Extended release calcifediol and paricalcitol in the treatment of secondary hyperparathyroidism: a network meta-analysis of indirect comparison

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Matteo Franchi

Matteo Franchi1, Andrea Galassi2, Giovanni Corrao1

1 Dipartimento di Statistica e Metodi Quantitativi, Università degli Studi di Milano-Bicocca, Milano (MI), Italia
2 SC Nefrologia e Dialisi, ASST Santi Paolo e Carlo, Milano

Corresponding author:
Andrea Galassi
SC Nefrologia e Dialisi, ASST Santi Paolo e Carlo, Milano
Via A.di Rudinì, 8
20100 Milano, Italia
Tel 02.81844723
E-mail: andrea.galassi@asst-santipaolocarlo.it

 

Abstract

Introduction: Secondary hyperparathyroidism (SHPT) is a common and major complication of chronic kidney disease (CKD) among patients on dialysis and in patients with CKD stage G3 to G5. SHPT in CKD is caused by disturbances in metabolic parameters. Paricalcitol (PCT), other active vitamin D analogous (doxercalciferol and alfacalcidol), and active vitamin D (calcitriol) have been commonly used to treat SHPT in non-dialysis CKD (ND-CKD) for several years. However, recent studies indicate that these therapies adversely increase serum calcium, phosphate, and fibroblast growth factor 23 (FGF-23) levels. Extended release calcifediol (ERC) has been developed as an alternative treatment for SHPT in ND-CKD. The present meta-analysis compares the effect of ERC against PCT in the control of PTH and calcium levels.
Methods: A systematic literature review was conducted, according to Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analyses (PRISMA) guidelines to identify studies for inclusion in the Network Meta-Analysis (NMA).
Results: 18 publications were eligible for inclusion in the network meta-analysis and 9 articles were included in the final NMA. The estimated PTH reduction from PCT (-59.5 pg/ml) was larger than the PTH reduction from ERC (-45.3 pg/ml), but the difference in treatment effects did not show statistical significance. Treatment with PCT caused statistically significant increases in calcium vs. placebo (increase: 0.31 mg/dl), while the marginal increase in calcium from treatment with ERC (increase: 0.10 mg/dl) did not reach statistical significance.
Conclusions: The evidence suggests that both PCT and ERC are effective in reducing levels of PTH, whereas calcium levels tended to increase from treatment with PCT. Therefore, ERC may be an equally effective, but more tolerable treatment alternative to PCT.

Keywords: secondary hyperparathyroidism, PTH, calcium, vitamin D

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Introduzione

L’iperparatiroidismo secondario (IPS) è una complicanza grave e comune della malattia renale cronica (MRC) tra i pazienti sia in fase conservativa che in dialisi. L’IPS è caratterizzato da alterazioni di parametri metabolici, fra i quali livelli sierici di fosforo (P), calcio (Ca), fattore di crescita dei fibroblasti 23 (FGF-23), e insufficienza/carenza di vitamina D. La diminuzione della capacità dei reni di convertire la vitamina D [25(OH)D] nel suo metabolita attivo [1,25(OH)2D] determina una secrezione eccessiva di paratormone (PTH). Valori elevati di PTH, se non controllati, possono causare malattia ossea e calcificazione extra-scheletrica con aumento del rischio di insorgenza di malattie cardiovascolari legate all’incremento delle calcificazioni vascolari stesse. Inoltre l’IPS prolungato può evolvere nella sua forma terziaria, resistente alla terapia con vitamina D e calciomimetici, con la necessità di ricorrere alla paratiroidectomia nei casi più severi o in previsione del trapianto renale [1]. Pertanto, è essenziale controllare contemporaneamente vari biomarcatori, fra cui PTH, Ca e P, per poter attuare un trattamento efficace dei problemi correlati all’IPS in corso di MRC [2]. 

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Long-term efficacy and safety of etelcalcetide in hemodialysis patients with severe secondary hyperparathyroidism

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Carlo Massimetti

Carlo Massimetti1, Marco Tondo1, Sandro Feriozzi1

1 Centro di Riferimento di Nefrologia e Dialisi, Ospedale Belcolle, Viterbo

Corrispondenza a:
Carlo Massimetti
Centro di Riferimento di Nefrologia e Dialisi, Ospedale Belcolle
Via Sammartinese, snc
01100 Viterbo
Tel. +390761338604
Fax +390761338600, +393478787594
E-mail: cmassimetti@libero.it

 

