Osteoporosis and chronic kidney disease: review and new therapeutic strategies

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Introduzione

Quotidianamente il Nefrologo si confronta con le problematiche relative alla salute dell’osso, come dimostrato dall’elevato numero di contributi sull’argomento, rintracciabili nelle riviste specialistiche e sui principali motori di ricerca [1]. Questo confronto è legato, in prima battuta, alle caratteristiche epidemiologiche del “fenomeno” osteoporosi che, notoriamente, incide su una popolazione prevalentemente anziana con molteplici fattori di rischio per nefropatia cronica (quali, ad esempio, il fumo di sigaretta, il diabete mellito, lo scompenso cardiaco). L’osteoporosi finisce inevitabilmente per coinvolgere i pazienti affetti da malattia renale cronica (Cronic Kindney Disease, CKD), i quali, a loro volta proprio a conseguenza della perdita di funzionalità renale, presentano peculiari alterazioni del metabolismo osseo legate all’iperparatiroidismo secondario. La capacità di sintesi della 1,25-di-idrossivitamina D, infatti, si riduce fin dagli stadi precoci della malattia renale mentre, a partire dallo stadio IIIa della CKD, anche la clerance dei fosfati si riduce portando all’eccessiva stimolazione delle paratiroidi. Tale quadro metabolico favorisce lo sviluppo delle calcificazioni vascolari associate all’aumento della mortalità cardiovascolare e, già da tempo, si è guadagnato la dignità di una definizione a sé stante: Mineral and Bone Disorder related to Chronic Kidney Disease (CKD-MBD). Le alterazioni biochimiche che costituiscono la CKD-MBD, a loro volta, possono sfociare nella temuta complicanza nota come osteodistrofia renale [2, 3].

I bifosfonati forniscono la strategia di prima scelta nel trattamento e nella prevenzione dell’osteoporosi, nell’ipercalcemia correlata a neoplasie metastatiche o al mieloma multiplo, nella malattia di Paget ed inoltre – in età pediatrica – nel trattamento dell’osteogenesi imperfetta. L’escrezione renale, comune a tutte le molecole di questa classe di farmaci, condiziona l’esecuzione di trial clinici comprendenti pazienti affetti da severa riduzione della funzione renale, compromettendo quindi la possibilità di impiego terapeutico in queste popolazioni di pazienti e definendo la necessità di attingere a nuove strategie terapeutiche.

In ragione delle disabilità complesse, della morbilità, della riduzione della qualità di vita, della limitazione funzionale e dal connesso rischio di mortalità conseguente alle fratture da fragilità (specialmente di femore) nella popolazione anziana, il limite rappresentato dalla riduzione del filtrato viene superato da farmaci non appartenenti ai bifosfonati, alcuni dei quali si stanno affermando in maniera forte nella pratica clinica (denosumab), mentre altri sono ancora da intendere in via sperimentale (romosozumab).

Le Linee Guida sulla gestione dell’osteoporosi e delle fratture da fragilità, pubblicate dalle commissioni intersocietarie, descrivono in maniera dettagliata l’argomento osteoporosi, fornendo una distinzione dicotomica dei pazienti a seconda della patogenesi (secondaria nei maschi vs post-menopausa nelle donne) e della prospettiva terapeutica a seconda dell’eGFR (maggiore o minore di 30 ml/min). Tuttavia, nulla sembrano stabilire sulla gestione di quei pazienti in cui le anomalie peculiari della CKD-MBD si sovrappongono al fenomeno osteoporotico, complicando il quadro clinico e la strategia terapeutica anche nei pazienti con filtrato glomerulare permissivo.

 

Scopo dello studio

Questo lavoro intende presentare una revisione della letteratura sui presidi farmacologici a disposizione per il trattamento dell’osteoporosi nel contesto della malattia renale cronica, sul loro possibile impiego in relazione alle classi di eGFR e sulle nuove strategie terapeutiche offerte dai più recenti farmaci dotati di attività antiosteoclastica. Nel contesto della trattazione, si forniscono gli elementi necessari a delineare, in maniera semplice, la distinzione (funzionale e terapeutica) tra i tre aspetti della patologia dell’osso con cui il Nefrologo si confronta nella pratica clinica: l’osteoporosi, la malattia metabolica dell’osso secondaria alla malattia renale cronica (CKD-MBD) e l’osteodistrofia renale.

 

Materiali e Metodi

Il presente lavoro prende spunto dalla ricerca bibliografica condotta sui database di Pubmed, Scopus e Web of Science dal 15 marzo al 20 Giugno 2019 (ultimo accesso a Pubmed 20 Giugno 2019), utilizzando le parole chiave “Bisphosphonates” AND “Chronic Kidney Disease” OR “CKD”, senza alcuna restrizione temporale. Due revisori indipendenti (S.C. e G.D.) si sono occupati, in prima battuta, di selezionare i titoli attinenti all’argomento utilizzando i seguenti criteri di inclusione:

1. pubblicazioni peer-reviewed con dati originali;
2. lingua inglese o italiana;
3. accesso ai dati principali del lavoro mediante testo completo o mediante abstract.

I criteri di esclusione sono stati:

1. lingua diversa da inglese ed italiano;
2. lavori degli stessi Autori ripetuti;
3. scarsa attinenza dei dati riportati con il tema centrale della revisione.

