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Premessa

La sindrome di Bardet-Biedl (BBS) è una rara malattia multi-sistemica a trasmissione autosomica recessiva, con incidenza sconosciuta e con prevalenza che varia da 1: 140000 a 1: 160000 nati vivi in Europa ed in Nord America (1), nel rapporto del Centro Nazionale malattie rare del 2012 (Rapporti Istisan 15/18) ne vengono segnalati 40 casi su tutto il territorio nazionale. Descritta per la prima volta da Georges Louis Bardet, e Arthur Biedl nel 1920 (2), veniva dapprima ritenuta omogenea dal punto di vista genico, mentre studi successivi hanno poi evidenziato un’estesa variabilità genica. Attualmente sono stati mappati 21 geni (BBS1-21) (3) presenti su diversi cromosomi responsabili di fenotipi della BBS, con grande eterogeneità di mutazioni (4, 5). Fra questi i più comuni sono il BBS1 (locus 11q13), infatti una sua mutazione missense è frequentemente associata a BBS ed il BBS10; ma possiamo citare fra gli altri il BBS2 (locus 16q21), il BBS3 (locus 3p13-p12), il BBS4 (locus 15q22.3-q23), il BBS5 (locus 2q31) ed il BBS6/MKKS (locus 20p12) (6, 7).

È stato recentemente suggerito che tre alleli mutati (due in un locus e un terzo in un altro) possano essere richiesti per la manifestazione di BBS (eredità triallelica o eredità recessiva con un gene modificatore di penetranza): tale ipotesi per quanto interessante, non trova però un unanime consenso in letteratura. Le mutazioni del BBS6/MKKS (codificante una proteina simile alla famiglia delle chaperonine) sono causa della sindrome di McKusick-Kaufman (MKKS), particolarmente diffusa fra la popolazione Amish degli USA (mutazioni H84Y e A242S), che viene considerata una variante della BBS, caratterizzata da idrometrocolpo, polidattilia postassiale ed occasionalmente cardiopatie congenite (8). Un recente studio riguardante venticinque pazienti italiani con BBS ha evidenziato che i principali geni causali della BBS nella nostra popolazione sono il BBS1, il BBS2 ed il BBS10. Il gene mutato più frequente, in linea con i dati internazionali, è il BBS1, ma il BBS10 presenta un’alta prevalenza per dismorfismo e disfunzione renale, correlante con una più grave compromissione della funzione renale (9). La BBS viene riconosciuta come appartenente al gruppo delle ciliopatie (10). Fra le varie forme di ciliopatia ricorre la Nefronoftisi (NPHP) che può essere associata alla retinite pigmentosa nella Senior-Løken Syndrome (SLS) (11), e la Sindrome di Mainzer-Saldino, facente parte di un gruppo di malattie denominate sindromi conorenali, caratterizzate da epifisi a forma di cono, insufficienza renale, retinite pigmentosa ed atassia cerebrale (12).

La BBS è una patologia sistemica caratterizzata da una serie di segni e sintomi spesso eterogenei, fra i principali ricordiamo il ritardo mentale, la retinite pigmentosa, la polidattilia e la sindattilia, l’ipogonadismo, l’obesità, il sovrappeso e l’insufficienza renale (13, 14). Si è giunti quindi a classificare queste espressioni della malattia in criteri diagnostici principali, secondari e manifestazioni ancillari come viene dettagliatamente descritto da Beales et al (15). Nello stesso lavoro venivano suggerite delle modifiche al numero dei criteri richiesti per porre diagnosi di BBS, passando dalla presenza di quattro su cinque principali (con l’IRC non compresa fra questi) precedentemente proposti da Schachat e Maumenee (16) a quattro principali su sei (con l’inserimento dell’IRC) oppure tre principali e due secondari (Tabella 1, Tabella 2).

