Medicina e Nefrologia dai Social Networks

1) #Socialmedia #Medicine

Vincenzo Di Leo

Nel 1990, la diffusione di Internet, associata alla più semplice accessibilità ai computer, ha rivoluzionato il mondo della comunicazione e dell’informazione. La nascita dei social media (SoMe) ha rappresentato una seconda rivoluzione digitale, guidata, in parte, dallo sviluppo della tecnologia mobile. Ciascun utente è in grado di “postare” pensieri, foto e video, cosi da renderli pubblici e disponibili alla comunità di Internet. Siti web come Facebook, Twitter, YouTube e Instagram nascono nell’era dei social media e permettono una connessione globale come mai prima d’ora. Anche il campo medico è stato rivoluzionato dall’espansione digitale, non solo nell’ottica della diffusione delle notizie scientifiche e dell’aggiornamento professionale, ma anche nella comunicazione e nel rapporto tra medico e paziente. Infatti, in un recente articolo su Nephrology Dialysis and Transplantaton, Matthew P.M. e colleghi, dell’Università di Leicester, hanno sottolineato il ruolo dei SoMe nella formazione di forum privati o pubblici attraverso i quali i pazienti possono facilmente reperire informazioni, condividere le proprie esperienze e discutere riguardo le opzioni terapeutiche. Questi gruppi coinvolgono pazienti affetti da patologie, comuni o rare, o pazienti che si sottopongono allo stesso tipo di cure e, in alcuni di questi, vi è la presenza di figure mediche di supporto. Un chiaro esempio è rappresentato dalla nascita di alcune “comunità” su Twitter, che facilitano l’interazione tra medico e paziente su piattaforme di dominio pubblico e che garantiscono enormi benefici per i pazienti che compongono la “comunità” ed usufruiscono dei consigli del medico. Ci sono, però, diverse linee guida di “buon senso” che descrivono il comportamento professionale per chi desidera interagire con i pazienti attraverso i social network. Infatti, per i medici che si esprimono sui SoMe è obbligatorio agire responsabilmente ed eticamente, mantenendo gli standard professionali anche sulla piattaforma pubblica.

Approfondimento:

Lavoro originale su Nephrology Dialysis and Transplantation:

Graham-Brown M., Oates T., “Social media in medicine: a game changer?” Nephrology Dialysis Transplantation, Volume 32, Issue 11, 1 November 2017, Pages 1806–1808, https://doi.org/10.1093/ndt/gfx276

Consultato sul sito: https://academic.oup.com/ndt/article-abstract/doi/10.1093/ndt/gfx276/4460108/Social-media-in-medicine-a-game-changer#.Wd-sHI9eBco.facebook

 

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2) Tipo di immunosoppressione e outcome clinici della Nefropatia a depositi di IgA (IgAN): ulteriori dati dallo studio STOP-IGAN

Giuseppina D’Ettorre

Il ruolo dell’immunosoppressione nella nefropatia a depositi di IgA è controverso. Il gruppo guidato da J. Floege dell’Università tedesca di Aachen ha eseguito una ricerca a partire dai dati del trial “Supportive versus Immunosuppressive Therapy for the treatment of progressive IgA nephropathy (STOP – IgAN)”. In questo trial del 2015 sono stati arruolati pazienti con IgAN dopo sei mesi di terapia di supporto ottimizzata, selezionando quelli con proteinuria superiore a 0,75 g/die, definiti ad alto rischio di progressione. La terapia di supporto secondo le linee guida K-DIGO comprende misure rivolte al controllo della pressione arteriosa, della proteinuria, del peso corporeo, l’uso di bloccanti del RAAS, la dieta iposodica e ipoproteica, l’interruzione dell’abitudine tabagica ed evitare l’uso di agenti nefrotossici. I pazienti (n =162) sono poi stati randomizzati in due gruppi: uno continuava il trattamento di supporto, mentre l’altro era trattato, in aggiunta alla terapia di supporto, con un regime immunosoppressivo, differenziato in base al GFR. I pazienti con GFR ≥ 60 ml/min per 1,73 m2 ricevevano una monoterapia steroidea secondo il protocollo Pozzi; mentre quelli con GFR compreso tra 30 e 59 m/min per 1,73 m2 ricevevano una combinazione di corticosteroidi, ciclofosfamide e azatioprina, secondo Ballardie. Il nuovo studio ha voluto analizzare, a distanza dell’arruolamento, l’outcome clinico e la funzionalità renale considerando i due regimi di immunosoppressione separatamente al confronto con la terapia di supporto. Nel braccio ad alto GFR il 5,5% dei pazienti in trattamento di supporto contro il 20,0 % di pazienti in mono-trattamento con steroidi (P = 0,02) ha raggiunto la completa remissione clinica, mentre non c’era differenza significativa tra il gruppo in terapia di supporto vs quello in terapia con la combinazione di immunosoppressori. Per il secondo end point co-primario (declino GFR ≥ 15 ml/min per 1,73 m2 in 3 anni) non ci sono state differenze statisticamente significative tra le due braccia (29,6 % vs 21,8% P =0,32 gruppo ad alto GFR; 23,1 % VS 30,0% p =0,42 gruppo a basso GFR). Tra gli end points secondari è da segnalare il riscontro solo nel gruppo ad alto GFR di un maggiore effetto sulla proteinuria (a 12 mesi) e sulla microematuria del trattamento con steroidi rispetto alla terapia di supporto. I pochi benefici dell’immunosoppressione descritti nello STOP – IgAN sarebbero quindi da riferirsi solo al trattamento steroideo isolato così come gli effetti avversi (in particolare infezioni, alterazioni del metabolismo del glucosio e incremento ponderale) sono stati maggiori nei pazienti sottoposti a trattamento steroideo. I limiti di questo studio sono legati al fatto di essere un’analisi post – hoc, al breve periodo di follow up e di riguardare solo la popolazione europea. Il vantaggio è di aver incluso già nel trial di partenza pazienti con una funzione renale ridotta, una popolazione poco rappresentata nei trials precedenti. Ulteriori studi sono necessari per verificare l’efficacia di un regime più intensivo di immunosoppressione in sottopopolazioni più ristrette come quelle con declino della funzione renale rapidamente progressivo.

