Extended release calcifediol and paricalcitol in the treatment of secondary hyperparathyroidism: a network meta-analysis of indirect comparison

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Matteo Franchi

Matteo Franchi1, Andrea Galassi2, Giovanni Corrao1

1 Dipartimento di Statistica e Metodi Quantitativi, Università degli Studi di Milano-Bicocca, Milano (MI), Italia
2 SC Nefrologia e Dialisi, ASST Santi Paolo e Carlo, Milano

Corresponding author:
Andrea Galassi
SC Nefrologia e Dialisi, ASST Santi Paolo e Carlo, Milano
Via A.di Rudinì, 8
20100 Milano, Italia
Tel 02.81844723
E-mail: andrea.galassi@asst-santipaolocarlo.it

 

Abstract

Introduction: Secondary hyperparathyroidism (SHPT) is a common and major complication of chronic kidney disease (CKD) among patients on dialysis and in patients with CKD stage G3 to G5. SHPT in CKD is caused by disturbances in metabolic parameters. Paricalcitol (PCT), other active vitamin D analogous (doxercalciferol and alfacalcidol), and active vitamin D (calcitriol) have been commonly used to treat SHPT in non-dialysis CKD (ND-CKD) for several years. However, recent studies indicate that these therapies adversely increase serum calcium, phosphate, and fibroblast growth factor 23 (FGF-23) levels. Extended release calcifediol (ERC) has been developed as an alternative treatment for SHPT in ND-CKD. The present meta-analysis compares the effect of ERC against PCT in the control of PTH and calcium levels.
Methods: A systematic literature review was conducted, according to Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analyses (PRISMA) guidelines to identify studies for inclusion in the Network Meta-Analysis (NMA).
Results: 18 publications were eligible for inclusion in the network meta-analysis and 9 articles were included in the final NMA. The estimated PTH reduction from PCT (-59.5 pg/ml) was larger than the PTH reduction from ERC (-45.3 pg/ml), but the difference in treatment effects did not show statistical significance. Treatment with PCT caused statistically significant increases in calcium vs. placebo (increase: 0.31 mg/dl), while the marginal increase in calcium from treatment with ERC (increase: 0.10 mg/dl) did not reach statistical significance.
Conclusions: The evidence suggests that both PCT and ERC are effective in reducing levels of PTH, whereas calcium levels tended to increase from treatment with PCT. Therefore, ERC may be an equally effective, but more tolerable treatment alternative to PCT.

Keywords: secondary hyperparathyroidism, PTH, calcium, vitamin D

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Introduzione

L’iperparatiroidismo secondario (IPS) è una complicanza grave e comune della malattia renale cronica (MRC) tra i pazienti sia in fase conservativa che in dialisi. L’IPS è caratterizzato da alterazioni di parametri metabolici, fra i quali livelli sierici di fosforo (P), calcio (Ca), fattore di crescita dei fibroblasti 23 (FGF-23), e insufficienza/carenza di vitamina D. La diminuzione della capacità dei reni di convertire la vitamina D [25(OH)D] nel suo metabolita attivo [1,25(OH)2D] determina una secrezione eccessiva di paratormone (PTH). Valori elevati di PTH, se non controllati, possono causare malattia ossea e calcificazione extra-scheletrica con aumento del rischio di insorgenza di malattie cardiovascolari legate all’incremento delle calcificazioni vascolari stesse. Inoltre l’IPS prolungato può evolvere nella sua forma terziaria, resistente alla terapia con vitamina D e calciomimetici, con la necessità di ricorrere alla paratiroidectomia nei casi più severi o in previsione del trapianto renale [1]. Pertanto, è essenziale controllare contemporaneamente vari biomarcatori, fra cui PTH, Ca e P, per poter attuare un trattamento efficace dei problemi correlati all’IPS in corso di MRC [2].

Gli attivatori del recettore della vitamina D (Vitamin D Receptor Activators: VDRA), come il calcitriolo, il paracalcitolo (PCT), il doxercalciferolo e l’alfacalcidolo, rappresentano da diversi anni il trattamento prevalente nei pazienti affetti da IPS in corso di MRC stadio G3-G5. Tuttavia, recenti studi indicano che i VDRA possono aumentare i livelli sierici di Ca e FGF-23 [3, 4]. Le più recenti linee guida Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) [2] hanno evidenziato l’accertato aumento del rischio di ipercalcemia nei pazienti in trattamento con PCT nei trial randomizzati controllati PRIMO e OPERA [3, 4], suggerendo di modificare le raccomandazioni terapeutiche per i pazienti con MRC in fase conservativa (ND-MRC). Nelle linee guida aggiornate non è infatti più raccomandato l’impiego routinario di PCT, calcitriolo e degli altri VDRA nella MRC negli stadi 3-5; questi agenti dovrebbero essere usati, invece, unicamente per l’IPS grave e progressivo nella MRC allo stadio 4-5 [2].

Recentemente, è stato sviluppato un calcifediolo a rilascio prolungato (Extended Release Calcifediol, ERC) come trattamento alternativo per la terapia dell’IPS e per la riduzione dei livelli di PTH in corso di ND-MRC [5]. La formulazione dell’ERC, oltre alla sua natura di vitamina D nutrizionale, ne contraddistingue le proprietà farmacocinetiche e l’azione terapeutica rispetto al PCT.

L’ERC è disponibile sotto forma di capsule a rilascio prolungato per uso orale, contenenti 30 μg di calcifediolo. Le capsule sono progettate per essere deglutite intere. Il rilascio prolungato del farmaco è garantito dall’involucro “ceroso” e lipofilo della capsula [6], tale da offrire il progressivo rilascio del principio attivo nell’arco di circa 12 ore [7], seguito dall’incremento dei livelli di 25(OH)D con steady state a 3 mesi [8]. Il materiale di riempimento della capsula è solido al di sotto dei 25°C. L’inizio di un’alta viscosità decrescente a partire da 35°C è il risultato di una transizione dallo stato ceroso solido a quello semisolido nell’intervallo di 35-50°C. Lo stato semisolido alla temperatura corporea di 37°C consente l’erosione e, poiché non ancora liquido, fornisce le condizioni affinché l’erosione costante rilasci il principio attivo.

Il PCT, o 19-nor-diidrossiergocalciferolo, è un analogo sintetico del 1,25-diidrossiergocalciferolo privo del gruppo metilene C-19 esociclico. Il PCT è disponibile in commercio in formulazione in fiale da 5 mcg (per l’utilizzo in dialisi) e in compresse da 1 mcg e 2 mcg (per l’utilizzo in MRC stadi 3-5D) [9]. Il PCT è altamente legato alle proteine plasmatiche (> 99,9%) e presenta un’escrezione principalmente per via epatobiliare, con una minima eliminazione per via renale (< 16%) e fecale (2%) [10–13] e una biodisponibilità stimata intorno all’80% [14]. L’assorbimento intestinale non è alterato dalla contemporanea assunzione di cibo. La massima concentrazione di PCT viene raggiunta dopo 3 h dall’assunzione orale [10], con un tempo di eliminazione medio nei soggetti e sani e nei pazienti in dialisi pari a 5-7 e 13-30 ore rispettivamente [12]. Il PCT è metabolizzato in 3 cataboliti inattivi [24(R)-hydroxyparicalcitolo, 24,26, 24,28-dihyroxyparicalcitolo e glucuronidi] dal citocromo mitocondriale CYP24 e dagli enzimi epatici CYP3A4 e UGTIA4 [10].

L’obiettivo di questo studio di comparazione indiretta è confrontare l’efficacia di PCT e ERC rispetto al placebo nel controllo dei biomarcatori PTH e Ca in pazienti con ND-MRC.

 

Metodi

Strategia di ricerca e selezione degli studi

È stata effettuata una revisione sistematica della letteratura secondo le linee guida per il reporting di revisioni sistematiche e meta-analisi (Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analyses, PRISMA) [15] per individuare gli studi da inserire in questa analisi (Network Meta-Analysis, NMA). La metanalisi “a rete” o Network Meta-Analysis offre l’importante vantaggio di incorporare in un’unica analisi tutte le evidenze disponibili, consentendo quindi di gestire al meglio queste situazioni di confronto multiplo, divenute sempre più frequenti, anche in assenza di confronti diretti che renderebbero invece possibile il confronto tramite metanalisi classica.

Il database PubMed è stato consultato adottando una strategia di ricerca predefinita per MRC e esiti e opzioni terapeutiche nell’IPS. Non sono state imposte restrizioni in merito alla data di pubblicazione. Pubblicazioni non in lingua inglese nonché review, commentari o metanalisi sono stati escluse dalla ricerca. Sono stati consultati i riferimenti bibliografici di tutti gli studi conformi ai criteri di inclusione per rintracciare ulteriori pubblicazioni che non erano state individuate nella strategia di ricerca. Sono state ottenute le pubblicazioni integrali per i documenti conformi ai criteri di inclusione, così come nel caso in cui non fosse certo che i criteri di inclusione fossero soddisfatti. Due revisori hanno valutato indipendentemente l’elenco completo dei risultati emersi dalla ricerca per stabilirne l’eleggibilità.

