AKI in hospitalized patients with COVID-19: a single-center experience

Dear Editor,

since December 2019, the COVID-19 pandemic is straining hospitals and nephrology services worldwide. Although this disease manifests mostly with pneumonia, acute kidney injury (AKI) is recognized as a common complication in patients with severe manifestations of COVID-19. The pathogenesis of COVID-19 is still unclear but recent evidence supports a multifactorial etiology [1]. Generally, kidney involvement following SARS-CoV-2 infection is proportionate to the gravity of the infection and is commonly diagnosed in hospitalized patients with lung involvement [2]. As in another clinical scenarios, kidney injury is independently associated with morbidity and mortality in patients with SARS-CoV-2 infection [3,4].

The distribution of AKI in patients with COVID-19 is extremely variable across countries [5]. The first reports from China described a low prevalence of AKI in hospitalized patients [6] but subsequent evidence, coming from the USA and Europe, suggested a higher kidney involvement, especially in the intensive care setting [7] and among vulnerable patients [8]. Few studies have estimated the rate of AKI in hospitalized patients admitted to non-intensive care units in Italy. It ranges between 13.7-22.6% [911] and is similar to the prevalence detected in other European countries (4.5-22%) [1214]. In order to broaden the knowledge of this phenomenon, we report the data on the prevalence and clinical characteristics of AKI in COVID-19 patients.

 

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Panoramica del danno renale acuto nella COVID-19

Abstract

L’infezione da SARS-CoV-2 è responsabile della malattia sistemica da coronavirus 2019 (COVID-19). Nel complesso quadro della COVID-19 è possibile riscontrare anche un danno renale dalla patogenesi non univoca e multifattoriale che clinicamente si può presentare con alterazioni urinarie come proteinuria ed ematuria, accompagnate o meno ad una riduzione della funzionalità renale. Il danno renale acuto (AKI) non è infrequente, soprattutto nei pazienti critici ospedalizzati in terapia intensiva. L’AKI è un fattore prognostico negativo ed è gravato da una elevata mortalità intraospedaliera. La diagnosi tempestiva di danno renale acuto e la valutazione dei fattori di rischio eventualmente presenti, permetterà al nefrologo di attuare strategie terapeutiche adeguate del tipo farmacologico o di supporto extracorporeo. La mortalità nei pazienti con AKI in corso della COVID-19 rimane ancora elevata. La COVID-19 AKI è una area di studio tuttora in evoluzione.

Parole chiave: COVID-19, AKI, Cotugno, CRRT, terapie di purificazione extracorporee

Introduzione

La malattia causata dal nuovo ceppo di coronavirus SARS-CoV-2 (Covid-19) [1,2,3] è caratterizzata nella maggior parte dei pazienti da una lieve sintomatologia respiratoria simil influenzale ma, nel 5% dei casi può evolvere in una sintomatologia severa con polmonite interstiziale atipica, sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), shock settico, sindrome da disfunzione multiorgano (MOF) e morte [4,5]. Nella Figura 1 sono sintetizzate le fasi della COVID-19.

Il nuovo coronavirus presenta un indice di letalità del 3% e una contagiosità intorno al 5% [6,7,8]. Nella nostra popolazione, il SARS-CoV-2 appare almeno in un ordine di dieci volte più pericoloso dell’influenza e un poco più contagioso [8]. I pazienti più gravi necessitano di ospedalizzazione e di supporto, talvolta multiorgano. Circa il 4% dei malati richiede il ricovero in terapia intensiva (T.I.) [6,7].

In Italia, dall’inizio della pandemia al 15 giugno 2020, sono stati registrati 237.290 casi totali [9], mentre in Campania se ne sono registrati 4.613, di cui 2.640 nella provincia di Napoli [9]. Nello stesso arco temporale (1/3/2020-15/6/2020) il numero dei pazienti ospedalizzati in Italia è risultato pari a 3.696, di cui 207 in T.I. [9]; 382 pazienti sono stati ospedalizzati nella Regione Campania, e in particolare nella provincia di Napoli, e tutti presso il Presidio Ospedaliero (P.O.) Domenico Cotugno di Napoli.

Nell’ambito di una riesamina della letteratura, vogliamo fornire il nostro contributo descrivendo la popolazione di pazienti affetti dalla COVID-19 ospedalizzata presso il nostro P.O. durante la prima ondata pandemica (1/3/2020-15/6/2020) che hanno riportato un danno renale acuto (AKI), con un focus sulle strategie terapeutiche nefrologiche adottate.

 

Schematizzazione delle fasi della COVID-19
Figura 1: Schematizzazione delle fasi della COVID-19: prima fase caratterizzata da asintomaticità oppure da sintomatologia lieve; seconda fase contraddistinta da sintomatologia moderata e dall’interessamento respiratorio; terza fase rappresentata dalla sintomatologia severa che può evolvere fino alla criticità con disfunzione multiorgano, compreso il danno renale

 

Patogenesi del danno renale indotto da SARS-CoV2

I reni sono frequentemente coinvolti nella COVID-19, sebbene l’esatto meccanismo del danno renale indotto dal SARS-CoV-2 non sia completamente chiarito.

Il SARS-CoV-2, una volta penetrato nell’organismo, entra nelle cellule ospiti legandosi tramite il dominio di legame della sua proteina spike ai recettori umani dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE 2) [10,11], coadiuvato da alcune proteasi situate sulla superficie cellulare, in particolare, la transmembrane protease serine 2 (TMPRSS2) [10]. A livello renale, gli ubiquitari ACE 2 [12,13,14] sono espressi sulla superficie apicale delle cellule tubulari prossimali e sulla superficie dei podociti [15], mentre la TMPRSS2 è maggiormente espressa a livello delle cellule tubulari sia distali che prossimali [16,17,18].

La patogenesi dell’AKI nei pazienti con COVID-19 (COVID-19 AKI) è probabilmente multifattoriale, coinvolgendo sia gli effetti diretti del virus SARS-CoV-2 sul rene sia i meccanismi indiretti derivanti dalle conseguenze sistemiche dell’infezione virale o dagli effetti del virus su organi distanti compreso il polmone [19]. Tra i meccanismi patogenetici diretti annoveriamo: il danno cellulare a livello tubulare e podocitario, il danno endoteliale, la coagulopatia e la microtrombosi, l’attivazione del complemento e l’infiammazione; mentre, tra i meccanismi patogenetici indiretti riportiamo: l’AKI pre-renale da ipovolemia e secondaria a febbre e/o diarrea, l’AKI iatrogena dall’uso di farmaci nefrotossici, la sepsi, la ventilazione meccanica, il crosstalk tra gli organi [5,1937] (Figura 2).

Figura 2: Meccanismi patogenetici dell’AKI in corso di COVID-19.
Figura 2: Meccanismi patogenetici dell’AKI in corso di COVID-19

Le prove del danno renale a causa del tropismo diretto del nuovo coronavirus sono state fornite da vari studi autoptici ed in vivo. I quadri istopatologici renali riscontrati consistono in necrosi tubulare acuta (ATN), prevalentemente prossimale, di vario grado senza infiltrati cellulari tubulo interstiziale [38], ATN di vario grado con infiltrati cellulari tubulo interstiziali [39], e collapsing glomerulopathy, quest’ultima riscontrata inizialmente in tre pazienti neri africani, due dei quali portatori dell’allele G1 del gene APOL1 [40,41,42]. Inoltre, la carica virale del SARS-CoV-2 è stata identificata in tutti i compartimenti renali esaminati, con target preferenziale delle cellule glomerulari [23].

Il ruolo della trombosi e della microangiopatia a livello renale deve essere ulteriormente documentato, come è già avvenuto per il polmone. La disfunzione endoteliale, caratterizzata da alti livelli di D-dimero e danno microvascolare, rappresenta un fattore di rischio chiave per la coagulopatia associata alla COVID-19. Altre condizioni pro-trombotiche come la porpora trombotica trombocitopenica e la sindrome emolitica uremica atipica, o l’attivazione virale diretta del complemento potrebbero contribuire alla disfunzione endoteliale e alla coagulopatia in questi pazienti [19,24,25,26].

L’infezione da SARS-CoV-2 è associata all’attivazione di una risposta infiammatoria definita “tempesta citochinica”, che potrebbe contribuire alla patogenesi della disfunzione multiorgano associata alla COVID-19. Rispetto ad altre patologie da coronavirus come la Sindrome Respiratoria Acuta Grave (SARS) e la Sindrome Respiratoria Medio Orientale (MERS), le citochine sono solo moderatamente elevate; pertanto, potrebbero non essere direttamente patogene, ma potrebbero riflettere la malattia critica sottostante [19,2730]. Gli individui che sviluppano infezioni secondarie (indipendentemente dal fatto che siano batteriche, fungine o virali) sono a maggior rischio di AKI associato a sepsi secondaria [31].

I pazienti con polmonite grave associata a COVID-19 e/o ARDS sono ad alto rischio di AKI come complicanza della ventilazione meccanica. La pressione positiva di fine espirazione (PEEP), porta ad un aumento della pressione intratoracica, con conseguente aumento della pressione venosa renale e una ridotta filtrazione renale. Inoltre, tutte le forme di ventilazione a pressione positiva possono aumentare il tono simpatico, portando all’attivazione secondaria del sistema renina-angiotensina (RASS) [19,34,35].

Altro meccanismo di danno renale acuto indiretto da SARS-CoV-2 è associato al crosstalk tra gli organi, cioè un danno renale amplificato dal rilascio di Damage-Associated Molecular Patterns (DAMPs), citochine, chemochine e sostanze vasoattive o patogene da parte del polmone o di altri organi già danneggiati. Un esempio di danno da crosstalk può essere la rabdomiolisi in corso della COVID-19 come conseguenza di un danno muscolare [19,36,37,43].

 

Epidemiologia e diagnosi della COVID-19 AKI

Inizialmente, l’incidenza di AKI riportata in corso di infezione da SARS-CoV-2 oscillava da 0,9 a 29% [38]. Da studi successivi è emersa un’incidenza variabile, maggiore in Europa, nel Regno Unito e negli Stati Uniti rispetto alla Cina.

La maggior parte degli studi cinesi sono stati condotti su un singolo centro ed il numero di pazienti valutati è compreso tra 52 e 1392, riportando un tasso di AKI dallo 0,5% al 50% [4,7,4457]. Negli Stati Uniti, dove le regioni di New York City e New Orleans in Louisiana sono state particolarmente colpite dalla COVID-19, il numero di pazienti valutati è compreso tra 21 e 5700. Negli studi statunitensi, il tasso di AKI è stato superiore del 20% (range 19%-57%), con una maggiore percentuale di pazienti affetti da CKD rispetto ai dati cinesi ed europei [5866]. Tra gli studi europei consideriamo quelli del Regno Unito, Francia e Spagna, condotti su un numero di pazienti compreso tra 71 e 20133. Il tasso di AKI riscontrato è tra il 21% e 80%, anche se questo dato non è stato valutato in tutti gli studi, e sono stati considerati prevalentemente pazienti ospedalizzati nelle T.I. [6770].

La variabilità nell’incidenza di AKI è attribuibile ai diversi criteri utilizzati per la diagnosi, ma anche ai diversi metodi utilizzati per considerare la creatinina basale mancante e la valutazione dell’output urinario, oltre che alle dissimili etnie, sistemi sanitari nazionali, politiche di ospedalizzazione e criteri di assegnazione dei livelli di cura presi in esame [19,52,72,73,74].

Nel P.O. Domenico Cotugno, dei 382 pazienti ospedalizzati per la Covid-19, n=16 (4,2%) hanno presentato COVID-19 AKI da patogenesi non univoca. All’ingresso, la creatinina mediana ed il range interquartile (IQR) sono stati di 1 mg/dl (0,7-1,3). Presso il nostro centro la diagnosi di AKI è stata posta utilizzando la classificazione Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) [71]. Dopo aver valutato l’anamnesi patologica per insufficienza renale cronica, abbiamo fatto riferimento al valore di creatinina dell’ingresso come creatinina basale. L’output urinario è stato monitorato nelle 24 ore.

In particolare, dei 16 pazienti con diagnosi di AKI, n=1 (6,3%) è rientrato nello stadio 1 KDIGO, mentre n=15 (93,7%) nello stadio 3 KDIGO; di questi ultimi n=10 (66,6%) hanno necessitato di terapia renale sostitutiva (RRT). Tutti i pazienti soddisfacevano i criteri KDIGO per la creatinina, mentre 12 pazienti (75%) soddisfacevano i criteri sia per la creatinina che per l’output urinario. Prenderemo qui in considerazione solo la coorte dei pazienti con COVID-19 AKI stadio 3 KDIGO, il gruppo più numeroso.

Lo sviluppo dell’AKI ha avuto un timing variabile nella nostra coorte di acuti: n=2 (13,3%) presentavano già AKI al momento dell’ospedalizzazione, n=2 (13,3%) hanno sviluppato AKI nelle prime 48h di ospedalizzazione, mentre n=11 (73,4%) hanno manifestato AKI più avanti nel corso dell’ospedalizzazione.

Abbiamo classificato le patogenesi dell’AKI nei nostri 15 pazienti come funzionale (n=5, 33,3%), organica (n=8, 53,3%) e mista (n=2, 13,3%). Tale classificazione è stata basata sulle valutazioni cliniche (anamnesi, esame obiettivo, parametri vitali, decorso clinico e risposta alla terapia medica dell’AKI), laboratoristiche (indici di funzionalità renale, elettroliti sierici ed urinari in particolare escrezione urinaria del sodio e potassio, frazione di escrezione del sodio, osmolarità urinaria, peso specifico urinario, esame delle urine) e strumentale (ecografia renale, vie urinarie, vena cava ed ecocardiogramma). Non è stato possibile effettuare biopsie renali.

L’AKI, di fatto, è prevalente tra i pazienti COVID-19 positivi; in particolare, si riscontra in più del 50% dei pazienti in terapia intensiva [19,53,48]. All’atto del ricovero, i nostri pazienti sono stati ospedalizzati come segue: n=7 (46,7%) in degenza ordinaria, n= 3 (20%) in sub-intensiva e n=5 (33,3%) in T.I. Nel corso del ricovero, n=3 (20%) sono rimasti sempre in degenza ordinaria e n=2 (13,3%) in T.I., mentre gli altri n= 10 (66,7%) sono stati trasferiti rispettivamente: da degenza ordinaria a T.I. (n= 4, 40%), da sub-intensiva a T.I. (n=3, 30%), e da T.I. a sub-intensiva (n=3, 30%). Sintetizzando, n=12 pazienti (80%) con COVID-19 AKI sono stati trattati in T.I.