Approfondimento:

Lavoro originale su Journal of the American Society of Nephrology:

Rauen T., Fitzner C., Eitner F. et al : Effects of Two Immunosuppressive Treatment Protocols for IgA Nephropathy. Published online before print October 17, 2017, doi: 10.1681/ASN.2017060713 JASN October 17, 2017 ASN.2017060713

Consultato sul sito: http://m.jasn.asnjournals.org/content/early/2017/10/17/ASN.2017060713.abstract

 

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3) Nuova combinazione di antiretrovirali per il trattamento dell’infezione da HIV, con maggiore tollerabilità renale Silvia Matino, Vincenzo Montinaro La necessità di una maggiore compliance nel trattamento dell’immunodeficienza provocata dal virus HIV-1 ha portato da qualche anno a formulare preparati farmaceutici contenenti 3 e, più recentemente, 4 principi attivi con antivirali che agiscono in sinergia fra di loro.Tutti i preparati finora proposti contenevano tenofovir disoproxil fumarato (TDF), un antagonista nucleotidico della trascrittasi inversa molto attivo sul virus, ma, purtroppo, gravato da una discreta e potenziale tossicità renale e ossea. Di recente, tuttavia, l’introduzione di una variante del tenofovir (alafenamide, TAF) che non viene captato dalle cellule tubulari prossimali renali, ha ridotto notevolmente il potenziale nefrotossico di questo farmaco. Esistono già in commercio in USA ed Europa preparati single pill contenenti TAF al posto del TDF.Un ulteriore passo avanti sembra essere stato fatto con la preparazione di una formulazione recente (Symtuza) contenente: Darunavir, inibitore della proteasi, Cobicistat, che agisce come ‘booster’ migliorando e prolungando gli effetti del Darunavir, TAF, ed Emtricitabina, inibitore nucleosidico della trascrittasi inversa virale. Il farmaco è stato approvato il 25 settembre da EMA. I dati dello studio pre-registrativo sono stati presentati in anteprima da Chloe Orkin del Royal Hospital di Londra alla 16esima Conferenza Europea sull’AIDS (EACS 25-27 Ottobre, Milano). Lo studio AMBER è stato disegnato per valutare l’efficacia e la sicurezza di Symtuza in pazienti affetti da HIV, non trattati precedentemente (naϊve), rispetto al più classico trattamento combinato multi-pillola (Darunavir/Cobicistat, Emtricitabina e TDF).Lo studio randomizzato controllato, condotto su 725 pazienti, prevalentemente maschi (88%), bianchi (83%), con una carica virale media di 31.600 copie/ml ed una mediana dei linfociti CD4+ di 453 cell/mm3, ha messo a confronto Symtuza con la classica terapia multi-pillola contenente TDF.Dopo 48 settimane di trattamento un abbattimento della carica virale (<50 copie/ml) si è ottenuto nel 91,4% del gruppo Symtuza rispetto all’ 88,4% del gruppo di controllo, dimostrando la non inferiorità di Symtuza al regime di controllo. Un insuccesso virologico del trattamento si è verificato nel 4,4% dei casi del gruppo Symtuza e nel 3,3% del gruppo di controllo. Ci sono stati dei casi di ‘relapse’ virologico, ma nessun partecipante ha sviluppato una resistenza a Darunavir o Tenofovir, solo in un caso resistenza all’ Emtricitabina.Gli eventi avversi più comuni sono stati diarrea, rush cutaneo e nausea; l’incidenza di eventi avversi gravi (4,7 vs 5,8%) e di medio grado (5,2 vs 6,1%) era simile nei due bracci; i ‘drop out’ allo studio causati da eventi avversi sono stati meno frequenti nel gruppo Symtuza (1,9 vs 4,4%).Ponendo attenzione sul noto coinvolgimento renale ed osseo della terapia antiretrovirale, la riduzione della funzionalità renale misurata tramite eGFR dopo 48 settimane e la riduzione della densità minerale dell’osso nelle settimane 24 e 48, erano significativamente minori (p <0,001) nei pazienti trattati con Symtuza; può essere considerato, quindi, un regime terapeutico “Kidney and Bone-Friendly” grazie alla sostituzione del vecchio TDF, tossico per cellule tubulari prossimali renali, con TAF, profarmaco più attivo, che agisce a concentrazioni più basse nel plasma, con la possibilità di ridurre gli effetti indesiderati.Una nota negativa della terapia antiretrovirale è la dislipidemia, che ha richiesto terapia ipolipemizzante nell’1,7% di casi in terapia con Symtuza rispetto allo 0,6% del gruppo di controllo (p=0,18).Nel complesso questo nuovo farmaco rappresenta un regime terapeutico completo che, col vantaggio della mono-somministrazione giornaliera, può fornire un’alta percentuale di aderenza ed un’alta barriera genetica alle resistenze al farmaco, combinando un profilo di maggiore sicurezza su osso e rene. Un significativo passo avanti nel rapporto efficacia/tollerabilità della terapia ARV per i pazienti portatori del virus HIV! Crediti:Alcorn K.: Symtuza as effective as multi-pill combination in previously untreated people with HIV. Published: 28 October 2017Consultato sul sito: https://www.aidsmap.com/page/3185710/

