Settembre Ottobre 2020 - In depth review

Long-term efficacy and safety of etelcalcetide in hemodialysis patients with severe secondary hyperparathyroidism

Abstract

Introduction: Etelcalcetide has proven effective and well tolerated in the treatment of secondary hyperparathyroidism (IPS) in patients on hemodialysis (HD). Since long-term studies are scarce, we assessed the efficacy and safety of etelcalcetide in the treatment of severe IPS in a group of HD patients over a 12-month period. Patients and Methods: We selected 24 HD patients with PTH levels > 500 pg/mL (range 502-2148 pg/mL), despite following a therapy with cinacalcet and/or vitamin D analogues. The initial dosage of etelcalcetide was 7.5 mg/week, then it was adjusted based on the trend of the levels of the total albumin-corrected serum calcium (CaALb_c) and PTH. Treatment was temporarily suspended if CaALb_c levels were <7.5 mg/dL or if hypocalcemia was symptomatic. CaALb_c, phosphorus, PTH and total alkaline phosphatase (t-ALP) were measured monthly. The main endpoint was the decrease in PTH levels >30% compared to baseline values. Results: At F-U, the reduction in PTH levels was > 30% in 83% of our patients. PTH levels decreased from 1169 ± 438 to 452±241 pg/mL at F-U (P <0.001). The percentage of reduction in PTH levels at F-U was -56 ± 25%. CaALb_c and phosphate levels decreased from 9.8 ± 0.4 mg/dL to 9.0 ± 0.6 mg/dL (P <0.001), and from 6.1 ± 1.3 mg/dL to 4.9 ± 1.3 mg/dL (P <0.01), respectively. The main side effect was hypocalcaemia, but never so severe as to require the interruption of treatment. Hypocalcemia was more pronounced in patients with higher basal levels of PTH and t-ALP. During the study, the percentage of patients treated with calcium carbonate increased from 33% to 54% and that of patients treated with paricalcitol from 33% to 79%. At F-U the average weekly dosage of etelcalcetide was 21.0 ± 9.5 mg (range 7.5-37.5 mg/week). Conclusions: The treatment of severe IPS with etelcalcetide has been proved effective and safe in the long term. Hypocalcaemia, the most frequent side effect, was more evident in patients with the most severe forms of IPS and was probably due to a reduction in bone turnover rather than to the direct effect of etelcalcetide.

 

Key words: etelcalcetide, hemodialysis, secondary hyperparathyroidism, paricalcitol, cinacalcet.

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Introduzione

L’iperparatiroidismo secondario (IPS) è una complicanza comune e clinicamente significativa della malattia renale cronica (CKD), soprattutto nei pazienti in trattamento emodialitico (HD) [14].

Gli elevati livelli di paratormone (PTH), insieme alle alterazioni del calcio e del fosforo, si associano a calcificazioni vascolari, fratture scheletriche, aumentata morbilità e mortalità cardiovascolare [58]. In particolare, studi epidemiologici condotti in pazienti in HD hanno fornito evidenze sostanziali che livelli di PTH elevati, in particolare modo quando >600 pg/mL, sono associati ad un aumentato rischio di eventi cardiovascolari e mortalità cardiovascolare [9, 10]. Fino a pochi anni fa il trattamento dell’IPS era principalmente basato sull’impiego degli analoghi della vitamina D, dei calciomimetici e della paratiroidectomia [1, 2, 5, 1113]. Tuttavia, l’impiego degli analoghi della vitamina D è spesso gravato da effetti collaterali quali ipercalcemia ed iperfosforemia, che ne possono limitare l’impiego [14, 15]. L’impiego del calciomimetico cinacalcet, seppur più efficace rispetto agli analoghi della vitamina D nel controllo delle varie componenti della CKD-MBD [1620], è spesso limitato dalla elevata frequenza di effetti collaterali e dalla scarsa aderenza terapeutica [21]. Al fine di migliorare il trattamento dell’IPS, è stato recentemente introdotto un nuovo calciomimetico, l’etelcalcetide (Parsabiv®, Amgen Inc.), somministrabile per via endovenosa (e.v.) al termine della seduta HD [22, 23]. La sicurezza e l’efficacia dell’etelcalcetide è stata dimostrata da diversi trials clinici [2427]. L’etelcalcetide è risultato, rispetto al cinacalcet, più efficace nel controllo dei principali parametri della CKD-MBD [32]. Nel presente studio, della durata di 12 mesi, abbiamo valutato retrospettivamente l’efficacia, intesa come riduzione dei livelli di PTH >30% rispetto ai valori basali, e la tollerabilità dell’etelcalcetide in un gruppo selezionato di pazienti in HD con IPS grave nonostante fossero in trattamento con le terapie tradizionali (cinacalcet e/o paracalcitolo) o non passibili di trattamento con questi farmaci per la comparsa di effetti collaterali.

