazienti con malattia renale cronica, di solito c’è una relazione terapeutica di lunga data tra il nefrologo e il paziente, e questa relazione favorisce le discussioni congiunte. Nel caso di riscontro di neoplasia in un soggetto dializzato cronico deve essere valutato il peso del trattamento dialitico (sia in termini assistenziali che di impatto sulla vita del paziente) e il vantaggio di sopravvivenza che il trattamento dialitico può dare, valutazione che si rende particolarmente necessaria nei pazienti anziani fragili. Le informazioni predittive sulla sopravvivenza attesa con o senza un trattamento antineoplastico specifico sono importanti per i pazienti nel processo decisionale.  La complessità di questo contesto è che la prognosi globale (cioè il corso anticipato della convivenza con una malattia), è determinata da almeno tre fattori, in parte indipendenti: la prognosi della neoplasia, la prognosi associata alla fragilità (che include altre comorbilità, lo stato funzionale e le sindromi geriatriche) e la prognosi basata sulla malattia renale. Tuttavia, la prognosi è più della sola aspettativa di vita; una definizione più ampia è quella di considerare la prognosi come la visione anticipata della convivenza con una malattia [59].

Nel campo dell’oncologia, ci sono molti dati sui fattori prognostici di sopravvivenza in diversi tipi di tumore. L’età è spesso tra questi fattori prognostici, ma i fattori correlati al tumore (es., le caratteristiche del tumore, l’estensione della malattia) sono generalmente più importanti e la fragilità è raramente inclusa perché non è stata spesso misurata in studi precedenti. Successivi studi oncologici hanno iniziato a integrare i parametri di fragilità (misurati dalla valutazione geriatrica) quando si guarda alla prognosi e alla tolleranza al trattamento. La valutazione geriatrica nei pazienti anziani con neoplasia è in grado di rilevare problemi e rischi non identificati a cui possono essere applicati interventi mirati, prevedere esiti avversi (es., tossicità, declino funzionale o cognitivo, complicanze postoperatorie) [60]. Infine, per il paziente in terapia conservativa o in trattamento dialitico con la neoplasia in cura attiva è necessaria la presa in carico “continuativa e transmuraria (territorio-ospedale-territorio)”, sul modello delle cure simultanee, in questo caso “onco-nefro-palliative”.

Inoltre, il concetto di prognosi deve includere considerazioni sulla qualità della vita, lo stato funzionale, l’onere dell’assistenza e delle cure, le speranze e le preoccupazioni dei pazienti e la possibilità di eventi imprevedibili. Sulla base di tutte queste considerazioni, il medico può aiutare il paziente a prendere decisioni che abbiano senso per il paziente nella propria vita [61]. 

Ovviamente vanno garantiti alla persona con prognosi infausta il non abbandono (ageismo) garantendo un supporto base al paziente, il sollievo delle sofferenze attraverso l’attivazione delle cure palliative, il rispetto di tutti i diritti della persona (dignità) e il diritto alla verità/speranza attraverso un’informazione veritiera. 

Per alcuni pazienti la prognosi potrebbe essere principalmente determinata dalla fragilità, per altri dalla progressione della neoplasia e per altri dal problema renale. La CGA è un processo diagnostico multidisciplinare e multidimensionale in cui vengono valutate le capacità mediche, nutrizionali, funzionali e psicosociali. Questo modello di valutazione geriatrica può aiutare a rilevare problemi geriatrici non riconosciuti, consentire un intervento precoce e portare a strategie di trattamento sempre più individualizzate [62].


Documenti società scientifiche

Per aiutare nella decisione delle cure sempre più individualizzate sono stati elaborati diversi documenti condivisi sia a livello nazionale che internazionale. Fra i vari documenti, segnaliamo quelli elaborati a livello nazionale, che oltre alle basi scientifiche derivate dalla letteratura, riflettono anche il pensiero elaborato su queste problematiche in numerosi convegni fra nefrologi, giuristi, palliativisti, geriatri, medici legali. Il documento Grandi insufficienze d’organo end-stage: cure intensive o cure palliative?” è stato promosso dal Gruppo di Studio di Bioetica della Società Italiana di Anestesia Analgesia Rianimazione e Terapia Intensiva (SIAARTI) [63]. Il testo è stato elaborato dopo un intenso lavoro di circa due anni da esperti di varie specialità e professionalità impegnati nella gestione dei malati affetti da patologie cronico-degenerative in fase end-stage. L’obiettivo è quello di fornire strumenti di valutazione e un percorso decisionale per definire con maggiore appropriatezza etico-clinica il trattamento di tali malati che giungono nei dipartimenti di emergenza o che sono ricoverati nei reparti ospedalieri per acuti. In data 22 Aprile 2012 il presente documento è stato approvato ad unanimità dal Consiglio Direttivo della SIAARTI ed il 24 Maggio 2013 dal Consiglio Direttivo Nazionale Società Italiana Medicina Emergenza Urgenza (SIMEU).

Altro documento utile per la definizione condivisa del processo delle cure è il “Documento condiviso SICP-SIN” frutto del tavolo di lavoro intersocietario fra la Società Italiana Cure Palliative e la Società Italiana di Nefrologia, approvato da entrambi i consigli Direttivi al termine di un percorso di elaborazione durato tutto il 2015. Nel documento si possono trovare gli strumenti utili per l’identificazione precoce nel paziente con malattia renale cronica avanzata del bisogno di cure palliative, gli aspetti di natura etico-giuridica e le possibili opzioni terapeutiche.