Per poter essere incluso nella revisione della letteratura, l’articolo doveva includere una sperimentazione randomizzata e controllata, comprendente più di 20 pazienti adulti (18 anni+) con ND-MRC documentata. Almeno un gruppo di pazienti negli studi doveva aver ricevuto un trattamento con un agente terapeutico rilevante nel trattamento dell’IPS e i restanti gruppi dovevano aver ricevuto il trattamento con placebo, nessun trattamento o un trattamento con un altro agente terapeutico rilevante. Pertanto, sono state escluse le pubblicazioni che avevano confrontato differenti regimi posologici dello stesso farmaco. Se due o più pubblicazioni riportavano risultati ricavati dalla stessa sperimentazione e l’informazione dei risultati coincideva, è stata inclusa solo una delle pubblicazioni (senza alcuna perdita di dati).

Nella strategia di ricerca per la revisione della letteratura, sono state incluse tutte le opzioni terapeutiche rilevanti per il controllo dei biomarcatori correlati all’IPS (vitamina D alimentare, calcitriolo, VDRA selettivi e calciomimetici). Tuttavia, soltanto la documentazione raccolta in relazione a PCT ed ERC è stata ritenuta sufficientemente comparabile (in merito, ad esempio, ai disegni degli studi e ai regimi posologici) per poterla utilizzare in uno schema di network metanalisi.

Estrazione dei dati e valutazione della qualità

È stato creato e testato un modello standardizzato di estrazione dei dati usando un campione casuale delle pubblicazioni incluse. Due revisori hanno estratto indipendentemente tutti i dati utilizzando il modello dei dati prestabilito. Una volta estratti i dati, i due revisori hanno corretto eventuali differenze tramite il riesame congiunto della fonte. Eventuali discordanze non risolte, sono state giudicate da un revisore terzo.

Quando disponibili per l’estrazione, i parametri principali riportati erano le differenze medie o mediane (Mean or Median Difference, MD) dei valori assoluti dei biomarcatori PTH e Ca, rilevati dal basale fino alla fine dello studio, per tutti i gruppi di pazienti reclutati negli studi inclusi. L’effetto sul P, sebbene da una revisione della letteratura pubblicata non risulti altamente influenzato dalle molecole in esame, è stato valutato nell’analisi secondaria. È stata effettuata una revisione sistematica della letteratura per creare una raccolta completa delle sperimentazioni controllate randomizzate in cui sono stati valutati PCT ed ERC. Per studiare l’efficacia comparativa, i risultati di livello degli studi individuati nella revisione sistematica della letteratura sono stati sintetizzati usando metodi di network metanalisi.

Le MD e la deviazione standard delle MD, quando riportate, sono state estratte direttamente dagli studi. Quando erano indicati solo i valori dei biomarcatori registrati al basale e alla fine dello studio, la MD è stata calcolata sottraendo i valori al basale da quelli rilevati al termine del periodo di studio. In questi casi, la deviazione standard della MD è stata calcolata usando la formula riportata nel Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions, con il coefficiente di correlazione impostato sul valore conservativo 0,4 [16]. Se un valore di un biomarcatore era indicato con uno scarto interquartile (Interquartile Range, IQR) associato, la deviazione standard del valore è stata calcolata per approssimazione, dividendo l’intervallo dell’IQR per 1,35 [17]. Il numero dei pazienti in ciascun braccio della sperimentazione è stato valutato per calcolare gli errori standard in base alle deviazioni standard. Se una MD era indicata con un intervallo di confidenza, l’errore standard è stato calcolato in base all’intervallo di confidenza. I valori estratti per PTH sono stati convertiti nell’unità comune di picogrammi per millilitro (pg/ml) mentre i valori per il Ca sono stati convertiti in milligrammi per decilitro (mg/dl). I risultati illustrati graficamente non sono stati estratti. Quindi, per poter essere inclusi nelle analisi, i risultati relativi ai biomarcatori dovevano essere riportati numericamente.

Analisi statistica

L’associazione tra il trattamento e gli esiti su PTH, Ca e P è stata stimata usando le MD in tutte le analisi. È stata utilizzata una network metanalisi ad effetti random, con approccio frequentistico per sintetizzare le evidenze emerse da confronti indiretti in un singolo approccio analitico [18, 19]. Nella conduzione di una network metanalisi viene assunta la transitività, cioè si possono confrontare i trattamenti A e B usando l’evidenza indiretta se entrambi i trattamenti sono stati testati rispetto al trattamento C. Se dai confronti diretti e indiretti risulta un’evidenza, la validità dell’assunzione di transitività può essere testata valutando la consistenza dell’evidenza diretta e indiretta. Non essendo disponibili confronti diretti tra PCT ed ERC, i dati raccolti per questo studio non consentono di effettuate tali test di consistenza. Sono state utilizzate invece procedure meta-analitiche regolari per valutare l’eterogeneità dei risultati di livello degli studi usando la statistica comune.

Sono poi stati creati forest plot a partire da un modello di effetti casuali per valutare l’eterogeneità tra gli studi tramite la statistica. Sono stati utilizzati funnel plot per valutare il bias di pubblicazione e gli effetti di piccoli studi.

 

Risultati

Selezione degli studi

La strategia di ricerca ha prodotto, alla data del 31 maggio 2022, un totale di 1175 risultati. 88 studi erano eleggibili per l’inclusione nella revisione sistematica della letteratura (ossia, includevano tutte le potenziali opzioni terapeutiche per l’IPS nell’ND-MRC) e 56 studi, che avevano confrontato l’utilizzo del PCT o dell’ERC rispetto al placebo, erano eleggibili per l’inclusione nella network metanalisi. 10 studi sono stati esclusi dalle network metanalisi: 3 studi sono stati esclusi per aver un disegno di studio cross-over [20–22], 1 pubblicazione è stata esclusa per non avere riportato i risultati per PTH e Ca, [23] mentre 6 pubblicazioni sono state escluse perché tutti i risultati rilevanti ricavati dalla corrispondente sperimentazione erano già riportati in altri articoli già inclusi nelle precedenti analisi [24]. Quindi le restanti 9 pubblicazioni sono state incluse nella network metanalisi. La Figura 1 mostra il diagramma PRISMA per la procedura di ricerca.

Caratteristiche degli studi e dei pazienti

La Tabella 1 riporta le informazioni sulle caratteristiche dei pazienti delle 9 pubblicazioni incluse nell’NMA. In totale 1443 pazienti sono stati randomizzati nelle 9 pubblicazioni incluse; 507 nelle pubblicazioni che hanno valutato l’ERC e 936 nelle pubblicazioni che hanno preso in esame il PCT. I livelli di PTH rilevati al basale erano più alti rispetto alla norma in tutte le pubblicazioni (media su tutti gli studi: 126,8 pg/ml).

Il peso stimato della numerosità dei pazienti negli studi è stato riportato come variazione media non aggiustata in quasi tutte le pubblicazioni e per tutti gli esiti, a eccezione di Wang [4] che ha indicato variazioni mediane di PTH e Thadhani [3] che, per tutti gli esiti, ha riportato variazioni medie dei minimi quadrati aggiustate tramite un modello comprendente trattamento, visita, interazione trattamento per visita, Paese e valore basale del biomarcatore. Una pubblicazione [25] non conteneva report numerici per il PTH, mentre un’altra pubblicazione [26] non riportava i risultati per il Ca. Unicamente 8 del totale delle pubblicazioni sono state utilizzate nelle analisi di ciascun esito.

Figura 1: Selezione degli studi.
Figura 1: Selezione degli studi.

