Sodium balance and peritoneal ultrafiltration in refractory heart failure

Abstract

About 5% of patients with heart failure (HF) reach the end-stage of disease, becoming refractory to therapy. The clinical course of end-stage HF is characterized by repeated hospitalizations, severe symptoms, and poor quality of life. Peritoneal ultrafiltration (PUF), removing water and sodium (Na+), can benefit patients with end-stage HF. However, effects on fluid and electrolyte removal have not been fully characterized.

In this pilot study in patients with chronic HF and moderate chronic renal failure, we evaluated the effects of water and sodium removal through PUF on ventricular remodeling, re-hospitalization, and quality of life.

Patients with end-stage HF (NYHA class IV, ≥3 HF hospitalization/year despite optimal therapy), not eligible for heart transplantation underwent peritoneal catheter positioning and began a single-day exchange with icodextrin at night (n=6), or 1-2 daily exchanges with hypertonic solution (3.86%) for 2 hours with 1.5-2 L fill volume (n=3).

At baseline, average ultrafiltration was 500±200 ml with icodextrin, and 700±100 ml with hypertonic solution. Peritoneal excretion of Na+ was greater with icodextrin (68±4 mEq/exchange) compared to hypertonic solution (45±19 mEq/exchange).

After a median 12-month follow-up, rehospitalizations decreased, while NYHA class and quality of life (by Minnesota Living with HF questionnaire), improved.

In end-stage HF patients, PUF reduced re-hospitalization and improved quality of life. It can be an additional treatment to control volume and sodium balance.

Keywords: Peritoneal ultrafiltration, heart failure, sodium balance, renal failure

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Introduzione

Lo scompenso cardiaco ha una elevata prevalenza nel mondo, colpendo 26 milioni di persone [1], con tassi in aumento con l’invecchiamento della popolazione [2]. L’insufficienza cardiaca cronica è caratterizzata da un progressivo deterioramento clinico, con ricoveri ripetuti e un’elevata mortalità [3], oltre a scarsa qualità della vita [46].

La progressione dell’insufficienza cardiaca, nonostante la terapia ottimale, può condurre allo stadio terminale della malattia, caratterizzato da sintomi gravi (New York Health Association – NYHA classe III-IV), evidenza di importante disfunzione sistolica e/o diastolica, ritenzione idrica e/o ipoperfusione periferica, riduzione della capacità funzionale, frequenti ricoveri per SC [7]. Inoltre, molti di questi pazienti non sono idonei per procedure invasive, quali l’impianto di devices o il trapianto di cuore, a causa dell’età o delle comorbidità.

La ridotta gittata cardiaca porta a una ridotta perfusione renale, con conseguente attivazione del sistema nervoso simpatico e dell’asse renina-angiotensina-aldosterone; a lungo termine, il conseguente riassorbimento a livello renale di acqua e sodio, atto a preservare la velocità di filtrazione glomerulare (GFR), può essere dannoso sia a livello cardiaco sia a livello renale [89].

In questo stadio dell’insufficienza cardiaca, le condizioni cliniche possono essere ulteriormente aggravate da episodi di sovraccarico di fluidi non responsive alla terapia diuretica. Le metodiche di ultrafiltrazione attuabili durante la degenza ospedaliera (emodialisi, emodiafiltrazione, SLED, CRRT) si sono dimostrate efficaci in questo contesto [10]. È interessante notare che l’ultrafiltrazione peritoneale (PUF), a differenza di questi trattamenti, può essere eseguita anche a casa e può essere una valida opzione per i pazienti con SC cronico e sovraccarico di volume refrattario [11]. La PUF si basa sull’utilizzo di soluzioni specifiche per la dialisi peritoneale, in grado di indurre ultrafiltrazione transperitoneale, rimuovendo così acqua e sodio ed ottenendo una efficace riduzione dalla congestione refrattaria [1118]. Gli studi eseguiti in precedenza avevano come limite quello di non avere studiato la quantità di acqua e sodio rimossi con le diverse soluzioni di dialisi peritoneale (icodestrina e soluzione ipertonica). Nel nostro lavoro, abbiamo inoltre studiato come si modificavano nel tempo, dopo l’inizio del trattamento con la PUF, la funzione cardiaca, il rimodellamento del ventricolo sinistro e le riospedalizzazioni, aspetti valutati anche in studi precedenti. Inoltre, abbiamo osservato come è cambiata la qualità della vita, utilizzando il questionario semplificato Minnesota Living with Heart Failure, aspetto che, a nostro avviso, non era stato studiato in precedenza.

Lo scopo di questo studio era pertanto di valutare gli effetti della PUF sul rimodellamento ventricolare, sui ricoveri e sulla qualità della vita, in pazienti con SC cronico senza malattia renale allo stadio terminale (ESRD). In particolare, si è voluto valutare la quantità di acqua e sodio rimossi attraverso l’ultrafiltrazione peritoneale, un aspetto importante per un migliore controllo dei volumi.

 

Metodi

Tra il gennaio 2016 e l’agosto 2018 è stato condotto uno studio esplorativo pilota monocentrico, durante il quale sono stati arruolati pazienti con SC cronico (classe NYHA IV) trattati con ultrafiltrazione peritoneale.

I criteri di inclusione dello studio erano:

  • SC grave (classe NYHA IV) refrattario alla terapia ottimale (terapia farmacologica massimale, dispositivi impiantabili – ICD o CRT– quando indicato, rivascolarizzazione in caso di malattia coronarica, correzione chirurgica della cardiopatia valvolare);
  • non idoneità al trapianto cardiaco;
  • almeno tre ricoveri all’anno per SC negli ultimi due anni;
  • ridotta funzionalità renale (sono stati inclusi i pazienti con insufficienza renale allo stadio IV; sono stati esclusi i pazienti con insufficienza renale allo stadio V che richiedevano una terapia renale sostitutiva).

I criteri di esclusione erano: rifiuto del paziente al posizionamento del catetere peritoneale, presenza di endocardite infettiva o tumore maligno avanzato.

Tutti i pazienti hanno dato il consenso informato scritto a partecipare allo studio. Il protocollo è stato approvato dal Comitato Etico locale della nostra struttura (IRCCS Multimedica).