Due documenti che pongono quindi le basi per una corretta e fattiva collaborazione fra i diversi professionisti, e che per quanto ci compete da un supporto particolare a noi nefrologi e ai palliativisti, aiutandoci nelle decisioni di cura che hanno, sempre più, aspetti etici oltre che clinici [64, 65].



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Nephrological nutritional office: a transversal organization model and access flowchart


The nutritional aspect has a critical relevance in the educational and care path of nephropathic patients. The Nephrology-Dietology synergy in the Hospital is conditioned by various factors, such as the difficulty for Dietology to provide capillary and personalized follow-up to nephropathic patients.

Hence the experience of a transversal II level nephrological clinic, dedicated to nutritional aspects throughout the path of nephropathic patients, from the earliest stages of kidney disease to replacement treatment. The access flowchart provides a nephrological indication: from chronic kidney disease (CKD), kidney stones, immunopathology, hemodialysis, peritoneal dialysis, and transplantation clinics, from the nephrological department, patients are selected for evaluation.

The clinic is conducted by an expert nephrologist and trained dietitians, and is divided into different settings: educational meetings in small groups (patients and caregivers); simultaneous dietary and nephrological visits to advanced CKD; nutritional-nephrological visits on specific problems: from metabolic screening of kidney stones to action on the intestinal microbiota in immunological pathologies, to the application of the ketogenic diet in obesity, metabolic syndrome, diabetes, and early kidney damage, to onconephrology. Submission to further dietological assessment is limited to critical and selected cases.

The synergistic model between nephrology and dietetics offers clinical and organizational advantages: guarantees a capillary follow-up, reduces the number of hospital accesses, thus enhancing compliance and clinical outcomes, optimizes available resources, and overcomes the critical issues of a complex hospital with the advantage of the always profitable multidisciplinarity.

Keywords: dietetic-nutritional therapy, nephrology, chronic kidney disease

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La terapia dietetico-nutrizionale nella malattia renale cronica (MRC)

L’aspetto nutrizionale ha rilevanza critica nel percorso educazionale e di cura del paziente nefropatico tanto che anche le linee guida nazionali ed internazionali [16] confermano la Terapia Dietetico-Nutrizionale (TDN) come parte integrante del trattamento da offrire ai nostri pazienti cronici. Il suo obiettivo non è solo di preservare la funzione renale residua, rallentando la progressione della malattia renale verso l’uremia, ma anche e soprattutto di meglio controllare i sintomi uremici e di mantenere uno stato nutrizionale adeguato [1, 2, 7]. In questo modo i pazienti stanno meglio e giungono al trattamento sostitutivo più tardi e in condizioni cliniche e nutrizionali migliori, con vantaggi anche economici di risparmio sulla spesa sanitaria [1, 2].

Negli anni l’approccio nutrizionale è maturato: la dieta ipoproteica originaria [8] è evoluta a terapia dietetico-nutrizionale [913] ponendo una particolare attenzione all’adeguatezza dell’apporto energetico e rivendicando il ruolo di vera e propria terapia e, come tale, da gestire con indicazioni, controindicazioni, posologia, follow-up e controllo della compliance [1, 2]. Si è inoltre arricchita delle opzioni di dieta vegetariana, più recentemente rivalutate ed estese anche ai pazienti dializzati [14, 15], anche alla luce delle conoscenze sul microbiota intestinale [1521], delle disponibilità di nuovi chelanti del potassio, oltre che dell’emergenza climatica globale [2225].

Da segnalare è anche il concetto di TDN di precisione, maturato per ritagliare ad hoc sulle caratteristiche del paziente il miglior approccio nutrizionale possibile [1, 2, 2631].

Il concetto di aderenza è un punto cruciale per il successo della TDN: l’impegno educazionale che si profonde nel prescrivere la TDN è proporzionale ai risultati che si conseguono e non a caso, storicamente, i centri nefrologici che più si impegnano nella istruzione dei pazienti e delle famiglie in ogni ambito nefrologico, da sempre sono anche quelli che più “credono” nella dieta. Le esperienze italiane a questo proposito sono maestre [1, 2, 3247].

Tuttavia la crescente sensibilità, anche a livello di popolazione, all’aspetto nutrizionale e allo stile di vita “sano”, le evidenze epidemiologiche sempre più rilevanti sul ruolo di obesità, sindrome metabolica, diabete e malattie cardiovascolari e neoplastiche [4856] da un lato e dall’altro i numerosi studi su microbiota intestinale e sul suo ruolo nella patogenesi di molte malattie croniche,  impongono al nefrologo di allargare il proprio orizzonte di pensiero e di azione anche in termini nutrizionali. Come ribadito nel Core curriculum del 2022 [57], la terapia dietico-nutrizionale diventa un continuum che accompagna il paziente dalle fasi precoci di prevenzione secondaria – e prima ancora primaria – della malattia renale, fino al suo sviluppo ed evoluzione, sino alla terapia sostitutiva. In questa accezione la terapia nutrizionale può intervenire molto presto, fin dalle fasi di prevenzione primaria: ipertensione arteriosa, sovrappeso, obesità, sindrome metabolica,  diabete tipo II, calcolosi renale, nefropatie immunologiche sono tutti campi in cui l’intervento nutrizionale precoce contribuisce alla prevenzione primaria e secondaria dello sviluppo di nefropatia cronica [4957]; fra gli approcci meno convenzionali, ma con ormai una solida letteratura alle spalle, vanno  anche considerati il rinnovo del microbiota intestinale e la dieta chetogenica very-low-carbohydrate ketogenic diet (VLKD) con i suoi effetti pleiotropici [5866].

