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Il rigetto acuto anticorpo-mediato (AMR) è un’entità clinico-patologica conosciuta sin dagli albori della trapiantologia, quando veniva descritto come causa di rigetti iperacuti ed accelerati in grado di determinare la perdita dell’organo trapiantato nell’arco di pochi giorni o addirittura di poche ore dopo l’intervento. Da subito si era capito che alla base di questi processi vi era la presenza di anticorpi preformati con specificità diretta contro antigeni espressi sulle cellule del donatore [1].

Con il progredire della capacità di definire la compatibilità immunologica tra donatore e ricevente e la consensuale messa a punto di tecniche sempre più sensibili nel riconoscere la presenza di anticorpi (Ab) anti-HLA preformati, unitamente all’avvento di farmaci antirigetto sempre più efficaci, la problematica del rigetto anticorpo-mediato, noto inizialmente solo come causa di rigetti iperacuti ed accelerati, è rimasta misconosciuta e trascurata per molto tempo. Solo sul finire degli anni ‘90 e poi nel corso dell’ultimo ventennio, con il progredire delle conoscenze dei processi fisiopatologici implicati nella risposta umorale, questo tipo di rigetto è stato progressivamente inquadrato e sempre meglio definito.

Risale ai primi anni ‘90 l’intuizione relativa al ruolo svolto dagli Ab anti-HLA in certe forme di rigetto, morfologicamente caratterizzate dalla presenza di infiltrati polimorfonucleati neutrofili nei capillari peritubulari (CPT) [2]. Tale intuizione veniva successivamente confermata dal consensuale riscontro della frazione C4d del complemento in quegli stessi capillari [3]. Tale dato suggeriva un’attivazione della cascata complementare, plausibilmente mediata dagli Ab donatore specifici (DSA) [3]. Solo nel 1997 l’AMR è stato introdotto come entità anatomopatologica autonoma nella classificazione di BANFF [4]. Da allora, questa forma di rigetto è stata oggetto di studi che hanno portato ad un suo inquadramento sempre più preciso nelle classificazioni clinico-patologiche che si sono susseguite negli anni ad opera degli studi collaborativi di BANFF, sino alla definizione più recente del 2019 [5].

Sulla base della classificazione di BANFF, che è universalmente riconosciuta, per poter diagnosticare con certezza un rigetto acuto anticorpo-mediato devono essere rispettati tre criteri fondamentali (Figura 1):

1. evidenza istologica di danno tissutale;
2. segni indiretti di recente interazione tra anticorpi anti-donatore specifici (DSA) ed endotelio;
3. riscontro di DSA circolanti.

Nella sostanza, il danno tissutale considerato tipico di AMR è rappresentato da alterazioni infiammatorie del microcircolo, ovvero localizzate a livello dei capillari glomerulari (glomerulite) e peritubulari (capillarite). Tuttavia, anche lesioni infiammatorie a carico delle arteriole di maggior calibro (arterite), segni di microangiopatia trombotica, e la presenza di sofferenza tubulare acuta in assenza di una causa nota sono considerati elementi patologici riconducibili ad AMR [5] (Figura 2).

Per quanto riguarda il secondo criterio, la presenza della frazione C4d del complemento nei capillari peritubulari è considerata la prova tipica di un’attivazione anticorpo-mediata della cascata complementare da parte di DSA ai danni dell’endotelio capillare (Figura 2). Tuttavia, in assenza di depositi di C4d, anche il semplice riscontro di una intensa infiammazione del microcircolo può essere considerata prova indiretta di danno endoteliale anticorpo-mediato, come pure la presenza di determinati trascritti genici nel tessuto renale, quando disponibili e sufficientemente validati [5]. Si tratta dei cosiddetti AMR-C4d negativi, entità nosologica riconosciuta dal 2013 [6].

Il terzo criterio è ovviamente rappresentato dalla presenza di DSA, che possono essere classicamente diretti contro gli HLA, ma anche contro altri antigeni non-HLA, non sempre facilmente individuabili [5].

È da sottolineare come nel tempo l’elemento anatomopatologico delle alterazioni del microcircolo ha progressivamente assunto un ruolo sempre più importante nella definizione diagnostica di rigetto umorale. In effetti, a causa dell’andamento ondivago dell’attivazione del complemento, il deposito di C4d, ritenuto inizialmente criterio necessario per formulare una diagnosi corretta di AMR, dal 2013 non è più considerato indispensabile, a favore di elementi morfologici come le lesioni del microcircolo nonché, quando disponibili, la presenza di markers genetici validati, per quanto questi ultimi non siano ancora utilizzabili routinariamente ed in maniera estesa nella pratica clinica comune [6].

Anche la presenza di DSA anti-HLA non è più considerata un elemento indispensabile per la diagnosi, in quanto è riconosciuta la possibilità che altri DSA non anti-HLA possano guidare la risposta immunologica del rigetto umorale [6]. Nella pratica comune, tuttavia, non è sempre possibile disporre di pannelli in grado di identificare tutti gli anticorpi potenzialmente in grado di causare un rigetto umorale ed in tal senso le capacità diagnostiche attuali sono ancora limitate. Numerosi sono gli sforzi della comunità scientifica volti allo studio dell’espressione genica, quale mezzo surrogato per riconoscere l’attività patologica di DSA non-HLA, ma questo rappresenta una risorsa non ancora facilmente utilizzabile nella pratica comune.

Per quanto riguarda la definizione del rigetto cronico anticorpo-mediato, l’elemento cardine è rappresentato dal riscontro delle tipiche lesioni glomerulari rilevabili in microscopia ottica (in elettronica anche nelle fasi iniziali) e che definiscono la cosiddetta glomerulopatia cronica da trapianto. Tale entità è definita dallo sdoppiamento delle membrane basali del glomerulo, che può associarsi o meno a multi-slaminamento delle membrane basali dei capillari tubulari e ad arteriopatia cronica, caratterizzata da fibro-sclerosi intimale con infiltrati leucocitari (Figura 3).

Nella maggior parte degli studi l’incidenza dell’AMR acuto varia dal 3% al 12% [7]. Questa notevole variabilità dipende da vari fattori: il diverso intervallo di osservazione nelle varie casistiche, la continua evoluzione e modifica dei criteri diagnostici utilizzati nell’ultimo ventennio, le diverse politiche di gestione della biopsia renale con attivazione o meno di programmi di biopsie protocollari e conseguente inclusione o meno di rigetti umorali subclinici. A questo ha ulteriormente contribuito la poca chiarezza nella definizione del rischio immunologico delle popolazioni incluse negli studi e nella definizione degli schemi immunosoppressivi di induzione e di mantenimento adottati (in particolare l’uso o meno di depletori linfocitari e/o di schemi privi di steroide).

È noto che lo sviluppo di un rigetto acuto porta con sé un incrementato rischio di perdita del trapianto nel medio e lungo termine. Se questo è vero in generale, lo è ancora di più quando il rigetto è anticorpo-mediato, in particolare nel lungo termine. Un recente studio basato sui dati di registro di dialisi e trapianto di Australia e Nuova Zelanda (13.614 pazienti trapiantati tra il 1997 ed il 2017) mostra come il rigetto acuto aumenta il rischio di perdita dell’organo di quasi 1,4 volte e si associa ad aumentato rischio di decesso con rene funzionante (HR: 1,2) per causa cardiovascolare (HR: 1,3) e per neoplasia (HR: 1,35) [8]. In questa ampia casistica, i pazienti con AMR, rispetto a quelli con rigetto senza componente umorale, mostrano un aumentato rischio di perdita dell’organo, che incrementa progressivamente nel tempo, sino a divenire statisticamente evidente dopo i 5 anni post-trapianto (Figura 4) [8].

Come mostra un recente studio monocentrico di Parajuli S e Djamali A (Università del Wisconsin), il rigetto acuto rappresenta la causa più comune di perdita del trapianto. Non solo è la principale causa di perdita precoce (entro i primi 6 anni), ma rappresenta anche un’importante causa di perdita del rene trapiantato nel lungo termine (oltre i 6 anni post-trapianto), seconda solo al rigetto cronico (Figura 5) [9]. Questo lavoro ha considerato 329 pazienti trapiantati nel periodo 2006-2016 e ha analizzato istologicamente le cause di perdita dell’organo osservate nel corso del follow-up. Entro i primi 6 anni, i fallimenti del trapianto erano sostenuti nel 48% dei casi da rigetto acuto; dopo il sesto anno, la perdita del trapianto era causata da rigetto acuto nel 26% dei casi e da rigetto cronico nel 32% dei casi. Ma considerando che l’80% dei rigetti acuti erano di tipo anticorpo-mediato o misto e che il 70% dei rigetti cronici avevano una genesi umorale, è facile comprendere come il rigetto mediato da anticorpi donatore-specifici, debba essere considerato in assoluto la causa principale di fallimento del trapianto.

Dunque, ogni passo in direzione di una più efficace prevenzione e terapia di questa entità clinica comporta un passo in avanti nel miglioramento della sopravvivenza del trapianto. Purtroppo, allo stato attuale non sono ancora disponibili terapie realmente efficaci nel prevenire e trattare il rigetto anticorpo-mediato e da tempo la comunità scientifica richiede studi randomizzati volti a testare nuovi approcci terapeutici. D’altra parte, la ricerca di nuove terapie richiede un’approfondita conoscenza dei processi patogenetici che sono alla base dello sviluppo di questo tipo di rigetto e nel corso delle ultime due decadi molte nozioni sono state acquisite in tal senso.

Da tempo sappiamo che il primo evento alla base dei processi che portano alla genesi dell’AMR è rappresentato dallo sviluppo di anticorpi anti-donatore specifici (DSA). Classicamente si tratta di anticorpi diretti contro antigeni HLA espressi prevalentemente dalle cellule endoteliali del donatore e riconosciuti al momento del trapianto dal sistema immunitario del ricevente. È noto che la probabilità di sviluppare questi anticorpi tenda a crescere nel tempo. Nel 2015 Wiebe ha documentato come in 508 pazienti a rischio immunologico standard, l’incidenza di DSA passasse dal 2% al 10% tra il primo ed il quinto anno post-trapianto, incrementasse progressivamente fino a quasi il 20% al decimo anno per crescere ulteriormente negli anni successivi (Figura 6) [10]. In questo lavoro il fattore di rischio più importante per lo sviluppo di DSA (oltre al tempo) si dimostrava essere la scarsa compliance alla terapia. Gran parte della letteratura sull’argomento conferma questi dati [11-18], suggerendo, oltre alla non aderenza alla terapia, anche altri fattori di rischio per lo sviluppo di DSA de novo, come il numero elevato di mismatch HLA con il donatore (in particolare per i loci DR e DQ), l’uso di schemi di minimizzazione dell’immunosoppressione e l’esposizione ad eventi in grado di incrementare l’immunogenicità del trapianto attraverso lo sviluppo di infiammazione tissutale, quali infezioni virali, rigetto cellulare, danno da ischemia-riperfusione [16-18].

Alla comparsa di DSA la funzione dell’organo può essere ottimale e mantenersi tale per molto tempo. È nel medio e lungo termine (dopo almeno 5 anni dal rilievo) che la loro presenza si associa ad un peggioramento della sopravvivenza del trapianto [18]. Tale dato temporale supporta l’ipotesi patogenetica alla base della storia naturale del rigetto umorale. Questa ipotesi prevede una prima fase del tutto asintomatica il cui unico segno è rappresentato dalla presenza di DSA circolanti, una seconda fase subclinica, in cui compaiono le stigmate morfologiche del rigetto umorale, in assenza di segni di disfunzione dell’organo e quindi rilevabile solo tramite uno studio istologico, ed infine una terza ed ultima fase in cui la progressione delle lesioni istologiche porta alla disfunzione progressiva sino alla perdita del trapianto in tempi molto variabili (Figura 7).

Si tratta quindi di capire quali possano essere i fattori di rischio di sviluppo e progressione del processo immunologico che porta alla perdita dell’organo. Innanzitutto, esistono DSA con un diverso potenziale patogeno, in grado di determinare un danno più o meno grave attraverso differenti processi immunologici. In particolare, una prima distinzione va fatta tra DSA in grado di legare o meno il complemento. I DSA che legano il complemento sono tipicamente immunoglobuline (IgG) di classe 1 e 3, più spesso diretti contro gli antigeni HLA di classe I (espressi su tutte le cellule nucleate) ed in grado di attivare la cascata complementare. Essi sono usualmente causa di rigetti acuti precoci e caratterizzati dalla presenza della frazione C4d del complemento a livello dei capillari peritubulari [19, 20]. I DSA che non legano il complemento sono invece IgG di classe 2 e 4, più frequentemente dirette contro gli antigeni HLA di classe II espressi fisiologicamente sulle cellule dendritiche, linfociti B e macrofagi e solo in seguito ad un insulto infiammatorio anche su altre cellule, in particolare sulle cellule endoteliali [20-22]. Questi anticorpi hanno un tempo di latenza più lungo e svolgono la loro azione o attraverso un danno diretto sulle cellule endoteliali o mediato da cellule NK, macrofagi e neutrofili, reclutati ed attivati attraverso il frammento Fc dell’immunoglobulina. Questo rigetto si manifesta in assenza di depositi di C4d. A questi anticorpi vengono attribuiti la maggior parte dei rigetti cronici, per definizione scarsamente o per nulla responsivi alle terapie (Figura 8) [23]. Si tratta di una entità nosologica definitivamente accettata solo dal 2013, in quanto in precedenza la presenza di C4d era considerata condizione sine qua non per la diagnosi di AMR.

Bisogna sottolineare che entrambi i processi possono coesistere e prevalere l’uno sull’altro in modo variabile nel corso del tempo a seconda della risposta ai trattamenti antirigetto. Tuttavia, diversi studi dimostrano la maggior patogenicità dei DSA capaci di legare ed attivare il complemento. In un’ampia coorte studiata da Loupy et al., la presenza di DSA che legano la frazione C1q correlava con aumentata incidenza di AMR e con la presenza di lesioni istologiche più severe in termini di infiammazione totale, infiammazione del microcircolo, endoarterite, glomerulopatia cronica da trapianto e C4d positività, oltre che con aumentato rischio di disfunzione e perdita dell’organo [24]. Altri lavori hanno poi confermato la correlazione tra DSA leganti C1q e l’aumentato rischio di AMR e fallimento del trapianto [25, 26]. Allo stesso modo studi successivi hanno documentato una correlazione tra DSA leganti la frazione C3d del complemento e perdita del trapianto. Tale correlazione risultava ancor più accurata rispetto a quanto visto con i DSA leganti C1q [27, 28]. Inoltre, in uno studio del 2016, Lefaucheur e collaboratori, hanno documentato in una coorte di 125 pazienti con DSA circolanti una correlazione diretta tra la presenza di un DSA dominante appartenente alla sottoclasse IgG3 e rigetto acuto anticorpo-mediato clinicamente evidente e precoce perdita del trapianto. In effetti la sottoclasse IgG3 è quella in grado di legare con maggior affinità il complemento. Al contrario, la sottoclasse IgG4, che non è in grado di attivare il complemento, si associava a rigetto subclinico, comparsa di glomerulopatia cronica da trapianto e più tardivo sviluppo di disfunzione e perdita dell’organo [29].

Il potenziale patogeno dei DSA dipende anche dal titolo dell’anticorpo circolante, anche se in minor misura rispetto alla sua abilità di legare o meno il complemento. Esiste una correlazione tra il titolo dei DSA, la loro capacità di attivare il complemento ed il rischio di sviluppare AMR [27, 30]. Tuttavia, tale correlazione non può essere considerata assoluta, in quanto la metodica (Luminex) con la quale viene misurato il titolo di questi anticorpi è semiquantitativa, espressa attraverso l’intensità media di fluorescenza (MFI) e gravata da alcuni limiti tecnici dovuti a cross-reazioni tra epitopi comuni e con frammenti denaturati di HLA in presenza di multipli DSA. Esistono comunque dei cutoffs comunemente accettati per considerare significativo un titolo di DSA, che sono rappresentati dal valore di 3000 per i DSA di classe I e 5000 per quelli di classe II [23].