Durante il ricovero in ospedale, il compenso cardiocircolatorio veniva ripristinato mediante terapia diuretica e vasodilatatori. I pazienti idonei alla PUF sono stati sottoposti ad un’accurata valutazione clinica, che includeva la registrazione del ​​numero di ricoveri per SC avvenuti nell’anno precedente e le caratteristiche cliniche di base (inclusa la terapia farmacologica in corso). È stato eseguito anche un ecocardiogramma 2D standard.

Protocollo PUF

Dopo aver ottenuto il consenso informato del paziente, è stato posizionato chirurgicamente un catetere peritoneale di Tenckhoff a doppia cuffia. Dopo un adeguato periodo di addestramento, i pazienti hanno avviato il trattamento con PUF mediante un monoscambio giornaliero con icodestrina notturna (Extraneal 7,5%, Baxter, USA); i pazienti resistenti all’icodestrina, o che presentavano una grave iponatriemia, venivano sottoposti a uno/due scambi giornalieri con soluzione ipertonica (Pysioneal 3,86%, Baxter, USA) per due ore, con un volume di carico di 1500-2000 ml; la composizione della soluzione ipertonica era: glucosio 38 g/L, Na+ 132 mmol/L, K+ 0 mmol/L, HCO3- 25 mmol/L, lattato 15 mmol/L, pH 7,4, Ca++ 1,25 mmol/L.

L’icodestrina veniva utilizzata come prima scelta per la sua capacità di ultrafiltrazione più lenta e fisiologica rispetto alla soluzione ipertonica. Per questo motivo, abbiamo utilizzato lo scambio con soluzione ipertonica nei pazienti resistenti all’icodestrina e che avevano una grave iponatriemia.

I pazienti sono stati dimessi pochi giorni dopo il posizionamento del catetere peritoneale in uno stato di buon compenso cardiocircolatorio. I pazienti e/o i caregiver sono stati addestrati nelle settimane successive.

I pazienti venivano quindi valutati mensilmente attraverso una visita cardio-nefrologica presso la nostra clinica, durante la quale venivano valutati peso corporeo, pressione sanguigna (BP), frequenza cardiaca (FC), diuresi e ultrafiltrazione peritoneale media (misurata dal paziente o dal caregiver). Mensilmente venivano controllati i seguenti esami di laboratorio: emocromo completo, urea, creatinina, elettroliti sierici, sodio e potassio urinari, urea e creatinina urinarie, velocità di filtrazione glomerulare misurata (GFR), sodio (Na+) e potassio (K+) sul liquido di scarico peritoneale. Inoltre, ogni tre mesi venivano controllati albumina sierica, proteine ​​totali e BNP. La funzione renale residua e l’escrezione di sodio urinario sono state valutate mediante raccolta urine delle 24 ore. L’escrezione di sodio peritoneale è stata valutata sottraendo la quantità IN alla quantità OUT di sodio nel liquido peritoneale. Il sodio peritoneale OUT è stato calcolato moltiplicando il valore di sodio (mEq/L) misurato nel liquido di scarico peritoneale per il volume di ultrafiltrato peritoneale.

Inoltre, dopo 6 e 12 mesi dall’inizio della PUF, sono stati valutati la classe NYHA, i giorni di ricovero e gli eventi avversi correlati al trattamento. L’ecocardiogramma è stato ripetuto dopo 12 mesi. L’imaging ecocardiografico bidimensionale M-mode, pulsed-wave Doppler e tissue Doppler è stato ottenuto nelle posizioni precordiali standard e seguendo le raccomandazioni per le misurazioni M-mode standard.

Al basale e dopo 12 mesi dall’inizio della PUF, la qualità della vita è stata valutata mediante il questionario Minnesota Living with Heart Failure.

Dopo l’inizio della PUF, i pazienti hanno seguito una dieta a basso contenuto di sodio (massimo 2 g di sodio al giorno).

Analisi Statistica

Tutti i dati sono presentati come media ± deviazione standard e percentuali, a seconda dei casi. I tassi di ospedalizzazione sono stati calcolati in giorni all’anno.

Le variabili continue sono riassunte come media e deviazione standard e confrontate tra il basale e dopo 12 mesi mediante Wilcoxon signed rank test non parametrico per dati appaiati. Le variabili categoriche sono presentate come frequenze e percentuali e confrontate tra i gruppi mediante il Fisher exact test.

La significatività statistica è definita come p-value <0,05. Le analisi statistiche sono state eseguite utilizzando il software SAS (SAS versione 9.4).

 

Risultati

Nella Tabella 1 sono riportate le caratteristiche cliniche dei pazienti arruolati. Tra il gennaio 2016 e l’agosto 2018, abbiamo reclutato 9 pazienti (5 uomini, 4 donne); l’età media era di 70±8 anni. La causa più frequente di cardiopatia era rappresentata dalla cardiopatia ischemica (55,6%). Durante il follow-up non sono state evidenziate differenze nella terapia farmacologica, in particolare per quanto riguarda agenti inotropi, beta-bloccanti, ACE-inibitori o ARB. Dopo sei mesi di follow-up si è assistito al decesso di un paziente per ictus.

Uomini 5 pazienti, 55.5%
Donne 4 pazienti, 45.5%
Età (media ± deviazione standard) 70 ± 8 anni
Diabete 5 pazienti, 55.5%
Tipo di cardiopatia
Ischemica 5 pazienti, 55.6%
Valvolare 4 pazienti, 44.4
ICD o CRTD 7 pazienti, 77.8%
Tabella 1: Caratteristiche della popolazione in esame.

Nella Tabella 2 sono riportati gli esami ematochimici e urinari al basale e dopo 12 mesi di follow-up. Durante il follow-up il peso corporeo dei pazienti tendeva a rimanere stabile, mentre il GFR e l’escrezione urinaria di sodio tendevano a diminuire; la posologia della terapia diuretica con furosemide aumentava progressivamente, come atteso.

Baseline

(media ± SD)

T12 mesi

(media ± SD)

P
Peso corporeo (Kg) 66.3 ± 9.3 67 ± 8.1 0.78
Diuresi (ml/24 h) 1406 ± 448 1408 ± 580 1
Urea (mg/dl) 76 ± 40 82 ± 23 0.35
Creatinina (mg/dl) 1.73 ± 0.8 1.94 ± 0.95 0.78
GFR (ml/min) 26 ± 12 21.9 ± 15.3 0.59
Hb (g/dl) 11.6 ± 1.7 12.9 ± 1.7 0.26
Na+ (mmol/L) 135 ± 5 140 ± 4 0.10
K+ (mmol/L) 4.5 ± 0.3 4.46 ± 0.4 0.84
HCO3- (mmol/L) 25.6 ± 2.8 29 ± 1.3 0.023
Na+ urinario (mEq/24h) 122 ± 67 76 ± 45 0.28
K+ urinario (mEq/24h) 43 ± 24 21 ± 14 0.17
Albumina (g/dl) 3.76 ± 0.38 3.53 ± 0.4 0.44
Glicemia (mg/dl) 129 ± 42 141 ± 31 0.60
BNP (pg/ml) 686 ± 627 4448± 959 0.74
Tabella 2: Esami ematochimici ed urinari.