 

Caratteristiche demografiche dei pazienti con COVID-19 AKI

L’età mediana dei pazienti con COVID-19 AKI riportata dagli studi è risultata più bassa nei cinesi che negli europei ed americani, ossia rispettivamente pari a 55,5 anni [4,7,4457], 64,5 anni [6770], e 64,3 anni [5866]. Nella nostra popolazione di COVID-19 AKI stadio 3, invece, l’età mediana e l’IQR sono stati di 60 anni [5, 5669], con età massima 88 ed età minima 52 anni (Tabella I).

Svariati studi riportano una maggiore frequenza di pazienti di sesso maschile tra gli affetti da COVID-19 AKI. Per alcuni studi, non per tutti, il sesso maschile e la pelle nera sono stati considerati fattori di rischio per COVID-19 AKI [48,60,80]. Anche nella nostra casistica di acuti COVID-19 positivi il sesso maschile è predominante: 80% (n=12), contro il 20% (n=3) è di sesso femminile. Tutti i pazienti sono di “pelle bianca” (Tabella I).

 

COVID-19 AKI fattori di rischio e comorbidità

La stratificazione del rischio è importante per personalizzare il monitoraggio e avviare strategie di prevenzione e/o terapie precoci. Diversi studi epidemiologici hanno dimostrato che i pazienti con comorbidità (come sesso maschile, età avanzata, pelle nera, diabete mellito, malattia renale cronica, ipertensione, malattie cardiovascolari, obesità, malattia polmonare cronica ostruttiva) sono più frequentemente associati non solo a COVID-19 AKI, ma anche ad un aumentato rischio di progressione della COVID-19 in forma grave [7,19,45,60,66,67,7578]. In base alla nostra esperienza, oltre ai fattori di rischio sopra menzionati, la comparsa di AKI è fortemente influenzata dalla condizione di ipovolemia, ascrivibile a diverse concause tra cui la terapia di supporto respiratorio ad alti flussi, così come nei pazienti in terapia intensiva, nei quali l’ipovolemia è riconosciuta come importante fattore di rischio per lo sviluppo di AKI.

Nella nostra casistica solo 5 pazienti non presentavano comorbidità. Gli altri pazienti presentavano comorbidità tra cui riportiamo ipertensione (n = 10, 66,7%), diabete (n = 2, 13,3%), malattie cardiovascolari (n=4, 26,7%) e malattia renale cronica (n = 2, 13,3%). Una paziente (6,7%) era affetta da neoplasia (Tabella I).

 

Quadro clinico-laboratoristico di danno renale nella COVID-19

Sebbene i dati urinari dei pazienti con la COVID-19 siano scarsi, l’esame delle urine ed i biomarcatori dell’AKI sono frequentemente alterati [19,53,77]. Dati preliminari indicano che il 40% dei pazienti presenta proteinuria, mentre il 20-40% del danno renale può evolvere in AKI [5]. Lo studio di Naiker ha riportato basse concentrazioni di sodio urinario al momento della diagnosi di AKI (2/3 dei pazienti), proteinuria significativa (42,1%), leucocituraia (36,5%), ematuria (40,9%) [77].

Dei pazienti ospedalizzati presso il nostro P.O., solo in n=4 (26,7%) è stata riscontrata proteinuria quale anomalia urinaria e solo n=1 (6,7%) ha presentato ematuria, mentre negli altri casi non sono state riscontrate anomalie urinarie.

Il ruolo dei markers urinari nella diagnosi di COVID-19 AKI rimane ancora poco chiaro. I pazienti con COVID-19 AKI e alti livelli di inibitore tissutale delle metalloproteinasi-2 (TIMP-2) x proteina legante il fattore di crescita insulino-simile-7 (IGFBP-7) hanno maggiori probabilità di progredire verso la renal replacement therapy (RRT) rispetto ai pazienti con AKI ma con bassi livelli di TIMP-2 x IGFBP-7. Il riscontro di elevati valori di alfa1-microglobulina urinaria nei pazienti ospedalizzati è stato associato al successivo sviluppo di AKI [79].

I biomarcatori precoci di danno e di funzione renale sopra citati si alterano parallelamente al peggioramento delle condizioni cliniche, a differenza dei comuni marcatori di danno renale, i quali notoriamente si modificano in ritardo. Allo stato attuale, tali biomarcatori non sono disponibili nella nostra pratica clinica e non è possibile stabilire un timing per instaurare una strategia di prevenzione precoce della COVID-19 AKI. Tuttavia, la ricerca delle anomalie urinarie (proteinuria, ematuria e leucocituria) in assenza di alterazioni dei comuni marcatori di danno renale, come suggerito da evidenze in letteratura [53], potrebbe permettere l’individuazione precoce dei pazienti a più alto rischio di sviluppare la COVID-19 AKI e l’avvio di uno stretto monitoraggio al fine di prevenirne lo sviluppo.

I pazienti con la COVID-19 AKI hanno livelli più elevati di marcatori sistemici di infiammazione, in particolare ferritina, proteina C reattiva (PCR), procalcitonina e lattato deidrogenasi (LDH), rispetto ai pazienti con la COVID-19 e funzione renale normale [60].

Anche nella nostra popolazione di COVID-19 AKI sono emersi livelli elevati di marcatori sistemici di infiammazione. Riportiamo qui di seguito (Tabella I) le mediane ed i IQR di alcuni esami di laboratorio caratteristici dell’ingresso e dell’uscita.

AKI STADIO 3 CRRT
CARATTERISTICHE DEMOGRAFICHE
Numerosità pazienti 15 10
Età mediana -anni e (IQR) 60 (56 – 69,5) 59,5 (55,5-63,8)
Sesso 12 M 3F 8 M 2F
Colore della pelle Bianco Bianco
Comorbidità

Ipertensione – n° (%)

Diabete – n° (%)

Malattie cardiovascolari – n° (%)

CKD – n° (%)

Neoplasia – n° (%)

 

10 (66,7%)

2 (13,3%)

4 (26,7%)

2 (13,3%)

1 (6,7%)

 

6 (60%)

1 (10%)

1 (10%)

1 (10%)

CARATTERISTICHE ANALITICHE ingresso
Creatinina mediana (IQR) – mg/dl [v.n.0,6-1.1] 1 (0,75-1,3) 0,85 (0,75-1)
LDH mediana (IQR) – U/L [v.n.100-246] 468 (350-588,5) 513,9 (371-634)
PCR mediana (IQR) – mg/dl [v.n.<1.0] 13,5 (8,95-23,2) 11,9 (8,2-15,4)
Ferritina mediana (IQR) – ng/ml [v.n.30-400] 966(462,3-1622) 436 (416,5-1218)
IL-6 mediana (IQR) – mg/dl [v.n.0 -5] 54,5 (40,3-188,5) 46,1 (36,6-82,8)
Procalcitonina mediana (IQR) – pg/ml [v.n.<0.5] 0,2(0,08-0,4) 0,11 (0,08-0,3)
Globuli Bianchi mediana (IQR) – /uL [v.n. 4500-11000] 9340 (5585-10790) 9455 (6063-10980)
Linfociti mediana (IQR) – /uL 832 (1460,4-1210) 843 (793-1120,5)
APTT mediana (IQR) – sec [v.n.22-38] 35,8 (32,1-37,3) 34,4 (31,8-36)
Fibrinogeno mediana (IQR) – mg/dl [v.n.175-417] 611 (539-824) 561 (539-824)
D-Dimero mediana (IQR) – ng/ml [v.n.<250] 3712 (981,7-14759) 11638 (4205,2-22022,7)
CARATTERISTICHE ANALITICHE uscita
Creatinina mediana (IQR) – mg/dl [v.n.0,6-1.1] 1,8 (1,2-2,8) 2 (1,7-3,4)
LDH mediana (IQR) – U/L [v.n.100-246] 380 (263,5-585,9) 438 (249-525)
PCR mediana (IQR) – mg/dl [v.n.<1.0] 7,4 (2,1-21,5) 13,4 (1,8-21,5)
Ferritina mediana (IQR) – ng/ml [v.n.30-400] 3128 (2564-3500) 3500(2564-3500)
IL-6 mediana (IQR) – mg/dl [v.n.0 -5] 136,2 (35-805,3) 221 (46-415,8)
Procalcitonina mediana (IQR) – pg/ml [v.n.<0.5] 1,8 (0,3-5,3) 4 (0,3-5,13)
Globuli Bianchi mediana (IQR) – /uL [v.n. 4.5-11.0] 11670 (8130-14235) 13480 (9475-23313)
Linfociti mediana (IQR) – /uL 997 (421-1672,5) 1056,8(461-2318,3)
APTT mediana (IQR) – sec [v.n.22-38] 35,3 (32,2-40,7) 38,3 (33-40,7)
Fibrinogeno mediana (IQR) – mg/dl [v.n.175-417] 660 (507,5-702,5) 660 (393,5-681,3)
D-Dimero mediana (IQR) – ng/ml [v.n.<250] 1889 (1131-1917) 2816 (1524-2816)
TERAPIA MEDICA COVID-19
Antivirali – n° (%)

Antimalarici – n° (%)

Antibiotici – n° (%)

Eparina – n° (%)

Cortisonici – n° (%)

Ab Monoclonali – n° (%)

14 (93,3%)

15 (100%)

15 (100%)

15 (100%)

10 (66,7%)

6 (40%)

9 (90%)

10 (100%)

10 (100%)

10 (100%)

7 (70%)

4 (40%)

TERAPIA NEFROLOGICA EXTRACORPOREA CONTINUA
Numerosità pazienti – n° (%) 10 10
Membrane CRRT

AN69/PEI/Eparina (oXiris®) – n° (%)

AN69 – n° (%)

Polimixina B (Toraymyxin®) e AN69/PEI/Eparina (oXiris®) – n° (%)

Polimixina B (Toraymyxin®) e AN69/PEI/Eparina (oXiris®) e AN69 – n° (%)

AN69/PEI/Eparina (oXiris®) e AN69 – n° (%)

 

4 (40%)

3 (30%)

1 (10%)

1 (10%)

 

1 (10%)

 

4 (40%)

3 (30%)

1 (10%)

1 (10%)

 

1 (10%)

Dose dialitica CRRT – ml/kg/h 25-30 25-30
Esito:

Guarigione – n° (%)

Decesso – n° (%)

 

5 (33,3%)

10 (66,7%)

 

2 (20%)

8 (80%)

Tabella I: Caratteristiche demografiche, analitiche e terapeutiche di tutti i pazienti COVID-19 AKI stadio 3 ricoverati presso il P.O. Cotugno e dei pazienti COVID-19 AKI stadio 3 sottoposti a CRRT. [v.n.]= valori normali di riferimento del laboratorio ospedaliero

 

Cenni di danno polmonare nella COVID-19 AKI

Il quadro clinico polmonare caratteristico della COVID-19 è la polmonite interstiziale atipica bilaterale che si manifesta con dispnea e/o ipossiemia. Nei pazienti critici, la compromissione polmonare può evolvere fino alla sindrome da distress respiratorio acuto. L’ARDS è associato anche ad outcome peggiori [61,8082]. I pazienti con la COVID-19 che sviluppano AKI hanno maggiori probabilità di essere ricoverati in T.I. e di richiedere ventilazione meccanica e vasopressori rispetto ai pazienti che non sviluppano AKI [19]. Inoltre, è stata osservata un’associazione temporale tra COVID-19 AKI ed intubazione [60, 66] ed è emersa l’importanza di minimizzare i volutraumi e i barotraumi mediante ventilazione polmonare protettiva al fine di ridurre il rischio di insorgenza e di progressione di AKI [5,51]. Ulteriormente, il riscontro di AKI è associato ad aumento della mortalità nei pazienti con ADRS nella COVID-19 [83].

Tutti i nostri pazienti con COVID-19 AKI avevano un grave interessamento polmonare con ARDS e necessità di supporto ventilatorio di tipo invasivo (VMI) e/o non invasivo (NIV). In particolare: n=8  (53,3%) perennemente in VMI per rapporto PaO2/FiO2 <180, n=2 (13,3%) persistentemente in NIV per parametri respiratori PaO2/FiO2 <200, mentre n= 4 (26,7%) sono passati da NIV a VMI per peggioramento del rapporto PaO2/FiO2 <180 e n= 2 (13,3%) sono passati da VMI a NIV per miglioramento del rapporto PaO2/FiO2 >200. Sottoponendo tutti i pazienti in VMI al lavaggio broncoalveolare durante la broncoscopia è emerso un quadro macroscopico ischemico emorragico broncoalveolare, verosimilmente come da microangiopatia trombotica in corso di COVID-19.

 

Terapie farmacologiche COVID-19

I pazienti ospedalizzati per la COVID-19 vengono sottoposti a trattamenti farmacologici prescritti in base alla gravità del quadro clinico, alla necessità e al tipo di supporto ventilatorio. All’inizio della pandemia non erano presenti linee guida farmacologiche ben definite, che sono emerse successivamente [84].

Originariamente, sono stati adoperati antivirali come lopinavir/ritonavir, antimalarici quali clorochina o idrossiclorochina, antibiotici macrolidi e/o ad ampio spettro. L’utilizzo degli anticorpi monoclonali quale tocilizumab, così come dell’antivirale remdesivir, è stato valutato in base alle necessità. Altri farmaci fondamentali per la gestione farmacologica dei pazienti sintomatici si sono dimostrati il cortisone e l’eparina.

Dal consensus statement pubblicato a dicembre 2020 emergono delle raccomandazioni per la gestione della COVID-19 AKI che riportiamo in Tabella II con il loro grado di evidenza [19].

Rimane ancora non completamente chiarito il ruolo degli antivirali, degli agenti immunomodulatori (compresi i corticosteroidi), degli inibitori del RASS, delle statine e degli anticoagulanti nella prevenzione e/o mitigazione della COVID-19 AKI [19,49,8590] (Tabella II).

Lo studio RCT Recovery, seppur non abbia riportato effetti sulla funzione renale, è da riportare perché ha dimostrato che l’uso del desametasone riduce la mortalità a 28 giorni tra gli ospedalizzati per la COVID-19, in particolare nei pazienti sottoposti a VMI o ad ossigenoterapia [91].

Durante il primo picco pandemico, in base al protocollo terapeutico COVID-19 del P.O. Cotugno, i pazienti COVID-19 AKI sono stati trattati con antivirali (n=14, 93,3%) (lopinavir e ritonavir n=13, darunavir n=1), antibiotici (n=15, 100%) (azitromicina n=2, azitromicina e antibiotici ad ampio spettro n=6, antibiotici ad ampio spettro n=7), antimalarici (n=15, 100%) (idrossicolorochina), anticoagulanti (enoxaparina) (n=15, 100%). È stato valutato l’uso dei corticosteroidi (n=10, 66,7%) (metilprednisolone) e degli anticorpi monoclonali (n=6, 40%) (sarilumab n=1, tocilizumab n=5) (Tabella I). Il metilprednisolone è stato introdotto in 3 pazienti per peggioramento dei parametri respiratori, mentre in 7 soggetti come terapia della polmonite interstiziale. Tra gli eventi avversi riportiamo intolleranza gastrointestinale con diarrea in 2 pazienti sottoposti ad antivirali, allungamento dell’intervallo QT in 2 pazienti trattati con idrossiclorochina, emorragia in 2 pazienti trattati con enoxaparina.