Pazienti e metodi

Nel periodo compreso tra aprile 2018 e febbraio 2020, in due centri dialisi ospedalieri della stessa Azienda Sanitaria Locale, 32 pazienti su un totale di 124 sono stati trattati con etelcalcetide. Retrospettivamente abbiamo selezionato i 24 di questi 32 pazienti che avevano un periodo di osservazione in corso di terapia con etelcalcetide almeno ≥12 mesi. Altri criteri di inclusione erano: età >18 anni; iperparatiroidismo secondario (IPS) grave in corso di trattamento con le terapie convenzionali (valori di PTH >9 volte i limiti alti della norma, >500 pg/mL) o che non era trattabile con le terapie convenzionali per la comparsa di effetti collaterali o per la scarsa aderenza terapeutica, in particolare al cinacalcet; valori di calcemia corretta per l’albumina (CaALb_c) ≥8.5 mg/dL; normalità dell’ECG, che nei nostri centri viene eseguito di routine annualmente. Al momento del reclutamento, 15 pazienti (62%) erano in trattamento con cinacalcet, che veniva sospeso almeno 4 settimane prima dell’inizio del trattamento con etelcalcetide, ed 8 pazienti (33%) erano in trattamento con paracalcitolo. In tutti i pazienti in trattamento con paracalcitolo e/o con chelanti dei fosfati si continuava la terapia in atto senza modifiche. La concentrazione di calcio nel dialisato era di 1.5 mmol/L.

L’etelcalcetide veniva somministrato 3 volte a settimana al termine della seduta emodialitica e, come da protocollo interno, al dosaggio iniziale 7.5 mg a settimana se CaALb_c ≥8.5-9 mg/dL e di 15 mg a settimana se CaALb_c >9 mg/dL. La somministrazione del farmaco veniva praticata nell’ ago-fistola venoso al termine del trattamento emodialitico e seguita dal lavaggio dell’ago con 10 mL di soluzione fisiologica. Mensilmente, il dosaggio dell’etelcalcetide veniva aumentato di 7.5 mg/settimana se i livelli di PTH erano ancora >500 pg/mL e se i livelli della CaAlb_c erano >8 mg/dL (ma se questi erano tra 8.0 e 7.5 mg/dL, il dosaggio dell’etelcalcetide veniva ridotto di 7.5 mg/settimana). Se la calcemia si riduceva a valori <7.5 mg/dL, o l’ipocalcemia era sintomatica, la somministrazione dell’etelcalcetide veniva temporaneamente sospesa e, dopo 2 settimane, se i livelli della CaALb_c erano >8.0 mg/dL, questa veniva ripresa con un dosaggio inferiore a quello precedentemente prescritto. L’entità dell’ipocalcemia veniva definita sulla base dei seguenti livelli: <7.5 mg/dL; ≥7.5- <8.0 mg/dL; 8 – <8.5 mg/dL. Il dosaggio dell’etelcalcetide veniva inoltre ridotto di 7.5 mg/settimana se i livelli di PTH si riducevano a valori <150 pg/mL. Nel corso del trattamento se la calcemia si riduceva a livelli <8.5 mg/dL si introducevano in terapia paracalcitolo e/o carbonato di calcio ad un dosaggio medio di 5 µg/settimana per il paracalcitolo e di 500 mg di calcio elementare per il calcio carbonato; nei pazienti già in trattamento con paracalcitolo e calcio carbonato i dosaggi venivano aumentati fino ad un massimo di 15 µg/settimana e di 1.5 gr/die, rispettivamente.

Il nostro endpoint principale era rappresentato dalla riduzione dei livelli di PTH >30% rispetto ai valori basali. Endpoint secondari erano rappresentati dalle modificazioni dei livelli di calcemia e fosforemia, valutazione della tollerabilità alla terapia con etelcalcetide e, retrospettivamente, dell’efficacia dell’etelcalcetide nel controllo dei principali parametri della CKD-MBD rispetto a quella ottenuta con il cinacalcet prima dello switch. Nei primi 2 mesi di trattamento la calcemia veniva determinata ogni 2 settimane. Mensilmente venivano determinati CaALb_c, fosforemia, PTH, fosfatasi alcalina totale (t-ALP) ed albuminemia; inoltre, sempre mensilmente, veniva raccolta l’anamnesi farmacologica per le terapie con paracalcitolo e chelanti dei fosfati. La calcemia, la fosforemia, la t-ALP e l’albuminemia venivano determinate con metodi standard. Il paratormone veniva dosato con metodica di seconda generazione ad immunochemiluminescenza (kit Architect Abbott). I risultati sono espressi come media ± deviazione standard (DS). Il t-test per dati appaiati veniva eseguito quando appropriato. L’analisi statistica veniva eseguita con SPSS (Statistical Package for Social Science, 11.0, 2003; SPSS Inc., Chicago, IL, USA).