 

 

4) TRC-101: il chelante dell’HCl come prospettiva futura del trattamento dell’acidosi metabolica correlata alla malattia renale cronica

Marco Taurisano

L’acidosi metabolica cronica è comune negli stati avanzati di insufficienza renale cronica ed è associata a progressione della malattia renale oltre che ad un incremento della mortalità. Nella pratica clinica è uso comune il trattamento dell’acidosi con supplementazione di bicarbonato di sodio. Molteplici trial clinici controllati hanno mostrato che la terapia con alcali consente di rallentare il declino dell’eGFR qualora vengano mantenuti valori di bicarbonatemia venosa > di 22 mEq/L (22-29 mEq/L). Doveroso è però considerare come la popolazione di pazienti affetti da CKD, in stadio IV-V (meritevole di terapia con sodio-bicarbonato) comprende un’elevata percentuale di pazienti con associate patologie come scompenso cardiaco cronico, ipertensione, edemi che, assumendo una dose da 2 a 6 g giornalieri di bicarbonato di sodio, acquisirebbero un carico di sodio aggiuntivo di 24-72 mEq/die. Tale quota aggiuntiva di sodio, porta ad un incremento dell’accumulo di fluidi che in tali pazienti può contribuire al peggioramento delle condizioni patologiche di cui sopra.

Recentemente, per ovviare a questa problematica, è stata sviluppata una nuova molecola (TRC-101) priva di sodio e/o altri cationi che agisce come chelante dell’acido cloridrico nel tratto gastrointestinale, capace di incrementare la concentrazione plasmatica di bicarbonati. Questo composto è un polimero strutturato da microsfere di 100 micron di diametro legate da una struttura poliamminica, non assorbibile che, assunto per via orale, lega selettivamente e rimuove dal tratto gastroenterico l’acido cloridrico. Questa sostanza è stata testata, in un recente studio di David Bushinsky e coll. della University of Rochester School of Medicine, su pazienti con CKD ed acidosi metabolica in un trial clinico randomizzato controllato (TRCA-101) per valutarne l’efficacia nell’incrementare la bicarbonatemia venosa e per testarne eventuali effetti collaterali.

In tale studio sono stati arruolati 135 pazienti con eGFR compreso tra 20 e 60 ml/min con bicarbonatemia tra 12 e 20 mEq/L. La popolazione in studio è stata divisa in due parti, la prima comprendeva 101 pazienti che sono stati randomizzati in 4 gruppi, 3 che assumevano TRC-101 a dosi differenti (1,5-3-4,5 g due volte al giorno) ed un gruppo che assumeva placebo. La seconda parte (34 soggetti) comprendeva due gruppi, uno TRC-101 (6 g in singola somministrazione) e l’altro, placebo. Lo studio prevedeva come end-point la modifica dei valori di bicarbonatemia dal tempo zero fino alla fine del trattamento (15 giorni). I risultati ottenuti hanno mostrato un incremento medio della bicarbonatemia rispetto al tempo zero di 3,4 mEq/L, 3,2 mEq/L, 3,9 mEq/L, 3,7 mEq/L rispettivamente nei gruppi TRC-101 a dosaggio di 1,5, 3, 4,5g (due volte die) e 6 g in singola dose. Nel gruppo placebo non si osservava invece alcun incremento (-0,2 mEq/L).

L’osservazione che lo slope dell’incremento della bicarbonatemia non raggiungeva un plateau durante il periodo di trattamento non ha permesso di stabilire il massimo incremento raggiungibile di bicarbontemia. I pazienti arruolati sono stati successivamente seguiti per altre due settimane dalla sospensione del trattamento e ciò ha permesso di osservare un progressivo decremento dei valori sierici di bicarbonati fino a raggiungere approssimativamente quelli del tempo zero.

Secondo obiettivo dello studio è stato quello di valutare possibili effetti avversi legati all’assunzione del TRC-101; il più comune evento avverso osservato è stato la diarrea, in tutti i casi auto-limitantesi, moderata e di breve durata. Non sono state inoltre segnalate variazioni degne di nota dei vari elettroliti dosati nel corso del periodo osservazionale (sodio, potassio, cloro, magnesio, fosfato e calcio). Tutti i 135 pazienti arruolati hanno concluso lo studio.

I limiti connessi con tale studio sono sicuramente correlati al breve periodo di trattamento che non ha permesso di comprendere il massimo incremento della bicarbonatemia raggiungibile, oltre che la conoscenza di effetti avversi che potrebbero presentarsi a seguito di un trattamento prolungato con questo composto chelante l’HCl in una popolazione con numero campionario maggiore.