Quattro pubblicazioni incluse (1 che ha valutato l’ERC e 3 che hanno esaminato il PCT) hanno riportato risultati ricavati da sperimentazioni a tre bracci, in cui ai pazienti in due bracci sono state somministrate differenti dosi del principio attivo (1 o 2 µg/giorno di PCT oppure 30 o 60 µg/giorno di ERC) [5, 26–28]. Le 5 restanti pubblicazioni (4 che hanno valutato il PCT [3, 4, 25, 29] e 1 che ha esaminato l’ERC [8]) hanno riportato risultati ricavati da sperimentazioni a due bracci in cui era consentito titolare il dosaggio dell’agente terapeutico nel corso del periodo di studio. Lo studio di Sprague del 2014 [5] ha incluso due coorti di pazienti (studi a e b). Nello studio a 51 pazienti sono stati randomizzati in tre bracci di trattamento (placebo, ERC 60 µg/die, ERC 90 µg/die). Nello studio b 27 pazienti sono stati randomizzati in due bracci di trattamento (placebo, ERC 30 µg/die). Il lavoro originale ha riportato i dati relativi agli studi a e b relativi al gruppo placebo, mentre ha fornito i dati aggregati nei gruppi randomizzati a ERC (Tabella 1). La presente meta-analisi non ha incluso il gruppo di trattamento con ERC 90 µg/die, considerata la sua mancata applicazione nella pratica clinica. Lo studio di Sprague del 2016 [8] ha incluso due identici studi multicentrici (studio A e studio B). Nello studio A e nello studio B sono stati randomizzati 213 e 216 pazienti rispettivamente al placebo e all’ERC 30 µg/die (Tabella 1). In entrambi gli studi, a partire dalla 13° settimana di trattamento, la dose di ERC poteva essere titolata a 60 µg/die in base ai valori di PTH, 25(OH)D e Ca.


Autore (anno)		 Bracci dello studio Dose Numero di pazienti Età % di donne eGFR basale (ml/min/1,73^2) PTH basale (pg/ml) Calcio basale (mg/dl) FGF-23 basale

(pg/ml)
Sprague (2014) [5] Calcifediolo ER 30 µg/giorno 13 58,2 53,8 36,7 156,3 9,3 37,5
Calcifediolo ER 60 µg/giorno 17 64,7 41,2 42,6 118,5 9,3 23,8
Placebo (studio a) NA 17 61,9 76,5 36,9 160,6 9,4 22,2
Placebo (studio b) NA 14 63,9 50,0 40,9 127,6 9,4 20,6
Placebo

(tot)

 NA 31 62,8 64,5 38,7 145,7 9,4 21,5
Sprague (2016) [8] Calcifediolo ER

(studio A)

 30 µg/giorno per le settimane 0-12 con possibile titolazione a 60 µg/giorno nelle settimane 13-26 in base ai livelli di PTH, 25(OH)D e calcio 141 65,1 50,4 30,3 146,8 9,2 –
Calcifediolo ER

(studio B)

 30 µg/giorno per le settimane 0-12 con possibile titolazione a 60 µg/giorno nelle settimane 13-26 in base ai livelli di PTH, 25(OH)D e calcio 144 66,8 49,3 30,9 148,9 9,3 –
Calcifediolo ER 30 µg/giorno per le settimane 0-12 con possibile titolazione a 60 µg/giorno nelle settimane 13-26 in base ai livelli di PTH, 25(OH)D e calcio 285 66,0 49,8 30,6 147,2 9,2 41,3
Placebo

(studio A)

 NA 72 64,4 45,8 32,3 142,2 9,2 –
Placebo

(studio B)

 NA 72 65,3 54,2 31,8 155,6 9,3 –
Placebo NA 144 64,9 50,0 32,0 148,9 9,2 38,3
Riquadro riassuntivo A: 507 (somma) 63,7 (media) 52,0 (media) 36,3 (media) 144,0 (media) 9,3 (media)  
Alborzi (2008) [26] Paracalcitolo 1 µg/giorno 8 72,6 25,0 47,5 66,8 9,5 –
Paracalcitolo 2 µg/giorno 8 67,5 25,0 47,4 76,0 9,5 –
Placebo NA 8 68,4 0,0 44,0 124,9 9,3 –
Coyne (2006) [25] Paracalcitolo Dose iniziale 1 µg/giorno o 2 µg tre volte alla settimana se PTH <500 pg/ml oppure 2 µg/giorno o 4 µg tre volte alla settimana se PTH ≥500 pg/ml, con successiva titolazione della dose in base ai livelli di PTH, calcio (dose giornaliera media pari a 1,36 µg/giorno) 107 63,6 32,0 23,1 265,0 9,3 –
Placebo NA 113 61,8 33,0 23,0 280,0 9,4 –
Coyne (2013) [27] Paracalcitolo 1 µg/giorno 93 64,0 29,0 40,0 97,0 9,3 –
Paracalcitolo 2 µg/giorno 95 65,0 27,0 42,0 91,0 9,4 –
Placebo NA 93 65,0 35,0 39,0 105,0 9,3 –
Lundwall (2015) [28] Paracalcitolo 1 µg/giorno 12 66,1 8,0 38,9 68,8 9,1 –
Paracalcitolo 2 µg/giorno 12 70,8 33,0 42,1 66,0 9,1 –
Placebo NA 12 59,1 25,0 41,6 87,7 9,1 –
Thadhani (2012) [3] Paracalcitolo Dose iniziale 2 µg/giorno con possibile titolazione verso il basso a 1 µg/giorno in base ai livelli di calcio 115 64,0 31,3 36,0 100,0 9,6 –
Placebo NA 112 66,0 29,5 31,0 106,0 9,6 –
Wang (2014) [4] Paracalcitolo Dose iniziale 1 µg/giorno se PTH <500 pg/ml o 2 µg/giorno se PTH ≥500 pg/ml, con successiva titolazione della dose in base ai livelli di calcio 30 60,8 34,0 23,9 156,0 9,3 –
Placebo NA 30 62,2 53,0 19,7 158,0 9,4 –
Zoccali (2014) [29] Paracalcitolo Dose iniziale 2 µg/giorno con possibile titolazione verso il basso a 1 µg a giorni alterni in base ai livelli di PTH e calcio 44 60,8 41,0 34,0 102,0 9,0 64,7
Placebo NA 44 62,0 30,0 29,0 102,0 8,9 78,0
Riquadro riassuntivo B:     936 (somma) 64,7 (media) 28,9 (media) 35,4 (media) 120,7 (media) 9,3 (media)  
Riassunto di tutti gli studi:     1443 (somma) 64,4 (media) 34,9 (media) 35,7 (media) 126,8 (media) 9,3 (media)  
Tabella 1: Caratteristiche dei pazienti delle pubblicazioni incluse.

Qualità dell’evidenza

Il rischio valutato di bias delle pubblicazioni incluse era generalmente molto basso o basso, a eccezione delle due pubblicazioni di [26] e [28], ritenute rispettivamente a rischio di bias moderato ed alto. È stato riportato che tutti gli studi erano randomizzati e in doppio cieco. Nessuna sperimentazione è stata interrotta prematuramente. La procedura di randomizzazione era descritta più dettagliatamente in quattro pubblicazioni [4, 25–27], mentre il metodo in cieco era definito più specificatamente in due pubblicazioni [25, 29]. La procedura di randomizzazione per lo studio condotto da Coyne (2013) [27] è descritta in de Zeeuw (2010) [24], che illustra in modo più approfondito il disegno dello studio della corrispondente sperimentazione. Il numero di abbandoni è risultato basso nelle pubblicazioni incluse e soltanto in due studi meno dell’80% dei partecipanti ha portato a termine le sperimentazioni [3, 27].

Benché sia stata riportata la sponsorizzazione da parte dell’industria farmaceutica in tutte le pubblicazioni, non sono state riscontrate asimmetrie o effetti di piccoli studi indicativi di bias di pubblicazione nei funnel plot per nessuno degli esiti. Il campione dei pazienti nelle pubblicazioni era generalmente di dimensioni da basse a moderate e il numero di pubblicazioni utilizzate nelle analisi era moderato (8 pubblicazioni, incluse nell’analisi). Nel complesso non sono stati riscontrati limiti abbastanza gravi da richiedere il declassamento delle evidenze nei domini GRADE per rischio di bias, imprecisione o bias di pubblicazione. Dunque, in generale, non è stato rilevato alcun bias di pubblicazione dalla comparazione indiretta utilizzando i 9 articoli indicati.

I forest plot delle dimensioni degli effetti di livello degli studi hanno indicato una probabile presenza di sostanziale eterogeneità (con statistiche comprese nell’intervallo dal 47,1% al 78,4%). Inoltre, la mancanza di qualsiasi confronto diretto tra PCT e ERC non ha consentito di valutare la consistenza della rete. Per tutti gli esiti, l’evidenza è stata quindi declassata da alta a bassa qualità, dati questi limiti nei domini GRADE di inconsistenza e indirectness.

 

Esiti del trattamento

Effetto sul PTH

La Figura 2 presenta il grafico di intervalli degli effetti di ERC e PCT sui livelli di PTH. Rispetto al placebo, il trattamento sia con PCT sia con ERC ha determinato diminuzioni statisticamente significative dei livelli di PTH. Il PCT ha ridotto i valori di PTH di 56,8 pg/ml (IC al 95%: da -77,9 a -35,67 pg/ml) e l’ERC ha ridotto i valori di PTH di 46,3 pg/ml (IC al 95%: da -75,1 a -17,5 pg/ml). La differenza delle MD non ha evidenziato alcuna differenza statistica nelle riduzioni dei livelli di PTH prodotte da PCT rispetto a ERC (differenza delle MD di 10,5 pg/ml, IC al 95%: da -25,3 a 46,3 pg/ml).