La Tabella 3 mostra la quantità di acqua e sodio rimossi mediante l’ultrafiltrazione peritoneale al basale, considerando separatamente i pazienti trattati con icodestrina e soluzione ipertonica. Al basale 6 pazienti erano trattati con uno scambio giornaliero con icodestrina notturna e 3 pazienti con uno/due scambi giornalieri con soluzione ipertonica. L’escrezione di sodio peritoneale era maggiore con l’icodestrina; il volume di ultrafiltrazione peritoneale invece era maggiore con la soluzione ipertonica.

La Tabella 4 mostra i parametri ecocardiografici al basale e dopo 12 mesi di follow-up. Non sono emerse differenze significative sui parametri di rimodellamento ventricolare; in particolare non vi erano differenze nel volume sistolico e diastolico del ventricolo sinistro. Anche la frazione di eiezione non è cambiata in modo significativo durante il follow-up. Il BNP tendeva a diminuire dopo 12 mesi.

Icodestrina

(media)

Soluzione ipertonica 3.86%

(media)

Pazienti (n°, %) 6, 67 3, 33
Volume out (ml) 533 600
Na+ escreto con la PUF (mEq) 68 45
Na+ urinario (mEq/24h) 102 162
Tabella 3: Caratteristiche del trattamento di ultrafiltrazione peritoneale al basale.

Al basale, tutti i pazienti tranne uno erano in classe NYHA IV (Tabella 4); a 12 mesi di follow-up, abbiamo osservato una riduzione della classe NYHA. Durante il follow-up si è anche registrata una riduzione dei giorni di ricovero, da 49 ± 24 giorni/anno prima dell’arruolamento, a 13 ± 11 giorni/anno. Anche la qualità della vita è migliorata, da 74 ± 12 al basale, a 41 ± 23 alla fine del follow-up. La qualità della vita è stata valutata dal questionario Minnesota Living with Heart Failure che esplora diversi domini valutando la presenza di dispnea, edema, ortopnea e considerando come lo scompenso cardiaco influenzi le attività quotidiane come l’igiene personale, l’attività lavorativa, le relazioni personali.

Durante il follow-up non sono stati registrati eventi avversi correlati al trattamento con ultrafiltrazione peritoneale.

Baseline

(media±SD)

T12 mesi

(media±SD)

P
Ecocardiogramma
FE (%) 30 ± 13 29 ± 7 0.86
PAPS (mmHg) 57 ± 13 59 ± 17 0.83
End diastolic diameter (mm) 66 ± 11 46 ± 28 0.59
Setto interventricolare (mm) 11 ± 1 9 ± 1 0.07
PW (media mm ± SD) 9 ± 1 10 ± 1 0.26
Volume diastolico VS (ml) 182 ± 66 147 ± 42 0.47
Volume sistolico VS (ml) 124 ± 86 106 ± 41 1.0
Diametro atrio sinistro (mm) 57 ± 8 48 ± 1 0.04
Terapia farmacologica
Agenti inotropi 1 paziente, 11,1% 1 paziente, 11,1% 1.00
Beta bloccanti 7 pazienti, 77,8% 4 pazienti, 44,4% 1.00
ACE-I / ARBs 2 pazienti, 22,2% 0 0.48
Furosemide (mg/die) 168 ± 120 204 ± 95 0.50
Antialdosteronici mg/die 75 ± 58 46 ± 29

 

0.30
Classe NYHA 4 ± 0 3.2 ± 0.4 0.01
Giorni di ospedalizzazione (n°/anno) 49 ± 24 13 ± 11 0.007
Qualità della vita (MLHF) 74 ± 12 41 ± 23 0.02
Tabella 4: Parametri ecocardiografici, terapia farmacologica, classe NYHA, giorni di ospedalizzazione e qualità della vita.

 

Discussione

Diversi studi [12, 13] hanno precedentemente riportato i benefici dell’ultrafiltrazione peritoneale nello scompenso cardiaco refrattario come trattamento aggiuntivo per il controllo dei volumi e del bilancio di sodio. In questo studio, abbiamo voluto concentrarci sugli effetti delle diverse soluzioni di dialisi peritoneale sull’ultrafiltrazione e sull’escrezione del sodio, quindi esplorare i possibili benefici a lungo termine di questa terapia.

Nei nostri pazienti abbiamo utilizzato due diverse soluzioni per dialisi peritoneale: icodestrina (Extraneal 7,5%, Baxter, USA) e ipertonica (Pysioneal 3,86%, Baxter, USA).

Come noto dalla fisiopatologia [20, 21], l’icodestrina è un polimero del glucosio che agisce attraverso un meccanismo colloido-osmotico; i pori coinvolti sulla membrana peritoneale sono i piccoli pori con il passaggio di acqua e sodio. L’icodestrina ha un meccanismo più lento che richiede un tempo di sosta più lungo. La soluzione ipertonica utilizza invece un meccanismo di ultrafiltrazione cristalloido-osmotico che utilizza i pori ultrapiccoli con passaggio di acqua priva di soluti, attraverso un tempo di sosta più breve.

Nella nostra esperienza, analizzando la capacità ultrafiltrativa delle due soluzioni e l’escrezione peritoneale di sodio, è stato confermato il maggiore potere di ultrafiltrazione della soluzione ipertonica, con una minore escrezione di sodio rispetto all’icodestrina. Abbiamo considerato solo l’aspetto ultrafiltrativo del singolo scambio giornaliero, non quello depurativo, in presenza di pazienti con malattia renale cronica stadio III-IV secondo le linee guida KDOQI [22].