Senza dubbio futuri studi potranno confermare le potenzialità di questo composto privo di sodio e cationi, nel mantenere a limiti target i valori di bicarbonatemia in pazienti con acidosi metabolica e malattia renale cronica in aggiunta alle terapie attuali.

Crediti:

Hampton T., Feheley C.: NOVEL TREATMENT MAY BENEFIT PATIENTS WITH METABOLIC ACIDOSIS AND KIDNEY DISEASE

Consultato sul sito: https://www.asn-online.org/about/press/releases/ASN_PR_20171104_CJASNBushinskyFinal.pdf

Approfondimento:

Lavoro originale su Clinical Journal of the American Society of Nephrology:

Brown D., Melamed M.L. New Frontiers in Treating Uremic Metabolic Acidosis CJASN CJN.11771017; published ahead of print November 4, 2017, doi:10.2215/CJN.11771017

Consultato sul sito: http://cjasn.asnjournals.org/content/early/2017/11/07/CJN.07300717.full

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5) Un nuovo marcatore di filtrazione glomerulare, la Beta-trace protein, può predire più efficacemente il rischio di evoluzione in ESRD nei pazienti con CKD

Pasquale Gallo

La velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) e la concentrazione sierica di alcuni biomarker di filtrazione rappresentano importanti predittori di outcome avversi nei pazienti affetti da malattia renale cronica (CKD). La variazione dell’eGFR basata sulla creatininemia (eGFRcr) è stata proposta come outcome surrogato di ESRD e mortalità associate alla malattia renale nei trial clinici; nuovi biomarkers di filtrazione (ad esempio beta-trace protein, BTP) sono stati proposti anche se non è ancora chiara la loro efficacia come fattori predittivi di ESRD o mortalità nei nefropatici.

Il gruppo americano “Chronic Kidney Disease Biomarkers Consortium” ha condotto un’analisi osservazionale estrapolando i dati da due trial clinici, molto noti: il MRDR (Modification of Diet in Renal Disease) e l’AASK (African American Study of Kidney Disease and Hypertension). Lo scopo principale dello studio consisteva nel valutare l’associazione tra la variazione ad un anno dell’eGFR stimato con concentrazione sierica di creatinina, cistatina-C, BTP o β2-microglobulina (B2M), comparato al GFR misurato (mGFR) e al rischio di sviluppo di ESRD o di mortalità per tutte le cause.

Sono stati analizzati complessivamente i dati di 690 pazienti inclusi nei due trial. Il mGFR è stato misurato in entrambi i trial clinici tramite la clearance urinaria di 125I-iotalamato, mentre creatinina, cistatina-c, BTP e B2M sono stati dosati nei sieri raccolti durante le visite di follow-up a 12 mesi e 24 mesi dall’arruolamento. In ambo gli studi, i partecipanti avevano un’età media di poco superiore a 50 anni, in circa 2/3 dei casi erano maschi. L’etnia afro-americana era la caratteristica della totalità dei partecipanti allo studio AASK e del 5% nello studio MDRD. I valori di pressione arteriosa sistolica ed i valori medi di eGFR al baseline risultavano in media più elevati nello studio AASK che nel MDRD (P.A.S. 149 vs 130 mmHg; media eGFR 46,1 vs 31,6 ml/min).

La riduzione ad un anno di mGFR, eGFRcr, eGFRBTP e della media del eGFR tra i quattro biomarker studiati era significativamente associata al rischio di incidenza di ESRD (p < 0,02). Confrontata alla mGFR, solo la riduzione del eGFRBTP era più fortemente associata al rischio di ESRD in entrambi gli studi. Per quanto riguarda il rischio di mortalità per tutte le cause, solo la riduzione di eGFRcr risultava significativamente correlato nel solo studio AASK (incidence rate ratio per 30% di riduzione: 4,17; (95% CI, 1,78-9,74); P < 0,001), ma questa associazione non era significativamente differente dalla riduzione della mGFR (p = 0,2). Per gli altri biomarker, la riduzione di eGFR non era statisticamente associato al rischio di mortalità per tutte le cause.

Quest’analisi, pur con numerosi limiti legati al ridotto numero di pazienti arruolati ed al follow-up di un solo anno, sottolinea alla nostra attenzione che la riduzione di eGFRBTP è un fattore più fortemente predittivo di rischio di sviluppare ESRD, rispetto alla variazione di eGFR calcolato con gli altri biomarcatori. Ad oggi, il dosaggio della beta-trace protein è inconsueto nella pratica clinica, ma eventuali futuri studi, anche condotti su popolazioni particolari (ad esempio pazienti con marcata sarcopenia, cirrotici, portatori del HIV, ecc) con misurazione dei livelli sierici di BTP potranno conferirci informazioni aggiuntive sul rischio di sviluppare ESRD.