Abbiamo detto come l’aderenza alla terapia dietetico nutrizionale ne condizioni inesorabilmente il successo: entrambe dipendono molto da quanto le Unità Operative di Nefrologia riescono a dedicarvi, facendo i conti con le risorse, non solo numeriche, ma anche culturali ed organizzative, che ciascuna realtà ha a disposizione.

La sinergia tra Nefrologia e Dietologia in un presidio ospedaliero è condizionata da vari fattori. Maggiori sono la dimensione, la complessità del presidio e la numerosità dell’utenza tanto più è difficile per la Dietologia sopperire alle esigenze delle diverse unità operative e per la Nefrologia ottenere un follow-up personalizzato e capillare. Ci sono poi realtà dove non è neanche presente una Dietologia a cui riferirsi e la collaborazione con dietisti in varia forma (borse di studio, contratti a tempo sempre più breve) è l’unica opzione disponibile, gestita direttamente dalle Nefrologie stesse [1, 2, 67].

Proprio da queste considerazioni nasce l’idea del nostro ambulatorio nefrologico nutrizionale trasversale.

Si riporta qui l’esperienza della nascita e sviluppo di un ambulatorio nefrologico di II livello focalizzato sugli aspetti nutrizionali del paziente nefropatico in tutto il suo percorso. La novità del progetto sta nel fatto che l’Ambulatorio Nefrologico Nutrizionale non è un’entità fisica e temporale ben definita, ma una presenza fluida, che si inserisce trasversalmente nei vari settori dell’attività nefrologica realizzando concretamente il concetto di continuum della terapia dietico-nutrizionale lungo il percorso assistenziale e di cura del paziente nefropatico [57].


Il modello organizzativo nefrologo-dietista

L’ASST Santi Paolo e Carlo di Milano copre un vasto bacino di utenza nell’area ovest e sud di Milano.

La Struttura Complessa (SC) di Nefrologia del Presidio Ospedaliero San Carlo Borromeo di Milano comprende un reparto di degenza nefrologica di 22 posti letto (600 ricoveri/anno), un ambulatorio di Dialisi Ospedaliera con 30 000 trattamenti/anno, 200 pz cronici in carico; un CAL Centro ad assistenza limitata intraospedaliero (25 pazienti), un ambulatorio di Dialisi Peritoneale (26 pazienti), un ambulatorio trapianti (75 pazienti in carico, 203 visite/anno);  un ambulatorio nefrologico (2500 visite/anno), che include: ambulatorio nefrologico generale (564/anno), ambulatorio immunologico (348/anno), ambulatorio malattia renale cronica stadio 4 (489/anno), ambulatorio Malattia Renale Avanzata (MaReA) (622/anno).

La nostra realtà poi da alcuni anni prevede un’unica SC di Nefrologia e Dialisi nell’ambito della ASST, ponendoci come obiettivo quello di uniformare al massimo il nostro operato, estendendo anche al PO San Paolo quanto avviato al PO San Carlo.

Di contro il Servizio di Dietologia, attivo sui due presidi ospedalieri, eroga 8000 prestazioni anno al PO San Carlo e 4000 al San Paolo.

Prima del nostro intervento, i pazienti con Malattia Renale Cronica (MRC) afferivano all’ambulatorio generale gestito dal Centro Unico di Prenotazione e non differenziato per i diversi stadi di insufficienza renale e non esisteva un’uniformità di indicazione nefrologica all’approccio dietetico-nutrizionale. Il primo step organizzativo è stato riprogettare l’ambulatorio della Malattia Renale Avanzata al fine di censire adeguatamente i pazienti, di ottimizzare il percorso di cura in previsione della dialisi e di programmare meglio l’inizio del trattamento sostitutivo. A partire dal mese di gennaio 2020 è stata pertanto effettuata una revisione organizzativa strutturando l’ambulatorio MaReA con 10 visite cliniche settimanali e 5 colloqui educazionali. I pazienti afferenti a questo ambulatorio presentano una MRC di stadio IV/V con filtrato glomerulare minore di 20 ml/min, non ancora in trattamento dialitico. Successivamente, a partire dal mese di settembre 2021, a causa dell’elevato numero di pazienti afferenti, si è pensato di restringere ulteriormente il criterio di inclusione a un valore di VFG 15 ml/min, creando un ambulatorio parallelo dedicato ai pazienti con MRC di IV stadio (VFG tra 16-20 ml/min). Il primo accesso del paziente in ambulatorio prevede una prima visita nefrologica della durata di un’ora circa in cui, insieme alla visita clinica, viene presentato l’obiettivo di presa in carico clinico-educazionale globale dell’ambulatorio MaReA. Gli appuntamenti di controllo vengono gestiti internamente grazie ad un’agenda dedicata e vengono generalmente programmati a distanza di un minimo di un mese a un massimo di tre mesi, a seconda della situazione clinica e della gravità del paziente. Accanto al follow-up clinico ogni paziente effettua, in presenza di eventuali famigliari, un percorso educazionale articolato in 3-4 incontri di un’ora sui seguenti argomenti: la malattia renale cronica, la fisiopatologia, la terapia, la dieta e gli aspetti educazionali; l’emodialisi; la dialisi peritoneale; il trapianto renale. Al termine del percorso educazionale, il paziente e la famiglia, supportati dal nefrologo e dalle figure sanitarie gravitanti nell’ambulatorio MaReA, esprimono una decisione in merito al tipo di trattamento sostitutivo più idoneo. Inoltre, se necessario, è previsto un supporto psicologico.