L’icodestrina dovrebbe essere utilizzata preferibilmente in quanto ha una capacità di ultrafiltrazione più lenta e fisiologica [21]. Abbiamo utilizzato il monoscambio giornaliero con soluzione ipertonica nei pazienti resistenti all’icodestrina e che avevano una grave iponatriemia diluizionale. La soluzione ipertonica è infatti meno fisiologica e crea un danno osmotico sulla membrana peritoneale a causa delle sue elevate concentrazioni di glucosio.

Durante il follow-up abbiamo osservato un notevole miglioramento della classe NYHA, dallo stadio IV allo stadio III a 12 mesi in tutti i pazienti, confermando il miglioramento della sintomatologia cardiaca dopo l’inizio del trattamento con PUF, come riportato in diversi altri lavori [1416].

La riduzione del BNP osservata nel nostro studio appare non significativa ma in linea con i dati riportati in precedenti analisi [15].

Abbiamo osservato una riduzione dei giorni di degenza all’anno, confermando i dati riportati in letteratura [1618]. Inoltre, è stato osservato un miglioramento della qualità della vita valutato dal questionario Minnesota Living with Heart Failure. Questo questionario è ampiamente utilizzato nei pazienti con SC per valutare la riserva funzionale cardiaca e l’impatto dei sintomi sulle attività quotidiane [19].

Per quanto riguarda il rimodellamento ventricolare, non ci sono state variazioni nei volumi e nello spessore del ventricolo sinistro, né nella frazione di eiezione. L’unico parametro che è cambiato, considerando sempre l’esiguo numero di pazienti, è stato il diametro dell’atrio sinistro, che potrebbe essere un marker del volume intravascolare.

Durante il follow-up un paziente è deceduto per complicanze cardiovascolari, nessuno per complicanze legate alla PUF.

Il nostro studio si basa sulla nostra esperienza su un piccolo numero di pazienti considerando la difficoltà di reclutamento e la difficoltà di stabilire un approccio multidisciplinare.

Nella nostra esperienza, la PUF è associata ad un miglioramento della qualità della vita e ad una riduzione dei giorni di ricovero. È preferibile utilizzare l’icodestrina in quanto determina una ultrafiltrazione più lenta e fisiologica. Nei casi resistenti o in presenza di iponatriemia grave è preferibile ricorrere ad un monoscambio giornaliero rapido con soluzione ipertonica. L’ultrafiltrazione peritoneale nell’insufficienza cardiaca può essere un trattamento aggiuntivo nel controllo dei volumi e nel bilancio del sodio.

Abbiamo voluto segnalare l’esperienza positiva del nostro centro nell’uso dell’ultrafiltrazione peritoneale nel controllo dei volumi nello scompenso cardiaco grave. Il maggiore limite dello studio è il ridotto numero di pazienti reclutati. La nostra esperienza vuole quindi essere uno spunto per studi futuri su un target di pazienti più ampio che ci permetta di validare quanto osservato, ovvero il miglioramento della qualità della vita, la riduzione dei giorni di ricovero e il miglioramento della classe NHYA. Inoltre, l’analisi degli effetti delle diverse soluzioni per dialisi peritoneale disponibili per il monoscambio giornaliero nelle cardiopatie gravi, ci danno importanti suggerimenti fisiopatologici per guidarci nella terapia più corretta.

 

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Hyperphosphatemic pseudotumoral calcinosis due to FGF23 mutation with secondary amyloidosis

Abstract

A 44 years old man was admitted for nephrotic syndrome and rapidly progressive renal failure. Two firm, tumour-like masses were localized around the left shoulder and the right hip joint. Since the age of 8 years old, the patient had a history of metastatic calcification of the soft tissues suggesting hyperphosphatemic pseudotumoral calcinosis. Despite treatment for a long time with phosphate binders the metastatic calcinosis had to be removed with several surgeries. The patient had also a history of recurrent fever associated with pain localized toward the two masses and underwent multiple antibiotic courses. Laboratory findings at admission confirmed nephrotic syndrome. S-creatinine was 2.8 mg/dl. Calcium was 8.4 mg/dl, Phosphorus 8.2 mg/dl, PTH 80 pg/ml, 25 (OH)VitD 8 ng/ml. Serum amyloid A was slightly increased. We performed renal biopsy and we found AA amyloid deposits involving the mesangium and the tubules. The bone marrow biopsy revealed the presence of AA amyloid in the vascular walls. During the next two months renal failure rapidly progressed and the patient started hemodialysis treatment. We performed genetic analysis that confirmed homozygous mutation of the FGF23 gene. After 14 months on hemodialysis, the patient’s lesions are remarkably and significantly reduced in dimension. The current phosphate binder therapy is based on sevelamer and lanthanum carbonate. Serum amyloid A is persistently slightly increased as well as C reactive protein. Proteinuria is in the nephrotic range without nephrotic syndrome.

Keywords: pseudotumoral calcinosis, tumoral calcinosis, FGF23, AA amyloid, renal failure, dialysis

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Introduzione

La calcinosi pseudotumorale iperfosfatemica è una rara condizione dovuta a deficit o resistenza all’azione del fibroblast growth factor 23 (FGF23). Dal punto di vista genetico, essa è associata a varianti patogenetiche a trasmissione autosomica recessiva, nei geni codificanti per FGF23 [21] e GALNT3. Quest’ultimo, a sua volta, codifica per una proteina responsabile della glicosilazione di FGF 23 [2123] e KL, regolatrici di KLOTHO, noto co-recettore fondamentale per la trasmissione intracellulare di FGF23 [3]. Ricordiamo che l’azione di FGF23 (Klotho-dipendente) si manifesta in modo simile a quella del paratormone (PTH) a livello del tubulo prossimale, dove inibisce i cotrasportatori sodio-fosforo IIa e IIc, con conseguente effetto fosfaturico. Sull’attivazione della Vit D3, invece, l’azione è opposta a quella del PTH, infatti FGF23 inibisce l’attività della 1-alfa idrossilasi e, quindi, causa una riduzione della 1-25 (OH) Vit D con conseguente inibizione, regolata dal cotrasportatore sodio-fosforo IIb, dell’assorbimento intestinale sia di calcio che di fosforo. In corso di calcinosi pesudotumorale iperfosfatemica, dunque, le mutazioni portano alla perdita della funzione fosfaturica dell’FGF23 con incremento del riassorbimento tubulare del fosforo e dell’1,25 diidrossi Vitamina D; il calcio di solito è normale-elevato e i livelli di PTH sono di solito normali o bassi. 