Abstract

Introduction: Etelcalcetide has proven effective and well tolerated in the treatment of secondary hyperparathyroidism (IPS) in patients on hemodialysis (HD). Since long-term studies are scarce, we assessed the efficacy and safety of etelcalcetide in the treatment of severe IPS in a group of HD patients over a 12-month period. Patients and Methods: We selected 24 HD patients with PTH levels > 500 pg/mL (range 502-2148 pg/mL), despite following a therapy with cinacalcet and/or vitamin D analogues. The initial dosage of etelcalcetide was 7.5 mg/week, then it was adjusted based on the trend of the levels of the total albumin-corrected serum calcium (CaALb_c) and PTH. Treatment was temporarily suspended if CaALb_c levels were <7.5 mg/dL or if hypocalcemia was symptomatic. CaALb_c, phosphorus, PTH and total alkaline phosphatase (t-ALP) were measured monthly. The main endpoint was the decrease in PTH levels >30% compared to baseline values. Results: At F-U, the reduction in PTH levels was > 30% in 83% of our patients. PTH levels decreased from 1169 ± 438 to 452±241 pg/mL at F-U (P <0.001). The percentage of reduction in PTH levels at F-U was -56 ± 25%. CaALb_c and phosphate levels decreased from 9.8 ± 0.4 mg/dL to 9.0 ± 0.6 mg/dL (P <0.001), and from 6.1 ± 1.3 mg/dL to 4.9 ± 1.3 mg/dL (P <0.01), respectively. The main side effect was hypocalcaemia, but never so severe as to require the interruption of treatment. Hypocalcemia was more pronounced in patients with higher basal levels of PTH and t-ALP. During the study, the percentage of patients treated with calcium carbonate increased from 33% to 54% and that of patients treated with paricalcitol from 33% to 79%. At F-U the average weekly dosage of etelcalcetide was 21.0 ± 9.5 mg (range 7.5-37.5 mg/week). Conclusions: The treatment of severe IPS with etelcalcetide has been proved effective and safe in the long term. Hypocalcaemia, the most frequent side effect, was more evident in patients with the most severe forms of IPS and was probably due to a reduction in bone turnover rather than to the direct effect of etelcalcetide.

 

Key words: etelcalcetide, hemodialysis, secondary hyperparathyroidism, paricalcitol, cinacalcet.

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Introduzione

L’iperparatiroidismo secondario (IPS) è una complicanza comune e clinicamente significativa della malattia renale cronica (CKD), soprattutto nei pazienti in trattamento emodialitico (HD) [1–4].

Gli elevati livelli di paratormone (PTH), insieme alle alterazioni del calcio e del fosforo, si associano a calcificazioni vascolari, fratture scheletriche, aumentata morbilità e mortalità cardiovascolare [5–8]. In particolare, studi epidemiologici condotti in pazienti in HD hanno fornito evidenze sostanziali che livelli di PTH elevati, in particolare modo quando >600 pg/mL, sono associati ad un aumentato rischio di eventi cardiovascolari e mortalità cardiovascolare [9, 10]. Fino a pochi anni fa il trattamento dell’IPS era principalmente basato sull’impiego degli analoghi della vitamina D, dei calciomimetici e della paratiroidectomia [1, 2, 5, 11–13]. Tuttavia, l’impiego degli analoghi della vitamina D è spesso gravato da effetti collaterali quali ipercalcemia ed iperfosforemia, che ne possono limitare l’impiego [14, 15]. L’impiego del calciomimetico cinacalcet, seppur più efficace rispetto agli analoghi della vitamina D nel controllo delle varie componenti della CKD-MBD [16–20], è spesso limitato dalla elevata frequenza di effetti collaterali e dalla scarsa aderenza terapeutica [21]. Al fine di migliorare il trattamento dell’IPS, è stato recentemente introdotto un nuovo calciomimetico, l’etelcalcetide (Parsabiv®, Amgen Inc.), somministrabile per via endovenosa (e.v.) al termine della seduta HD [22, 23]. La sicurezza e l’efficacia dell’etelcalcetide è stata dimostrata da diversi trials clinici [24–27]. L’etelcalcetide è risultato, rispetto al cinacalcet, più efficace nel controllo dei principali parametri della CKD-MBD [32]. Nel presente studio, della durata di 12 mesi, abbiamo valutato retrospettivamente l’efficacia, intesa come riduzione dei livelli di PTH >30% rispetto ai valori basali, e la tollerabilità dell’etelcalcetide in un gruppo selezionato di pazienti in HD con IPS grave nonostante fossero in trattamento con le terapie tradizionali (cinacalcet e/o paracalcitolo) o non passibili di trattamento con questi farmaci per la comparsa di effetti collaterali.