 

Risultati

Nella Tabella I sono riportate le principali caratteristiche demografiche e cliniche basali. Nella Figura 1 è riportata la distribuzione percentuale per strati dei livelli del PTH al basale.  Nella Tabella II è riportato l’andamento dei principali dati clinici nel corso dei 12 mesi di trattamento con etelcalcetide.

 

Caratteristiche Etelcalcetide (n=24)
Età, anni 66 ± 14
Maschi, % 79
Età dialitica, mesi 69 ± 50
Diabete, % 2
Eventi CV, % 4
PTH, pg/mL 1169 ± 438
>500-800 pg/mL, (%) 25
>800-1000 pg/mL, (%) 25
>1000 pg/mL, (%) 50
Calcemia totale, mg/dL 9.5 ± 0.4
≥ 8.5-9 mg/dL, (%) 37
> 9 mg/dL, (%) 63
CaALb_c, mg/dL 9.8±0.4
≥ 8.5-9 mg/dL, (%) 4
> 9 mg/dL, (%) 96
Fosforemia, mg/dL 6.1 ± 1.3
t-ALP, mU/mL 125 ± 73
Albuminemia, gr/dL 3.6 ± 0.2
Hb, gr/dL 11.7 ± 1.3
Sevelamer carbonato, gr/die (%) 4.1 ± 1.5 (83)
Calcio carbonato, gr/die (%) 0.7±0.2 (33)
Paracalcitolo, µg e.v. a settimana (%) 10.0 ± 4.6 (33)
Precedente trattamento con cinacalcet, mg/die (%) 34 ± 11 (62)
rhEPO, UI/kg/pc/settimana (%) 130 ± 121 (86)
Abbreviazioni: PTH, paratormone; CaAlb_c, calcemia corretta per l’albumina; t-ALP, fosfatasi alcalina totale; Hb, emoglobina; rhEPO UI/kg/pc, eritropoietina umana ricombinante unità internazionali pro-chilo di peso corporeo; %, percentuale dei pazienti trattati.
Tabella I: Caratteristiche demografiche e cliniche basali
Figura 1: Modificazioni dei livelli PTH per stratificazione dopo 12 mesi di terapia rispetto al basale (n=24)

 

Mesi Basale 3 6 9 12
Calcemia, mg/dL 9.5±0.4 8.7±0.5° 8.6±0.5° 8.7±0.5° 8.8±0.6°
CaALb_c, mg/dL 9.8±0.4 9.0±0.6° 8.9±0.6° 9.0±0.6° 9.0±0.6°
Fosforemia, mg/dL 6.1±1.3 5.4±1.2^ 5.3±1.1^ 5.1±1.4^ 4.9±1.3*
PTH, pg/mL 1169±438 624±307° 618±345° 534±329° 452±241°
Riduzione PTH, % -42 -44 -51 -56
t-ALP, mU/mL 125±73 130±62 110±64 118±78 104±48
Albumina, gr/dL 3.6±0.2 3.6±0.3 3.6±0.3 3.7±0.3 3.8±0.3
Emoglobina, gr/dL 11.6±1.6 12.0±1.5 11.5±1.5 11.9±1.9 12.3±1.9
PAM, mmHg 92±12 92±9 95±10 92±12 93±12
Sevelamer Carbonato,
gr/die (%)
4.1±1.5 (83) 4.0±2.4 (83) 3.5±2.1 (79) 3.3±1.9 (79) 3.6±1.8 (79)
Calcio Carbonato,
gr/die (%)
0.7±0.2 (33) 0.8±0.2 (54) 0.9±0.2 (54) 0.8±0.3 (54) 0.7±0.2 (37)
Paracalcitolo,
µg/sett (%)
10.0±4.6 (33) 7.9±3.1 (71) 7.0±3.0 (83) 7.0±3.0 (83)^ 7.0±3.0 (79)^
Etelcalcetide,
mg/settimana
0 10.6±4.3 17.8±6.5 19.4±6.6 21.1±9.5
rhEPO,
UI/kg/pc/sett (%)
130±121 (86) 107±77 (92) 135±121 (87) 132±114 (79) 106±122 (75)
P < vs basale: ^0.05; *0.01; °0.001

Per abbreviazioni vedere Tabella I; PAM, pressione arteriosa media.