A partire dal mese di gennaio 2021, grazie ad una rinsaldata collaborazione tra il Servizio Dietetico e di Nutrizione Clinica e l’Unità operativa di Nefrologia e Dialisi, nasce l’ambulatorio nutrizionale parallelo e contestuale all’ambulatorio MaReA. La peculiarità di questo ambulatorio è che si svolge nella stessa sede e negli stessi orari dell’ambulatorio MaReA; la valutazione nefrologica in questo contesto è sempre seguita dalla valutazione dietistica in modo da affrontare immediatamente criticità cliniche che di volta in volta si evidenziano (controllo di fosforo e potassio non ottimali, rischio di malnutrizione, inadeguata aderenza alla dieta in eccesso o in difetto, dubbi o quesiti particolari). In casi di criticità maggiori il paziente viene indirizzato a valutazione dietologica.

Dal gennaio 2021 prendono anche il via:

–  incontri educazionali a piccoli gruppi (4 incontri al mese ciascuno con 8 pazienti/caregiver):  durante l’incontro di 1 ora un nefrologo e una dietista formati spiegano con l’aiuto di diapositive la malattia renale cronica con cenni di fisiopatologia, segni e sintomi, farmaci ed alimentazione con consegna di libretto da noi redatto; l’esiguità numerica dei gruppi, dettata dalle esigenze di pandemia Covid19, consente al termine una sessione sempre vivace dedicata alle numerose domande dei presenti. Tale incontro è dedicato a tutti i pazienti afferenti al nostro ambulatorio fin dallo stadio III di IRC. Sono in fase di organizzazione incontri dedicati a pazienti di area dialitica e trapianto.

– visite nefrologiche individuali (12/mese) con presa in carico di problematiche specifiche: dallo screening metabolico della calcolosi urinaria, al lavoro sul microbiota intestinale nei soggetti con malattie immunologiche, alla indicazione e monitoraggio di dieta chetogenica medicalizzata finalizzata al calo ponderale in pazienti con obesità, sindrome metabolica, diabete ed iniziale danno renale.

Riportiamo di seguito la flowchart che riassume l’attività dell’ambulatorio nefrologico nutrizionale di II livello (Fig. 1): l’invio prevede una indicazione nefrologica alla presa in carico: da ambulatori di MRC, calcolosi, immunologia, emodialisi, dialisi peritoneale e trapianto o in dimissione da reparto nefrologico i pazienti vengono inviati a valutazione presso il nostro ambulatorio di secondo livello. L’ambulatorio si articola in diversi setting, di cui vi abbiamo raccontato la nascita:

  • Visite nefrologiche e dietistiche contestuali ad ambulatorio MaReA
  • Visite nefologiche e dietistiche contestuali ad ambulatorio MRC IV
  • Incontri educazionali di gruppo
  • Produzione di materiale educazionale stampato distribuito negli ambulatori e negli incontri
  • Visite nefrologiche nutrizionali dedicate a problematiche specifiche

Solo in caso di criticità particolari questi pazienti vengono indirizzati a rivalutazione dietologica, altrimenti proseguono l’iter nutrizionale negli ambulatori nefrologici congiunti.

Il progetto è stato sviluppato a pari risorse: un nefrologo esperto e formato specificamente, una giovane dietista formata, due dietiste renali di consolidata esperienza, tutti già operativi all’interno del PO San Carlo, ma accomunati dall’entusiasmo per un progetto comune, semplice, ma innovativo al tempo stesso.

Figura 1: Flowchart di accesso all’ambulatorio nefrologico nutrizionale di II livello.
Figura 1: Flowchart di accesso all’ambulatorio nefrologico nutrizionale di II livello.


Volumi e risultati dell’ambulatorio nefrologico-nutrizionale

Dal punto di vista numerico nel 2022 sono state effettuate circa 500 visite dietistiche contestuali ad ambulatorio MaReA ed MRC IV; 144 prime visite dietologiche per MRC e 366 controlli.

L’ambulatorio nutrizionale dedicato ha effettuato 101 prime visite. I pazienti afferiti ad incontri educazionali sono stati 90 (con altrettanti famigliari).

La sinergia tra Nefrologia e Dietologia ha portato numerosi risultati. Essa ha consentito innanzitutto di ottimizzare le risorse e la gestione dei controlli ambulatoriali, riducendo il numero dei “doppi controlli” dietologico e dietistico, aumentando così la disponibilità, per numero e riduzione tempi di attesa, di sedute ambulatoriali per prima visita dietologica da dedicare a presa in carico di nuovi pazienti affetti da MRC, inclusi i pazienti in trattamento sostitutivo.

Si sono ridotti anche, per singolo paziente, il numero di prelievi ematici e di accessi in ospedale, dovuti in passato alla mancata sincronizzazione tra le diverse visite e alla mancanza di comunicazione tra nefrologi e dietologi.

Tutto ciò ha portato a migliorare la compliance e l’aderenza al progetto terapeutico in particolare per i pazienti MaReA, con ricadute in termini clinici e di qualità di prestazione percepita.

Dal punto di vista clinico poi la tempestiva correzione di “errori dietetici” ha consentito di migliorare i risultati, di controllare meglio i sintomi uremici, di prevenire lo sviluppo di eventuale malnutrizione e di individuare precocemente una deplezione energetico-proteica.