 

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Cholecalciferol supplementation improves secondary hyperparathyroidism control in renal transplant recipient

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Carlo Massimetti

Carlo Massimetti1, Gea Imperato1, Sandro Feriozzi1

1 Centro di Riferimento di Nefrologia e Dialisi, Ospedale Belcolle, Viterbo, Italia

Corrispondenza a:
Carlo Massimetti,
Centro di Riferimento di Nefrologia e Dialisi, Ospedale Belcolle
Via Sammartinese, snc
01100 Viterbo
Tel. +390761338604, Fax +390761338600, +393478787594
E-mail: cmassimetti@libero.it, mobile phone +393478787594

 

Abstract

Introduction: Vitamin D deficiency (25(OH)D <30 ng/mL) in renal transplant recipients (RTRs) is a frequent finding and represents an important component in the pathogenesis of secondary hyperparathyroidism (SHPT). Therefore, its more systematic supplementation is recommended. We herein report our experience on the impact of cholecalciferol supplementation on PTH and 25(OH)D levels in a group of RTRs with 25(OH)D <30 ng/mL and SHPT. Patients and Methods: For this purpose, 52 RTRs with SHPT were treated with cholecalciferol at the fixed dose of 25,000 IU p.o. weekly for 12 months. For the control group we selected 23 RTRs with SHPT and 25(OH)D levels <30 ng/mL. Every 6 weeks eGFR, sCa and sPO4 levels were evaluated; PTH, 25(OH)D, FECa e TmPO4 were evaluated every 6 months. Results: At baseline, the two groups had similar clinical characteristics and biohumoral parameters. Parathormone was negatively correlated with 25(OH)D levels (r=-0.250; P <0.001) and TmPO4 values (r=-0.425; P<0.0001). At F-U there was a significant reduction in PTH levels in the supplemented group, from 131 ± 46 to 103 ± 42 pg/mL (P<0.001), while vitamin D levels, TmPO4 values, PO4 and sCa levels increased significantly, from 14.9 ± 6.5 to 37.9 ± 13.1 ng/mL (P<0.001), from 1.9 ± 0.7 to 2.6 ± 0.7 mg/dL (P<0.001), from 3.1 ± 0.5 to 3.5 ± 0.5 mg/dL (P<0.001), and from 9.3 ± 0.5 to 9.6 ± 0.4 (P<0.01), respectively. During the study there were no episodes of hypercalcaemia and/or hypercalciuria, while 25(OH)D levels always remained <100 ng/mL. In the control group, at F-U, PTH levels increased from 132 ± 49 to 169 ± 66 pg/ml (P <0.05), while 25(OH)D levels remained stable at <30 ng/mL. Conclusions: Vitamin D deficiency in RTRs is very frequent. Cholecalciferol supplementation is associated with a better control of SHPT and a correction of vitamin D deficiency in most patients, representing an effective, safe and inexpensive therapeutic approach to IPS.

Keywords: vitamin D, cholecalciferol, renal transplant, secondary hyperparathyroidism