Si rileva che le alterazioni strutturali renali sono molto frequenti e le anomalie funzionali più comuni sono il difetto di concentrazione delle urine e l’insufficienza renale cronica, mentre anomalie urinarie quali la proteinuria e l’ematuria sono infrequenti, come si evince fra l’altro dai recenti lavori di Zacchia e Zona.

Tali autori sottolineano che l’ipostenuria è di origine renale ed è desmopessina resistente. Essa si accompagna frequentemente ad un difetto nella capacità di diluire le urine. Tale doppio difetto di concentrazione e diluizione è correlato ad un’abolizione della regolazione dell’escrezione urinaria del canale dell’acqua Acquaporina 2 (AQP2) rispetto allo stato di idratazione, indicando che un difettoso traffico di AQP2 possa esserne la causa (17, 18).

Fra le varie manifestazioni della malattia, quelle a coinvolgimento renale presentano il maggior impatto in termini di morbilità e mortalità attraverso lo sviluppo di malattia renale cronica (CKD) (19). In uno studio su 350 pazienti con BBS effettuato nel Regno Unito si riscontrava che il 31% dei bambini ed il 42% degli adulti evolveva in CKD. In accordo con la classificazione KDOQI, il 6% dei bambini e l’8% degli adulti erano in stadio 4-5. Nei bambini la CKD è stata spesso diagnosticata entro il primo anno di vita; in generale poi si manifestava un danno strutturale renale evidenziabile ecograficamente nel 51% dei pazienti ed oltre il 35% degli adulti era iperteso. La presenza di anomalie strutturali renali associato ad ipertensione trattata farmacologicamente correla statisticamente con sviluppo di CKD in stadio 3b-5 (20). La classificazione delle manifestazioni cliniche della BBS è estremamente complessa ed ancora non completamente chiarita. Recentemente la sindrome è stata divisa in due varianti: la Laurence-Moon syndrome (LMS) e la BBS propriamente detta. L’assenza di obesità nella LMS e la presenza di polidattilia nella BBS permettono di distinguere le due malattie, anche se tali criteri classificativi sono in realtà considerati lacunosi ed ancora oggetto di studio.

 

Caso clinico

 Presentiamo il caso di una paziente di cinquant’anni, caucasica, con diagnosi di BBS effettuata nel 1986 a diciannove anni, il ritardo diagnostico (l’età media di identificazione della malattia è nove anni) riteniamo sia da attribuirsi alla scarsa conoscenza della BBS. In anamnesi familiare: una sorella con BBS deceduta, un fratello in buona salute, la cui mappatura cromosomica non evidenziava alcuna anomalia.

In anamnesi patologica remota: poli-sindattilia, malformazione alla mano sinistra con bifidità distale del terzo metacarpo (a due anni intervento chirurgico di riduzione della poli-sindattilia), a quattro anni retinite pigmentosa evoluta fino alla completa cecità, crisi comiziali generalizzate, a sedici anni episodio di paralisi del nervo facciale. Presenza di nistagmo pendolare da cause extraneurologiche, atassia del tronco e della marcia. Il quoziente intellettivo (Q.I.) valutato con il test Wechsler per adulti, relativo alle sole prove verbali, a causa del marcato deficit visivo della paziente (che impediva la raccolta delle prove non verbali), evidenziava un’intelligenza al limite della deficitarietà (Q.I: 74) (21). HCV positiva. Presenta inoltre una condizione di sovrappeso, con Body Mass Index (BMI) calcolato con il metodo di Du Bois di 27.11 kg/m².

Sono riassunti nella Tabella 3 i criteri principali, secondari e manifestazioni ancillari presentati dalla paziente.