 

COVID-19 AKI e terapie nefrologiche conservative

Durante la prima ondata pandemica le linee guida validate dedicate al trattamento del danno renale da SARS-CoV2 erano assenti e, pertanto, la terapia era pressoché di supporto [5]. Fondamentale era l’intervento precoce, ma il management dell’AKI in corso della COVID-19 dipendeva poi dalle esigenze di ogni singolo paziente. Attualmente, disponiamo di maggiori evidenze e consensus [19,84], ma sono in ogni caso poche le raccomandazioni per la COVID-19 AKI specifiche per eziologia; pertanto, bisogna considerare le raccomandazioni già validate per pazienti critici, quali le KDIGO per l’AKI e le linee guida per la COVID-19, senza mai dimenticare la sottostante patogenesi della COVID-19 stessa [19, 71, 92] (Tabella II).

L’ipovolemia è comune all’inizio della COVID-19 e quindi la gestione personalizzata dei liquidi è fondamentale [93]. Uno studio clinico randomizzato ha dimostrato che la somministrazione di liquidi e vasopressori basata sulla valutazione emodinamica del paziente può ridurre il rischio di AKI e insufficienza respiratoria in pazienti con shock settico [94]. Questa strategia può essere utile nei pazienti con la COVID-19 per ridurre il rischio di COVID-19 AKI. È fondamentale, però evitare il sovraccarico idrico [5,19]. Dalla letteratura sono emerse prove che l’uso di cristalloidi equilibrati, rispetto alla soluzione fisiologica, diminuisce l’esito composito di morte, di nuova RRT, o di disfunzione renale persistente tra gli adulti in condizioni critiche, con il maggiore effetto osservato tra i pazienti con sepsi [95], ma anche in pazienti non critici e nel contesto perioperatorio [96, 97]. Eppure, in tre revisioni sistematiche in analisi aggregate il ridotto tasso di AKI o di mortalità non è stato confermato [98, 99,100] (Tabella II).

Nell’ambito della terapia conservativa della COVID-19 AKI i diuretici possono essere utilizzati in presenza di sovraccarico idrico ed oligoanuria, secondo le indicazioni normalmente fornite dalle linee guida AKI KDIGO e come da normale pratica clinica nefrologica [71]. Il bicarbonato di sodio endovenoso per la correzione dell’acidosi metabolica e le resine a scambio ionico per la correzione dell’iperpotassiemia dovrebbero essere utilizzate in maniera giudiziosa, secondo le raccomandazioni delle linee guida internazionali [71], al fine di procrastinare e/o prevenire, se possibile, l’inizio della RRT.

Si raccomanda, inoltre, di gestire adeguatamente i farmaci al fine di prevenire o limitare la COVID-19 AKI, seppure purtroppo l’utilizzo di farmaci nefrotossici, anche in combinazione tra loro, sia comune in questi pazienti [19]. Bisogna porre attenzione al fatto che diversi farmaci, o i loro metaboliti, proposti per l’uso della COVID-19 vengono escreti e/o metabolizzati per via renale e richiedono un aggiustamento della dose, oppure sono controindicati nei pazienti con funzionalità renale compromessa o durante la RRT. Così come altre terapie convenzionali, come antibiotici o anticoagulanti, la farmacocinetica risulta alterata nei pazienti con AKI [19] (Tabella II).

Rientra altresì nelle stime nefrologiche la valutazione nutrizionale. I pazienti con COVID-19 sono a rischio di malnutrizione a causa di vari fattori quali l’immobilizzazione prolungata, i cambiamenti catabolici e la ridotta assunzione di cibo [101, 102]. Non esistendo studi dedicati alla gestione nutrizionale in pazienti con COVID-19 AKI, dovrebbero essere seguite le attuali raccomandazioni per la gestione nutrizionale dei pazienti critici [71,103105]. L’assunzione di proteine dovrebbe essere gradualmente aumentata rispettivamente a 1,3-1,5 g/kg al giorno nei pazienti con AKI che non sono in RRT, a 1,0-1,5 g/kg/die per i pazienti in RRT intermittente e fino a 1,7 g/kg/die per i pazienti in RRT continua (CRRT). La nutrizione enterale precoce è preferibile alla nutrizione parenterale, e la posizione prona per il trattamento dell’ARDS non è una controindicazione all’alimentazione enterale [71, 106] (Tabella II). Non ci soffermiamo su tutte le altre prescrizioni di pertinenza nefrologica che non richiedono approcci difformi da quelli classicamente adottati nella pratica clinica, non ritrovando in letteratura precise indicazioni a riguardo.

In caso di fallimento della terapia conservativa o in caso di grave peggioramento clinico è necessario supportare la funzione renale mediante le terapie extracorporee [5].

La nostra corte di pazienti COVID-19 AKI è stata sottoposta, oltre al protocollo terapeutico ospedaliero COVID-19, anche a terapia nefrologica sia conservativa che sostitutiva della funzione renale con CRRT. Tra le principali terapie nefrologiche prescritte, singolarmente o in associazione, annoveriamo: i cristalloidi endovena (e.v.), i diuretici e le CRRT. I cristalloidi e.v. sono stati prescritti prevalentemente ai ricoverati in degenza ordinaria in presenza di AKI funzionale da disidratazione. I diuretici sono stati somministrati a pazienti clinicamente più gravi, tanto da necessitare, per un periodo variabile, di cure intensive in T.I, che presentavano sovraccarico idrico e contrazione della diuresi. La terapia diuretica è stata articolata sull’utilizzo combinato, laddove opportuno, di diuretici dell’ansa e di risparmiatori del potassio, modulando il dosaggio in considerazione della funzione renale e della diuresi. La nostra coorte di pazienti ha richiesto i seguenti dosaggi:

  • diuretico dell’ansa: 500-1000mg/die
  • risparmiatori di potassio: 100-200mg/die.

Le CRRT sono state indicate in 10 pazienti critici (66,7%) ricoverati in T.I., in cui è stata indispensabile la terapia renale sostitutiva. Nessun paziente acuto COVID-19 positivo della nostra coorte è stato sottoposto ad emodialisi intermittente.

Raccomandazioni terapeutiche: misure standard  Grado di evidenza
Misure standard basate sul rischio e sullo stadio dell’AKI Le strategie basate sulle KDIGO e sulle altre linee guida rilevanti sono appropriate per la prevenzione e la gestione della COVID-19 AKI basata sul rischio e sullo stadio. (non classificata)
Misurazione della funzione renale Si raccomanda di monitorare la funzione renale utilizzando come minimo una creatinina sierica e l’output urinario con un’attenta considerazione dei limiti di entrambi. 1B
Ottimizzazione emodinamica Si raccomanda la gestione personalizzata dei fluidi e dell’emodinamica basata sulla valutazione dinamica dello stato cardiovascolare. 1B
Gestione dei fluidi Si raccomanda di utilizzare cristalloidi equilibrati come gestione iniziale per l’espansione del volume intravascolare nei pazienti a rischio o con COVID-19 AKI a meno che non esista un’indicazione specifica per l’uso di altri fluidi. 1A
Gestione glicemica Si suggerisce il monitoraggio per l’iperglicemia e l’uso di strategie intensive di riduzione della glicemia nei pazienti ad alto rischio 2C
Gestione dei farmaci nefrotossici Si raccomanda di limitare l’esposizione a farmaci nefrotossici ove possibile e un attento monitoraggio quando i farmaci nefrotossici sono necessari. 1B
Uso del mezzo di contrasto Si raccomanda l’ottimizzazione dello stato del volume intravascolare come unico intervento specifico per prevenire l’AKI associato a mezzo di contrasto. 1A
Raccomandazioni terapeutiche: misure specifiche COVID-19 Grado di evidenza
I pazienti con AKI Covid-19 dovrebbero essere trattati utilizzando lo standard di cura delle KDIGO. (non classificata)
Si raccomanda che le strategie ventilatorie nei pazienti con la Covid-19 siano selezionate per ridurre il rischio di AKI quando possibile. 2 C
Si raccomanda di prendere in considerazione la farmacocinetica alterata e gli effetti renali delle terapie specifiche della Covid-19, quando si prescrivono farmaci e si aggiusta il dosaggio. 1C
La Covid-19 è associata a malnutrizione; tuttavia, non è chiaro se i pazienti con COVID-19 AKI abbiano requisiti nutrizionali specifici. (non classificata)
Tabella II:  Raccomandazioni terapeutiche COVID-19 AKI tratte dal “Consesus statement COVID-19-associated acute kidney injury: consensus report of the 25th Acute Disease Quality Initiative (ADQI) Workgroup” [19]

 

COVID-19 AKI e RRT

La necessità di supportare con RRT i pazienti COVID-19 AKI si verifica in circa il 22% dei ricoverati in unità di terapia intensiva [61]. Anche i tassi di RRT riportati variano ampiamente, con tassi complessivi del 2-73% nel contesto di terapia intensiva [44, 49, 64, 67]. Le evidenze relative alla RRT in pazienti con la COVID-19 sono scarse, ma fino ad allora si suggerisce di utilizzare le stesse indicazioni per pazienti critici [75,84,107].

Dal consensus statement pubblicato a dicembre 2020, emergono altresì delle raccomandazioni per la gestione della RRT nella COVID-19 AKI che riportiamo in Tabella III con il loro grado di evidenza [19]. Dalla letteratura non si evince alcuna differenza nella mortalità o nel recupero renale associato all’inizio della RRT in assenza di indicazioni di emergenza [108111]. La decisione di iniziare una RRT acuta in pazienti con COVID-19 AKI deve pertanto essere personalizzata e non basata esclusivamente sullo stadio AKI o sul grado di funzione renale fornito dai valori di BUN e creatinina [19,71,112]. Nel paziente critico con COVID-19 l’inizio precoce di RRT è da ascrivere all’intento di prevenire il peggioramento e attenuare la progressione della malattia rimuovendo persino mediatori pro e antinfiammatori (Tabella III).

La selezione della modalità di RRT dipenderà dalla disponibilità e dalle risorse locali, poiché non si riscontrano benefici precisi con una specifica modalità di RRT. Nei pazienti critici con la COVID-19 le modalità di RRT da preferire sono le forme continue (CRRT): sono meglio tollerate dai pazienti con instabilità emodinamica, facilitano la gestione dei volumi delle infusioni, dei farmaci e della nutrizione, ottimizzano la dose dialitica, e riducono al minimo il rischio di trasmissione virale agli operatori sanitari, non richiedendo la presenza costante del personale [71, 84].

La dose di RRT dovrebbe essere basata sulle raccomandazioni KDIGO ed essere aggiustata in risposta ai cambiamenti nello stato clinico, fisiologico e/o metabolico [19, 71]. Nelle metodiche di CRRT bisognerebbe prescrivere una dose di 25-30ml/Kg/h, al fine di ottenere almeno una dose pari a 20-25ml/Kg/h [19]. È fondamentale considerare il down-time ed apportare le eventuali correzioni della dose depurativa. La dose dialitica prescritta alla nostra coorte di acuti COVID-19 positivi sottoposta a CRRT è stata di 25-30ml/Kg/h, come raccomandato dalle linee guida internazionali [71], mentre la membrana usata è stata l’AN69 (Tabella I). Sono stati anche usati AN69/PEI/Eparina (oXiris®) e Polimixina B (Toraymyxin®), come descritto nel prossimo paragrafo.

Nei pazienti con la COVID-19 si osserva uno stato di ipercoagulabilità [113]; ciò può portare alla coagulazione del circuito, con necessità di interrompere sessioni di RRT prolungate, e influenzare sostanzialmente la dose erogata, che deve pertanto essere aggiustata [19]. Le linee guida KDIGO raccomandano l’uso di anticoagulanti per la CRRT, a meno che non sia controindicato o che il paziente stia già ricevendo anticoagulanti sistemici [71]. Sono richiesti regimi anticoagulanti più aggressivi in questa categoria di pazienti [19]. Nella CRRT l’anticoagulazione regionale con citrato si è mostrata più efficace di altri metodi di anticoagulazione sia nel prolungamento della vita del filtro sia nel ridurre il rischio di emorragia [5] (Tabella III).

Nei pazienti con coagulazione persistente del circuito durante CRRT nonostante l’anticoagulazione, dovrebbe essere considerata la modifica della modalità RRT in emodialisi intermittente (IHD), RRT intermittente prolungata (PIRRT) o dialisi peritoneale (PD) acuta [19] (Tabella III). Rispetto alla CRRT, l’IHD e la PIRRT consentirebbero di sottoporre più pazienti a RRT con lo stesso macchinario nella stessa giornata e permetterebbero inoltre dosi inferiori di anticoagulanti, visti i flussi ematici maggiori e il minor rischio di coagulazione del circuito extracorporeo. Al tempo stesso, però, esacerberebbero l’instabilità emodinamica. L’IHD o la PIRRT andrebbero praticate a giorni alterni o come minimo tre giorni a settimana [19]. La DP acuta potrebbe anche essere un’opzione efficace per i pazienti che non sono in grado di ricevere anticoagulanti [114117].

Raccomandazioni RRT in COVID-19 AKI Grado di evidenza
Si raccomanda che l’uso di ultrasuoni per l’inserimento dell’accesso vascolare e la prescrizione della dose di RRT rimangono basati sulle linee guida AKI delle KDIGO. 1A
La tempistica dell’inizio della RRT, il sito dell’accesso vascolare e la modalità della RRT in acuto devono essere basati sulle esigenze del paziente, le competenze locali e le disponibilità del personale e delle attrezzature. (non classificata)
Si suggerisce l’uso come CRRT dell’emodialisi continua veno-venoso o dell’emodiafiltrazione continua veno-venosa per ridurre la frazione di filtrazione e ridurre il rischio di coagulazione del circuito. 2C
Si raccomanda che i pazienti con Covid-19 AKI ricevano anticoagulanti durante la RRT extracorporea. 1 C
Si raccomanda che le prestazioni del circuito di RRT siano monitorate strettamente per garantire il massimo successo del circuito in quanto la strategia iniziale dell’anticoagulazione potrebbe non essere efficace in tutti i pazienti; inoltre, si raccomanda che ogni centro debba stabilire una riduzione graduale e / o piani alternativi per l’anticoagulazione della RRT. 2 C
Gli adattamenti alle modalità di RRT, alle indicazioni, all’anticoagulazione e alla dose terapeutica devono essere considerati in caso di divario tra fornitura e / o domanda al fine di conservare le scarse risorse locali e fornire una terapia efficace al maggior numero di pazienti. (non classificata)
Tabella III: Raccomandazioni relative alla RRT in COVID-19 AKI tratte dal consesus statement “COVID-19-associated acute kidney injury: consensus report of the 25th Acute Disease Quality Initiative (ADQI) Workgroup” [19]

 

COVID -19 AKI e tecniche di depurazione extracorporee

Le tecniche di depurazione extracorporee (EBP) rimuovono citochine, DAMPs e Pathogen Associated Molecular Patterns (PAMPs), comprese le endotossine e le particelle virali circolanti. Pertanto, in presenza di sindrome da rilascio citochinico, le metodiche extracorporee troverebbero una indicazione anche in assenza di AKI [5]. Nella COVID-19, inoltre, si possono osservare sovrainfezioni batteriche con una sindrome sepsi-like. In tal caso, idealmente, si potrebbe considerare l’utilizzo di terapie extracorporee sequenziali al fine di eliminare contestualmente endotossine, citochine e patogeni e sfruttando positivamente anche l’effetto di immunomodulazione che deriva dal loro impiego [5]. Alcuni autori propongono le EBP come possibili terapie aggiuntive per i pazienti critici con la COVID-19 sulla base del fatto che la rimozione dei mediatori circolanti potrebbe prevenire danni d’organo o insufficienza multiorgano nell’ambito di un quadro che può progredire rapidamente e richiedere diversi e contestuali approcci terapeutici [5,107,118121].