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Introduzione

Il trapianto renale rappresenta il trattamento di scelta per molti pazienti con malattia renale cronica in stadio 5D (ESRD), in quanto ne migliora la sopravvivenza e la qualità di vita rispetto a coloro che rimangono in dialisi [1]. Tuttavia, i pazienti con trapianto renale (RTRs), pur beneficiando della migliore sopravvivenza del rene trapiantato, continuano ad essere gravati da alcune problematiche già presenti nella fase della terapia sostitutiva. Una di queste, che spesso non risolve con il trapianto, è l’iperparatiroidismo secondario (IPS). Questa condizione è più frequente in quei RTRs che durante la fase sostitutiva hanno richiesto il trattamento dell’IPS [2–6]. Sebbene i livelli di paratormone (PTH) tendono a ridursi nei primi 12 mesi del post-trapianto [2–6], si stima che in circa il 30%-50% dei casi questi rimangono elevati anche negli anni successivi [2, 3, 6–8]. La persistenza dell’IPS (IPSP) nel post-trapianto è stata associata a patologia ossea ad elevato turnover, responsabile di perdita della massa ossea e quindi maggior rischio di fratture [9, 10] e progressione delle calcificazioni vascolari [11]. L’importanza delle potenziali conseguenze dell’IPSP ha portato a prendere in considerazione un suo più precoce trattamento. Sebbene non vi sia ancora condivisione sulla definizione dell’IPSP, utile a tal fine sembrerebbe la definizione riportata nelle linee guida NKF-KDOQI (National Kidney Foundation–Kidney Disease Outcomes Quality Initiative), secondo le quali si parla di IPSP quando negli stadi 1-3 della malattia renale cronica (MRC) i livelli di PTH permangono nel tempo al disopra dei limiti alti della norma, mentre nello stadio 4 quando questi permangono a livelli di 1.5 volte maggiori i limiti alti della norma [12]. Nell’approccio terapeutico dell’IPSP nel trapianto renale spesso viene dimenticata, prima ancora di intraprendere qualsiasi terapia come suggerito dalle linee guida NKF/KDOQI, la valutazione dello stato nutrizionale della vitamina D attraverso la determinazione dei livelli sierici della 25-idrossi-vitamina D [25(OH)D] [12]. Infatti, bassi livelli sierici di 25(OH)D possono essere una delle cause responsabili dell’IPSP nei RTRs [13, 14]. Le concentrazioni sieriche di 25(OH)D sono il principale indice del patrimonio in vitamina D del nostro organismo e sono utilizzate per definire uno stato carenziale di vitamina D [15]. Nelle linee guida NKF/KDOQI livelli sierici di 25(OH)D <5 ng/mL sono utilizzati per indicare una grave deficienza di vitamina D, livelli tra 5 e 15 ng/mL indicano una lieve insufficienza, livelli tra 16 e 30 ng/mL indicano una insufficienza, mentre livelli ≥ 30 ng/mL vengono considerati ottimali, anche se non vi è consenso unanime su quelli che sono i livelli sierici di vitamina  D da considerarsi ottimali [12, 16]. Bassi livelli sierici di 25(OH)D si ritrovano frequentemente nei RTRs [17, 18]. Le cause possono essere diverse, sicuramente una delle principali è la ridotta disponibilità di vitamina D per la 25-idrossilazione a seguito della scarsa esposizione ai raggi solari per l’aumentato rischio di tumori della pelle che si ha a seguito alla terapia immunosoppressiva [19–24]. Nella malattia renale cronica stadio 3-4 le linee guida NKF/KDOQI raccomandano la supplementazione con vitamina D quando i livelli sierici di 25(OH)D sono <30 ng/mL [12]. In accordo con queste linee guida i RTRs dovrebbero essere trattati come i pazienti con MRC non trapiantati e con analogo filtrato glomerulare [12]. Tuttavia, nonostante le indicazioni delle linee guida NKF/KDOQI, non vi è una univoca posizione su diversi punti quali: quando iniziare il trattamento con vitamina D; quale tipo di vitamina D impiegare; quale dosaggio; durata del periodo di supplementazione [25–27]. Nei pazienti con trapianto renale le esperienze circa l’impatto della supplementazione di vitamina D sui livelli di PTH nell’IPSP e su quelli del 25(OH)D in pazienti con deficit di vitamina D sono estremamente carenti, a differenza di quanto riportato nei pazienti con MRC stadio 3-5D. Nei vari studi finora condotti la supplementazione di vitamina D è stata a volte giornaliera, altre settimanale ed altre ancora mensile. Anche i dosaggi della supplementazione con vitamina D rimangono un problema aperto come sottolineato da Levi e Silver [28]. Tangpricha e Wasse [29], confrontando una serie di studi condotti in pazienti in emodialisi con schemi posologici di supplementazione di vitamina D molto diversi tra loro, hanno concluso che un dosaggio di vitamina D insufficiente, stimato come <100,000 UI/mese, potrebbe non essere in grado di ristabilire i normali livelli di 25(OH)D e ridurre i livelli di PTH. I pochi studi condotti nei RTRs sulla supplementazione di vitamina D hanno dato risultati contrastanti. In uno studio di Courbebaisse et al [30] condotto su RTRs con bassi livelli di 25(OH)D, una dose di colecalciferolo (un precursore del 25(OH)D) <100,000 UI/mese non sembra in grado di mantenere i livelli di 25(OH)D ≥ 30 ng/mL in tutti i RTRs supplementati. In un altro studio condotto su RTRs nei pazienti con deficienza di vitamina D [25(OH)D <15 ng/ml] una dose mensile cumulativa di 64,000 UI di colecalciferolo è risultata sufficiente per normalizzare i livelli sierici di 25(OH)D, mentre nei pazienti con insufficienza di vitamina D [25(OH)D 15-30 ng/ml] questo risultato si otteneva impiegando 40,000 UI/mese [31]. Inoltre, come emerge dal confronto tra le varie esperienze di supplementazione con vitamina D nei pazienti con MRC, la diversità dei risultati riportati in letteratura è probabilmente da ricondurre alla diversa durata della supplementazione, in molte esperienze estremamente breve [29–31]. Infatti, molte delle esperienze fin qui fatte hanno avuto una durata inferiore alle 36 settimane [29]. Nel nostro ambulatorio dedicato al F-U dei RTRs da oltre 10 anni determiniamo regolarmente e periodicamente i livelli sierici del 25(OH)D e da allora tutti quelli che presentano livelli di 25(OH)D <30 ng/mL vengono regolarmente supplementati con vitamina D, quando non vi sia concomitante ipercalcemia. In questo studio abbiamo valutato, retrospettivamente, in un gruppo di RTRs con livelli di 25(OH)D <30 ng/mL ed uno stato di IPSP, l’impatto della terapia con colecalciferolo sui livelli sierici del 25(OH)D, del PTH e del bilancio calcio-fosforico e abbiano raffrontato i risultati con quelli di un analogo gruppo che rifiutava la supplementazione con vitamina D e quindi di controllo.