Gli incontri di gruppo hanno inciso notevolmente nell’aumento della aderenza al progetto terapeutico globale, sensibilizzando i pazienti e le famiglie, riducendo i drop-out e aumentando notevolmente la qualità percepita di servizio prestato.

Le valutazioni nefrologiche individuali mirate alla nutrizione hanno invece consentito di offrire un approccio educazionale e nutrizionale fin dalle fasi più precoci dell’insufficienza renale (con particolare sensibilizzazione all’intervento precoce sul controllo degli introiti di fosforo e di sale), ma anche un approccio innovativo alla gestione dell’obesità, della sindrome metabolica e del diabete con la dieta chetogenica medicalizzata, e delle malattie autoimmuni con la cura del microbiota intestinale.

Il progetto ha anche avuto una grande ricaduta formativa nell’ambito delle due équipe coinvolte, nefrologica e dietologica. Sono state redatte una tesi di laurea triennale in dietistica e una tesi magistrale in alimentazione e nutrizione umana, e sono in fase di organizzazione eventi formativi interni per il personale di area nefrologica, dialitica e dietologica. Il nostro obiettivo è di proseguire con la sua applicazione validandolo e quantificandone i risultati dal punto di vista clinico, di qualità percepita e di impatto economico sulla spesa.

Il maggiore impatto ora quantificabile è sicuramente quello sulla qualità percepita dal paziente e sulla organizzazione. Si riportano i risulati dei questionari di gradimento somministrati ai pazienti al termine dei colloqui educazionali di Gruppo (Tab. 1).

Domande Risposte
Quanto ha gradito da 1 a 10 l’incontro? Da 1 a 10: media 9,55
Ritiene utile conoscere meglio la malattia renale? Da 1 a 10: media 9,44
Desidera partecipare a ulteriori incontri sull’argomento? SI   76,5%
Vorrebbe avere una consulenza dietistica personalizzata? SI    72%
I contenuti della lezione sono stati chiari? Da 1 a 10: media 9,36
Gradirebbe effettuare visita nefrologica e dietistica contemporaneamente? Da 1 a 10: media 9,16
Quanto ritiene importante il ruolo della corretta alimentazione nella MRC? Da 1 a 10: media 9, 67
Tabella 1: Risultati dei questionari di gradimento somministrati ai 90 pazienti in occasione degli incontri di gruppo.


Considerazioni finali

Il modello sinergico tra nefrologia e dietologia offre vantaggi clinici e organizzativi: garantisce un follow-up capillare dei pazienti riducendo il numero degli accessi in ospedale, potenziando così la compliance e i risultati clinici, nel contempo ottimizzando le risorse a disposizione e superando le criticità di un ospedale complesso, a vantaggio della sempre proficua multidisciplinarietà.

Quello da noi proposto e sperimentato è un modello organizzativo fluido, che ben si adatta alle realtà nefrologiche di medie-grandi dimensioni dove la numerosità dell’utenza e delle attività cliniche spesso non consente un follow-up personalizzato e globale.

La terapia dietetico-nutrizionale concepita trasversalmente alla attività delle UO nefrologiche e ai vari ambiti del percorso del paziente nefropatico deve integrarsi sempre più saldamente con le risorse di cura del paziente nefropatico in un approccio moderno e flessibile, di precisione per ogni singola esigenza.

In particolare, il passaggio da fase conservativa a trattamento sostitutivo appare critico: in questo ambito la TDN non deve essere dimenticata, anzi il suo uso sapiente è cruciale per poter percorrere anche la strategia della dialisi incrementale, con vantaggi clinici e risparmio di spesa, e comunque per il mantenimento del benessere clinico del paziente [6872].

Un’amministrazione lungimirante e saggia dovrebbe, a nostro avviso, investire nella terapia dietico-nutrizionale come strumento di cura per migliorare l’outcome del paziente, ridurre le comorbidità e diminuire anche i costi del trattamento sostitutivo dilazionandolo e riducendone la dose [73-76]. In ultimo, in tempi di green nephrology, va ricordato anche il beneficio che procrastinare la dialisi o ridurne la dose può comportare sull’impatto ambientale [2326].



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Thrombophilic study in dialysis patients


Chronic kidney disease is a complex phenotype that results from the association of underlying kidney disease and environmental and genetic factors. In addition to the traditional risk factors, genetic factors are involved in the etiology of renal disease, including single nucleotide polymorphisms which could account for the increased mortality from cardiovascular disease of our hemodialysis patients. The genes that influence the development and rate of progression of kidney disease deserve to be better defined. We have evaluated the alterations of thrombophilia genes in hemodialysis patients and in blood donors and we have compared the results obtained. The objective of the present study is to identify biomarkers of morbidity and mortality, which allow us to identify patients with chronic kidney disease at high risk, thanks to which it is possible to implement accurate therapeutic strategies and preventive strategies that have the objective of intensifying controls in these patients.

Keywords: single nucleotide polymorphisms, thrombophilia panel, biomarkers of mortality, omic sciences, chronic kidney disease, hemodialysis

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La malattia renale cronica è definita come una progressiva ed irreversibile perdita della funzione renale, evidenziata con un GFR stimato al di sotto di 60 ml/min/1,73 m2, con la persistente presenza di manifestazioni che sono suggestive di danno renale (proteinuria, sedimento urinario attivo, danni istologici, anormalità strutturali o storia di trapianto renale) o con entrambi, presenti da più di tre mesi [1].