Accanto ai classici DSA anti HLA, nel corso degli anni sono state identificate svariate famiglie di autoanticorpi che possono essere implicate nel processo di rigetto del trapianto renale, anche se in alcuni casi con ruoli non ben definiti. Tra questi ricordiamo i MICA e MICB diretti contro antigeni correlati alla catena A e B del complesso maggiore di istocompatibilità di classe I (loci B e C) [31], gli anticorpi diretti contro antigeni non HLA e non gruppo sanguigno delle cellule endoteliali (anti-ECA) [32], quelli diretti contro il recettore tipo A dell’endotelina (anti-ETAR)[33], gli anti-recettore tipo 1 dell’angiotensina 2 (anti-AT1R) [34], gli anticorpi specifici per il frammento C terminale del perlecano (LG3)[35] e gli anticorpi neutralizzanti naturali (Nabs) polireattivi [36]. Alcuni di questi DSA non-HLA risultano di particolare interesse ed aiutano a comprendere alcuni passaggi nei processi patogenetici che guidano il rigetto anticorpo-mediato. Si tratta di auto-anticorpi diretti contro antigeni criptici, come il perlecano/LG3, l’AT1R o altri antigeni presenti nelle cellule apoptotiche. In seguito ad un insulto aspecifico come quello da ischemia-riperfusione, così frequente al momento del trapianto, ma anche in seguito a qualunque altro processo in grado di determinare danno tissutale, come un rigetto cellulare o un processo flogistico di natura infettiva, questi antigeni “nascosti” all’interno delle cellule possono venire esposti al riconoscimento da parte del sistema immunitario con conseguente sviluppo di autoanticorpi. L’interazione di questi auto-anticorpi (che possono anche essere naturalmente preformati), con i rispettivi antigeni target, innesca quei processi, in parte mediati dall’attivazione della cascata complementare, che portano all’amplificazione della reazione infiammatoria e conseguente incremento del danno tissutale. Un circolo vizioso modulato da un processo immunologico che definisce tipicamente il rigetto anticorpo-mediato (Figura 9) [37].

Tra gli anticorpi più recentemente indentificati vi sono gli anticorpi naturali (Nabs). Si tratta di anticorpi capaci di interagire con multipli auto-antigeni di natura proteica e lipidica resi immunogenici dal legame covalente con malondialdeide, sostanza generata da processi di perossidazione. Recenti studi hanno documentato un’associazione significativa tra presenza di Nabs e peggiore outcome renale, maggior frequenza e severità delle lesioni infiammatorie del microcircolo e dei depositi di C4d nei capillari peritubulari [38]. Meno recenti invece sono le segnalazioni di rigetto steroide-resistente, associato ad ipertensione maligna e morfologicamente caratterizzato da severa endoarterite, necrosi fibrinoide, microtrombi e secondaria necrosi ischemica corticale, in assenza di DSA anti-HLA. In una serie di 16 casi pubblicata nel 2005, gli autori dimostravano la presenza di anticorpi anti-recettore 1 dell’angiotensina II. Gli autoanticorpi erano IgG di classe 1 e 3 e capaci di attivare il recettore. Erano stati ritenuti responsabili dello sviluppo di queste severe forme di rigetto vascolare, con perdita dell’organo nel 70% dei casi entro 3 anni [34].

Ad oggi non è ancora chiaro quale sia il trattamento ottimale del rigetto anticorpo-mediato. Ciò è dovuto, almeno in parte, alla continua evoluzione della definizione di rigetto umorale, così come all’incompleta conoscenza dei processi immuno-patogenetici che sottendono lo sviluppo e la progressione di questo tipo di rigetto. Le terapie che oggi vengono comunemente considerate standard per la gestione del rigetto umorale, si basano su studi di bassa qualità, eterogenei, spesso non randomizzati e non conclusivi. Le stesse linee guida di trattamento risalgono al 2009 (KDIGO) e da allora non sono mai state aggiornate. Esse propongono terapie basate sull’impiego variamente combinato di farmaci e procedure come, glucocorticoidi, anticorpi depletori linfocitari, plasmaferesi, IG-vena ad alte dosi e Rituximab [39, 40]. Gli obiettivi dichiarati di questi trattamenti sono, da un lato, quello di favorire la rimozione dei DSA, dall’altro quello di bloccare il perpetuarsi della loro produzione, agendo a vari livelli del processo immunologico che guida il rigetto umorale.

Gli steroidi ad alte dosi vengono consigliati per ridurre aspecificamente l’infiammazione innescata dai DSA, ma anche con l’intento di ridurre la produzione stessa dei DSA attraverso la soppressione delle cellule T. Con lo stesso intento sono stati impiegati poco frequentemente gli anticorpi depletori linfocitari, per la loro azione di soppressione e decremento dei linfociti T. Le Ig-vena ad alte dosi sono tra i farmaci più impiegati in quanto capaci di agire a più livelli, interferendo con i processi di produzione degli anticorpi, ma anche modulando e bloccando l’azione patogena diretta e complemento-mediata dei DSA circolanti. Oltre a questi trattamenti farmacologici, gli schemi di terapia standard prevedono il ricorso alle metodiche di rimozione diretta dei DSA, come plasmaferesi/plasma-exchange ed immunoadsorbimento. In anni più recenti sono stati introdotti nuovi farmaci. L’anticorpo monoclonale anti-CD 20 (rituximab) ha come target le cellule B di cui è in grado di bloccare i processi di maturazione in plasmacellule, deputate alla secrezione di immunoglobuline. Un inibitore di proteosoma (bortezomib) è in grado di indurre apoptosi delle plasmacellule stesse, determinandone una progressiva deplezione. Altre terapie sono mirate ad intervenire a valle della produzione degli anticorpi, agendo mediante l’interruzione della cascata complementare attraverso la quale alcuni DSA esprimono il loro potenziale dannoso. A questo gruppo appartengono gli inibitori del fattore 1 del complemento (C1q) e l’Eculizumab, anticorpo monoclonale anti-frazione C5 del complemento, in grado di bloccare la cascata complementare prima della formazione del complesso di attacco alla membrana (MAC), effettore finale del danno cellulare [40] (Figura 10).

La criticità principale relativa alla terapia del rigetto umorale è rappresentata dal fatto che i dati di letteratura non supportano una chiara evidenza di efficacia, neanche per quei trattamenti considerati standard (Figura 11). Non esistono infatti studi randomizzati e controllati che dimostrino con certezza il beneficio delle IG-vena impiegate in questo contesto [41]. Per quanto riguarda le plasmaferesi, i dati favorevoli emersi da un unico studio randomizzato [42] non sono stati confermati in altri lavori [43-45]. Anche l’impiego di rituximab o di bortezomib in associazione a IG-vena e plasmaferesi non ha dato i risultati sperati. Nella maggior parte degli studi che hanno valutato l’efficacia di questi protocolli, non è stato evidenziato alcun beneficio derivato dall’uso di questi nuovi farmaci [46-48].

Qualche aspettativa è stata recentemente riposta nei farmaci inibitori del complemento. Alcuni studi disponibili in letteratura mostrano un beneficio fornito dall’uso di inibitori del C1q nel prevenire lo sviluppo di glomerulopatia cronica da trapianto [49], nel migliorare la funzione renale e ridurre i DSA leganti il complemento [50]. Tuttavia, si tratta per lo più di piccoli studi pilota, con numerosità limitata del campione e breve follow-up.

Al di là di singoli casi o piccole serie di pazienti, non vi sono studi significativi che attestino l’utilità di Eculizumab, in particolare quando impiegato come terapia di salvataggio dopo fallimento delle terapie standard o per trattare rigetti umorali tardivi o rigetti umorali cronici [51]. In merito agli anticorpi monoclonali anti-complementari, è possibile che l’inefficacia evidenziata in molti studi sia stata condizionata da un non corretto uso. Lefauscheur ed al. nel 2018 hanno messo in luce come l’efficacia di trattamenti come IG-vena + plasmaferesi prevalga nei rigetti sostenuti da DSA non leganti il complemento (C1q negativi). Al contrario, l’efficacia di Eculizumab risulta superiore a quella di plasmaferesi + IG-vena nei casi in cui il rigetto sia sostenuto dalla presenza di DSA C1q positivi [52]. Questi dati sembrano pertanto suggerire come Eculizumab o l’inibitore della C1 esterasi Berinert, debbano essere farmaci da utilizzare solo nei casi selezionati di rigetto, sostenuti da anticorpi capaci di legare il complemento.

Un altro elemento che sembra giocare un ruolo chiave nella risposta alla terapia con inibitore complementare è rappresentato dal fattore tempo. In un recente lavoro di Tan et al. sono stati trattati 15 pazienti con AMR ad insorgenza precoce. L’impiego tempestivo di Eculizumab, associato a IG-vena ed a plasmaferesi nelle forme più severe, si era associato ad una risposta clinica ed istologica favorevole nel 70% dei casi [53]. In questa esperienza l’Eculizumab si è rivelato efficace nella maggior parte dei casi di rigetto precoce (diagnosticato entro il primo mese post-trapianto) caratterizzato da lesioni istologiche lievi e trattato entro 48 ore dalla diagnosi.  Considerando che sono proprio i rigetti precoci ad essere il più delle volte sostenuti da DSA anti HLA di classe I e che più spesso la sottoclasse di questi anticorpi è la IgG3, che è quella con maggior capacità legante il C1q, si comprende come è proprio in questi casi che ci si aspetta un beneficio dall’uso di terapie che agiscono bloccando la cascata complementare.

 

Conclusioni

Il rigetto acuto anticorpo-mediato rappresenta direttamente o indirettamente (attraverso il successivo sviluppo di rigetto cronico) la causa principale di fallimento del trapianto di rene, sia nel breve che nel lungo periodo.

Gli anticorpi implicati nel rigetto umorale non sono rappresentati solo da DSA anti-HLA, ma possono essere diretti anche contro altre famiglie di antigeni non-HLA. Sempre più numerose sono le evidenze che suggeriscono un ruolo di questi ultimi nella catena di eventi che determinano o amplificano un danno tissutale innescato primitivamente da processi infiammatori aspecifici, come quelli da ischemia/riperfusione, da infezione o da rigetto acuto cellulare.

I meccanismi patogenetici con cui i DSA determinano danno tissutale possono essere complemento-mediati oppure diretti e cellulo-mediati.

La severità e l’andamento di un rigetto acuto umorale può dipendere da vari fattori DSA correlati:

• il target antigenico (HLA di classe I, HLA di classe II, non-HLA);
• la coesistenza o meno di DSA anti-HLA e non HLA (fattore prognostico sfavorevole);
• la sottoclasse IgG del DSA dominante (capace di fissare o meno il complemento);
• il titolo dei DSA (significativo se MFI>5000).

Il numero dei mismatch, in particolare dei loci DR e DQ dovrebbe essere maggiormente valorizzato nella selezione del candidato al trapianto, quale misura atta a prevenire l’insorgere di un rigetto acuto mediato da DSA anti HLA.

Il monitoraggio dei DSA circolanti deve costituire parte integrante della gestione del paziente trapiantato di rene, quale misura atta a permettere una diagnosi tempestiva di rigetto anticorpo-mediato.

Non esistono trial controllati che documentino con risultati univoci l’efficacia di farmaci e procedure attualmente riconosciute quali terapie standard del rigetto acuto anticorpo-mediato. A tutt’oggi non esistono studi mirati a verificare l’utilità o meno di depletori linfocitari come le globuline anti-timociti, sinora poco impiegati nel trattamento di questa forma di rigetto acuto. Recenti dati, da confermare con trial controllati, sembrano suggerire il ruolo favorevole dell’Eculizumab nel trattamento delle forme precoci di rigetto acuto anticorpo-mediato.

 

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Il Convegno Nefrologico, ormai un classico che si ripete all’inizio dell’autunno con cadenza biennale a partire dal 2007 a Grado, ha raggiunto la sua ottava edizione, essendosi tenuta questa dal 30 settembre al 2 ottobre 2021.

Come avvenuto ogni volta, esso è stato dedicato ad un tema declinato pienamente tra Nefrologia, Dialisi e Trapianto Renale: in questa edizione ambiziosamente si è trattato di “Sistema Immunitario e Rene”.

Forse secondo per complessità soltanto al sistema nervoso centrale, che ha dato alla nostra specie una sua presuntiva superiorità, ma altrettanto difficile da compenetrare è il sistema immunitario, destinato a garantire la difesa dagli agenti patogeni estranei derivanti dall’ambiente ed il controllo sulle potenziali degenerazioni dei componenti propri dell’organismo.

Oltre all’esistenza di componenti di una immunità innata aspecifica l’evoluzione ha indotto in questo ambito una serie di risposte altamente specifiche e strettamente regolate, la cui funzione primaria è discriminare ciò che appartiene all’organismo (self) da ciò che non gli appartiene (not self), evocando reazioni locali o sistemiche attraverso le due principali branche effettrici, cellulo-mediata e anticorpo-mediata.

In questo il rene può essere diversamente coinvolto con meccanismi e sedi differenti, potendo ad esempio nel caso del trapianto costituire di per sé quel “not self” che elicita una risposta immunologica prevalentemente locale. Ma spesso esso può essere uno degli organi colpiti in un processo sistemico,  come nelle nefropatie cosiddette secondarie a malattie immunologiche sistemiche; oppure essere il bersaglio di una reattività crociata tra l’antigene estraneo che in origine ha elicitato la risposta immune ed un antigene proprio di uno dei compartimenti del rene (glomerulo, tubulo/interstizio, vasi); o, ancora, essere un “testimone innocente” coinvolto in una risposta immunitaria che genera immunocomplessi circolanti destinati a depositarsi sulle sue strutture, eminentemente vascolari.

Tutto questo rende ragione dei diversi quadri clinico-patologici delle nefropatie immunomediate e dei diversi processi che vanno sotto il nome di rigetto del trapianto, compresa almeno in parte la patologia multifattoriale che va sotto il nome di nefropatia cronica del trapianto.

La capacità di sostituire la funzione renale perduta oltre che con il trapianto con metodiche dialitiche a sua volta costringe il sistema immunitario a cimentarsi ripetitivamente e a lungo termine con materiali estranei capaci di stimolare risposte che determinano quadri patologici. Questi devono essere conosciuti e indurre un continuo progresso tecnologico per poterli evitare, migliorando sopravvivenza e qualità della vita dei nostri pazienti oltre che la durata delle metodiche stesse.

Di tutto ciò si è ampiamente e felicemente discusso in quel convegno, i cui Atti vengono ora affidati a un numero speciale del GIN così da essere a disposizione di tutti i Nefrologi Italiani.

 

Giuliano Boscutti

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Introduzione

Il termine podocitopatia include una famiglia di malattie glomerulari caratterizzate da danno podocitario non mediato dal deposito di immunocomplessi, tra cui la malattia a lesioni minime (minimal change disease, MCD) [1-3], la glomerulosclerosi focale e segmentaria (focal segmental glomerulosclerosis, FSGS) [3, 4], ed altre lesioni istologiche quali la sclerosi mesangiale diffusa (diffuse mesangial sclerosis, DMS) [1, 5] o la glomerulopatia collassante (collapsing glomerulopathy) [5]. Tutte queste entità sono caratterizzate clinicamente da proteinuria in range nefrosico, insorgenza di edemi declivi, e/o ipertensione arteriosa o segni di insufficienza renale. Nelle forme avanzate si associano alterazioni tubulari ed interstiziali, segno di un danno cronico, e la proteinuria non selettiva, non responsiva alle terapie, accelera ulteriormente il progressivo peggioramento della funzione renale [5].

In età pediatrica le podocitopatie hanno, in generale, un’incidenza prevalentemente maschile, che si attesta tra i 10-50 casi/100.000 abitanti/anno; la malattia a lesioni minime e la glomerulosclerosi focale e segmentale, in particolare, sono tra le cause più comuni di sindrome nefrosica primitiva.

Se l’osservazione alla microscopia ottica non risulta dirimente per la diagnosi di MCD, nei casi di FSGS sono presenti tipiche aree sclerotiche che interessano segmenti di alcuni dei glomeruli in esame.

In entrambe queste patologie, le tecniche di immunofluorescenza non rilevano depositi di immunocomplessi o complemento, ad eccezione di quelli ritenuti aspecifici, o contenenti IgM e C3 nelle aree sclerotiche o di espansione della matrice mesangiale.

La microscopia elettronica rappresenta la metodica più adatta a definire le podocitopatie, soprattutto nelle fasi iniziali di malattia, in quanto rende visibili lesioni ultrastrutturali caratteristiche quali il progressivo appiattimento dei processi podocitari e la vacuolizzazione e trasformazione dei microvilli delle cellule epiteliali [5].

Nonostante l’appartenenza ad uno stesso spettro di patologie, MCD ed FSGS si differenziano per eziologia, fisiopatologia, e prognosi. Quest’ultima in particolare appare più severa nella FSGS, caratterizzata da una ridotta risposta alla terapia steroidea rispetto ai casi di MCD. Inoltre, anche l’incidenza di recidiva di malattia dopo trapianto renale è di gran lunga maggiore nei pazienti affetti da FSGS primitiva (fino al 70%), con precoce insorgenza di sindrome nefrosica e fusione dei processi pedicellari fino alla rapida sclerosi glomerulare entro poche settimane dall’impianto del graft.