Tabella II: Andamento dei principali parametri di laboratorio e clinici nel corso del trattamento con etelcalcetide (n=24)

Già dopo 1 mese vi era una significativa riduzione dei livelli di PTH (P <0.05) e della CaALb_c (P <0.01) (Figure 2a e 2b). Al secondo mese di terapia iniziava a ridursi significativamente anche la fosforemia (P <0.01) (Figura 2c). La riduzione dei livelli del PTH era significativa in tutti i rilevamenti effettuati nel corso dell’osservazione (Tabella II; Figura 2a). La riduzione percentuale dei livelli del PTH al F-U era pari a -56 ± 25% (range da -5 a -90%) (Tabella II). La riduzione dei livelli del PTH >30% rispetto ai valori basali veniva raggiunta nell’83% dei pazienti. Al follow-up, la distribuzione percentuale per strati dei livelli del PTH si modificava come riportato nella Figura 1. Al follow-up la riduzione percentuale dei livelli della calcemia totale era pari a -7.1 ± 5.6% (range da -20% a 3%) e quella della CaALb_c pari a -7.5 ± 6.0% (range da -19% a 3%). La riduzione della CaALb_c era significativa per tutti i livelli di PTH, ma era più pronunciata nei pazienti con livelli basali di PTH negli strati più alti (>800 pg/mL; P <0.01). La riduzione percentuale dei livelli della fosforemia era pari a -18 ± 24% (range da -66% a 37%), tuttavia la riduzione dei livelli della fosforemia era significativa soltanto nei pazienti con livelli basali di PTH negli strati più alti (PTH >800 pg/mL; P <0.001). I livelli della t-ALP mediamente si riducevano, anche se non significativamente (Tabella II; Figura 2d). Tuttavia, nel sottogruppo dei pazienti con i livelli di PTH negli strati più alti, che al basale presentavano valori di t-ALP significativamente più elevati rispetto ai pazienti con livelli di PTH nello strato più basso (P < 0.05), si registrava una significativa riduzione dei valori della t-ALP che passavano da 169 ± 81 a 109 ± 61 mU/mL (P < 0.05). Uno degli endpoint secondari era valutare le modificazioni dei principali parametri bioumorali della CKD-MBD.

 

Figura 2: Andamento dei livelli di PTH (a), CaALb_c (b), fosforemia (c) e t-ALP (d) nel corso del trattamento con etelcalcetide

Nella Figura 3 sono riportate le percentuali dei pazienti in target, in accordo con le linee guida KDIGO [1], per i principali parametri bioumorali delle CKD-MBD al basale ed al F-U. Nel corso del trattamento con etelcalcetide gli episodi ipocalcemici con CaALb_c tra 8.0 e <8.5 mg/dL sono stati abbastanza frequenti nei primi otto mesi di terapia, per poi ridursi successivamente, mentre quelli con CaALb_c tra 7.5 e <8.0 mg/dL sono stati modesti nel corso di tutta l’osservazione (Tabella III). I livelli della CaALb_c si stabilizzavano a partire dal quarto mese dall’inizio della terapia con etelcalcetide, per poi mostrare un modesto incremento dal nono mese fino al F-U (Figura 2b). In diversi casi la significativa riduzione dei livelli della CaALb_c è stato uno dei principali motivi che ha limitato la possibilità di aumentare ulteriormente il dosaggio dell’etelcalcetide, quando ancora i livelli del PTH erano >500 pg/mL. Nel corso del trattamento con etelcalcetide, la significativa riduzione della CaALb_c ha comportato un più frequente ricorso all’impiego del calcio carbonato (Tabella II; Figura 4a). Il dosaggio del calcio carbonato è sempre stato mediamente ≤1.0 gr/die (0.5-1.0 gr/die) (Tabella II). L’ipocalcemia comportava anche un progressivo maggior ricorso all’impiego del paracalcitolo (Tabella II; Figura 4b), ma con un dosaggio medio che al F-U si riduceva significativamente (Tabella II). Il dosaggio del paracalcitolo non è mai stato >15 µg a settimana ed al F-U dei 19 pazienti trattati con paracalcitolo il 63% riceveva 5 µg a settimana, il 32% 10 µg a settimana e solo il 5% 15 µg a settimana.