Effetti stimati su PTH (pg/ml) prodotti dal trattamento con PCT ed ERC
Figura 2: Effetti stimati su PTH (pg/ml) prodotti dal trattamento con PCT ed ERC, confrontati con il placebo o confrontati direttamente usando l’evidenza indiretta (ultima riga).

La Figura 3 mostra l’eterogeneità degli effetti sul PTH nei singoli studi condotti con ERC e con PCT.

Figura 3: Risultati della meta-analisi degli effetti sul PTH per studiare l’eterogeneità degli effetti.
Figura 3: Risultati della meta-analisi degli effetti sul PTH per studiare l’eterogeneità degli effetti.

Effetto sul calcio

La Figura 4 presenta il grafico di intervalli degli effetti di ERC e PCT sui livelli di Ca. Il trattamento con PCT ha aumentato significativamente i livelli di Ca rispetto al placebo (MD: 0,30 mg/dl, IC al 95%: da 0,21 a 0,40 mg/dl). L’effetto stimato del trattamento con ERC (MD: 0,10 mg/dl) non è risultato statisticamente significativo, benché di un margine piuttosto esiguo (IC al 95%: da -0,03 a 0,23 mg/dl). Stando alla differenza stimata delle MD, rispetto all’ERC, il PCT ha aumentato significativamente i livelli di Ca di 0,2 mg/dl (IC al 95%: da -0,37 a -0,04 mg/dl).

Figura 4: Effetti stimati sul Ca (mg/dl) prodotti dal trattamento con paracalcitolo (PCT) e ERC
Figura 4: Effetti stimati sul Ca (mg/dl) prodotti dal trattamento con paracalcitolo (PCT) e ERC, rispetto al placebo (prime due righe) e confrontati direttamente usando l’evidenza indiretta (ultima riga).

La Figura 5 mostra l’eterogeneità degli effetti sul Ca nei singoli studi condotti con ERC e con PCT.

Figura 5: Risultati della meta-analisi degli effetti sul Ca per studiare l’eterogeneità degli effetti.
Figura 5: Risultati della meta-analisi degli effetti sul Ca per studiare l’eterogeneità degli effetti.

Effetti sul fosforo

L’analisi secondaria ha mostrato un incremento della fosforemia statisticamente significativo, sebbene di minima rilevanza clinica, in corso di trattamento con PCT (MD 0,15 mg/dl, IC al 95%: da 0,05 a 0,25 mg/dl) (Figura 6). Al contrario, il trattamento con ERC non è risultato associato ad un incremento della fosforemia statisticamente significativo (MD 0,11 mg/dl, IC al 95%: da -0,04 a 0,26 mg/dl). L’impatto delle due molecole sui livelli di fosforemia non ha mostrato differenze statisticamente significative (MD – 0,04 mg/dl, IC al 95%: da -0,22 a 0,15 mg/dl).

Effetti stimati sul P (mg/dl) prodotti dal trattamento con PCT e ERC
Figura 6: Effetti stimati sul P (mg/dl) prodotti dal trattamento con PCT e ERC, rispetto al placebo (prime due righe) e confrontati direttamente usando l’evidenza indiretta (ultima riga).

 

Discussione

In questa network metanalisi abbiamo riscontrato riduzioni simili e non inferiori di PTH prodotte dal trattamento con ERC rispetto alla terapia con PCT, mentre il trattamento con PCT ha aumentato i livelli di Ca rispetto alla terapia con ERC. Pertanto, le riduzioni di PTH ottenute tramite il trattamento con PCT sono associate a un rischio di aumenti concomitanti dei livelli di calcemia. In una precedente metanalisi di articoli riguardanti pazienti con ND-MRC, Han et al. [30] hanno riscontrato aumenti simili dei valori di Ca e un rischio elevato di ipercalcemia in associazione al trattamento con PCT, che hanno indotto gli autori a consigliare di impiegare con cautela il PCT nella ND-MRC. La presente metanalisi ha altresì evidenziato un incremento della fosforemia statisticamente significativo, sebbene di minima rilevanza clinica, in corso di trattamento con PCT, dato non riscontrato con l’ERC. Tuttavia, l’andamento della fosforemia non è risultato significativamente diverso tra PCT ed ERC.

Non è stato possibile condurre una comparazione meta-analitica riguardo agli effetti del PCT e dell’ERC sui livelli di FGF-23 a causa della limitazione dei dati, disponibili solo nei lavori di Sprague S.M. [5, 8] e di Zoccali C. et al [29]. Il lavoro di Sprague S.M. et al del 2014 ha riscontrato un trend di FGF-23 in aumento nel braccio randomizzato a ERC (da 29,4 + 21,85 a 33,4 + 22,8 pg/ml) comparabile con il gruppo placebo (da 21,50 + 12,45 a 26,8 + 27,99 pg/ml, p = NS) [5]. L’effetto dell’ERC sui livelli di FGF-23 comparabile al placebo è stato confermato nel lavoro di Sprague S.M. et al del 2016 (da 41,4 (3,5) a 54,9 (5,2) ng/ml nel gruppo ERC aggregato, e da 38,3 (3,6) a 53,4 (7,1) ng/ ml nel gruppo placebo aggregato, p = NS) [8]. Di nota, i dati in merito all’effetto delle vitamine D nutrizionali sui livelli di FGF-23 sono a oggi contrastanti. Sebbene il trattamento con vitamina D nutrizionale con colecalciferolo ed ergocalciferolo non risulti associato ad una variazione significativa di FGF-23 in corso di MRC non-dialitica [31, 32], una recente metanalisi ha osservato un incremento significativo nei livelli di FGF-23 intatto nella popolazione generale sottoposta a supplementazione con vitamina D3 [33].

Al contrario l’incremento dei livelli di FGF-23 in corso di PCT è piuttosto consistente in letteratura. Nello studio PENNY la somministrazione di PCT è risultata associata ad un aumento significativo dei livelli di FGF-23 (+107 (44-170) pg/ml), dato non osservato nel gruppo placebo (-20 (-24 a + 24) pg/ml, p = 0,001) [29]. Tale effetto del PCT sui livelli di FGF-23 è consistente con quanto osservato in precedenza da deBoer I.H. et al in 22 pazienti con MRC stadio G3-G4, randomizzati a PCT 2 mcg/die vs placebo per 8 settimane (differenza di incremento tra PCT e placebo 73,7 %, IC al 95%: da 39,6 a 116,1 %; p < 0,001) [22] e da Larsen T. et al in 20 pazienti con MRC stadio 3-4 randomizzati a PCT 2 mcg/die vs placebo per 6 settimane (incremento dei livelli di FGF-23 nel gruppo PCT pari al 46%, IC al 95%: da 21% a 71%; p = 0,001) [21].

Il rischio di bias negli studi inclusi è stato giudicato basso, considerando i disegni degli studi di alta qualità e le popolazioni in studio relativamente grandi. I limiti principali del presente studio derivano essenzialmente dal numero ridotto di dati disponibili per l’inclusione nella network metanalisi. I dati relativi all’ERC, limitati a due pubblicazioni, appaiono più omogenei rispetto a quanto osservato nelle 7 pubblicazioni relative al PCT, il che può al momento attenuare la generalizzabilità dei risultati. Gli studi analizzati hanno principalmente incluso pazienti con MRC in stadio G3-G4. Pertanto i risultati richiedono ulteriore validazione nei pazienti con MRC stadio G5 in trattamento conservativo, che possono peraltro presentare forme più severe di IPS. È stato osservato uno sbilanciamento nella prevalenza del genere femminile nei lavori sul PCT (29%) rispetto agli studi sull’ERC (52%). Principalmente la mancanza di sperimentazioni, in cui PCT ed ERC sono stati confrontati direttamente, non consente di valutare la consistenza del network, il che determina il declassamento della qualità dell’evidenza usando l’approccio GRADE. Tuttavia, la comparabilità delle popolazioni studiate contribuisce ad attenuare i problemi posti dalla mancanza di confronti diretti.

Malgrado i limiti derivanti dal numero ristretto di dati, questa network metanalisi presenta una raccolta completa dell’evidenza riguardante l’efficacia di PCT e ERC nel controllo dei biomarcatori PTH e Ca nel trattamento del IPS in corso di MRC. Stando all’evidenza presentata, benché il PCT e l’ERC siano entrambi efficaci nel ridurre i livelli di PTH, i livelli di Ca tendevano ad aumentare in seguito al trattamento con PCT. Quindi, l’ERC può rappresentare un’opzione terapeutica altrettanto efficace, ma con un migliore profilo di sicurezza sul bilancio del Ca rispetto al PCT. Il minore impatto sui livelli di FGF-23 offerto dall’ERC rispetto al PCT, potrebbe offrirne un miglior profilo di sicurezza cardiovascolare; dato da confermare con ulteriori studi ad-hoc.

