Protected: Primary hyperoxaluria: case report and therapeutic perspectives


Primary hyperoxaluria (PH) is a rare genetic disorder with autosomal recessive transmission, characterized by high endogenous production and markedly excessive urinary excretion of oxalate (Ox). It causes the accumulation of calcium oxide crystals in organs and tissues including bones, heart, arteries, skin and kidneys, where it may cause oxalo-calcic nephrolithiasis, nephrocalcinosis and chronic renal failure. Some forms are secondary to enteric diseases, drugs or dietetic substances, while three primitive forms, caused by various enzymatic defects, are currently known: PH1, PH2 and PH3.

An early diagnosis, with the aid of biochemical and genetic investigations, helps prevent complications and establish a therapeutic strategy that often includes liver and liver-kidney transplantation, improving the prognosis of these patients.

In this work we describe the clinical case of a patient with PH1 undergoing extracorporeal hemodialysis treatment and we report the latest research results that could change the life of patients with PH.


Keywords: primitive hyperoxaluria, PH, nephrocalcinosis, chronic renal failure

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Protected: Native kidney ultrasound in obstructive uropathy


The term “obstructive uropathy” refers to the complex structural and functional changes following the interruption of normal urinary runoff, which can occur at every level of the urinary tract. Depending on its origin, duration and severity, urinary tract obstructions can be acute or chronic, mono or bilateral, partial or complete. The obstruction can be localized or extended to the entire pielo-caliceal system and/or homolateral urethra. 

The term “hydronephrosis” indicates the dilation of the pelvis detected through imaging techniques. Among these, ultrasound is considered the gold standard in the diagnosis of obstructive uropathy: it allows to distinguish three degrees of urinary tract dilation, depending on the extent of the dilation itself and the thickness of the parenchyma. Nephrologists are confronted daily with patients who experience kidney failure and must be able to quickly distinguish between chronic and acute and, in the latter case, to discern between issues of nephrological or urological competence. This short review aims at helping them deal with this very common scenario, through the use of ultrasound.


Keywords: acute renal failure, chronic renal failure, obstructive uropathy, imaging, ultrasound

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Effect of hyperkalemia and RAASi nonadherence on patients affected by heart failure or chronic kidney disease


The presence of hyperkalemia (HK) in patients with heart failure (HF)or chronic kidney disease (CKD) increases the risk of death. The aims of the present study have been: i) to evaluate if the risk of cardiovascular (CV) events and mortality increases in two cohorts of patients with heart failure (HF) or chronic kidney disease (CKD) affected by hyperkalemia (HK) and treated with renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors (RAASi). We have also evaluated the risk of dialysis among CKD patients; ii) to provide an estimate of the increased risk of CV events and mortality caused among HK patients by a non-optimal adherence to RAASi therapy in both HF and CKD cohorts.

This is a retrospective study, based on the administrative databases of five Italian Local Health Units. All patients ≥18-year-old discharged from hospital with a diagnosis of HF (ICD-9-CM 428) or CKD (ICD-9-CM585) between January 2010 and December 2017 were enrolled. We defined as index date (ID) the date of first diagnosis during the enrolment period. Only patients that were prescribed RAASi therapy during the first three months after the ID were considered. Serum potassium level was tested in the three months before and after ID. The patients were considered as having HK if they presented a serum potassium level ≥5.5 mmol/l. Results show that patients with HK treated with RAASi were respectively 46% (HF) and 31% (CKD) more at risk of CV events and 88% (HF) and 72% (CKD) more at risk of dying. Moreover, the risk of dialysis in CKD patients increased by 458%. After the onset of HK, non-optimal adherence to RAASi in patients with HK was found to increase notably the risk of CV events (65% HF, 34% CKD) and mortality (127% HF, 122% CKD) in both cohorts.


Keywords: hyperkalemia, renin-angiotensin-aldosterone system inhibitor, chronic kidney disease, heart failure, drugs for hyperkalemia, real-world study

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L’iperkaliemia (IK) è un grave disordine elettrolitico, potenzialmente fatale, che si configura con un livello sierico di potassio ≥5.0 mmol/l, superiore al limite massimo del range standard (3.5-5.0 mmol/l) [1, 2]. Tuttavia in generale il quadro clinico si rende manifesto per valori ≥5.5 mmol/l.  

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Atrial fibrillation in severe and end stage renal disease: from oral anticoagulation therapy to percutaneous left atrial appendage occlusion


Non-valvular atrial fibrillation (AF) is the most frequent arrhythmia in the general population and its prevalence increases with age. The prevalence and incidence of AF is high in patients with chronic kidney failure (CKD). The most important complication associated with AF, both in the general population and in that with CKD, is thromboembolic stroke. For this reason, in patients with AF, the Guidelines indicate oral anticoagulant therapy (OAT) with vitamin K antagonists (VKAs) or direct oral anticoagulants (DOACs) for thromboembolic risk prevention. Patients with severe CKD and, in particular, with end stage renal disease (ESRD) undergoing renal replacement therapy, often have both a high thromboembolic and hemorrhagic risk and therefore present both an indication and a contraindication to OAT. In addition, patients with severe or ESRD were excluded from trials that showed the efficacy of different antithrombotic drugs in patients with AF. Thus there is no evidence of the effectiveness of OAT in this population. This review deals with the issues related to OAT in patients with severe or end stage CKD and the possible use of percutaneous closure of the left auricula (LAAO), recently proposed as an alternative in patients with an absolute contraindication of OAT in this population.

Key words

Atrial fibrillation; oral anticoagulant therapy; bleeding; severe chronic kidney disease; end stage renal disease; left atrial appendage occlusion.

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Lista delle abbreviazioni

AF Atrial Fibrillation

C-G Cockroft-Gault

CKD Chronic Kidney Disease 

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Nutritional diet therapy in the management of the patient with Chronic Kidney Disease in advanced phase to delay the beginning and reduce the frequency of dialysis. An option also in the pre-emptive transplant program


The Italian nephrology has a long tradition and experience in the field of dietetic-nutritional therapy (DNT), which is an important component in the conservative management of the patient suffering from a chronic kidney disease, which precedes and integrates the pharmacological therapies. The objectives of DNT include the maintenance of an optimal nutritional status, the prevention and / or correction of signs, symptoms and complications of chronic renal failure and, possibly, the delay in starting of dialysis.

The DNT includes modulation of protein intake, adequacy of caloric intake, control of sodium and potassium intake, and reduction of phosphorus intake. For all dietary-nutritional therapies, and in particular those aimed at the patient with chronic renal failure, the problem of patient adherence to the dietetic-nutritional scheme is a key element for the success and safety of the DNT and it can be favored by an interdisciplinary and multi-professional approach of information, education, dietary prescription and follow-up. This consensus document, which defines twenty (20) essential points of the nutritional approach to patients with advanced chronic renal failure, has been written, discussed and shared by the Italian nephrologists together with representatives of dietitians (ANDID) and patients (ANED).

Keywords: CKD, Nutritional treatment, diet, dialysis, kidney transplant, chronic renal failure.

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BMI              indice di massa corporea (Body Mass Index)
CDDP          programma combinato dietetico dialitico
DASH          dietary approaches to stop hypertension
DP               dialisi peritoneale
DPi              dialisi peritoneale incrementale
EAA             aminoacidi essenziali
EPO             eritropoietina
ESA             agenti stimolanti l’eritropoiesi
FRR             funzione renale residua
GFR             velocità di filtrazione glomerulare
IBW             ideal body weight
IDDP           programma integrato dietetico dialitico
KAA             chetoacidi
LEA              livelli essenziali di assistenza
MIS              malnutrition inflammation score
MRC            malattia renale cronica
NNT            numbers needed to treat
PDTA          percorsi di diagnosi, terapia e assistenza
PEW            deplezione proteico-energetica
PTH             paratormone
pmp            pazienti per milione di popolazione
QALY           quality-adjusted life-year
RAPA           rapid assessment of physical activity
SCFA           short-chain fatty acids
SGA             subjective global assessment
SRAA           sistema renina angiotensina aldosterone
sVLPD         supplemented very low protein diet
TDN             terapia dietetico nutrizionale
THD             emodialisi temporanea
VLPD            very low-protein diet



La terapia dietetico-nutrizionale (TDN) è una componente importante della gestione conservativa del paziente affetto da malattia renale cronica (MCR) che deve anticipare ed integrarsi con le terapie farmacologiche. Gli obiettivi della TDN comprendono il mantenimento di uno stato nutrizionale ottimale, la prevenzione e/o correzione di segni, sintomi e complicanze dell’insufficienza renale cronica e l’allontanamento nel tempo dell’inizio della dialisi o anche integrandosi con essa permettendo una riduzione della dose dialitica settimanale. I programmi di terapia conservativa e di dialisi incrementale, possono migliorare la qualità della vita e ridurre i costi di assistenza sanitaria. Recentemente è stato anche riportato che corretti stili di vita, che comprendono la DASH (Dietary Approaches to Stop Hypertension) o la nostra “dieta mediterranea”, sono in grado di ridurre l’incidenza di malattia renale cronica ed il rischio cardio-vascolare.

I nefrologi italiani hanno una lunga tradizione ed esperienza della TDN, che ha il suo cardine nella riduzione dell’apporto proteico ma non si limita a questo. Infatti, il concetto di TDN comprende anche un adeguato apporto calorico, il controllo dell’apporto di sodio e di potassio e la riduzione dell’apporto di fosforo. Oltre agli aspetti quantitativi, il supporto dietetico prevede anche la modifica della qualità degli alimenti, in particolare favorendo cibi di origine vegetale che inducono effetti favorevoli sul metabolismo del fosforo e sull’equilibrio acido-base con miglior controllo della pressione arteriosa e dell’emodinamica renale.

Per tutte le terapie nutrizionali, ed in particolare quelle mirate al paziente con insufficienza renale cronica, l’aderenza del paziente allo schema dietetico è un elemento fondamentale per il successo e la sicurezza della TDN. L’implementazione di un approccio interdisciplinare e multi-professionale di informazione, educazione, prescrizione dietetica e follow-up rappresenta un elemento chiave per una maggiore diffusione e successo della TDN in ambito nefrologico.

Questo consensus è un esempio di come sia difficile dimostrare quanto è clinicamente ovvio (l’impiego di tutti i mezzi possibili per ritardare la necessità di dialisi in pazienti che hanno verosimilmente un vantaggio aggiunto, in quanto idonei o in lista d’attesa per un trapianto) e di come vi sia una grande necessità di studi ulteriori per affinare le nostre conoscenze.

La Società Italiana di Nefrologia, attraverso il Gruppo di Studio Trattamento Conservativo della Malattia Renale Cronica, ha inteso definire alcuni punti essenziali riguardanti l’approccio nutrizionale al paziente con insufficienza renale cronica avanzata. È stato preparato un documento di consenso composto da 20 punti, discusso e condiviso anche dai dietisti e pazienti, tramite l’Associazione Nazionale Dietisti (ANDID) e l’Associazione nazionale Pazienti Emodializzati Dialisi e Trapianto (ANED) (Tabella 1). Questo è il primo documento che ha la condivisione della società scientifica nefrologica, dei dietisti e dei pazienti, su alcuni punti essenziali riguardanti l’approccio nutrizionale alla fase avanzata dell’insufficienza renale cronica.

  1. Nel paziente con MRC 4-5, una dieta non controllata nell’apporto di calorie, proteine, sale e fosforo anticipa e aggrava le alterazioni clinico metaboliche proprie dell’insufficienza renale cronica avanzata

Con il progredire della MRC, specialmente negli stadi più avanzati, svariate funzioni del rene tendono progressivamente a divenire sempre più deficitarie ed inefficienti. Infatti, si osserva una progressiva incapacità di eliminare carichi elevati di sodio, acqua, potassio, fosforo e ioni idrogeno (1) con tendenza alla loro ritenzione. Un apporto libero e non controllato di nutrienti e di proteine favorisce la comparsa delle alterazioni metaboliche e cliniche proprie dello stato uremico. In particolare, l’eccesso di sodio e acqua è responsabile della comparsa di ipertensione arteriosa, edemi e scompenso cardiaco, oltre ad incrementare lo stress ossidativo (2). Un bilancio positivo del fosforo causa iperparatiroidismo secondario e calcificazioni arteriose e delle valvole cardiache, con incremento della mortalità cardiovascolare (3). La ridotta capacità di eliminare un carico di acidi fissi, derivati dal catabolismo delle proteine, determina un accumulo di acidi con conseguente acidosi metabolica (4). L’acidosi metabolica è un forte stimolo al catabolismo proteico e muscolare, alla demineralizzazione ossea, all’insulino-resistenza, all’iperpotassiemia, ecc (5). Viene anche meno la funzione di eliminazione delle scorie azotate provenienti dal catabolismo delle proteine con conseguente loro ritenzione insieme a quello di “tossine uremiche”, tra cui urea, composti indolici, cresoli e guanidine (6). L’accumulo di queste sostanze contribuisce alla comparsa di anoressia, nausea e vomito, con conseguente riduzione dell’apporto di calorie, proteine e altri nutrienti (7). L’insieme di questi eventi determina la riduzione delle riserve proteiche ed energetiche dell’organismo, configurando il quadro di protein-energy wasting (PEW) e della cachessia, a loro volta causa di aumentata ospedalizzazione e mortalità (8). Contribuiscono alla deplezione proteico-energetica, la progressiva riduzione dell’attività fisica e uno stato microinfiammatorio, che sono più frequenti nella MRC in fase avanzata (9, 10)


  1. Nel paziente con MRC 4-5, una dieta non controllata nell’apporto di calorie, proteine, sale e fosforo può ridurre l’efficacia della terapia farmacologica o richiederne l’aumento di posologia

Un eccessivo apporto calorico può contribuire all’obesità e alla dislipidemia e aggrava la resistenza all’insulina; limita l’efficacia delle terapie antidiabetiche ed ipolipidemizzanti e ne richiede l’aumento della posologia.