 

Malattia a lesioni minime

La MCD rappresenta la forma più frequente di sindrome nefrosica in età pediatrica (all’incirca l’80% dei casi); per tale motivo, i pazienti vengono sottoposti a terapia steroidea e, solo in assenza di risposta, a biopsia renale. L’incidenza è di circa 2-8 casi/100.000 abitanti/anno, con un picco all’età di tre anni, maggiore frequenza nel sesso maschile e nelle etnie asiatica ed afro-americana rispetto alla caucasica.

Nell’adulto, la MCD costituisce il 20-25% dei casi di sindrome nefrosica, con un’incidenza in Italia di 0,2-0,8/100.000/anno ed un picco in età avanzata.  Nel 3,5% dei casi vi è concordanza tra fratelli, si suppone per la possibile predisposizione genetica dimostrata nei soggetti portatori di antigeni HLA-B12, B13, B8, e DR7 nell’etnia caucasica, DR8 in quella asiatica [6]. Inoltre, i fenotipi HLA-DR7, DQ2 sono associati alla corticosensibilità, mentre il riscontro di corticoresistenza (non responsività a terapia steroidea dopo 8 settimane) è più frequente nei portatori di HLA-DR3/DR7 [7].

Cause più rare di sindromi nefrosiche familiari sono state individuate in mutazioni di geni codificanti per alcune proteine del citoscheletro podocitario, tra le quali la più nota è la podocina (NPHS2), che induce una forma di MCD a trasmissione autosomica recessiva [8]. Altre mutazioni riconosciute riguardano nefrina, alfa-actinina, podocina, sinaptopodina, tutte responsabili dell’anomala morfologia dei podociti, con addensamento della actina nella parete basale e successiva fusione dei pedicelli che determinano una alterata funzione di filtrazione [9, 10].

Cause secondarie di malattia a lesioni minime, nel paziente adulto, possono essere rappresentate invece da infezioni quali HIV, HCV, tubercolosi o sifilide; malattie autoimmuni sistemiche quali lupus eritematoso sistemico, sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi, sarcoidosi. Anche l’uso di farmaci quali FANS, litio, interferone, antibiotici, o l’insorgenza di neoplasie solide e del sistema linfopoietico vanno considerati nella diagnosi differenziale tra forme primitive e secondarie.

Eziopatogenesi della MCD primitiva

La MCD è una patologia multifattoriale, che generalmente si manifesta dopo l’esposizione a uno stimolo ambientale che induca una risposta immunitaria, disregolata a favore del subset linfocitario T helper di tipo 2 (Th2), come osservato su modelli murini caratterizzati da un’iperespressione di interleuchina-13 (IL-13) [11-13]. Questa osservazione si accompagna anche alla correlazione tra fenomeni atopici e manifestazioni di MCD nei pazienti, entrambi sostenuti dai linfociti Th2 ed accompagnati nelle fasi di attività da un aumento di IgE periferiche e di IL-13 [14, 15]. Linfociti T regolatori (Treg) e Th2 inducono un’aumentata sintesi di CD80, una molecola co-stimolatoria necessaria alla risposta immunitaria mediata dai Toll-like receptor 3 (TLR-3). L’azione di questi recettori, presenti anche sulla membrana cellulare podocitaria, non è efficacemente controregolata dal cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA-4); in questo caso, il contatto con lipopolisaccaride (LPS) o altri prodotti microbici può indurre l’iperespressione di CD80 e la sua diretta interazione con la nefrina, di cui riduce la fosforilazione, alterando la struttura del diaframma di filtrazione [5, 16].

Altre citochine quali IL-1, IL-2 ed IL-8 sono state ritenute possibili fattori circolanti tossici a livello podocitario [17]; un fattore di peso molecolare di 60-160 kDa è stato isolato in vitro, da un ibridoma di cellule T isolate da un paziente affetto da MCD, in grado di indurre proteinuria nel ratto. Tale fattore permeabilizzante è in grado di alterare la sintesi delle sialoglicoproteine da parte dei podociti, provocando una riduzione delle cariche elettriche con successiva fusione dei processi pedicellari e perdita della capacità di permeabilità selettiva dei glomeruli [18]. Alterazioni delle cariche elettrostatiche si riscontrano inoltre sulle cellule endoteliali, e sulla lamina rara interna ed esterna della membrana basale glomerulare che fisiologicamente contribuiscono ad impedire il passaggio di proteine cariche negativamente, quali l’albumina, nello spazio di filtrazione [5]. Un’aumentata espressione di angiopoietin-like protein 4 (Angptl-4) è stata correlata sperimentalmente ad una carenza di eparansolfato sulle membrane e all’induzione di albuminuria in ratti transgenici [19].

Nuove ipotesi patogenetiche includono la presenza di autoanticorpi IgG anti-nefrina circolanti, come dimostrato in una coorte di pazienti affetti da MCD, in cui erano riconoscibili degli immunocomplessi IgG-nefrina a livello glomerulare. Watts e coll, inoltre, hanno dimostrato una significativa riduzione del titolo anticorpale in corrispondenza delle fasi di remissione di malattia secondarie a trattamento [20].

Manifestazioni cliniche

L’esordio clinico caratteristico della malattia è dato dalla sindrome nefrosica, con proteinuria selettiva > 3 g/die, ipoalbuminemia, edemi declivi e periorbitari. L’osservazione del sedimento urinario mostra prevalentemente cilindri ialini, mentre microematuria può essere riscontrata nel 20-30% dei pazienti. L’insorgenza di ipertensione arteriosa avviene nel 20% dei pazienti pediatrici e nel 30% degli adulti. Nei casi in cui vi sia una proteinuria con consistenti perdite giornaliere (15-20 g/die), si può notare, in particolare nel bambino, uno stato di shock ipovolemico. La condizione di ipoalbuminemia comporta l’insorgenza di ipercolesterolemia ed ipertrigliceridemia (VLDL e LDL), ed espone ad elevato rischio tromboembolico, accentuato dalle perdite urinarie di antitrombina III e plasminogeno, con incremento del fattore XII.

La funzione renale risulta nella maggior parte dei casi conservata, eccezion fatta per i pazienti anziani che possono presentare un grado variabile di insufficienza renale, spesso preesistente alla glomerulonefrite.

Il decorso clinico della glomerulonefrite a lesioni minime è variabile, dalla remissione dopo il primo episodio, o recidiva che insorge alla sospensione dello steroide (corticodipendenza), alla remissione parziale o alla corticoresistenza. L’etnia rappresenta un fattore predittivo noto di risposta agli steroidi, verso i quali quella asiatica risulta più sensibile, rispetto alla caucasica e a quella nera. Quadri istologici con marcata ipertrofia glomerulare, proliferazione a livello mesangiale, presenza di depositi di IgM, possono essere predittivi di forme corticoresistenti e ad elevato rischio di evoluzione verso FSGS [21].

Anche la presentazione clinica può offrire delle indicazioni prognostiche, per cui una proteinuria subnefrosica è più frequentemente associata a rapida remissione, soprattutto se in età pediatrica. Al contrario, i pazienti adulti ottengono meno frequentemente remissioni complete e durature, con ricadute più frequenti nel sesso maschile.

 

Glomerulosclerosi focale segmentale

La glomerulosclerosi focale e segmentale è oggi considerata un pattern istologico che accomuna differenti entità clinico-patologiche, primarie o secondarie. La principale caratteristica delle lesioni è la focalità, in quanto nei frustoli bioptici sono coinvolti solo alcuni dei glomeruli presenti nei campioni bioptici, in misura segmentale.

La FSGS ha un’incidenza annuale di 0,2-1,8 casi/100.000 abitanti, maggiore nella razza nera, con un rapporto M:F pari a 1,5 [22]. Negli Stati Uniti d’America, la FSGS è la prima causa di sindrome nefrosica negli adulti (39%), e la più comune glomerulopatia in grado di causare una malattia renale terminale (4% delle cause totali). In Italia, la FSGS rappresenta il 13,6% delle glomerulonefriti primitive in età pediatriche, l’11,8% negli adulti, in linea con i dati europei, mentre ha un’incidenza inferiore in Asia (2-11%) [5].

L’espressione degli alleli G1 e G2 del gene codificante per l’apolipoproteina 1 (APOL1) è diffusa nel 35% degli afroamericani, 26% delle popolazioni centro-africane e nel 50% delle popolazioni dell’Africa occidentale. Gli alleli G1 e G2 conferiscono un rischio 3,5 volte maggiore per la condizione di FSGS e lo sviluppo seguente di Malattia Renale Cronica nel 16% dei casi, rispetto alle popolazioni europee, con un picco di incidenza tra i 30-50 anni [23].

La proteinuria in range nefrosico è presente nel 70-90% dei bambini; la sindrome nefrosica nel 70% degli adulti. Inoltre, i pazienti possono presentare ipertensione (30-65%), microematuria (50%) e riduzione del GFR (20-50%).

Classificazione patogenetica delle FSGS

Studi recenti hanno reso possibile l’identificazione di distinti pattern di FSGS descritti dal Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Glomerulonephritis Work Group sulla base della diversa eziologia, presentazione clinica e prognosi [24] (Figura 1).

La forma primitiva, attribuita alla presenza di un fattore di permeabilità, è caratterizzata da appiattimento diffuso dei pedicelli che si manifesta con sindrome nefrosica ad esordio improvviso più frequente fra i 10 e i 20 anni di età [4]. Delle evidenze indirette a favore della presenza di un fattore plasmatico circolante patogenetico includono la risposta clinica alla plasmaferesi e la ricorrenza di malattia possibile dopo trapianto renale [25].

Le forme genetiche, su base familiare o sporadica, si manifestano in età precoce e coinvolgono maggiormente geni codificanti per le proteine del citoscheletro podocitario o della membrana basale glomerulare, quali NPHS2, ACTN-4, CD2AP, TRPC6, IFN2 e MYO1E, fondamentali per il mantenimento della barriera di filtrazione impermeabile a macromolecole quali albumina e gamma globuline [26]. Le forme sindromiche di FSGS sono imputate più frequentemente a mutazioni di geni codificanti per fattori di trascrizione critici per la corretta differenziazione del podocita, come nel caso di Wilms Tumor 1 (WT1), LIM Homeobox Transcription Factor 1 Beta (LMX1B), o possono associarsi ad altre manifestazioni patologiche in pazienti portatori di malattie mitocondriali.

Le forme secondarie ad infezioni, esposizione a farmaci, o a processi di adattamento a condizioni di assoluta o relativa carenza di unità nefroniche, sono clinicamente caratterizzate dall’insorgenza di proteinuria in range nefrosico, solitamente non accompagnata dagli altri segni della sindrome nefrosica quali ipoalbuminemia e sviluppo di segni di sovraccarico volemico. La forma adattativa, in particolare, presenta un picco di incidenza intorno ai 40 anni [4], ed il primo segno è rappresentato dall’iperfiltrazione glomerulare, come meccanismo di compenso funzionale che può avviarsi quando la densità numerica dei podociti si riduce. Di converso, il diametro glomerulare aumenta in maniera compensatoria, inducendo l’estensione dei processi podocitari e la copertura dell’area espansa, fino al distacco podocitario. Ciò, oltre ad incidere sulla capacità della barriera di filtrazione, con perdita della selettività, induce la deposizione di matrice e la progressiva sclerosi del glomerulo. Le FSGS “maladattative” sono tipicamente scatenate da:

• Condizioni di relativo sovraccarico funzionale su una massa nefronica inizialmente normale, come osservabile in pazienti ad elevato indice di massa corporea (per obesità o aumentata perdita di massa magra) o che subiscono processi vaso-occlusivi acuti o cronici (ateroembolizzazione, microangiopatie trombotiche, stenosi dell’arteria renale, malattia del cuore congenito cianotico, anemia falciforme);
• Condizioni patologiche caratterizzate da un ridotto numero di unità funzionali renali, come nel caso di oligomeganefronia, basso peso alla nascita, agenesia renale monolaterale, displasia renale, nefropatia da reflusso, necrosi corticale, nefrectomia, allotrapianto renale, nefroangiosclerosi, malattia renale avanzata con ridotta funzionalità residua.

La novità principale discussa nelle KDIGO è rappresentata dalle forme di FSGS da causa indeterminata (FSGS-UC), con presentazione clinica e pattern anatomopatologico simile alle forme secondarie, senza sviluppo di sindrome nefrosica, ma in cui non è chiaramente identificabile l’eziopatogenesi.

Alterazioni podocitarie in corso di FSGS

Conseguentemente alla noxa patogena iniziale, i podociti ancora sani tendono a sviluppare un’ipertrofia dapprima compensatoria. In secondo luogo, i progenitori podocitari presenti tra le cellule epiteliali parietali della capsula di Bowman sono stimolati a differenziarsi per sostituire i podociti alterati. Se queste condizioni si protraggono nel tempo, l’incremento dello stress locale di parete comporta il progressivo distacco dei podociti ipertrofici e la formazione di “cicatrici”.

Gli step di risposta podocitaria al danno includono l’ipertrofia, l’autofagia, la de-differenziazione, la transizione epitelio-mesenchimale, il distacco e l’apoptosi.

I processi di ipertrofia ed autofagia (stadio I) rientrano tra i fisiologici meccanismi adattativi e protettivi. La transizione epitelio-mesenchimale e la de-differenziazione, con appiattimento dei pedicelli (stadio II) rappresentano già delle risposte maladattative, ed è in questa fase che può svilupparsi la proteinuria. Il processo può progredire verso il distacco e l’apoptosi (stadio III) dei podociti, che rappresentano la fase catastrofica di risposta al danno. In quest’ultimo caso, la glomerulosclerosi è diffusa e si accompagna a proteinuria in range nefrosico scarsamente responsiva alle terapie immunosoppressive. Tuttavia, l’apoptosi dei podociti sembra un evento estremamente raro nelle forme comuni di podocitopatia quali la FSGS o malattie renale croniche proteinuriche, come la nefropatia diabetica, a suggerire che sia già la disfunzione pedicellare la prima causa di proteinuria nella maggior parte dei pazienti.

D’altro canto, il danno o la disfunzione podocitaria possono esplicarsi, in meno del 20% dei casi, con proteinuria transitoria, dal 20 al 40% dei casi con proteinuria persistente e in più del 40% dei casi con proteinuria più glomerulosclerosi [27].

La classificazione istologica Columbia e le indicazioni prognostiche

Ad eccezione delle forme genetiche, la biopsia renale rappresenta un esame diagnostico imprescindibile nella diagnosi di FSGS. Nello specifico, un campione glomerulare diagnostico dovrebbe contare almeno venti glomeruli, per incrementare la possibilità di identificare lesioni focali.

In relazione ai diversi quadri istologici riscontrati nei pazienti affetti da FSGS, la classificazione Columbia ha definito cinque diverse varianti [28]:

• TIP lesions: i segmenti sclerotici sono tipicamente localizzati al polo tubulare, con diffuso appiattimento dei pedicelli. Nella maggior parte dei casi, si tratta di forme di FSGS primaria e con tendenza a rispondere alla terapia steroidea.
• Peri-Ilare: è una variante di riscontro particolarmente frequente nelle forme secondarie maladattative, accompagnate da glomerulomegalia. In questa condizione, la dilatazione riflessa dell’arteriola afferente e l’incremento della pressione di filtrazione a livello della porzione terminale del letto capillare glomerulare possono favorire lo sviluppo di segmenti di sclerosi a livello del polo vascolare, che spesso coinvolgono più del 50% del glomerulo.
• Cellulare: rara nei pazienti adulti, è caratterizzata da ipercellularità endocapillare focale e segmentale, che include cellule schiumose, leucociti infiltrati e depositi di materiale ialino. Si associa spesso iperplasia delle cellule epiteliali viscerali. Tale variante rappresenta probabilmente uno stadio precoce nello sviluppo delle lesioni segmentali, e di solito è una forma primaria di GSFS.
• Collassante (collapsing): è presente almeno un glomerulo con collasso segmentale o globale (più frequente) ed iperplasia epiteliale. Nonostante essa sia comune anche alla variante cellulare, la collapsing FSGS si distingue da quest’ultima per la mancanza di ipercellularità endocapillare. Si associa una spiccata componente flogistica tubulo-interstiziale, che può variare dall’edema a segni di danno cronico quali atrofia tubulare e fibrosi interstiziale. La microscopia elettronica dimostra la progressiva scomparsa dei processi podocitari, anche a livello di glomeruli non ancora collassati. Nella maggior parte dei casi questa variante istologica è tipica di forme primitive, ma tra le secondarie è osservata soprattutto in corso di infezione da HIV o parvovirus-B19. Rappresenta la forma istologica con prognosi peggiore in termini di rischio di progressione ad insufficienza renale terminale [4].
• Not-otherwise-specified (NOS): forma di FSGS non ascrivibile a nessun’altra categoria istologica. È caratterizzata dalla ialinosi, e dall’accumulo di matrice extracellulare, che occlude i capillari glomerulari, formando solidificazioni segmentali. A livello delle aree sclerotiche, sono sovente presenti depositi di IgM. Sono possibili adesioni flocculo-capsulari ma nei segmenti non sclerotici i podociti non presentano l’ipertrofia dei podociti [27].