 

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Long-term efficacy and safety of etelcalcetide in hemodialysis patients with severe secondary hyperparathyroidism

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Carlo Massimetti

Carlo Massimetti1, Marco Tondo1, Sandro Feriozzi1

1 Centro di Riferimento di Nefrologia e Dialisi, Ospedale Belcolle, Viterbo

Corrispondenza a:
Carlo Massimetti
Centro di Riferimento di Nefrologia e Dialisi, Ospedale Belcolle
Via Sammartinese, snc
01100 Viterbo
Tel. +390761338604
Fax +390761338600, +393478787594
E-mail: cmassimetti@libero.it

 

Abstract

Introduction: Etelcalcetide has proven effective and well tolerated in the treatment of secondary hyperparathyroidism (IPS) in patients on hemodialysis (HD). Since long-term studies are scarce, we assessed the efficacy and safety of etelcalcetide in the treatment of severe IPS in a group of HD patients over a 12-month period. Patients and Methods: We selected 24 HD patients with PTH levels > 500 pg/mL (range 502-2148 pg/mL), despite following a therapy with cinacalcet and/or vitamin D analogues. The initial dosage of etelcalcetide was 7.5 mg/week, then it was adjusted based on the trend of the levels of the total albumin-corrected serum calcium (CaALb_c) and PTH. Treatment was temporarily suspended if CaALb_c levels were <7.5 mg/dL or if hypocalcemia was symptomatic. CaALb_c, phosphorus, PTH and total alkaline phosphatase (t-ALP) were measured monthly. The main endpoint was the decrease in PTH levels >30% compared to baseline values. Results: At F-U, the reduction in PTH levels was > 30% in 83% of our patients. PTH levels decreased from 1169 ± 438 to 452±241 pg/mL at F-U (P <0.001). The percentage of reduction in PTH levels at F-U was -56 ± 25%. CaALb_c and phosphate levels decreased from 9.8 ± 0.4 mg/dL to 9.0 ± 0.6 mg/dL (P <0.001), and from 6.1 ± 1.3 mg/dL to 4.9 ± 1.3 mg/dL (P <0.01), respectively. The main side effect was hypocalcaemia, but never so severe as to require the interruption of treatment. Hypocalcemia was more pronounced in patients with higher basal levels of PTH and t-ALP. During the study, the percentage of patients treated with calcium carbonate increased from 33% to 54% and that of patients treated with paricalcitol from 33% to 79%. At F-U the average weekly dosage of etelcalcetide was 21.0 ± 9.5 mg (range 7.5-37.5 mg/week). Conclusions: The treatment of severe IPS with etelcalcetide has been proved effective and safe in the long term. Hypocalcaemia, the most frequent side effect, was more evident in patients with the most severe forms of IPS and was probably due to a reduction in bone turnover rather than to the direct effect of etelcalcetide.

 

Key words: etelcalcetide, hemodialysis, secondary hyperparathyroidism, paricalcitol, cinacalcet.

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Introduzione

L’iperparatiroidismo secondario (IPS) è una complicanza comune e clinicamente significativa della malattia renale cronica (CKD), soprattutto nei pazienti in trattamento emodialitico (HD) [1–4].

Gli elevati livelli di paratormone (PTH), insieme alle alterazioni del calcio e del fosforo, si associano a calcificazioni vascolari, fratture scheletriche, aumentata morbilità e mortalità cardiovascolare [5–8]. In particolare, studi epidemiologici condotti in pazienti in HD hanno fornito evidenze sostanziali che livelli di PTH elevati, in particolare modo quando >600 pg/mL, sono associati ad un aumentato rischio di eventi cardiovascolari e mortalità cardiovascolare [9, 10]. Fino a pochi anni fa il trattamento dell’IPS era principalmente basato sull’impiego degli analoghi della vitamina D, dei calciomimetici e della paratiroidectomia [1, 2, 5, 11–13]. Tuttavia, l’impiego degli analoghi della vitamina D è spesso gravato da effetti collaterali quali ipercalcemia ed iperfosforemia, che ne possono limitare l’impiego [14, 15]. L’impiego del calciomimetico cinacalcet, seppur più efficace rispetto agli analoghi della vitamina D nel controllo delle varie componenti della CKD-MBD [16–20], è spesso limitato dalla elevata frequenza di effetti collaterali e dalla scarsa aderenza terapeutica [21]. Al fine di migliorare il trattamento dell’IPS, è stato recentemente introdotto un nuovo calciomimetico, l’etelcalcetide (Parsabiv®, Amgen Inc.), somministrabile per via endovenosa (e.v.) al termine della seduta HD [22, 23]. La sicurezza e l’efficacia dell’etelcalcetide è stata dimostrata da diversi trials clinici [24–27]. L’etelcalcetide è risultato, rispetto al cinacalcet, più efficace nel controllo dei principali parametri della CKD-MBD [32]. Nel presente studio, della durata di 12 mesi, abbiamo valutato retrospettivamente l’efficacia, intesa come riduzione dei livelli di PTH >30% rispetto ai valori basali, e la tollerabilità dell’etelcalcetide in un gruppo selezionato di pazienti in HD con IPS grave nonostante fossero in trattamento con le terapie tradizionali (cinacalcet e/o paracalcitolo) o non passibili di trattamento con questi farmaci per la comparsa di effetti collaterali.

 

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Cholecalciferol supplementation improves secondary hyperparathyroidism control in renal transplant recipient

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Carlo Massimetti

Carlo Massimetti1, Gea Imperato1, Sandro Feriozzi1

1 Centro di Riferimento di Nefrologia e Dialisi, Ospedale Belcolle, Viterbo, Italia

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Carlo Massimetti,
Centro di Riferimento di Nefrologia e Dialisi, Ospedale Belcolle
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E-mail: cmassimetti@libero.it, mobile phone +393478787594

 

Abstract

Introduction: Vitamin D deficiency (25(OH)D <30 ng/mL) in renal transplant recipients (RTRs) is a frequent finding and represents an important component in the pathogenesis of secondary hyperparathyroidism (SHPT). Therefore, its more systematic supplementation is recommended. We herein report our experience on the impact of cholecalciferol supplementation on PTH and 25(OH)D levels in a group of RTRs with 25(OH)D <30 ng/mL and SHPT. Patients and Methods: For this purpose, 52 RTRs with SHPT were treated with cholecalciferol at the fixed dose of 25,000 IU p.o. weekly for 12 months. For the control group we selected 23 RTRs with SHPT and 25(OH)D levels <30 ng/mL. Every 6 weeks eGFR, sCa and sPO4 levels were evaluated; PTH, 25(OH)D, FECa e TmPO4 were evaluated every 6 months. Results: At baseline, the two groups had similar clinical characteristics and biohumoral parameters. Parathormone was negatively correlated with 25(OH)D levels (r=-0.250; P <0.001) and TmPO4 values (r=-0.425; P<0.0001). At F-U there was a significant reduction in PTH levels in the supplemented group, from 131 ± 46 to 103 ± 42 pg/mL (P<0.001), while vitamin D levels, TmPO4 values, PO4 and sCa levels increased significantly, from 14.9 ± 6.5 to 37.9 ± 13.1 ng/mL (P<0.001), from 1.9 ± 0.7 to 2.6 ± 0.7 mg/dL (P<0.001), from 3.1 ± 0.5 to 3.5 ± 0.5 mg/dL (P<0.001), and from 9.3 ± 0.5 to 9.6 ± 0.4 (P<0.01), respectively. During the study there were no episodes of hypercalcaemia and/or hypercalciuria, while 25(OH)D levels always remained <100 ng/mL. In the control group, at F-U, PTH levels increased from 132 ± 49 to 169 ± 66 pg/ml (P <0.05), while 25(OH)D levels remained stable at <30 ng/mL. Conclusions: Vitamin D deficiency in RTRs is very frequent. Cholecalciferol supplementation is associated with a better control of SHPT and a correction of vitamin D deficiency in most patients, representing an effective, safe and inexpensive therapeutic approach to IPS.

