Sindrome HELLP e Sindrome Emolitico Uremica in gravidanza, due entità nosologiche uno stesso regista: case report e revisione della letteratura

Abstract

Riassunto

Le microangiopatie trombotiche rappresentano un gruppo di affezioni che possono complicare la gravidanza mettendo a rischio la vita della madre e del feto. Tra di esse troviamo la porpora trombotica trombocitopenica (PTT), la sindrome HELLP e la sindrome emolitica uremica (SEU). Descriviamo di seguito il caso di una donna di 39 anni che nell’immediato postpartum manifestava una sindrome HELLP associata ad una insufficienza renale acuta (IRA), ad incremento dell’LDH, ipocomplementemia, e aptoglobina indosabile. I valori normali dell’ADAMTS13 escludevano una PTT; la ricerca della tossina Shiga risultava negativa escludendo una SEU da STEC; restavano come probabili diagnosi la sindrome HELLP e una SEU atipica (SEUa). Nei giorni successivi si osservava una progressiva normalizzazione delle transaminasi e della bilirubina mentre persisteva l’anemia ed il quadro di IRA, tale da dover intraprendere il trattamento dialitico. Veniva formulata diagnosi di SEUa e iniziata terapia con eculizumab. Si assisteva ad un progressivo miglioramento della crasi ematica, ripresa della diuresi e contestuale miglioramento degli indici di funzione renale, e veniva perciò interrotta la dialisi. Dopo la terza somministrazione, il farmaco veniva sospeso per la comparsa di un rash cutaneo.

La paziente è attualmente in follow-up, non ha presentato relapse e a distanza di tredici mesi dal parto presenta una normale funzione renale con conta piastrinica, LDH, e aptoglobina nella norma. I test genetici per mutazioni a carico dei geni che regolano l’attività del complemento sono risultati negativi. Riteniamo che il parto sia stata la causa scatenante che ha provocato la sindrome HELLP, che a sua volta ha innescato e sostenuto la SEU. Riteniamo che il precoce miglioramento del danno epatico a parto espletato con persistenza dell’insufficienza renale e dell’emolisi e l’ottima risposta all’eculizumab supportino questa tesi. Non siamo a conoscenza di altri casi descritti in letteratura di sindrome HELLP associata alla sindrome emolitico uremica della gravidanza, né di casi in cui il trattamento con eculizumab sia stato limitato alla somministrazione di tre sole dosi.

Parole chiave: Sindrome HELLP, sindrome emolitico uremica, gravidanza, eculizumab, microangiopatie trombotiche

Introduzione

Le microangiopatie trombotiche (MAT) rappresentano un eterogeneo gruppo di affezioni che possono complicare la gravidanza mettendo a rischio la vita della madre e del feto. Tra di esse troviamo la porpora trombotica trombocitopenica (PTT), la sindrome HELLP e la sindrome emolitica uremica (SEU), tutte caratterizzate da un danno a carico delle cellule endoteliali e trombosi dei piccoli vasi che si manifestano clinicamente con anemia emolitica, trombocitopenia, e danno d’organo [13]. I confini tra queste patologie non sono ben definiti tanto che può essere difficile o addirittura impossibile una diagnosi differenziale, considerando poi che dette condizioni possono coesistere [48]. A complicare ulteriormente l’iter diagnostico, durante la gravidanza i parametri ematologici [9], della proteinuria [10] e della concentrazione del complemento hanno range di riferimento differenti rispetto al soggetto non in gravidanza [11-12]. 

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Una insolita coppia: caso clinico di coesistenza di SUEa e malattia di Fabry

Abstract

La sindrome emolitico-uremica atipica (SEUa) è una patologia sistemica rara, potenzialmente letale (14), in grado di colpire sia gli adulti che i bambini, causa di una microangiopatia trombotica (TMA) (5) che porta alla formazione di trombi all’interno dei piccoli vasi sanguigni con deficit multiorgano. La patogenesi della SEUa si inquadra in una sorta di attivazione cronica e incontrollata del sistema del complemento per mutazione genetica di alcune proteine solitamente deputate alla sua autoregolazione (6,7). Oggi, la diagnosi rapida della patologia e l’avvio tempestivo del trattamento con eculizumab, migliorano gli esiti di insufficienza renale, ictus e infarto (810).