I due revisori indipendenti hanno dunque selezionato gli studi per l’inserimento nella revisione. I titoli sono stati valutati per rilevanza ed i risultati delle due ricerche bibliografiche sono stati confrontati risolvendo, mediante dibattito tra i due revisori indipendenti, le eventuali controversie sui titoli da includere nella stesura finale della review. I lavori originali che presentavano i criteri di inclusione stabiliti sono stati selezionati per una revisione più dettagliata.

Per quanto riguarda le nuove strategie terapeutiche è stato condotto lo stesso tipo di ricerca, con i medesimi criteri di inclusione ed esclusione, sostituendo alla parola chiave “Bisphosphonates” il nome del farmaco di nuova generazione.

La review nella sua stesura finale consta di tre parti. La prima mira a definire una distinzione sintetica tra osteoporosi, CKD-MBD ed osteodistrofia renale attraverso la disamina delle Linee Guida delle società internazionali e delle informazioni presenti in letteratura allo stato dell’arte [4, 5, 6]. Nella seconda vengono presentati i risultati della revisione circa l’impiego dei bifosfonati nel paziente con malattia renale cronica. A causa dell’eterogeneità degli studi presi in considerazione non è stato possibile condurre una metanalisi. La terza parte, dedicata alle nuove strategie terapeutiche, offre infine una dissertazione sull’utilizzo nel nefropatico di nuove terapie ad azione antiosteoclastica, riprendendo e presentando criticamente i dati riscontrabili in letteratura.

 

Risultati

La ricerca, condotta indipendentemente dai due revisori attraverso i sopracitati motori di ricerca, ha permesso di identificare inizialmente 132 titoli, che si sono ridotti a 130 dopo aver rimosso due duplicati presenti nell’elenco.

Il Revisore 1 (S.C.) ha selezionato 44 abstract con accesso diretto ai rispettivi full text, identificando, inoltre, 27 titoli aggiuntivi a partire dalle bibliografie degli stessi articoli preselezionati.

Il Revisore 2 (G.D.) ha individuato, sulla base dei soli titoli, 75 abstracts eleggibili; dopo lettura ed eliminazione di quelli non focalizzati sull’uso dei bifosfonati nella CKD, di quelli non in lingua inglese e, infine, di quelli senza accesso al testo completo, si sono ridotti a 45 free full text. Altri 3 articoli sono stati eliminati perché, dopo la lettura del testo, sono stati giudicati non attinenti con il tema dell’indagine.

Per quanto riguarda le nuove strategie terapeutiche, è stato condotto lo stesso tipo di ricerca con i medesimi criteri di inclusione ed esclusione. Le citazioni più numerose sono state ottenute sostituendo alla parola chiave “Bisphosphonates” la parola chiave “Denosumab”. In questo caso il motore di ricerca ha restituito ad entrambi i revisori circa 50 titoli, una ventina sovrapponibili con quelli già selezionati nello step precedente, altri 30 contenenti la nuova parola chiave. Gli articoli con libero accesso al testo sono stati 11. Di altri 12 titoli, reputati comunque di una certa rilevanza, sono stati presi in considerazione gli abstract (Figura 1).

 

Discussione

 Osteoporosi e CKD-MBD

L’osteoporosi rappresenta una condizione clinica patologica caratterizzata dalla riduzione della densità ossea per deterioramento della microarchitettura scheletrica; conseguenza di ciò è la marcata riduzione della resistenza complessiva dell’osso con un inevitabile incremento del rischio di fratture [7, 8]. Quelle a cui si fa riferimento sono le cosiddette fratture da fragilità che si verificano a seguito di accidentali cadute da altezze minime (quali, ad esempio, la caduta dalla normale posizione in ortostatismo) o che si verificano in assenza di traumi. I siti più comuni nei quali è possibile riscontrare le frattura da fragilità sono la colonna vertebrale (fratture da compressione vertebrale), l’anca, il polso, l’omero, le coste e le ossa della pelvi. Le fratture patologiche che si determinano a livello del cranio, della colonna vertebrale cervicale, delle mani, dei piedi e delle caviglie, non sono considerate fratture da fragilità [9].

Si riconoscono due forme di osteoporosi (Tabella I):

1. le forme primitive, che includono le varietà giovanile, post-menopausale, maschile e involutiva o senile;
2. le secondarie, causate da un ampio numero di patologie e di farmaci.

L’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ha stabilito che la diagnosi di osteoporosi si basa sul riscontro di una densità minerale ossea (BMD) – espressa in g/cm² e valutata con la tecnica Dual Energy X-Ray Absorptiometry (DEXA) – inferiore a 2.5 deviazioni standard (Figura 2) rispetto al giovane adulto dello stesso sesso e della stessa etnia [10, 11]. La maggior parte delle fratture, tuttavia, si verifica in donne e uomini che non hanno osteoporosi conclamata secondo la definizione sopra riportata, bensì “osteopenia” (cioè un T-score compreso tra -1.0 e -2.5). La motivazione è che, sebbene i soggetti affetti da osteoporosi abbiano un rischio relativo di frattura decisamente maggiore rispetto a quelli affetti da osteopenia, questi ultimi rappresentano una popolazione chiaramente più numerosa [9].