Keywords: vitamin D, cholecalciferol, renal transplant, secondary hyperparathyroidism

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Introduzione

Il trapianto renale rappresenta il trattamento di scelta per molti pazienti con malattia renale cronica in stadio 5D (ESRD), in quanto ne migliora la sopravvivenza e la qualità di vita rispetto a coloro che rimangono in dialisi [1]. Tuttavia, i pazienti con trapianto renale (RTRs), pur beneficiando della migliore sopravvivenza del rene trapiantato, continuano ad essere gravati da alcune problematiche già presenti nella fase della terapia sostitutiva. Una di queste, che spesso non risolve con il trapianto, è l’iperparatiroidismo secondario (IPS). Questa condizione è più frequente in quei RTRs che durante la fase sostitutiva hanno richiesto il trattamento dell’IPS [2–6]. Sebbene i livelli di paratormone (PTH) tendono a ridursi nei primi 12 mesi del post-trapianto [2–6], si stima che in circa il 30%-50% dei casi questi rimangono elevati anche negli anni successivi [2, 3, 6–8]. La persistenza dell’IPS (IPSP) nel post-trapianto è stata associata a patologia ossea ad elevato turnover, responsabile di perdita della massa ossea e quindi maggior rischio di fratture [9, 10] e progressione delle calcificazioni vascolari [11]. L’importanza delle potenziali conseguenze dell’IPSP ha portato a prendere in considerazione un suo più precoce trattamento. Sebbene non vi sia ancora condivisione sulla definizione dell’IPSP, utile a tal fine sembrerebbe la definizione riportata nelle linee guida NKF-KDOQI (National Kidney Foundation–Kidney Disease Outcomes Quality Initiative), secondo le quali si parla di IPSP quando negli stadi 1-3 della malattia renale cronica (MRC) i livelli di PTH permangono nel tempo al disopra dei limiti alti della norma, mentre nello stadio 4 quando questi permangono a livelli di 1.5 volte maggiori i limiti alti della norma [12]. Nell’approccio terapeutico dell’IPSP nel trapianto renale spesso viene dimenticata, prima ancora di intraprendere qualsiasi terapia come suggerito dalle linee guida NKF/KDOQI, la valutazione dello stato nutrizionale della vitamina D attraverso la determinazione dei livelli sierici della 25-idrossi-vitamina D [25(OH)D] [12]. Infatti, bassi livelli sierici di 25(OH)D possono essere una delle cause responsabili dell’IPSP nei RTRs [13, 14]. Le concentrazioni sieriche di 25(OH)D sono il principale indice del patrimonio in vitamina D del nostro organismo e sono utilizzate per definire uno stato carenziale di vitamina D [15]. Nelle linee guida NKF/KDOQI livelli sierici di 25(OH)D <5 ng/mL sono utilizzati per indicare una grave deficienza di vitamina D, livelli tra 5 e 15 ng/mL indicano una lieve insufficienza, livelli tra 16 e 30 ng/mL indicano una insufficienza, mentre livelli ≥ 30 ng/mL vengono considerati ottimali, anche se non vi è consenso unanime su quelli che sono i livelli sierici di vitamina  D da considerarsi ottimali [12, 16]. Bassi livelli sierici di 25(OH)D si ritrovano frequentemente nei RTRs [17, 18]. Le cause possono essere diverse, sicuramente una delle principali è la ridotta disponibilità di vitamina D per la 25-idrossilazione a seguito della scarsa esposizione ai raggi solari per l’aumentato rischio di tumori della pelle che si ha a seguito alla terapia immunosoppressiva [19–24]. Nella malattia renale cronica stadio 3-4 le linee guida NKF/KDOQI raccomandano la supplementazione con vitamina D quando i livelli sierici di 25(OH)D sono <30 ng/mL [12]. In accordo con queste linee guida i RTRs dovrebbero essere trattati come i pazienti con MRC non trapiantati e con analogo filtrato glomerulare [12]. Tuttavia, nonostante le indicazioni delle linee guida NKF/KDOQI, non vi è una univoca posizione su diversi punti quali: quando iniziare il trattamento con vitamina D; quale tipo di vitamina D impiegare; quale dosaggio; durata del periodo di supplementazione [25–27]. Nei pazienti con trapianto renale le esperienze circa l’impatto della supplementazione di vitamina D sui livelli di PTH nell’IPSP e su quelli del 25(OH)D in pazienti con deficit di vitamina D sono estremamente carenti, a differenza di quanto riportato nei pazienti con MRC stadio 3-5D. Nei vari studi finora condotti la supplementazione di vitamina D è stata a volte giornaliera, altre settimanale ed altre ancora mensile. Anche i dosaggi della supplementazione con vitamina D rimangono un problema aperto come sottolineato da Levi e Silver [28]. Tangpricha e Wasse [29], confrontando una serie di studi condotti in pazienti in emodialisi con schemi posologici di supplementazione di vitamina D molto diversi tra loro, hanno concluso che un dosaggio di vitamina D insufficiente, stimato come <100,000 UI/mese, potrebbe non essere in grado di ristabilire i normali livelli di 25(OH)D e ridurre i livelli di PTH. I pochi studi condotti nei RTRs sulla supplementazione di vitamina D hanno dato risultati contrastanti. In uno studio di Courbebaisse et al [30] condotto su RTRs con bassi livelli di 25(OH)D, una dose di colecalciferolo (un precursore del 25(OH)D) <100,000 UI/mese non sembra in grado di mantenere i livelli di 25(OH)D ≥ 30 ng/mL in tutti i RTRs supplementati. In un altro studio condotto su RTRs nei pazienti con deficienza di vitamina D [25(OH)D <15 ng/ml] una dose mensile cumulativa di 64,000 UI di colecalciferolo è risultata sufficiente per normalizzare i livelli sierici di 25(OH)D, mentre nei pazienti con insufficienza di vitamina D [25(OH)D 15-30 ng/ml] questo risultato si otteneva impiegando 40,000 UI/mese [31]. Inoltre, come emerge dal confronto tra le varie esperienze di supplementazione con vitamina D nei pazienti con MRC, la diversità dei risultati riportati in letteratura è probabilmente da ricondurre alla diversa durata della supplementazione, in molte esperienze estremamente breve [29–31]. Infatti, molte delle esperienze fin qui fatte hanno avuto una durata inferiore alle 36 settimane [29]. Nel nostro ambulatorio dedicato al F-U dei RTRs da oltre 10 anni determiniamo regolarmente e periodicamente i livelli sierici del 25(OH)D e da allora tutti quelli che presentano livelli di 25(OH)D <30 ng/mL vengono regolarmente supplementati con vitamina D, quando non vi sia concomitante ipercalcemia. In questo studio abbiamo valutato, retrospettivamente, in un gruppo di RTRs con livelli di 25(OH)D <30 ng/mL ed uno stato di IPSP, l’impatto della terapia con colecalciferolo sui livelli sierici del 25(OH)D, del PTH e del bilancio calcio-fosforico e abbiano raffrontato i risultati con quelli di un analogo gruppo che rifiutava la supplementazione con vitamina D e quindi di controllo.

  

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Cholecalciferol supplementation improves secondary hyperparathyroidism control in hemodialysis patients

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Carlo Massimetti

Carlo Massimetti1, Antonio Bellasi2, Sandro Feriozzi1

1 Centro di Riferimento di Nefrologia e Dialisi, Ospedale Belcolle, Viterbo
2 Research, Innovation and Brand Reputation, ASST Papa Giovanni XXIII, Bergamo

Corrispondenza a:
Carlo Massimetti
Centro di Riferimento di Nefrologia e Dialisi, Ospedale Belcolle
Via Sammartinese,snc
01100 Viterbo
Tel. +390761338604, Fax +390761338600, +393478787594
E-mail: cmassimetti@libero.it, mobile phone +393478787594

 

Abstract

Introduction: Vitamin D deficiency is common among hemodialysis (HD) patients and is an important component in the pathogenesis of secondary hyperparathyroidism (SHPT). We herein report our experience on the impact of cholecalciferol supplementation on PTH levels in a group of HD patients.

Patients and methods: We selected 122 HD patients. The main selection criteria were 25-hydroxyvitamin D (25(OH)D) levels ≤30 ng/mL and SHPT defined as PTH levels >300 pg/mL or PTH levels between 150-300 pg/mL during therapy with cinacalcet or paricalcitol. 82 patients agreed to receive cholecalciferol at the fixed dose of 25,000 IU per week orally for 12 months, while the remaining 40 represented the control group. The main endopoints of the study were the reduction in PTH levels ≥30% compared to baseline values and the increase of 25(OH)D levels to values >30 ng/mL.

Results: At follow-up PTH levels decreased in the supplemented group from 476 ±293 to 296 ± 207 pg/mL (p<0.001), 25(OH)D levels increased from 10.3 ± 5.7 to 33.5 ± 11.2 ng/mL (p<0.001), serum calcium increased from 8.6 ± 0.5 to 8.8 ± 0.6 mg/dL (p<0.05) while serum phosphorus did not change. In this group the mean doses of paricalcitol were significantly reduced, from 8.7 ± 4.0 to 6.1 ± 3.9 µg/week (p<0.001). Moreover, in this group there were a significant increase of hemoglobin levels, from 11.6 ± 1.3 to 12.2 ± 1.1 g/dL (p <0.01) and a significant reduction of erythropoietin doses (p<0.05). In the control group the 25(OH)D and PTH levels did not change, while cinacalcet doses increased from 21 ±14 to 43 ± 17 mg/d (p<0.01).