 

Figura 3: Percentuale di pazienti con valori di calcemia, fosforemia, PTH e tutti e 3 i parametri in target secondo le linee guida KDIGO al basale e al F-U dopo 12 mesi di trattamento con etelcalcetide (n=24)

 

Mesi Etelcalcetide (mg/settimana) CaALb_c 7.5 – <8.0 mg/dL CaALb_c 8.0 – <8.5 mg/dL
1 10.6 0 10 (41%)
2 16.2 4 (16%) 7 (29%)
3 18.1 3 (12%) 10 (41%)
4 20.0 1(4%) 7 (29%)
5 20.3 1 (4%) 8 (33%)
6 17.8 2 (8%) 3 (12%)
7 19.1 2 (8%) 8 (33%)
8 19.7 1 (4%) 9 (37%)
9 19.4 3 (12%) 3 (12%)
10 18.9 1 (4%) 4 (16%)
11 18.7 1 (4%) 4 (16%)
12 21.1 3 (12%) 3 (12%)
Tabella III: Episodi di ipocalcemia per mese di osservazione
Figura 4: Percentuale di pazienti in terapia con sali di calcio (a) e paracalcitolo (b) nel corso del trattamento con etelcalcetide (n=24)

Altro endpoint secondario era la valutazione della tollerabilità della terapia con etelcalcetide. Complessivamente, la terapia con l’etelcalcetide si è dimostrata ben tollerata e soltanto in un caso si è resa necessaria la sospensione cautelativa della somministrazione del farmaco. Nella Tabella IV sono riportati i principali effetti collaterali registrati nel corso del trattamento con etelcalcetide. Sebbene l’ipocalcemia sia stata il principale effetto collaterale, questa non ha mai raggiunto valori di CaALb-c <7.5 mg/dL e non è mai stata sintomatica, eventi questi che secondo il nostro protocollo interno avrebbero comportato la sospensione del trattamento. In pochi casi, l’ipocalcemia ha richiesto la temporanea riduzione del dosaggio dell’etelcalcetide che, per tutta la durata dello studio, è stato compreso tra 7.5 e 37.5 mg/settimana, con una media al F-U di 21.0 ± 9.5 mg/settimana. Tra gli altri effetti collaterali registrati ci sono stati due episodi di parestesie ed uno di crampi muscolari agli arti inferiori, non riconducibili alla presenza di ipocalcemia e che non hanno richiesto la sospensione del trattamento, un caso di diarrea, cinque episodi di ipofosforemia (<2.5 mg/dL) ed un caso di emorragia gastroduodenale. L’episodio di sanguinamento gastrointestinale per ulcera duodenale si è manifestato dopo diversi mesi dall’inizio del trattamento con etelcalcetide ed ha richiesto, in via del tutto cautelativa, la sospensione temporanea del trattamento. Questo veniva ripreso dopo due mesi dalla interruzione, allorché vi era la normalizzazione del quadro endoscopico. Alla ripresa del trattamento si è impiegato un dosaggio di 7.5 mg/settimana di etelcalcetide, inferiore a quello che veniva praticato prima dell’episodio, per poi riportarlo gradualmente al dosaggio impiegato prima dell’episodio, ossia 30 mg/settimana, senza che si registrassero più episodi analoghi. I casi di ipofosforemia hanno comportato la riduzione del dosaggio del sevelamer carbonato in 4 casi e la sua sospensione in 1 caso.

 

Episodi
CaALb_c 8 – <8.5 mg/dl 62
CaALb_c 7.5 – <8 mg/dl 22
CaALb_c < 7.5mg/dl 0
Ipocalcemia sintomatica 0
Vomito 0
Nausea 0
Diarrea 2
Crampi muscolari 1
Parestesie 2
Ipotensione 0
Aritmie 0
Emorragia gastrointestinale 1
Ipofosforemia 5
Tabella IV: Principali effetti collaterali in corso di terapia con etelcalcetide (numero di episodi)

L’ultimo endpoint secondario era rappresentato dal confronto di efficacia tra etelcalcetide e cinacalcet, seppur retrospettivamente. A tal fine, abbiamo selezionato 15 pazienti che erano in terapia stabile con cinacalcet nei mesi antecedenti il washout prima di iniziare la terapia con l’etelcalcetide. Venivano quindi raffrontate le principali caratteristiche cliniche di questi 15 pazienti 3 mesi prima del washout con quelle registrate a 12 mesi dall’inizio del trattamento con etelcalcetide. A dodici mesi dall’inizio del trattamento, i livelli di PTH erano significativamente inferiori a quelli registrati in corso di terapia con cinacalcet, con una riduzione percentuale compresa tra -77% e 21% (Tabella V). Tuttavia, la terapia con etelcalcetide non ha prodotto in tutti i pazienti lo stesso risultato, infatti in 2 casi i livelli di PTH al F-U erano maggiori del 10% e 21% rispetto a quelli che erano stati registrati in corso di terapia con cinacalcet. Al follow-up nei pazienti trattati con etelcalcetide i dosaggi medi del paracalcitolo impiegati erano significativamente inferiori a quelli impiegati in corso di terapia con cinacalcet (Tabella V).