Un elevato apporto di sale riduce l’efficacia delle terapie anti-ipertensive e anti-proteinuriche in particolare degli inibitori del sistema renina angiotensina aldosterone (SRAA) con aumento del rischio di progressione della MRC e del consumo di farmaci, in particolare dei diuretici. (11-14).

Un elevato carico dietetico di fosforo riduce l’efficacia dei chelanti intestinali del fosfato e/o ne richiede un aumento di posologia. Contribuisce ad un cattivo controllo dell’iperparatiroidismo secondario riducendo la sicurezza terapeutica dell’uso dei preparati di vitamina D attiva. Un peggior controllo della fosforemia e del paratormone (PTH) si associa ad una ridotta risposta terapeutica ad agenti stimolanti l’eritropoiesi (ESA) e agli ACE-inibitori (15-17).

Un elevato apporto di acidi fissi, associato al consumo di proteine animali, rende arduo prevenire l’acidosi metabolica e obbliga all’uso di maggiori quantità di sodio bicarbonato per la sua correzione (18, 19).


  1. Il mancato compenso metabolico con comparsa di segni e sintomi uremici rappresenta un’indicazione all’inizio del trattamento dialitico, a parità e indipendentemente dal livello di funzione renale residua

La dialisi viene intrapresa anche a valori relativamente elevati di GFR in presenza di sintomatologia uremica o per la convinzione che la dialisi dia benefici clinici, migliore qualità di vita e minore morbilità e mortalità (20).

La relazione tra il livello di GFR a inizio dialisi e gli effetti clinici, tuttavia, è controversa. Il trial randomizzato IDEAL ha valutato la sopravvivenza associata a inizio precoce (10-14 ml/min) o tardivo (5-7 ml/min) e non ha mostrato alcun vantaggio o svantaggio associato al livello di GFR di inizio dialisi. Iniziare la dialisi ad un valore di GFR più basso non comporta dunque un rischio maggiore per il paziente (21). La dialisi ha un impatto drammatico sullo stato funzionale del paziente, specialmente se anziano, e dopo un anno solo un paziente su otto conserva la sua capacità funzionale (22). La dialisi, pur migliorando molti sintomi uremici non è in grado di garantire una qualità di vita accettabile in molti pazienti.

L’ottimizzazione del trattamento conservativo della MRC è un’alternativa razionale alla dialisi precoce e la dialisi dovrebbe essere iniziata solo se i sintomi uremici non sono più controllabili, indipendentemente dal grado di funzione renale (23). Infatti, le linee guida indicano che in un range ampio di GFR (6-12 ml/min) sono le caratteristiche del quadro clinico (segni e sintomi uremici ed eventuali comorbidità) che impongono l’inizio della terapia sostitutiva. Il quadro clinico dell’uremia non trattata (anoressia, iperazotemia, iperfosforemia, acidosi metabolica, ritenzione idrosalina, malnutrizione, ecc.) può essere controllato con la TDN (24). Quindi, la TDN è in grado di posticipare l’inizio della dialisi anche in presenza di un GFR molto ridotto, grazie al miglior controllo di segni e sintomi uremici. Quando ben condotta e con apporto calorico adeguato, non ha effetti negativi sullo stato di nutrizione e sulla sopravvivenza, sia durante la fase di MRC sia dopo l’inizio della dialisi (25, 26). Il raggiungimento di un buon compenso metabolico grazie al trattamento nutrizionale permette di posticipare l’inizio del trattamento sostitutivo renale ad una fase più avanzata della malattia, senza rischi per il paziente (27, 28).


  1. L’insufficienza renale cronica non trattata conduce alla iponutrizione per la comparsa di inappetenza, nausea e anoressia.

La storia naturale dell’insufficienza renale cronica porta il paziente a ridurre l’apporto dietetico di calorie e proteine con la progressiva riduzione della funzione renale residua (29, 30). Le alterazioni proprie dell’insufficienza renale compromettono l’appetito e lo stato nutrizionale conducendo alla cachessia e alla malnutrizione (31).

Perdita di appetito, anoressia, nausea o vomito possono essere causati dalla tossicità uremica e dallo stato di acidosi metabolica scompensata che sono indicatori per l’inizio del trattamento sostitutivo dialitico.

L’anoressia associata alla MRC era stata attribuita, in passato, alla ritenzione di “medie molecole” (32, 33). Più recentemente, modelli sperimentali di uremia cronica suggeriscono che alla base dell’anoressia ci possano essere alterazioni a carico dei complessi percorsi neuroendocrini che operano principalmente a livello ipotalamico. Infatti, sostanze che si accumulano in corso di MRC avanzata quali ormoni (l’insulina, la leptina, il PYY3-36 prodotto dal colon, grielina) e tossine uremiche (cresoli, indoli, fenoli) potrebbero essere responsabili dell’anoressia attraverso meccanismi neuroendocrini (34) che vedono coinvolto il recettore 4 della melacortina (MC4-R). Un’aumentata stimolazione di questo recettore, sopprimendo l’attività della AMPK (AMP-activated protein kinase), determina una riduzione dell’assunzione di cibo.

Altre condizioni che causano anoressia sono il ritardato svuotamento gastrico (come nella gastroparesi diabetica), le alterazioni del gusto, l’alitosi uremica, la gastrite uremica e l’elevato numero di compresse che i pazienti assumono. L’infiammazione cronica, le comorbidità e la depressione o situazioni socioeconomiche difficili possono contribuire alla malnutrizione.

L’adeguato intervento dietetico-nutrizionale, con l’indicazione alla corretta quantità e qualità dell’apporto proteico accoppiata ad un adeguato apporto energetico ed eventuale aggiunta di supplementi di bicarbonato di sodio (migliorando l’acidosi metabolica e riducendo l’intossicazione uremica) è un presidio terapeutico in grado di ridurre l’anoressia e la deplezione proteico-energetica nei pazienti con insufficienza renale cronica avanzata (35).


  1. In considerazione della fisiopatologia della insufficienza renale cronica avanzata, una terapia dietetica nutrizionale corretta prevede:
  • riduzione dell’apporto di proteine
  • riduzione dell’apporto di fosforo
  • riduzione/controllo dell’apporto di sodio
  • controllo dell’apporto di potassio
  • limitazione del carico di acidi fissi

La TDN della MRC avanzata non può che essere basata sulla limitazione dell’introito di proteine in particolare di origine animale, fosforo e sodio, sul controllo del potassio e sul soddisfacimento della richiesta calorica. Tale approccio ha un razionale preciso nella fisiologia umana: se la funzione renale diminuisce deve ridursi conseguenzialmente il carico per permettere ai nefroni residui un controllo ancora adeguato dell’escrezione delle tossine uremiche e degli acidi fissi (24).

Una corretta gestione della TDN per la MRC in fase avanzata prevede una riduzione dell’apporto proteico al di sotto di 0,8 g/kg/die, che corrisponde all’introito raccomandato per la popolazione generale sana (36).

Non vi è alcun razionale scientifico per una dieta iperproteica anche in caso di proteinuria elevata (24). Anzi, esistono evidenze che la riduzione di proteine alimentari abbia effetti anti-proteinurici (37, 17).

Il controllo dell’introito di fosforo dovrebbe iniziare negli stadi iniziali di MRC. Infatti, fisiologicamente il rene sano ha la capacità di regolare l’escrezione urinaria di fosforo all’introito alimentare, ma la perdita progressiva del filtrato glomerulare, conseguenziale alla progressione della MRC, rende razionale una riduzione dell’apporto alimentare di fosforo al di sotto di 700 mg/die, livello raccomandato nella popolazione generale adulta (36). Sicuramente, educare i pazienti ad evitare di assumere il fosforo “nascosto” degli additivi presenti nei cibi conservati è sicuramente utile (38, 39). La selezione di alimenti a minor contenuto di fosforo o l’utilizzo di alimenti di origine vegetale è utile per limitare il carico netto di fosforo (40). Infine, sono importanti anche i consigli circa i metodi di cottura dei cibi (41); è infatti ben noto che la bollitura causa una demineralizzazione dell’alimento.

Il controllo dell’introito di sodio è indispensabile per una popolazione in cui l’ipertensione è pressoché sempre presente. La limitazione dell’apporto alimentare di sodio può migliorare gli effetti protettivi dell’inibizione del SRAA e potenziare la loro azione anti-proteinurica (42). I pazienti con ipertensione e MRC fin dagli stadi iniziali dovrebbero limitare l’introito alimentare di sale a 5-6 g/die (corrispondenti ad una sodiuria delle 24 ore di 90-100 mmol/die) (43, 44). La dieta iposodica deve essere evitata in tutte le condizioni di nefropatie sodio-disperdenti per evitare la deplezione di sodio, l’ipotensione e il peggioramento della funzione renale. Inoltre, la riduzione combinata dell’introito alimentare di sodio-cloruro e del fosforo può avere un effetto sinergico anti-proteinurico nei pazienti in terapia con ACE-inibitori o sartani (17).

Negli stadi avanzati (MRC 4-5) l’introito di potassio dovrebbe essere modulato sulla base dei livelli ematici e dovrebbe essere ridotto se la kaliemia è > 5.5 mmol/l. In questi casi deve essere valutata la possibilità di sospensione o riduzione della posologia dei farmaci che provocano iperpotassiemia (es. ACE inibitori o sartanici, anti-aldosteronici) – dopo aver corretto l’acidosi metabolica – o l’uso di resine intestinali chelanti il potassio.

Un ridotto carico di acidi (derivanti soprattutto dalle proteine di origine animale) è indispensabile per ridurne l’accumulo e quindi per prevenire o correggere l’acidosi metabolica (19). L’alimentazione ricca di vegetali è la via più naturale per fornire basi senza ricorrere a supplementi (18). La riduzione del carico netto di acidi ottenuta con diete vegetariane ha permesso di ridurre del 50% la prescrizione di bicarbonato (19) e di migliorare la resistenza insulinica nei diabetici (45). Altro dato importante è che la correzione dell’acidosi metabolica (ottenuta con la somministrazione di bicarbonato di sodio o con frutta e verdura) può ridurre la velocità di perdita del filtrato glomerulare nei pazienti con MRC (18). Diviene per questo importante l’integrazione di bicarbonato per os e l’assunzione di frutta e verdura, pur mantenendo attenzione ai livelli di potassiemia. Il rischio di iperpotassiemia è soprattutto associato all’assunzione di anti-aldosteronici e/o ACE inibitori.


  1. Per assicurare l’adeguatezza della terapia dietetica nutrizionale dell’insufficienza renale cronica è necessario verificare il rispetto delle seguenti condizioni:
  • soddisfacimento del fabbisogno calorico
  • adeguato apporto di amino acidi essenziali
  • correzione dell’acidosi metabolica
  • buon controllo glicometabolico

L’equilibrio del bilancio azotato è elemento essenziale per mantenere un buono stato di nutrizione e di composizione corporea. Nel paziente nefropatico stabile, al di fuori di condizioni acute come febbre, sepsi, ustioni, interventi chirurgici o terapia steroidea, anche a fronte di un ridotto apporto proteico, il bilancio azotato si mantiene grazie ad un meccanismo di adattamento metabolico, che consiste nella capacità dell’organismo di ridurre il catabolismo proteico (46-49). Questo adattamento alla dieta ipoproteica è ostacolato da tutte quelle condizioni che aumentano la richiesta azotata, come quelle analizzate di seguito.

Un apporto calorico inferiore alla richiesta comporta un utilizzo delle proteine a scopo energetico: questa quota sarà tanto maggiore quanto maggiore è la negatività del bilancio energetico. Un elevato apporto calorico permette un risparmio delle proteine e consente una riduzione del loro apporto in sicurezza (50).

Un inadeguato apporto esogeno di aminoacidi essenziali aumenta il catabolismo azotato endogeno. Benché ridotto in quantità, l’apporto proteico deve garantire il fabbisogno di aminoacidi essenziali sotto forma di cibi naturali o di supplementazione farmacologica.