Conclusions: Vitamin deficiency is very common in HD patients. Cholecalciferol treatment significantly increased serum 25(OH)D levels, significantly decreased PTH levels and paricalcitol doses, concurrently entailing a better control of anemia. 

Keywords: vitamin D, cholecalciferol, hemodialysis, secondary hyperparathyroidism, paricalcitol

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Introduzione

L’iperparatiroidismo secondario (IPS) inizia come un processo adattativo ma in ultimo, a seguito del ridursi della funzione renale, della ridotta escrezione di fosfati, della ridotta produzione di vitamina D e dell’ipocalcemia, si trasforma in un processo patologico [1]. È opinione comune che bassi livelli sierici di vitamina D siano la causa del bilancio negativo del calcio, dell’IPS e della patologia ossea. Le concentrazioni sieriche di 25-idrossivitamina D (25(OH)D) sono il principale indice del patrimonio di vitamina D del nostro organismo e sono utilizzate per definire uno stato carenziale di vitamina D [2]. Nelle linee guida National Kidney Foundation–Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (NKF–KDOQI), livelli sierici di 25(OH)D <5 ng/mL sono utilizzati per indicare una grave deficienza di vitamina D, livelli tra 5 e 15 ng/mL indicano una lieve insufficienza, livelli tra 16 e 30 ng/mL indicano un’insufficienza, mentre livelli maggiori di 30 ng/mL vengono considerati ottimali, anche se non vi è unanime consenso su quali siano i livelli sierici di vitamina D da considerare ottimali [3, 4].

 

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Correction of secondary hyperparathyroidism with paricalcitol in renal transplant improves left ventricular hypertrophy

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Carlo Massimetti

Carlo Massimetti1, Gea Imperato1, Sandro Feriozzi1

1Centro di Riferimento di Nefrologia e Dialisi, Ospedale Belcolle, Viterbo

Autore corrispondente:
Carlo Massimetti,
Centro di Riferimento di  Nefrologia e Dialisi, Ospedale Belcolle,
Strada Sammartinese, snc
01100, Viterbo
0761/338601
e-mail: cmassimetti@libero.it

 

Abstract

Background – Left ventricular hypertrophy (LVH) is common in renal transplant recipients (RTRs), and persistent secondary hyperparathyroidism (SHPT) is considered to be one of the main causes of its pathogenesis. In this study we evaluated if the control of SHPT with paricalcitol is associated with a reduction of LVH in RTRs. Methods – For this purpose we selected 24 RTRs with LVH and SHPT . Secondary hyperparathyroidism was defined as PTH levels 1.5 times higher than the high normal limits, while LVH was defined as a left ventricular mass index (LVMi) >95g/m2 in females, and >115g/m2 in males. Treatment with paricalcitol started at mean dose of 1µg/day and lasted 18 months. The dose of paricalcitol was reduced to 1µg on the other day when serum calcium was >10.5mg/dl and/or fractional excretion of calcium was >0.020%; administration was temporarily stopped when serum calcium was >11 mg/dl. Results – At follow-up PTH levels decreased from 198 ± 155 to 105 ± 43pg/ml (P < .01), and LVMi decreased from 134 ± 21 to 113 ± 29g/m2 (P < .01); the presence of LVH decreased from 100% at baseline to 54% at F-U. Serum calcium levels showed a modest and not significant increase. Renal function was stable in all patients. Conclusions – Secondary hyperparathyroidism seems to play an important role in the development and maintenance of LVH and its correction with paricalcitol has a favorable impact on its progression.

Keywords: left ventricular hypertrophy; parathormone; paricalcitol; renal transplantation; secondary hyperparathyroidism

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INTRODUZIONE

La patologia cardiovascolare rimane una delle principali cause di morbilità e mortalità nel paziente portatore di trapianto renale (1). L’ipertrofia ventricolare sinistra (IVS) è uno dei principali reperti ecocardiografici nel trapianto renale riscontrandosi in circa il 50-70% di questi pazienti (2). L’evoluzione della IVS dopo trapianto renale rimane controversa.  

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Hyperphosphatemia in dialysis: which binder?

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Carlo Alfieri1, Fabio Malberti2, Sandro Mazzaferro3, Maurizio Gallieni4, Domenico Russo5, Piergiorgio Messa1, Mario Cozzolino6

1 Fondazione IRCCS Ca’ Granda – Ospedale Maggiore Policlinico Milano & Università degli Studi di Milano
2 Divisione di Nefrologia e Dialisi, ASST Cremona
3 Sapienza Università di Roma & Ospedale Policlinico Umberto I
4 Presidio Ospedaliero San Carlo Borromeo, ASST Santi Paolo e Carlo, Milano & Università degli Studi di Milano
5 Dipartimento di Sanità Pubblica Università degli Studi Federico II. Napoli
6 Presidio Ospedaliero San Paolo, ASST Santi Paolo e Carlo, Milano & Università degli Studi di Milano

Autore Corrispondente
Mario Cozzolino, MD, PhD, FERA, FASN
Renal Division
Department of Health Sciences
University of Milan,
San Paolo Hospital
20142, Milano ITALY
Phone: 00390281844215
E-mail:  Mario.cozzolino@unimi.it

 

Abstract

Several studies have evidenced the association between high serum phosphorus concentrations and adverse events especially in patients on dialysis.

Recent K-DIGO guidelines suggest lowering elevated phosphate levels toward the normal range. This goal should be achieved by combining dietary counseling, optimizing dialysis procedures and prescribing phosphate binders.

Despite the availability of several binders, the “ideal” phosphate binder that combines high efficacy, low pills burden, minimal side effects and low cost is still not available.
In clinical practice it is crucial to reach a high patient’s compliance to therapy. The pill burden is the most relevant factor contributing to low compliance. This is the case of phosphate binder therapy that represents almost 50% of total pills prescribed to patients on dialysis.
It has been evidenced an association between pills of phosphate binder and poor control of phosphorus and PTH.
In recent years sucroferric oxyhydroxide is available as a new phosphate binder. Its
peculiarity is an high phosphate binding capability that requires prescription of low number of pills per day. This characteristic has been confirmed by several randomized controlled trials. These trials have also evidenced that sucroferric oxyhydroxide may cause some gastrointestinal side effects. There is an ongoing study to confirm in “the real world” the incidence of side effects reported by controlled trials.

Key words: Phosphate; Binder; Secondary Hyperparathyroidism

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Lo scenario attuale

Le alterazioni del metabolismo minerale, ed in particolare l’iperfosforemia, sono riconosciute oggi fattori di rischio importanti per l’incremento della morbilità e mortalità dei pazienti affetti da malattia renale cronica, sia durante le fasi iniziali che nelle fasi più avanzate di malattia (1, 2).  Il controllo del bilancio fosforico rappresenta pertanto un punto cardine nel trattamento di questi pazienti.

 

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New scenarios in secondary hyperparathyroidism: etelcalcetide. Position paper of Nephrologists form Lombardy

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Antonio Bellasi1, Mario Cozzolino2, Fabio Malberti3, Giovanni Cancarini4, Ciro Esposito5, Augusto Genderini6, Carlo Maria Guastoni7, Patrizia Ondei8, Giuseppe Pontoriero9, Ugo Teatini10, Giuseppe Vezzoli11, Piergiorgio Messa12 e Francesco Locatelli13

1UOC di Nefrologia e Dialisi, Ospedale Sant’Anna, ASST-Lariana, Como
2UOC Nefrologia e Dialisi ASST Santi Paolo e Carlo, Presidio San Paolo, Milano
3Struttura Complessa di Nefrologia e Dialisi Istituti Ospedalieri di Cremona
4Dipartimento della Cronicità, ASST, Spedali Civili e Università di Brescia
5Struttura Complessa di Nefrologia e Dialisi Fondazione IRCCS S. Maugeri Pavia
6Ospedale Pubblico, Divisione di Nefrologia e Dialisi, Ospedale Caduti Bollatesi, Bollate
7UO Nefrologia ASST Ovest Milanese
8USS Emodialisi, Azienda Ospedaliera Ospedale Papa Giovanni XXIII, Bergamo
9Struttura Complessa Nefrologia e Dialisi, Ospedale A Manzoni, ASST Lecco
10Divisione Nefrologia e Dialisi. Ospedale Bollate
11Unità di Nefrologia e Dialisi, Istituto di Ricovero e cura a carattere scientifico San Raffaele, Milano
12Unità Operativa Complessa di Nefrologia e Dialisi, Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Milano
13Ospedale “Alessandro Manzoni”, ASST, Lecco

Autori Corrispondenti:
Prof Francesco Locatelli
Co-chairman del gruppo di Lavoro, Ospedale “Alessandro Manzoni”, ASST, Lecco.
E-mail: f.locatelli@asst-lecco.it
Prof Piergiorgio Messa
Co-chairman del gruppo di Lavoro, Unità Operativa Complessa, Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore, Policlinico, Milano.
E-mail: piergiorgio.messa@policlinico.mi.it

Questo manoscritto è intitolato alla memoria del Nostro collega Augusto Genderini, improvvisamente mancato durante la preparazione di questo manoscritto

Dichiarazione di trasparenza:
Gli autori hanno partecipato ad un Advisory Board supportato da Amgen relativo alla CKD-MBD.
A.B. dichiara di aver ricevuto onorari per partecipazione a meeting scientifici da Amgen, Sanofi, Vifor Fresenius Medical Care e di aver ricevuto un grant di ricerca incondizionato da Amgen.
F.L. dichiara di aver ricevuto onorari per partecipazione a meeting scientifici da Abbvie, Amgen, Roche, Vifor Fresenius Pharma. Gli altri autori non hanno nulla da dichiarare riguardo questa pubblicazione.

