Long-term efficacy and safety of etelcalcetide in hemodialysis patients with severe secondary hyperparathyroidism

Abstract

Introduction: Etelcalcetide has proven effective and well tolerated in the treatment of secondary hyperparathyroidism (IPS) in patients on hemodialysis (HD). Since long-term studies are scarce, we assessed the efficacy and safety of etelcalcetide in the treatment of severe IPS in a group of HD patients over a 12-month period. Patients and Methods: We selected 24 HD patients with PTH levels > 500 pg/mL (range 502-2148 pg/mL), despite following a therapy with cinacalcet and/or vitamin D analogues. The initial dosage of etelcalcetide was 7.5 mg/week, then it was adjusted based on the trend of the levels of the total albumin-corrected serum calcium (CaALb_c) and PTH. Treatment was temporarily suspended if CaALb_c levels were <7.5 mg/dL or if hypocalcemia was symptomatic. CaALb_c, phosphorus, PTH and total alkaline phosphatase (t-ALP) were measured monthly. The main endpoint was the decrease in PTH levels >30% compared to baseline values. Results: At F-U, the reduction in PTH levels was > 30% in 83% of our patients. PTH levels decreased from 1169 ± 438 to 452±241 pg/mL at F-U (P <0.001). The percentage of reduction in PTH levels at F-U was -56 ± 25%. CaALb_c and phosphate levels decreased from 9.8 ± 0.4 mg/dL to 9.0 ± 0.6 mg/dL (P <0.001), and from 6.1 ± 1.3 mg/dL to 4.9 ± 1.3 mg/dL (P <0.01), respectively. The main side effect was hypocalcaemia, but never so severe as to require the interruption of treatment. Hypocalcemia was more pronounced in patients with higher basal levels of PTH and t-ALP. During the study, the percentage of patients treated with calcium carbonate increased from 33% to 54% and that of patients treated with paricalcitol from 33% to 79%. At F-U the average weekly dosage of etelcalcetide was 21.0 ± 9.5 mg (range 7.5-37.5 mg/week). Conclusions: The treatment of severe IPS with etelcalcetide has been proved effective and safe in the long term. Hypocalcaemia, the most frequent side effect, was more evident in patients with the most severe forms of IPS and was probably due to a reduction in bone turnover rather than to the direct effect of etelcalcetide.

 

Key words: etelcalcetide, hemodialysis, secondary hyperparathyroidism, paricalcitol, cinacalcet.

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Introduzione

L’iperparatiroidismo secondario (IPS) è una complicanza comune e clinicamente significativa della malattia renale cronica (CKD), soprattutto nei pazienti in trattamento emodialitico (HD) [14].

Gli elevati livelli di paratormone (PTH), insieme alle alterazioni del calcio e del fosforo, si associano a calcificazioni vascolari, fratture scheletriche, aumentata morbilità e mortalità cardiovascolare [58]. In particolare, studi epidemiologici condotti in pazienti in HD hanno fornito evidenze sostanziali che livelli di PTH elevati, in particolare modo quando >600 pg/mL, sono associati ad un aumentato rischio di eventi cardiovascolari e mortalità cardiovascolare [9, 10]. Fino a pochi anni fa il trattamento dell’IPS era principalmente basato sull’impiego degli analoghi della vitamina D, dei calciomimetici e della paratiroidectomia [1, 2, 5, 1113]. Tuttavia, l’impiego degli analoghi della vitamina D è spesso gravato da effetti collaterali quali ipercalcemia ed iperfosforemia, che ne possono limitare l’impiego [14, 15]. L’impiego del calciomimetico cinacalcet, seppur più efficace rispetto agli analoghi della vitamina D nel controllo delle varie componenti della CKD-MBD [1620], è spesso limitato dalla elevata frequenza di effetti collaterali e dalla scarsa aderenza terapeutica [21]. Al fine di migliorare il trattamento dell’IPS, è stato recentemente introdotto un nuovo calciomimetico, l’etelcalcetide (Parsabiv®, Amgen Inc.), somministrabile per via endovenosa (e.v.) al termine della seduta HD [22, 23]. La sicurezza e l’efficacia dell’etelcalcetide è stata dimostrata da diversi trials clinici [2427]. L’etelcalcetide è risultato, rispetto al cinacalcet, più efficace nel controllo dei principali parametri della CKD-MBD [32]. Nel presente studio, della durata di 12 mesi, abbiamo valutato retrospettivamente l’efficacia, intesa come riduzione dei livelli di PTH >30% rispetto ai valori basali, e la tollerabilità dell’etelcalcetide in un gruppo selezionato di pazienti in HD con IPS grave nonostante fossero in trattamento con le terapie tradizionali (cinacalcet e/o paracalcitolo) o non passibili di trattamento con questi farmaci per la comparsa di effetti collaterali.