L’acidosi metabolica accelera il catabolismo proteico e aminoacidico muscolare, in particolare stimolando il sistema ubiquitina-proteasoma, che impedisce l’adattamento alla dieta ipoproteica. La correzione dell’acidosi metabolica è quindi un prerequisito essenziale per la sicurezza nutrizionale di un regime normo/ipoproteico (51-53).

L’insulina è un ormone anabolico che stimola l’ingresso di aminoacidi nella cellula, aumenta la sintesi e riduce il catabolismo proteico: ne consegue che in condizioni di insulino-resistenza o di scarso controllo glicometabolico nel paziente diabetico, aumenta la richiesta proteica per mantenere il bilancio azotato (54). Nei nefropatici diabetici, oltre alle tre condizioni sopracitate, è richiesto un ottimale controllo glicometabolico per poter ottenere gli obiettivi terapeutici di una restrizione proteica mantenendo il bilancio azotato e la sicurezza nutrizionale.


  1. I prodotti aproteici sono costituiti da carboidrati e pressoché privi di proteine, fosforo, sodio e potassio. Essi consentono di elevare l’apporto energetico lasciando più spazio ad alimenti ricchi in proteine ad alto valore biologico per garantire l’apporto di amino acidi essenziali. Si otterrà così migliore efficacia terapeutica con minor rischio di inadeguatezza nutrizionale

I prodotti aproteici rappresentano un presidio fondamentale per la corretta elaborazione e attuazione di una dieta ipoproteica nell’insufficienza renale cronica. L’uso di prodotti aproteici permette di mantenere un apporto energetico adeguato escludendo/riducendo cereali e derivati che contengono proteine a basso valore biologico e di mantenere il consumo di alimenti animali contenenti proteine ad alto valore biologico. Rappresentano quindi una fonte di energia “pulita”, senza prodotti di scarto azotati e con un contenuto trascurabile di potassio, sodio e fosforo.

Le principali barriere all’ampio utilizzo di questi prodotti sono la scarsa palatabilità e consistenza (55, 56), il costo elevato e una disomogeneità inter-regionale nelle modalità di erogazione. Recentemente, il Ministero della Salute ha revisionato i livelli essenziali di assistenza (LEA) inserendo le malattie renali croniche nell’elenco delle patologie croniche esentate dalla partecipazione al costo. Quindi si attende una omogeneizzazione sul territorio nazionale delle modalità di erogazione (57).

Le differenze organolettiche tra prodotti aproteici e i corrispondenti prodotti comuni sono legate principalmente all’assenza di glutine, proteina che, nonostante il suo basso valore biologico, presenta straordinarie proprietà tecnologiche che costituiscono la base dei processi di produzione e cottura della pasta e dei processi di panificazione (58, 59). L’assenza di glutine limita la consistenza, l’aroma, la fragranza e l’aspetto di questi prodotti ma negli ultimi anni l’industria alimentare ha sviluppato percorsi di produzione alternativi, ottenendo buoni risultati grazie a nuove tecnologie di produzione e aggiunta di ingredienti sostitutivi, quali le fibre (55, 60, 61).


  1. Le compresse di aminoacidi essenziali e chetoanaloghi costituiscono una fonte di integrazione aminoacidica nella MRC 4-5 e sono la necessaria supplementazione nella dieta fortemente ipoproteica

Tra i regimi dietetici proposti ai pazienti con MRC 4-5, hanno un ruolo significativo le terapie nutrizionali a ridotto apporto proteico (0.3-0.6 g di proteine/kg di peso corporeo) integrate dall’utilizzo di miscele contenenti aminoacidi essenziali (EAA) e chetoacidi (KAA) (41, 24). Tali trattamenti nutrizionali sono da impiegare in pazienti motivati, che hanno una buona aderenza alla terapia e che non presentano comorbidità severe (62, 26). Per convenzione, una terapia nutrizionale ipoproteica standard è basata su un apporto di 0.6 g di proteine/kg di peso corporeo; una terapia nutrizionale fortemente ipoproteica è caratterizzata da un apporto di 0.3-0.4 g di proteine/kg di peso corporeo e di natura vegetale (63). Una dieta fortemente ipoproteica e vegetariana è di per se stessa inadeguata per l’apporto di aminoacidi e necessita della supplementazione di KAA e EAA (64, 65). L’utilizzo di queste miscele può rendersi utile anche in tutti i casi di insufficiente apporto spontaneo di amminoacidi essenziali.

Nelle supplemented very low protein diet (sVLPD) si utilizza una compressa di KAA e EAA ogni 5 chilogrammi di peso corporeo ideale. Una compressa di KAA e EAA contiene circa 500 mg di miscela e fornisce un apporto di 45 mg di calcio elemento (66).

Infine, la miscela di KAA e EAA ha anche un effetto farmacologico in quanto contiene una significativa quantità di cheto-leucina, che ha un’azione inibitoria sulla degradazione proteica, mentre la leucina è in grado di promuovere la sintesi proteica a livello muscolare (67).

Quindi le compresse di amino e chetoacidi utilizzate nelle terapie nutrizionali a basso o bassissimo apporto proteico soddisfano il fabbisogno di EAA consentendo di limitare al massimo l’apporto di azoto, fosforo e acidi fissi (68, 69).


  1. La terapia dietetica nutrizionale nella MRC 4-5 deve essere gestita con le fasi ed i criteri di una qualsiasi altra terapia farmacologica:
  • indicazioni
  • controindicazioni
  • effetti collaterali
  • modifiche della posologia
  • verifica dei risultati
  • follow-up

Indicazioni sono rappresentate dall’esistenza di alterazioni metaboliche e idroelettrolitiche o acidosi metabolica, deplezione proteico-energetica od obesità, segni e sintomi di intossicazione uremica, volontà o necessità di allontanare nel tempo l’inizio della terapia sostitutiva (dialisi o trapianto) (24, 70, 28).

Controindicazioni sono rappresentate dal rifiuto o dalla incapacità del paziente a seguire norme dietetiche per indigenza socio-economica, disagio psicologico, disturbo di masticazione, assenza di motivazione, peggioramento della qualità di vita, ecc.

Effetti collaterali che limitano la durata e l’aderenza del trattamento nutrizionale sono rappresentati dalla perdita di peso legata a riduzione dell’apporto energetico per la scarsa palatabilità e gusto dei cibi, monotonia della dieta o difficoltà nel praticarla, depressione, problemi relazionali (71, 56). Questi, se non risolti, possono e devono portare alla revisione e/o sospensione della TDN.

Modifiche della posologia: le modifiche dell’apporto proteico, energetico o di altri nutrienti come fosforo, sodio e potassio, devono essere adattate secondo le necessità cliniche nello stesso paziente e non aprioristicamente determinate dal livello di funzione renale residua (FRR) (72, 73).

Verifica dei risultati: utilizzando indicatori come urea, fosforemia, PTH, emoglobina, bicarbonatemia, albuminemia, peso corporeo, pressione arteriosa, necessità di dialisi, qualità di vita, ecc. (74).

Follow-up: programmazione dei controlli clinici, biochimici e nutrizionali, sulla base del livello di funzione renale residua, tipologia di TDN e quadro clinico. Interventi educativi interattivi fra le diverse figure professionali coinvolte nella gestione clinica della MRC al fine di migliorare la conoscenza, l’autogestione e i risultati della terapia conservativa dei pazienti con insufficienza renale cronica e di un coinvolgimento diretto del paziente nei processi decisionali diagnostici e terapeutici (75, 76).


  1. La regolare valutazione dello stato nutrizionale e funzionale all’inizio e durante il follow-up del paziente con MRC 4-5 è essenziale per la gestione dietetica

La malattia renale cronica in fase avanzata può essere aggravata da malnutrizione, meglio definita come PEW: questa condizione rappresenta un elemento prognostico negativo.

È importante predire, diagnosticare e caratterizzare la malnutrizione e monitorare la risposta alla terapia nutrizionale. Per la valutazione dello stato nutrizionale devono essere utilizzati più parametri compresi in 4 grandi categorie: 1) massa corporea; 2) massa muscolare; 3) dati biochimici; 4) apporti dietetici. Secondo un recente report (8) la diagnosi di PEW viene fatta quando sono presenti 3 segni/sintomi rilevati nelle diverse categorie e documentati per 3 volte in 2-4 settimane consecutive.

Massa corporea: fanno parte di questa categoria il peso corporeo e le sue variazioni, l’indice di massa corporea. Il peso è il più semplice ed efficace indicatore dell’adeguatezza dell’apporto energetico e deve essere rilevato dal paziente a casa ogni giorno e ad ogni visita. Sia il peso che l’indice di massa corporea (BMI) sono influenzati dallo stato di idratazione e non danno informazioni sulla composizione corporea.

Massa muscolare e massa grassa: possono essere stimati attraverso la misurazione di circonferenze e pliche sottocutanee. I limiti della plicometria sono la formazione del rilevatore e la presenza di edemi importanti o anasarca (77). Per la valutazione della composizione corporea può essere utilizzata la bioimpedenziometria. A fronte di un’agevole e ripetibile applicazione clinica, la stima dei compartimenti corporei deriva da algoritmi matematici che limitano la precisione e l’affidabilità del metodo (78).

Dati biochimici: comprendono il monitoraggio dell’albumina, della prealbumina, del colesterolo e della transferrina. Condizioni come l’infiammazione, il livello di funzione renale o l’assetto marziale ne limitano però sensibilità e specificità.

Apporti dietetici: sono monitorati mediante la ripetizione della storia dietetica, il 24 ore recall e i diari alimentari (79). La determinazione dell’urea, sodio e fosforo sulle urine delle 24 ore è di ausilio per la valutazione oggettiva degli apporti dietetici (80) in condizioni cliniche stabili.

Ulteriori metodi di valutazione dello stato nutrizionale comprendono il Subjective Global Assessment (SGA) (81) ed il Malnutrition Inflammation Score (MIS) (82).

Recentemente sono raccomandate, anche valutazioni funzionali e di performance. I test proposti comprendono l’indice di Bartel, la scala di Karnowsky, l’handgrip, il Sit-To-Stand test, il test del cammino di 6-minuti, il Rapid Assessment of Physical Activity (RAPA), contapassi, etc. (83).

La regolare valutazione dello stato nutrizionale e funzionale del paziente permette di intervenire tempestivamente e concordare modifiche della dieta prescritta. Il dietista renale è il professionista sanitario che deve collaborare con il nefrologo di riferimento del paziente per realizzare gli interventi nutrizionali più efficaci e sicuri nel paziente con MRC (84).


  1. Una corretta terapia nutrizionale ipoproteica non determina malnutrizione a breve e lungo termine

Nella MRC la quantità minima di proteine alimentari per mantenere il bilancio dell’azoto è circa 0,55 g/kg di peso corporeo (50). Il metabolismo proteico è strettamente legato all’apporto energetico e la richiesta azotata correlata inversamente con quella calorica. La maggior parte dei pazienti con MRC avanzata riesce a mantenere un bilancio dell’azoto neutro o positivo con 0,55 g/kg/die di proteine solo se ha un introito di energia superiore a 30 kcal/kg/die (50). In corso di dieta ipoproteica, se il paziente non soddisfa il fabbisogno energetico, il bilancio dell’azoto diventa negativo con degradazione proteica e perdita di massa magra corporea.

La maggior parte dei pazienti con MRC a cui viene prescritta una dieta ipoproteica ha un effettivo introito di proteine superiore alla prescrizione, mentre l’introito energetico è molto spesso ridotto al di sotto della soglia di sicurezza (85, 86). Questa incapacità di mantenere un apporto energetico sufficiente è dovuta a molti fattori in gran parte legati alla tossicità uremica (es. anoressia, nausea, astenia, depressione, anomalie del gusto e dell’olfatto).

L’aderenza rigorosa alla prescrizione di energia (35 kcal/kg/die nei soggetti di età < 60 anni e 30 kcal/kg/die nei soggetti > 60 anni) è essenziale per mantenere l’equilibrio del bilancio azotato durante una dieta ipoproteica; la prescrizione di una terapia nutrizionale personalizzata, con counseling e stretto monitoraggio nutrizionale da parte di dietisti esperti, consente di individuare tempestivamente anomalie ed errori alimentari e ridurre così il rischio di malnutrizione (24).

In uno studio randomizzato comprendente più di 400 pazienti con MRC stadio 3-5 seguiti per oltre 30 mesi, solo 3 soggetti hanno sviluppato malnutrizione (87), anche con diete a bassissimo contenuto proteico, sia durante la fase pre-dialitica che dopo l’inizio della dialisi (88, 89). Inoltre, una dieta ipoproteica molto rigorosa protratta fino all’inizio della dialisi non aumenta il rischio di morte nel successivo periodo di dialisi (26). Al contrario, circa la metà dei pazienti con MRC avanzata lasciati a dieta libera riduce spontaneamente l’assunzione di proteine ed energia, e per questo ha un rischio elevato di malnutrizione (86, 30).

Una TDN correttamente prescritta e con un attento monitoraggio clinico previene la malnutrizione ed è sicura nel breve e lungo periodo (90).