 

Abstract

Bone mineral abnormalities (defined as Chronic Kidney Disease Mineral Bone Disorder; CKD-MBD) are prevalent and associated with a substantial risk burden and poor prognosis in CKD population. Several lines of evidence support the notion that a large proportion of patients receiving maintenance dialysis experience a suboptimal biochemical control of CKD-MBD. Although no study has ever demonstrated conclusively that CKD-MBD control is associated with improved survival, an expanding therapeutic armamentarium is available to correct bone mineral abnormalities. In this position paper of Lombardy Nephrologists, a summary of the state of art of CKD-MBD as well as a summary of the unmet clinical needs will be provided. Furthermore, this position paper will focus on the potential and drawbacks of a new injectable calcimimetic, etelcalcetide, a drug available in Italy since few months ago.

 

Keywords: secondary hyperparathyroidism, etelcalcetide, cinacalcet, CKD-MBD, PTH

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Introduzione

L’iperparatiroidismo secondario (secondary hyperparathyroidism – SHPT) è una frequente, grave e costosa complicanza dell’insufficienza renale cronica (Chronic Kidney Disease – CKD), con effetti negativi sugli esiti dei pazienti, in particolar modo di quelli in emodialisi (1–3) (l’elenco delle abbreviazioni e degli acronimi con le spiegazioni è riportato in Tabella 1).

Nonostante i numerosi approcci terapeutici disponibili, una notevole percentuale di pazienti presenta livelli sierici inappropriati di paratormone (PTH), fosforo e calcio, con valori spesso lontani da quanto raccomandato dalle linee guida per il trattamento delle alterazioni del metabolismo minerale nella CKD (Chronic Kidney Disease Mineral Bone Disorder – CKD-MBD) (1, 4–6). Nello studio COSMOS (4), che analizza i dati di circa 4.500 soggetti afferenti a 227 centri dialisi europei, il 70% dei pazienti in dialisi aveva fosforemia superiore ai limiti normali e il 41% superiore a 5.5 mg/dl. Negli US, in base ai dati della rilevazione del 2015 del Dialysis Outcomes Practice Patterns Study (DOPPS), più del 60% dei pazienti prevalenti in emodialisi (in trattamento emodialitico per più di 180 giorni) presentava una fosforemia superiore a quanto raccomandato dalle linee guida sulla gestione della CKD-MBD  (6). Per quanto riguarda i livelli plasmatici di PTH, in base ai dati DOPPS, si è osservato, negli ultimi anni, un progressivo aumento dei livelli mediani sia in Europa che negli USA  (5). In particolare, nella rilevazione 2012-2014, più del 25% dei pazienti in trattamento in USA presentavano un quadro di SHPT mal controllato (definito come livelli di PTH >500 pg/ml)  (5). Oltre a descrivere l’adeguatezza terapeutica del SHPT in Italia ed a livello internazionale, i dati dello studio DOPPS riportano, nei pazienti in dialisi, un incremento del rischio di morte cardiovascolare e per tutte le cause associato con livelli sierici di calcio >10 mg/dl, livelli di fosforo >7 mg/dl, e livelli di PTH >600 pg/ml  (7), sottolineando come il controllo del SHPT e della CKD-MBD rappresenti un bisogno clinico ancora oggi insoddisfatto. 

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Update 2017 of the KDIGO guidelines on Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD). What are the real changes?

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Marzia Pasquali, MD, PhD1; Antonio Bellasi, MD, PhD2; Giuseppe Cianciolo, MD3; Carlo Massimetti, MD4; Maria Cristina Mereu, MD5; Luigi Morrone, MD6; Vincenzo Panuccio, MD7
A nome del GdS Elementi Traccia e Metabolismo Minerale della Società Italiana di Nefrologia.

1 UOC Nefrologia, Azienda Ospedaliero-Universitaria Policlinico Umberto I di Roma, Italia;
2 Nephrology and Dialysis Unit, ASST- Lariana, Como, Italia;
3 UO di Nefrologia Dialisi e Trapianto, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna Policlinico S.Orsola-Malpighi, Italia;
4 Centro di Riferimento di Nefrologia e Dialisi, Ospedale Belcolle, Viterbo, Italia;
5 Ospedale N.S. di Bonaria, San Gavino Mon.le, Cagliari, Italia;
6 Struttura Complessa di Nefrologia e Dialisi - P.O.C. "S.S. Annunziata", A.S.L. Taranto, Italia;
7 UOC di Nefrologia, Dialisi e Trapianto del GOM “BMM”, di Reggio Calabria, Italia;

Autore Corrispondente:
Dott.ssa Marzia Pasquali
UOC Nefrologia, Azienda Ospedaliero-Universitaria Policlinico Umberto I di Roma
Viale del Policlinico
00161 Roma, Italia
Tel:0649975138
E-mail: marzia.pasquali@uniroma1.it

 

Abstract

Guidelines for the assessment, diagnosis and therapy of the alterations that characterize the CKD-MBD are an important support in the clinical practice of the nephrologist. Compared to the KDIGO guidelines published in 2009, the 2017 update made changes on some topics on which there was previously no strong evidence both in terms of diagnosis and therapy. The recommendations include the diagnosis of bone anomalies in CKD-MBD and the treatment of mineral metabolism abnormalities with particular regard to hyperphosphataemia, calcium levels, secondary hyperparathyroidism and anti-resorptive therapies. The Italian Study Group on Mineral Metabolism, in reviewing the 2017 recommendations, aimed to assess the weight of the evidence that led to this update. In fact, on some topics there has not been a substantial difference on the degree of evidence compared to the previous guidelines. The Italian Study Group emphasizes the points that may still reserve critical issues, including interpretation, and invites an evaluation that is articulated and personalized for each patient.

 

Key words: CKD-MBD, BMD, Bone Biopsy, Calcemia, Phosphorus, Secondary Hyperparathyroidism

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Introduzione

L’alterazione del metabolismo minerale è una condizione estremamente prevalente e complessa dal punto di vista fisiopatologico nel paziente con malattia renale cronica nei diversi stadi e dopo il trapianto.
Tale condizione si associa ad un elevato rischio di mortalità e morbilità cardiovascolare in questa popolazione di pazienti. L’individuazione di mezzi diagnostici (bioumorali e strumentali) che possono consentire di identificare lo specifico quadro clinico e la conseguente terapia rappresenta uno degli obiettivi più importanti per noi Nefrologi.
A tal fine già nel 2009 venivano prodotte le linee guida Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) per la valutazione, diagnosi, prevenzione e trattamento della CKD-MBD (1).
La recente pubblicazione di un Update 2017 delle linee guida KDIGO sulla CKD-MBD (2) è nata dalla necessità di aggiornare, in base agli studi randomizzati controllati e prospettici di coorte prodotti dopo la pubblicazione delle linee guida KDIGO 2009 (1), le raccomandazioni precedenti che mancavano in molti casi di evidenze di elevata qualità.
L’Update 2017 ha riguardato solo alcuni argomenti quali: la diagnosi delle anormalità nella CKD-MBD; il trattamento della CKD-MBD in termini di riduzione a target del fosfato e mantenimento della calcemia, trattamento delle anormalità del PTH, trattamento delle anormalità ossee con anti riassorbitivi ed altre terapie per l’osteoporosi; la valutazione e trattamento della malattia ossea nel trapianto renale (Tabella 1).

Il Gruppo di Studio Italiano sul metabolismo minerale ha inteso presentare un breve sunto delle recenti linee guida KDIGO sottolineando alcuni punti che possono riservare ancora criticità anche di interpretazione. 

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