La malattia di Fabry è una rara tesaurismosi, X linked, dovuta al deficit dell’attività dell’enzima lisosomiale alfa-galattosidasi A (11-13), necessario al catabolismo fisiologico dei glicosfingolipidi. Le manifestazioni cliniche multisistemiche provocano una grave patologia degenerativa. Il sospetto diagnostico basato su anamnesi e attenta ricerca dei sintomi e confermato, poi, dal dosaggio enzimatico dell’alfa galattosidasi o dall’analisi molecolare, consente il trattamento precoce del paziente con terapia enzimatica sostitutiva, garantendo la risoluzione e/o il rallentamento dell’evoluzione della malattia soprattutto a carico di cervello, cuore e reni.

In questo lavoro, descriviamo il caso clinico di una paziente portatrice di entrambe le malattie rare.

 

Parole chiavi: SUEa, eculizumab, malattia di Fabry, alfa galattosidasi, terapia enzimatica sostitutiva

Caso clinico

Riportiamo il caso clinico di una paziente nata nel 1980, prima di due sorelle, in riferita a.b.s fino a gennaio del 2001, epoca in cui presentò un episodio di macroematuria, trattato con terapia antibiotica per sospetta cistite emorragica. Dopo un mese, all’esame delle urine, presentava ancora microematuria. Nel corso del 2001 continuò a lamentare astenia, attribuita allo stress per lo studio e al contemporaneo lavoro di modella, ma non fu sottoposta ad ulteriori esami ematici.  

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Sindrome emolitico uremica atipica: esperienza di un centro pediatrico

Abstract

Negli ultimi due anni sono stati ricoverati nella nostra Unità Operativa un totale di 38 bambini per insufficienza renale acuta (IRA). Di questi, sei bambini erano affetti da sindrome emolitico uremica (SEU) atipica. La SEU atipica viene diagnosticata in presenza di microangiopatia trombotica (MAT), insufficienza renale (GFR 5%.

La presentazione clinica dei nostri bambini è stata variegata e così anche la sua evoluzione. I pazienti osservati erano tutti maschi, di età compresa tra 2 a 12 anni, e nessuno aveva una storia familiare di nefropatia. In quattro pazienti è stata documentata un’alterazione dei fattori del complemento (deficienza di MCP e fattore H e presenza di anticorpi anti fattore H). Sono state necessarie ripetute emotrasfusioni in 4 pazienti e in 3 pazienti la conta piastrinica era lievemente ridotta. In 5 pazienti è stata eseguita la plasmaferesi e in 3 pazienti la dialisi (emodialisi e dialisi peritoneale). In tre pazienti in cui la diagnosi non era chiara per quadri sfumati di MAT, è stata eseguita la biopsia renale che ha confermato la diagnosi. L’Eculizumab è stato somministrato in 3 pazienti resistenti a plasmaferesi con rapida risposta sull’anemia emolitica e normalizzazione della conta piastrinica e variabile risposta sulla funzione renale (completa remissione in un paziente, parziale miglioramento in un altro, e mancata risposta nell’ultimo che aveva un quadro bioptico di severa compromissione e aveva sviluppato anticorpi anti eculizumab).

La SEU è una malattia rara, ma probabilmente molto più frequente di quanto riportato. Nei bambini con IRA e anemia microangiopatica è necessario lo studio dei fattori del complemento poichè una diagnosi precoce permette di ottenere una migliore risposta clinica al trattamento farmacologico con Eculizumab.

Parole chiave: sindrome emolitico uremica, pediatrica, insufficienza renale acuta, eculizumab

Introduzione

La sindrome emolitico uremica atipica (aSEU) è una rara forma di microangiopatia trombotica dalle manifestazioni cliniche pleiotropiche. Essa è caratterizzata da insufficienza renale acuta (IRA), anemia emolitica (AE), piastrinopenia, assenza di Shiga-toxin nelle feci (a differenza della SEU tipica) e con livello di ADAMTS-13 superiore al 5%, contrariamente alla porpora trombotica trombocitopenica idiopatica con cui la aSEU presenta delle analogie (1). 

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Sindrome Emolitica Uremica Atipica dopo trattamento con Docetaxel

Abstract

E’ il caso clinico di un paziente affetto da carcinoma squamoso del glande con metastasi linfonodali bilaterali inguinali e pelviche in trattamento con somministrazioni settimanali di Docetaxel. Dopo 2 cicli di terapia, il paziente sviluppava una Sindrome Emolitica Uremica atipica (SEUa) trattata con infusioni di plasma fresco congelato, emodialisi ed antibiotici. A causa diuna severa complicanza settica secondaria ad estesa ascessualizzazione di un linfonodo metastatico, l’utilizzo dell’Eculizumab non è stato possibile. Il paziente è sopravvissuto alla SEUa ed è in trattamento emodialitico periodico.