Nell’Aprile del 1986 veniva ricoverata presso un reparto di neurologia in seguito all’insorgenza di crisi comiziali generalizzate. In tale occasione si riscontrava per la prima volta uno stato di uremia terminale (Creatininemia 5.86 mg/dl, con GFR stimato con la formula MDRD di 9.8 mL/min/1.73 m²); tale condizione era confermata da un’ecografia addome dove i reni apparivano bilateralmente di volume ridotto con diffusa alterazione del disegno ecostrutturale e con netto addensamento della componente parenchimale. La paziente non veniva sottoposta a biopsia renale, tale scelta riteniamo sia stata condizionata dal livello avanzato di IRC, dal ridotto volume renale e dal complesso quadro clinico generale. Avviava pertanto il trattamento sostitutivo con metodica emodialitica previo confezionamento di fistola artero-venosa (FAV) prossimale sinistra. Dal 1987 al 1989 si segnalano frequenti episodi di anemizzazione trattati con terapia trasfusionale. Nel 1989 si rendeva necessario un nuovo ricovero per crisi comiziali, con avvio di terapia con Fenobarbital. Nel 2001 episodio di rettorragia con riscontro di fistola perianale alla commessura posteriore e diagnosi di colite ulcerosa. Nel Marzo del 2003 necessitava di una revisione chirurgica della FAV per trombosi, l’intervento non otteneva i risultati sperati, pertanto posizionava un catetere venoso centrale (CVC) in vena succlavia destra. Nel 2005 veniva sottoposta ad intervento di paratiroidectomia subtotale e timectomia parziale (all’esame istologico: iperplasia adenomatosa nodulare delle paratiroidi). A Gennaio 2007 creazione di FAV protesica con concomitante rimozione del CVC, complicatasi in sindrome da furto, con comparsa di lesioni ischemiche alla mano omolaterale e conseguente chiusura della FAV, si rendeva così necessario il posizionamento di un nuovo CVC tunnellizzato. Nel frattempo si procedeva all’immissione in lista attiva di trapianto renale.