Il Fracture Risk Assessment Tool (FRAX) è un algoritmo introdotto nel 2008 che stima la probabilità a 10 anni di andare incontro a fratture osteoporotiche maggiori (della colonna vertebrale, avambraccio, anca o spalla) sulla base di un sistema di punteggi che combina tra loro i seguenti fattori di rischio indipendenti:

• età avanzata;
• storia di fratture;
• trattamento con glucocorticoidi per lungo periodo;
• basso peso corporeo (<58 kg);
• fumo di sigaretta;
• alcolismo;
• etnia caucasica;
• malattie croniche [12, 13].

La fisiopatologia delle fratture da fragilità è multifattoriale ed è correlabile allo scompenso delle caratteristiche istologiche trabecolari dell’osso, all’anarchico turnover ed all’alterata mineralizzazione ossea, caratteristiche riscontrabili nel contesto della nefropatia cronica e che – assieme alle anomalie del calcio, del fosforo, dell’ormone paratiroideo (PTH), del fattore di crescita dei fibroblasti 23 (FGF-23), del metabolismo della vitamina D ed alle calcificazioni extrascheletriche – configurano la CKD-MBD [14].

Il concetto di CKD-MBD è stato introdotto nel 2006, nel contesto del progetto Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO), per sintetizzare la sindrome clinica caratterizzata (I) dalla ritenzione di fosfati; (II) dalla riduzione nella concentrazione sierica di vitamina D₃ – conseguenza della ridotta attivazione ad 1,25-diidrossi vitamina D da parte della 1-α-idrossilasi, che a sua volta si riduce per filtrati <60 ml/min/1.73m² [14]; (III) dalle anomalie del calcio (ipocalcemia verosimilmente dovuta all’iperfosforemia, alla resistenza al PTH ed alla ridotta concentrazione di Vitamina D3 attiva); (IV) dall’incremento sierico di Fibroblast Growth Factor 23 (FGF23), in risposta ad una riduzione del recettore Klotho [15]. Secreto dagli osteociti e dagli osteoblasti dell’osso in risposta al calcitriolo, all’intake di fosfati e di calcio, l’FGF23 esplica la propria azione a livello del tubulo renale, attraverso il legame con il suo recettore Klotho, riducendo il riassorbimento di fosforo ed indirettamente riducendo l’assorbimento intestinale di fosfati attraverso la down-regulation del calcitriolo).

La CKD-MBD, inoltre, è caratterizzata (V) dalla resistenza al PTH da parte dell’osso (iperparatiroidismo secondario e terziario) e (VI) dalle calcificazioni extrascheletriche. Tutte le anomalie del metabolismo osseo appena descritte determinano il peggioramento della qualità di vita e l’aumento della mortalità cardiovascolare [16]. L’intento della KDIGO è quello di sviluppare un sistema di definizioni e di classificazione chiaro, valido a livello internazionale, univoco, nonché fondato sulla valutazione di marcatori di laboratorio e di imaging per la valutazione clinica dei pazienti.

Il tradizionale termine Osteodistrofia Renale rappresenta, invece, l’espressione fenotipica che le alterazioni metaboliche riscontrabili nella CKD-MBD producono sull’osso. Sempre nel contesto della patologia dell’osso (anomalie nel turnover osseo, nella mineralizzazione, nella crescita e nella forza dell’osso), tale termine è da riservare dunque all’identificazione di uno specifico pattern isto-morfometrico rilevato con la biopsia [2].

A causa delle difficoltà legate alla procedura, sia ai costi elevati, le KDIGO hanno identificato tre marcatori di osteodistrofia espressi dal sistema TMV (Turn-over, Mineralization, Volume) per rappresentarne i patterns principali [17]:

1. osteite fibrosi cistica: alto turnover osseo e iperparatiroidismo;
2. malattia adinamica dell’osso: basso turnover da soppressione del PTH;
3. osteomalacia: basso turnover osseo e lenta mineralizzazione ossea (meno frequente grazie alla ridotta prescrizione di chelanti del fosforo a base di alluminio ed al perfezionamento dei concentrati di dialisi) [18].

L’adozione internazionale di queste raccomandazioni ha sicuramente facilitato la comunicazione, il processo decisionale clinico e la promozione di Linee Guida cliniche basate sull’evidenza scientifica in tutto il mondo [4].

L’osteoporosi e la CKD-MBD, entrambe ampiamente rappresentate nella popolazione generale, pur non essendo due facce della medesima medaglia incidono sulla stessa fascia di popolazione e, aggiungendosi alle comorbidità già presenti, contribuiscono a complicare la prognosi e ad allungare i tempi di degenza media dei pazienti istituzionalizzati. È stata riportata in letteratura una relazione tra le fratture da fragilità, osteoporosi e CKD-MBD, con conseguente incremento dei costi sociali, della morbilità e della mortalità per i soggetti affetti da CKD [19].

Da un punto di vista epidemiologico, nel 2000 si contavano circa nove milioni di fratture osteoporotiche in tutto il mondo [9]. Secondo i dati raccolti attraverso le determinazioni sul BMD, eseguite dalla National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES), negli Stati Uniti nel 2010 circa 10.2 milioni di adulti in età avanzata avevano l’osteoporosi e 43 milioni presentavano una ridotta massa ossea [20].