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A case of AL amyloidosis with fulminant evolution

Abstract

Amyloidosis represents a heterogeneous group of pathologies characterized by the deposit, in the form of fibrils, in the various organs and tissues of the body, of abnormal proteins; the deposits made up of these fibrils are called amyloid or amyloid substance. AL amyloidosis, also called “light chains”, is a primary form characterized by deposits of light chains of monoclonal immunoglobulins, proteins that are produced by the bone marrow with the aim of protecting the body from pathological processes; for unknown reasons, these immunoglobulins, once fulfilled their function, do not dissolve but, on the contrary, they transform into amyloid fibrils and accumulate progressively, transported by the bloodstream, in the various organs and tissues. Below we report the case of a 77-year-old Caucasian male patient hospitalized at our Operative Unit for nephrotic syndrome and creatinine increase in the last couple of months, compared to previous normal tests. The patient underwent a renal biopsy and a bone marrow smear with evidence of AL amyloidosis (or primary amyloidosis) and of the presence, at serum immunofixation, of small IgG multiple myeloma k. Treated with bortezomib (1 mg/m2) and soldesam (10 mg) first and with lenalidomid after, the patient had a clinical course burdened by symptomatic hypotension, due to severe dysautonomia. He had to start replacement treatment with haemodiafiltration for terminal kidney disease two months after the onset of illness. He died 4 months after the first hospitalization for nephrotic syndrome.

 

Keywords: AL amyloidosis, multiple myeloma, renal failure, haemodiafiltration

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Introduzione

L’amiloidosi è una patologia caratterizzata dal deposito di una proteina con ripiegamento beta-shift. Attualmente si conoscono circa 30 tipologie di amiloidosi, ereditarie o meno, classificate in base ai segni clinici ed alle caratteristiche biochimiche della sostanza amiloide coinvolta [1]. Alcune delle forme più frequenti sono l’amiloidosi AL (amiloidosi da immunoglobuline/catene leggere), l’amiloidosi AA (infiammatoria/reattiva) e l’amiloidosi ATTR (da accumulo di transtiretina).

L’amiloidosi AL (o amiloidosi primaria) è la forma più comune, con un’incidenza di circa 0,8 casi ogni 100.000 abitanti per anno, ed anche quella con la prognosi peggiore. In questa variante della malattia, il cosiddetto “clone amiloidogeno” è rappresentato da frammenti delle catene leggere delle immunoglobuline (anticorpi dalle plasmacellule midollari, cellule linfoidi giunte a maturazione in grado di sintetizzare immunoglobuline) che formano fibrille le quali si depositano nei tessuti. In questo caso, l’amiloidosi rientra nelle “discrasie plasmacellulari” ed è una patologia che si può manifestare con una grande varietà di segni e sintomi che dipendono dagli organi colpiti [2]. Può presentarsi come patologia isolata o in associazione con il mieloma multiplo. Gli organi più frequentemente coinvolti dal deposito delle fibrille sono il cuore (nel 75% dei pazienti), i reni (nel 65% dei casi), l’apparato gastrointestinale, il fegato (20%), la cute, i nervi periferici che trasmettono la sensibilità dai piedi e dalle mani e quelli che regolano la pressione arteriosa (20%) e gli occhi.

Molto utile alla determinazione della sopravvivenza dei pazienti affetti da amiloidosi AL può risultare la misurazione di biomarkers di danno cardiaco quali i peptidi natriuretici, ovvero la porzione amino-terminale del peptide natriuretico di tipo B (NT-proBNP) e delle troponine cardiache (cTn) [34].

I sintomi che possono far sospettare un’amiloidosi sono numerosi ed alcuni sono tipici della malattia: una proteinuria fino alla sindrome nefrosica, disturbi del ritmo cardiaco per infiltrazione del sistema di conduzione, ipertrofia del ventricolo sinistro con ispessimento ed irrigidimento delle pareti ventricolari e del setto interatriale, ipotensione ortostatica, sincope, vertigini, epatomegalia senza cause apparenti, polineuropatia, sindrome del tunnel carpale, porpora periorbitale (per fragilità capillare dovuta a deposito vascolare di amiloide), macroglossia. La comparsa di stanchezza e dimagramento inspiegabili è un sintomo frequente nel paziente con amiloidosi [59].

Le terapie impiegate nell’amiloidosi AL sono atte a contrastare le plasmacellule che producono la paraproteina e si basano su combinazioni di diversi farmaci [10].  

Per i pazienti giovani, con condizioni generali buone è possibile eseguire l’autotrapianto di cellule staminali, una procedura che si avvale di chemioterapia ad alta dose, che elimina tutte le cellule del midollo osseo, che viene poi ricostituito grazie alle cellule staminali del paziente, prelevate in precedenza e crioconservate [11].

Tra i farmaci usati nel trattamento dell’amiloidosi AL spicca l’azione di due classi: l’inibitore del proteasoma, bortezomib e gli immunomodulatori, derivati dalla talidomide, lenalidomide e pomalidomide.

Negli ultimi anni si è affermato anche il ruolo dell’immunoterapia con anticorpi monoclonali antiCD-38, diretti contro le plamascellule, come il Daratumumab.

Il proteasoma è un complesso multiproteico presente in tutte le cellule dell’organismo, con il ruolo di degradare i polipeptidi all’interno della cellula. La sua inibizione porta ad un arresto del ciclo cellulare ed alla morte per apoptosi. Tra gli effetti collaterali degli inibitori del proteasoma vi è la riattivazione dell’Herpes Zoster, la neuropatia periferica, la leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML), l’ipotensione ortostatica, l’insufficienza cardiaca [1216].

 

Caso clinico

Riportiamo un caso di un paziente 77enne, di razza caucasica, con una storia anamnestica di cardiopatia ischemica all’età di 62aa e di TIA nel 2010, iperteso in terapia con amlodipina 5 mg, ramipril 5 mg ed amiloride/idroclorotiazide 2.5/25 mg. Nel luglio 2012 tumore corde vocali trattato con radioterapia.