Fisiopatologia delle FSGS

Molteplici meccanismi fisiopatologici portano alla perdita e scomparsa dei processi podocitari nelle forme primarie di FSGS.

Tra molti fattori identificati, la FSGS condivide con la MCD la disregolazione delle cellule Th2 e Treg, accompagnata da una disfunzione delle cellule B, con iperespressione di IL-4. Non è stato ancora individuato con certezza il fattore di permeabilità circolante, sebbene siano diverse le molecole in esame, tra cui il soluble urokinase-type plasminogen activator receptor (suPAR), cardiotrophin-like cytokine factor (CLCF-1), anticorpi anti-CD40, APO-A1, forma solubile di calcium/calmodulin-serine protein kinase (CASK) [29-31].

SuPAR, prodotto da neutrofili, monociti e probabilmente anche dalle cellule T è il fattore meglio caratterizzato, dimostrato a livello sierico in pazienti affetti da FSGS da Wei e coll [32, 33]. SuPAR è una proteina di 20-50 kDa, fisiologicamente presente in basse concentrazioni nel sangue umano, coinvolta nel traffico dei neutrofili e nella mobilizzazione delle cellule staminali. A livello glomerulare lega e attiva la β3-integrina, che non ha solo un ruolo meccanico di ancoraggio dei podociti alla membrana basale glomerulare, ma anche di trasmissione del segnale tra l’ambiente extracellulare ed il citoscheletro podocitario, di cui contribuisce a modificare l’architettura [34]. Il confronto del titolo di suPAR urinario tra le diverse varianti istologiche di FSGS primitiva ha dimostrato differenze significative tra la forma cellulare e la TIP lesions (995.51 pg/µmolCr, IQR [400.61- 1558.72] vs 373.42 pg/µmolCr, IQR [242.72 – 647.62], p=0.002) [35]. I livelli di suPAR in questi ultimi pazienti non differiscono in maniera significativa da pazienti affetti da MCD (p= 0,367). I livelli di suPAR risultano incrementati anche in forme secondarie di GSFS, e non vengono espressi diversamente da bambini con FSGS o con altre malattie renali [36]. Per comprendere gli eventuali effetti della plasmaferesi sull’outcome dei pazienti affetti da FSGS, sono stati studiati quattro casi clinici di pazienti con FSGS ricorrente, trattata con plasmaferesi dopo trapianto. Tutti i pazienti presentavano elevati livelli sierici di suPAR prima del trapianto; dopo diverse sedute di plasmaferesi, due pazienti hanno raggiunto la remissione clinica, ed in contemporanea la concentrazione sierica di suPAR si è ridotta, con perdita della capacità di attivare la β3-integrina. I restanti due pazienti risultati resistenti alla plasmaferesi mantenevano livelli di suPAR elevati. È interessante notare come i livelli di suPAR siano aumentati anche in altri pazienti portatori di graft renale, indipendentemente dalla malattia renale di base [37], mentre in studi condotti su pazienti affetti da glomerulopatie, i livelli di suPAR sono inversamente correlati al GFR [38].

La cascata di trasduzione del segnale attraverso la via Wnt/β-catenina ha un ruolo essenziale nell’organogenesi e nell’omeostasi tissutale, ed è un’altra via imputata nella disregolazione dell’architettura dei podociti [39]. I Wnt, legandosi ai loro recettori di membrana Frizzled (Fz), ai corecettori, alle low-density lipoprotein receptor-related proteins 5 e 6 (LRP5/6), inducono una serie di segnali a valle coinvolgendo proteine quali adenomatosis polyposis coli (APC) e glycogen synthase kinase (GSK)‑3β, determinando una defosforilazione della β-catenina.

Quest’ultima migra verso il nucleo, dove lega il T cell factor/lymphoid enhancer-binding factor (TCF/LEF) per promuovere la trascrizione dei geni target di Wnt. La cascata Wnt/β-catenina coinvolge plurimi mediatori implicati in processi di transizione epitelio-mesenchimale, tra i quali Snail 1, fibroblast-specific protein 1 (FSP-1), matrix metalloproteinase 7 (MMP-7), ed anche il sistema angiotensinogeno/renina/angiotensina-1, ed il transient receptor potential canonical 6 (TRPC6). I geni target Wnt determinano alterazioni della barriera di filtrazione sia a livello podocitario, inducendo una progressiva de-differenziazione con perdita della motilità cellulare e delle capacità adesive alla membrana basale glomerulare, sia a livello extracellulare, con l’alterazione della composizione della membrana basale mediata dalla fibronectina, e del catabolismo della matrice extracellulare con la secrezione del plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1).

Nuovi fattori patogenetici: la riduzione delle sialoproteine ed il ruolo dei microRNA

Tra i nuovi possibili fattori patogenetici spicca l’emopexina, proteina plasmatica che ha attività legante le sialoglicoproteine nei podociti. La forma iposialilata di Angiopoietin-like 4 protein (Agptl-4), invece, è stata dimostrata in modelli murini ed in colture di podociti umani con progressivo riarrangiamento del citoscheletro e scomparsa dei processi podocitari [40, 41]. Anche il C-mip è stato coinvolto nella patogenesi di MCD e FSGS, in modelli murini con alterato signaling intracellulare dei podociti e successivo sviluppo di proteinuria [19].

I microRNA sono un gruppo di piccole molecole di RNA a singolo filamento non codificante che legano parzialmente o completamente sequenze complementari e potrebbero inibire o destabilizzare la trascrizione.

Il ruolo del microRNA-193A è stato dimostrato sperimentalmente in topi transgenici, in cui ha indotto la perdita dell’espressione di Wt1, podocalixina e nefrina, con scomparsa dei processi podocitari [42].

Una ridotta espressione di miRNA-30 nei pazienti affetti da FSGS è invece responsabile dell’iperattività dei pathway di trasduzione del segnale mediati da Notch 1 e p53, responsabili di danno podocitario. Il trattamento con glucocorticoidi ha dimostrato di correggere l’espressione di miRNA-30 nelle colture di podociti con lesioni ascrivibili a FSGS [43].

 

Ultime evidenze incluse nelle Linee Guida KDIGO 2021

Nelle ultime KDIGO 2021 sono rimaste inalterate le definizioni di remissione completa (riduzione della proteinuria entro i 0,3 g/die o rapporto proteinuria/creatininuria (PCR) <300 mg/g o 30 mg/mmol, con creatininemia stabile ed albumina sierica > 35 g/l), o parziale (proteinuria compresa tra 0,3-3,5 g/die o PCR 300-3500 mg/g). La ricaduta viene identificata come una nuova insorgenza di proteinuria > 3,5 g/die o PCR>3500 mg/g dopo un periodo di completa remissione, o un incremento di almeno il 50% della proteinuria in corso di remissione parziale.

Terapie di prima linea nella MCD

I corticosteroidi rappresentano il caposaldo del trattamento della MCD e della FSGS, in cui sono stati utilizzati sin dagli anni ’70. Per quanto concerne la MCD, tuttavia, il grado di risposta è estremamente variabile negli adulti, rispetto alla popolazione pediatrica [44]. Quest’ultima ha il 50% di probabilità di ottenere la remissione entro la prima settimana di trattamento, e la maggior parte dei pazienti corticosensibili risponde entro le quattro settimane, a differenza di quanto accade in età adulta, in cui il tempo mediano di remissione dal primo episodio può richiedere fino ad otto settimane [2]. Tuttavia, risulta altrettanto elevato il rischio di ricaduta, che avviene più rapidamente che nella popolazione adulta. Le ricadute possono essere definite frequenti quando ricorrono almeno due volte in sei mesi, o quattro in dodici mesi; i pazienti la cui ricaduta avviene durante la terapia o entro le due settimane dal suo completamento, sono invece classificati come corticodipendenti.

I pazienti corticoresistenti, al contrario, non ottengono una riduzione efficace della proteinuria (< 50% del valore iniziale o che si mantiene > 3,5 g/die o PCR >3500 mg/g) nonostante le 16 settimane di terapia. La corticoresistenza caratterizza circa il 20% dei casi adulti di MCD, ed in tali casi andrebbe valutata l’opportunità di un’ulteriore indagine bioptica per escludere altre cause di sindrome nefrosica o l’insorgenza di lesioni da FSGS, la cui prognosi è peggiore rispetto alla MCD [45, 46].

Una nuova definizione è quella di pazienti multidrug resistant, in cui anche le terapie di seconda linea non sortiscono un miglioramento clinico [24].

La terapia di prima linea, con un tasso di remissione compreso tra 80-90% dei pazienti, prevede la somministrazione di prednisone al dosaggio di 1 mg/kg/die (max 80 mg/die) o di 2 mg/kg a giorni alterni (max 120 mg/die), per non oltre 16 settimane, periodo in cui globalmente risponde il 75% dei pazienti (raccomandazione grado 1C) [24]. A distanza di due settimane dalla remissione completa può essere avviato il tapering del prednisone, per minimizzare gli effetti collaterali da prolungata esposizione agli steroidi, senza che ciò comprometta la risposta clinica, come è dimostrato da trial clinici randomizzati di non inferiorità di regimi terapeutici di durata compresa fra i 2-3 mesi vs 6 mesi [47-49].

In caso di controindicazioni riconosciute all’uso degli steroidi, quali obesità, diabete mellito preesistente, storia di disturbi psichiatrici, tendenza all’osteopenia/osteoporosi, deve essere valutata con il paziente una strategia terapeutica diversa, che può prevedere l’adozione di ciclofosfamide orale, a dosaggio di 2-2,5 mg/kg/die per 8 settimane, di inibitori della calcineurina (CNI) quali ciclosporina o tacrolimus, per 1-2 anni [24, 50]; i derivati dall’acido micofenolico (MPAA) hanno dosaggio variabile tra 720-1000 mg x 2/die, e dovrebbero essere mantenuti a dosaggio pieno per almeno un anno di terapia [24, 51].

Infine il rituximab, anticorpo anti CD20, è stato inserito tra le alternative utili per l’induzione della remissione in MCD con posologie che variano da una somministrazione da 375 mg/m² ev, da ripetere ad una settimana solo se le cellule B CD19 ⁺ risultano ancora >5/mm³, agli schemi terapeutici già adottati nel trattamento della nefropatia membranosa con 375 mg/m² a settimana ev per 4 settimane, o le due dosi da 1000 mg ev, a distanza di 15 giorni (Tabella 1) [24, 52].

La comprensione dei meccanismi di azione del rituximab nella stabilizzazione della sphingomyelinphosphodiesterase-acid-like-3b (SMPDL-3b) e dell’acid sphingomyelinase (ASMase), in aggiunta all’effetto immunosoppressivo, ha spiegato come possa risultare efficace nel prevenire l’apoptosi podocitaria o la distruzione del citoscheletro actinico. Queste azioni sono condivise da glucocorticoidi e CNI, di cui è ben caratterizzato l’effetto stabilizzante sull’actina e sulla sinaptopodina, rispettivamente [53]. In questa ottica potrebbe essere possibile comprendere, come segnalato da Ravani e coll, l’efficacia dimostrata dal rituximab in soggetti corticodipendenti, a discapito dei pazienti steroido- o polifarmaco resistenti [54].

Terapia di prima linea all’episodio iniziale	Prednisone	1 mg/kg/die po (max 80 mg/die) o 2 mg/kg a giorni alterni po (max 120 mg/die) per non oltre 16 settimane
Alternative terapeutiche in caso di controindicazioni alla terapia steroidea	Ciclofosfamide	2 – 2,5 mg/kg/die po per 8 settimane
	CNI: Ciclosporina   Tacrolimus	3 – 5 mg/kg/die po in due dosi giornaliere per 1-2 anni   0,05 – 0,1 mg/kg/die po in due dosi giornaliere per 1-2 anni
	Analoghi dell’acido micofenolico (MPAA): Micofenolato mofetile   Sodio micofenolato	1000 mg per 2/die po per almeno un anno   720 mg per 2/die po per almeno un anno
	Rituximab	375 mg/m2 a settimana ev, per 4 settimane 375 mg/m2 ev, da ripetere ad una settimana se le cellule B CD19 + > 5/mm3 1000 mg ripetuto in 2 dosi ev, a 2 settimane di distanza

Tabella 1: Trattamento di esordio della MCD [24].

Trattamento dei pazienti frequently relapsing o corticodipendenti

Il trattamento delle ricadute prevede l’utilizzo dei corticosteroidi per periodi più limitati rispetto alla terapia di induzione.

Diverso è il caso delle ricadute frequenti o dei pazienti corticodipendenti, per i quali il gruppo di lavoro KDIGO raccomanda di adottare i trattamenti di seconda linea quali ciclofosfamide, rituximab, CNI o MPAA piuttosto che ripetere il ciclo terapeutico con solo prednisone o non trattare affatto la recidiva (grado 1 C) (Tabella 2) [24].

L’associazione di basse dosi di prednisone e CNI prevede che, dopo la sospensione dello steroide, ed un anno di terapia di ciclosporina o tacrolimus, si avvii anche il loro tapering. Nel caso di sviluppo di dipendenza da CNI, il paziente dovrebbe proseguire il trattamento alla minore dose efficace per mantenere la remissione ed al contempo limitare i rischi di nefrotossicità, sotto stretto controllo della funzionalità renale.

Anche la scelta di MPAA come agenti steroid-sparing richiede un decalage graduale dei dosaggi dopo un minimo di un anno di terapia, se tollerata dal paziente [24]. Un trial randomizzato open label tuttavia non ha dimostrato la superiorità di un regime di associazione tra sodio micofenolato e basse dosi di prednisone ed il ciclo con steroidi ad alto dosaggio.

A differenza degli altri farmaci, la somministrazione di rituximab prevede l’infusione ev di una singola dose, in base al protocollo scelto (375 mg/m² o 1000 mg) ed il monitoraggio della proteinuria per un periodo di quattro-sei mesi [24, 55].

Pazienti naive per ciclofosfamide	Ciclofosfamide	2 – 2,5 mg/kg/die po per 8-12 settimane
Precedente trattamento con ciclofosfamide, o prevenzione rischio di effetti collaterali (infertilità transitoria, alopecia, neoplasie)	CNI: Ciclosporina     Tacrolimus	3 – 5 mg/kg/die po in due dosi giornaliere per 1-2 anni, con livelli iniziali sierici raccomandati di 150-200 ng/ml   0,05 – 0,1 mg/kg/die po in due dosi giornaliere per 1-2 anni, con livelli iniziali sierici raccomandati di 4-7 ng/ml
	Acido micofenolico: Micofenolato mofetile   Sodio micofenolato	1000 mg per 2/die po per almeno un anno   720 mg per 2/die po per almeno un anno
	Rituximab	375 mg/m2 ev in singola dose 1000 mg ev in singola dose

Tabella 2: Terapia in pazienti con ricadute frequenti/steroido-dipendenti [24]. 

Trattamento delle FSGS: il corretto inquadramento diagnostico per un percorso terapeutico personalizzato

L’inquadramento diagnostico delle lesioni da FSGS richiede in primis la valutazione della presenza o meno di sindrome nefrosica. Un quadro di proteinuria non accompagnato da altri segni clinici quali ipoalbuminemia ed ipervolemia richiede l’esclusione di cause secondarie e, qualora appropriato, di cause genetiche. In entrambe queste condizioni è indicato avviare la terapia di supporto con inibitori del sistema renina angiotensina al massimo dosaggio tollerato dal paziente, restrizione salina e controllo della pressione arteriosa, proseguendo il monitoraggio di proteinuria, albumina sierica e funzione renale. Nel caso di un peggioramento delle condizioni cliniche e della proteinuria, nel sospetto di una forma primitiva si può prendere in considerazione anche l’adozione della terapia immunosoppressiva.

Una FSGS che esordisce con sindrome nefrosica è invece con alta probabilità ad eziologia primitiva, supportata anche dal riscontro di appiattimento pedicellare diffuso alla microscopia ottica. In questo caso il prednisone (alla medesima posologia adottata nella MCD) è raccomandato come prima linea di trattamento, da prolungare fino alla remissione completa o almeno per quattro settimane, per non oltre le sedici settimane (grado 1D). Successivamente dovrebbe essere avviato un tapering lento di 5 mg ogni 1-2 settimane per almeno sei mesi totali di terapia steroidea [24].