Le revisioni sistematiche – condotte a livello mondiale – di Kanis JA et al. (2012) e di Ballane G et al. (2017) confermano la dimensione del problema ed il suo ampliamento nel tempo, con un tasso mondiale di fratture dell’anca (nelle donne) tra 100 a 600 per 100.000 abitanti e di fratture vertebrali tra 100 a 1400 per 100.000 abitanti, a seconda della regione [21, 22]. I tassi più alti di frattura dell’anca appartengono ai paesi scandinavi (26%) ed i più bassi all’Europa dell’est (18%) [21, 23]; i tassi più alti di fratture vertebrali si sono riscontrati nella Corea del Sud e negli Stati Uniti, ed i più bassi nel Regno Unito. Inoltre, negli Stati Uniti, la prevalenza di questi problemi nella popolazione bianca è circa 4 volte superiore rispetto alla popolazione nera [22].

 

Strategie terapeutiche in corso di Malattia Renale Cronica (CKD)

Tra i pazienti affetti da CKD, l’osteoporosi assume i connotati di un problema di grande rilevanza per lo specialista in Nefrologia; la gestione della patologia ossea infatti si rivela più complessa in questi pazienti rispetto alla popolazione generale di pari età. Il paziente nefropatico presenta le complicanze insite nella CKD, che configurano il noto complesso CKD-MBD e sono rappresentate dal corollario di anomalie nell’assetto del calcio, del fosforo, del PTH e della vitamina D i cui epifenomeni sono rappresentati, da un lato, dalle calcificazioni vascolari e dei tessuti molli e, dall’altro, dalle alterazioni nella fisiologia, nel turnover e nella mineralizzazione ossea.

I dati raccolti dal sopracitato studio NHANES, dimostrano che negli Stati Uniti d’America il 27% dei pazienti con osteoporosi presenta già uno stadio G3, secondo la classificazione KDIGO 2012, mentre il 3% presenta una velocità di filtrazione glomerulare <30 ml/min/1.73m² [24]. La possibilità di un intervento farmacologico, come già anticipato, risulta almeno in parte compromessa dal grado di insufficienza renale.

Le Linee Guida endocrinologiche [5, 6, 12] prevedono l’attuazione di misure preventive, atte ad impedire o rallentare la comparsa dell’osteoporosi, sia per gli uomini a rischio che per le donne in post-menopausa. La prevenzione si attua generalmente mediante la correzione dei fattori di rischio, con interventi sullo stile di vita che comprendono l’esercizio fisico [25], la cessazione dell’abitudine al fumo [26] e dell’abuso di alcolici e una supplementazione nutrizionale che garantisca un’adeguata assunzione di calcio (circa 1000 mg/die per i giovani maschi adulti, circa 1200 mg/die per maschi in età adulta e donne in post menopausa) e di vitamina D (da 600 a 800 UI/die circa) [27]. Per tali categorie di pazienti dovrebbe essere inoltre effettuato lo screening delle cause secondarie (Tabella I) per l’identificazione e l’eventuale correzione di cause reversibili quali ad esempio terapie farmacologiche in grado di potenziare il rischio di perdita ossea (come i glucocorticoidi).

Il calcio ed il fosfato, oltre ad essere implicati in funzioni cellulari essenziali, sono i principali costituenti minerali dell’osso e la loro omeostasi è finemente regolata da una complessa serie di meccanismi ormonali, la cui descrizione esula dagli intenti del presente lavoro. La maggior parte dei farmaci in uso nella terapia dell’osteoporosi, come i bifosfonati, il denosumab, i SERM e gli estrogeni, sono inibitori del riassorbimento osseo e provocano un aumento secondario della massa ossea poiché interferiscono con i processi di riassorbimento. Altri, come la Teriparatide, l’Abaloparatide ed il Paratormone, hanno invece un’azione anabolizzante sull’osso e determinano l’aumento diretto della massa ossea.

 

Bifosfonati nella Malattia Renale Cronica

I bifosfonati sono analoghi del pirofosfato inorganico che – al posto del legame labile P-O-P – presentano un legame P-C-P. Tale caratteristica chimica li rende resistenti all’idrolisi enzimatica in ambiente acido e da parte delle pirofosafatasi [28]; in vitro, rallentano sia la formazione che la dissoluzione dei cristalli di idrossiapatite. Il primo bifosfonato sviluppato per uso clinico è stato l’Etidronato, inibitore della mineralizzazione ossea tanto potente da indurre (quale effetto non desiderato) osteomalacia. I successivi bifosfonati sono stati sviluppati al fine di minimizzare l’inibizione della mineralizzazione ossea ed esaltare invece la capacità di inibizione del riassorbimento osseo. Per questa loro caratteristica, unita al basso costo, sono considerati i farmaci di prima linea nel trattamento di patologie ossee caratterizzate da eccessiva attività osteoclastica; queste possono essere sia benigne, come la malattia di Paget, l’osteoporosi post-menopausale e l’osteoporosi iatrogena, sia maligne, come le osteolisi tumorali da mieloma multiplo o da metastasi di carcinoma mammario, che si manifestano tipicamente con ipercalcemia.

Dal punto di vista biochimico, i bifosfonati sono classificati in aminoderivati (nitrogen containing bisphosphonates) e non aminoderivati (non nitrogen containing bisphosphonates): la differenza consiste in un atomo di azoto nella catena laterale che ne aumenta considerevolmente la potenza (Figura 3). Al gruppo degli aminoderivati appartengono Alendronato, Neridronato, Ibandronato, Pamidronato, Risedronato e Acido Zoledronico, mentre ai non aminoderivati appartengono Etidronato e Tiludronato.