Tuttavia, allo stato attuale, non esistono raccomandazioni di linee guida evidence based. Dalla letteratura i pareri emersi sono comunque divergenti e l’esperienza dell’applicazione delle EBP nella COVID-19 AKI è esigua. Dal momento che i benefici e gli effetti avversi dell’EBP nella COVID-19 non sono stati studiati formalmente, sono ancora dibattuti ed in fase assolutamente sperimentale e di verifica teorica, si suggerisce di selezionare molto attentamente i pazienti che ne potrebbero eventualmente giovare [5,107].

Le tecniche EBP che possono essere potenzialmente utilizzate per rimuovere le molecole implicate nella fisiopatologia della COVID-19 sono le tecniche di emoperfusione, la plasma exchange (TPE) e la CRRT con AN69 modificato [19]. L’emoperfusione con filtri a base di Polimixina B (Toraymyxin®) o di polistirene-divenilbenzene e polivinilpirrolidone (CytoSorb®) non è stata ancora formalmente studiata nella popolazione COVID-19, ma è stata studiata in passato, nei pazienti in shock settico e con elevati livelli di endotossine [122127]. La TPE può rimuovere mediatori infiammatori, proteine associate ad ipercoagulabilità e può migliorare l’emodinamica [128130]. La CRRT con membrane a medio e alto cut-off o adsorbenti, possono rimuovere le citochine o la mioglobina e potenzialmente prevenire l’AKI da rabdomiolisi [131,132]. Non esiste consenso sull’uso o sulle soglie di criteri biologici e clinici specifici per l’avvio, il monitoraggio o l’interruzione dell’EBP in pazienti critici con la COVID-19 [19].

Nella nostra casistica dei pazienti con COVID-19AKI sottoposti a CRRT nove su dieci presentavano una sovrapposta sepsi. Le membrane e quindi i filtri utilizzati durante le CRRT sono stati AN69/PEI/Eparina (oXiris®), Polimixina B (Toraymyxin®) e AN69. Il Toraymyxin® è stato utilizzato in presenza di sepsi da gram negativi ed endotossinemia. L’oXiris® è stato utilizzato per contenere la sindrome da rilascio citochinico in corso della COVID-19, al fine di aumentare la rimozione di citochine proinfiammatorie. La sostituzione dei circuiti con oXiris® è avvenuta ogni 48 ore. L’efficacia terapeutica è stata basata sul monitoraggio dell’andamento dell’IL-6. Nelle procedure di CRRT è stato talvolta utilizzato uno solo di questi presidi, mentre altre volte sono stati utilizzati tutti, a seconda delle necessità cliniche. In particolare, riportiamo che il solo filtro oXiris® è stato utilizzato in 4 pazienti (40%) e la sola AN69 in 3 pazienti (30%). Tutti e tre i presidi Toraymyxin®, oXiris® e AN69 sono stati usati in un solo paziente (10%). Due pazienti hanno usato due presidi: Toraymyxin® e AN69 (n=1, 10%) e oXiris® e AN69 (n=1, 10%) rispettivamente (si veda anche Tabella I).

 

Prognosi e mortalità

La malattia renale correlata alla COVID-19 è associata ad indice prognostico negativo ed a morte intraospedaliera [52]. La durata della COVID-19 AKI è scarsamente compresa e solo uno studio ha riportato il recupero della funzione renale. La mortalità della COVID-19 AKI è stata segnalata tra il 35% e l’80%, con tassi fino al 75-90% tra i pazienti che richiedono RRT [52,53,60,66,67].

Nella nostra coorte di ospedalizzati presso il Cotugno, il 66,7% dei pazienti con COVID-19 AKI è deceduto, mentre il 33,3% è guarito completamente. Nello specifico, sono deceduti 2 dei pazienti ricoverati in degenza ordinaria (66,6%) e 8 dei pazienti ricoverati in T.I. (88,9%). Tutti i pazienti ricoverati in subintensiva, un paziente ricoverato in degenza ordinaria (33%) ed un paziente in T.I (11,1%) sono guariti. Si precisa che 2 pazienti (20%) sottoposti a CRRT sono guariti e hanno recuperato la funzione renale. Di questi, uno è stato trattato con tre filtri (Toraymyxin® oXiris® e AN69) e l’altro solo con oXiris®. Tutti gli altri pazienti sottoposti a CRRT sono deceduti (Tabella I).

 

Conclusione

L’infezione virale da SARS-CoV2 di per sé può essere causa di AKI e può peggiorare la risposta infiammatoria renale. L’AKI di fatto è prevalente tra i pazienti COVID-19 positivi. In particolare, si riscontra in più del 50% dei pazienti in terapia intensiva. Fondamentale è la diagnosi precoce di COVID-19 AKI al fine di iniziare tempestivamente la terapia nefrologica conservativa o la depurazione extracorporea. L’uso di tecniche depurative extracorporee potrebbe limitare la risposta infiammatoria sistemica e locale oltre alle complicanze tromboemboliche che in parte potrebbero essere causa di MOF. Le terapie EBP idealmente potrebbero essere considerate complementari al supporto farmacologico. In base alle prove attuali e alla fisiopatologia, le terapie EBP potrebbero anche essere vagliate in sequenza o come entità separate. Ulteriori studi sono necessari nell’ambito della COVID-19 AKI al fine di fornire al nefrologo maggiori evidenze per cercare di limitare l’elevata mortalità che perdura in questi pazienti.

 

Ringraziamenti

Si ringrazia per la collaborazione Raffaele Garzia.

 

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Tossicità renale da farmaci antineoplastici

Abstract

L’onconefrologia è una recente disciplina sorta in campo nefrologico e oncologico, volta ad esplorare le numerose connessioni tra patologie neoplastiche e renali. Tra i numerosi campi di applicazione dell’onconefrologia, un ruolo significativo è ricoperto dalla gestione degli eventi avversi in corso di terapia antineoplastica attraverso una analisi individualizzata dei fattori di rischio del paziente, delle caratteristiche dei farmaci oncologici prescritti e l’instaurazione di un preciso follow-up che spesso prosegue anche al termine del trattamento oncologico. Lo scopo di questa revisione è, oltre che descrivere i fattori di rischio per la nefrotossicità da farmaci antitumorali, analizzare le principali criticità onco-nefrologiche legate alle specifiche classi di farmaci. I chemioterapici classici presentano un profilo variabile di tossicità renale, per la maggior parte dei casi ben definito, che consente di mettere in campo delle collaudate strategie terapeutiche per la gestione degli eventi avversi renali. Le terapie a bersaglio molecolare e i farmaci immunoterapici nonostante abbiano dimostrato di migliorare significativamente la prognosi a breve e lungo termine in numerose neoplasie presentano un ampio profilo di tossicità renale ancora in fase di definizione. La costante analisi dei report relativi alle specifiche molecole, associata ad un a condotta proattiva per la definizione istologica delle lesioni renali in questo contesto clinico, è la chiave per completare rapidamente la definizione del profilo di sicurezza ampliando contestualmente la platea dei pazienti che potranno beneficiare  dei nuovi farmaci antineoplastici.

Parole chiave: Danno renale acuto, AKI, cisplatino, gemcitabina, anti-VEGF, immunoterapia, bevacizumab

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Introduzione

L’onconefrologia è una recente disciplina nata in campo nefrologico che studia le numerose interrelazioni tra malattie renali e patologie oncologiche [1].  I recenti progressi a livello di diagnosi e terapia hanno infatti portato ad un significativo incremento della sopravvivenza dei pazienti affetti da patologie oncologiche; contestualmente è emerso l’impatto che le patologie renali esercitano in senso prognostico e terapeutico in questa categoria di pazienti. Il danno renale acuto (acute kidney injury [AKI]), sia esso di natura pre -post o intra-renale è sicuramente la sindrome clinica nefrologica maggiormente riscontrata nei pazienti oncologici. Frequentemente, questa sindrome clinica si inserisce in un contesto complesso, caratterizzato dalla presenza di altre sindromi cliniche nefrologiche, quali una preesistente malattia renale cronica o quadri di sindrome nefrosica e/o nefritica riconducibili ad un danno glomerulare. (figura 1). Tra le cause di AKI, un ruolo preminente è esercitato dalla terapia antineoplastica: in tale ottica un’attenta analisi onco-nefrologica risulta imprescindibile, al fine di minimizzare il potenziale impatto negativo a livello multi-organo, al momento della prescrizione, durante il trattamento e, in alcuni casi, al termine del ciclo terapeutico. In questa sede, sono analizzati gli effetti renali a breve e a lungo termine conseguenti alla terapia con farmaci chemioterapici classici, farmaci a bersaglio molecolare e farmaci immunoterapici.

Figura 1. Spettro dei meccanismi di danno renale in corso di patologia neoplastica
Figura 1. Spettro dei meccanismi di danno renale in corso di patologia neoplastica

 

Fattori di rischio per danno renale in corso di terapia con farmaci antineoplastici

Non tutti i pazienti trattati con farmaci antineoplastici nefrotossici presentano danno renale; ciò può dipendere da numerosi fattori che, se presenti, incrementano il rischio di nefrotossicità. In generale, è possibile identificare: 1) fattori dipendenti dalla neoplasia; 2) fattori legati alla tossicità innata del farmaco; 3) fattori dipendenti dal paziente; 4) fattori legati al metabolismo renale dei farmaci oncologici (figura 2) [2].

Fattori di rischio per nefrotossicità da famaci antitumorali
Figura 2. Fattori di rischio per nefrotossicità da famaci antitumorali

Fattori dipendenti dalla neoplasia. Alcune neoplasie possono esercitare un effetto nefrotossico diretto; come avviene nel mieloma multiplo, nei casi di infiltrazione renale in corso di linfomi, del danno intra-renale nel corso delle GN paraneoplastiche o post-renale in corso di neoplasie del tratto urinario. È inoltre frequente un effetto nefrotossico indiretto di alcune neoplasie che possono causare AKI pre-renale per deplezione di volume vera (es. disidratazione conseguente a vomito, diarrea o eccessiva diuresi), o relativa, (es. insufficienza epatica). Infine alcune neoplasie possono causare alterazioni metaboliche come iper/ipocalcemia e iperuricemia, potenziando l’effetto nefrotossico del trattamento oncologico.

Fattori legati alla tossicità innata del farmaco. Il potenziale nefrotossico dei farmaci può dipendere da un effetto diretto, da una prolungata esposizione o da un’elevata dose cumulativa, anche in assenza di altri fattori di rischio. Ad esempio, successivamente alla somministrazione di alcuni trattamenti oncologici (es. methotrexate) è possibile osservare un danno diretto per precipitazione del farmaco o diretto tossico per azione dei metaboliti a livello tubulare. Infine, il danno indotto della molecola anti-tumorale può sommarsi agli effetti di altri nefrotossici noti, su tutti i farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS), gli aminoglicosidi e i mezzi di contrasto iodati.

Fattori dipendenti dal paziente. Alcuni pazienti, a parità di esposizione a nefrotossici, hanno un maggior rischio di sviluppare danno renale. Le categorie maggiormente a rischio sono soggetti anziani (età superiore a 65 anni) e quelli affetti da malattia renale cronica (chronic kidney disease [CKD]) o che già hanno presentato episodi di AKI. E’ possibile che la presenza di un background genetico sfavorevole sia un ulteriore fattore di rischio. In particolare, è noto che la presenza di polimorfismi a carico del citrocromo P-450 renale, possa causare una ridotta attività metabolica intra-renale e contestuale accumulo di farmaci nefrotossici. Una ridotta escrezione cellulare dei farmaci a seguito di mutazioni causanti ridotta attività dei trasportatori apicali e delle proteine carrier, può favorire l’accumulo intra-cellulare di molecole nefrotossiche. Infine, le differenze individuali su base genetica, in termini di iperreattività del sistema immunitario, possono in parte spiegare la maggiore predisposizione di alcuni pazienti allo sviluppo di danno immunomediato in corso di trattamento oncologico.

Fattori legati al metabolismo renale dei farmaci oncologici. Il metabolismo renale dei farmaci rappresenta un ulteriore fattore che può incrementarne la tossicità. I reni, a causa dell’elevato apporto di sangue che ricevono (circa il 25% della gittata cardiaca) sono contestualmente esposti in maniera superiore rispetto agli altri organi ai potenziali effetti tossici dei farmaci. In particolare, l’ansa di Henle e il tubulo collettore sono particolarmente vulnerabili al danno tossico ischemico come conseguenza di un ambiente cellulare ed extracellulare relativamente ipossico e dell’elevata attività concentrante che innalza i livelli locali dei farmaci e dei loro metaboliti. L’elevata attività metabolica espone inoltre ad un incremento della produzione di specie reattive dell’ossigeno che contribuiscono al mantenimento del danno d’organo attraverso meccanismi di alchilazione degli acidi nucleici, degenerazione proteica, perossidazione lipidica e danno strutturale del DNA. Il tubulo prossimale è interessato da danno tossico successivamente all’uptake cellulare del farmaco dal circolo peritubulare.

Dall’analisi dei sopracitati meccanismi di danno renale in corso di terapia oncologica emerge come l’effetto nefrotossico sia spesso multifattoriale. Dal momento che una quota rilevante di questi effetti dipende da fattori non modificabili legati ai pazienti, anche l’efficacia degli interventi messi in atto con il fine di ridurre o regredire il danno renale, sarà limitata.

 

Danno renale in corso di terapia con chemioterapici classici

La trattazione organica degli effetti avversi renali dei chemioterapici classici non è possibile in questa sede; suggeriamo pertanto alcune risorse specifiche [3, 4]. In questo contesto ci concentreremo sui composti a base di platino, ifosfamide, e gemcitabina.