 

Caratteristiche cliniche Cinacalcet pre-washout Etelcalcetide al F-U P <
Calcemia totale, mg/dL 9.2 ± 0.6 9.0 ± 0.7 NS
CaALb_c, mg/dL 9.5 ± 0.6 9.2 ± 0.7 NS
Fosforemia, mg/dL 5.1 ± 1.6 4.9 ± 1.4 NS
PTH, pg/mL 763 ± 206 480 ± 188 0.001
Decremento del PTH, % – 35 ± 29
Fosfatasi alcalina totale, mU/mL 106 ± 54 104 ± 55 NS
Calcio carbonato, gr/die (%) 0.7 ± 0.3 (26) 0.6 ± 0.2 (20) NS
Sevelamer carbonato, gr/die (%) 3.8 ± 0.8 (42) 3.4 ± 1.3 (46) NS
Paracalcitolo, µg/settimana (%) 9.6 ± 3.8 (87) 7.2 ± 2.6 (73) NS
Cinacalcet, mg/die 46 ± 19 0
Etelcalcetide, mg/settimana 0 21.1 ± 9.5
Tabella V: Raffronto tra le principali caratteristiche cliniche dei pazienti trattati con cinacalcelt a –3 mesi dal washout e quelle dell’etelcalcetide al F-U (n=15).

 

Discussione

Nel nostro studio abbiamo valutato l’efficacia e la tollerabilità dell’etelcalcetide nel lungo termine (12 mesi) in una popolazione selezionata di pazienti in HD caratterizzati da un quadro di IPS grave, nonostante la terapia convenzionale con cinacalcet e/o paracalcitolo, e con livelli di PTH mediamente più elevati rispetto a quelli riportati in precedenti studi [2429]. Lo studio ha mostrato una significativa riduzione dei livelli di PTH in corso di trattamento con etelcalcetide ed una buona tollerabilità, analogamente a quanto riportato in due precedenti studi che avevano la stessa durata del nostro [26, 27]. La lunga durata della osservazione è un aspetto importante poiché consente di valutare in modo migliore la reale efficacia e tollerabilità della terapia [24].

La terapia con etelcalcetide non ha soltanto ridotto i livelli del PTH ma ha anche consentito nel lungo termine un miglior controllo dei livelli della fosforemia, facendo sì che la percentuale dei pazienti in target per i principali parametri bioumorali della CKD-MBD aumentasse rispetto a quella ottenuta con la terapia convenzionale. I nostri risultati, se li confrontiamo con quelli di una survey della durata di 18 mesi condotta in Italia su una popolazione affetta da IPS, sono sicuramente confortanti [30]. Infatti, nello studio di Mazzaferro et al. [30], dove il target ottimale per i principali parametri bioumorali della CKD-MBD veniva stabilito sulla base delle linee guida KDOQI [31], al F-U i pazienti che erano in target per i livelli del PTH erano il 32%, per la calcemia il 56%, per la fosforemia il 55% e per tutti e tre i parametri soltanto l’11%. La differenza dei risultati rispetto a quelli riportati nella nostra esperienza probabilmente è da ricondurre al fatto che nello studio FARO al F-U il 91% dei pazienti era in trattamento con attivatori dei recettori della vitamina D (VDRAs) e soltanto l’11% con cinacalcet; inoltre, i pazienti in terapia con sali di calcio erano il 55% con dosaggi medi di calcio elementare di 2 gr/die. Diversamente, nella nostra esperienza tutti i pazienti erano trattati con il calciomimetico etelcalcetide ed il 71% con paracalcitolo, ma con dosaggi inferiori a quelli impiegati nello studio FARO, e soltanto il 33% con calcio carbonato, ad un dosaggio medio di 0.8 gr/die. Sebbene ancora non vi siano studi di comparazione tra etelcalcetide, in associazione o meno al paracalcitolo, ed il solo paracalcitolo nel trattamento dell’IPS si può ipotizzare che anche l’etelcalcetide, al pari del cinacalcet, abbia una maggiore efficacia nel migliorare il controllo dei principali parametri bioumorali della CKD-MBD. Infatti, il cinacalcet, associato o meno a bassi dosaggi degli analoghi della vitamina D, si è dimostrato maggiormente efficace nel migliorare i principali parametri delle CKD-MBD quando raffrontato all’impiego dei soli analoghi della vitamina D [17, 18, 20, 32]. Il miglior controllo di questi parametri con i calciomimetici potrebbe avere dei potenziali benefici su alcuni endpoint primari [33, 34]. Infatti, una recente meta-analisi [35] ha mostrato che la somministrazione del cinacalcet riduce significativamente la mortalità per tutte le cause e la mortalità cardiovascolare rispetto ai pazienti non trattati con cinacalcet. Poiché l’efficacia terapeutica dell’etelcalcetide nel controllo dell’IPS si è dimostrata superiore a quella del cinacalcet [25], grazie anche ad una maggiore aderenza terapeutica (quella del cinacalcet spesso non è ottimale [12]), si può ipotizzare che l’impatto della terapia con etelcalcetide su alcuni endpoint importanti potrebbe essere migliore di quanto ottenuto con l’impiego del cinacalcet.