Una volta incorporati negli osteoclasti, i bifosfonati non aminoderivati vengono metabolizzati in un analogo citotossico dell’ATP che compromette definitivamente la capacità riassorbente dell’osteoclasta stesso [29]. I bifosfonati aminoderivati, invece, agiscono inibendo alcuni passaggi metabolici della via del mevalonato (enzima farnesil-pirofosfato), impedendo così la prenilazione di proteine necessarie alla funzionalità del citoscheletro degli osteoclasti e promuovendo il distacco dell’osteoclasto dal perimetro osseo, con conseguente ridotta attività di riassorbimento osseo [30].

Dopo la somministrazione orale viene assorbito solo l’1-5% della dose e l’assorbimento è quasi completamente compromesso dalla presenza di cibi che contengono calcio o altri ioni divalenti che finiscono per chelare i bifosfonati. Le reazioni avverse legate all’assunzione orale comprendono essenzialmente le erosioni esofagee e gastriche, ma sono facilmente evitabili se tali farmaci vengono assunti a digiuno, con adeguata quantità di acqua, mantenendo l’ortostatismo per almeno 30 minuti per evitare il reflusso esofageo [31].

Le formulazioni endovenose forniscono una valida alternativa per gli individui che non tollerano le formulazioni orali o che trovano il regime di dosaggio più conveniente. A tale proposito l’acido zoledronico, oltre che validato da numerosi trials clinici (Horizon, 2007) risulta probabilmente più maneggevole rispetto all’ibandronato ed al pamidronato [32]. Nella somministrazione endovenosa, l’effetto collaterale più comune è una sintomatologia simil-influenzale con mialgie, artralgie e perfino febbre; in genere, la sospensione della terapia non è necessaria.

Entrambe le formulazioni dei bifosfonati possono determinare eventi avversi pericolosi quali: (I) ipocalcemia severa (più frequente e severa con la formulazione endovenosa), con un tasso di incidenza e durata superiore tra i pazienti in cui concomitano deficit di Vitamina D, ipoparatiroidismo e scarso intake di calcio [33]; (II) necrosi avascolare della mandibola (tipica di pazienti che presentano patologia odontoiatrica o che sono stati sottoposti a terapia steroidea o antiblastica) [34]; (III) fratture atipiche (per esempio a livello subtrocanterico o della diafisi femorale) e, infine, (IV) insufficienza renale acuta.

L’emivita plasmatica dei bifosfonati è in genere inferiore alle 2 ore, ma l’emivita della quota incorporata nell’osso supera i 10 anni e, talvolta, può persistere per tutta la vita [31]. Approssimativamente, il 70% di quanto assorbito viene eliminato dal rene, mentre il restante 30% viene incorporato dall’osso. L’assorbimento osseo relativo è aumentato in condizioni di elevato ricambio osseo, con una minore quantità di farmaco escreta dai reni.

Secondo le Linee Guida della Società di Endocrinologia [5, 6], il limite per la scelta terapeutica, sia nel trattamento dei maschi anziani che delle donne in post-menopausa con osteoporosi, è rappresentato da un eGFR di 30 ml/min/1.73m², cut-off che identifica il confine tra lo stadio G3 ed il G4 della CKD. Tuttavia, esse trascurano del tutto la valutazione della CKD-MBD che risulta, invece, ben definita dalle Linee Guida KDIGO 2017 [2]. Dalla sintesi delle Linee Guida delle due Società e sulla base delle evidenze disponibili, è possibile definire regole che permettano di muoversi con maggiore disinvoltura nel campo, talvolta disagevole, della patologia ossea in corso di malattia renale cronica (Tabella II).

Per i pazienti con osteoporosi conclamata o ad alto rischio (cioè con una storia di pregresse fratture da fragilità, oppure bassa BMD con DXA T-score ≤-2.5 a livello dell’anca o vertebrale, o, ancora, con T-score compreso tra -1.0 e -2.5 e almeno due fattori di rischio):

• se presentano un eGFR ≥60 ml/min/1.73m² (cioè con CKD di stadio G1 e G2), è raccomandato un management simile a quello previsto per la popolazione generale, con i bifosfonati da impiegare senz’altro quali farmaci di prima linea [4];
• se presentano un eGFR >30 ml/min/1.73m², cioè con CKD di stadio G3a e G3b, in assenza delle anomalie biochimiche caratterizzanti la CKD-MBD (iperparatiroidismo, iperfosforemia, ipocalcemia), è parimenti raccomandata una gestione simile a quanto consigliato per la popolazione generale, anche in questo caso con l’impiego dei bifosfonati in prima battuta [35];
• se presentano eGFR >30 ml/min/1.73m² ed anomalie biochimiche caratterizzanti il complesso CKD-MBD (iperparatiroidismo, iperfosforemia, ipocalcemia), il primo step dovrebbe essere rappresentato dalla gestione di tali anomalie; solo in seconda battuta si consiglia di prendere in considerazione il trattamento con bifosfonati o altri antiriassorbitivi [4, 35].