La malattia renale cronica è da sempre considerata un problema di salute pubblica mondiale che richiede un’importante assistenza e significativi oneri economici. È noto che ad una riduzione del GFR fa seguito un incremento degli eventi cardiovascolari, delle ospedalizzazioni e complessivamente della mortalità [2]. La prevalenza della malattia renale cronica varia a seconda delle aree geografiche e per lo più varia tra il 10% e il 20 %, percentuale che aumenta gradualmente soprattutto nei paesi sviluppati [3, 4]. Questo trend potrebbe essere attribuito all’aumentato invecchiamento della popolazione a livello globale [5], oltre che all’incremento di patologie come il diabete mellito, l’ipertensione e l’obesità [6].

Nonostante i miglioramenti tecnologici in ambito dialitico, il tasso di mortalità dei pazienti in emodialisi è molto alto, soprattutto a causa delle patologie cardiovascolari, ma non solo [7]. Recenti studi dimostrano che i fattori genetici come i polimorfismi dei singoli nucleotidi influenzano significativamente la risposta immune, i livelli dei markers infiammatori, così come la prevalenza dell’aterosclerosi in questo gruppo di pazienti [8].


Ruolo dei polimorfismi dei singoli nucleotidi

Come accade in altre patologie multifattoriali, anche i fattori genetici sono coinvolti nella patogenesi della malattia renale. In questo contesto sono stati individuati, nei soggetti in emodialisi, diversi polimorfismi di singoli nucleotidi (SNPs), caratterizzati dalla variazione di una singola coppia di basi nella sequenza del DNA e alcuni studi hanno dimostrato l’influenza di questi SNPs sul rischio cardiovascolare nei pazienti in emodialisi [9].

Le scienze omiche, negli anni, stanno cominciando a dare grandi risultati. Queste sono discipline che permettono di indagare le diverse classi di componenti biologiche e comprendono la genomica, ovvero lo studio dell’intero set di geni, la trascrittomica o lo studio dei livelli di mRNA, la proteomica, ovvero lo studio della traduzione proteica e la metabolomica o lo studio dell’insieme dei metaboliti [10]. La genomica e lo studio dei polimorfismi dei singoli nucleotidi sono utili nella diagnosi di condizioni predisponenti a fatali eventi tromboembolici e nel determinismo di varianti genetiche correlate alla morte improvvisa come ad esempio la sindrome correlata all’allungamento congenito del tratto QT [11, 12]. I polimorfismi dei singoli nucleotidi possono interessare le regioni non codificanti che alterano la regione del promoter, introni o la sequenza trailer che si trova a valle della sequenza codificante, oppure possono interessare le regioni codificanti ed in questo caso alterano la sequenza degli esoni.


Materiali e metodi

Sono stati arruolati 31 pazienti in trattamento emodialitico (di cui 21 di sesso maschile e 10 di sesso femminile) e 31 soggetti donatori di sangue (di cui 22 soggetti di sesso maschile e 9 di sesso femminile). Nei nostri pazienti dializzati abbiamo riscontrato un aumento dei valori di omocisteina nel 75 % dei casi (23 pazienti su 31); questo dato lo abbiamo messo in relazione alla tipologia di filtro utilizzato e alla metodica dialitica usata. Altresì abbiamo riscontrato un aumento dei valori medi della mioglobina a prescindere dal filtro e dalla metodica utilizzati e valori di catene k/λ quasi sempre nel range di normalità (Tabella 1). Considerando che l’iperomocisteinemia spesso è associata a mutazioni del gene MTHFR abbiamo analizzato in questi pazienti i geni del pattern trombofilico riscontrando delle anomalie rispetto ai soggetti donatori.

  AN 69 ST1,6/1,6


n. pz 6



HDF online

n. pz 8




n. pz 2

Helixone plus/2,2

HDF online

n. pz 3


19 H/1,9

HDF online

n. pz 6

Polynephron 17 H/1,7

HDF online

n. pz 3

Polynephron 21 H/2,1

HDF online

  n. 1 pz

AN 69

ST 2,2/2,2


n. 2 pz


(vn 15-30)




















15 34,5




(vn 25-72)




















136 220,5



Catene kappa/lamda


Catene K (min-max)

Catene λ (min-max)

























1080/911 813,5/358,5




Tabella 1: Valori medi di omocisteina, mioglobina e catene k/λ nei pazienti dializzati.


Risultati dello studio

Abbiamo esaminato le principali mutazioni e polimorfismi interessanti i geni dei fattori della coagulazione (Fattore V, Fattore II e Fattore XIII) (Grafico 1), della metilentetraidrofolato reduttasi (MTHFR) (Grafico 2) e della cistationina beta-sintetasi (CBS) di cui non si è registrata nessuna mutazione, della Glicoproteina IIIa piastrinica (GP IIIa) dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) e dell’apolipoproteina E per i quali emergono dati sovrapponibili tra i due gruppi di pazienti, dell’inibitore dell’attivazione del plasminogeno (PAI-1) dell’angiotensinogeno (AGT) del recettore dell’angiotensina II (ATR-1) e del Beta Fibrinogeno (FGB) (Grafico 3), in 31 pazienti emodializzati e i risultati sono stati messi a confronto con 31 soggetti donatori.

La tecnica utilizzata è stata quella dell’amplificazione delle sequenze bersaglio, dopo l’isolamento del DNA, con successiva ibridazione inversa su striscia e rivelazione colorimetrica, ed il kit impiegato è stato il CVD 14.

Grafico 1: Mutazioni dei fattori della coagulazione. 
Grafico 1: Mutazioni dei fattori della coagulazione.

Grafico 2: Mutazioni del gene MTHFR.