Seppur retrospettivamente, abbiamo osservato un miglior controllo dei principali parametri bioumorali della CKD-MBD rispetto a quanto ottenuto in corso di terapia con cinacalcet. Infatti, se inizialmente lo 0% dei pazienti era in target, dopo 12 mesi di terapia con etelcalcetide lo era il 33% dei pazienti. Nonostante la evidente maggiore efficacia dei calciomimetici rispetto agli analoghi della vitamina D [1720, 2629, 36], questa non viene ancora riconosciuta nelle linee guida KDIGO 2017 [1]. Infatti, queste suggeriscono che per la correzione dell’IPS nei pazienti in HD si possono impiegare indifferentemente calciomimetici, calcitriolo, analoghi della vitamina D o la loro combinazione. Di fatto, alcune esperienze hanno dimostrato che il miglior controllo dell’IPS è stato ottenuto impiegando una associazione bilanciata tra cinacalcet e bassi dosaggi degli analoghi della vitamina D [17, 19].

Nel corso della nostra osservazione, vi è stato progressivamente maggior ricorso all’impiego del paracalcitolo in associazione all’etelcalcetide; questa necessità è stata principalmente determinata, analogamente a quanto riportato in altri studi [24], dalla riduzione della calcemia ed è stata finalizzata al non dover ridurre il dosaggio dell’etelcalcetide e, in alcuni casi, a poterlo incrementare. L’introduzione del paracalcitolo in terapia combinata con l’etelcalcetide non ha mai dato luogo ad episodi ipercalcemici e non ha influenzato il controllo della fosforemia, probabilmente poiché i dosaggi di paracalcitolo da noi impiegati sono stati sempre mediamente bassi, così come dimostrato in precedenti esperienze [17, 19, 37]. La riduzione della calcemia è risultata più marcata nei pazienti con i livelli basali di PTH e di t-ALP più elevati ed è risultata indipendente dai dosaggi impiegati dell’etelcalcetide. Precedenti esperienze hanno mostrato che la gravità dell’IPS era predittiva della entità della riduzione della calcemia [37]. Di conseguenza, i pazienti con le forme più gravi di IPS trattati con etelcalcetide dovrebbero essere monitorati più frequentemente per il rischio di ipocalcemia. Anche la fosforemia si riduceva in modo più evidente nei pazienti che presentano livelli basali di PTH più elevati, così come già evidenziato con il cinacalcet [3840]. Il miglior controllo della fosforemia da noi osservato non è da ricondurre a modifiche del trattamento con i chelanti dei fosfati, il cui dosaggio medio nel corso dell’osservazione è stato addirittura ridotto. La riduzione dei livelli della fosforemia, come di quelli della calcemia, sono probabilmente da ricondurre ad una riduzione del riassorbimento osseo, piuttosto che ad una azione diretta del farmaco. Infatti, è dimostrato che l’IPS, nelle sue forme più gravi, è causa di un aumentato turnover osseo [31]. Nello studio di Shigematsu et al. [41] il trattamento con etelcalcetide in pazienti in HD ha prodotto la riduzione di alcuni biomarcatori del turnover osseo; infatti, già dopo un mese dall’inizio della terapia con etelcalcetide, vi era una significativa e progressiva riduzione della fosfatasi acida tartrato resistente-5b, mentre i livelli sierici della fosfatasi alcalina ossea nei primi mesi della terapia mostravano un incremento e, soltanto dopo i primi 4 mesi di terapia, una riduzione. Queste osservazioni suggeriscono che la riduzione dei livelli sierici del PTH, a seguito del trattamento con etelcalcetide, riduce immediatamente il riassorbimento osseo e, solo successivamente, la formazione ossea. Nella nostra esperienza, pur non avendo determinato specifici marcatori del turnover osseo, abbiamo osservato, così come riportato da Shigematsu et al. [41], un analogo andamento della t-ALP, con una riduzione più marcata nei pazienti con i livelli di PTH più elevati e quindi, verosimilmente, con un turnover osseo maggiore. La riduzione dei livelli della calcemia ha comportato un progressivo maggior ricorso all’impiego del calcio carbonato, che tuttavia è andato riducendosi con la stabilizzazione dei livelli della calcemia. La supplementazione con sali di calcio può esporre al rischio di progressione delle calcificazioni vascolari in ogni stadio della CKD [4244]; nei pazienti in HD, questa si è osservata quando i dosaggi medi dei chelanti dei fosfati a base di calcio impiegati erano mediamente >3 gr/die [42, 43], dosaggi dunque superiori a quanto suggerito dalle linee guida K/DOQI [31]. Nel corso della nostra osservazione, il ricorso al calcio carbonato è stato sempre estremamente limitato e finalizzato al controllo della calcemia e non della fosforemia, con dosaggi mai >1.5 gr/die.