 

Cisplatino

Il cisplatino è un potente chemioterapico utilizzato per il trattamento di un elevato numero di neoplasie. La nefrotossicità rappresenta un effetto avverso frequente e spesso può limitare il proseguo della terapia oncologica, oltre che determinare conseguenze negative a carico della funzione renale a breve e a lungo termine. Il danno renale acuto si osserva nel 30% dei pazienti [5] ed è conseguente a un principale interessamento del tubulo prossimale, (in particolare il suo segmento S3). Ciò che sottende al danno tubulare sono prevalentemente effetti tossici diretti, l’induzione di ischemia tubulare per diminuita vascolarizzazione tubulare, l’accumulo di metaboliti cellulari tossici e lo stato infiammatorio locale [6]. In oltre metà dei pazienti che presentano AKI in corso di terapia con cisplatino si riscontra ipomagnesemia, che a sua volta può potenziare l’entità del danno renale. Altre possibili manifestazioni del danno renale sono la sindrome di Fanconi, la acidosi tubulare renale di tipo 1 e nefropatia sodio disperdente; in alcuni pazienti è stato descritto un quadro clinico ed istologico di microangiopatia trombotica.

Tra i principali fattori che hanno dimostrato di poter incrementare il rischio del danno renale si annoverano 1) l’incremento del picco di concentrazione libera del farmaco a livello sierico, 2) aver praticato precedentemente dei cicli di chemioterapia a base di platino, 3) la presenza di una malattia renale cronica già al momento dell’inizio del trattamento chemioterapico, e 4) l’uso concomitante di altri agenti nefrotossici.

Alla luce dei fattori di rischio prima citati, sono stati proposti diversi approcci che sottendono a ridurre la concentrazione libera di farmaco [6], in particolare l’idratazione con soluzione salina nel danno renale acuto e l’utilizzo di dosi inferiori di farmaco (o la sostituzione con analoghi del cisplatino) nelle forme con evidenza di danno cronico. Tra gli analoghi del cisplatino, il carboplatino ha dimostrato di avere un potenziale nefrotossico significativamente ridotto se la dose è adattata alla funzione renale (formula di Calvert )[7].

 

Ifosfamide

L’ifosfamide è una mostarda azotata che, al pari del cisplatino, è utilizzata nel trattamento di un gran numero di neoplasie solide, in particolare tumori della linea germinale, sarcomi e linfomi non Hodgkin. Noti effetti collaterali del trattamento con ifosfamide sono la cistite emorragica, la sindrome da inappropriata secrezione di ADH e la tossicità diretta a carico del tubulo prossimale.

Le principali manifestazioni cliniche comprendono AKI associata a ipofosfatemia, sindrome di Fanconi (glicosuria, bicarbonaturia, aminoaciduria, proteinuria tubulare) e acidosi tubulare renale distale o prossimale [8].

Il maggiore determinante del danno renale è costituito dalla dose cumulativa del farmaco: per dosi cumulative inferiori a 60 g/m2, l’insorgenza di AKI è possibile ma le conseguenze nel lungo termine sono rare. Nei pazienti che invece hanno ricevuto una dose cumulativa superiore a 120 g/m2, oltre ad un danno renale acuto è frequente il riscontro di compromissione persistente della funzione renale [9].

La riduzione della dose cumulativa, l’assicurazione di una corretta idratazione e l’abolizione dell’esposizione ad altri farmaci nefrotossici noti, rappresentano al momento gli unici strumenti per limitare l’insorgenza e l’entità del danno renale nei pazienti trattati con ifosfamide.

 

Gemcitabina

La Gemcitabina è un antagonista delle pirimidine utilizzato come antitumorale in particolare nei carcinomi della vescica, mammella, polmone (non a piccole cellule), ovaio e pancreas. Il principale evento avverso renale è il danno renale acuto, nella maggior parte dei casi conseguente all’insorgenza di microangiopatia trombotica (TMA), che è preceduto da ipertensione arteriosa resistente e, successivamente, si palesa con segni di interessamento sistemico quali alterazioni neurologiche e lesioni ischemiche periferiche; secondo alcune casistiche, la TMA in corso di gemcitabina si osserva in circa 1% dei pazienti [10]. Tra i fattori di rischio si annovera la pregressa esposizione a mitomicina C, la presenza di CKD ed il superamento di una dose cumulativa di 20000 mg/m2 [11].

Nonostante il rischio incrementato di presentare eventi avversi, il trattamento con Gemcitabina è stato proposto, con opportuna riduzione di dosaggio, anche nei pazienti con CKD avanzata e talvolta in end stage renal disease (ESRD) in emodialisi. Plasmasferesi, rituximab ed eculizumab sono stati proposti per il trattamento della TMA [12,13], ma allo stato attuale la sospensione del farmaco e la terapia di supporto restano le uniche misure di provata efficacia [14].

 

Danno renale in corso di terapia con farmaci a bersaglio molecolare

Il miglioramento delle conoscenze relative alla fisiopatologia dei tumori, ha permesso negli ultimi due decenni, di sviluppare dei farmaci diretti contro i meccanismi molecolari alla base della crescita, della progressione e della diffusione metastatica delle neoplasie. Questi agenti antineoplastici, definiti collettivamente come “farmaci a bersaglio molecolare” o “target therapy” hanno radicalmente migliorato la prognosi a breve e lungo termine dei pazienti affetti da neoplasie solide e ematologiche [15]. Nonostante l’ampia diffusione dei farmaci a bersaglio molecolare, il profilo di sicurezza degli stessi è in corso di definizione a seguito di un numero crescente di eventi avversi riportati a seguito del loro estensivo utilizzo. Gli eventi avversi renali sono un’evenienza che è stata frequentemente riportata in studi osservazionali, principalmente nella fase post marketing. Ciò può essere una conseguenza dell’esclusione dai trial randomizzati controllati di fase 3 dei pazienti con funzione renale ridotta, in particolare dei pazienti anziani che rappresentano metà dei malati oncologici [15]. Come i chemioterapici tradizionali, la nefrotossicità da farmaci a bersaglio molecolare può coinvolgere tutti i segmenti del nefrone. Concentreremo la nostra attenzione sugli effetti renali dei farmaci antiangiogenetici riferendo i lettori alla pubblicazione di Porta e colleghi per l’analisi sistematica degli effetti avversi renali dei farmaci a bersaglio molecolare [15].

 

Farmaci antiangiogenetici

L’iperespressione del vascular endothelial growth factor (VEGF) o del suo recettore (VEGFr) sono elementi chiave della neo-angiogenesi tumorale. Gli inibitori del VEGF (es. bevacizumab, afilbercept), o dell’attività delle tirosin-kinasi associate al VEGFr (TKi) (es. sunitinib, sorafenib, pazopanib) sono i principali anti tumorali in uso ad azione anti neoangiogenetica. Essi riducono la perfusione tumorale attraverso una inibizione del microcircolo e della proliferazione endoteliale neoplastica.

La forma A del VEGF (VEGF-A) è abbondantemente prodotta a livello dei podociti, delle cellule mesangiali e tubulari, mentre il VEGFr è espresso a livello delle cellule mesangiali e tubulari [16]. Il VEGF-A esercita un ruolo fondamentale nella formazione e mantenimento della barriera di filtrazione glomerulare; in sua assenza i podociti e le cellule endoteliali sono incapaci di maturare e proliferare. L’inibizione eccessiva del VEGF-A è causa di tossicità  podocitaria e mesangiolisi [17].

Dall’alterazione dell’omeostasi glomerulare derivano verosimilmente le principali lesioni istologiche; la TMA è maggiormente descritta in corso di terapia con i ligandi del VEGF, mentre le podocitopatie (es. malattia a lesioni minime e glomerulosclerosi focale e segmentaria variante “collapsing”) sono state osservate principalmente in corso di terapia con TKi [18-19].

Dal punto di vista clinico, si osservano proteinuria, ipertensione arteriosa di nuovo riscontro (o esacerbazione di ipertensione preesistente), AKI (con o senza proteinuria) e raramente alterazioni elettrolitiche come ipofosfatemia, ipocalcemia e iponatremia [15]. Tali alterazioni renali, se persistenti, possono causare una riduzione persistente del filtrato glomerulare, fino alla malattia renale cronica terminale. Il riscontro di proteinuria è un’evenienza frequente nei pazienti trattati con Bevacizumab (circa il 13%); solo nel 2% dei casi si tratta di proteinuria ad alto grado (> 3,5 g/24h o ³ 4+ al dipstick urinario o riscontro di sindrome nefrosica) [20].

Allo stato attuale il trattamento della proteinuria in corso di farmaci antiangiogenetici non è sostenuto da evidenze di qualità; appare tuttavia importante monitorare questo dato prima, durante e dopo ogni ciclo terapeutico, preferendo la raccolta delle urine delle 24 ore all’esame su stick urinario. Un approccio iniziale consiste nell’introduzione o nel potenziamento della terapia con ACEi o ARBs al fine di ridurre i fenomeni di ipertensione glomerulare. Tuttavia, in caso di riscontro di proteinuria >2 g/24h, è necessario valutare la prosecuzione della terapia oncologica o la sua sospensione temporanea; d’altra parte, la sindrome nefrosica rappresenta un’indicazione assoluta alla sospensione definitiva del farmaco.

Le alterazioni microvascolari in corso di farmaci antiangiogenetici possono comparire in qualsiasi momento del ciclo terapeutico e non sono dose correlate, contrariamente a quanto si osserva nei pazienti trattati con chemioterapici classici. Le lesioni istologiche sono solitamente limitate al rene con pattern di microangiopatia trombotica (trombosi glomerulare) mentre le arteriole sono solitamente risparmiate o presentano modesti segni di endoteliosi. Il danno renale è solitamente autolimitante e reversibile con la sospensione del farmaco. Alcuni autori hanno suggerito, in alcuni casi, la ripresa della terapia ad un dosaggio inferiore con stretto monitoraggio clinico [19].

La terapia con farmaci antiangiogenetici causa ipertensione arteriosa nel 30-80% dei pazienti. Il legame del VEGF con il suo recettore a livello endoteliale media infatti effetti di vasodilatazione attraverso l’incrementata produzione di ossido nitrico e il rilascio di prostaclina-12 e causa inoltre un incremento della permeabilità vascolare; questi effetti vengono inibiti in corso di terapia con inibitori dell’angiogenesi [15].

Contrariamente al riscontro di proteinuria e TMA che possono essere considerati effetti off-target, l’ipertensione è espressione di un effetto terapeutico diretto a livello del blocco della cascata del segnale VEGF-dipendente ed è diretta espressione dell’entità dell’effetto antineoplastico della terapia [21], osservabile nella quasi totalità dei pazienti. Appare pertanto fondamentale, prima dell’inizio della terapia con farmaci inibitori dell’angiogenesi, raggiungere un ottimale controllo pressorio. Sebbene non siano al momento presenti delle linee guida condivise in merito al trattamento dell’ipertensione in corso di terapia con farmaci antiangiogenetici, i calcio antagonisti associati o meno con ARBs e ACEi sono una ragionevole prima scelta [22].

 

Danno renale in corso di terapia con farmaci immunoterapici

Gli inibitori dell’immuno-checkpoint (Immuno Check Point Inhibitors, [ICIs]) rappresentano una nuova classe di farmaci immunoterapici che ha profondamente rivoluzionato la terapia di diverse forme di neoplasie (sia solide che ematologiche), migliorandone significativamente la prognosi, risultando efficace in circa un quarto dei pazienti affetti da neoplasia avanzata [23]. Gli anticorpi monoclonali appartenenti a questa classe di farmaci esplicano la loro azione attraverso l’inibizione dell’attività di alcune specifiche molecole coinvolte nella downregulation del sistema immunitario, i cosidetti “immuno checkpoint”, e la conseguente attivazione della risposta immunitaria specifica diretta verso gli antigeni tumorali. I due target di questa classe di farmaci sono rappresentati dal cytotoxic T-lymphocyte–associated antigen 4 (CTLA-4) a dal programmed death 1 pathway (PD-1/PD-Ligand-1[PD-L1]), espressi su diversi tipi di cellule quali linfociti T e cellule presentanti l’antigene [APCs]. Il ruolo fisiologico di tali pathway molecolari è quello di regolare in maniera negativa l’attivazione del sistema immunitario, con il fine mantenere la self-tolerance e prevenire il danno tissutale secondario ad un’incontrollata attività del sistema immunitario. CTLA-4 è responsabile dell’inibizione dei linfociti T antigene-specifici espressi a livello linfonodale, attraverso il legame competitivo con il recettore co-stimolatore CD28 sulla superficie dei T linfociti e con la molecola B7 (CD80/86) sulle superficie dell’APCs.  PD-1 è una molecola con attività co-inibitoria espressa sulla superficie dei linfociti T, attivata dall’interazione con PD-L1, in seguito alla presentazione dell’antigene da parte delle APCs. L’iperespressione di PD-L1 è stata descritta quale meccanismo di evasione della risposta immunitaria dell’ospite da parte cellule tumorali. Attualmente, sette differenti molecole con azione sul sistema dell’immunocheckpoint sono state approvate dalla Food and Drugs Aministration statunitense: un anticorpo monoclonale anti CTLA-4, tre anticorpi monoclonali anti PD-1 e tre anticorpi monoclonali antiPD-L1.

Il medesimo meccanismo d’azione alla base dell’efficacia terapeutica degli ICIs è verosimilmente responsabile della nefrotossicità osservata in una percentuale compresa tra 3 e 17% dei pazienti trattati con tali terapie. Una prima ipotesi patogenetica ipotizza una perdita di tolleranza nei confronti di antigeni self espressi a livello renale [24], mentre una seconda ipotesi patogenetica chiama in causa l’attivazione di una risposta immunitaria cellulo-mediata innescata dall’esposizione ad antigeni non-self (principalmente farmaci) con conseguente danno tissutale cellulo-mediato a livello renale [25].

Il più comune quadro istopatologico descritto nei casi di AKI osservati in corso di terapia con ICIs è la TIN: in un recente studio multicentrico, Cortazar et al descrivono un quadro istologico di AIN nel 93% dei pazienti con evidenza di AKI sottoposti ad agobiopsia renale [26]. Il restante 7% dei casi descritti, coerentemente con quanto riportato in precedenti case report e case series, era rappresentato da necrosi tubulare acuta e da una varietà di quadri di danno glomerulare (GN necrotico-crescentica paucimmune ANCA-negativa, C3 glomerulopathy, anti-GBM disease).

I dati presenti in letteratura permettono di identificare fattori di rischio per lo sviluppo di AKI nei pazienti in terapia con ICIs: l’utilizzo di farmaci noti quali responsabili di TIN (i.e. FANS, inibitori di pompa protonica), la combinazione di più farmaci che agiscono sul sistema dell’immuno check-point (anti CTLA-4 in associazione con inibitori di PD-1/PD-L1) e la presenza di un quadro di malattia renale cronica al momento dell’inizio della terapia con ICIs [27].