Nel dicembre 2018 si ricovera per alcuni giorni, dal 22 al 31, presso la nostra unità di Nefrologia per inquadramento clinico-diagnostico in funzione di una proteinuria significativa allo spot urinario (2.6 g/l), edemi declivi, ipertensione; all’ingresso si mette in evidenza un aumento della creatinina (1.4 mg/dl) che fino ad allora era sempre stata nella norma (creatinina di 1 mg/dl all’ultimo controllo del novembre 2018). Un’ecocardiogramma di fine dicembre 2018 mostrava un ventricolo sx di normali dimensioni, con lieve ipertrofia settale ed acinesia inferiore basale; funzione contrattile globale discretamente conservata (FE 55%). Nel corso della degenza è emersa una sindrome nefrosica (9.7 gr/24h), associata a disprotidemia (proteine totali 50 g/L) e si confermava un deterioramento della funzione renale (creatininemia stabile a 1.4 mg/dl). Abbiamo sottoposto il paziente ad una serie di controlli ematochimici, anche in funzione di una valutazione per eventuale biopsia renale, quali il dosaggio dei markers tumorali per escludere sindromi paraneoplastiche con riscontro di rilevante aumento del Ca125 (641 KU/L) e minimo del Ca 15-3 (33 KU/L), e la batteria autoimmunitaria, in cui emergeva esclusivamente un minimo aumento non rilevante del C3 (2.190 g/l) e C4 (0.550 g/l); anche i markers virali risultavano negativi. Era stato dimesso a fine dicembre 2018 con l’intenzione di approfondire a breve il quadro clinico e con una creatininemia sempre intorno a 1.4 mg/dl e GFR stimato (con formula MDRD) di 52 ml/min.

Dal 14 gennaio al 15 febbraio nuovo ricovero in Nefrologia con una creatininemia all’ingresso di 2.36 mg/dl. Visto l’aumento dei markers tumorali e l’anamnesi positiva per pregressa neoplasia, è stato sottoposto, dopo pochi giorni dall’ingresso e previa premedicazione, a Tac stadiante con mdc con riscontro di “multiple formazioni linfonodali sovra e sottodiaframmatiche nel mediastino superiore, anteriormente alla trachea, in sede ilare bilateralmente, nel retroperitoneo superiore, all’altezza dell’origine del tripode celiaco, con diametro massimo 22 mm. Reni in sede, con spessore parenchimale modestamente assottigliato ed effetto parenchimografico simmetrico. Aumentate di dimensioni due alterazioni ossee osteoaddensanti all’ala sacrale di destra ed all’altezza del II metamero sacrale”. Dal punto di vista laboratoristico, un’immunofissazione sierica evidenziava componente monoclonale IgG kappa <1 g/l.

Il 4 febbraio 2019 veniva sottoposto a biopsia renale con diagnosi di amiloidosi AL (colorazione rosso Congo positiva) (Fig. 1); il frustolo di parenchima renale comprendeva 19 glomeruli di cui 2 scleroialini. Tutti i glomeruli erano caratterizzati da espansione della matrice mesangiale con ispessimento della membrana basale capillare per deposizione di materiale debolmente PAS positivo che in alcuni glomeruli assumeva un aspetto nodulare; nell’interstizio erano presenti foci di infiltrato infiammatorio di tipo linfocitario e plasmacellulare e materiale debolmente PAS positivo con focali aree di atrofia tubulare. Il lume dei tubuli era occupato da voluminosi cilindri ed i vasi di medio e piccolo calibro erano ispessiti per la presenza del materiale debolmente PAS positivo”. L’amiloide non è stata tipizzata con l’immunogold o altro.

 

Fig. 1: A) (Rosso Congo; 40x) La colorazione rosso Congo mette in evidenza depositi di amiloide attorno ai vasi ed all’interno dei glomeruli (frecce). Questi depositi hanno mostrato dicroismo alla luce polarizzata; B) (Colorazione tricromica; 200x) Amiloide (depositi blu) all’interno del glomerulo (asterisco); C) (PAS; 200x) Amiloide (deposito rosa) all’interno del glomerulo (freccia); D: Amiloide (deposito rosa) attorno ai vasi (freccia).

Era stato anche eseguito uno striscio su sangue midollare con presenza di infiltrato plasmacellulare pari al 10% della cellularità totale, in quadro compatibile con mieloma multiplo ed amiloidosi renale (catene Kappa libere: 379 mg/l; catene lambda libere: 32.90 mg/l; rapporto K/L libere di 11.520 ratio; BJ: 210 mg/l). In quell’occasione la creatinina era aumentata a 2.7 mg/dl, NT-proBNP era 5923 pg/ml e la troponina T di 43.41 ng/l; a fine febbraio 2019 veniva ripetuto un’ecocardiogramma che mostrava un ventricolo sinistro lievemente ipertrofico con pareti isoecogene e contrattilita’ globale normale (FE 55%) e dilatazione biatriale.

Dal punto di vista clinico, durante la degenza si è instaurato un quadro di ipotensione ortostatica ingravescente che ha reso necessaria la sospensione della terapia antipertensiva e la prescrizione di midodrina (30 gtt tre volte al giorno).

Dopo confronto multidisciplinare con oncologo ed ematologo del nostro nosocomio e con il centro di riferimento dell’amiloidosi di Pavia, non sono stati presi in considerazione ulteriori accertamenti strumentali (RMN cardiaca, PET-TAC, biopsia linfonodale) e si è deciso di iniziare, dall’11 febbraio 2019, terapia farmacologica di prima linea, secondo lo schema Vel-Dex: bortezomib (1 mg/m2 sottocute settimanale) e desametasone 10 mg per 2 giorni settimanali, con un ciclo completo eseguito nell’arco di quattro settimane. A questi farmaci abbiamo associato anche l’aciclovir 200 mg due volte al giorno per il noto rischio di riattivazione di herpes zooster. Alla dimissione la funzione renale era ulteriormente peggiorata con una creatininemia di 5.3 mg/dl.

Nel corso del terzo ricovero in Nefrologia, dal 20 febbraio al 29 marzo 2019, si iniziava trattamento emodialitico sostitutivo con emodiafiltrazione [1718] per ulteriore peggioramento della funzione renale (azotemia 160 mg/dl, creatininemia 6.9 mg/dl) ed oligoanuria.

A fine marzo 2019, dopo il primo ciclo di trattamento con Vel/Dex, si assisteva ad un significativo aumento dell’NT-proBNP (2176 pg/ml); peggiorava anche il profilo delle FLC con catene Kappa libere: 627 mg/l; catene lambda libere: 48.40 mg/l; rapporto K/L libere di 12.960 ratio.

Era ancora molto evidente, inoltre, il quadro di ipotensione ortostatica, ulteriormente aggravato dalla terapia con bortezomib, il cui dosaggio, anche in accordo con il centro di riferimento di Pavia, veniva ridotto a 0.7 mg/m2.