  1. Una corretta terapia dietetica nutrizionale nella MRC avanzata può permettere di ritardare la necessità di terapia sostitutiva. Per questo il suo impiego è particolarmente indicato nel paziente in lista di trapianto pre-emptive, aumentando le possibilità di successo di questo programma

La deplezione proteico-energetica rappresenta uno dei principali determinanti, insieme alla comorbidità cardiovascolare, dell’elevata mortalità dei pazienti in dialisi. È provato che i risultati del trapianto renale sono inversamente proporzionali alla durata del periodo di dialisi pretrapianto (il cosiddetto “dialysis vintage”) e sono migliori nei soggetti con trapianto pre-emptive (91-94).

Lo stato nutrizionale condiziona anche i risultati del trapianto renale, ma i dati sono meno numerosi ed esaustivi (95-97).

In questo contesto, mancano dati in letteratura che combinino le diete ipoproteiche, il trattamento nutrizionale e il trapianto pre-emptive. L’unica eccezione è rappresentata da un lavoro del 2004, su 9 pazienti diabetici in attesa di trapianto rene e pancreas, in 6 dei quali una dieta vegana supplementata con EAA e KAA ha costituito un periodo ponte verso un trapianto combinato (98).

In assenza di dati oggettivi, sono considerazioni generali quelle che portano a cercare di dilazionare l’inizio della dialisi, mediante un approccio nutrizionale integrato, in attesa di un trapianto renale o combinato.

L’approccio seguito dalla scuola italiana consiste, in generale, in una dieta normocalorica, ridotta in proteine e fosforo, associata ad un controllo dell’acidosi, con un apporto sodico limitato e sotto stretto controllo clinico. L’esperienza italiana dimostra, in linea con le differenti esperienze raccolte nel resto del mondo, le potenzialità di una dieta ipoproteica standard, e in casi selezionati fortemente ipoproteica supplementata con EAA e KAA, in differenti popolazioni di pazienti con malattia renale cronica avanzata. Tale approccio non comporta un’aumentata mortalità dopo l’avvio della dialisi (26, 99).

A favore dell’impiego sistematico di un regime adattato a stabilizzare la funzione renale in attesa di un trapianto pre-emptive pesano specificamente due elementi: il primo è il vantaggio di evitare la dialisi (va sottolineato come i dati favorevoli al trapianto pre-emptive siano stati raccolti in dialisi tri settimanali “standard”); il secondo è rappresentato dalla compliance terapeutica che è superiore in pazienti motivati, con una prospettiva “in positivo”. In tal senso, ci si può attendere che una dieta sia seguita con particolare attenzione, in fase pre-trapianto, in linea con esperienze differenti, quali l’attesa della maturazione di un accesso vascolare o una gravidanza (100, 62).

Può essere quindi opportuno offrire una TDN ai pazienti che possono beneficiare di un trapianto in fase predialitica. La carenza di dati rende comunque necessario investire in studi per meglio definire l’efficacia dell’approccio nutrizionale nel trapianto pre emptive.


  1. Una corretta terapia dietetica nutrizionale può permettere un programma integrato, dietetico e dialitico, della MRC stadio 5, con riduzione della frequenza delle sedute di emodialisi (una alla settimana)

Negli anni ‘80 e ’90, Giovannetti e Locatelli realizzarono il Programma Integrato Dietetico Dialitico (IDDP) in pazienti con VFG anche < 3 ml/min/1,73 m2, costituito da un’emodialisi mono settimanale integrata da una prescrizione dietetica fortemente ipoproteica pari a 0,3-0,4 g/Kg/die (Very Low-Protein Diet – VLPD) supplementata da aminoacidi essenziali e loro chetoanaloghi, normocalorica, iposodica (101, 102). Già allora si consolidava la percezione che la TDN costituisse un importante mezzo terapeutico per ritardare l’inizio della dialisi (103-105). Numerose segnalazioni dimostrano che durata e/o frequenza del ritmo dialitico producono uno stress citochinico pro-infiammatorio e pro-ossidativo che conduce alla riduzione della FRR (106). Nel 1998, Locatelli et al. sospesero l’IDDP per rischio di malnutrizione e scarsa compliance dei pazienti, riportando un drop-out del 66,6% (107). Un approccio simile, denominato Programma Combinato Dietetico Dialitico (CDDP) (108), ha trattato sino ad oggi oltre 126 pazienti. Il CDDP modificava alcuni aspetti dell’IDDP: apporto proteico 0,6 g/Kg/die con dieta libera il giorno della dialisi, filtrato glomerulare tra i 5-8 ml/min/1,73 m2, comunque ben superiore alle esperienze precedenti. Il calcolo della compliance dietetica veniva effettuato con la formula dell’Urea Nitrogen Appearance e la FRR con la media di tre raccolte settimanali utilizzando la media delle clearance dell’urea e della creatinina. In uno studio controllato, non randomizzato sono stati dimostrati sensibili vantaggi della CDDP rispetto ai pazienti in emodialisi tri settimanale, sul controllo della β2-microglobulina e della fosfatemia e mantenimento della funzione renale e diuresi residua (108). A 24 mesi la sopravvivenza cumulativa tra i 38 pazienti in CDDP ed i 30 in emodialisi temporanea (THD) era identica. Successivamente, i pazienti ancora presenti a 96 mesi di follow-up dimostravano una sopravvivenza cumulativa superiore nella CDDP (p < 0,05) evidenziando anche un notevole risparmio sui costi indiretti (ospedalizzazioni) e costi diretti ridotti del 75% (109, 110). Quindi, benché i dati derivino da uno studio non randomizzato, la CDDP in pazienti selezionati collaboranti potrebbe essere la migliore scelta “bridge” onde iniziare un programma di emodialisi incrementale.


  1. Una corretta terapia dietetica nutrizionale può permettere un programma integrato di dialisi peritoneale incrementale

L’utilizzo della dialisi peritoneale incrementale (DPi) è giustificato dalle linee guida vigenti che, stabilendo target minimi depurativi da raggiungere sommando la depurazione peritoneale e la FRR, permettono di iniziare con una dose dialitica ridotta (111).

La DPi non è ad oggi definita in modo conclusivo. La definizione prevalente è di 1-2 stasi giornaliere in dialisi peritoneale (DP) ambulatoriale continua e di un massimo di 4 sedute settimanali in DP automatizzata. Deve essere sottolineato che la DPi non è una dialisi precoce e richiede il controllo mensile della FRR per adeguare tempestivamente la dose dialitica.

A fronte di scarse evidenze in letteratura, la DPi è largamente utilizzata, soprattutto in Italia (112).

La DPi è risultata sicura per il paziente e ha mostrato vantaggi in termini di minore ospedalizzazione, incidenza di peritonite e di velocità di decremento della FRR (113), oltre ad un minore impatto sulla qualità di vita del paziente.

Le indicazioni per la TDN sono ben definite per la MRC 5 (43) e per la DP standard (114). E sono disponibili esperienze di associazione fra TDN ed emodialisi incrementale (109). In merito alla DPi non vi sono, ad oggi, indicazioni specifiche. La TDN in DPi potrebbe ridurre la possibilità di insorgenza di sintomatologia uremica, migliorare il controllo metabolico e contribuire a ritardare il declino della FRR. I principali problemi potrebbero derivare da scarsa tolleranza o aderenza alla TDN o dal rischio di peggioramento dello stato nutrizionale, con necessità quindi di un periodico monitoraggio metabolico e antropometrico (28).

Nel centro di Brescia, l’esperienza in DPi è partita nel 2002. Ad oggi più del 50% dei pazienti inizia in DPi e in prevalenza con metodica manuale. In tutti i casi viene intrapresa o proseguita una TDN con apporti giornalieri di 0,6-0,8 g proteine per kg peso corporeo, 30-35 Kcal/kg peso corporeo e 5 g/die di NaCl.

Al di là della nostra esperienza, studi controllati saranno necessari per confermare che una corretta TDN, associata al monitoraggio dello stato nutrizionale e della FRR, permettono di ottimizzare un programma di DPi. Del resto, è ben nota l’importanza della clearance renale rispetto a quella peritoneale.


  1. La malattia renale cronica avanzata è caratterizzata da una disbiosi del microbiota intestinale, che contribuisce all’intossicazione uremica e al danno cardiovascolare. Una terapia nutrizionale ipoproteica, associata a un adeguato introito di fibre può contrastare la disbiosi e ridurre la produzione di tossine uremiche.

Nella fase avanzata della MRC è presente uno stato di disbiosi del microbiota intestinale, con alterazione della permeabilità intestinale e della composizione batterica, sbilanciamento del metabolismo microbico in senso proteolitico, aumentata produzione di tossine uremiche, quali p-cresolo ed indossile solfato (115). Tali tossine, normalmente escrete per via renale, si accumulano nel paziente in relazione allo stadio della malattia e contribuiscono all’accelerata progressione verso la morte renale e alle complicanze infiammatorie e cardiovascolari (116).

La disbiosi è peggiorata nei casi di restrizione dietetica di vegetali e fibre, nel tentativo di controllare i livelli di potassio (117).

Pertanto, la TDN ideale per il paziente con MRC avanzata dovrebbe prevedere una restrizione proteica e un apporto di 20-30 g/die di fibra alimentare, orientando la scelta verso alimenti contenenti meno fosforo e potassio, a parità di contenuto in fibra (117). Le auspicabili ricadute benefiche di tale TDN nella MRC avanzata potrebbero essere:

  1. riduzione della disbiosi intestinale (118, 119 – (dimostrato in soggetti sani/contesti clinici diversi dalla MRC);
  2. riduzione delle tossine uremiche circolanti (118-121);
  3. riduzione di azotemia e creatininemia (122-124);
  4. aumento della fermentazione saccarolitica e di short-chain fatty acids (SCFA) a livello del colon ascendente (dimostrato in soggetti sani/contesti clinici diversi dalla MRC) (119);
  5. aumento del transito intestinale (125) e della massa fecale con aumentata escrezione di composti azotati (122);
  6. riduzione dell’infiammazione (126);
  7. potenziale riduzione della permeabilità intestinale (dimostrato in soggetti sani/contesti clinici diversi dalla MRC) (127);
  8. potenziale rallentamento della progressione della MRC.


Tali effetti potrebbero essere potenziati da una periodica somministrazione di integratori probiotici o simbiotici (118).


  1. In termini di farmaco-economia, una corretta terapia dietetica nutrizionale permette il risparmio di costi e di risorse nella gestione dei pazienti con insufficienza renale cronica avanzata.

La MRC è un problema sociale (7-8% della popolazione) (128), che deve essere precocemente individuata e trattata in maniera congrua impedendone la progressione verso la dialisi al fine di ridurre morbilità, mortalità e costi individuali e sociali.

Indagini di screening nella popolazione generale non sono state ritenute costo-efficaci (129).

I pazienti con insufficienza renale progressiva che iniziano la terapia sostitutiva renale entro 4 mesi dalla prima visita del nefrologo presentano un aumento dei costi rispetto ai riferimenti precoci (early referral) (130).

La dialisi ha costi molto elevati se comparati alla predialisi (131, 132). Dati del CENSIS 2008 (133) evidenziano che un paziente in dialisi costa circa 50.000 € / anno (35.000 in dialisi peritoneale) compresi i costi sociali.

I dati del Registro Italiano Dialisi e Trapianto riportano un’incidenza di circa 160 pazienti per milione di popolazione (pmp) con stima di circa 9600 pazienti che ogni anno entrano in dialisi e con 40.000 dializzati prevalenti. Se la spesa è di circa 50.000 € per paziente/anno, possiamo stimare che la spesa totale per la dialisi arrivi in Italia a circa € all’anno.

Ritardare di un solo anno l’ingresso in dialisi comporta risparmi notevolissimi: molti pazienti, soprattutto i più anziani, con alta probabilità di decesso entro il primo anno di dialisi, potrebbero arrivare a fine vita senza essere mai sottoposti alla dialisi evitando sofferenze per i pazienti e le loro famiglie e contribuendo alla sostenibilità del SSN.

Il trapianto di rene è la terapia d’elezione per l’insufficienza renale cronica e il trattamento più economico nel lungo periodo. Il costo, in un periodo di osservazione di tre anni, ammonta a 95.247 €; di questi, 52.543 € sono relativi al trapianto stesso, corrispondenti all’intervento chirurgico e alla degenza presso il centro trapianti (134).

Per tutti questi motivi, ritardare l’inizio della dialisi potrebbe comportare un significativo risparmio economico. Una metanalisi della Cochrane ha evidenziato che la riduzione dell’apporto proteico riduce del 31% il rischio di iniziare la dialisi, con un valore NNT (Numbers Needed to Treat) pari a 17. L’uso della TDN, attraverso un’analisi costo efficacia, ha dimostrato un notevole risparmio (135) considerando i QALY (quality-adjusted life-year) guadagnati in successione. Un trattamento conservativo efficace in grado di posporre la dialisi, riduce i costi fino a circa 21.180 € a paziente nel primo anno, 6.500 nel secondo anno e 682 nel terzo anno di trattamento con un significativo beneficio in favore della dieta supplementata con chetoanaloghi anche nei casi peggiori (136).