Grafico 2: Mutazioni del gene MTHFR.
Grafico 2: Mutazioni del gene MTHFR.


Grafico 3: Mutazioni del gene ATR-1, AGT, FGB-455 e PAI 1.
Grafico 3: Mutazioni del gene ATR-1, AGT, FGB-455 e PAI 1.



Analizzando i dati raccolti è emerso nei dializzati un aumento della variante T del gene AGT. Molti studi hanno dimostrato che mutazioni dei geni RAAS e i loro polimorfismi causano l’insorgenza di una maggiore suscettibilità a svariate malattie come l’ipertensione, il diabete mellito tipo 2, la malattia renale cronica allo stadio terminale [13]. Il gene AGT è considerato uno dei geni componenti di RAAS che include oltre ad AGT anche ACE, ACE2, AGTR1 (recettore tipo 1 dell’angiotensina II), AGTR2 (recettore tipo 2 dell’angiotensina II) e la renina (REN) [14]. Questo gene consiste di 4 introni e cinque esoni che sono localizzati sul braccio lungo del cromosoma 1. Come parte di RAAS codifica per 485 aminoacidi. Sono stati studiati due missense SNP del gene AGT (SNPs; l’rs699, Met268Thr ovvero M268T e l’rs4762, Thr207Met ovvero T207M) [15]. L’rs699 (M268T) precedentemente noto come M235T è un missense polimorfismo sull’esone 2 che codifica per la variante treonina (l’aminoacido metionina è sostituito dall’aminoacido treonina nella posizione 235) che è associata ad aumentati livelli di angiotensinogeno.

Recentemente è stata indagata, per dimostrarne il coinvolgimento nell’ESRD, la relazione tra il polimorfismo dei geni RAAS (determinante un’aumentata concentrazione dell’angiotensinogeno) e l’insufficienza renale cronica allo stadio terminale [16]. A causa dell’aumentata attività di RAAS, dopo l’induzione dell’angiotensina II iniziano la vasocostrizione e la sintesi dell’aldosterone che portano all’espansione del volume plasmatico e all’ipertensione. Il RAAS è sempre stato fortemente implicato nella patogenesi dell’ipertensione essenziale, delle patologie cardiovascolari e dell’insufficienza renale progressiva. RAAS gioca un ruolo centrale nella regolazione della pressione arteriosa, del metabolismo del sodio e dell’emodinamica renale, con le sue azioni mediate principalmente dall’angiotensina II [17]. L’angiotensina II può influenzare anche il metabolismo del glucosio attraverso dei meccanismi a cascata che interessano l’attivazione del segnale insulinico, l’adipogenesi, la circolazione sanguigna e lo stress ossidativo [18]. L’angiotensina II svolge un importante ruolo nei processi di rimodellamento tissutale, promuovendo la sintesi e la deposizione delle proteine della matrice extracellulare in diversi organi come il cuore, i vasi ed il rene, favorendo la fibrosi a sua volta responsabile del danno d’organo cardiovascolare e renale [19, 20].

Recenti studi hanno dimostrato la correlazione tra la presenza della variante rs699 del gene AGT con la cardiopatia ischemica [21] e l’arteriopatia periferica [22]. Alcuni studi suggeriscono che il polimorfismo M235T (genotipo TT) potrebbe essere un bio-marcatore utile per lo screening degli individui suscettibili all’infarto del miocardio, almeno per quanto riguarda la popolazione asiatica [23]. Studi effettuati su popolazione giapponese [24], cinese [25], italiana [26] e spagnola [27] rivelano una significativa associazione tra M235T e l’infarto del miocardio. Altri studi non hanno osservato tale associazione [28] e ciò potrebbe essere dovuto alle varianti geografiche e all’etnia, oppure perché i gruppi di pazienti selezionati non erano appropriati per gli studi genetici. Il polimorfismo del gene ATR1 (recettore tipo 1 dell’angiotensina II) è stato anch’esso analizzato per spiegare l’associazione con il tasso di progressione della malattia renale. Nei nostri pazienti è stato dimostrato un aumento del polimorfismo dell’ATR1 in eterozigosi A/C.

In letteratura sono presenti alcuni studi che indicano che la presenza dell’allele C polimorfico dell’ATR1 (genotipo AC/CC) potrebbe essere associata a più rapido peggioramento della funzione renale [29]. Altro polimorfismo da noi studiato è quello del gene PAI-1. PAI-1 è una serina proteasi con feedback negativo sulla fibrinolisi grazie al legame con l’attivatore del plasminogeno tissutale (tPA) di cui ne inibisce l’attivazione. Elevati livello di questo inibitore sono stati associati ad un maggior rischio trombotico sia di tipo arterioso (infarto miocardico e malattia coronarica) che venoso (tromboembolismo) specie nei soggetti fumatori ed ipertesi [30]. Il polimorfismo PAI-1 4G/5G è significativamente associato ad alti livelli di omocisteina soprattutto nei giovani pazienti con trombosi del seno venoso cerebrale [31]. Nei nostri pazienti dializzati è stato riscontrato un aumento dei casi del polimorfismo del gene PAI 4G/5G. I pazienti con trombosi hanno principalmente uno squilibrio tra i sistemi di coagulazione e di fibrinolisi e questo squilibrio è spesso attribuito ad alti livelli di espressione e di attività del gene PAI-1 [32]. Il polimorfismo del gene PAI-1 4G/5G è associato ad alti livelli di PAI-1 nel plasma. Diversi studi hanno valutato la relazione tra il polimorfismo PAI-1 4G/5G ed il rischio di trombosi venosa [33]. È stato dimostrato altresì che il polimorfismo 4G/5G del gene PAI-1 potrebbe essere considerato come un fattore che possa portare ad una maggiore suscettibilità al tromboembolismo venoso soprattutto nei pazienti con altri disordini genetici del pattern trombofilico [34].