Dal punto di vista laboratoristico si manifestava aumento dei valori delle FLC con catene Kappa libere di 771 mg/l, catene lambda libere di 81.8 mg/l ed un rapporto K/L libere di 14.210 ratio.

Durante tutto il decorso della malattia non si sono registrati miglioramenti nei livelli dei biomarkers misurati (pro-BNP, troponina T, catene leggere libere circolanti) (Tabella 1).

 

  GENNAIO 2019 MARZO 2019 APRILE 2019
pro-BNP (v.n. <100 pg/ml) 5923 21176 20267
S-Kappa lib. (v.n. 3,30 – 19,40 mg/l) 379 627 771
S-Lambda lib. (v.n. 5,71 – 26,30 mg/l) 32.9 48.4 81.8
S-rapporto K/L lib. (v.n. 0,300 – 1,200 ratio) 11.520 12.960 14.200
S-TnT (v.n. 0,00 – 14,00 ng/l) 43.41 80 190
Tabella 1: Andamento temporale livelli ematici biomarcatori di Amiloidosi AL

Concluso il primo ciclo di Vel/Dex, su indicazione dello specialista ematologo, si sospendeva il trattamento con bortezomib, già a dosi ridotte, e si intraprendeva trattamento con lenalidomide 5 mg/die, associato al desametasone. Dopo una settimana dall’inizio della terapia con lenalidomide il paziente è deceduto per arresto cardio-circolatorio, a distanza di quattro mesi dall’esordio di malattia.

 

Discussione

L’amiloidosi AL fa parte di un gruppo eterogeneo di patologie caratterizzate dall’accumulo di materiale proteico fibrillare, definito amiloide. È una malattia rara e difficile da diagnosticare perché spesso si presenta con sintomi aspecifici e, a differenza del mieloma multiplo, del quale condivide alcuni schemi terapeutici, non è solo una neoplasia ematologica ma può presentare un danno funzionale multiorgano che espone i pazienti ad una maggiore tossicità delle terapie farmacologiche [1921].

L’obiettivo principale della terapia dell’amiloidosi AL è quello di rallentare o arrestare la produzione della proteina che causa il danno degli organi coinvolti; sulla prognosi della malattia incide non soltanto il tipo di terapia utilizzata ma anche il monitoraggio di biomarcatori (proBNP, FLC, cTn) che possano rendere il più precoce possibile la diagnosi e contribuire positivamente all’outcome stesso.

La terapia farmacologica dell’amiloidosi AL si avvale di varie strategie che tengono conto anche della stratificazione dei pazienti affetti da amiloidosi a seconda del basso, medio ed alto rischio (Tabella 2) [22]; il trapianto autologo di cellule staminali periferiche, associato ad alte dosi di melphalan, è considerato il trattamento più efficace nei pazienti a basso rischio, con età inferiore a 65 anni, con normale troponina cardiaca, frazione di eiezione ventricolare > 45%, PAS >90 mmHg, clearance della creatinina > 50 ml/min [23].

 

Tabella 2: Stratificazione del rischio clinico nei pazienti con amiloidosi AL (relative al centro di riferimento nazionale delle amiloidosi di Pavia) [20]

L’associazione di melphalan e desametasone (MDex) o la combinazione di ciclofosfamide, thalidomide e desametasone (CTD) ha mostrato gli stessi risultati del protocollo precedente ma con una tossicità minore.

I pazienti con malattia avanzata, e ad alto rischio, possono giovarsi di un trattamento di prima scelta definito dalla combinazione dell’inibitore del proteosoma, bortezomib, con il  desametasone (Vel/Dex), protocollo che migliora la sopravvivenza dei pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica [2426], come confermato da una metanalisi del 2019, in cui veniva posto l’accento sull’efficacia, tra le varie associazioni di terapie, del protocollo Vel/Dex sulla remissione completa [27].

I farmaci appartenenti alla categoria degli IMiDs (immunomodulatori) hanno trovato un loro spazio come rescue therapy nell’amiloidosi AL. A questa categoria appartengono la thalidomide, lenalidomide e pomalidomide; essi vengono riservati ai pazienti con recidiva di malattia e che non possono essere nuovamente sottoposti a terapie di primo livello. Questi farmaci sono in grado di superare le resistenze agli alchilanti ed all’inibitore del proteasoma e garantiscono, a seconda degli studi, una risposta ematologica tra il 40 ed il 60% [2829].

 

Conclusioni

L’amiloidosi AL rappresenta una patologia che può ancora oggi avere un’evoluzione clinica verso l’exitus. Nella prognosi gioca un ruolo importante sia la diagnosi precoce che l’eventuale interessamento multiorgano.

Nel caso clinico in questione il paziente ha presentato già all’esordio sintomi di interessamento multiorgano (sindrome nefrosica ed insufficienza renale) con successiva insufficienza renale ingravescente richiedente trattamento dialitico; i livelli aumentati di NT- ProBNP, patognomonici di interessamento cardiaco da amilodosi, non correlavano con il dato ecocardiografico e sono rimasti stabilmente elevati anche durante la chemioterapia. L’inizio della terapia con bortezomib e desametasone (schema Vel-Dex) non ha sortito gli effetti sperati ma ha complicato sintomi clinici già presenti, come l’ipotensione ortostatica ingravescente, ed il profilo delle FLC all’immunofissazione sierica è progressivamente peggiorato. L’evoluzione verso l’exitus è stata quasi fulminante, considerando che, in quattro mesi dall’esordio della sindrome, il decesso è arrivato dopo la conclusione del primo ciclo di Vel-Dex e l’inizio della terapia alternativa con lenalidomide.

 

 

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Renal failure in the medicolegal evaluation of civil invalidity and social security disability (INPS)

Abstract

After a quick description of the anatomopathology and physiopathology of renal failure, the Authors delve into the problem of assessing its medicolegal aspects in the fields of civil invalidity and social security.

In Italy, civil invalidity involves protecting the psychological and physical welfare of the disabled, as sanctioned by law 118 of 1971; this law protects all citizens with a debilitating condition, including those who do not work or are not of working age. A disabled person is someone who, if of working age (between 18 and retirement) has a reduction of more than ⅓ (34%) of their general work capacity; if under or over the retirement age, they have a persistent difficulty in carrying out age-appropriate functions and tasks. In support of an application for being awarded civil invalidity, people can also refer to law no. 104 of 1992, which assesses social, relational and work disadvantages of a disabled person.