Nei pazienti in cui sono presenti controindicazioni o fenomeni di intolleranza ai glucocorticoidi, i CNI sono indicati come terapia iniziale (Tabella 3) [24].

Terapia di prima linea all’episodio iniziale	Prednisone	1 mg/kg/die po (max 80 mg/die) o 2 mg/kg a giorni alterni po (max 120 mg/die) per almeno 4 settimane, fino a remissione completa e per non oltre 16 settimane Tapering: Remissione completa: riduzione di 5 mg ogni 1-2 settimane per ottenere almeno sei mesi totali di terapia steroidea Remissione parziale: se ottenuta in 8-12 settimane, proseguire fino alla 16° settimana con alte dosi, poi tapering come al punto 1 Corticoresistenza: tapering rapido ed avvio di CNI
Alternativa se controindicazioni alla terapia steroidea	CNI: Ciclosporina   Tacrolimus	3 – 5 mg/kg/die po in due dosi giornaliere per almeno 4-6 mesi, con livelli sierici raccomandati di 100-175 ng/ml   0,05 – 0,1 mg/kg/die po in due dosi giornaliere per almeno 4-6 mesi, con livelli sierici raccomandati di 5-10 ng/ml Tapering: Remissione completa o parziale: mantenimento del livello soglia di CNI per almeno 12 mesi, poi lenta riduzione in 6-12 mesi Resistenza a CNI definita da almeno 6 mesi di trattamento senza alcuna risposta clinica

Tabella 3: Trattamento iniziale della FSGS primaria [24].

Anche il riconoscimento di uno stato di corticoresistenza pone l’indicazione ad avviare rapidamente il trattamento con CNI, per minimizzare il rischio di sviluppare un’insufficienza renale cronica legata alla persistenza della proteinuria, che riduce la sopravvivenza renale dal 60-90% a cinque anni fino al 25-56% a dieci anni dall’esordio di FSGS (1C) [24]. Un’attenta valutazione va fatta sull’opportunità di continuare il trattamento con CNI alla riduzione dell’eGFR < 30 ml/min (Tabella 4).

Nel caso di intolleranza a CNI o resistenza, non è attualmente raccomandata alcuna terapia con evidenze di livello sufficiente, inclusa l’associazione di micofenolato mofetile e desametasone ad alte dosi indicata con grado 2C nelle precedenti Linee Guida KDIGO, a causa del basso numero di trial clinici randomizzati e del ristretto numero di partecipanti arruolati, soprattutto per quanto concerne le forme di FSGS farmaco-resistente [24, 56, 57].

Prima linea terapeutica in pazienti corticoresistenti

CNI: Ciclosporina   Tacrolimus

3 – 5 mg/kg/die po in due dosi giornaliere per almeno 4-6 mesi, con livelli sierici raccomandati di 100-175 ng/ml   0,05 – 0,1 mg/kg/die po in due dosi giornaliere per almeno 4-6 mesi, con livelli sierici raccomandati di 5-10 ng/ml Tapering: Remissione completa o parziale: mantenimento del livello soglia di CNI per almeno 12 mesi, poi lenta riduzione in 6-12 mesi Graduale sospensione se il filtrato glomerulare si riduce < 30 ml/min/1,73 m2 Resistenza a CNI definita da almeno 6 mesi di trattamento senza alcuna risposta clinica

Tabella 4: Terapia raccomandata nella FSGS primaria corticoresistente [24].

Nuove prospettive nel trattamento delle podocitopatie

Tra le possibili alternative terapeutiche tuttora in fase di studio, in base all’effetto riconosciuto dei glucocorticoidi sul citoscheletro podocitario, le proteine costituenti il diaframma di filtrazione, nonché sulla regolazione dell’apoptosi podocitaria, è stato ipotizzato un razionale nell’uso dell’ormone adrenocorticotropo (ACTH) nella riduzione della proteinuria. Uno studio non controllato su pazienti corticoresistenti ha dimostrato una remissione completa o parziale nel 29% dei soggetti [58], tuttavia l’eterogeneità dei soggetti coinvolti non permette una chiara indicazione all’utilizzo nella FSGS [31, 59].

Altri target possono essere la riduzione dello stress di parete secondario all’iperfiltrazione glomerulare, che agisce da stimolo sui podociti sani per la de-differenziazione comportandone la perdita dei pedicelli. In quest’ottica, oltre gli inibitori del sistema renina angiotensina conosciuti, lo studio di fase 2 DUET ha proposto una molecola di combinazione (sparsentan) che antagonizza il recettore di tipo A dell’endotelina (ETA) ed il recettore di tipo 1 dell’angiotensina II (AT1). Il confronto tra irbesartan e sparsentan in pazienti affetti da MCD ed FSGS ha dimostrato una significativa riduzione della proteinuria nel braccio sperimentale in 8 settimane [60].

 

Conclusioni

Il danno podocitario ed il distacco dalla membrana basale glomerulare sono eventi fondamentali nello sviluppo di aree sclerotiche glomerulari. La MCD rappresenta una delle entità patologiche incluse nella famiglia delle podocitopatie, nel cui spettro rientra anche la FSGS, che alla luce delle ultime evidenze non è più da considerarsi una vera e propria patologia di per sé, quanto una lesione istologica che può caratterizzare una podocitopatia primitiva o secondaria. L’appiattimento podocitario e la progressiva transizione epitelio-mesenchimale possono essere indotti da fattori circolanti, mutazioni genetiche chiave nella differenziazione podocitaria, uso di farmaci, infezioni o risposte maladattative alla perdita di nefroni.

Clinica, storia anamnestica e tipizzazione istologica con microscopia ottica ed elettronica devono essere integrati per offrire indicazioni dirimenti nella differenziazione tra MCD e le forme primitive, genetiche, secondarie o di causa sconosciuta di FSGS, ed indirizzare il Nefrologo verso il trattamento più corretto. Ulteriori studi randomizzati sono necessari per includere nuovi agenti terapeutici nella pratica clinica con maggiori livelli di evidenza.

 

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Introduzione

Le vasculiti ANCA-associate (AAV) sono un gruppo di rare malattie autoimmuni, la cui incidenza è stimata attorno ai 20-30 casi per milione [1]. Si tratta di vasculiti necrotizzanti che coinvolgono i vasi di piccolo e, talvolta, anche medio calibro, con conseguente danno d’organo [2]. L’interessamento renale è frequente, e si manifesta come glomerulonefrite a semilune necrotizzante pauci-immune. La glomerulonefrite da AAV rappresenta la più comune forma di glomerulonefrite di nuova insorgenza negli adulti al di sopra dei 50 anni [3].

In questo lavoro rivedremo brevemente alcuni aspetti fondamentali relativi alla patogenesi e classificazione delle AAV, per poi soffermarci su alcune novità nella pratica clinica che stanno emergendo negli ultimi anni.

 

Classificazione e patogenesi

Le AAV vengono sottoclassificate in 3 sindromi, a seconda delle caratteristiche patologiche e cliniche [2]:

• Poliangioite microscopica (MPA)
• Granulomatosi con poliangioite (GPA, precedentemente nota come granulomatosi di Wegener)
• Granulomatosi eosinofilica con poliangioite (EGPA, precedentemente nota come sindrome di Churg-Strauss)

La MPA è espressione esclusivamente di vasculite dei piccoli vasi. Il coinvolgimento renale è molto frequente, e spesso coesiste anche capillarite polmonare. Si tratta di una diagnosi di esclusione, formulata in assenza delle caratteristiche tipiche delle altre due forme.

La lesione caratteristica della GPA consiste in infiammazione granulomatosa necrotizzante extravascolare, per lo più a carico del distretto testa-collo, delle vie aeree e del polmone, con noduli che spesso evolvono in cavitazione. Si associano frequentemente lesioni vasculitiche, di per sé non distinguibili dalla MPA.

L’EGPA è la più rara delle sindromi AAV. Come la GPA, è caratterizzata da infiammazione granulomatosa spesso a carico delle vie respiratorie, ma ha la peculiarità di essere ricca di eosinofili. Si associano asma ed eosinofilia periferica.

Gli ANCA, anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili, sono autoanticorpi diretti contro la mieloperossidasi (MPO) o la proteinasi 3 (PR3), componenti dei granuli dei neutrofili. Questi autoanticorpi sono riscontrabili nella maggioranza di pazienti con AAV, fatta eccezione per l’EGPA. Oltre a essere degli importanti biomarcatori per la diagnosi e il monitoraggio delle AAV, gli ANCA contribuiscono direttamente alla patogenesi della vasculite, come supportato da decenni di studi in vitro e in modelli animali [1]. Brevemente, in seguito al priming dei neutrofili, indotto per esempio da citochine in corso di un evento infettivo, MPO e PR3 vengono esposti maggiormente sulla superficie dei neutrofili. Gli autoantigeni diventano quindi accessibili agli autoanticorpi ANCA circolanti, che, legandosi ai recettori Fcγ sulla superficie dei neutrofili, ne aumentano lo stato di attivazione. I neutrofili attivati dagli ANCA inducono direttamente danno vascolare, infiltrando le pareti dei vasi, e amplificano ulteriormente la risposta infiammatoria, rilasciando chemochine, citochine, NETs (neutrophil extracellular traps, filamenti di materiale nucleare con effetti pro-infiammatori) e attivando la via alterna del complemento. Quest’ultima porta alla generazione dell’anafilotossina C5a, con conseguente ulteriore amplificazione dell’infiammazione e priming dei neutrofili [4].

 

ANCA, caratteristiche cliniche e genetica

Il sottotipo di ANCA (anti-MPO o PR3) è molto rilevante dal punto di vista clinico. I pazienti con MPA sono più frequentemente positivi per gli ANCA anti-MPO (55-65%), mentre i pazienti con GPA presentano più spesso ANCA anti-PR3 (65-75%) [5]. Nel caso dell’EGPA invece solo una minoranza di pazienti, circa il 30-40%, è positiva per gli ANCA, pressoché esclusivamente anti-MPO. La positività degli ANCA nell’EGPA si accompagna a una maggiore prevalenza di manifestazioni prettamente vasculitiche, come glomerulonefrite e mononeurite multipla, che sono invece raramente osservate nei pazienti ANCA-negativi [6]. È importante notare che il profilo ANCA nell’EGPA sembra anche associarsi a una risposta differenziale alla terapia, con maggiori tassi di risposta al rituximab osservati nei pazienti ANCA-positivi [7].

Altre importanti caratteristiche cliniche associate al profilo ANCA sono il rischio di recidiva, che è nettamente più elevato nei pazienti PR3-ANCA positivi [8], e la risposta preferenziale al rituximab, anziché alla ciclofosfamide, che è stata descritta nei pazienti PR3-ANCA positivi con recidiva di vasculite [9].

La specificità ANCA è anche sottesa da diversi profili di suscettibilità genetica, come ben dimostrato dai 2 maggiori GWAS (genome-wide association studies) in GPA e MPA [10, 11]. La positività per ANCA MPO o PR3 ha diverse associazioni con gli alleli di istocompatibilità maggiore (in HLA-DQ per MPO, HLA-DP per PR3), mentre altri polimorfismi sono associati esclusivamente al subset di pazienti PR3-ANCA positivi. Queste varianti si trovano nel gene PRTN3, che codifica per PR3 stessa, e in SERPINA1, il gene che codifica per alfa1-antitripsina, un inibitore enzimatico di PR3. È interessante che è emersa anche un’associazione genetica comune ai sottogruppi PR3- e MPO-ANCA positivi. Si tratta di una variante nel gene PTPN22, una tirosin-fosfatasi che modula la responsività dei recettori dei linfociti T e B. Questa variante è stata identificata anche in associazione a molte altre malattie autoimmuni, come artrite reumatoide e diabete mellito tipo I, rappresentando quindi un fattore di rischio comune allo sviluppo di autoimmunità [12].

Analogamente a GPA e MPA, anche nel caso dell’EGPA la specificità ANCA si associa a diversi profili genetici. Il recente GWAS dell’European Vasculitis Genetics Consortium ha mostrato che solo i pazienti MPO-ANCA positivi presentano associazione genetica con il locus HLA-DQ, mentre associazioni con geni associati al mantenimento della barriera mucosale sono emerse esclusivamente nei pazienti ANCA-negativi [13]. D’altro canto, sono state identificate anche associazioni genetiche comuni a tutti i pazienti con EGPA, indipendentemente dalla positività per ANCA. Si tratta di polimorfismi associati ad un’aumentata conta di granulociti eosinofili e all’asma, che determinano una suscettibilità genetica comune per l’EGPA.

Alla luce di queste importanti differenze cliniche e genetiche che correlano con il profilo ANCA, diversi autori hanno proposto di ripensare la classificazione delle AAV, incorporando la specificità ANCA nella classificazione [14, 15]. Questo cambio di nomenclatura potrebbe facilitare il disegno dei futuri studi clinici e la successiva personalizzazione del trattamento.

 

Approcci terapeutici

La terapia immunosoppressiva rappresenta il cardine del trattamento delle forme severe di AAV, con grave danno d’organo (per esempio, coinvolgimento renale o alveolite emorragica) che, in assenza di trattamento, conducono rapidamente alla morte. Negli ultimi 40-50 anni, il progresso negli schemi immunosoppressivi ha permesso un progressivo miglioramento della prognosi dei pazienti, con un graduale aumento della sopravvivenza a 5 anni fino all’attuale 70-80% [16, 17]. A grandi linee, si distingue in genere una fase di induzione della remissione di malattia, caratterizzata da immunosoppressione ad alta intensità (solitamente basata su glucocorticoidi in associazione a ciclofosfamide e/o rituximab ed, eventualmente, plasmaferesi), seguita da una fase di mantenimento, in cui l’immunosoppressione viene proseguita a minore intensità (usando per lo più un farmaco tra rituximab, azatioprina, metotrexate o MMF, possibilmente con glucocorticoidi a bassa dose), al fine di prevenire le recidive e il conseguente danno d’organo. Gli schemi immunosoppressivi attualmente impiegati sono molto efficaci ed inducono la remissione nella maggior parte dei casi. D’altro canto, però, le infezioni rappresentano la più frequente causa di mortalità nel primo anno dalla diagnosi, e le recidive di malattia sono frequenti, attorno al 50% entro i 5 anni [6, 17]. Si rende quindi necessario personalizzare gli approcci terapeutici, bilanciando il controllo della malattia, nel breve e lungo termine, con il rischio infettivo e di tossicità legato al trattamento stesso.

Le linee guida sul trattamento delle AAV sono state recentemente aggiornate, sia dall’American College of Rheumatology [18], sia dal gruppo internazionale KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes) [19]. Queste raccomandazioni offrono una panoramica esaustiva e aggiornata sul trattamento dei pazienti con AAV. Ci soffermeremo qui su alcuni aspetti emergenti negli ultimi anni, in particolare il ruolo della plasmaferesi, il dosaggio dei corticosteroidi, l’uso di inibitori del complemento e strategie nella terapia di mantenimento.

 

Ruolo della plasmaferesi

Il ruolo della plasmaferesi nel trattamento delle AAV è controverso. Il primo grande studio prospettico al riguardo, il trial MEPEX, ha randomizzato 137 pazienti con grave coinvolgimento renale (creatinina >5.8 mg/dl) a ricevere 7 sedute di plasma exchange (gruppo PLEX) o 3 g di metilprednisolone ev (gruppo controllo), in aggiunta a ciclofosfamide orale e prednisolone [20]. Il gruppo PLEX ha mostrato migliori risultati riguardo all’outcome primario, l’indipendenza dalla dialisi a 3 mesi [69% vs 49% nel gruppo di controllo, p=0.02]. Tuttavia, questo beneficio non si è tradotto in significative differenze nella mortalità a 12 mesi. Un successivo follow-up a lungo termine della stessa coorte (tempo di osservazione mediano 3.95 anni) non ha dimostrato significativi benefici della PLEX sull’incidenza di insufficienza renale cronica terminale e/o mortalità [21].