Si sottolinea a tal proposito che, rispetto alle precedenti indicazioni delle KDIGO 2009 che sconsigliavano l’esecuzione della BMD routinaria nei pazienti con CKD stadio 3 e successivi, le KDIGO 2017, preso atto delle nuove evidenze che dimostrano la buona predittività della DXA rispetto alle fratture incidenti nei pazienti con CKD 3-5D, non escludono il ricorso alla mineralometria ossea se questa può modificare l’approccio terapeutico al paziente affetto da osteoporosi conclamata e anomalie del complesso CKD-MBD [35]. Le Linee Guida nefrologiche, inoltre, tenuto conto dell’oggettiva difficoltà di molti Centri nell’accedere alla lettura della biopsia ossea, antepongono l’esecuzione della BMD alla stessa biopsia ossea; ciò sottintende che l’impossibilità di effettuare l’esame istomorfometrico potrebbe non giustificare il ritardo o l’astensione dal trattamento di un nefropatico con osteoporosi di grado avanzato ed elevato rischio di frattura [4].

Per i pazienti con osteoporosi conclamata o ad alto rischio, definito secondo i criteri già ricordati, che presentano eGFR <30 ml/min/1.73m² (G4, G5, G5D), la prescrizione dei bifosfonati attualmente in commercio rimane controindicata. Restano finora intatti i dubbi della maggior parte degli operatori circa la sicurezza di queste molecole nel nefropatico che, per via dell’alterata escrezione renale da un lato e delle anomalie ossee che caratterizzano la CKD-MBD dall’altro, rischia di andare incontro più facilmente agli eventi avversi precedentemente ricordati (ipocalcemia severa, osteonecrosi della mandibola, fratture atipiche). Solo poche esperienze, isolate analisi post hoc di studi condotti su donne in post-menopausa con osteoporosi e CKD stadio G4 [36, 37], hanno mostrato l’efficacia e la sicurezza a breve termine dell’utilizzo dei bifosfonati in corso di nefropatia avanzata. Alcuni trials clinici [38] e studi di coorte [39] si spingono oltre, riportando esperienze sufficientemente dettagliate sulla somministrazione monosettimanale di alendronato e di risedronato per os a questa classe di pazienti. La preferenza generalmente attribuita ai bifosfonati come terapia iniziale dell’osteoporosi è legata alla loro comprovata efficacia nel ridurre le fratture vertebrali e dell’anca, ai costi contenuti ed alla disponibilità di dati sulla loro sicurezza a lungo termine [38, 39].

Un altro motivo di preoccupazione circa la somministrazione di queste molecole nel nefropatico è rappresentato dal rischio, riportato in particolare per le formulazioni endovenose, di danno renale acuto. Sono stati infatti descritti diversi casi di alterazione acuta della funzione renale in pazienti sottoposti a terapia con bifosfonati. In particolare, tra il 2007 ed il 2011 la FDA ha raccolto le segnalazioni di 44 casi di insufficienza renale acuta necessitante terapia dialitica dopo la somministrazione di acido zoledronico; per tale motivo la prescrivibilità di questa molecola è stata ulteriormente limitata ai pazienti con eGFR >35 ml/min/1.73 m² senza evidenza di riduzione acuta della funzione renale [40].

 

Nuove strategie terapeutiche nella Malattia Renale Cronica

La valutazione delle evidenze dei trial clinici e delle review pubblicate negli ultimi anni permette di considerare i bifosfonati farmaci relativamente sicuri, con un favorevole rapporto rischio/beneficio anche nel paziente con insufficienza renale moderata; ciò in virtù della riduzione significativa del rischio di fratture e della perdita di massa ossea a fronte di un incerto rischio di aggravamento della nefropatia, purché usati con posologia appropriata ed in pazienti stabili [1]. L’estensione dei trial a pazienti con insufficienza renale cronica moderata ha permesso di valutare l’insussistenza di controindicazioni specifiche per questa classe di farmaci. Non esistono al momento dati riguardanti la prescrivibilità di bifosfonati nell’insufficienza renale terminale.

Per far fronte alla gestione dell’osteoporosi e delle complicanze legate alle fratture anche nella popolazione appartenente alle classi CKD-4, CKD-5, CKD-5D e al fine di personalizzare la terapia antiassorbitiva dell’osso, accanto alla tradizionale terapia per l’osteoporosi trovano indicazione (sebbene spesso non chiara e definita in termini di sicurezza) i cosiddetti Nuovi Farmaci, come gli analoghi del PTH ricombinante (PTHrP), il Teriparatide e l’Abaloparatide; l’anticorpo monoclonale denosumab ed il nuovissimo Romosuzumab.

Teriparatide ed Abaloparatide sono peptidi ricombinanti contenenti i primi 34 aminoacidi che rappresentano la sequenza biologicamente attiva dell’ormone paratiroideo umano; essi sono indicati nell’osteoporosi severa non trattabile o non responsiva ad altre terapie. Tra gli effetti collaterali sono stati segnalati iperuricemia, ipercalcemia e ipercalciuria e sono controindicati nel paziente con storia di nefrolitiasi; l’effetto sull’osso è di tipo anabolico. Gli analoghi del PTHrP sono farmaci con azione anti-riassorbitiva e anabolica, per il quale non si dispone in atto di sufficienti dati sul profilo di sicurezza [42]. Recentemente è stata pubblicata una metanalisi relativa all’utilizzo del teriparatide per la terapia dell’osteoporosi: l’analisi ha dimostrato che questo farmaco, generalmente ben tollerato anche nei pazienti con CKD, non modifica in maniera statisticamente significativa gli outcome ossei rispetto ad altri farmaci [43].