Effettuava quindi un Trapianto renale da donatore cadavere il 31.01.2009. La terapia all’induzione prevedeva: Basiliximab, Azatioprina, Tacrolimus e Steroide. L’inserimento dell’Azatioprina in luogo del Micofenolato era motivato dall’anamnesi positiva per patologie gastroenteriche. Nel corso dell’intervento veniva eseguita un’endoarteriectomia con patch aortico per calcificazioni e reimpianto dell’arteria polare inferiore sull’arteria renale. Il Decorso post-operatorio era complicato da insufficienza respiratoria con necessità di ventilazione meccanica (cPAP); si segnala inoltre un episodio asintomatico di pancreatite acuta edematosa reattiva. Eseguiva una valutazione neurologica che esitava nella sostituzione del fenobarbital con sodio valproato; il quadro neurologico era comunque stabile con assenza di episodi epilettici. Veniva dimessa con indicazione a proseguire la terapia di mantenimento con Tacrolimus, Azatioprina e Steroide, la funzione renale stimata con la formula MDRD era di 32 mL/min/1.73 m² con una creatinina di 1.8 mg/dl. A due mesi dal trapianto peggioramento funzionale renale con incremento della Creatininemia fino a 3.2 mg/dl con livelli di Tacrolimus tendenzialmente elevati (tacrolemia di 16 ng/ml con un level consigliato di 9-10 ng/ml). A Marzo 2009 riscontro di iperuricemia, pertanto per poter inserire l’allopurinolo in terapia si rendeva necessaria la sospensione dell’Azatioprina, e l’inserimento del Micofenolato sodico (al dosaggio di 360 mg x 2 die). La funzione renale continuava però a peggiorare nonostante la riduzione del dosaggio del Tacrolimus, con Creatinina incrementata fino a 3.6 mg/dl e GFR stimato con la formula MDRD di 14.7 mL/min/1.73 m². Nel sospetto di tossicità da Tacrolimus si sospendeva la Ticlopidina in attesa di indagine bioptica e si riduceva il dosaggio del Micofenolato sodico a 360 mg/die per riscontro di leucopenia (Leucociti 2700/mm3). Al controllo successivo la Creatinina scendeva fino a 2.5 mg/dl e riavviava la Ticlopidina. Il decremento della creatinina non era però confermato negli esami dei dieci giorni successivi, infatti oscillava fra 3.1 e 3.6 mg/dl, si riprogrammava pertanto la biopsia renale. A quattro mesi dal trapianto effettuava un ricovero presso il nostro reparto di Nefrologia per un quadro di disidratazione secondaria a gastroenterite con peggioramento dei dati ritentivi renali: creatinina aumentata a 3.97 mg/dl; nel corso del ricovero non evidenza all’Ecodoppler di stenosi a carico del rene trapiantato, nulla di rilevante all’ecografia addome. Si riscontravano elevati livelli di tacrolimus (11.6 ng/ml, con un range di 8-10 ng/ml). Alle dimissioni comunque la creatininemia era scesa fino ad 1.4 mg/dl con risoluzione della sintomatologia gastroenterica. A Maggio del 2009 la paziente veniva comunque ricoverata presso il centro trapianti, ma vista la sostanziale stabilità della funzione renale (con Creatinina di 1.6 mg/dl) si decideva di non effettuare la biopsia, con l’indicazione di mantenere gli FK levels nell’intervallo compreso fra 8-10 ng/ml. Ad Ottobre del 2009 rimuoveva il CVC ad uso dialitico. Nel Novembre del 2012 insorgenza di focolaio broncopneumonico destro trattato con successo con chinolonico, con creatinina mantenutasi sempre stabile su livelli di 1.4-1.5 mg/dl. Ad Agosto del 2015 episodio di infezione delle vie urinarie da Proteus Mirabilis risolto con terapia antibiotica. Nel Gennaio del 2017 episodi di sanguinamento rettale, alvo alterno e calo ponderale, si richiedevano una visita proctologica e una colonscopia con diagnosi di recidiva di colite ulcerosa a localizzazione sinistra. Nel frattempo si è provveduto allo scalaggio degli immunosoppressori fino ad arrivare alla monoterapia con inibitore delle calcineurine. Attualmente le sue condizioni, compatibilmente con il quadro di base, appaiono buone, la funzione renale nell’ultimo anno si è mantenuta sostanzialmente stabile con creatinina oscillante fra 1.4-1.5 mg/dl ed un GFR stimato con la formula MDRD di 39-42 mL/min/1.73 m².

 

Conclusioni

 Questo caso contribuisce a dimostrare la possibilità di gestire con successo il paziente uremico affetto da BBS e/o SLM, con particolare attenzione alla fattibilità del trapianto renale, nonostante la complessità della malattia nelle sue manifestazioni cliniche e l’ulteriore, potenziale, aggravante dell’estrema rarità, con le difficoltà diagnostiche intrinseche, con pochi casi descritti in letteratura.

La dialisi non pare porre particolari problemi, né per quanto riguarda l’allestimento di un accesso vascolare, né per la conduzione del trattamento in sé.

Anche la discreta durata del trapianto renale non sembra evidenziare problematiche peculiari nella gestione della terapia immunodepressiva, soprattutto per le interazioni con la terapia neurologica in corso.

 