In questo contesto di incertezza sull’utilità clinica della PLEX, è stato disegnato PEXIVAS, uno studio randomizzato controllato con design fattoriale 2×2 [22]. Questo studio si è posto l’obiettivo di studiare contemporaneamente l’effetto di 2 diversi interventi in pazienti con grave AAV: la PLEX e l’adozione di diversi dosaggi di glucocorticoidi. Sono stati reclutati 704 pazienti in 16 Paesi, che fanno di PEXIVAS il più grande studio in AAV ad oggi condotto [23]. La quasi totalità dei pazienti presentava vasculite renale, con necessità di terapia sostituiva in un quinto dei casi, mentre solo il 18% dei partecipanti presentava emorragia polmonare. In linea con la pratica clinica al tempo del reclutamento, la maggioranza dei pazienti hanno ricevuto induzione con ciclofosfamide, e il 15% circa con rituximab. Dopo una mediana di follow-up di 2.9 anni, l’outcome primario, un end-point composito di morte o malattia renale terminale, si è verificato nel 28% del gruppo PLEX e nel 31% del gruppo no PLEX. Queste differenze non sono risultate statisticamente significative, anche se si è osservata una tendenza alla superiorità della PLEX nei primi anni dal trattamento, con successiva perdita dell’effetto. ​​Non sono emerse significative differenze neppure per alcun outcome secondario, né in termini di efficacia né di sicurezza. Le analisi secondarie in sottogruppi specificati non hanno dimostrato significative differenze in base a età, gravità clinica, specificità ANCA o regime immunosoppressivo, anche se si è osservato un trend per un possibile beneficio della PLEX nei pazienti con coinvolgimento renale o polmonare più grave.

Nel complesso, le evidenze ad oggi disponibili non giustificano l’uso della PLEX nella maggior parte dei pazienti con AAV. D’altra parte però, nonostante la notevole numerosità campionaria per una malattia rare come AAV, il potere statistico dello studio PEXIVAS rimane insufficiente per escludere definitivamente un possibile beneficio della PLEX nei pazienti con manifestazioni cliniche più gravi, e ulteriori studi saranno necessari a chiarire questo aspetto.

 

Dosaggio dei corticosteroidi

L’altro aspetto su cui si è focalizzato lo studio PEXIVAS è il dosaggio dei glucocorticoidi [23]. Tutti i pazienti sono stati trattati con boli di metilprednisolone, e quindi randomizzati a dose standard o ridotta di glucocorticoidi per os. Entrambi gli schemi di dosaggio partono da una dose di prednisone di 1 mg/kg. Dopo la prima settimana, lo schema a dose ridotta comincia un rapido decalage, risultante in una riduzione del 54% della dose cumulativa a 3 mesi. Non si sono osservate significative differenze tra i due gruppi nell’end-point primario di morte o insufficienza renale terminale, mentre è emerso un importante segnale di safety a favore del dosaggio ridotto, con un minor rischio di infezioni severe a un anno (27.2%, vs. 33% nel gruppo dose standard).

Un simile segnale a favore di dosi ridotte di corticosteroidi è stato osservato nel trial LoVas, uno studio multicentrico, open label di fase 4 che ha reclutato 140 pazienti in Giappone [24]. Questo studio si è focalizzato su una popolazione di pazienti meno gravi rispetto a PEXIVAS, escludendo pazienti con eGFR < 15 mL/min/1.73 m² o con emorragia alveolare. Tutti i pazienti hanno ricevuto induzione con rituximab e sono stati randomizzati a prednisolone a dose ridotta (0.5 mg/kg/giorno, scalato fino alla sospensione a 5 mesi) o alta (1 mg/kg/giorno, scalato fino a 10 mg a 5 mesi). La dose ridotta di prednisolone ha raggiunto l’end-point di non inferiorità per l’outcome primario di remissione a 6 mesi, con una significativa riduzione del tasso di eventi avversi seri, di gravi infezioni e di alcune pre-specificate complicanze legate agli steroidi, come diabete ed insonnia.

Complessivamente, questi studi hanno mostrato, in pazienti con un ampio spettro di gravità clinica, che un dosaggio ridotto di corticosteroidi, in associazione ad induzione con ciclofosfamide o rituximab, è non inferiore a dosaggi più elevati, con il vantaggio di una significativa riduzione dei rischi, soprattutto infettivi, associati al trattamento.

 

Inibitori del complemento

Un altro approccio per limitare la tossicità legata all’immunosoppressione, e in particolare ai glucocorticoidi, consiste nell’impiego di agenti immunomodulanti alternativi. Particolarmente promettenti appaiono gli inibitori del complemento. Lo sviluppo di questi farmaci in AAV è stato fortemente supportato da modelli murini, che hanno dimostrato che la via alterna del complemento svolge un ruolo patogenetico fondamentale nel mediare il danno renale da anticorpi anti-MPO [25]. Questi dati pre-clinici hanno spianato la via a studi clinici con inibitori del complemento in AAV, in particolare con avacopan, una piccola molecola che antagonizza il recettore per C5 C5aR. Due studi di fase 2 con avacopan in AAV non hanno rilevato particolari segnali di safety e hanno mostrato promettenti dati preliminari di efficacia [26, 27]. Sono stati recentemente pubblicati i dati dello studio di fase 3, ADVOCATE, che ha arruolato 331 pazienti seguiti per 60 settimane [28]. Tutti i pazienti hanno ricevuto induzione con ciclofosfamide, seguita da mantenimento con azatioprina, o rituximab, e sono stati randomizzati ad avacopan per 52 settimane, oppure a un ciclo di prednisolone a scalare per 20 settimane. Il trattamento con avacopan si è dimostrato non inferiore nell’end-point di remissione a 26 settimane, e superiore nell’end-point di remissione sostenuta a 52 settimane. I tassi di eventi avversi seri sono stati simili nei due bracci, ma il gruppo avacopan ha mostrato una ridotta frequenza di eventi avversi correlabili ai glucocorticoidi e migliore percezione della qualità di vita. Le analisi secondarie hanno evidenziato dei promettenti segnali di superiorità dell’avacopan negli outcome renali, con una più marcata riduzione precoce dell’albuminuria e un miglior recupero del filtrato glomerulare. Quest’ultimo effetto è risultato particolarmente rilevante nei pazienti con più grave coinvolgimento renale (eGFR <30 mL/min/1.73 m² all’arruolamento), che hanno mostrato un recupero di eGFR a 52 settimane maggiore di 5.6 ml/min [95%CI 1.7-9.5] nel gruppo avacopan, rispetto al prednisolone.

Gli inibitori del complemento rappresentano delle attrattive alternative terapeutiche ai glucocorticoidi in AAV, con un migliore profilo di tossicità, soprattutto in termini di qualità di vita, e un interessante profilo di efficacia, specie nelle forme renali. Ulteriori studi saranno necessari per meglio definire lo spazio terapeutico di questi farmaci, così come i dosaggi e timing ottimali del trattamento.

 

Strategie nella terapia di mantenimento

I più recenti studi sulla terapia di mantenimento in AAV hanno mostrato la superiorità del rituximab rispetto all’azatioprina nel mantenere la remissione in diversi contesti clinici, senza che siano emersi significativi segnali di safety. In particolare, lo studio MAINRITSAN [29] ha confrontato il mantenimento con rituximab o azatioprina dopo induzione con ciclofosfamide, mentre lo studio RITAZAREM ha paragonato i due farmaci dopo induzione con rituximab in pazienti con recidiva di vasculite [30].

Una delle più rilevanti domande riguardo alla terapia di mantenimento è quale sia la durata ideale. A questo proposito, due recenti studi hanno confrontato diverse durate della terapia di mantenimento, MAINRITSAN3 [31] (rituximab vs placebo per 18 mesi, dopo iniziale mantenimento con rituximab di 18 mesi) e REMAIN [32] (interruzione dell’azatioprina a 24 mesi dalla diagnosi vs prosecuzione fino a 48 mesi). In entrambi i casi, la prosecuzione della terapia si è dimostrata superiore nel prevenire le recidive e, aspetto molto rilevante, nel preservare la funzione renale residua: nello studio REMAIN si sono verificati 4 casi di insufficienza renale terminale, tutti nel gruppo che aveva sospeso l’azatioprina [p=0.012]. Nonostante questi studi non avessero una numerosità campionaria sufficiente per valutare differenze in safety, sono emersi degli iniziali segnali di aumentato rischio di tossicità nei pazienti sottoposti a trattamenti immunosoppressivi più prolungati (ipogammaglobulinemia in corso di rituximab; maggior frequenza di citopenie, infezioni e complicanze cardiovascolari con azatioprina). Si rende quindi necessaria un’attenta valutazione del rapporto rischi-benefici nel singolo paziente, con un conseguente approccio personalizzato al trattamento immunosoppressivo. A questo fine, può essere utile considerare i fattori di rischio per recidiva ad oggi identificati, ossia positività per gli ANCA-PR3, fenotipo granulomatoso, storia di precedenti recidive, e persistente positività degli ANCA al momento della sospensione della terapia immunosoppressiva [8, 32]. La ricerca di biomarcatori predittivi del rischio di recidiva rappresenta un campo attivo di ricerca, che potrebbe significativamente migliorare la stratificazione del rischio e la personalizzazione del trattamento.

 

Conclusioni

Il trattamento delle vasculiti ANCA-associate necessita di un delicato equilibrio tra il controllo della malattia con farmaci immunosoppressori e il rischio di importanti tossicità legate al trattamento stesso. Recenti studi hanno contribuito a meglio definire il ruolo di diversi approcci terapeutici. Si è dimostrato che la plasmaferesi non ha comprovati benefici nella maggior parte dei pazienti, mentre potrebbe essere utile in un piccolo, selezionato sottogruppo di pazienti con le presentazioni cliniche più gravi. L’adozione di dosaggi più bassi di glucocorticoidi ha mostrato un’efficacia paragonabile alle dosi più alte, con una significativa riduzione del rischio di infezioni. La disponibilità di nuovi farmaci, come gli inibitori del complemento, sta aprendo la via a nuovi schemi terapeutici altamente efficaci in assenza di steroidi, con dei risultati molto promettenti soprattutto nelle vasculiti renali. La durata ottimale della terapia immunosoppressiva rimane incerta, e verosimilmente non è la stessa per tutti i pazienti. È necessario personalizzare l’approccio terapeutico al singolo paziente, tenendo conto sia dei rischi legati alla recidiva di malattia, sia di quelli secondari alla tossicità sul lungo termine della terapia immunosoppressiva. Questo sarà facilitato dallo sviluppo di strumenti innovativi per la stratificazione del rischio, come biomarcatori che permettano di meglio valutare lo stato immunologico del paziente.

 

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Definizione, epidemiologia ed eziologia

Il termine nefrite interstiziale acuta (acute interstitial nephritis, AIN) viene comunemente utilizzato per definire un pattern di danno renale caratterizzato, istopatologicamente, da infiammazione ed edema dell’interstizio renale e, clinicamente, da un quadro di danno renale acuto (acute kidney injury, AKI). Questo termine è stato utilizzato per la prima volta nel 1898 da Councilman per descrivere le alterazioni istopatologiche osservate in campioni di tessuto renale proveniente da esami autoptici di pazienti affetti da difterite e infezioni streptococciche [1]. Sebbene il termine nefrite interstiziale acuta sia quello più frequentemente utilizzato (sia nella pratica clinica sia in letteratura), il termine nefrite tubulointerstiziale acuta (acute tubulointerstitial nephritis, ATIN) fornisce una descrizione più accurata del danno istologico, sottolineando il coinvolgimento dell’interstizio renale e delle strutture tubulari.

Da un punto di vista eziopatogenetico le nefriti tubulointerstiziali rappresentano un’entità eterogenea, che pur condividendo aspetti istopatologici comuni, mostrano differenti eziologie (a partire da forme secondarie a farmaci, le cosiddette drug-induced interstitial nephritis, per arrivare a forme secondarie a patologie sistemiche autoimmuni e a forme secondarie a patologie infettive) alle quali sottendono differenti meccanismi immunopatogenetici.

Sulla base dei dati di Registro provenienti da diverse aree geografiche, l’incidenza di ATIN risulta essere compresa tra il 2 e il 5% dei casi istologici [2-4], mostrandosi sostanzialmente stabile nei vari continenti.

Un’ulteriore analisi dei dati di Registro evidenzia un’incidenza compresa tra il 13% e il 27% dei pazienti sottoposti ad accertamento istologico per danno renale acuto o insufficienza renale rapidamente evolutiva [5]. I dati provenienti dal Registro spagnolo delle biopsie renali e pubblicati da Goicochea et al. nel 2013 hanno mostrato un significativo aumento della prevalenza di ATIN istologicamente diagnosticata nel periodo 1994-2009, con passaggio dal 3,6% al 10,5% delle biopsie renali eseguite. Questo trend risultava ancor più significativo nei soggetti di età > 65 anni, nei quali, nel periodo di tempo sopra descritto, la prevalenza di ATIN istologicamente determinata passava da 1,6% a 12,6% [5]. Le motivazioni alla base di tale andamento non sono di univoca interpretazione, ma verosimilmente due fattori sono i maggiori responsabili di tale trend: in primo luogo la modifica delle politiche dei singoli Centri che ha portato ad estendere l’indicazione all’esecuzione di agobiopsia renale anche in quei pazienti più anziani e fragili, in secondo luogo il significativo incremento dell’utilizzo di farmaci antiinfiamamtori non steroidei (FANS) e antibiotici con un conseguente reale incremento delle forme secondarie a farmaci (drug-induced interstitial nephritis , DI-ATIN).

La reale incidenza di ATIN è, però, probabilmente superiore rispetto a quanto sopradescritto. Nella pratica clinica quotidiana un numero non trascurabile di casi di AKI non viene sottoposto ad accertamento istologico e viene clinicamente classificato come danno tubulare acuto (acute tubular injury, ATI): verosimilmente una quantità significativa di questi casi è imputabile ad ATIN non istologicamente diagnosticate e clinicamente misconosciute. La mancata diagnosi di queste forme di ATIN ha delle chiare implicazioni clinico-prognostiche, poiché il mancato riconoscimento e trattamento favorisce la cronicizzazione dei processi di danno renale risultando in fibrosi interstiziale, atrofia tubulare e, in ultima analisi, perdita della funzione renale. La correlazione tra ATIN e malattia renale cronica (chronic kidney disease, CKD) è ben descritta in letteratura. Una riduzione permanente della funzione renale si osserva nel 40-60% dei pazienti in seguito ad un episodio di ATIN, con circa il 2% dei casi di CKD (prevalenza mondiale pari a 10 milioni di casi) che risulta essere secondario a ATIN; l’evoluzione verso una condizione di insufficienza renale terminale (end-stage renal disease, ESRD) non è un’eventualità remota, considerando che il 3-4% dei pazienti incidenti in dialisi presenta come causa primaria della sua nefropatia una condizione di ATIN [6]. Dai dati epidemiologici sopraesposti appare evidente l’importanza di una diagnosi precoce di ATIN, poiché questa condizione risulta essere una delle poche cause di danno renale acuto per le quali, a fronte di una identificazione tempestiva, siano disponibili opzioni terapeutiche in grado di modificare la prognosi renale del paziente.

Da un punto di vista eziologico, le cause di ATIN possono essere classificate in 4 grandi gruppi (Tabella 1),  la cui incidenza e prevalenza varia sensibilmente in casistiche provenienti da diverse aree geografiche: forme farmaco-indotte (DI-ATIN), forme infettive, forme idiopatiche (comprendenti la sindrome nefrite tubulointerstiziale-uveite, TINU-syndrome, e la malattia da anticorpi anti-membrana basale tubulare, anti-TBM disease) e forme associate a patologie sistemiche (sarcoidosi, sindrome di Sjogren, lupus eritematoso sistemico, IgG4-related disease).

Come evidenziato nella Tabella 2, la DI-ATIN è di gran lunga la più frequente forma di ATIN in Europa e Nord America, dove rappresenta oltre il 70% dei casi diagnosticati, seguita dalle forme associate a malattie sistemiche. Le casistiche provenienti da Africa ed alcune regioni dell’Asia (prevalentemente India e Pakistan), accanto ad una prevalenza di DI-ATIN pari al 50%, mostrano un’elevata prevalenza di forme infettive (40-50% dei casi) riconducibili principalmente infezioni da micobatterio tubercolare.

Nell’ambito della DI-ATIN il panorama di farmaci associati a tale entità è estremamente ampio e in continua evoluzione: oltre 250 farmaci sono stati associati a DI-ATIN e, virtualmente, ogni farmaco può essere responsabile di tale condizione. Storicamente le due classi di farmaci principalmente associati a tale entità clinica sono stati i farmaci antibiotici e i farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) [7]. I dati di letteratura più recenti mostrano una parziale variazione delle cause di DI-ATIN: pur persistendo l’importante ruolo di antibiotici (con una riconosciuta e crescente importanza delle forme di DI-ATIN secondarie all’uso di chinolonici) e FANS, un’enfasi crescente è stata posta sugli inibitori di pompa protonica (PPIs), una classe di farmaci il cui utilizzo è estremamente diffuso anche al di fuori delle indicazioni specialistiche e che in alcune casistiche è riconosciuta quale causa del 35% delle DI-ATIN osservate [8]. Come rappresentato in Tabella 3, una delle principali sfide per il clinico risiede nell’inquadramento eziologico di quelle forme DI-ATIN insorte nel contesto di terapie polifarmacologiche, nelle quali individuare il singolo farmaco responsabile del quadro clinico renale può addirittura risultare impossibile. Nella più recente casistica pubblicata da Caravaca-Fontan et al su 205 casi istologicamente accertati di ATIN, l’eziologia risultava ignota nel 31% dei casi, mentre nel 17% delle forme definite come drug-induced l’anamnesi farmacologica rivelava molteplici farmaci quali potenziali responsabili della nefrite interstiziale [9]. Nello stesso lavoro gli autori pongono un’importante enfasi sulla difficoltà nel porre diagnosi eziologica in corso di ATIN: la valutazione di 22 casi di ATIN ricorrente mostrava come in ben 10 pazienti una rivalutazione conseguente alla recidiva di ATIN permettesse di modificare la diagnosi eziologica posta in occasione del primo episodio, determinando in tutti e dieci i casi una modifica della condotta terapeutica inizialmente adottata [9].