Il denosumab è un anticorpo monoclonale completamente umano ad azione anti-riassorbitiva in grado di legare il RANKL (receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand) che è essenziale per la funzione degli osteoclasti. Le seguenti indicazioni sono approvate per il mercato italiano: trattamento dell’osteoporosi in donne e uomini ad aumentato rischio di frattura (anche post-menopausa); trattamento della perdita ossea nella terapia ormonale del carcinoma della prostata; trattamento della perdita ossea in pazienti in terapia con corticosteroidi. Viene commercializzato, con la denomenazione Prolia, in forma di soluzione iniettabile con dosaggio da 60mg (scheda tecnica Prolia); il dosaggio da 120mg in soluzione iniettabile, commercializzato come Xgeva, trova invece indicazione nel trattamento e nella prevenzione di eventi ossei in pazienti neoplastici con metastasi, anche in corso radioterapia, e nei pazienti con tumore a cellule giganti dell’osso (scheda tecnica Xgeva). Per questa molecola il profilo di tollerabilità e sicurezza è stato ben studiato nei pazienti con CKD fino al III stadio, per i quali non è richiesto un aggiustamento del dosaggio, mentre le schede tecniche sconsigliano l’utilizzo per filtrati più compromessi, privando il paziente nefropatico di un ulteriore risorsa terapeutica.

La Food and Drug Administration (FDA) e la European Medicines Agency hanno annoverato il denosumab tra i farmaci da somministrare come terapia di seconda linea per la maggior parte dei pazienti con osteoporosi. Sebbene la terapia iniziale, per la maggior parte dei pazienti, includa cambiamenti allo stile di vita e bifosfonati orali, il denosumab trova indicazione come terapia iniziale nei pazienti ad alto rischio di frattura che sono intolleranti o non responsivi alla terapia con bifosfonati, o che hanno una funzionalità renale marcatamente compromessa [44, 45].

Il profilo di sicurezza del denosumab nella popolazione dei nefropatici è stato recentemente valutato da diversi gruppi di ricerca, con risultati incoraggianti. Block et al. hanno dimostrato che la farmacocinetica e la farmacodinamica del denosumab non variano significativamente nei pazienti con severa compromissione renale, concludendo che non è necessario aggiustamento posologico in questa popolazione; il principale evento avverso acuto descritto per la molecola, l’ipocalcemia, è stata rilevata nel 15% del campione e nel 22% e 25% dei pazienti con CKD stadio IV e V. Lo studio appare tuttavia limitato a causa del campione ridotto e del follow-up temporalmente limitato a poche settimane e ad una singola somministrazione del farmaco [46]. Il più grande studio randomizzato e controllato di cui abbiamo notizia è stato pubblicato da Jamal et al., che hanno raccolto l’esperienza di oltre 3.900 soggetti in terapia vs altrettanti non in terapia, con un follow-up di 36 mesi; gli autori ne hanno dedotto un profilo positivo di sicurezza anche nei pazienti con insufficienza renale avanzata, sebbene siano esclusi dallo studio i pazienti con CKD stadio V [47].

Bonani et al. hanno proposto recentemente un solido trial controllato su una popolazione di pazienti trapiantati. In questi pazienti è legittimo presuppore la coesistenza di multipli fattori di rischio per fratture patologiche, in quanto sono affetti da CKD-MDB per l’insufficienza terminale e sono normalmente sottoposti a terapia cortisonica prolungata. In un follow-up esteso ad un anno, dopo due somministrazioni di denosumab, è stato apprezzato un miglioramento statisticamente significativo della BMD a tutti i livelli rispetto ai controlli, con rari episodi di ipocalcemia ed un lieve ma comunque significativo aumento di infezioni delle vie urinarie, forse non farmaco-correlato [48].

Chen et al. hanno condotto uno studio controllato su una popolazione di pazienti dializzati (sia in emodialisi che peritoneale) affetti da iperparatiroidismo e altri segni di CKD-MBD. Gli autori hanno concluso che l’uso del denosumab è correlato con un miglioramento del prodotto calcio-fosforo, un miglior controllo della calcemia ed una maggiore possibilità di utilizzo del calcitriolo per il controllo dell’iperparatiroidismo in questa popolazione [49]; si rileva tuttavia che lo studio è basato su un campione piccolo e ha un follow-up piuttosto ristretto. Un periodo di osservazione più lungo in una popolazione di emodializzati è stato descritto da Festuccia et al., che hanno confermato la tollerabilità del farmaco con rari episodi di ipocalcemia, soprattutto dopo la seconda somministrazione, ed una lieve riduzione del rischio relativo di frattura da fragilità [50]; in questo caso, il limite consiste nel fatto che si tratta di un’analisi retrospettiva. Infine, sono stati riportati in letteratura anche casi di ipocalcemia severa in pazienti dializzati, necessitante ospedalizzazione per sopraggiunta aritmia [51].