  

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Cholecalciferol supplementation improves secondary hyperparathyroidism control in hemodialysis patients

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Carlo Massimetti

Carlo Massimetti1, Antonio Bellasi2, Sandro Feriozzi1

1 Centro di Riferimento di Nefrologia e Dialisi, Ospedale Belcolle, Viterbo
2 Research, Innovation and Brand Reputation, ASST Papa Giovanni XXIII, Bergamo

Corrispondenza a:
Carlo Massimetti
Centro di Riferimento di Nefrologia e Dialisi, Ospedale Belcolle
Via Sammartinese,snc
01100 Viterbo
Tel. +390761338604, Fax +390761338600, +393478787594
E-mail: cmassimetti@libero.it, mobile phone +393478787594

 

Abstract

Introduction: Vitamin D deficiency is common among hemodialysis (HD) patients and is an important component in the pathogenesis of secondary hyperparathyroidism (SHPT). We herein report our experience on the impact of cholecalciferol supplementation on PTH levels in a group of HD patients.

Patients and methods: We selected 122 HD patients. The main selection criteria were 25-hydroxyvitamin D (25(OH)D) levels ≤30 ng/mL and SHPT defined as PTH levels >300 pg/mL or PTH levels between 150-300 pg/mL during therapy with cinacalcet or paricalcitol. 82 patients agreed to receive cholecalciferol at the fixed dose of 25,000 IU per week orally for 12 months, while the remaining 40 represented the control group. The main endopoints of the study were the reduction in PTH levels ≥30% compared to baseline values and the increase of 25(OH)D levels to values >30 ng/mL.

Results: At follow-up PTH levels decreased in the supplemented group from 476 ±293 to 296 ± 207 pg/mL (p<0.001), 25(OH)D levels increased from 10.3 ± 5.7 to 33.5 ± 11.2 ng/mL (p<0.001), serum calcium increased from 8.6 ± 0.5 to 8.8 ± 0.6 mg/dL (p<0.05) while serum phosphorus did not change. In this group the mean doses of paricalcitol were significantly reduced, from 8.7 ± 4.0 to 6.1 ± 3.9 µg/week (p<0.001). Moreover, in this group there were a significant increase of hemoglobin levels, from 11.6 ± 1.3 to 12.2 ± 1.1 g/dL (p <0.01) and a significant reduction of erythropoietin doses (p<0.05). In the control group the 25(OH)D and PTH levels did not change, while cinacalcet doses increased from 21 ±14 to 43 ± 17 mg/d (p<0.01).

Conclusions: Vitamin deficiency is very common in HD patients. Cholecalciferol treatment significantly increased serum 25(OH)D levels, significantly decreased PTH levels and paricalcitol doses, concurrently entailing a better control of anemia. 

Keywords: vitamin D, cholecalciferol, hemodialysis, secondary hyperparathyroidism, paricalcitol

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Introduzione

L’iperparatiroidismo secondario (IPS) inizia come un processo adattativo ma in ultimo, a seguito del ridursi della funzione renale, della ridotta escrezione di fosfati, della ridotta produzione di vitamina D e dell’ipocalcemia, si trasforma in un processo patologico [1]. È opinione comune che bassi livelli sierici di vitamina D siano la causa del bilancio negativo del calcio, dell’IPS e della patologia ossea. Le concentrazioni sieriche di 25-idrossivitamina D (25(OH)D) sono il principale indice del patrimonio di vitamina D del nostro organismo e sono utilizzate per definire uno stato carenziale di vitamina D [2]. Nelle linee guida National Kidney Foundation–Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (NKF–KDOQI), livelli sierici di 25(OH)D <5 ng/mL sono utilizzati per indicare una grave deficienza di vitamina D, livelli tra 5 e 15 ng/mL indicano una lieve insufficienza, livelli tra 16 e 30 ng/mL indicano un’insufficienza, mentre livelli maggiori di 30 ng/mL vengono considerati ottimali, anche se non vi è unanime consenso su quali siano i livelli sierici di vitamina D da considerare ottimali [3, 4].

 

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Correction of secondary hyperparathyroidism with paricalcitol in renal transplant improves left ventricular hypertrophy

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Carlo Massimetti

Carlo Massimetti1, Gea Imperato1, Sandro Feriozzi1

1Centro di Riferimento di Nefrologia e Dialisi, Ospedale Belcolle, Viterbo

Autore corrispondente:
Carlo Massimetti,
Centro di Riferimento di  Nefrologia e Dialisi, Ospedale Belcolle,
Strada Sammartinese, snc
01100, Viterbo
0761/338601
e-mail: cmassimetti@libero.it

 

Abstract

Background – Left ventricular hypertrophy (LVH) is common in renal transplant recipients (RTRs), and persistent secondary hyperparathyroidism (SHPT) is considered to be one of the main causes of its pathogenesis. In this study we evaluated if the control of SHPT with paricalcitol is associated with a reduction of LVH in RTRs. Methods – For this purpose we selected 24 RTRs with LVH and SHPT . Secondary hyperparathyroidism was defined as PTH levels 1.5 times higher than the high normal limits, while LVH was defined as a left ventricular mass index (LVMi) >95g/m2 in females, and >115g/m2 in males. Treatment with paricalcitol started at mean dose of 1µg/day and lasted 18 months. The dose of paricalcitol was reduced to 1µg on the other day when serum calcium was >10.5mg/dl and/or fractional excretion of calcium was >0.020%; administration was temporarily stopped when serum calcium was >11 mg/dl. Results – At follow-up PTH levels decreased from 198 ± 155 to 105 ± 43pg/ml (P < .01), and LVMi decreased from 134 ± 21 to 113 ± 29g/m2 (P < .01); the presence of LVH decreased from 100% at baseline to 54% at F-U. Serum calcium levels showed a modest and not significant increase. Renal function was stable in all patients. Conclusions – Secondary hyperparathyroidism seems to play an important role in the development and maintenance of LVH and its correction with paricalcitol has a favorable impact on its progression.