Approfondimento:

Articolo originale su American Journal of Kidney Diseases:

Rebholz CM et al. Risk of ESRD and Mortality Associated With Change in Filtration Markers. AJKD October 2017Volume 70, Issue 4, Pages 551–560

Consultato sul sito: http://www.ajkd.org/article/S0272-6386(17)30733-3/abstract

Impatto sulla Web Community: https://plu.mx/plum/a/?doi=10.1053%2Fj.ajkd.2017.04.025&theme=plum-jbs-theme&hideUsage=true&display-tab=summary-content

 

 

6) Glecaprevir/pibrentasvir: l’efficace combinazione anti-HCV per i pazienti con IRC IV-V stadio K-DOQI

Francesca Cianciotta, Vincenzo Montinaro

L’eradicazione globale dell’infezione da HCV è diventato un obiettivo raggiungibile in un periodo ragionevole, dopo l’introduzione dei nuovi farmaci orali che agiscono direttamente sul virus (DAA:Direct Antiviral Agents). Le percentuali di successo nell’eradicazione (risposta virologica sostenuta) superano il 90% per le varie combinazioni di farmaci proposte ormai da alcuni anni; inoltre, sempre nuovi farmaci si affacciano sulla scena per migliorare ed estendere l’impiego di questi regimi terapeutici anche a categorie di pazienti che fino ad ora presentavano difficoltà di trattamento.

Un ambito che interessa noi nefrologi era proprio la difficoltà, fino a qualche settimana fa, di trattare pazienti con malattia renale cronica (CKD stadi IV-V) che presentavano un’infezione da HCV genotipi 2 o 3. Infatti, tutti i regimi terapeutici registrati in Italia prevedevano l’uso del sofosbuvir, il capostipite dei DAA di II generazione, farmaco versatile per l’impiego in varie condizioni, ma per via della sua eliminazione renale, è sconsigliato in soggetti con eGFR < 30 ml/min. Inoltre, per altri genotipi era richiesta la contemporanea somministrazione di ribavirina (che può provocare anemia emolitica nei pazienti con CKD) o, in alternativa, di interferone, scarsamente tollerato da questi pazienti.

Un significativo passo avanti è stato fatto con la registrazione in Italia di una nuova combinazione di farmaci che superano questo scoglio. La combinazione di Glecaprevir (inibitore della proteasi NS3/4A) e Pibrentasvir (inibitore di NS5A) è stata testata da E. Gane et al. nello studio multicentrico di fase III (EXPEDITION-4) che ha arruolato 104 pazienti in open label, trattati per 12 settimane e pubblicato sul New England Journal of Medicine. La risposta virologica sostenuta (riduzione dei livelli di HCV RNA al di sotto di 15 UI/ml a 12 settimane dalla fine del trattamento) (SVR 12), ha raggiunto un tasso del 98% in pazienti adulti con infezione da HCV (genotipo da 1 a 6) e compenso epatico (con o senza cirrosi), ma con insufficienza renale di stadio avanzato (eGFR < 30 ml/min) tale da richiedere o meno un trattamento dialitico.

Nonostante l’ampia diffusione dell’infezione da HCV nei pazienti con malattia renale cronica, responsabile anche dell’aumentato rischio, in questi ultimi, di rapida progressione della malattia renale fino all’ESRD, le attuali opzioni di trattamento sono assolutamente limitate. L’associazione glecaprevir/pibrentasvir risulta dunque ottimale nel superare il limite legato alla clearance renale considerando il loro metabolismo e clearance epatica e la mancata rimozione in dialisi. Inoltre, studiando i pazienti con polimorfismi NS3 o NS5A non si è riscontrata nessuna riattivazione virologica.

Tra gli eventi avversi riscontrati in almeno il 10% dei pazienti vi sono stati: prurito, stanchezza e nausea mentre per i gravi effetti avversi (comparsi nel 25% dei casi), i ricercatori non hanno reputato che fossero dovuti alla terapia farmacologica anche se l’assenza di un gruppo controllo, che sarebbe stato utile nel chiarire meglio il contributo del trattamento nella loro comparsa, rappresenta un’evidente limitazione per questo trial.

Crediti:

https://www.medpagetoday.com/InfectiousDisease/Hepatitis/68486

Approfondimento:

Lavoro originale su New England Journal of Medicine:

Gane E. et al Glecaprevir and Pibrentasvir in Patients with HCV and Severe Renal Impairment. N Engl J Med 2017; 377:1448-1455October 12, 2017DOI: 10.1056/NEJMoa1704053

Consultato sul sito: http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1704053?query=featured_home

 

 

7) Outcome renali e della gravidanza in pazienti con Nefropatia a depositi di IgA (IgAN): uno studio di coorte