La VLPD consente un risparmio di circa 20 mila € / anno quale consumo di risorse per eritropoietina (EPO) (137).

Dobbiamo anche considerare i costi dell’intervento nutrizionale che migliorando la qualità assistenziale comporta una riduzione dei costi da ospedalizzazione prima dell’inizio della dialisi e dalla preparazione tempestiva dell’accesso vascolare con risparmio sui cateteri venosi centrali..


  1. È necessario implementare modelli organizzativi per una più efficace e più agevole gestione clinica della malattia renale cronica avanzata: integrare diverse figure professionali

La MRC rappresenta un problema di sanità pubblica per l’elevata prevalenza e l’elevato impatto sulla morbilità e mortalità della popolazione (138, 139).

È necessario sviluppare interventi mirati all’inquadramento diagnostico precoce, al rallentamento della progressione del danno e alla prevenzione delle complicanze. Queste attività devono essere coordinate dal nefrologo che si avvale di altre figure professionali (infermiere, psicologo, dietista, ecc.). Lo strumento più efficace a questi fini è rappresentato dalla creazione di percorsi di diagnosi, terapia e assistenza (PDTA) in accordo con gli assessorati alla Sanità delle Regioni.

Percorsi di questo tipo sono stati attivati in alcune Regioni: il progetto PIRP (Prevenzione insufficienza renale progressiva) della Regione Emilia Romagna (140), è attivo dal 2004. Nei centri nefrologici di questa Regione sono stati strutturati ambulatori specifici e un percorso di collaborazione con la medicina del territorio; i dati raccolti rappresentano un importante patrimonio per l’analisi della progressione della malattia renale e si è ottenuta una riduzione dell’incidenza di casi di uremia terminale. La Rete Nefrologica lombarda (141) ha sviluppato programmi di coinvolgimento dei medici di medicina generale. Analoghe esperienze sono presenti in altre aree del Paese.

In Piemonte la rete nefrologica ha strutturato un modello di intervento relativo alla malattia renale avanzata, recepito in un Decreto di Giunta (142). Questo progetto ha contribuito alla creazione, presso tutti i centri di nefrologia, dell’Ambulatorio per la Malattia Renale Avanzata (MaReA). Il nefrologo, referente regionale, coordina un team di cura (infermiere, psicologo, dietista) e stabilisce i tempi, i modi di accesso e i controlli pianificando il processo di avvio del trattamento sostitutivo. I dati dei pazienti trattati sono registrati su un database regionale, collegato al Registro Dialisi e Trapianto. A 4 anni dall’avvio, sono stati evidenziati molti aspetti positivi ma anche alcune problematiche.

È stata data maggior attenzione ai diversi aspetti legati all’avvio del trattamento sostitutivo, si è stimolata una immissione più precoce in lista trapianto anche pre-emptive, si è ridestato un certo interesse verso il trattamento domiciliare (dialisi peritoneale ed emodialisi); sono stati attivati processi di collaborazione con i servizi di dietetica. Questi ultimi sono risultati problematici in alcune realtà, anche per la contemporanea riorganizzazione sanitaria regionale. Una soluzione al problema verrà ricercata in una più stretta collaborazione con la rete regionale della nutrizione clinica.

Per meglio governare il corso della MRC e razionalizzare l’intervento in tutti i suoi aspetti sarà necessario estendere il campo di azione a stadi più precoci di danno renale con necessità di coinvolgimento di figure operanti sul territorio (medici di medicina generale, distretti sanitari).

È necessario cogliere l’occasione offerta dal Piano Nazionale Cronicità (143) che le Regioni devono recepire, sviluppando processi e percorsi che consentano al nefrologo di poter disporre dei corretti strumenti per coordinare l’attività clinica rivolta al paziente con MRC.


  1. Livelli di supporto dietetico-nutrizionale:
  • dietista dedicata alla nefrologia a tempo pieno/parziale
  • dietista ospedaliera
  • materiale informativo
  • supporti informatici (internet)

Il dietista impegnato nel trattamento nutrizionale della MRC partecipa, in collaborazione con il nefrologo, al programma dietetico-nutrizionale mediante la valutazione dello stato nutrizionale del paziente e l’elaborazione di un piano dietetico personalizzato. Inoltre, interagisce con gli altri membri del team (psicologo, fisioterapista, ecc.) per identificare e promuovere i fattori individuali che possono favorire l’adesione al piano terapeutico complessivo (144).

La TDN fornita da un dietista è raccomandata per le persone con MRC dallo stadio 1 fino allo stadio 5, inclusi dialisi e trapianto (145). Il dietista, in collaborazione con il nefrologo, coinvolge il paziente e il caregiver, in tutte le fasi del trattamento nutrizionale, dalla storia dietetica alla formulazione, realizzazione e implementazione del piano dietetico. L’attività del dietista prevede un adeguato percorso informativo ed educazionale finalizzato all’autogestione dell’alimentazione secondo obiettivi specifici condivisi.

L’ANDID supporta le raccomandazioni della National Kidney Foundation (NKF) cioè che sia disponibile un dietista esperto ogni 150 pazienti nefropatici (84). La durata degli incontri è un fattore che condiziona la qualità della TDN (144). L’evidenza disponibile riporta che sono necessari 60-90 minuti per il primo incontro e 45-60 minuti per gli incontri successivi (146). Le Linee Guida Europee per l’Assistenza Nutrizionale dei pazienti adulti con MRC evidenziano che non viene prescritto un apporto proteico < 0,8 g/kg di ideal body weight (IBW)/die se non è regolarmente disponibile un dietista renale (147).

Il dietista ospedaliero, full time o part time con la Nefrologia, svolge la propria attività in collaborazione con i professionisti coinvolti nell’assistenza, adeguando la TDN ai differenti stadi della MRC. Svolge attività didattico-educativa e di informazione rivolta rispettivamente al personale di assistenza sanitaria e al personale dei servizi di ristorazione collettiva. Elabora tabelle dietetiche per i differenti stadi della MRC, pianificando capitolati per l’acquisto dei prodotti dietetici aproteici e menu per pazienti di qualsiasi età e cultura. Organizza e coordina i diversi attori coinvolti nei servizi di alimentazione per garantire il rispetto dei protocolli dietetici ipoproteici. Assicura la continuità assistenziale attraverso l’elaborazione di un piano dietetico personalizzato da attuare dopo la dimissione.

La capacità di coniugare nella giusta misura gli aspetti biologici e psico-sociali della storia dietetica costituisce l’abilità centrale del dietista esperto nel trattamento nutrizionale della MRC. Tale abilità consente l’elaborazione di piani dietetici personalizzati che incontrino sia i gusti sia le necessità del paziente (148). Nel caso di pazienti anziani i supporti cartacei vengono illustrati con il coinvolgimento dei familiari o caregivers a garanzia della migliore applicazione pratica possibile. Liste di scambio, brochure informative e indicazioni basate sulle abitudini alimentari tradizionali sono elaborate anche con la collaborazione del team e devono garantire ai pazienti un’ampia varietà di scelta, limitando la monotonia e la sensazione di divieto associata agli approcci tradizionali (149); porre l’accento su quello che si può e si deve consumare piuttosto che su quanto è “proibito”. Un servizio di consulenza telefonica/piattaforma web può costituire un supporto nelle realtà assistenziali in cui non è disponibile un dietista dedicato all’ambito nefrologico. L’istituzione di questo servizio dovrebbe prevedere la prescrizione del piano terapeutico da parte del nefrologo, l’elaborazione del piano TDN da parte del dietista e la successiva validazione da parte del nefrologo che ha in cura il paziente.

Vari sono stati i tentativi di produrre programmi computerizzati per l’elaborazione di piani dietetici ma ciò non garantisce la personalizzazione dei protocolli e ne limita la sicurezza e l’efficacia.


  1. L’aderenza alle prescrizioni dietetiche è una criticità così come nelle terapie farmacologiche. La condivisione del programma dietetico mediante una corretta informazione ed educazione rimane alla base di una corretta gestione della cronicità da parte del paziente

Nel documento di indirizzo per la malattia renale cronica emerge l’insoddisfazione dei pazienti per essere scarsamente informati e coinvolti nella propria cura (150). Il decreto sulla cronicità pone come punto fondamentale la presa in carico del paziente. C’è quindi molto da fare per coinvolgere il paziente nefropatico all’aderenza alla cura, che è indispensabile per migliorare i risultati e ridurre i costi in sanità (151-153).

Il termine “compliance” definisce il grado in cui la consapevolezza del paziente coincide con le raccomandazioni fornite dai sanitari (80), ed è spesso usato come sinonimo di “aderenza”. In generale, l’aderenza del paziente a una terapia dietetica nutrizionale è circa del 31%. Il coinvolgimento di un paziente è un percorso sistematico che identifica e qualifica le possibili modalità di relazione della persona, la famiglia, il caregiver con gli operatori sanitari. Il coinvolgimento è funzione di una capacità di scelta graduale delle persone di assumere un ruolo attivo nella gestione della propria salute. Questo processo è influenzato da fattori individuali, sociali, ambientali e socioeconomici.

È molto difficile agire sui processi correlati alla malattia del singolo paziente, più facile è agire sui processi di consapevolezza, informazione, presa in carico e preparazione del team. Il coinvolgimento del paziente e del team di cura deve divenire la regola all’interno della pratica clinica, essere misurato con adeguate scale validate (154) poiché fa parte dei criteri di valutazione e di accreditamento nazionale e certificazione Joint Commission International (JCI) ai punti in cui si richiamano gli aspetti di comunicazione al paziente e di sostegno all’autogestione.

Fondamentale per la riuscita di qualunque tipo di trattamento è la presa in cura (155, 156) che può avvenire solo se si è attuato un corretto coinvolgimento del paziente, della sua famiglia, dei caregiver e dei professionisti sanitari (empowerment). La formazione è fondamentale per lo sviluppo di competenze (157) e deve essere valutata e misurata se si vuole veramente aumentare l’efficacia e l’efficienza degli interventi clinico-assistenziali. L’acquisizione di tecniche di comunicazione è fondamentale e di supporto per una migliore informazione e coinvolgimento del paziente e dei familiari. I sistemi audiovisivi, applicazioni e social favoriscono il processo di engagement (158). I video possono essere strumenti potenti come fonti di medicina narrativa, catturando più facilmente l’attenzione dei pazienti.


  1. Gli operatori sanitari coinvolti nella gestione del paziente con MRC 4-5 devono promuovere la regolare attività fisica come parte integrante della terapia dietetica nutrizionale.

L’attività fisica rappresenta uno degli elementi chiave per la prevenzione delle patologie croniche dato che migliora molti aspetti tra i quali il controllo della pressione arteriosa, il metabolismo glicidico e lipidico, lo stato di nutrizione e la funzione endoteliale (159). Al contrario, la letteratura è concorde nell’indicare come la sedentarietà sia associata all’aumento del rischio di morbilità e mortalità (160-162).

Ci sono ormai dati forti a supporto degli effetti favorevoli dell’attività fisica nel paziente affetto da MRC e in dieta ipoproteica (163) inclusi i pazienti anziani (164). In questi pazienti l’attività fisica può rappresentare un importante stimolo anabolico che favorisce l’utilizzazione dei nutrienti e contrasta la perdita di massa magra (163). Nonostante questo, programmi di attività e/o di esercizio fisico sono raramente raccomandati ai pazienti con MRC (165).

Uno dei compiti del nefrologo è quello di superare le barriere che frequentemente si oppongono all’attuazione di programmi “riabilitativi” (166). La scarsa conoscenza e consapevolezza dell’importanza dell’attività fisica nella MRC richiede la necessità di creare gruppi multidisciplinari per implementare programmi di attività fisica adeguati al paziente nefropatico (167).

Gli operatori sanitari coinvolti nella gestione del paziente con MRC dovrebbero promuovere la regolare attività fisica come parte integrante della TDN, soprattutto nelle fasi avanzate della malattia.

Tabella 2 mostra un summary dei 20 punti analizzati in questo Consensus Document.



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Challenges and results of the PIRP project (Prevenzione della Insufficienza Renale Progressiva) of the Emilia-Romagna Region


The PIRP project was conceived in 2004; with the aim to face the increased prevalence of chronic kidney disease (CKD) associated with the aging and increased survival of the population. The first phase of the project consisted of training primary care physicians to identify people at risk of CKD and to implement intervention strategies that proved to be effective in preventing CKD it or delaying its progression once it is established. In the second phase of the project, dedicated ambulatories were opened in the nephrology units of Emilia-Romagna hospitals to provide an in-depth assessment and personalized care to CKD patients, following them up until renal failure or death or referring them back to general practitioners, according to the study protocol. A web-based registry was implemented to collect demographic and clinical data on PIRP patients. As of 30 June 2018, the registry included 26.211 CKD patients, with a median follow-up of 24.5 months. Over the 14 years of the PIRP the mean age of incident patients increased from 71.0 years to 74.2 years and the mean eGFR increased from 30.56 to 36.52 mL/min/1.73 m2, proving that the project was successful in recruiting older patients with a better renal function. At 5 years, the percentage of patients still active in the project was >45%.The implementation of the project has seen a reduction in the number of patients arriving every year to the dialysis treatment in E-R (about 100 units less from 2006 to 2016). The PIRP cohort is the largest in Italy and in Europe, which makes it ideal for research based on international comparisons and as a model for national registries.