 

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New scenarios in secondary hyperparathyroidism: etelcalcetide. Position paper of Nephrologists form Lombardy

Abstract

Bone mineral abnormalities (defined as Chronic Kidney Disease Mineral Bone Disorder; CKD-MBD) are prevalent and associated with a substantial risk burden and poor prognosis in CKD population. Several lines of evidence support the notion that a large proportion of patients receiving maintenance dialysis experience a suboptimal biochemical control of CKD-MBD. Although no study has ever demonstrated conclusively that CKD-MBD control is associated with improved survival, an expanding therapeutic armamentarium is available to correct bone mineral abnormalities. In this position paper of Lombardy Nephrologists, a summary of the state of art of CKD-MBD as well as a summary of the unmet clinical needs will be provided. Furthermore, this position paper will focus on the potential and drawbacks of a new injectable calcimimetic, etelcalcetide, a drug available in Italy since few months ago.

 

Keywords: secondary hyperparathyroidism, etelcalcetide, cinacalcet, CKD-MBD, PTH

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Introduzione

L’iperparatiroidismo secondario (secondary hyperparathyroidismSHPT) è una frequente, grave e costosa complicanza dell’insufficienza renale cronica (Chronic Kidney DiseaseCKD), con effetti negativi sugli esiti dei pazienti, in particolar modo di quelli in emodialisi (13) (l’elenco delle abbreviazioni e degli acronimi con le spiegazioni è riportato in Tabella 1).

Nonostante i numerosi approcci terapeutici disponibili, una notevole percentuale di pazienti presenta livelli sierici inappropriati di paratormone (PTH), fosforo e calcio, con valori spesso lontani da quanto raccomandato dalle linee guida per il trattamento delle alterazioni del metabolismo minerale nella CKD (Chronic Kidney Disease Mineral Bone Disorder – CKD-MBD) (1, 46). Nello studio COSMOS (4), che analizza i dati di circa 4.500 soggetti afferenti a 227 centri dialisi europei, il 70% dei pazienti in dialisi aveva fosforemia superiore ai limiti normali e il 41% superiore a 5.5 mg/dl. Negli US, in base ai dati della rilevazione del 2015 del Dialysis Outcomes Practice Patterns Study (DOPPS), più del 60% dei pazienti prevalenti in emodialisi (in trattamento emodialitico per più di 180 giorni) presentava una fosforemia superiore a quanto raccomandato dalle linee guida sulla gestione della CKD-MBD  (6). Per quanto riguarda i livelli plasmatici di PTH, in base ai dati DOPPS, si è osservato, negli ultimi anni, un progressivo aumento dei livelli mediani sia in Europa che negli USA  (5). In particolare, nella rilevazione 2012-2014, più del 25% dei pazienti in trattamento in USA presentavano un quadro di SHPT mal controllato (definito come livelli di PTH >500 pg/ml)  (5). Oltre a descrivere l’adeguatezza terapeutica del SHPT in Italia ed a livello internazionale, i dati dello studio DOPPS riportano, nei pazienti in dialisi, un incremento del rischio di morte cardiovascolare e per tutte le cause associato con livelli sierici di calcio >10 mg/dl, livelli di fosforo >7 mg/dl, e livelli di PTH >600 pg/ml  (7), sottolineando come il controllo del SHPT e della CKD-MBD rappresenti un bisogno clinico ancora oggi insoddisfatto. 

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