Giuseppina D’Ettorre

L’incidenza della nefropatia a depositi di IgA (IgAN) aumenta con l’età fertile e il rischio di outcome negativi materni e fetali è alto anche nelle pazienti con iniziale riduzione dell’eGFR, rispetto a quelle con normo-funzione renale. Xiaole Su e al. dell’Istituto di Nefrologia dell’Università di Pechino, hanno condotto uno studio di coorte che comprendeva donne tra i 18 e 40 anni, con un follow-up di almeno 12 mesi per valutare gli effetti della gravidanza sulla progressione della IgAN. Le pazienti arruolate (in totale 413) sono state divise in due gruppi a seconda che abbiano avuto o meno una gravidanza durante il periodo di follow-up. Sono stati acquisiti dati precedenti, contestuali e successivi alla gravidanza sulla pressione arteriosa, la proteinuria, la creatinina sierica, il GFR e dati sulla terapia con ACE – inibitori/sartani, steroidi e altri farmaci immunosoppressori e le pazienti sono state suddivise in base allo stadio della malattia renale cronica. Lo studio ha concluso che il rischio di declino della funzione renale aumenta dallo stadio 1 al 4. Per gli stadi 1 e 2 non c’è differenza statisticamente significativa nella riduzione del GFR rispetto alla popolazione generale (P = 0,6 e P= 0,5) mentre risulta statisticamente significativa per gli stadi 3 e 4 (dopo aggiustamento per le covariabili età, eGFR, pressione arteriosa media, proteinuria, classificazione MEST) (7,44 vs 3,90 ml/min/1,73 m2 per anno P = 0,07). Un peggioramento della proteinuria è stato osservato nel 25% delle pazienti in gravidanza che ha raggiunto nel 19% dei casi il range nefrosico e nel 6% dei casi non è rientrata ai livelli iniziali dopo il parto. Tra queste, 4 pazienti erano nello stadio 1; 1 nello stadio 2; 2 nello stadio 3. L’81% delle donne in gravidanza all’inizio della gravidanza erano normotese, il 29% ha sviluppato ipertensione e il 12% è rimasta ipertesa dopo il parto. Riguardo gli outcome fetali (incluso la perdita del feto e la preeclampsia) è stato osservato che i rischi aumentano in maniera inversamente proporzionale alla funzione renale. La proteinuria all’inizio della gravidanza (OR 3,23), durante la gravidanza (OR 2,26), e durante il primo trimestre (OR 1,72) è un fattore di rischio statisticamente significativo per outcome negativi mentre le altre variabili (stato iniziale di malattia renale cronica, livello basale della proteinuria e pressione arteriosa durante la gravidanza) non lo sono. Questi risultati supportano l’importanza di un attento counselling prenatale che deve essere svolto necessariamente dal nefrologo: il concepimento può essere consigliato alle pazienti con IgAN e CKD allo stadio 1 e 2, comunque con uno stretto monitoraggio ginecologico e nefrologico; mentre una gravidanza allo stadio 3 o oltre di CKD è associata sia al rischio di progressione della malattia renale che di perdita del prodotto di concepimento. Inoltre, poiché la proteinuria rappresenta un fattore di rischio di outcome ostetrici nella IgAN, sarebbe opportuno studiare interventi mirati a ridurla durante la gravidanza, in considerazione anche del fatto che gli antagonisti del RAAS sono controindicati. I limiti di questo studio riguardano il fatto che molte pazienti erano negli stadi precoci della malattia renale con un breve follow-up alle spalle, il basso numero di pazienti in stadio 3 e 4, e il fatto che non si può definire un ruolo causale della proteinuria negli eventi avversi associati alla gravidanza sebbene questa sia risultata un fattore di rischio.

Approfondimento:

Articolo originale su American Journal of Kidney Diseases:

Xiaole Su et al. Pregnancy and Kidney Outcomes in Patients With IgA Nephropathy: A Cohort Study August 2017 Volume 70, Issue 2, Pages 262–269

Consultato sul sito: http://www.ajkd.org/article/S0272-6386(17)30534-6/fulltext

Impatto sulla Web Community:

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8) Infezioni da catetere venoso centrale: studio pilota sulla daptomicina ad alte dosi anche nell’emodializzato

Vincenza Colucci

Le multiple comorbilità del paziente emodializzato giustificano il sempre più comune utilizzo del catetere venoso centrale permanente come accesso vascolare per il trattamento sostitutivo. La facilità d’uso e la scarsa dolorabilità del catetere venoso (CVC) sono controbilanciate da un importante rischio di trombosi e soprattutto di infezione. La daptomicina, grazie alla sua rapida azione battericida, si è dimostrata essere una valida opzione terapeutica rispetto alla vancomicina nei casi di infezione mediati da catetere venoso centrale, che vedono in gioco specialmente stafilococchi; l’azione della daptomicina è concentrazione-dipendente ed essa è dotata anche di una certa attività contro il biofilm, oltre ad essere ben tollerata.

La dose di daptomicina raccomandata per trattare infezioni gravi in pazienti con normofunzione renale è di 10-12 mg/kg/die mentre nei pazienti in emodialisi sono state studiate solo bassi dosi di farmaco (4-6 mg/kg a fine seduta emodialitica).

Jeremie Diolez et al hanno pubblicato su American Journal of Kidney Diseases uno studio pilota prospettico per valutare la farmacocinetica della daptomicina ad alte dosi in undici pazienti in trattamento emodialitico trisettimanale. I soggetti reclutati avevano almeno un device esterno (CVC o protesi articolare) e, in seguito ad infezione da batteri gram positivi, sono stati sottoposti ad infusione di 10 mg/kg di daptomicina al termine della seduta emodialitica (con intervalli di somministrazione di 48-72 ore) per un periodo variabile a seconda della risposta clinica e del monitoraggio microbiologico. Sono stati quindi eseguiti dei prelievi ematici seriati a 1, 2, 4, 12 e 24 ore dalla fine della somministrazione della daptomicina e all’inizio e al termine della seduta emodialitica successiva volti a monitorare la farmacocinetica dell’antibiotico. In particolare si è mostrata la necessità di infondere una maggiore dose di daptomicina al termine della seduta che precede l’intervallo interdialitico più lungo (72 ore).