Parole chiave: Docetaxel, eculizumab, SEUa

Introduzione

Il Docetaxel, un taxanosemi-sintetico di seconda generazione, è un antineoplastico caratterizzato da un ampio spettro di proprietà antitumorali. Il suo principale meccanismo d’azione consiste nel legarsi e stabilizzare la tubulina inibendo così lo smontaggio del microtubulo e provocando l’arresto del ciclo cellulare alla fase G2/M e quindi la morte cellulare. Questo farmaco inibisce diversi fattori pro-angiogenetici come il fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) e presenta proprietà immuno-modulatorie e pro-infiammatorie per stimolazione di diversi mediatori della risposta infiammatoria. Il Docetaxel è approvato dalla “Food and Drug Administration” (FDA), in mono-terapia o associato ad altri chemioterapici, per il trattamento dei tumori al seno, non a piccole cellule del polmone, prostatico refrattario alla terapia ormonale, a cellule squamose del capo e del collo e dell’adenocarcinoma gastrico (1).La SEUa è associata molto raramente alla somministrazione di Docetaxel, anche se sono descritti molti casi con altri chemioterapici (2). Noi descriviamo il caso di SEUa in un paziente affetto da carcinoma squamoso del glande metastatico ai linfonodi loco-regionali dopo trattamento con Docetaxel quale terapia di seconda linea. 

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Glomerulonefrite membranosa, ongoing studies

Abstract

La glomerulonefrite membranosa rappresenta il 20% dei casi di sindrome nefrosica dell’adulto, con una incidenza annuale di 1/100.000 pazienti/anno. Negli ultimi 10 anni è stato identificato nel podocita il vero responsabile del processo patologico. In risposta a possibili triggers ambientali in pazienti geneticamente predisposti, il podocita espone epitopi antigenici (recettore della fosfolipasi A2, trombospondina tipo 1) che diventano bersaglio di autoanticorpi in grado di attivare il complemento e determinare danno della membrana basale glomerulare. Rimane incerto il meccanismo effettivamente patogenetico in queste complesse interazioni.
Da queste acquisizioni sono derivati nuovi trattamenti focalizzati sui meccanismi specifici di blocco delle vie di attivazione della malattia con l’ipotesi di superamento dei farmaci convenzionali ad attività meno specifica.
ll rituximab (Rtx), anticorpo monoclonale diretto contro il CD20 espresso dai linfociti B, è utilizzato in numerosi trials con lo scopo di bloccare la produzione di anticorpi. Il presupposto degli studi in corso deriva dal GEMRITUX trial, in cui Rtx si è dimostrato in grado di indurre remissione della sindrome nefrosica in circa il 65% dei pazienti senza un maggior rischio di eventi avversi; resta da definire lo schema terapeutico e posologico più efficace. Altri trials evidenziano nuovi orientamenti della ricerca su meccanismi di blocco specifico (belimumab) ed aspecifico (ACTH) e più occasionali segnalazioni prendono in considerazione nuove possibili opzioni terapeutiche quali l’ofatumumab, il bortezomib e l’eculizumab. Queste novità in campo patogenetico e terapeutico hanno determinato un impulso alla ricerca sui processi patologici implicati nella genesi delle nefropatie glomerulari ed avviato nuove prospettive di trattamento.

Parole Chiave: Glomerulonefrite membranosa, Rituximab, ECULIZUMAB

Background

La glomerulonefrite membranosa (GMN) è diagnosticata nel 20% dei casi di sindrome nefrosica dell’adulto, la sua incidenza annuale è di 1 caso ogni 100.000 per anno, vengono diagnosticati quindi 10.000 nuovi casi all’anno in Europa (1).

Negli ultimi 10 anni ne sono stati definiti i precisi meccanismi patogenetici che hanno aperto nuovi scenari di trattamento.

Cosa c’è quindi di nuovo e sostanziale nella nefropatia membranosa?

In sintesi la novità degli ultimi anni è che tale glomerulonefrite è una malattia del podocita che, probabilmente in risposta a stimoli ambientali non ancora chiaramente identificati e su una potenziale predisposizione genetica, espone epitopi di antigeni che diventano bersaglio di anticorpi che determinano attivazione del complemento.

Queste acquisizioni hanno avviato dal punto vista della ricerca una serie di vie per la comprensione dei meccanismi caratterizzanti lo sviluppo della malattia. Sono diventati quindi oggetto di studio i marcatori podocitari in grado di attivare il sistema immunitario, le cellule che producono anticorpi diretti contro gli antigeni esposti e la via di attivazione del complemento (23).
 

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