Le caratteristiche cliniche della nefrotossicità in corso di terapia con ICIs mostrano, nella maggior parte dei casi, le stesse peculiarità cliniche osservate nei casi di nefrite interstiziale acuta da farmaci con evidenza di danno renale acuto associato a piuria sterile e proteinuria subnefrosica [26, 28]. Il danno tubulare in corso di terapia con ICIs può manifestarsi anche con un quadro di acidosi tubulare renale distale, in assenza di danno renale acuto: tale quadro clinico è stato correlato ad un’attività autoimmunitaria diretta contro le cellule intercalate di tipo A del tubulo contorto distale, con conseguente alterazione della funzione dell’H+-ATPasi e della Cl-/HCO3- ATPasi [29-30]. Nei casi di interessamento glomerulare è possibile, invece, osservare differenti sindrome cliniche nefrologiche, in relazione allo specifico quadro istologico descritto: sindrome nefrosica, sindrome nefritica o insufficienza renale rapidamente evolutiva [27].

Il ruolo della biopsia renale nella nefrotossicità da ICIs è attualmente oggetto di un profondo dibattito. Le Linee Guida della Società America di Oncologia Clinica indicano l’inizio della terapia immunosoppressiva nei casi di AKI in pazienti trattati con ICIs (una volta escluse cause prerenali e postrenali di AKI) senza porre indicazione all’esecuzione di agobiopsia renale [31].

Per quanto la nefrite interstiziale acuta sia il danno istologico più frequentemente osservato nei casi di nefrotossicità da ICIs, tale approccio diagnostico-terapeutico espone una percentuale non trascurabile di pazienti ad un trattamento immunosoppressivo non necessario. In tale ottica la biopsia renale, qualora non controindicata, appare uno strumento imprescindibile per la gestione della nefrotossicità da ICIs.

La sospensione della terapia con ICIs e la terapia steroidea rappresentano i capisaldi del trattamento della AIN associata ad inibitori dell’immuno checkpoint. L’utilizzo di dosi di prednisone pari a 0.8-1 mg/kg/die (o equivalenti), fino ad un massimo di 60-80 mg/die ha mostrato un’eccellente prognosi nei pazienti con AKI stadio I e II; nei pazienti con AKI stadio III l’inizio della terapia orale è generalmente preceduto dall’utilizzo di corticosteroidi per via endovenosa (fino a 3 dosi consecutive).

I dati presenti in Letteratura suggeriscono una correlazione tra la risposta clinica e la durata della terapia steroidea: la durata raccomandata della terapia è compresa tra 8 e 12 settimane, con un lento scalaggio della terapia steroidea, finalizzato a ridurre il rischio di recidive.

Accanto alla durata della terapia steroidea, anche la dose iniziale sembrerebbe essere associata alla prognosi renale dei pazienti con AIN indotta da ICIs. Un recente lavoro pubblicato da Manohar et alii mostra come i pazienti con risposta completa presentassero dosi iniziali di prednisone significativamente superiori rispetto a coloro che mostravano una risposta parziale (2.79 mg/kg/mese vs 1.74 mg/kg/mese) [28].

La possibilità di riprendere la terapia con ICIs, una volta risoltosi l’episodio di danno renale acuto, è stata valutata in diversi Studi, partendo dall’evidenza che, spesso, tale terapia è l’unica disponibile per la gestione della patologia neoplastica. I dati recentemente pubblicati da Cortazar et al, mostrano una bassa percentuale (23%) di recidive di danno renale acuto in seguito alla ripresa della terapia con inibitori dell’immuno checkpoint. Il principale fattore di rischio per recidiva di AKi sembra essere riconducibile alla durata dell’intervallo tra l’episodio di danno renale acuto e la ripresa della terapia con ICIs (2.05 mesi nei soggetti che non mostravano recidiva di AKI vs 1.4 mesi nei soggetti con recidiva di AKI). È interessante sottolineare, tuttavia, come solo un soggetto tra coloro che avevano presentato una recidiva di AKI non abbia presentato una risposta completa alla terapia steroidea [26].

 

Conclusioni

La nefrotossicità da farmaci antineoplastici rappresenta una delle maggiori sfide dell’onconefrologia, sintetizzando al meglio quella che è la natura multidisciplinare della gestione del paziente oncologico.
La costante espansione dell’armamentario di farmaci antitumorali a disposizione per la gestione del paziente oncologico, ha sicuramente contribuito ad ampliare il concetto di “nefrotossicità da farmaci antitumorali” che, attualmente, abbraccia un eterogeneo gruppo di meccanismi patogenetici e un’importante variabilità di sindromi cliniche nefrologiche. Alla luce di tale complessità, la gestione di tali eventi avversi, rende imprescindibile la figura dello specialista nefrologo, quale riferimento nella diagnosi (es. indicazione all’esecuzione di agobiopsia renale) e nella terapia (es. indicazione alla terapia steroidea, indicazione alla terapia sostitutiva della funzione renale).
Il ruolo del nefrologo diventa di essenziale importanza in un percorso personalizzato, che parte dalla valutazione preliminare volta a inquadrare i fattori di rischio (sia quelli relativi allo schema terapeutico proposto sia quelli intrinseci dello specifico paziente), coadiuva l’oncologo nella scelta di farmaci e schemi terapeutici adeguati alla funzione renale del paziente, prosegue con il monitoraggio durante il trattamento e, spesso, si prolunga in un follow-up nel lungo periodo, anche successivo alla conclusione del ciclo terapeutico.

 

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Multiple myeloma, plasma cell dyscrasias and kidneys: a few symptoms, extensive damage

Abstract

Multiple myeloma represents one of the main universal oncological diseases. Due to its clinical characteristics, it is often diagnosed only too late, when it has already determined systemic effects; this results in greater therapeutic difficulty and worse prognostic results. Through the clinical case discussed in this article, we want to focus on the often aspecific manifestations of this pathology and on the need for a correct clinical and diagnostic framework. The main renal manifestations secondary to the deposition of immunoglobulins in both the glomerular and tubular areas will also be examined.

Keywords: AKI, multiple myeloma, plasma cell dyscrasias, kidney injury

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Introduzione

Il mieloma multiplo (MM) è una patologia che rientra nel gruppo delle neoplasie ematologiche associate a discrasie plasmacellulari (PCD). È la diretta conseguenza di una proliferazione incontrollata di un clone plasmacellulare cui consegue l’anomala produzione di immunoglobuline monoclonali (Ig) o di catene leggere libere (free light chain, FLC) che, una volta eliminate dalla circolazione ematica attraverso l’emuntorio renale, determinano sovente un danno d’organo [1]. Le PCD comprendono uno spettro relativamente ampio di malattie come: il mieloma multiplo, l’amiloidosi AL, il plasmocitoma solitario e la gammopatie monoclonale di incerto significato (MGUS). La distinzione tra le varie forme di mieloma dipende da alcune caratteristiche quali la quantità di proteina monoclonale sierica, la percentuale di plasmacellule nel midollo osseo e la presenza di danno d’organo.

Recentemente è stato introdotto il termine di gammopatia monoclonale a significato renale (MGRS) che sottolinea il ruolo diretto che le immunoglobuline hanno sull’eziopatogenesi del danno d’organo anche in assenza dei criteri necessari per la diagnosi di mieloma multiplo [2].

 

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Multidisciplinary management of a typical case of acute kidney failure in the course of COVID-19 infection

Abstract

We report the case of a 68-year-old patient who arrived at the hospital with a fever and a cough for 7 days, a history of high blood pressure and chronic kidney failure stage 2 according to CKD-EPI (GFR: 62 ml/minute with creatinine: 1.2 mg/dl). Home therapy included lercanidipine and clonidine. A chest radiograph performed in the emergency department immediately showed images suggestive of pneumonia from COVID-19, confirmed in the following days by a positive swab for coronavirus. Kidney function parameters progressively deteriorated towards a severe acute kidney failure on the 15th day, with creatinine values of 6.6 mg/dl and urea of 210 mg/dl. The situation was managed first in the intensive care unit with CRRT cycles (continuous renal replacement therapy) and then in a “yellow area” devoted to COVID patients, where the patient was dialyzed by us nephrologists through short cycles of CRRT. In our short experience we have used continuous techniques (CRRT) in positive patients hemodynamically unstable and intermittent dialysis (IRRT) in our stable chronic patients with asymptomatic COVID -19. We found CRRT to be superior in hemodynamically unstable patients hospitalized in resuscitation and in the “yellow area”. Dialysis continued with high cut-off filters until the normalization of kidney function; the supportive medical therapy has also improved the course of the pathology and contributed to the favorable outcome for our patient. During the COVID-19 pandemic, our Nephrology Group at Savona’s San Paul Hospital has reorganized the department to better manage both chronic dialyzed patients and acute patients affected by the new coronavirus.

 

Keywords: COVID-19, “yellow area”, AKI, ACE2, viral particles, nephrology, CRRT

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Introduzione

Il danno renale acuto (Acute Kidney Injury, AKI) è una condizione patologica possibile tra i pazienti con Covid-19. Colpendo il 20-40 % dei pazienti ammessi in rianimazione, secondo l’esperienza in Europa e in USA, è considerato un marker di severità della patologia e un fattore prognostico negativo per la sopravvivenza [1].

Studi recenti riportano una più alta frequenza di anomalie urinarie nei pazienti con Covid-19. Nello studio cinese di Cheng et al. su 710 pazienti ospedalizzati con Covid-19, il 44% aveva proteinuria e ematuria ed il 27% aveva ematuria all’ingresso in ospedale. La prevalenza di elevati valori di creatinina sierica e di urea all’ingresso erano del 15,5% e del 14.1% [2,3]. La gran parte dei pazienti presentava quindi anomalie urinarie in assenza di dati clinici e laboratoristici di insufficienza renale acuta, presentando dunque un danno subclinico.

Secondo un altro studio cinese, l’incidenza di AKI in Covid-19 variava tra 0,9% e 29% in diversi centri [4], mostrando la minor frequenza di coinvolgimento renale nelle popolazioni orientali.

Lo stesso studio ci rivela vari quadri istopatologici renali dall’osservazione e studio di 26 autopsie di pazienti con Covid-19. I pazienti, 19 maschi e 7 femmine, alla morte avevano un’età media di 69 anni. La causa di morte era insufficienza respiratoria con sindrome da disfunzione multiorgano. Nove dei 26 pazienti mostravano segni di danno renale acuto, quali incremento della creatinina sierica o comparsa di proteinuria.

I quadri osservati furono i seguenti:

  1. Con microscopia ottica: danno diffuso del tubulo prossimale con degenerazione vacuolare, necrosi franca, dilatazione del lume tubulare con detriti cellulari. In due pazienti, erano osservati segni di pielonefrite acuta con batteri e polimorfonucleati nel lume dei tubuli. I tubuli distali e dotti collettori mostravano solo occasionale rigonfiamento cellulare ed espansione edematosa dell’interstizio senza grande infiammazione.
  2. Con microscopia elettronica, particelle simil-coronavirus sono state osservate nell’epitelio dei tubuli prossimali renali, nei podociti, e meno anche nei dotti distali, di diametro tra 65 e 136 nm con spike distintivi che assumevano l’aspetto di una corona. Aggregati di eritrociti sono stati osservati nel lume dei capillari peritubulari e anche nei capillari glomerulari. Depositi di emosiderina, danno endoteliale con trombi determinanti collasso ischemico e altri pigmenti relativi ad una rabdomiolisi sono stati rilevati.
  3. L’immunofluorescenza diretta o indiretta ha mostrato la presenza di IgM e C3. In particolare, una biopsia ha mostrato IgG granulari lungo la parete capillare e in un caso sono state osservate IgA in area mesangiale e sulla parete capillare, associati a corrispondenti depositi mesangiali e sottoendoteliali alla microscopia elettronica.

Lo stato di ipercoagulabilità presente nei pazienti con SARS-COV2 potrebbe essere responsabile in alcuni casi del passaggio da necrosi tubulare acuta a necrosi corticale acuta, determinando un danno renale irreversibile [5].

Circa il 20% dei pazienti positivi al Covid-19 ricoverati in rianimazione necessitava di tecniche CRRT (Terapia Sostitutiva Renale Continua) a una media di 15 giorni dall’inizio della malattia per l’insorgenza di AKI non rispondente alla terapia medica.

L’AKI viene definita da un incremento dei valori di creatinina sierica di 0.3 mg/dl in 48 ore e del 50% rispetto al valore basale entro 7 giorni [6]. Il valore basale è il valore della creatinina all’ingresso del paziente in ospedale.

Il danno renale acuto è classificabile in vari stadi:

  1. AKI stadio 1: la creatinina è 1,5-1,9 volte il valore iniziale. La produzione di urina è <0,5 ml/kg/h per 6-12 ore.
  2. AKI stadio 2: la creatinina è 2-2,9 volte il valore iniziale. La produzione di urina è <0,5 ml/kg/h per >12 ore.
  3. AKI stadio 3: la creatinina è 3 volte il valore iniziale oppure c’è un aumento di creatinina fino a valori >4 mg/dl. La produzione di urina è <0,3 ml/kg/h per >24h o c’è anuria per >24h.

I meccanismi fisiopatologici alla base dell’AKI in Covid-19 sono molteplici. Alcuni dati autoptici [7] indicano che viene colpito sia l’endotelio dei polmoni che quello del rene. SARS-CoV-2, inoltre, può direttamente infettare le cellule dell’epitelio tubulare e i podociti attraverso il legame con ACE2 (Angiotensin Converting Enzyme 2), causando disfunzione mitocondriale, necrosi tubulare acuta, glomerulopatia collassante. L’espressione di ACE2 è stata riportata in diversi organi, tra cui rene, cuore e intestino [8].

Le ultime ricerche indicano che l’AKI, il danno cardiaco e il dolore addominale sono le più comuni comorbidità di Covid-19, suggerendo che SARS-CoV-2 può avere un tropismo per questi organi.

 

Ingresso del Covid-19 nella cellula

Il SARS-CoV-2 entra nelle cellule del nostro organismo attraverso i recettori ACE2. Il recettore ACE2 è pressoché ubiquitario: è stato isolato sulla mucosa orale e nasale, nel nasofaringe, polmoni, stomaco, intestino tenue, colon, linfonodi, timo, midollo osseo, milza, fegato, reni e cervello, vasi, cuore. Tuttavia, l’83% delle cellule che esprimono ACE2 sembrano essere pneumociti di tipo 2. Il recettore ACE2 è anche espresso sul versante luminale dell’epitelio intestinale. Gli pneumociti di tipo 2 sono cellule cilindriche che rivestono gli alveoli occupando solo il 5% della superficie alveolare. Le infezioni severe causate dal virus Covid-19 interessano principalmente i polmoni, nonostante l’ubiquitarietà dei recettori ACE2. È vero però che i pazienti con infezione grave da SARS-CoV-2 presentano spesso anche danni miocardici, o anche lesioni multiorgano; comunque sia, i danni principali sembrano avvenire a livello polmonare.