I risultati dello studio, condotto da settembre 2011 a febbraio 2015, con una dose media di daptomicina di 9,17 mg/kg per 14 giorni, Cmax di 122,8 μg/mL, Cmin di 21,1 μg/mL e AUC di 2.741 μg·h/mL, hanno mostrato soddisfacenti parametri farmacocinetici e farmacodinamici nella cura delle infezioni da gram positivi. In particolare, l’efficacia misurata dal rapporto Cmax :MIC e AUC:MIC è risultata raggiungere target più alti rispetto a quelli ottenuti dai precedenti studi condotti con dosi di 6 mg/kg/48h di daptomicina; tali standard sono stati confermati anche nei pazienti che presentavano MIC elevate (1 μg/mL).

In questo studio, le infezioni sono state tutte rapidamente risolte e la terapia è stata ben tollerata dai pazienti che non hanno mostrarono effetti avversi neanche in termini di tossicità muscolare.

In conclusione, probabilmente sarà necessario rivedere i dosaggi di impiego della daptomicina nei pazienti in emodialisi, specie quando sono in gioco infezioni con germi che presentano alte MIC.

Approfondimento:

Lavoro originale su American Journal of Kidney Diseases:

Diolez J. et al, Pilot Pharmacokinetic Study of High-Dose Daptomycin in Hemodialysis Patients With Infected Medical Devices. AJKD November 2017Volume 70, Issue 5, Pages 732–734

Consultato sul sito: http://www.ajkd.org/article/S0272-6386(17)30737-0/fulltext

Impatto sulla Web Community:

https://plu.mx/plum/a/?doi=10.1053%2Fj.ajkd.2017.05.011&theme=plum-jbs-theme&hideUsage=true&display-tab=summary-content

 

 

9) Efficacia del Rituximab a basse dosi nel trattamento della glomerulonefrite membranosa idiopatica resistente alla terapia immunosoppressiva

Emanuela Cataldo

La Glomerulonefrite Membranosa (GNM) è una causa comune di Sindrome Nefrosica nell’adulto, ha un decorso clinico variabile e circa un terzo dei casi evolvono verso l’ESRD, specie quelli che non rispondono alla terapia immunosoppressiva e mantengono una proteinuria nefrosica.

Le linee guida K-DIGO del 2012 suggeriscono come prima linea di trattamento l’utilizzo di corticosteroidi alternati a Ciclofosfamide per 6 mesi (ciclo Ponticelli). Nei pazienti non responsivi o che sviluppano effetti avversi, si possono impiegare gli inibitori della calcineurina, ovvero gli CNIs. Questi regimi immunosoppressivi, tuttavia, sono associati ad elevato tasso di recidiva (30% dei casi) e ad alta incidenza di complicanze: ciò ha reso necessario lo sviluppo di terapie più mirate, caratterizzate da uguale efficacia, ma minori complicanze e mantenimento più durato della remissione clinica.

La scoperta del ruolo patogenetico dei linfociti B, precursori di plasmacellule che producono autoanticorpi diretti contro antigeni endogeni podocitari, quali il recettore della fosfolipasi A2 (PLA2R) e la proteina trombospondina di tipo 1 (THSD7A), ha introdotto nuove possibilità terapeutiche nel management della GNM.

Il Rituximab (RTX), un anticorpo monoclonale anti-CD20, marker dei linfociti B, è stato testato nei pazienti con GNM, sia come prima linea terapeutica, che come rescue therapy nelle forme resistenti agli altri regimi immunosoppressivi. Le prime esperienze nel suo utilizzo ne hanno dimostrato il migliore profilo di tollerabilità, maggior maneggevolezza e minore incidenza di complicanze.

Rimane ancora da definire il dosaggio ottimale in termini di efficacia e sicurezza. Gli schemi terapeutici utilizzati nella maggior parte dei centri prevedono l’impiego di 375 mg/m2 di RTX ogni settimana per 4 settimane, o di 1 g/settimana per 2 settimane. I limiti di quest’approccio sono l’elevato costo del farmaco ed i rischi infettivi, a maggiore impatto nelle aree a medio-basso reddito. Per questo motivo, sono stati condotti diversi studi per valutare l’efficacia e il profilo di sicurezza di dosi più basse di RTX, titolate sulla base della conta dei CD19-CD20.

Uno studio retrospettivo, condotto da Bagchi e collaboratori del Dipartimento di Nefrologia dell’Istituto “All India Institute of medical sciences” di Nuova Delhi, ha valutato l’outcome di 23 pazienti con GNM, resistenti ai regimi immunosoppressivi basati su metilprednisone ed eventualmente in associazione tacrolimus o micofenolato, a seguito della somministrazione di RTX a basse dosi (2 dosi di 500 mg e.v. a distanza di 7-10 giorni) tra il 2015 e il 2016.

Il 61,9% dei pazienti raggiungeva la remissione della sindrome nefrosica nell’arco di 1,2-7 mesi (mediana: 2,7 mesi): la remissione era completa nel 19% dei casi (proteinuria 24h <500 mg/die) e parziale nel 42,9% dei casi (proteinuria 24h: 500 mg-3,5 g/die, con una riduzione di almeno il 50% rispetto all’inizio della terapia). L’outcome renale nei pazienti responsivi al RTX era migliore rispetto ai pazienti che non raggiungevano la remissione della sindrome nefrosica (P=0,0037).

Il 19% dei pazienti, invece, presentava un peggioramento della funzione renale (riduzione dell’ eGFR ≥50% rispetto al T0) a seguito del trattamento con RTX a basse dosi.