Tra gli endpoint secondari vi era la valutazione della tollerabilità dell’etelcalcetide. Eccetto in un caso, non abbiamo avuto eventi avversi che abbiano comportato la sospensione del trattamento. Il principale evento avverso registrato è stata la riduzione della calcemia. In particolare, non abbiamo registrato disturbi gastrointestinali che abbiano comportato la sospensione del trattamento, a differenza di quanto riportato in precedenti studi con il cinacalcet [45, 46]. Tra gli effetti collaterali registrati, soltanto un episodio di sanguinamento gastroenterico ha comportato, in modo del tutto precauzionale, la sospensione temporanea del trattamento. Come segnalato in precedenti studi [29], la scarsità degli effetti collaterali da noi registrati è probabilmente da ricondurre al fatto che, al contrario di quanto fatto in precedenti RCTs [24, 26, 27, 37], i dosaggi dell’etelcalcetide da noi impiegati non erano rigidamente prefissati, con modifiche dei dosaggi ad intervalli obbligati, ma anzi principalmente personalizzati e stabiliti sulla base dei livelli della calcemia all’inizio del trattamento e, successivamente, modificati sempre in accordo con l’andamento della calcemia e non solo del PTH. Il nostro atteggiamento è stato principalmente dettato dalla scarsa conoscenza della molecola e, soprattutto, dalla necessità di evitare eventi avversi importanti secondari ad una ipocalcemia marcata. In ultimo, il basso numero di effetti collaterali da noi registrato potrebbe anche essere imputato alla natura retrospettiva del nostro studio; ma anche e soprattutto al fatto che, come avviene nella pratica clinica, gli eventuali eventi avversi sono stati segnalati dal paziente al medico, al contrario di quanto avviene nelle RCTs, dove i pazienti sono istruiti a completare dei questionari attraverso cui si valuta, con maggior precisione, la presenza e la gravità di eventuali effetti collaterali.

 

Conclusioni

Riassumendo, l’etelcalcetide riduce efficacemente i livelli del PTH e della fosforemia nell’IPS con vari gradi di severità, rappresentando una ulteriore e valida opzione terapeutica nel trattamento di questa patologia. La capacità di raggiungere determinati target della CKD-MBD è maggiore quando la terapia viene iniziata nei casi di IPS meno gravi, dove inoltre sono richiesti dosaggi del farmaco più bassi. Questa osservazione dovrebbe suggerire un più precoce ricorso alla terapia con l’etelcalcetide, senza attendere che l’IPS divenga grave, un errore questo commesso in passato, al tempo dell’avvento del cinacalcet nello scenario terapeutico dell’IPS. Le riduzioni della calcemia e della fosforemia sono risultate più evidenti nei pazienti con le forme più gravi di IPS, suggerendo che la riduzione dei livelli del PTH, mediata dall’azione dell’etelcalcetide, porta ad una riduzione del turnover osseo e quindi ad una minore rimozione di calcio e fosforo dall’osso. Servirebbero ulteriori esperienze per capire se il trattamento dell’IPS con etelcalcetide sia in grado di prevenire e/o migliorarne le sue complicanze.

In conclusione, il nostro studio, sebbene con evidenti limiti quali la retrospettività, la mancata randomizzazione ed il numero limitato di pazienti arruolati, ha il pregio di essere uno dei pochi che è stato condotto per un lungo periodo e, in particolare, su una popolazione estremamente selezionata di pazienti con IPS grave e non su pazienti naïve. La nostra è un’esperienza strettamente clinica e non legata a protocolli pre-specificati, che limitano la libertà di decisione del clinico sulla base delle proprie conoscenze, e quindi facilmente riproducibile nella pratica clinica delle nostre sale dialisi. La terapia con etelcalcetide si è dimostrata non solo efficace ma anche ben tollerata, aspetto quest’ultimo da ricondurre, probabilmente, alla personalizzazione del trattamento, piuttosto che alla sua generalizzazione con schemi posologici predeterminati.

 

 

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