Keywords: Renal insufficiency, CKD, GP, GFR, Proteinuria, Public Health Intervention

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La Malattia Renale Cronica (MRC) è, nell’ambito delle patologie croniche, una condizione molto diffusa, con una prevalenza crescente nella popolazione generale e con una stima a livello mondiale di circa il 10-15% (1). In Italia la prevalenza della MRC è stimata sull’ordine del 7,5% negli uomini e del 6,5% nelle donne sulla base dello studio CARHES (2). Questi dati di prevalenza italiana, sotto certi aspetti consolanti, sono però destinati ad aumentare per diversi ordini di fattori: i) invecchiamento della popolazione; ii) aumentata prevalenza nella popolazione generale di condizioni cliniche ad elevato rischio di danno renale (diabete mellito, sindrome metabolica, ipertensione arteriosa) (3), iii) aumentata sopravvivenza dei pazienti co-morbidi e complessi.


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Protein carbamylation: what it is and why it concerns nephrologists


Abstract: Spontaneous urea dissociation in water solution is a prominent source of protein carbamylation in our body. Protein carbamylation is a well-known phenomenon since early seventies. Some years ago, much interest in the diagnostic power of carbamylated protein arouse. Recently the target of the researches focused on its potential cardiovascular pathogenicity. Some authors claimed that this could be a reason for higher cardiovascular mortality in uremic patients. Nutritional therapy, amino acids supplementation and intensive dialysis regimen are some of the therapeutic tools tested to lower the carbamylation burst in this population.


Keywords: protein carbamylation, urea, chronic kidney disease

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Biochimica del cianato e della carbamilazione

Il cianato (acido cianico) è una molecola che deriva dalla dissociazione spontanea in soluzione acquosa dell’urea; la reazione completa porta alla produzione di cianato e ammoniaca e in vitro tale reazione è spostata dalla parte della formazione dell’urea per oltre il 99% (1). Il cianato, dunque, è un composto azotato che si produce fisiologicamente nel nostro organismo, ma solo in piccole quantità e si pone spontaneamente in equilibrio col suo isomero più reattivo isocianato.

La concentrazione plasmatica in individui sani di isocianato è di circa 50 nmol/L (1), un valore che, tuttavia, è circa mille volte inferiore rispetto a quanto previsto dai parametri cinetici di decomposizione dell’urea. La stessa osservazione è stata fatta nei pazienti uremici, dove la concentrazione di isocianato rilevata era sì aumentata (140 nmol/l), ma comunque di gran lunga inferiore a quanto atteso (2). La spiegazione di questo fenomeno è che, poiché come detto l’acido isocianico è molto reattivo, parte di questo composto viene consumato come substrato di altre reazioni chimiche. In particolare il cianato è in grado di cedere il gruppo “carbamoile” (-CONH2) ad una molecola organica e questa reazione è generalmente indicata con il nome di carbamilazione. In realtà il termine chimico più appropriato, e raccomandato dalla “International Union of Pure and Applied Chemistry”, sarebbe carbamoilazione (3), ma nella gran parte della letteratura scientifica è utilizzato il primo termine. 

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DPP-4 inhibitors in nephropatics


The use of glucose-lowering drugs in advanced stage diabetic nephropathic patients should be done very carefully. Some drugs are contraindicated or not recommended. The same insulin needs a dose reduction to avoid dangerous hypoglycemia. For some years the use of inhibitors of the DDP-4 has been approved in T2DM patients with CKD III and IV stage, proposing the use without limitations even in case of ESRD.

We conducted a prospective observational study of a cohort of 60 patients with T2DM and CKD stage IV, selecting a sample of 15 patients taking an inhibitor of DPP-4 and comparing it with those who took therapy “old” drugs, despite having similar characteristics of CKD.

In both groups, we found: 1) the effectiveness of therapy, through the assessment of glycated hemoglobin and glycemic profile; 2) the possible occurrence of “hypoglycemia”, “side effects”, accelerating the progression of CKD. No patients being treated with inhibitors of DPP-4 have experienced hypoglycemia, or adverse events, or adverse effects on the progression of CKD. The glycated hemoglobin, revealed more stability than the comparison group. Hypoglycaemic episodes were present only in the group receiving intensive insulin. Although kidneys and their dose, in case of high degree of CKD, primarily eliminate inhibitors of DPP-4, with some exceptions, should be reduced, in our experience they have proven beneficial drugs in diabetics with kidney disease, being effective and well tolerated in the case of ESRD, where the only treatment option was represented by insulin.

Keywords: diabetes, chronic kidney disease, drug, tollerability

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La gestione terapeutica del paziente diabetico con Chronic Kidney Disease (CKD) è generalmente complessa. Uno degli aspetti da tenere in grande considerazione è che la terapia farmacologica ipoglicemizzante va rapportata al grado di funzionalità renale residua e va adattata “su misura” al singolo paziente. Alcuni farmaci ipoglicemizzanti orali sono controindicati nelle fasi avanzate della CKD, come la metformina, o vengono sconsigliati, come nel caso delle sulfaniluree, per il potenziale rischio di ipoglicemie da “accumulo”. Anche la stessa terapia insulinica necessita di una riduzione del dosaggio nelle fasi avanzate della insufficienza renale cronica, per evitare pericolose crisi ipoglicemiche [1, 2]. 

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Case of sialadenitis by iodinated contrast medium in a dialysis patient


Sialadenitis by iodinated contrast medium (i.c.m) or iodine mumps (IM) is a rare and late benign manifestation that occurs independently of intravenous or endoarterial administration modality. If renal function is normal, i.c.m. does not reach salivary glands concentrations able to induce sialadenitis. However, a critical glomerular filtration reduction may lead to salivary ducts edema and glandular swelling after i.c.m. injection. We report a rare case report of IM in a patient on chronic hemodialysis.
A 72-year-old woman affected by chronic kidney disease on chronic hemodialysis, underwent to endoscopic removal of a rectal cancer. For disease staging, a total body TC with i.c.m. was performed. The following morning, patient showed a soft and aching bilateral paroditidis swelling. Salivary glands ultrasound was diagnostic for sialadenitis. The patient was rapidly treated with betamethasone following by a 240 minutes post-dilution online hemodiafiltration session.
Within the next 24h, a complete remission of IM was obtained.
In our patient, a compensatory hyperactivity of the sodium / iodine symporter (NIS) on salivary gland cells may have played a crucial role in IM induction. An high efficiency hemodialysis session within the few following hours after i.c.m injection is a fundamental tool in patients on renal replacement treatment to prevent IM that is an epiphenomenon of i.c.m. accumulation.


Keywords: Iodine mumps, chronic kidney disease, hemodialysis, iodine contrast medium, corticosteroids.

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L’incidenza di complicanze renali ed extrarenali da mezzo di contrasto (m.d.c.) si è ridotta da qualche anno grazie all’impiego sempre più diffuso di mezzi contrastografici a bassa osmolarità (1). Tuttavia, le reazioni anafilattoidi e le reazioni nefrotossiche rappresentano a tuttora le più frequenti complicanze da impiego di m.d.c e sono gravate da elevata comorbidità e mortalità. Nettamente più ridotta è invece oggi l’incidenza di reazioni idiosincrasiche al m.d.c., quali le eruzioni acneiformi, lo iododerma e la scialoadenite o iodine mumps (IM) (2) che, sebbene benigne, sono gravate da segni e sintomi tali da creare disagio e infermità nel paziente. La prevenzione delle complicanze derivanti dall’impiego del m.d.c., pertanto, resta tuttora un obiettivo fondamentale. L’insufficienza renale cronica (IRC) è una patologia in costante crescita, gravata da un notevole impatto socio-economico (35) e caratterizzata da una significativa riduzione della qualità della vita (6). E’ paradossale notare come i pazienti affetti da IRC siano contemporaneamente quelli più a rischio sia di sviluppare complicanze da m.d.c., che particolarmente esposti alla necessità di sottoporsi a procedure contrastografiche, sia a scopo diagnostico che, talora, terapeutico. Tale associazione sfavorevole che grava i pazienti con IRC dipende dalla loro spiccata tendenza a sviluppare complicanze sia cardiovascolari che multi-sistemiche (79). 

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Iron deficiency in ND-CKD: from diagnosis to treatment


In non-dialysis-chronic kidney disease (CKD), iron deficiency is a frequent nutritional disorder due to either the greater tendency to occult gastrointestinal bleeding or to the chronic inflammatory state resulting in a reduced intestinal iron reabsorption through an increased synthesis of hepcidin. These phenomenon are responsible for a negative iron balance that compromises erythropoiesis and contributes to the pathogenesis of anemia in CKD. Several laboratory tests are now available to allow an adequate diagnosis of iron deficiency. Among the new parameters, the percentage of hypochromic red cells (% HYPO) and the reticulocyte hemoglobin content (CHr) are now considered as the most specific markers for diagnosing iron-deficiency erythropoiesis. Unfortunately, their implementation in clinical practice is limited by the scarce availability. In non-dialyzed CKD , subjects intolerant or non-responsive to oral iron therapy, can be effectively treated with novel intravenous iron preparations, such as iron carboxymaltose, that allow a complete and rapid correction of iron deficient anemia. Furthermore, this iron compound is associated with lower rate of adverse effects since the carbohydrate shell (carboxymaltose) is more stable than gluconate and saccarate thus reducing the release of free iron in the bloodstream. Of note, the possibility of administering this drug at high doses and reduced frequency decreases the risk of infusion reactions. Finally, a substantial economic saving mainly dependent on a reduction in indirect costs represents a further advantage in the use of iron carboxymaltose in this population.


KEY WORDS: Chronic kidney disease, iron deficiency, anemia, ironcarboxymaltose, transferrin saturation, ferritin

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Il deficit marziale rappresenta uno dei più comuni disordini nutrizionali a livello mondiale che coinvolge maggiormente l’età infantile e le donne in gravidanza, nei paesi in via di sviluppo, ed almeno il 30-40 % della popolazione adulta nei paesi industrializzati (1, 2). La carenza di ferro può riscontrarsi in molte condizioni cliniche, principalmente nelle malattie croniche, come nelle sindromi infiammatorie croniche intestinali (Inflammatory Bowel Disease-IBD), nello scompenso cardiaco congestizio e nell’insufficienza renale cronica (Chronic Kidney Disease-CKD).


Metabolismo del ferro

Nel soggetto sano, l’assorbimento intestinale di ferro elementare è di circa 1-2 mg al giorno, mentre i depositi corporei sono molto più consistenti. Infatti, la mioglobina muscolare contiene circa 300 mg di ferro elementare e circa il doppio è contenuto nei macrofagi del sistema reticolo-endoteliale. Tuttavia, la maggior parte del ferro corporeo è incorporato nell’emoglobina (1800-2000 mg) (3). Il movimento tra i diversi compartimenti (muscolo, intestino, macrofagi) è assicurato da una proteina di trasporto, la transferrina, che veicola il ferro assorbito a livello intestinale verso i depositi e da questi verso il midollo osseo. Circa 20-25 mg di ferro elementare devono essere veicolati a livello midollare per la produzione di nuovi globuli rossi mentre una quantità simile ritorna ai macrofagi attraverso la rimozione dei vecchi globuli rossi indotta dalla fagocitosi. Tuttavia, la quantità totale di ferro legata alla transferrina è di soli 3 mg. Pertanto, in condizioni fisiologiche, per assicurare una normale eritropoiesi, è necessario un turnover di 6-7 volte al giorno del ferro legato alla transferrina. In presenza di un’aumentata produzione di citochine, come può avvenire in corso di CKD, la capacità legante della transferrina si riduce e per mantenere inalterata la produzione di globuli rossi, il turnover giornaliero dovrebbe aumentare fino a 12 volte.


Deficit marziale in CKD non dialitica

I pazienti con CKD di grado moderato-avanzato mostrano, infatti, un’alterazione nel metabolismo del ferro, indotto in parte dallo stato infiammatorio cronico, cui si aggiunge un bilancio marziale negativo per la spiccata tendenza alle perdite occulte gastrointestinali e per il ridotto assorbimento intestinale (dieta incongrua e assorbimento non ottimale). Quest’ultimo è fortemente indotto dall’aumento dei livelli dell’epcidina, una proteina della fase acuta sintetizzata dal fegato, che rappresenta il principale regolatore del metabolismo del ferro. Questa proteina blocca, internalizza e degrada la ferroportina, una proteina di canale che rappresenta l’unica via attraverso cui il ferro può essere estruso dalle cellule, indipendentemente se esse siano enterociti, macrofagi o epatociti (4). Pertanto, elevati livelli di epcidina, infatti, riducono l’assorbimento di ferro dall’intestino e ne inibiscono il rilascio dal sistema reticolo-endoteliale (5, 6). Il bilancio marziale negativo compromette il processo eritropoietico contribuendo alla patogenesi dell’anemia del paziente nefropatico.