Una completa deplezione del CD 19 veniva riscontrata nel 95,2% dei pazienti dopo la seconda dose di RTX.

Lo studio di Bagchi et al ha evidenziato, inoltre, il buon profilo di sicurezza del RTX a basse dosi: non sono state segnalate, infatti, complicanze rilevanti, fatta eccezione per un singolo episodio di infezione delle basse vie respiratorie. Il tasso di remissione completa di malattia, tuttavia, rimane subottimale (<20%): questo risultato potrebbe essere sottostimato, in considerazione del follow-up più breve rispetto ad altri studi (13 mesi).

Ulteriori trial clinici con un periodo di osservazione più duraturo, un monitoraggio stretto del titolo degli anticorpi anti-PLA2R e della conta dei CD19-CD20 consentirebbero di determinare in modo inequivocabile la dose più bassa di RTX in grado di garantire efficacia terapeutica e un basso tasso di complicanze infettive. Infine, un’altra chiave di lettura di questo lavoro può essere il ruolo della pre-sensibilizzazione alla risposta al RTX a basse dosi, dopo un periodo di trattamento con regimi immunosoppressivi comunque inefficaci nell’indurre la remissione della GNM.

 

Approfondimento:

Lavoro originale su Clinical Kidney Journal:

Bagchi S. et al, Low-dose Rituximab therapy in resistant idiopathic membranous nephropathy: single-center experience Clinical Kidney Journal, sfx105, https://doi.org/10.1093/ckj/sfx105. Published: 11 October 2017

Consultato sul sito: https://academic.oup.com/ckj/article/doi/10.1093/ckj/sfx105/4430994/Lowdose-Rituximab-therapy-in-resistant-idiopathic

 

Impatto sulla Web Community:

https://oxfordjournals.altmetric.com/details/27301926

 

 

10) Tolvaptan: una nuova possibilità terapeutica per rallentare l’evoluzione della CKD associata alla malattia renale policistica dell’adulto in fase avanzataV. Montinaro La malattia renale policistica dell’adulto (ADPKD) in Italia è la causa più frequente di malattia genetica che provoca una CKD potenzialmente evolutiva fino allo stadio terminale di uremia. Infatti tale malattia, che ha una distribuzione a cluster in varie aree del paese, non è stata annoverata fra le malattie rare poiché la sua prevalenza è più alta del criterio richiesto di 5 casi per 10.000 abitanti.La trasformazione policistica del parenchima renale, specie nelle forme causate dall’alterazione del gene PKD1, procede con una velocità discreta portando i pazienti che ne sono affetti alla CKD terminale che richiede dialisi ad un’età in genere inferiore ai 60 anni. Fino ad oggi si sono avute scarse opportunità terapeutiche per questa condizione morbosa, laddove gli antagonisti del RAAS rappresentavano l’unica arma terapeutica per tentare un rallentamento dell’ineludibile evoluzione della CKD associata. Negli ultimi anni, fra i vari tentativi terapeutici, il tolvaptan, un antagonista dei recettori V2 della vasopressina, si è dimostrato efficace nel rallentare la crescita delle cisti e la riduzione dell’eGFR in pazienti con una malattia non molto avanzata (eGFR basale > 60 ml/min).In un recente studio, REPRISE, con V. Torres come autore leader, si è valutata l’efficacia del tolvaptan in pazienti con malattia più avanzata. Nello studio sono stati arruolati 1370 pazienti con un eGFR basale compreso fra 25 e 65 ml/min. I pazienti sono stati trattati in maniera randomizzata con tolvaptan o placebo per 12 mesi; la riduzione dell’eGFR è stata di 2,34 ml/min/1,73 m2 nel gruppo tolvaptan, vs 3,61 ml/min/1,73 m2 nel gruppo placebo, quindi con una differenza significativa di riduzione dell’eGFR, rallentata di 1,27 ml/min/1,73 m2 nel gruppo trattato con tolvaptan. Con questa più lenta velocità di riduzione dell’eGFR, i pazienti affetti da ADPKD in trattamento con tolvaptan potrebbero ritardare l’ingresso in dialisi di un periodo compreso fra 6,2 e 9 anni rispetto al non trattamento, come calcolato dagli autori.Sul fronte della sicurezza, i pazienti che assumevano tolvaptan hanno presentato un aumento delle transaminasi superiore a 3 volte il limite superiore normale nel 5,6% dei casi, mentre questa percentuale era del 1,2% nel gruppo controllo. In tutti i casi, le transaminasi sono tornate ai valori normali dopo la sospensione del trattamento. Si raccomanda un monitoraggio attento e frequente dei parametri di funzionalità epatica nei pazienti in trattamento con tolvaptan.Da questi dati quindi si consolida il ruolo del tolvaptan nel rallentare l’evoluzione della CKD associata a ADPKD, e il suo impiego si può estendere anche ai pazienti con malattia più avanzata con CKD stadio IIIB o IV. Crediti:http://www.renalandurologynews.com/kidney-week-2017/tolvaptan-slows-renal-function-decline-in-later-stage-adpkd/article/705472/ Approfondimento:Lavoro originale su New England Journal of Medicine:Torres VE. et al, Tolvaptan in Later-Stage Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease. NEJM November 4, 2017DOI: 10.1056/NEJMoa1710030Consultato sul sito: http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1710030#t=articleTop

 

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http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1710030#t=metrics