Bibliografia

1. Mostafa Sharifian, Masood Dadkhah-Chimeh, Behzad Einollahi et al. Renal Transplantation in patients with Bardet-Byedl Syndrome. Arch Iranian Med; 2007 10(3): 339-342.
2. Bardet G. Sur un syndrome d’obėsitė infantile avec polydactyly et rėtinite pigmentaire. Thesis, University of Paris, France, 1920.
3. Heon E, Kim G, Qin S, et al. Mutations in C8ORF37 cause Bardet Biedl syndrome (BBS21). Hum. Mol. Genet. 2016 Jun 1;25 (11): 2283-2294.
4. Khan SA, Muhammad N, Khan MA, et al. Genetics of human Bardet-Biedl syndrome, an updates. Genet; 2016 Jul(90) 1:3-15.
5. Priya S, Nampoothiri S, Sen P, Sripriya S. Bardet-Biedl syndrome: Genetics, molecular pathophysiology, and disease management. Indian J. Ophthalmol. 2016 Sep; 64(9):620-627.
6. Kyrk Mykytyn, Darryl Y. Nishimura, Charles C. Searby et al. Identification of the gene (BBS1) most commonly involved in Bardet-Biedl syndrome, a complex human obesity syndrome. Nature Genetics; 2002 31, 435-438.
7. Forsythe E, Sparks K, Hoskins BE, et al. Genetics predictors of cardiovascular morbidity in Bardet-Biedl syndrome. Genet. 2015 Apr; 87 (4): 343-9.
8. Nakane T, Biesecker LG. No evidence for triallelic inheritance of MKKS/BBS loci in Amish Mckusick-kaufman syndrome. American J. Med. Genet. A; 2005 Sep 15; 138(1):32-4.
9. Esposito G, Testa F, Zacchia M et al. Genetic characterization of italian patients with Bardet-Biedl syndrome and correlation to ocular, renal and audio-vestibular phenotype: identification of eleven novel pathogenic sequence variants. BMC Med. Genet. 2017 Feb 1; 18(1):10.
10. Adams NA, Awadein A, Toma HS. The Retinal Ciliopathies. Ophthalmic Genet; 2007; Sep 28(3): 113-25.
11. Ronquillo CC, Bernstein PS, Baehr W. Senior-Løken Syndrome : a syndromic form of retinal dystrophy associated with nephronophthisis. Vision Res; 2012; Dec 15;75:88-97.
12. Mortellaro C, Bello L, Pucci A, Lucchina AG, Migliario M. Saldino-Mainzer syndrome: nephronophthsis, retinitis pigmentosa, and cone-shaped epiphyses. J. Craniofac. Surg. 2010 Sep; 21(5): 1554-6.
13. De Marchi S, Cecchin E, Bartoli E. Bardet-Biedl Syndrome and cystinuria. Ren. Fail. 1992; 14(4):587-90.
14. Imhoff O, Marion V, Stoetzel C. et al. Bardet-Biedl Syndrome: A study of the renal and cardiovascular phenotypes in a french cohort. J. Am. Soc. Nephrol. 2011; 6:22-29.
15. Beales PL, Elcioglu N, Woolf AS, et al. New criteria for improved diagnosis of Bardet-Biedl syndrome: results of a population survey. Med Genet 1999; 36: 437-446.
16. Shachat AP, Maumenee IH. Bardet-Biedl Syndrome and related disorders. Arch Ophthalmol. 1982 Feb; 100 (2): 285-8.
17. Zacchia M, Zacchia E, Zona E, et al. Renal phenotype in Bardet-Biedl syndrome: a combined defect of urinary concentration and diluition is associated with defective urinary AQP2 and UMOD excretion. Am J. Physiol Renal Physiol. 2016; 311: F686-F694
18. Zona E, Zacchia M, Di Iorio V, Capolongo G, Rinaldi L, Capasso G. Patho-physiology of renal dysfunction in Bardet-Biedl Syndrome. G Ital Nefrol 2017 Sep 28; 34 (5): 62-72.
19. Mihai CM, Marshall JD, Stoicescu RM. Bardet-Biedl syndrome with end-stage kidney disease in a four-year-old romanian boy: a case report. Med Case Rep. 2011 Aug 15;5:378.
20. Forsythe E, Sparks K, Best S et al. Risk factors for severe renal disease in Bardet-Biedl Syndrome. Am. Soc Nephrol. 2017 Mar; 28(3): 963-970.
21. Brinckman DD, Keppler-Noreuil KM, Blumhorst C. et al. Cognitive, sensory, and psychosocial characteristics in patients with Bardet-Biedl syndrome. Am J Med Genet A; 2013 Dec; 161A (12):2964-71.