Keywords: left ventricular hypertrophy; parathormone; paricalcitol; renal transplantation; secondary hyperparathyroidism

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INTRODUZIONE

La patologia cardiovascolare rimane una delle principali cause di morbilità e mortalità nel paziente portatore di trapianto renale (1). L’ipertrofia ventricolare sinistra (IVS) è uno dei principali reperti ecocardiografici nel trapianto renale riscontrandosi in circa il 50-70% di questi pazienti (2). L’evoluzione della IVS dopo trapianto renale rimane controversa.  

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Hyperphosphatemia in dialysis: which binder?

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Carlo Alfieri1, Fabio Malberti2, Sandro Mazzaferro3, Maurizio Gallieni4, Domenico Russo5, Piergiorgio Messa1, Mario Cozzolino6

1 Fondazione IRCCS Ca’ Granda – Ospedale Maggiore Policlinico Milano & Università degli Studi di Milano
2 Divisione di Nefrologia e Dialisi, ASST Cremona
3 Sapienza Università di Roma & Ospedale Policlinico Umberto I
4 Presidio Ospedaliero San Carlo Borromeo, ASST Santi Paolo e Carlo, Milano & Università degli Studi di Milano
5 Dipartimento di Sanità Pubblica Università degli Studi Federico II. Napoli
6 Presidio Ospedaliero San Paolo, ASST Santi Paolo e Carlo, Milano & Università degli Studi di Milano

Autore Corrispondente
Mario Cozzolino, MD, PhD, FERA, FASN
Renal Division
Department of Health Sciences
University of Milan,
San Paolo Hospital
20142, Milano ITALY
Phone: 00390281844215
E-mail:  Mario.cozzolino@unimi.it

 

Abstract

Several studies have evidenced the association between high serum phosphorus concentrations and adverse events especially in patients on dialysis.

Recent K-DIGO guidelines suggest lowering elevated phosphate levels toward the normal range. This goal should be achieved by combining dietary counseling, optimizing dialysis procedures and prescribing phosphate binders.

Despite the availability of several binders, the “ideal” phosphate binder that combines high efficacy, low pills burden, minimal side effects and low cost is still not available.
In clinical practice it is crucial to reach a high patient’s compliance to therapy. The pill burden is the most relevant factor contributing to low compliance. This is the case of phosphate binder therapy that represents almost 50% of total pills prescribed to patients on dialysis.
It has been evidenced an association between pills of phosphate binder and poor control of phosphorus and PTH.
In recent years sucroferric oxyhydroxide is available as a new phosphate binder. Its
peculiarity is an high phosphate binding capability that requires prescription of low number of pills per day. This characteristic has been confirmed by several randomized controlled trials. These trials have also evidenced that sucroferric oxyhydroxide may cause some gastrointestinal side effects. There is an ongoing study to confirm in “the real world” the incidence of side effects reported by controlled trials.

Key words: Phosphate; Binder; Secondary Hyperparathyroidism

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Lo scenario attuale

Le alterazioni del metabolismo minerale, ed in particolare l’iperfosforemia, sono riconosciute oggi fattori di rischio importanti per l’incremento della morbilità e mortalità dei pazienti affetti da malattia renale cronica, sia durante le fasi iniziali che nelle fasi più avanzate di malattia (1, 2).  Il controllo del bilancio fosforico rappresenta pertanto un punto cardine nel trattamento di questi pazienti.

 

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New scenarios in secondary hyperparathyroidism: etelcalcetide. Position paper of Nephrologists form Lombardy

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Antonio Bellasi1, Mario Cozzolino2, Fabio Malberti3, Giovanni Cancarini4, Ciro Esposito5, Augusto Genderini6, Carlo Maria Guastoni7, Patrizia Ondei8, Giuseppe Pontoriero9, Ugo Teatini10, Giuseppe Vezzoli11, Piergiorgio Messa12 e Francesco Locatelli13