La carenza marziale, associata o meno all’anemia, è tra le più comuni complicanze tra i pazienti con CKD in fase conservativa o sostitutiva (ESRD) (7, 8). Essa si manifesta con una sintomatologia clinica caratterizzata da stanchezza fisica, cefalea, maggiore suscettibilità allo stress, dispnea, riduzione delle funzioni cognitive, ma anche cheilite angolare, alopecia, glossite atrofica, secchezza della cute e sindrome delle gambe senza riposo (7, 9).

La gestione dell’anemia secondaria alla CKD è un aspetto che richiede una particolare attenzione da parte degli specialisti nefrologi dal momento che essa si associa in maniera indipendente ad un aumentato rischio cardiovascolare e di progressione renale e ad un peggioramento della qualità di vita (101112 1314151617).

Nonostante l’impatto clinico del deficit marziale nel paziente nefropatico, uno studio multicentrico prospettico effettuato su una coorte di 755 pazienti con CKD stadio 3b-5 seguiti in 19 centri nefrologici italiani, ha evidenziato una prevalenza di deficit marziale maggiore del 60%, nell’intera coorte ed un’incidenza pari al 29% a sei mesi (18). Nei pazienti affetti da deficit marziale, il 21% mostrava anemia severa (Hb <11 g/dl); il 45% anemia moderata (Hb 11-13g/dl negli uomini e Hb 11-12 g/dl per le donne) mentre il 34% assenza di anemia. Inoltre, nei soggetti sottoposti a trattamento con preparati a base di ferro per via orale, è stata riscontrata una prevalenza di effetti avversi principalmente di natura gastrointestinale (nausea, stipsi o diarrea) di circa il 12% (18). Un aspetto rilevante evidenziato da tale studio è una persistente inerzia clinica terapeutica nel trattamento dell’anemia renale: infatti, circa il 75% dei pazienti con deficit marziale non riceveva prescrizioni di preparati a base di ferro e il 35% dei pazienti non era trattato con eritropoietina (erytropoietin stimulating agents-ESA) nonostante livelli di Hb <11 g/dL (18). Il sotto-trattamento del deficit marziale era un dato persistente, riconfermato nel controllo clinico effettuato a 24 settimane (18). Pertanto l’inerzia clinica rappresenta un fenomeno clinicamente significativo essendo associato ad un’alta prevalenza di anemia anche in un setting di pazienti regolarmente seguiti in nephrology care.


Diagnosi del deficit marziale

La diagnosi di deficit di ferro è una diagnosi di laboratorio. In assenza di anemia, il deficit di ferro è asintomatico e può rimanere tale anche con una lieve o moderata anemia se questa si è instaurata lentamente. I segni e i sintomi riferibili sia all’anemia sia alla carenza di ferro nei tessuti compaiono in modo graduale e progressivo.

Gli esami di laboratorio disponibili per la diagnosi di carenza marziale sono molteplici e possono essere didatticamente catalogati come esami biochimici (sideremia, transferrina, ferritina, zinco-protoporfirina, recettore solubile della transferrina) ed esami ematologici (morfologia del midollo osseo e del sangue periferico, indici eritrocitari, indici reticolocitari).

L’aspirato midollare e/o la biopsia ossea, con l’esecuzione della colorazione di Perls o al blu di Prussia, permette di valutare l’accumulo di ferro nell’interstizio e nei macrofagi midollari e la presenza di sideroblasti: l’assenza di ferro colorabile permette la diagnosi di deficit marziale senza altri test di laboratorio. E’ ancora considerato il gold standard per la diagnosi di carenza di ferro, altamente specifico e ampiamente sperimentato, nonostante le sue limitazioni: metodo costoso ed invasivo, con possibili anche gravi conseguenze, soggettivo, richiede una lettura attenta e diligente, e una tecnica di colorazione meticolosa, con possibili errori di campionamento e di interpretazione (artefatti). E’ ancora utile se eseguito in condizioni standardizzate da operatori esperti, ma non proponibile routinariamente nella pratica clinica per il solo scopo di diagnosticare una sideropenia. I test laboratoristici tradizionali comprendono la sideremia, percentuale di saturazione della transferrina (TSAT) e la ferritinemia.

La concentrazione sierica di ferro non è specifica come singola misura dello stato del ferro; infatti, la sideremia è utilizzata in combinazione con altri parametri di misura dello stato marziale. Essa si riduce, in genere, dopo che i depositi di ferro sono completamente esauriti e prima che diminuisca l’emoglobina, ed è quindi sensibile allo stadio di lieve deficit di ferro. Tuttavia il suo utilizzo è limitato da fattori analitici (metodo utilizzato e presenza di emolisi), dalle ampie variazioni giornaliere (fino al 100% nelle 24 ore in soggetti sani e con valori più alti verso sera) e dalla mancanza di specificità: bassi valori si possono trovare in varie situazioni quali donazioni o perdite di sangue, gravidanza, infezioni, flogosi acute e croniche, shock, febbre, neoplasie, infarto miocardico (19). La sideremia inoltre può transitoriamente aumentare dopo l’ingestione di carne o la terapia orale con ferro (20). La TSAT rappresenta la percentuale dei siti di transferrina legati dal ferro rispetto a quelli totali se le molecole della transferrina fossero tutte saturate; viene calcolata come rapporto tra la sideremia e la capacità totale legante il ferro (TIBC-total iron-binding capacity), espresso in percentuale.

Se non si hanno i valori della TIBC ma quelli della transferrina, è possibile fare una stima teorica di quanto ferro sarebbe legato se la transferrina fosse completamente satura, considerando che 1 mg di transferrina trasporta al massimo 1,41 μg di ferro. Pertanto la TSAT può essere calcolata come [sideremia /(transferrina x 1.41)] x 100 oppure sideremia / transferrina x 70.9.

Poiché la TSAT riflette il ferro trasportato piuttosto che quello di deposito, essa è un indicatore dell’apporto del ferro alle sedi di utilizzo (eritrone). Un valore di TSAT <20% è un indice sufficientemente accurato di eritropoiesi sideropenica (sensibilità 61% e specificità 79%) ed è un utile marcatore per individuare un deficit funzionale di ferro, in cui una bassa TSAT si associa ad una ferritina normale (21).

La TSAT non è sufficientemente specifica in tutti i casi in cui ci sia una riduzione “primitiva” della transferrina, come può avvenire in corso di malattie infiammatorie, epatopatia avanzata e malnutrizione. In tali casi, infatti, la TSAT risulterebbe sovrastimata.

La concentrazione sierica della ferritina è una misura ampiamente usata nella pratica clinica e per gli screening come marker affidabile e specifico dei depositi di ferro in soggetti sani e in condizioni stazionarie (22). Quando i depositi di ferro si esauriscono, i livelli sierici di ferritina diminuiscono, rendendo tale parametro il più precoce marker di deficit di ferro e la più utile singola misura dello stato del ferro (22). Tuttavia la ferritinemia mostra un’ampia variabilità analitica ed intra-individuale responsabili, anche per tale test, di una scarsa specificità diagnostica (23). In uno studio randomizzato su 157 pazienti emodializzati, il coefficiente di variazione della ferritina (indice della variabilità di laboratorio di tale parametro) era compreso tra il 25% e il 45% (24).

La concentrazione sierica di ferritina, inoltre, aumenta indipendentemente dai depositi di ferro, perdendo quindi ogni utilità diagnostica per la carenza marziale, in corso di infiammazioni, infezioni, neoplasie, epatopatie, in cui si comporta come proteina della fase acuta e come marker tumorale (25). In base ai valori di TSAT e ferritinemia è possibile distinguere varie condizioni patologiche dell’equilibrio del ferro: deficit assoluto (deplezione di ferro in tutti i distretti corporei) caratterizzato da TSAT <20% e ferritinemia <100 ng/ml e deficit funzionale (carenza di ferro nelle sedi di utilizzo e quantità normali o elevate nei depositi) con TSAT <20% e ferritina sierica>100 ng/ml. E’ possibile identificare anche condizioni cliniche di sovraccarico marziale con relativo blocco in presenza di valori di ferritinemia >500-800 ng/ml (26). Nuovi parametri eritrocitari forniti dagli analizzatori ematologici quali la percentuale di emazie ipocromiche (%HYPO), con concentrazione di emoglobina<28 g/dL e percentuale di emazie microcitiche (%MICRO), emazie con volume <60 fL, si sono dimostrati utili nella diagnostica differenziale tra anemia sideropenica e trait-talassemico, con prevalenza di emazie ipocromiche nel deficit di ferro e di emazie microcitiche nella talassemia (27).

La percentuale delle emazie ipocromiche (valori normali<2.5%) si è dimostrata un utile parametro nella valutazione del deficit funzionale di ferro: il contenuto di emoglobina degli eritrociti riflettendo l’equilibrio tra ferro ed eritropoiesi, permette di valutare la disponibilità di ferro direttamente nella sede di sintesi dell’emoglobina (28). Considerando la vita media eritrocitaria di 120 giorni circa, %HYPO fornisce informazioni su un periodo di alcuni mesi e quindi è un indicatore tardivo di deficit funzionale di ferro. Valori aumentati di %HYPO indicano lo sviluppo di un’eritropoiesi ferro carente nei dializzati (29) e nei soggetti sani trattati con EPO (30). Numerosi altri lavori hanno dimostrato l’utilità di tale parametro per il monitoraggio dello stato del ferro e la necessità di supplementazione di ferro nei pazienti dializzati in terapia con EPO (31, 32).

Le linee guida più recenti (NICE) hanno proposto come cut-off diagnostico di deficit marziale un valore di %HYPO >6% con una elevata sensibilità e specificità di 82% e 95% (21). La %HYPO si è anche dimostrata utile nel predire la risposta alla terapia con EPO e con ferro endovena nei pazienti dializzati (33). In altri studi, invece, il valore di %HYPO è stato ridimensionato sia per problematiche tecniche relative alla temperatura e all’immagazzinamento dei campioni (il dosaggio va effettuato entro 6 ore dal prelievo), sia perché un incremento apprezzabile delle emazie ipocromiche richiede un prolungato periodo di eritropoiesi ferro-carente e può verificarsi anche quando c’è una semplice reticolocitosi (34).

Altre informazioni clinicamente utili, fornite dagli analizzatori ematologici di ultima generazione, sono indicate da nuovi parametri reticolocitari per la determinazione del contenuto di emoglobina dei reticolociti, dal nome diverso a seconda degli analizzatori ematologici utilizzati ma tra loro equivalenti: contenuto emoglobinico reticolocitario (CHr); equivalente emoglobinico reticolocitario (RET-He); espressione dell’emoglobina reticolocitaria (RHE). Il contenuto di emoglobina dei reticolociti (parametro equivalente: RHE) riflette direttamente la sintesi di emoglobina nei precursori midollari e fornisce una misura della disponibilità di ferro: è di conseguenza un parametro importante, in quanto la sua diminuzione (valori <29 pg) indica un’eritropoiesi ferro-carente anche in situazioni in cui i tradizionali marcatori biochimici (ferritina e TSAT) risultano inadeguati, come negli stati infiammatori o nell’anemia da malattie croniche (21).

Questo parametro è anche utile per controllare precocemente la risposta alla terapia con ferro per via endovenosa perché, a differenza del contenuto emoglobinico dei globuli rossi (MCH), il quale evidenzia l’eritropoiesi midollare a lungo termine (2-4 settimane), il CHr consente di valutare la qualità dell’eritropoiesi midollare in tempo reale, aumentando già dopo 1-3 giorni dall’inizio della terapia.

CHr è il più precoce marker di deficit funzionale di ferro, considerato insieme a %HYPO il gold standard di eritropoiesi ferro carente. La sua utilità è stata dimostrata nelle anemie da malattie croniche (28) e nella valutazione dello stato del ferro nei dializzati e della conseguente terapia marziale (34). Infatti, la gestione della terapia marziale endovenosa nello stesso tipo di pazienti con CHr piuttosto che con ferritina e TSAT si associava ad un dimezzamento della dose di ferro somministrata (22.9±20.5 versus 47.7±35.5 mg/settimana di ferro destrano, P=0.02) [24]. CHr si è dimostrato utile anche nella diagnosi di deficit di ferro in presenza di infiammazione e di anemia da malattia cronica, dove falliscono i principali parametri biochimici in quanto influenzati dalla risposta di fase acuta (24).

In soggetti sani trattati con EPO si assiste ad una precoce e significativa diminuzione di CHr, espressione del deficit funzionale (35); la terapia con ferro endovena abolisce la produzione di reticolociti ipocromici ed aumenta la quantità di Hb contenuta nei reticolociti (36).