Recentemente, un’importanza crescente è stata riconosciuta alla classe di farmaci immunoterapici rappresentata dagli inibitori dell’immuno-checkpoint (immune checkpoint inhibitors, ICPI). Questi farmaci, utilizzati in ambito oncologico per il trattamento di numerosi tumori solidi, sono stati associati, con meccanismi immunopatogenetici peculiari e correlati allo stesso meccanismo d’azione sfruttato per il loro effetto terapeutico, alla comparsa di nefriti tubulointerstiziali acute. Un pronto riconoscimento di tale evento avverso e una sua corretta gestione clinico terapeutica rappresenta un’importante sfida per il clinico, specie in relazione all’importanza dell’utilizzo degli ICI in ambito oncologico.

 

Patogenesi

La formazione di un infiltrato infiammatorio tubulointerstiziale, che rappresenta l’elemento istopatologico caratteristico in corso di ATIN, può essere il risultato di differenti meccanismi immunopatogenetici che sottendono differenti processi eziologici.

Gli studi su modelli sperimentali di ATIN hanno mostrato l’esistenza di differenti meccanismi patogenetici, con un coinvolgimento sia dell’immunità cellulo-mediata, sia dell’immunità umorale. Gli antigeni che possono indurre l’attivazione della risposta immunitaria sono classificabili in tre grandi gruppi: antigeni costitutivi della membrana basale tubulare (come per esempio le glicoproteine 3M-1 e TIN-Ag/TIN1), proteine secrete nel lume tubulare (es. proteina di Tamm-Horsfall) e proteine non espresse costitutivamente nel tessuto renale (antigeni non self “impiantati” a livello renale, antigeni circolanti che si depositano in sede renale sotto forma di immunocomplessi).

Il meccanismo immunopatogenetico più frequentemente implicato nella patogenesi delle ATIN vede un ruolo centrale da parte dell’attivazione dell’immunità cellulo-mediata, come suggerito dalla prevalenza T-linfocitaria nell’infiltrato infiammatorio interstiziale. Questo meccanismo patogenetico è alla base della maggior parte delle forme di DI-ATIN, nonché di alcune forme di ATIN su base autoimmune, quali quelle osservate in corso di sarcoidosi e TINU syndrome. In maniera schematica è possibile riconoscere 3 fondamentali fasi in questo processo patogenetico:

1. fase di riconoscimento e presentazione dell’antigene
2. fase integrativa o regolatoria
3. fase effettrice

L’elemento iniziale del processo patogenetico è la presentazione dell’antigene (sia esso un aptene farmacologico, un antigene-self o un antigene batterico) da parte delle cellule dell’epitelio tubulare o delle cellule interstiziali peritubulari con la conseguente attivazione delle cellule dendritiche. Queste ultime sono dei monociti residenti che assolvono un ruolo di “sentinelle immunologiche”: in condizioni di quiescenza questi elementi cellulari entrano in contatto con la superficie basolaterale delle cellule epiteliali tubulari [10]. L’attivazione delle cellule dendritiche determina l’esposizione, sulla loro superficie cellulare, di peptidi antigenici legati a molecole del complesso maggiore di istocompatibilità di classe II: una volta attivate, le cellule dendritiche migrano attraverso i linfatici renali fino a raggiungere le stazioni linfonodali dove l’antigene viene presentato alle T cellule naive [11]. Contestualmente i macrofagi residenti dell’interstizio renale vengono attivati contribuendo all’infiammazione interstiziale che viene ulteriormente amplificata dal reclutamento di granulociti neutrofili ed eosinofili. Questa fase iniziale è seguita dalle due successive fasi (integrativa ed effettrice), nelle quale il cross-talk tra cellule dell’infiltrato infiammatorio e parenchima renale (sostenuto principalmente dall’azione paracrina delle citochine proinfiammatorie prodotte dai linfociti T attivati) determina il decorso e la severità del danno renale. I macrofagi attivati sono responsabili del rilascio di collagenasi ed elastasi che determinano un’amplificazione del danno tissutale avviato dall’attivazione T linfocitaria: contestualmente l’attivazione dei neutrofili promuove la comparsa della tubulite mentre l’attivazione fibroblastica è alla base dell’evoluzione fibrotica dell’edema interstiziale. L’intensità della fase “effettrice” è strettamente correlata alla durata dell’esposizione allo stimolo (farmacologico, infettivo, autoimmune) che promuove l’infiammazione: il riconoscimento tempestivo e il rapido avvio dei necessari provvedimenti terapeutici è alla base della possibilità di prevenire l’evoluzione verso un danno renale irreversibile rappresentato dall’evoluzione fibrotica [12].

I meccanismi immunopatogenetici basati su un’attivazione preminente dell’immunità anticorpo-mediata sono raramente i principali responsabili dell’insorgenza di ATIN, sebbene in alcuni specifici contesti siano stati descritti due distinti meccanismi:

1. formazione di complessi antigene-anticorpo in situ. Tale meccanismo è coinvolto nella patogenesi di alcune forme di ATIN idiopatiche il cui esempio principale è rappresentato dalla malattia da anticorpi anti-membrana basale tubulare, caratterizzata dalla presenza di anticorpi diretti contro una proteina non-collagenica della membrana basale tubulare (TIN-Ag/TIN1) [13]. Alcune forme di DI-ATIN sembrerebbero riconoscere un meccanismo analogo, attraverso la produzione di anticorpi diretti contro apteni farmacologici impiantati sulla membrana basale tubulare: questo processo immunopatogenetico è stato descritto in corso di DI-ATIN associata a meticillina [14];
2. deposizione di immunocomplessi a livello della membrana basale tubulare. Questo meccanismo patogenetico è stato descritto pressoché esclusivamente nelle forme di ATIN che “accompagnano” glomerulonefriti da immunocomplessi. Un esempio di tale condizione è costituito dall’infiltrato infiammatori interstiziale che si osserva in circa il 70% dei casi di nefrite lupica, come evidenziato dal riscontro della deposizione di immunocomplessi lungo la membrana basale tubulare.

Un peculiare meccanismo patogenetico è quella associato all’ATIN secondaria a farmaci inibitori dell’immunocheck-point (ICPI), una classe di anticorpi monoclonali ampiamente utilizzata per il trattamento di numerose patologie oncologiche. Il loro meccanismo d’azione si basa sull’inibizione di alcuni recettori espressi sulla superficie dei T linfociti quali cytotoxic T lymphocyte–associated protein 4 (CTLA-4), programmed cell death protein 1 (PD-1), and PD-ligand 1 (PD-L1). L’inibizione di tali recettori, coinvolti nella down-regulation dell’attività dei linfociti T determina una persistente attivazione T linfocitaria, con conseguente esaltazione dell’attività antitumorale. L’ipotesi patogenetica principale per l’ATIN secondaria a ICPI, prevede un ruolo fondamentale dell’inibizione di molecole quali PD-1 e CTLA-4 che favorirebbe l’espansione e l’attivazione di cloni T linfocitari autoreattivi diretti contro specifici antigeni tissutali dell’interstizio renale. Un’altra ipotesi patogenetica prevede che l’azione dei ICPI favorisca l’attivazione e perdita di tolleranza da parte dei linfociti T già oggetto di priming innescato da altri farmaci: questa ipotesi sarebbe supportata dall’evidenza che la maggior parte dei casi di ATIN associata a ICPI sia osservata in pazienti che assumono altri farmaci noti per essere associati all’insorgenza di DI-ATIN, quali inibitori di pompa protonica o antibiotici beta-lattamici [15].

 

Clinica, istopatologia e diagnosi

La sindrome clinica nefrologica che rappresenta la manifestazione clinica dell’ATIN è rappresentata dal danno renale acuto (AKI). I dati provenienti dalle più numerose casistiche mostrano come nella totalità dei casi i pazienti affetti da ATIN esordiscano con un quadro di danno renale acuto, generalmente non oligurico, con una necessità di terapia sostitutiva della funzione renale riportata fino al 40% dei casi [3, 16]. La triade clinica descritta in associazione con la nefrite interstiziale acuta, espressione di reazioni di tipo immunoallergico e rappresentata da febbre, rash cutaneo ed eosinofilia, è stata storicamente ritenuta essere un elemento patognomonico per la diagnosi di nefrite interstiziale nelle prime case series pubblicate in letteratura. I dati più recenti evidenziano, però, come tale triade sia presente in meno del 10% dei casi di ATIN [7] e l’incidenza di ciascuno dei tre elementi che la compongono sia relativamente bassa: la febbre è stata osservata nel 19-36% dei casi, il rash nel 8-22% e l’eosinofilia nel 26-35% [3, 9]. Da una risanima di questi dati, appare evidente come la diagnosi di nefrite interstiziale richieda un elevato sospetto clinico e rappresenti una sfida per il clinico, data l’assenza, in un’elevata percentuale di casi, di segni clinici specifici che possano orientare fortemente verso tale diagnosi. La più frequente presentazione clinica dell’ATIN è rappresentata da un danno renale acuto associato a reperti urinari indicativi di danno tubulare (o comunque aspecifici) quali leucocituria (75-82%), proteinuria tubulare (93%), microematuria (53-67%), basso peso specifico urinario e glicosuria. Tali reperti clinico-laboratoristici, per quanto aspecifici, possono immediatamente orientare verso un sospetto clinico di ATIN nel caso in cui il contesto clinico sia fortemente suggestivo: pazienti in terapia con ICPI, concomitante presenza di uveite anteriore (suggestiva di TINU syndrome), diagnosi nota di patologie sistemiche associate a nefrite interstiziale (es. sindrome di Sjogren, sarcoidosi) o presenza di elementi clinici indicativi delle suddette patologie sistemiche (es. sindrome sicca, positività anticorpi anti-SSA e anti-SSB, reperti radiologici suggestivi di sarcoidosi). Nei restanti casi, la diagnosi di ATIN pone dei chiari problemi di diagnosi differenziale con altre cause di AKI, prima tra tutte la necrosi tubulare acuta (acute tubular necrosis, ATN), con la quale condivide i reperti laboratoristici indicativi di danno tubulare. Nell’ottica di una corretta diagnosi differenziale, storicamente, sono stati proposti diversi potenziali markers laboratoristici e strumentali, nessuno dei quali ha però mostrato sensibilità e specificità adeguate.

Muriithi et al hanno analizzato i casi di 566 pazienti sottoposti a biopsia renale presso la Mayo Clinic, per i quali erano disponibili i dati relativi alla presenza di eosinofiluria al momento della biopsia renale: l’eosinofiluria è stata osservata in un numero estremamente ampio di condizioni. 91 pazienti presentavano una diagnosi istologica di ATIN, nell’80% dei casi definita come DI-ATIN.  L’utilizzo di una definizione di eosinofiluria basata su una quantità di eosinofili al sedimento urinario > 1% dei leucociti osservati, permetteva di individuare il 31% dei casi di ATIN: contestualmente il 29% dei casi di ATN mostrava valori di eosinofili urinari > 1%. La sensibilità e la specificità di valori di eosinofili urinari > 1% per la diagnosi di ATIN sono risultate pari, rispettivamente al 30% e al 68%. Anche utilizzando un cut-off del 5%, l’eosinofiluria non ha permesso di discriminare in maniera ottimale tra ATIN e ATN [17].

Contestualmente i dati riguardanti i test di imaging mostrano come ecografia, TC, PET e scintigrafia con gallio siano anch’essi strumenti diagnostici subottimali per la diagnosi di ATIN. In un’analisi retrospettiva condotta su 76 pazienti (23 dei quali presentavano un sospetto clinico di ATIN) l’utilizzo della scintigrafia renale con Ga⁶⁷ mostrava un AUC di 0,75; in realtà soltanto 20 pazienti erano stati sottoposti a biopsia renale per confermare il quadro di ATIN e, oltretutto, i risultati della scintigrafia con Ga⁶⁷ erano noti ai clinici responsabili della diagnosi clinica di ATIN [18].

Sulla base di tali dati appare evidente che il gold standard per la diagnosi di ATIN risulta essere ancora oggi la biopsia renale. I reperti istologici che definiscono l’ATIN sono rappresentati dall’infiltrato infiammatorio in sede interstiziale, dall’edema interstiziale e dalla tubulite. L’infiltrato infiammatorio presenta, tipicamente, una predominanza di linfociti e monociti, con quote meno rappresentative di eosinofili, plasmacellule, neutrofili e istiociti. La tipizzazione dell’infiltrato infiammatorio può essere un elemento utile nella definizione della diagnosi eziologica dell’ATIN: una predominanza di eosinofili risulta essere tipicamente associata a DI-ATIN, una prevalenza di neutrofili è maggiormente indicativa di forme infettive ad eziologia batterica, mentre un infiltrato con preponderanza di plasmacellule IgG4 positive è suggestivo di ATIN in corso di IgG4-related disease.

La presenza di infiltrato infiammatorio organizzato in lesioni di tipo granulomatoso definisce le nefriti tubulo-interstiziali granulomatose; tipicamente tali lesioni sono state associate ad interessamento renale in corso di patologie granulomatose di natura infettiva (infezione tubercolare) o autoimmune (sarcoidosi). Una recente revisione della letteratura pubblicata da Janssen et al ha raggruppato 186 casi di nefrite tubulointerstiziale ad impronta granulomatosa: la sarcoidosi renale risultava la causa più frequente (31% dei casi), però una quota significativa di pazienti presentava un quadro di DI-ATIN (22% dei casi) o forme idiopatiche (18% dei casi). La presenza di un’impronta granulomatosa non risulta, quindi, patognomonica per sarcoidosi o forme infettive da micobatterio tubercolare ed impone una completa diagnosi differenziale con tutte le altre potenziali cause di ATIN [19].

La tubulite è definita dalla presenza di cellule infiammatorie (tipicamente linfociti) nel contesto dell’epitelio tubulare: tale lesione rappresenta l’estensione oltre la membrana basale tubulare del processo infiammatorio che interessa l’interstizio renale. La tubulite si accompagna tipicamente ad alterazioni di tipo degenerativo, quali ectasia del lume tubulare, perdita dell’orletto a spazzola e semplificazione citoplasmatica delle cellule dell’epitelio tubulare. Il processo infiammatorio che caratterizza le fasi iniziali dell’ATIN si associa all’edema interstiziale: tale lesione, in assenza di interruzione dei processi patogenetici alla base del danno tubulointerstiziale, evolve verso l’atrofia tubulare e la fibrosi interstiziale, con inziali segni di fibrosi visibili già a distanza di 7-10 giorni dall’inizio del processo infiammatorio. In corso di ATIN i glomeruli e le strutture vascolari non sono interessati da processi patologici, pur potendo presentare alterazioni riconducibili alle comorbidità del paziente (es. ipertensione arteriosa, diabete). L’immunofluorescenza è tipicamente negativa nella maggioranza dei casi di ATIN, sebbene depositi lineari o granulari di IgG (con o senza complemento) possono essere osservati lungo la membrana basale tubulare.  La presenza di depositi di IgG localizzati lungo la membrana basale tubulare, con aspetto lineare e omogeno è suggestiva di nefrite da anticorpi anti-membrana basale tubulare, sebbene alcune forme di DI-ATIN (storicamente quelle associate a meticillina) possano evidenziare degli analoghi reperti all’immunofluorescenza. La microscopia elettronica non mostra delle lesioni specifiche; nei casi di ATIN secondaria a FANS associati a sindrome nefrosica il tipico reperto è quello di una diffusa fusione dei pedicelli podocitari.