1UOC di Nefrologia e Dialisi, Ospedale Sant’Anna, ASST-Lariana, Como
2UOC Nefrologia e Dialisi ASST Santi Paolo e Carlo, Presidio San Paolo, Milano
3Struttura Complessa di Nefrologia e Dialisi Istituti Ospedalieri di Cremona
4Dipartimento della Cronicità, ASST, Spedali Civili e Università di Brescia
5Struttura Complessa di Nefrologia e Dialisi Fondazione IRCCS S. Maugeri Pavia
6Ospedale Pubblico, Divisione di Nefrologia e Dialisi, Ospedale Caduti Bollatesi, Bollate
7UO Nefrologia ASST Ovest Milanese
8USS Emodialisi, Azienda Ospedaliera Ospedale Papa Giovanni XXIII, Bergamo
9Struttura Complessa Nefrologia e Dialisi, Ospedale A Manzoni, ASST Lecco
10Divisione Nefrologia e Dialisi. Ospedale Bollate
11Unità di Nefrologia e Dialisi, Istituto di Ricovero e cura a carattere scientifico San Raffaele, Milano
12Unità Operativa Complessa di Nefrologia e Dialisi, Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Milano
13Ospedale “Alessandro Manzoni”, ASST, Lecco

Autori Corrispondenti:
Prof Francesco Locatelli
Co-chairman del gruppo di Lavoro, Ospedale “Alessandro Manzoni”, ASST, Lecco.
E-mail: f.locatelli@asst-lecco.it
Prof Piergiorgio Messa
Co-chairman del gruppo di Lavoro, Unità Operativa Complessa, Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore, Policlinico, Milano.
E-mail: piergiorgio.messa@policlinico.mi.it

Questo manoscritto è intitolato alla memoria del Nostro collega Augusto Genderini, improvvisamente mancato durante la preparazione di questo manoscritto

Dichiarazione di trasparenza:
Gli autori hanno partecipato ad un Advisory Board supportato da Amgen relativo alla CKD-MBD.
A.B. dichiara di aver ricevuto onorari per partecipazione a meeting scientifici da Amgen, Sanofi, Vifor Fresenius Medical Care e di aver ricevuto un grant di ricerca incondizionato da Amgen.
F.L. dichiara di aver ricevuto onorari per partecipazione a meeting scientifici da Abbvie, Amgen, Roche, Vifor Fresenius Pharma. Gli altri autori non hanno nulla da dichiarare riguardo questa pubblicazione.

 

Abstract

Bone mineral abnormalities (defined as Chronic Kidney Disease Mineral Bone Disorder; CKD-MBD) are prevalent and associated with a substantial risk burden and poor prognosis in CKD population. Several lines of evidence support the notion that a large proportion of patients receiving maintenance dialysis experience a suboptimal biochemical control of CKD-MBD. Although no study has ever demonstrated conclusively that CKD-MBD control is associated with improved survival, an expanding therapeutic armamentarium is available to correct bone mineral abnormalities. In this position paper of Lombardy Nephrologists, a summary of the state of art of CKD-MBD as well as a summary of the unmet clinical needs will be provided. Furthermore, this position paper will focus on the potential and drawbacks of a new injectable calcimimetic, etelcalcetide, a drug available in Italy since few months ago.

 

Keywords: secondary hyperparathyroidism, etelcalcetide, cinacalcet, CKD-MBD, PTH

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Introduzione

L’iperparatiroidismo secondario (secondary hyperparathyroidism – SHPT) è una frequente, grave e costosa complicanza dell’insufficienza renale cronica (Chronic Kidney Disease – CKD), con effetti negativi sugli esiti dei pazienti, in particolar modo di quelli in emodialisi (1–3) (l’elenco delle abbreviazioni e degli acronimi con le spiegazioni è riportato in Tabella 1).

Nonostante i numerosi approcci terapeutici disponibili, una notevole percentuale di pazienti presenta livelli sierici inappropriati di paratormone (PTH), fosforo e calcio, con valori spesso lontani da quanto raccomandato dalle linee guida per il trattamento delle alterazioni del metabolismo minerale nella CKD (Chronic Kidney Disease Mineral Bone Disorder – CKD-MBD) (1, 4–6). Nello studio COSMOS (4), che analizza i dati di circa 4.500 soggetti afferenti a 227 centri dialisi europei, il 70% dei pazienti in dialisi aveva fosforemia superiore ai limiti normali e il 41% superiore a 5.5 mg/dl. Negli US, in base ai dati della rilevazione del 2015 del Dialysis Outcomes Practice Patterns Study (DOPPS), più del 60% dei pazienti prevalenti in emodialisi (in trattamento emodialitico per più di 180 giorni) presentava una fosforemia superiore a quanto raccomandato dalle linee guida sulla gestione della CKD-MBD  (6). Per quanto riguarda i livelli plasmatici di PTH, in base ai dati DOPPS, si è osservato, negli ultimi anni, un progressivo aumento dei livelli mediani sia in Europa che negli USA  (5). In particolare, nella rilevazione 2012-2014, più del 25% dei pazienti in trattamento in USA presentavano un quadro di SHPT mal controllato (definito come livelli di PTH >500 pg/ml)  (5). Oltre a descrivere l’adeguatezza terapeutica del SHPT in Italia ed a livello internazionale, i dati dello studio DOPPS riportano, nei pazienti in dialisi, un incremento del rischio di morte cardiovascolare e per tutte le cause associato con livelli sierici di calcio >10 mg/dl, livelli di fosforo >7 mg/dl, e livelli di PTH >600 pg/ml  (7), sottolineando come il controllo del SHPT e della CKD-MBD rappresenti un bisogno clinico ancora oggi insoddisfatto. 