È stato studiato che una mutazione della proteina Spike di SARS-CoV2 (proteina S situata sulla superficie esterna del virus) conferisce al virus affinità per una sequenza proteica complementare localizzata sulla regione carbossipeptidasica del recettore umano ACE2, un recettore che metabolizza l’angiotensina II per generare angiotensina 1-7. Il legame con il recettore è necessario affinché un altro enzima, TMPRSS2 (Transmembrane Protease Serine 2, un membro della sottofamiglia Hepsin-TMPRSS), separi la sequenza S1 da S2 di Spike. La porzione S2 della proteina, una volta esposta, aggancia la membrana cellulare dell’ospite dando inizio al meccanismo molecolare di ingresso del virus. In particolare, la proteina S si lega al recettore ACE2. Il legame sembra avvenire tra i residui 272 e 537 della proteina S virale 16. La proteina S del virus SARS-CoV-2 è strutturalmente identica alla proteina S dei virus SARS-CoV e MERS-CoV per la maggior parte. Questi dati potrebbero giustificare il fatto che una precedente esposizione ai coronavirus possa essere almeno in parte protettiva verso l’attuale SARS-CoV-2.

L’ingresso del virus nella cellula attraverso il recettore ACE2 viene mediato da alcune proteasi situate sulla superficie cellulare, in stretta vicinanza con il recettore ACE2, facilitando l’ingresso del virus nella cellula. Altre proteasi facilitano la diffusione del virus una volta che questo è penetrato all’interno della cellula. In particolare, la serin-proteasi TMPRSS2 è un enzima proteolitico transmembrana, che strutturalmente e funzionalmente fa parte del recettore ACE2. È proprio il TMPRSS2 che “attacca” l’unità S1 della proteina S virale e, grazie alla sua attività enzimatica, la distacca dall’unità S2. A distacco avvenuto, l’unità S2 virale si fonde con la cellula e, attraverso tale fusione, avviene il trasferimento del contenuto virale all’interno della cellula [9,10]. Tale attività enzimatica (distacco dell’unità S1) aumenta di quasi 100 volte l’ingresso del virus nella cellula attraverso il recettore ACE2.

Oltre alla spike protein hanno un ruolo nell’ingresso di SARS-COV2 nelle cellule:

  • Proteina M: la proteina di membrana (M) attraversa il rivestimento (envelope) interagendo all’interno del virione con il complesso RNA-proteina.
  • Dimero emagglutinina-esterasi (HE): questa proteina del rivestimento, più piccola della glicoproteina S, svolge una funzione importante durante la fase di rilascio del virus all’interno della cellula ospite.
  • Proteina E: l’espressione di questa proteina aiuta la glicoproteina S (e quindi il virus) ad attaccarsi alla membrana della cellula bersaglio.
  • Envelope: è il rivestimento del virus, costituito da una membrana che il virus “eredita” dalla cellula ospite dopo averla infettata.

Gli inibitori delle proteasi di superficie e di altri tipi di proteasi sono in grado di frenare l’ingresso dei coronavirus nella cellula. Non è dunque stato dimostrato che la maggiore espressione dei recettori ACE2 specificamente indotta da ACE-inibitori e sartani sia un fattore determinante, indipendente di maggiore penetranza e diffusione locale del virus.

Paradossalmente alcuni studi recenti evidenziano che l’up-regulation degli ACE2 indotta da ARB (recettori bloccanti dell’angiotensina) sarebbe protettiva durante l’infezione da SARS-CoV-2 [9]. L’espressione incrementata di ACE2 da ARB potrebbe indurre il sequestro di SARS-CoV-2 sulla membrana cellulare, senza incremento di TMPRSS2, limitando l’infezione virale [10].

Altre cause di Danno renale acuto:

Causa alternativa del danno renale acuto potrebbe essere una congestione renale e successiva AKI secondaria a insufficienza ventricolare destra da polmonite. Parallelamente, l’insufficienza ventricolare sinistra potrebbe portare a riduzione della gittata cardiaca e ipoperfusione renale.

Altri potenziali meccanismi di AKI sono: la disregolazione della risposta immunitaria con linfopenia e sindrome da rilascio di citochine, la rabdomiolisi, la sindrome da attivazione di macrofagi, lo sviluppo di microemboli e microtrombi e, quindi, una microangiopatia trombotica.

 

Figura 1: Struttura di SARS COV 2 della glicoproteina S. (A) La virulenza di SARS COV-2 dipende dall’attività di 16 proteine non strutturali e di 4 proteine strutturali (M, E, N e S). La proteina M regola il trasporto dei nutrienti attraverso la membrana e interagisce con il complesso RNA-proteine.La proteina E aiuta la proteina S ad ancorarsi alla cellula ospite. La proteina N aumenta la stabilità del singolo filamento a RNA. (B) La glicoproteina S è composta da due subunità S1 e S2. S1 svolge una funzione di legame al recettore mentre S2 svolge le funzioni di fusione tra virus e cellula e l’internalizzazione del virus. Gli omotrimeri della proteina S formano le spike che si attivano grazie alla presenza di una proteasi TMPRSSD2 sulla superfice della cellula ospite, e poi, tramite il dominio di legame per il recettore (RBD) si legano al dominio peptidasico sul recettore ACE2. Fonte: Basta G, Del Turco S, Caselli C, Meloni L, Vianello A. “È guerra Mondiale al Covid-19. Decisiva la prima battaglia sul fronte dell’invasione virale contro l’exitus per polmonite interstiziale”. Recenti Prog Med 2020 111(4):238-252.

 

Terapie sostitutive nel danno renale da Covid-19

Per prevenire e curare l’AKI in pazienti con Covid-19, sono state prese in considerazione la terapia medica conservativa e la terapia sostitutiva: CRRT o IRRT (terapia sostitutiva renale intermittente).

La terapia medica conservativa è importante per tenere in equilibrio il bilancio idrico, evitare il sovraccarico di volume e ridurre il rischio di edema polmonare e successivo sovraccarico ventricolare destro, congestione e danno renale acuto [11]. D’altra parte, i pazienti con Covid-19 spesso presentano febbre e ipovolemia per diversi giorni prima dell’ingresso in ospedale e, all’inizio della degenza, tale deplezione di volume dovrebbe essere corretta per prevenire l’AKI da ipoperfusione renale.

La CRRT è la modalità di dialisi preferita in pazienti emodinamicamente instabili colpiti da Covid-19. La CRRT si divide a sua volta in tecniche diverse:

  1. CVVHD (Continuous Haemodialisis). Utilizza membrane a bassa permeabilità con un flusso di dialisato in controcorrente. La clearance delle molecole avviene per diffusione ed è efficace per la rimozione delle piccole molecole.
  2. CVVHDF (Continuous Haemodiafiltration). Utilizza membrane ad alta permeabilità con flusso di dialisato in controcorrente. La clearance delle molecole viene ottenuta per convezione e diffusione con efficacia sulle molecole più grandi.
  3. CPFA (Continuous Plasma Filtration Coupled with Adsorption). Utilizza un plasmafiltro e il plasmafiltrato ottenuto è spinto in una cartuccia con sostanze assorbenti (resine o carboni); utile per la rimozione di citochine proinfiammatorie. Il plasma rigenerato viene reinfuso.
  4. Pex (Plasma Exchange). Separa la parte corpuscolata del sangue dal plasma, con sua rimozione (di solito il 15%) e sostituzione con plasma da donatore o albumina. Lo scopo è la rimozione di sostanze a peso molecolare elevato, liposolubili o legate a proteine.

Nella nostra breve esperienza abbiamo utilizzato le tecniche continue di CRRT nei pazienti con Covid-19 emodinamicamente instabili e la IRRT nei nostri pazienti cronici affetti da Covid-19 ma stabili e asintomatici o paucisintomatici. Abbiamo riscontrato la superiorità della CRRT sull’IRRT nei pazienti emodinamicamente instabili ricoverati in rianimazione o in area gialla Covid. Probabilmente, ci sono diverse ragioni che fanno preferire le tecniche continue:

  • L’emodialisi intermittente determina più facilmente ipotensione con danno ischemico e ritardo nel recupero funzionale renale.
  • Le membrane cellulosiche usate in dialisi convenzionale sono meno biocompatibili e possono attivare i mediatori dell’infiammazione e i neutrofili.
  • Le tecniche continue permettono un miglior controllo dell’azotemia e quindi una migliore terapia nutrizionale (introito proteico >2g/kg/die).
  • Le tecniche continue permettono un miglior controllo ionico e acido-base.
  • La CRRT permette una migliore perfusione cerebrale e coronarica.

La nostra esperienza ha evidenziato che il precoce inizio di CRRT in pazienti in rianimazione con Covid-19 e AKI previene la progressione della severità della malattia. Questo perché esiste una “finestra di opportunità” per pazienti con grave compromissione da Covid-19. La combinazione di alti livelli di IL-6 (>24,3 pg/ml) e di D-dimero (>0,28 mcg/l) sono stati predittivi di una polmonite severa in pazienti con Covid-19 con una sensibilità del 93% e una specificità del 96%. Il tempo medio dall’inizio della malattia all’entrata in rianimazione è stato di circa 10,5 giorni dopo una media di 1,5 giorni dalla diagnosi di ARDS (Sindrome da Distress Respiratorio Acuto). La vita media dei fattori dell’infiammazione nel sangue è di pochi minuti. Questo suggerisce che i trattamenti di purificazione del sangue devono essere iniziati precocemente: se si innesca la cascata dei mediatori dell’infiammazione, l’efficienza nella rimozione può essere limitata [12].

Il razionale nel trattamento extracorporeo è l’uso di membrane ad alto o medio cut-off per aumentare la rimozione di citochine e quindi ridurre l’infiammazione, oltre a migliorare lo stato di sovraccarico idrico [13]. Le membrane ad alto cut-off possono rimuovere efficacemente molecole di 20-60 KD [14]. Alcune membrane riescono a rimuovere molecole a medio e alto peso molecolare attraverso l’interazione di cariche ioniche. Un esempio è il filtro oXiris, quello utilizzato per eseguire la dialisi continua al paziente protagonista del caso clinico descritto nella prossima sezione.

La membrana oXiris è strutturata in 3 strati:

  1. Una membrana AN69, costituita da una struttura hydrogel idrofilica capace di rimuovere le citochine per convezione attraverso i pori delle membrane (cut-off 40 KD).
  2. Più strati di PEI che è un polimero cationico di polietilenimina capace di assorbire quelle citochine che hanno cariche negative sulla superficie.
  3. Rivestimento di eparina che riduce la trombogenicità e fa in modo che la membrana possa essere usata senza anticoagulazione in pazienti con incrementato rischio di sanguinamento [15].

Uno studio multicentrico francese retrospettivo, in cui erano stati arruolati 31 pazienti con AKI e sepsi, ha dimostrato che dopo il trattamento con la membrana oXiris, la mortalità ospedaliera era ridotta del 30% [16].

 

Figura 2: Struttura del filtro oXiris. Fonte: Monard C, Rimmelè T, Ronco C. “Extracorporeal Blood Purification Therapies for Sepsis”. Blood Purif 2019; 47(suppl 3):2-15.

Un’altra membrana utilizzata da vari centri di rianimazione e dalle Nefrologie nel massimo periodo di pandemia da Covid-19 è stato il cytosorb: cartuccia sorbente a struttura porosa, formato da sfere di polisirene-divinilbenzene e polivinilpirrolidone, assorbe citochine, mioglobina, bilirubina, e altri fattori dell’infiammazione. Può essere usato nell’emodialisi standard, nelle CRRT, nell’ECMO e altre metodiche [17].

 

Metodologia e presentazione caso clinico

Presentiamo e discutiamo in questo manoscritto un caso di AKI insorta in un paziente ricoverato nella nostra rianimazione con polmonite da Covid-19.

Premettiamo che nel nostro ospedale c’è stata, all’inizio dell’epidemia, una riorganizzazione dei reparti, che sono stati organizzati in aree di degenza medica per pazienti Covid: “aree gialle” distribuite dal quarto all’ottavo piano e “aree rosse” comprendenti la rianimazione; ancora tra le aree gialle c’era la medicina d’urgenza, mentre il pronto soccorso è stato suddiviso in un percorso Covid e un altro Covid-free. I reparti rimanenti erano tutti Covid-free.

La nostra Nefrologia si è organizzata per dializzare i pazienti ricoverati positivi al Covid-19 in area gialla attraverso un rene artificiale prismaflex con metodica di CRRT o anche attraverso una mono-osmosina portatile con metodica di dialisi intermittente. Per i nostri pazienti cronici asintomatici positivi abbiamo allestito un’area gialla dialitica al piano -1, vicino alla Rianimazione e al Pronto soccorso e lontana dal Reparto di Dialisi del nostro ospedale, che è sempre rimasto Covid-free.

Tra l’inizio di marzo e l’inizio di giugno 2020, abbiamo osservato un unico caso di insufficienza renale acuta severa, tale da richiedere l’intervento con CRRT, in un paziente ricoverato in rianimazione per severa polmonite da Covid-19.

Il nostro paziente ha 68 anni, anamnesi di ipertensione arteriosa, in duplice terapia con lercanidipina e clonidina, un valore di creatinina di 1,2 mg/dl da almeno 10 anni in assenza di proteinuria, dunque insufficienza renale cronica stadio G2A1. Non c’è menzione che il paziente abbia avuto contatti con altre persone positive al Covid-19 precedentemente al suo arrivo in pronto soccorso, né che abbia fatto viaggi in zone rosse.

Viene ricoverato per febbre e tosse da 7 giorni con un quadro clinico che è apparso quasi subito aggressivo e rapidamente peggiorativo. In pronto soccorso il paziente giunge il 09/03/2020: l’ecoscopia mostra subito un pattern polmonare a linee b diffuso bilateralmente; in parallelo la Tac torace HR mostra estesi addensamenti parenchimali con aspetto “a vetro smerigliato ” in corrispondenza del lobo inferiore, bilateralmente, a prevalente distribuzione declive e di maggiore entità a destra, con associato broncogramma aereo, e ispessimento dei setti inter- intralobulari (crazy-paving). Ulteriori sfumate aree di consolidazione parenchimale “a vetro smerigliato “si rilevano a livello segmentario apicale del lobo superiore di sinistra a disposizione basale parascissurale, ed in corrispondenza del lobo superiore di destra in sede anteriore basale sottocostale.