Il tromboembolismo venoso è la terza maggiore causa di malattie cardiovascolari e di morte e rappresenta un problema sociale e medico rilevante per la sua alta frequenza. Il tromboembolismo venoso può essere prevenuto e trattato; per tale motivo la ricerca dei fattori di rischio è un obiettivo importante [35]. Varianti di geni che determinano un effetto pro-coagulante giocano un ruolo importante in condizioni di ipercoagulabilità. Oltre alle note varianti dei geni con attività protrombotica (fattore V di Leiden, MTHFR C677T) vi sono altre varianti che giocano un ruolo in alcune forme di trombosi venosa che includono il Fattore V H1299R, MTHFR A1298C, Fattore XIII e l’FGB 455 G>A [36].

Nei nostri pazienti dializzati è stato riscontrato anche un aumento del polimorfismo FGB-455 G/A in eterozigosi. Diversi studi hanno dimostrato che tale fattore potrebbe essere un predittore suscettibile di ictus ischemico [37]. Nei nostri pazienti emodializzati è stato riscontrato un aumento anche delle mutazioni a carico del gene MTHFR e la più comune è la mutazione C677T che potrebbe essere responsabile dell’iperomocisteinemia [38]. Vi è una chiara evidenza di iperomocisteinemia e mortalità cardiovascolare ed eventi aterotrombotici in pazienti in emodialisi [39, 40]. La malattia renale cronica rappresenta un fattore di rischio accertato per tromboembolismo (TE) arterioso e venoso. Mentre il rischio di TE risulta essere di 2,5 volte più alto nei pazienti con IRC moderata, non in dialisi, rispetto alla popolazione normale, il rischio aumenta di 5,5 volte nei pazienti con severa insufficienza renale [41]. Le complicanze trombotiche sono descritte in più del 25% dei pazienti che si sottopongono a dialisi [42] e sono a carico soprattutto dell’accesso vascolare che rappresenta l’ancora di salvezza nei pazienti in dialisi ed il suo malfunzionamento è associato ad una incrementata morbidità, mortalità e ad elevati costi. Numerosi studi sono stati pubblicati sull’associazione tra trombofilia acquisita/congenita e complicanze dell’accesso vascolare e i risultati sono stati contrastanti, ovvero alcuni studi hanno suggerito la loro significativa associazione [43], mentre in altri questa associazione non è stata documentata [44, 45]. Nel 2005 Knoll e i suoi collaboratori hanno dimostrato in uno studio prospettico canadese che 107 dei 419 pazienti in emodialisi arruolati hanno sviluppato una trombosi dell’accesso vascolare e la percentuale di trombosi aumentava nei pazienti che avevano di base una condizione di trombofilia [46]. I dati di questo studio sono in linea con i risultati ottenuti da Klamroth in Germania e con quelli documentati su pazienti svedesi [47, 48]. Le discrepanze sono principalmente dovute alla tipologia di studi differenti (retrospettivi versus prospettici), al fatto che questi studi sono stati eseguiti su piccoli campioni di pazienti, all’assenza di gruppi di controllo e al fatto che sono stati condotti su differenti fattori di rischio trombofilici. Sono sicuramente necessari studi di coorte prospettici, multicentrici, ampi, per dimostrare il ruolo della trombofilia nella trombosi dell’accesso vascolare.

Per quanto riguarda lo stato di ipercoagulabilità presente prima del trapianto renale, questa condizione può essere considerata uno dei maggiori fattori di rischio per sviluppare eventi immediati trombotici post-trapianto. Il trapianto renale può correggere con successo uno stato di ipercoagulabilità acquisita nei pazienti in emodialisi. Screening pre-trapianto per i fattori correlati all’ipercoagulabilità sono necessari per prevenire eventi protrombotici post-trapianto e sono raccomandati nei pazienti che hanno in prospettiva la possibilità di essere sottoposti a un trapianto renale [49]. Per concludere, la trombofilia congenita non è da considerare un fattore di rischio per lo sviluppo di trombosi nei pazienti con sindrome nefrosica [50], ma anche a tal riguardo sarebbero necessari ulteriori studi.



Nonostante gli sviluppi e i miglioramenti delle tecniche dialitiche, i pazienti con malattia renale cronica allo stadio terminale continuano ad avere un aumento marcato della morbidità e mortalità cardiovascolare. Recentemente molto interesse è stato focalizzato sul ruolo dei fattori di rischio cardiovascolari non tradizionali come l’infiammazione, le calcificazioni vascolari e lo stress ossidativo. Recenti studi dimostrano che i fattori genetici, come i polimorfismi, possono influenzare significativamente la risposta immune, come anche la prevalenza dell’aterosclerosi in questi pazienti.

Sembra ipotizzabile che nel prossimo futuro test di DNA prognostici o predittivi possano fornire, alla comunità nefrologica, un più preciso approccio terapeutico e possano aiutarci nel mettere in atto delle adeguate strategie preventive. In definitiva, servono dei biomarker di morbidità e mortalità per identificare tempestivamente i pazienti ad alto rischio, perché l’aumentato rischio cardiovascolare dei nostri pazienti dializzati potrebbe essere messo in relazione, in definitiva, ad un insieme di mutazioni genetiche.



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