In base a quanto riportato in letteratura, possiamo affermare che l’utilizzo del denosumab in pazienti con nefropatia avanzata, anche in terapia sostitutiva (dialisi, trapianto), è comunque sicuro e i benefici sul metabolismo minerale osseo sono significativi. In un’analisi post hoc dei dati dello studio FREEDOM (Fracture Reduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis Every 6 Months), il denosumab si è dimostrato efficace nel ridurre il rischio di frattura e non è stato associato ad aumento degli eventi avversi, quali peggioramento dell’eGFR, tra le donne con funzionalità renale compromessa (eGFR ≥30 ml/minuto) [47]. Tuttavia, le evidenze concordano sulla necessità del dosaggio ravvicinato e ripetuto della calcemia nei pazienti in dialisi dopo la somministrazione del farmaco e sul divieto di assumere terapie ipocalcemizzanti in concomitanza.

Nel mese di Aprile 2019 la FDA ha approvato l’utilizzo del romosozumab per il trattamento dell’osteoporosi nelle donne in post-menopausa ad alto rischio di frattura (con una storia di fratture osteoporotiche o che presentano molteplici fattori di rischio) ed intolleranti ad altre terapie.

Il romosozumab è un anticorpo monoclonale che blocca gli effetti della sclerostina, un inibitore fisiologico del sistema WNT (proteine coinvolte nell’osteoblastogenesi) prodotto dagli osteociti, la cui funzione è quella di frenare l’attività degli osteblasti. Bloccando la sclerostina il romosozumab libera gli osteoblasti, favorendo quindi la deposizione di nuovo tessuto osseo. L’efficacia del romosozumab è stata verificata in due studi clinici che hanno coinvolto un totale di oltre 11.000 donne con osteoporosi postmenopausale e che hanno evidenziato:

1. nelle donne in post-menopausa con osteoporosi ad alto rischio di frattura, il trattamento con romosozumab per 12 mesi seguito da alendronato comporta un rischio di frattura significativamente inferiore rispetto al solo alendronato [52];
2. nelle donne in post-menopausa con osteoporosi, romosozumab era associato a un minor rischio di frattura vertebrale a 12 mesi rispetto al placebo [53].

Da un punto di vista esclusivamente legato alla farmaco-economia, il trattamento con bifosfonati rimane quello più conveniente per i pazienti eleggibili. Valutando la spesa annua sulla base dei costi espressi sulla scheda tecnica di ciascuna specialità di farmaco abbiamo, in ordine crescente:

• per l’Alendronato, da un minimo di 252 € (Alendros, cp 10, 70mg, 1 cp a settimana) ad un massimo di 329 € (Adrovance, cp 70 mg/5600 U.I, 1 cp a settimana);
• per la terapia con Risedronato (Actonel, cp riv 5, 30, 35, 75 mg ed Optinate, cp 5, 35, 75 mg, 1 cp a settimana) si oscilla intorno ai 472 €;
• per quanto riguarda la terapia con Ibandronato, il costo annuo è uguale a 524 € (Bonivia, cp riv. 150 mg, 1 cp al mese) o a 583 € (Bonivia sir. e.v. 3 mg/ml, 1 e.v./3 mesi);
• infine, per l’Acido Zoledronico (Aclasta, flac e.v. 5 mg 1 e.v/anno) il costo annuo si assesta sui 557 €.

Il trattamento con Teliparatide (Forsteo) e con l’innovativo Abaloparatide trova un limite importante nel costo, che risulta ancora più elevato rispetto a tutti gli altri farmaci disponibili: un trattamento della durata di 12 mesi con Teriparatide al dosaggio di 20 mcg/die ha un costo di 5.404 €. Il costo di un trattamento annuo con denosumab (60 mg ogni 6 mesi) è di 625 €. Il costo attuale del romosozumab, per un trattamento completo di un anno, risulta tra i più cari: 21.900$.

 

Conclusioni

La CKD-MBD non rappresenta, in senso stretto, una forma di osteoporosi secondaria ma configura piuttosto una forma di complicanza aggiuntiva all’osteoporosi nel paziente polimorbido. Come tale, essa dovrebbe essere trattata e gestita in parallelo all’osteoporosi.

La Commissione Intersocietaria per l’Osteoporosi ha riunito le principali società scientifiche endocrinologiche per definire la strategia terapeutica del paziente con osteoporosi. Non si è però tenuto conto delle complicanze ossee del nefropatico e si è perciò lasciato un vuoto nell’algoritmo gestionale, vuoto che risulta colmabile tramite la consultazione delle Clinical Practice Guidelines (Update 2017) fornite dalla KDIGO. Esse danno la possibilità di gestire la problematica osteoporotica con un margine di personalizzazione della terapia che riguarda non solo l’eGFR ma anche la concomitanza di complicanze metaboliche dell’osso. In tale visione, se pur vale la distinzione nella prescrivibilità dei bifosfonati per eGFR >30 ml/min, si considera anche la necessità di escludere l’eventualità di CKD-MBD prima di passare alla terapia.

Tra i farmaci che costituiscono le nuove strategie terapeutiche, il denosumab appare il più studiato e ricco di bibliografia, anche per quanto concerne i pazienti con classi di malattia renale G4-G5 e i pazienti emodializzati, con la clausola assoluta di monitorizzare la calcemia per evitare le potenziali ipocalcemie severe.

Sarebbe auspicabile, per la stesura di Linee Guida future, una maggiore collaborazione tra le società scientifiche, caldeggiando anche la partecipazione della Società Italiana di Nefrologia nella commissione inter-societaria.

 

 

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