 

Figura 3: Linee B all’ecoscopia

 

Figura 4: Tac Torace del nostro paziente agli inizi di marzo

 

Il quadro TC appare suggestivo per polmonite interstiziale, di verosimile espressione Covid-19. Tale quadro è stato poi in seguito confermato dalla positività al tampone.

Dunque, il paziente viene ricoverato e inizia terapia medica con farmaci antivirali (norvir, darunavir, tamiflu, plaquenil) e antibatterici e terapia ventilatoria con CPAP (peep:10 cm H20 e FiO2:0,6). Dopo 24 ore, per intolleranza alla CPAP, viene ventilato con reservoir ma di nuovo, dopo poche ore, per desaturazione e un rapporto all’EGA P02/FiO2 di 69, viene intubato e trasferito in rianimazione.

Gli esami ematici al 12/03 evidenziano: rialzo della PCR e della procalcitonina (392mg/L; 2,8ng/mL), creatininemia 1,2 mg/dl e urea 51 mg/dl, linfocitopenia, aumento di LDH, aumento di fibrinogeno. L’ecografia renale mostra reni normali con dimensioni e spessore parenchimale nei range, assenza di dilatazione calico-pielica, buona vascolarizzazione parenchimale e IR (Indici di Resistenza) intrarenali di 0.65 circa in media. Nei giorni successivi si palesa alla misurazione delle 24h una proteinuria di circa 1g. Diversi reports hanno segnalato l’alta incidenza di proteinuria nefritica e ematuria nei pazienti affetti da SARS-CoV-2 [18].

Nei primi dieci giorni di degenza in rianimazione i parametri di funzione renale subiscono un progressivo peggioramento sino a valori di creatinina di 6.6 mg/dl e urea 209 mg/dl; il bilancio idrico si positivizza e insorge oligoanuria. Viene così avviato il primo ciclo di CRRT il 19/03, dopo 10 giorni dall’ingresso del paziente. Il ciclo ha una durata di 72 ore, viene utilizzato il filtro oXiris e le impostazioni iniziali sono le seguenti: Qb: 120ml/min, PBP: 1200ml/h, dialisato: 1200 ml/h, reinfusione: 500 ml/h, UF: 150 ml/h. Come anticoagulante viene utilizzato il citrato.

In tale data ripetiamo una radiografia del torace che mostra un peggioramento del quadro con incremento delle aree di disventilazione a carattere interstiziale. Tale quadro polmonare, ad una Tac di controllo successiva, risulterà ancora peggiorato, con incremento dell’estensione degli addensamenti parenchimali interstiziali a vetro smerigliato. Viene poi chiesta dai colleghi rianimatori una consulenza nefrologica, in cui riconosciamo una situazione abbastanza in linea con un quadro di danno renale acuto strettamente correlato al Novel Coronavirus.

Vengono eseguiti altri due cicli di CRRT il 24/03 e il 27/03; il 31/03 il paziente viene estubato e riventilato con CPAP. A questo punto viene trasferito in area gialla, dove noi nefrologi prendiamo in carico il paziente per proseguire la terapia sostitutiva con cicli di CRRT ad un Qb più alto, in media 250 ml/min. Dopo qualche giorno, il 04/04, il paziente viene colpito da una crisi epilettica e va in carbonarcosi a seguito di stato di male epilettico per cui viene ritrasferito in rianimazione, intubato e sottoposto a due cicli di CRRT di 72 ore, il 05/04 e il 15/04. Durante la degenza, inoltre, il paziente presenta emocolture positive per cocchi Gram positivi e miceti, per cui viene modificata la terapia antibiotica e aggiunta una terapia antimicotica. Il 07/04 il paziente viene nuovamente estubato e il 22/04 viene definitivamente trasferito in area gialla. A questo punto, l’evoluzione favorevole della malattia renale ci permette di non dializzare più il paziente; modulando la terapia diuretica e le infusioni elettrolitiche, gli indici di funzione renale subiscono un progressivo miglioramento sino ad ottenere un valore di 1,2 mg/dl di creatinina alla dimissione, sovrapponibile al valore precedente al ricovero (Tabella I).

Una Tac Torace eseguita qualche giorno prima della dimissione, ad inizi maggio, evidenzia una completa detersione dei noti multipli disomogenei addensamenti parenchimali a carattere prevalentemente ground-glass precedentemente localizzati nel contesto di entrambi i lobi superiori, del lobo medio e della lingula. Consensualmente, si apprezza una sostanziale risoluzione degli estesi consolidamenti con immagini di broncogramma aereo nel contesto localizzati ai lobi inferiori, nella sede dei quali sono presenti attualmente esclusivamente plurime bande dense di natura fibrotica, cui si associano multiple bronchiectasie da trazione. In considerazione anche dell’assenza di versamento pleurico, consegue una relativa riespansione del parenchima dei lobi inferiori stessi.

 

Figura 5: Tac torace del nostro paziente agli inizi di maggio

 

Sangue Range di riferimento 1°giorno ospedaliero 30°giorno ospedaliero Giorno della dimissione
Emoglobina(g/dl) 12-16 12,2 9,2 11,5
Globuli Bianchi (per ml) 4500-11000 11000 13000 8000
Neutrofili 1800-7700 9500 9800 6000
Linfociti 1000-4800 500 700 1200
Urea (mg/dl) 8-25 60 280 65
Creatinina (mg/dl) 0,6-1,2 1,2 6,8 1,2
D-dimero (ng/ml) <500 1200 6000 1600
Ferritina (mg/l) 20-300 400 930 214
Proteina C reattiva (mg/L) <5 163 300 1,7
LDH (U/l) 110-210 500 350 300
Sodio (mEq/l) 135-143 135 142 138
Potassio (mEq/l) 3,5-5 5,2 3,6 4,5
Glucosio (mg/dl) 70-110 100 155 90
Urine
Proteinuria (g/24h) <150 mg 200 mg/24h 1,2 g/24h 250 mg/24h
Tampone rino-faringeo Covid-19 POSITIVO INCONCLUSIVO NON RILEVATO
Tabella I: Evoluzione dei principali dati laboratoristici del paziente nel corso della degenza.

 

Discussione

Il nostro paziente ha presentato un’insufficienza renale acuta nel contesto di una sindrome respiratoria acuta severa da SARS-CoV-2. Tale danno renale ha raggiunto la massima espressione alla seconda settimana di infezione, come riscontrato già in diversi altri studi [19].

La gestione complessiva del nostro paziente, prima in rianimazione e poi in area gialla, ha preso in considerazione diversi aspetti:

  1. Garantire un’adeguata pressione arteriosa necessaria alla perfusione degli organi, in particolare del rene.
  2. Mantenere un bilancio idrico adeguato a consentire un buon compenso respiratorio e, parallelamente, una sufficiente perfusione ematica renale. Spesso nei pazienti con SARS-CoV-2 diversi fattori contribuiscono a mantenere un bilancio idrico negativo:
    • Scarso introito di liquidi in quanto il paziente è ventilato con C-PAP o addirittura intubato.
    • Perdita di fluidi associata a febbre.
    • Viene somministrata una quantità modesta di liquidi dai colleghi rianimatori per il rischio di scompenso respiratorio.
    • La ventilazione con alta pressione espiratoria positiva può ridurre il ritorno venoso e dunque la perfusione renale, condizionando il blocco della diuresi.
    • La lunga dipendenza da un ventilatore peggiora i fattori sopra descritti che condizionano un bilancio negativo e una scarsa risposta renale.

    Il ruolo del nefrologo è stato anche quello di bilanciare la giusta infusione dei liquidi da dare al paziente con la somministrazione di un’adeguata quantità di diuretico, che hanno consentito da un lato la ripresa della funzione renale e dall’altro un’adeguata pressione venosa centrale, tra 4 e 8 mmHg, necessaria per non incorrere in uno scompenso respiratorio.

  3. Aggiustare di volta in volta la posologia dei farmaci antivirali e antibatterici per il filtrato renale.
  4. Eseguire precocemente sedute di CRRT che hanno permesso di gestire la fase critica dell’AKI grazie all’utilizzo di filtri capaci di rimuovere frammenti di endotossina e citochine per assorbimento, o filtri a base di acrilonitrile e policarbonato ad alto cut-off. L’utilizzo del filtro oXiris, dell’eparina a basso peso molecolare per via sistemica e del citrato hanno permesso inoltre di ridurre al massimo il problema tecnico della coagulazione del filtro. Tale problema, riscontrato di frequente nei pazienti Covid-19, era stato responsabile della riduzione dei tempi di trattamento dialitico, di uno spreco di risorse per la frequente sostituzione dei filtri coagulati, e sovente dell’anemizzazione del paziente in CRRT.

 

Conclusioni

La pandemia da Covid-19 ha posto ai nefrologi una serie di domande sulla fisiopatologia, prognosi e trattamento dell’insufficienza renale acuta dovuta a Covid-19, alcune in parte chiarite, altre ancora non risolte.

Ad esempio, non è noto se la terapia antivirale (idrossiclorochina, remdesivir, lopinavir ecc) antiinfiammatoria o con anticorpi monoclonali, tipo il tocilizumab, possa ridurre l’insorgenza o mitigare la severità dell’insufficienza renale acuta che si manifesta nei pazienti con SARS-CoV-2.

I dati sembrano dar per certo che il danno renale acuto non si è manifestato frequentemente nei pazienti ospedalizzati per Covid-19. L’AKI si manifestava di più nei pazienti ricoverati in rianimazione, soprattutto nei più anziani e con anamnesi di ipertensione e diabete, e comunque in percentuale bassa.

Nella nostra rianimazione, su 30 pazienti ricoverati, 2 hanno manifestato AKI, ossia il 6,6%; di questi, 1 ha necessitato di tecniche di CRRT.

Le tecniche di CRRT, d’altra parte, sono state utilizzate in rianimazione, a scopo antiinfettivo e ultrafiltrativo, in almeno 5 pazienti che non erano stati colpiti da insufficienza renale acuta.

La comparsa di AKI ha peggiorato la prognosi e la mortalità dei ricoverati per Covid-19. Nel caso clinico discusso, l’inizio precoce della terapia sostitutiva renale e la prosecuzione delle sedute di CVVHDF anche al di fuori della rianimazione, in area clinica Covid, a carico dei nefrologi, sino a completa normalizzazione dei valori di funzione renale e insieme alla terapia medica di supporto, hanno consentito la risoluzione della patologia. L’attenzione ad evitare farmaci nefrotossici, a modulare la posologia dei vari antibiotici e antivirali per il valore di GFR, ad evitare l’utilizzo di mezzi di contrasto iodato ha contribuito a proteggere da un ulteriore danno renale indipendente.

Di grande impatto è stata, nell’emergenza, la collaborazione tra diverse figure professionali (rianimatori, nefrologi, infettivologi, infermieri della dialisi, della rianimazione ecc.) che hanno dovuto affrontare sfide emotive, gestionali, etiche e anche fisiche comprendenti la riorganizzazione dei reparti, dei turni, reperibilità e turni aggiuntivi, la scelta dell’autoisolamento dalle proprie famiglie, la condivisione di conoscenze e percorsi terapeutici.

 

 

Bibliografia

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Leptospirosis and kidneys: a clinical case

Abstract

We describe here the case of a young patient, employed in agriculture, who entered the emergency room with fever, headache, hematuria and a worsening of renal function; we diagnosed leptospirosis with renal involvement. As the patient lamented very generic symptoms, the anamnesis was fundamental in leading us to suspect an infection, execute the right laboratory analysis, and correctly diagnose a pathology which is currently very rare in Italy.

Keywords: case report, leptospirosis, AKI

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Introduzione

La leptospirosi umana è considerata una delle più diffuse e potenzialmente fatali zoonosi, è determinata da un batterio Gram negativo appartenente alla famiglia delle Spirochetales ordine Leptospiracee e si associa ad elevata morbilità e mortalità, in particolare nei pazienti di età superiore ai 60 anni [1]. 

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The management of antibiotic therapy in critically ill patients with AKI: between underdosing and toxicity

Abstract

Changes in microbiology and dialysis techniques in intensive care have made the use of antibiotics on nephropathic patients more complex. Several recent studies have modified our knowledge about the use of antibiotics in the care of critically ill patients, highlighting the frequency of their inappropriate use: both underdosing, risking low efficacy, and overdosing, with an increase in toxicity. Kidneys, organs devoted to excretion and metabolism, are a potential target of pharmacological toxicity. Extracorporeal replacement therapy is also a possible drug elimination route. What we call nefropharmacology represents a complex, tangled and rapidly evolving subject of multi-specialist interest. We have reviewed here most of the recent literature dealing with the appropriateness of antibiotic use, focusing on the most interesting contributions from a nephrological perspective.

Keywords: AKI, antibiotics, CRRT, pharmacokinetic

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Introduzione

Il nefrologo ha quotidiana esperienza della difficoltà di prescrizione dei farmaci ai nefropatici. I reni rappresentano un a via privilegiata di eliminazione dei farmaci e nello stesso tempo sono un frequente bersaglio di tossicità. I problemi legati ai farmaci sono differenti nei diversi contesti clinici e le precauzioni, ormai codificate, che utilizziamo nella prescrizione dei farmaci nel danno renale cronico (CKD) stabilizzato non sono valide nei pazienti con una nefropatia acuta (AKD) [1], caratterizzata invece dall’evolutività, con una prima fase di danno renale in progressione (AKI) seguita o meno da un recupero funzionale e dal coinvolgimento frequente di altri organi ed apparati. 

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A cause of acute renal dysfunction: a giant bladder diverticulum

Abstract

We describe the case of a previously 77-year-old man who accessed in our Nephrology Unit for acute kidney injury (AKI) on chronic kidney disease (CKD), gastric discomfort and vague urinary symptoms with apparently preserved diuresis and suspected “ascites”. Physical examination confirmed the presence of abdominal effusion, even though ultrasound abdominal examination revealed the presence of a giant diverticular urinary bladder with bilateral hydronephrosis. We discuss the diagnostic and therapeutic approach of these rare complications by briefly reviewing the technical aspects and the possible consequences.

 

KEY WORDS: Bladder diverticulum, obstructive nephropathy, AKI

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RAZIONALE

I diverticoli vescicali sono erniazioni della tonaca mucosa e sottomucosa attraverso la parete vescicale. Possono essere solitari o multipli raggiungendo anche dimensioni considerevoli, causando molto raramente ritenzione urinaria. I pochi casi di mega diverticolo descritti in letteratura sono di tipo congenito ed associati ad una vescica neurogena o ad un ostacolo dell’out-flow vescicale. Nel soggetto adulto in età avanzata sono stati descritti rari esempi, generalmente originanti da un’ostruzione delle vie urinarie, come nel caso di ipertrofia prostatica benigna (IPB). Nella maggior parte dei casi i sintomi descritti erano vaghi (discomfort gastrico, tenesmo e senso di peso vescicale), ma non era stata riportata l’insorgenza di un’insufficienza renale acuta (IRA) conclamata (1, 2). 

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