L’utilizzo di CHr nella valutazione dello stato marziale è limitato in corso di talassemie che presentano un valore molto basso di CHr, di chemioterapia (per il frequente sviluppo di transitoria eritropoiesi megaloblastica da deficit di folati con aumentato volume reticolocitario medio MCVr) e CHr; inoltre, l’implementazione nella pratica clinica del CHr è limitata dal fatto che tale parametro è valutabile solo da una specifica strumentazione ematologica di un singolo produttore (ADVIA 120 and 2120 della Siemens) (37).

Di recente è stata condotta un’interessante analisi costo-efficacia dei differenti test laboratoristici per la diagnosi della carenza marziale e le relative strategie di trattamento adottate (21). In tale modello, l’utilizzo di test diagnostici meno specifici si associava ad un numero maggiore di pazienti sottoposti a terapia con ferro incorrendo in costi aggiuntivi ed a maggior rischio di complicanze, mentre il ricorso a test di laboratorio meno sensibili era correlato ad un sotto-trattamento dei pazienti anemici riducendone la qualità di vita (21).


Trattamento del deficit marziale in CKD non dialitica

In generale, le opzioni terapeutiche per il trattamento dell’anemia in CKD comprendono preparati a base di ferro, ESA ed emotrasfusioni. Tuttavia le linee guida KDIGO raccomandano la correzione della causa reversibile dello stato anemico, come il deficit marziale, prima di intraprendere una terapia con ESA e di evitare, quando possibile, le emotrasfusioni (26). L’utilizzo di formulazioni a base di ferro per os è considerato di prima linea per il trattamento del deficit di ferro in quanto più economiche rispetto a quelle per uso endovenoso e con un più rapido e pratico accesso da parte del paziente. Le indicazioni classiche prevedono 100-200 mg di ferro elementare al giorno, lontano dai pasti. È preferibile assumere il ferro per os in dosi refratte in quanto tale modalità permette un assorbimento intestinale percentualmente più elevato in quanto si evita la saturazione sia del citocromo B duodenale (DCYTB) necessario alla conversione del ferro da trivalente a bi-valente, sia del trasportatore specifico a livello dell’enterocita (DMT1) che consente l’assorbimento del ferro bi-valente (38). La forma di ferro più biodisponibile è rappresentata dai sali ferrosi, in particolare ferro solfato, in quanto più facilmente assorbiti. Modalità di assunzione, tipo di formulazione e durata del trattamento possono influenzare in maniera importante il successo della terapia orale (Tabella 1). Un algoritmo di trattamento della carenza marziale nel paziente con CKD non in dialisi è riportato nella Figura 1. Una scarsa compliance del paziente per intolleranza gastrointestinale, la mancata correzione del deficit, uno stato infiammatorio generalizzato che lascia prevedere una mancata risposta a causa di elevati livelli di epcidina circolante, o la necessità di una più rapida correzione dell’anemia rappresentano i fattori che indicano la somministrazione per via endovenosa. Questa deve necessariamente avvenire in ambito ospedaliero, secondo le norme stabilite dall’Agenzia Europea del Farmaco (39), per minimizzare i rischi di reazioni di ipersensibilità ad esso associati (40).

Esistono in commercio diversi preparati a base di ferro per somministrazione endovenosa con caratteristiche chimiche differenti responsabili, a loro volta, della maggiore o minore entità degli eventi avversi (Tabella 2). I complessi farmacologici di ferro contengono carboidrati come il saccarosio, il destrano, il carbossimaltosio e il gluconato e sono molto simili strutturalmente alla ferritina, costituita da un core di idrossido di ferro stabilizzato da un rivestimento proteico. Tali complessi non rilasciano ferro ionico ad un pH neutro ma vengono metabolizzati, rendendo disponibile il ferro per i sistemi di trasporto (transferrina) o, a seconda delle necessità fisiologiche, depositato sotto forma di ferritina. I complessi di ferro possono essere suddivisi in categorie in base alla variabilità cinetica (labili o robusti) e le caratteristiche termodinamiche (deboli o forti) (Tabella 2). I complessi di tipo I, come il ferro carbossimaltosio (FCM), sono robusti e forti pertanto rilasciano solo piccole dosi di ferro ionico nel torrente circolatorio (41). Il complesso così formato è studiato per favorire l’uptake del ferro dal sistema reticolo-endoteliale in modo controllato e graduale evitando il rilascio di ferro libero, responsabile di stress ossidativo ed effetti tossici (42). Grazie alla loro stabilità, i complessi di tipo I possono essere somministrati anche ad alte dosi. I complessi di tipo II, come il ferro saccarato, sono semi-robusti, moderatamente forti e meno stabili rispetto al FCM con conseguente maggiore rilascio di ferro libero in circolo. Meno stabili sono i complessi di tipo III e IV, come il ferro gluconato, capaci di rilasciare grandi dosi di ferro libero (41). Il ferro libero è un potente agente ossidante in grado di aumentare la produzione di reactive oxygen species (ROS) a loro volta responsabili di perossidazione lipidica che contribuisce alla disfunzione endoteliale e all’aterogenesi (434445). La velocità di rilascio di ferro libero, valutabile mediante la velocità di saturazione della transferrina, varia a seconda delle formulazioni utilizzate, per cui lo stress ossidativo indotto dalla somministrazione endovenosa di ferro è più elevata per il gluconato, intermedia per il saccarato e molto ridotta per il carbossimaltosio (Tabella 2).

In numerosi studi è stata dimostrata l’efficacia e la sicurezza dell’uso del FCM nel determinare un miglioramento dell’anemia in diversi setting clinici (cardiologico, ginecologico, gastroenterologico, nefrologico, oncologico) (42, 46). Lo studio più ampio condotto in pazienti con CKD non dialitica è lo studio FIND-CKD che mette a confronto la terapia orale (ferro solfato) con quella marziale endovena con FCM finalizzata al raggiungimento di una ferritina di 100–200 μg/L (bassa ferritina) o di 400–600 μg/L (alta ferritina), per il trattamento in pazienti con anemia sideropenica non trattati con ESA (47). Lo studio ha mostrato che FCM ha ridotto significativamente o ritardato sia il bisogno di ricorrere a terapie alternative per l’anemia ma anche la possibilità che i livelli di Hb scendessero più volte consecutivamente <10 g/dl rispetto al ferro solfato (47). Tali effetti favorevoli erano osservati in presenza di un’incidenza di effetti collaterali totali simile a quelli osservati con ferro solfato (47). Più recentemente, uno studio randomizzato e controllato (REVOKE trial) condotto in pazienti con CKD stadio 3-4 ha evidenziato che il trattamento endovenoso con ferro gluconato determinava una correzione dell’anemia sideropenica simile a quella ottenuta con ferro solfato per os ed una simile riduzione della funzione renale nel corso dei 24 mesi dello studio (riduzione del GFR -0.11 ml/min/1.73m2 per anno; 95% CI da -2.7 a +2.5, P = 0.94). Tuttavia, lo studio è stato interrotto prematuramente a causa di un aumento significativo di eventi avversi seri di natura cardiovascolare e infettiva (48). I risultati sugli effetti renali del ferro endovena non sono stati confermati da una recente analisi secondaria del FIND-CKD che ha mostrato simile riduzione a 12 mesi del GFR nei pazienti trattati con FCM (+0.7±0.9 mL/min/1.73 m2 nei pazienti randomizzati ad alta ferritina, P=0.15 versus ferro orale, e -0.9±0.9 mL/min/1.73 m2 nel gruppo randomizzato a bassa ferritina, P=0.99 versus ferro orale) e con ferro solfato per os (-0.9±0.7 mL/min/1.73 m2) (49). Risultati favorevoli della terapia con FCM sono stati riportati anche in soggetti affetti da anemia sideropenica ed insufficienza cardiaca. Lo studio randomizzato verso placebo FAIR-HF ha dimostrato in 459 pazienti con insufficienza cardiaca congestizia (NYHA II o III), che l’utilizzo di FCM per 24 settimane, ripristinando i depositi marziali, determina un miglioramento della sintomatologia e della classe funzionale NYHA (endpoints primari) nonché delle performance cognitive e fisiche (6-min walk test) e della qualità di vita (endpoints secondari), in assenza di significativi effetti collaterali (50). Una recente analisi secondaria del trial FAIR-HF ha anche evidenziato un miglioramento nella funzionalità renale (3.91±1.65mL/min/1.73m2 vs placebo alla fine dello studio, P=0.019) associata al trattamento con FCM in pazienti con CHF e disfunzione renale (51).

Un ulteriore aspetto favorevole della terapia con FCM è quello della riduzione dei costi. Uno studio di farmaco-economia ha confrontato il rapporto costo-efficacia di FCM con ferro saccarato e ferro destrano (non disponibile in Italia) includendo costi diretti (farmaco, personale, dispositivi) e indiretti (perdita di produttività e spese di viaggio) per una coorte di 100 pazienti seguiti per un anno (52). Lo studio ha evidenziato un risparmio variabile dal 53% (pazienti ospedalizzati) al 68% (pazienti ambulatoriali) con FCM rispetto al ferro saccarato (52). Tale studio, tuttavia, non considerava i possibili vantaggi nell’uso di FCM in termini di riduzione dell’utilizzo di altra terapia per l’anemia (ESA e trasfusioni) (47) che sono stati suggeriti da due studi recenti (53, 54). Toblli e Di Gennaro hanno recentemente dimostrato che in 30 soggetti affetti da CKD non dialitica, trattati con ESA e non responsivi al trattamento marziale orale, lo shift alla via endovenosa con FCM si associa ad un miglioramento dei parametri ematologici e marziali e ad un significativo risparmio grazia ad una riduzione delle dosi di ESA richieste (53). In particolare dopo la somministrazione di 1 grammo di FCM i valori di emoglobina (Hb) mostravano un incremento stabile per un periodo di circa 24 settimane mentre la dose di ESA prescritta diminuiva già dopo solo un mese dall’inizio della terapia con FCM; la dose cumulativa di ESA si riducevano di oltre l’80% (da 41.839±3.668 UI/paziente durante la terapia orale a 6.879±4.271UI/paziente durante la terapia con FCM) (53). Tale effetto corrispondeva ad un risparmio mensile di circa 970 US$ per paziente all’anno (53). Un ulteriore recente studio, condotto dal nostro gruppo su un numero limitato di pazienti (n=8) con anemia sideropenica e CKD non dialitica intolleranti o non-responsivi alla terapia orale, ha valutato, a 24 settimane, l’efficacia ed i costi del trattamento con FCM (54). Lo studio ha evidenziato un’efficace correzione della carenza marziale mediante FCM in assenza di effetti collaterali. L’andamento temporale della correzione del deficit marziale, con l’aumento della ferritina che precede quella della TSAT, è compatibile con il meccanismo d’azione del FCM; il ferro contenuto nel composto di FCM viene infatti prontamente trasferito ai depositi e successivamente messo a disposizione per l’eritropoiesi (42). I livelli di ferritina e TSAT sono corretti in un range di normalità già dopo due settimane dalla prima somministrazione di 500 mg di FCM e mantenuti stabili per i successivi mesi. La correzione dell’assetto marziale si associava a valori di Hb stabili, ottenuti in presenza di una riduzione significativa delle dosi di ESA. Questo dato rappresenta un punto saliente dello studio in quanto i costi più elevati di FCM rispetto al ferro gluconato sono ampiamente compensati dalla riduzione del consumo di ESA. E’ stato stimato infatti un risparmio economico di circa 789euro/paziente/anno (54). Un aspetto non considerato dai due lavori precedentemente descritti è rappresentato dalla riduzione dei costi indiretti. Infatti, per la sua maggiore stabilità, il FCM consente la somministrazione di dosi maggiori in periodi più brevi (un’infusione di 1000 mg di FCM in 15 minuti) con conseguente riduzione del numero di infusioni richieste, minor tempo sottratto al paziente per il trattamento (minore perdita di giornale lavorative), ridotto numero di volte in cui il paziente deve recarsi in ambiente ospedaliero (minore spese di trasporto), numero minore di punture effettuate (utile per preservare gli accessi vascolari), lavoro ridotto per l’equipe infermieristico. Pertanto, accanto all’ottimo profilo di efficacia e sicurezza del FCM nel migliorare l’anemia ed il deficit marziale nei pazienti con CKD non dialitica è, dunque, possibile affiancare una minore spesa sanitaria globale per la terapia dell’anemia renale (52 5354).



Nei pazienti con CKD non in dialisi, il deficit marziale rappresenta una condizione: frequente (circa il 60 % dei pazienti mostrano valori di TSAT <20% e/o ferritinemia <100 ng/mL); sotto-trattata per il diffuso fenomeno di inerzia terapeutica in più del 70% dei pazienti; con uno scarso approccio all’utilizzo di terapia endovenosa (<3% riceve ferro ev). In tale setting, pertanto, l’uso di nuovi preparati a basa di ferro più stabili e sicuri, come il FCM, dovrebbe essere implementato per consentire una più completa e rapida correzione del deficit associato a costi sanitari globali inferiori rispetto alle precedenti formulazioni finora utilizzate.





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