INPS (Italian Social Security Institute) protection, on the other hand, is a social security protection based on health requirements (having a capacity for work which is reduced by more than ⅓, as established by law no. 222 of 1984), as well as on the following administrative requirement: having paid, as a worker, at least 260 weekly contributions, equivalent to five years of contribution and insurance, of which 156, equal to three years of contribution and insurance, were made in the five-year period preceding the date of submitting the application. If this is the case, the protected person, thus insured, can enjoy protection for their illness by virtue of the stipulations for social security.

 

Keywords: Renal failure, civil invalidity, social security disability, Italian Social Security Institute (INPS)

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Introduzione

L’insufficienza renale può definirsi come la ridotta capacità del rene di mantenere il bilancio tra introduzione ed escrezione di acqua e minerali nell’organismo con il conseguente accumulo di vari prodotti terminali del metabolismo [1]. L’insufficienza renale può presentarsi clinicamente in forma acuta (IRA) con una manifestazione rapida, sovente reversibile. Si parla, invece, di insufficienza renale cronica (IRC) quando la perdita della funzionalità renale si palesa in maniera progressiva e sovente irreversibile in quanto costituisce lo stadio terminale di numerose patologie non emendabili del rene. 

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Practical approach to patient therapy affected by Autosomal Dominant Autosomic Polycystic Kidney Disease

Abstract

The Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease(ADPKD) is the most frequent renal genetic condition and involves 7 to 10% of subjects undergoing renal replacement therapy. It is estimated that between 24,000 and 34,000 subjects in Italy are affected by this condition. For an illness that has long been neglected due to a lack of treatment options, an attractive treatment possibility is now available: tolvaptan has shown clinical efficacy regarding disease progression in two clinical trials (ADPKD patients with mild renal failure and ADPKD patients with advanced renal failure). The possible liver toxicity expressed in about 4% of the subjects exposed to the drug and an important aquaretic effect suggest prudence and attention in the use of this new molecule. Based on these critical points, some clinicians with direct experience in the use of the drug have briefly collected in the pages to follow the main clinical recommendations for the treatment of ADPKD patients. The recommendations concern the general approach to the patient affected by ADPKD but with particular attention to the aspects related to the new treatment. The delicate task of introducing the opportunities and limitations of the offered therapy to the patient will be deepened. Finally, the document wants to suggest how best to organize a clinic dedicated to this condition.

Keywords: Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease, Renal failure, Cyst, Aneurysm, tolvaptan

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INTRODUZIONE

Riccardo Magistroni

 

Il Rene Policistico Autosomico Dominante (ADPKD) è la più frequente patologia genetica di interesse nefrologico e coinvolge dal 7 al 10% dei soggetti in trattamento sostitutivo renale (13).

 

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Hyperkalemia as a limiting factor in the use of drugs that block the Renin Angiotensin Aldosterone System (RAAS)

Abstract

Angiotensin-converting enzyme (ACE-I) inhibitors and ARBs have shown real efficacy in reducing blood pressure, proteinuria, in slowing the progression of chronic kidney disease (MRC) and in clinical improvement. in patients with heart failure, diabetes mellitus and ischemic heart disease. However, their use is limited by some side effects such as the increase in serum potassium (K), which can be particularly severe in patients with renal insufficiency. In the 23,000 patients followed by the PIRP project of the Emilia-Romagna Region, hyperkalaemia at the first visit (K> 5.5 mEq / L) was present in about 7% of all patients. The prevalence of K values> 5.5 mEq / L increased in relation to the CKD stage, reaching 11% in patients in stage 4 and 5. Among patients with values ​​of K> 5.5 at baseline, 44.8% were in therapy with ACE-I / ARB inhibitors, 3.8% with anti-mineralcortoid and a further 3.9% concurrently taking SRAA-blocking agents and K-sparing diuretics. Counter-measures to avoid the onset of hyperkalemia during treatment with drugs that block the RAAS range from the low-K diet, to diuretics and finally to drugs that promote fecal elimination of K. Among these, polystyrene sulfonates, which have more than 50 years of life, exchange K with sodium or calcium. These drugs, however, in chronic use, can lead to sodium or calcium overload and cause dangerous intestinal necrosis. Recently two new highly promising drugs have been introduced on the market for the treatment of hyperkalemia, the patiromer and sodium zirconium cyclosilicate. The patiromer, which is a potassium-calcium exchanger, acts at the level of the colon where there is a higher concentration of K and where the drug is most ionized. Sodium zirconium cyclosilicate (ZS-9) is a resin with micropores of well-defined dimensions, placed in the crystalline structure of the zirconium silicate. The trapped K is exchanged with other protons and sodium. However, even these drugs will have to demonstrate their long-term efficacy and safety to be considered true partners of RAAS blockers in some categories of patients.

Key words: potassium, hyperkalemia, ARB, ace-inhibitors, renal failure, patiromer, sodium zieconium cyclosylate, ZS-9, kayexalate

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Introduzione

Gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE-I) ed i bloccanti dei recettori dell’angiotensina (ARB) hanno dimostrato una reale efficacia nel ridurre la pressione arteriosa,la proteinuria e nel rallentare la progressione della malattia renale cronica (13). Inoltre questi farmaci favoriscono il miglioramento clinico in pazienti con insufficienza cardiaca, diabete mellito e cardiopatia ischemica. Tuttavia, questa classe di farmaci è stata anche associata ad eventi avversi, a volte severi: comparsa di insufficienza renale acuta, iperkalemia severa (45) importanti riduzioni della pressione arteriosa.

Il timore verso gli effetti avversi dei bloccanti del Sistema Renina Angiotensina Aldosterone (SRAA), spesso comporta una loro sottoutilizzazione o un sottodosaggio, in particolare nei sottogruppi di pazienti che sono maggiormente a rischio di sviluppare complicanze. Uno studio turco che si è occupato di valutare le barriere che limitano l’uso di ACE-I e ARB in pazienti con insufficienza renale cronica, ha riconosciuto nell’iperkalemia, l’elemento principale che porta alla sospensione dei bloccanti il SRAA (6). Anche lo studio di Shirazian ha evidenziato che l’iperkalemia rappresenta la causa principale di sottoutilizzo di ACE-I e ARB (7)

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