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Update 2017 of the KDIGO guidelines on Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD). What are the real changes?

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Marzia Pasquali, MD, PhD1; Antonio Bellasi, MD, PhD2; Giuseppe Cianciolo, MD3; Carlo Massimetti, MD4; Maria Cristina Mereu, MD5; Luigi Morrone, MD6; Vincenzo Panuccio, MD7
A nome del GdS Elementi Traccia e Metabolismo Minerale della Società Italiana di Nefrologia.

1 UOC Nefrologia, Azienda Ospedaliero-Universitaria Policlinico Umberto I di Roma, Italia;
2 Nephrology and Dialysis Unit, ASST- Lariana, Como, Italia;
3 UO di Nefrologia Dialisi e Trapianto, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna Policlinico S.Orsola-Malpighi, Italia;
4 Centro di Riferimento di Nefrologia e Dialisi, Ospedale Belcolle, Viterbo, Italia;
5 Ospedale N.S. di Bonaria, San Gavino Mon.le, Cagliari, Italia;
6 Struttura Complessa di Nefrologia e Dialisi - P.O.C. "S.S. Annunziata", A.S.L. Taranto, Italia;
7 UOC di Nefrologia, Dialisi e Trapianto del GOM “BMM”, di Reggio Calabria, Italia;

Autore Corrispondente:
Dott.ssa Marzia Pasquali
UOC Nefrologia, Azienda Ospedaliero-Universitaria Policlinico Umberto I di Roma
Viale del Policlinico
00161 Roma, Italia
Tel:0649975138
E-mail: marzia.pasquali@uniroma1.it

 

Abstract

Guidelines for the assessment, diagnosis and therapy of the alterations that characterize the CKD-MBD are an important support in the clinical practice of the nephrologist. Compared to the KDIGO guidelines published in 2009, the 2017 update made changes on some topics on which there was previously no strong evidence both in terms of diagnosis and therapy. The recommendations include the diagnosis of bone anomalies in CKD-MBD and the treatment of mineral metabolism abnormalities with particular regard to hyperphosphataemia, calcium levels, secondary hyperparathyroidism and anti-resorptive therapies. The Italian Study Group on Mineral Metabolism, in reviewing the 2017 recommendations, aimed to assess the weight of the evidence that led to this update. In fact, on some topics there has not been a substantial difference on the degree of evidence compared to the previous guidelines. The Italian Study Group emphasizes the points that may still reserve critical issues, including interpretation, and invites an evaluation that is articulated and personalized for each patient.

 

Key words: CKD-MBD, BMD, Bone Biopsy, Calcemia, Phosphorus, Secondary Hyperparathyroidism

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Introduzione

L’alterazione del metabolismo minerale è una condizione estremamente prevalente e complessa dal punto di vista fisiopatologico nel paziente con malattia renale cronica nei diversi stadi e dopo il trapianto.
Tale condizione si associa ad un elevato rischio di mortalità e morbilità cardiovascolare in questa popolazione di pazienti. L’individuazione di mezzi diagnostici (bioumorali e strumentali) che possono consentire di identificare lo specifico quadro clinico e la conseguente terapia rappresenta uno degli obiettivi più importanti per noi Nefrologi.
A tal fine già nel 2009 venivano prodotte le linee guida Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) per la valutazione, diagnosi, prevenzione e trattamento della CKD-MBD (1).
La recente pubblicazione di un Update 2017 delle linee guida KDIGO sulla CKD-MBD (2) è nata dalla necessità di aggiornare, in base agli studi randomizzati controllati e prospettici di coorte prodotti dopo la pubblicazione delle linee guida KDIGO 2009 (1), le raccomandazioni precedenti che mancavano in molti casi di evidenze di elevata qualità.
L’Update 2017 ha riguardato solo alcuni argomenti quali: la diagnosi delle anormalità nella CKD-MBD; il trattamento della CKD-MBD in termini di riduzione a target del fosfato e mantenimento della calcemia, trattamento delle anormalità del PTH, trattamento delle anormalità ossee con anti riassorbitivi ed altre terapie per l’osteoporosi; la valutazione e trattamento della malattia ossea nel trapianto renale (Tabella 1).

Il Gruppo di Studio Italiano sul metabolismo minerale ha inteso presentare un breve sunto delle recenti linee guida KDIGO sottolineando alcuni punti che possono riservare ancora criticità anche di interpretazione. 

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