L’importanza della biopsia renale non è limitata al suo ruolo diagnostico. Recenti evidenze pubblicate in letteratura mostrano una correlazione tra aspetti istologici e prognosi in corso di ATIN. Un recente lavoro retrospettivo pubblicato da Rankin et al ha mostrato una correlazione tra entità dell’atrofia tubulare, entità dell’infiltrato infiammatorio in aree non fibrotiche e outcomes clinici. Nello specifico, l’entità dell’atrofia tubulare risultava essere inversamente correlata al raggiungimento di un outcome clinico positivo (riduzione della creatininemia del 50% rispetto al valore d’esordio e raggiungimento di valori di eGFR > 60 ml/min) mentre l’entità dell’infiltrato infiammatorio in aree di interstizio non fibrotico risultava mostrare una correlazione diretta. I due parametri sono stati inclusi in un sistema di score (TANFI score) che ha mostrato una correlazione con gli outcome sopracitati: quando l’analisi è stata limitata ai pazienti trattati con terapia steroidea la correlazione è stata confermata, supportando l’utilizzo del TANFI score quale utile strumento per individuare i pazienti che possano trarre maggior beneficio dalla terapia steroidea [20].

Sebbene dalle evidenze sopracitate appaia chiaro come, allo stato attuale, la diagnosi di nefrite tubulointerstiziale acuta debba passare necessariamente attraverso la conferma istologica di un sospetto clinico, alcune recenti evidenze supportano la possibilità di ottenere, nel prossimo futuro, dei biomarkers in grado di supportare una diagnosi clinica di ATIN. Moledina et al in uno studio prospettico pubblicato nel 2019 hanno mostrato come i livelli urinari di interleuchina-9 (IL-9) e tumor necrosis factor-alfa (TNFa) fossero significativamente più elevati nei pazienti con diagnosi istologica di ATIN rispetto a pazienti che presentavano un quadro di AKI con differente diagnosi istologica (nefropatia diabetica, ATN, glomerulopatie) [21]. Un più recente lavoro, pubblicato dal medesimo gruppo, ha posto in relazione i livelli urinari di IL-9 e gli outcomes clinici dei pazienti con diagnosi istologica di ATIN [22]. I livelli sierici di IL-9 sono risultati essere inversamente correlati con il valore di eGFR a sei mesi dalla diagnosi nei pazienti non sottoposti a terapia steroidea. Nel gruppo di pazienti sottoposti a terapia steroidea, il valore di eGFR a sei mesi mostrava, invece, una correlazione diretta con i livelli urinari di IL-9. Sulla base di tali risultati i livelli urinari di IL-9 (citochina espressa dal pathway di attivazione Th9 dei linfociti CD4+) appaiono essere, in associazione con i livelli di TNFa, promettenti biomarkers per la diagnosi di ATIN; al tempo stesso i livelli urinari di IL-9 sembrerebbero correlati in maniera diretta con l’entità del processo infiammatorio a livello interstiziale e tubulare, permettendo di identificare i pazienti che necessitino dell’utilizzo di terapia steroidea.

 

Terapia

La gestione terapeutica dei pazienti con ATIN rappresenta una sfida per il clinico, in quanto le evidenze attualmente disponibili in letteratura si basano esclusivamente su studi di natura retrospettiva, estremamente eterogenei nel loro disegno e nei loro risultati. Sulla base di tali presupposti non è possibile usufruire di Linee Guida evidence-based che possano aiutare il clinico nella pratica quotidiana.

Nel corso di questa trattazione ci soffermeremo esclusivamente sulla terapia delle forme di ATIN farmaco-indotte e sulle forme idiopatiche (compresa la TINU syndrome), rimandando la trattazione della terapia delle forme secondarie alle numerose fonti presenti in Letteratura.

DI-ATIN

L’estrema variabilità dei dati presenti in letteratura circa la gestione terapeutica delle forme farmaco-indotte di ATIN rappresenta il principale ostacolo alla compilazione di Linee Guida evidence-based ed è l’elemento alla base dell’ampia eterogeneità nella pratica clinica quotidiana.

L’unico chiaro caposaldo della terapia della DI-ATIN è rappresentato dalla sospensione del farmaco considerato responsabile, con l’obiettivo di rimuovere il trigger scatenante la reazione immunomediata alla base del danno renale. Sebbene tale indicazione possa sembrare ovvia, la sua messa in pratica può rappresentare un vero e proprio rompicapo per il clinico per diversi ordini di motivi. In primo luogo l’individuazione del farmaco responsabile può essere particolarmente difficile in contesti di pazienti trattati con una terapia polifarmacologica (specie se più farmaci sono stati inseriti in terapia contemporaneamente) e nei casi in cui i pazienti facciano abbondante ricorso ad “automedicazione” con prodotti da banco. In tali condizioni appare razionale procedere all’eliminazione progressiva di tutti i farmaci assunti dal paziente, partendo da quello che per le sue caratteristiche appare essere come il più verosimile “colpevole” del quadro di ATIN. Il principale problema clinico da affrontare in questo contesto è, sicuramente, quello della reale possibilità clinica di sospendere un trattamento farmacologico in atto e della possibile sostituibilità del farmaco responsabile del quadro di nefrite interstiziale acuta. In alcuni casi il farmaco responsabile della ATIN può essere facilmente sostituito (es. sostituzione di inibitore di pompa protonica con antiH2), in altri la scelta deve necessariamente richiedere un’attenta valutazione multidisciplinare (es. modifica di una classe di antibiotici in corso di infezioni da germi multiresistenti o sospensione della terapia con ICPI in corso di patologia neoplastica).

Il ruolo del trattamento farmacologico nella gestione dei pazienti affetti da DI-ATIN rimane, allo stato attuale, ancora dibattuto. Il razionale alla base dell’introduzione della terapia steroidea in corso di DI-ATIN risiede nei meccanismi immunopatogenetici di tipo immuno-allergico responsabili del danno renale acuto, ed è stato supportato ad alcuni iniziali studi retrospettivi che mostravano una drammatica risposta (con rapida ripresa della diuresi e recupero della funzione renale) alla terapia corticosteroidea [23, 24]. Il limite principale di questi studi risiedeva, però, nella esigua numerosità del campione di pazienti studiato. I risultati provenienti dai lavori retrospettivi pubblicati negli ultimi venti anni risultano almeno in parte discordanti tra loro, non fornendo dei risultati univoci in supporto alla terapia steroidea (Tabella 4). Come apprezzabile dalla Tabella 4 i lavori mostrano tra loro un significativo grado di eterogeneità, sia in merito alla posologia della terapia steroidea, sia in merito alla severità del danno renale acuto osservato al momento della diagnosi.

È interessante evidenziare, in primo luogo, come due lavori nei quali non si osservano degli outcomes migliori nei pazienti trattati con terapia steroidea, presentassero un significativo bias di selezione: il gruppo di pazienti che era stato sottoposto a terapia con corticosteroidi era costituito da pazienti con forme più severe di nefrite tubulointerstiziale, come evidenziato dai valori di funzionalità renale, significativamente peggiori, al momento della diagnosi [25, 26].

Un’altra casistica retrospettiva che evidenzia un’assenza di differenza negli outcomes clinici tra pazienti trattati con terapia steroidea (metilprednisolone per via endovenosa seguito da prednisone per via orale) e pazienti non sottoposti a tale terapia è quella pubblicata da Clarkson nel 2004 [3]. I pazienti analizzati mostravano una severa riduzione della funzione renale, tale da richiedere terapia sostitutiva della funzione renale nel 58% dei casi; il trattamento steroideo è stato praticato nel 60% dei casi. Il principale spunto di riflessione proveniente dall’analisi dei dati di questo lavoro risiede nella notevole latenza tra esordio clinico della nefrite interstiziale e diagnosi istologica (valore mediano di 3 settimane) al quale conseguiva una ovvia latenza tra esordio della nefrite interstiziale e inizio della terapia steroidea (iniziata entro 4 giorni dall’esecuzione della biopsia renale). L’intervallo di tempo tra esordio clinico e inizio della terapia è verosimilmente superiore al periodo necessario per l’evoluzione in fase fibrotica dell’edema interstiziale, giustificando l’assenza di benefici osservata dagli autori nei pazienti trattati con terapia steroidea. L’importanza della tempestività della diagnosi e del conseguente inizio della terapia appare evidente se si analizzano i dati provenienti dagli studi che hanno mostrato un outcome positivo nei pazienti trattati con terapia steroidea. Nella casistica pubblicata da Raza et al l’intervallo medio tra la diagnosi di danno renale acuto e l’esecuzione dell’accertamento istologico risultava pari a 3 giorni, con metà dei pazienti sottoposta a biopsia renale entro 24 ore dalla diagnosi [27]. Un chiaro supporto circa l’importanza di un precoce inizio della terapia steroidea emerge dal lavoro di Gonzalez pubblicato nel 2008: i pazienti trattati con successo con terapia steroidea mostravano una latenza tra diagnosi e inizio della terapia significativamente inferiore rispetto ai pazienti che non presentavano benefici dalla terapia (13 vs 34 giorni) [28].

L’insieme di queste evidenze a favore della terapia steroidea, unitamente al forte razionale fisiopatologico, rendono attualmente il trattamento con corticosteroidi come terapia di prima linea per la gestione delle nefriti tubulointerstiziali acute farmaco-indotte. I protocolli di terapia sono, però, estremamente eterogenei nell’ambito delle casistiche pubblicate in letteratura, elemento che si riflette anche nella scarsa omogeneità della pratica clinica. Un’importante evidenza proveniente dai dati del Gruppo Spagnolo per lo studio della Malattie Glomerulari (GLOSEN) riguarda la durata della terapia steroidea: analizzando una casistica multicentrica comprendente 182 casi di DI-ATIN trattati con terapia steroidea, gli autori hanno mostrato come la durata della terapia steroidea non fosse correlata all’outcome renale. In particolare, stratificando i pazienti in tre gruppi si evidenziava come i pazienti trattati con terapia steroidea ad alte dosi per più di tre settimane non mostrassero, dopo un follow-up di 6 mesi, valori di funzione renale migliori rispetto ai pazienti trattati con alte dosi di corticosteroide per meno di due settimane [28].

Le evidenze presenti in letteratura, già esigue e discordanti in merito all’utilizzo della terapia steroidea, assumono dei contorni quasi “aneddotici” nel momento in cui si prendono in considerazione le possibili alternative, sia per i casi resistenti alla terapia steroidea, sia per i casi di “steroido-dipendenza”. L’unico lavoro presente in letteratura è stato pubblicato da Preddie nel 2006 e descrive 8 casi di pazienti affetti da ATIN (2 DI-ATIN, 1 sarcoidosi, 1 forma associata a connettivite mista e 4 forme ad eziologia ignota) steroido-dipendente (definito come rapido peggioramento della funzione renale al tentativo di sospensione della terapia steroidea) trattati con mofetile micofenolato (MMF). Sei pazienti su otto mostravano un miglioramento della funzione renale con l’introduzione della terapia con MMF e a distanza di sei mesi cinque pazienti presentavano una persistente remissione del danno renale acuto anche dopo la sospensione del MMF [29].

Sulla base delle evidenze precedentemente esposte e sulla base dell’esperienza clinica, nel nostro Centro è stato adottato un protocollo di terapia per le nefriti tubulointerstiziali che orienta le scelte terapeutiche sulla base della severità del danno renale acuto all’esordio, dei dati istologici e della risposta all’iniziale terapia steroidea (Figura 1).

Un caso particolare di DI-ATIN: inibitori dell’immunocheckpoint

La terapia con corticosteroidi rappresenta il caposaldo della gestione della nefrite tubulointerstiziale acuta associata a ICPI. In assenza di studi clinici randomizzati, tale condotta terapeutica è fortemente supportata da studi di natura retrospettiva. Un ampio studio multicentrico pubblicato da Cortazar et al nel 2020 (138 pazienti con AKI indotto da ICPI) ha evidenziato come su 119 pazienti trattati con terapia steroidea (in associazione alla sospensione della terapia con ICPI) ben 103 (87%) mostrassero un recupero parziale o completo della funzione renale [30]. Sulla base delle esperienze pubblicate in letteratura non vi sono evidenza circa la superiorità di un regime di terapia corticosteroidea: l’approccio consigliato da alcuni autori non differisce in maniera marcata da quanto descritto per le altre forme di DI-ATIN. L’utilizzo di prednisone alla dose di 1 mg/kg/die rappresenta la pratica più comune, seguito da un lento scalaggio; in casi di severa riduzione della funzione renale tale schema può essere preceduto dalla somministrazione di metilprednisolone per vie endovenosa [15]. Accanto alla terapia steroidea sono presenti in letteratura diverse segnalazioni circa l’utilizzo di altri farmaci immunosoppressori, quali MMF, rituximab e ciclofosfamide [15]. Un interessante approccio terapeutico, descritto in alcuni case reports, si fonda sul ruolo centrale dell’TNFa nei meccanismi patogenetici dell’ATIN associata a ICPI: in considerazione dall’upregulation di tale citochina nei pazienti trattati con ICPI, l’utilizzo di un farmaco anti- TNFa (infliximab) è stato descritto quale rescue-therapy in casi di nefrite tubulointerstiziale resistente alla terapia steroidea e alla terapia con MMF [31, 32].

In considerazione dell’estrema importanza della terapia con ICPI (specie in pazienti per i quali sono precluse alternative terapeutiche) nella gestione della patologia oncologica, la possibilità di sospendere definitivamente l’utilizzo di tali farmaci potrebbe comportare delle conseguenze negative sulla prognosi quoad vitam del paziente. In tale ottica, a fronte di una sospensione temporanea della terapia, appare necessario un attento ragionamento circa la possibilità di reintrodurre la terapia con ICPI una volta risoltosi l’episodio di AKI. Sebbene le Linee Guida della Società Americana di Oncologia raccomandino la sospensione definitiva della terapia in caso di AKI stadio III [33], i dati provenienti dall’ampia casistica pubblicata da Cortazaar mostrano come su 31 pazienti nei quali la terapia con ICPI è stata reintrodotta dopo un episodio di ATIN, solo sette abbiano sperimentato un nuovo episodio di AKID; tra questi sette pazienti ben sei hanno mostrato un successivo recupero completo o parziale della funzione renale [30]. Sulla base di tali evidenze la possibilità di reintrodurre la terapia con ICPI dopo in episodio di ATIN non andrebbe esclusa a priori, specie in quei pazienti per i quali tale categoria di farmaci rappresenta l’ultima risorsa efficace per il controllo della patologia oncologica.

TINU syndrome e forme idiopatiche

In analogia a quanto sopradescritto, e in considerazione dell’estrema rarità di questa condizione, non vi sono protocolli terapeutici evidence-based che possano guidare il clinico nella terapia della TINU syndrome e delle nefriti tubulointerstiziali idiopatiche. La terapia immunosopressiva di prima scelta è rappresentata dalla terapia steroidea: sulla base di piccole casistiche retrospettive, i principali schemi terapeutici utilizzati prevedono l’uso di prednisone o prednisolone al dosaggio iniziale di 1-1,5 mg/kg/die [34]. La durata della terapia e la velocità di riduzione e scalaggio del corticosteroide dipendono, principalmente, dalla rapidità e dall’entità della risposta clinica alla terapia. La mancata risposta alla terapia steroidea o la steroido-dipendenza rappresentano indicazioni per l’utilizzo di altri farmaci immunosoppressori. Le esperienze pubblicate in letteratura (piccole case series o case reports) descrivono l’utilizzo di ciclofosfamide [35], ciclosporina [36], methotrexate [37] e mofetile micofenolato [38].

 

Conclusioni

Le nefriti tubulointerstiziali acute sono un’importante causa di danno renale acuto potenzialmente suscettibile di trattamento specifico, la cui importanza epidemiologica è in aumento specie nella popolazione anziana. L’eterogeneità dei processi di immunopatogenesi è una peculiarità della nefrite tubulointerstiziale acuta, che si associa ad una estrema eterogeneità eziologica.

La DI-ATIN rappresenta la causa più frequente di nefrite interstiziale, con un ruolo importante di FANS, antibiotici e inibitori di pompa protonica. La biopsia renale rappresenta il gold standard per la diagnosi di nefrite tubulo interstiziale e fornisce informazioni fondamentali da un punto di vista diagnostico. Recenti evidenze sembrano supportare un possibile ruolo, sia diagnostico sia prognostico per alcuni biomarkers, nello specifico IL-9 e TNFa urinari.

L’utilizzo della terapia steroidea, precocemente rispetto all’esordio della nefrite tubulointerstiziale, rappresenta il principale strumento terapeutico per il trattamento dell’ATIN: le evidenze attualmente disponibili in letteratura non forniscono però delle indicazioni ben definite rispetto a posologia e durata della terapia steroidea. Maggiori informazioni in merito potrebbero essere fornite dal un trial clinico randomizzato attualmente in corso e finalizzato a confrontare terapia steroidea vs placebo nella terapia della ATIN [39].

 

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