Compound heterozygosis with novel AQP2 gene mutation in sisters affected by autosomal congenital nephrogenic diabetes insipidus

Abstract

Congenital nephrogenic diabetes insipidus (CNDI) is a rare inherited disorder, mostly caused by antidiuretic hormone receptor type 2 (ADHR2) gene mutations, which are inherited as X-linked traits. Less than 10% of cases are due to mutations in the aquaporin-2 (AQP2) gene, inherited in autosomal recessive or dominant manner. We report the case of two adult sisters, of 30 and 27 years of age, diagnosed in early infancy with X-linked CNDI. The patients’ sex and family history did not fit in well with this diagnosis, so we sequenced the coding regions of the ADHR2 and AQP2 genes. As expected, no mutations were found in the ADHR2 gene, while we found a compound heterozygosis for two different mutations in the AQP2 gene. A missense mutation (c. 439G>A, p.Ala147Thr), an already known cause of CNDI, and a novel missense putative mutation of an adenine to cytosine at position 551 (c.551A>C), resulting in the substitution of asparagine with threonine at amino acid position 184 (p.Asn184Thr). This second mutation changes a fundamental extracellular Asn-Pro-Ala motif (NPA) of the AQP2 protein, inhibiting its function. Its pathogenicity has been confirmed by in silico predictions and is in line with comparable alterations to the intracellular NPA motif of the AQP2 protein.

 

Keywords: AQP2, AQP2 gene, congenital nephrogenic diabetes insipidus, genetic kidney disease

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Introduzione

Il diabete insipido nefrogenico congenito (DINC) è una rara patologia caratterizzata dall’incapacità di concentrare le urine nonostante livelli sierici di ormone antidiuretico (ADH) normali o elevati. Il DINC è una delle cause della cosiddetta sindrome poliuria-polidipsia. Le altre due forme principali sono il diabete insipido centrale e la polidipsia primitiva. La diagnosi differenziale tra queste tre forme è ovviamente essenziale per i diversi risvolti terapeutici. Da questo punto di vista il tradizionale approccio diagnostico, basato sul test di deprivazione dell’acqua e sugli effetti della somministrazione di desmopressina, sta progressivamente lasciando il posto a procedure basate sul dosaggio diretto dell’ormone. In realtà il dosaggio dell’ADH risente particolarmente di difficoltà tecniche in funzione anche della sua labilità, tanto da essere stato sostituito, a scopi diagnostici, dal suo segmento C-terminale, la copeptina, secreta in maniera equimolare [1] (Figura 1). Va segnalato che il diabete insipido nefrogenico è più frequentemente una patologia acquisita, secondaria alla resistenza all’ADH dei dotti collettori, perlopiù per danno diretto. Una volta diagnosticato, una attenta anamnesi e un accurato approfondimento diagnostico sono necessari per riconoscerne le cause [2] (Figura 2).

 

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Il coinvolgimento renale nella sindrome di Bardet-Biedl

Abstract

Bardet-Biedl Syndrome (BBS) is a rare autosomal recessive disorder with renal and extra-renal involvement. The wide spectrum of clinical manifestations is associated to the high genetic heterogeneity. To date 21 genes have been identified in humans and the majority of them encode proteins located on the basal body of the primary cilium. For this reason the disease is has been included among the ‘ciliopathies’. The renal involvement is extremely heterogeneous in BBS and is considered the main cause of morbidity and mortality. Recent evidences have suggested that mutations in BBS6, 10 and 12 are associated with a more severe renal dysfunction. The most common renal dysfunction is the urine concentrating defect, even though the underlying mechanism is not completely known. Recently we have demonstrated that hyposthenuria in BBS patients has a renal origin, and depends on desmopessin resistance. The majority of hyposthenuric BBS patients have a combined defect to both concentrate and dilute the urine. The combined defect is associated with a blunted increased urine Aquaproine-2 (u-AQP2) excretion in antidiuresis. Accordingly, in vitro BBS10 silencing prevented AQP2 trafficking to the apical plasma membrane. However, after long term water restriction hyposthenuric BBS patients showed the same u-AQP2 excretion compared with controls, suggesting that other mechanisms are implicated into the pathogenesis of hyposhtenuria.

The complete molecular mechanism underlying hyposhtenuria remains largely unknown in BBS. Whether this defect may represent a predictor factor for poor renal outcome remains to be elucidated.

Keywords: Bardet-Biedl Syndrome, primary cilium, hyposthenuria, AQP2

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INTRODUZIONE

La Sindrome di Bardet-Biedl (BBS) è un raro disordine genetico a carattere sistemico. Nel 1920 e poi nel 1922 Bardet e Biedl rispettivamente descrissero una sindrome complessa caratterizzata da distrofia retinica, obesità congenita, polidattilia, ritardo mentale ed ipogenitalismo (1). Nel 1925 Solin-Cohen e Weiss (2) accomunarono questa sindrome con quella descritta precedentemente da Laurence e Moon nel 1866 (3), sebbene i casi di sindrome di Laurence-Moon si distinguevano per la presenza di disturbi neurologici più importanti e per la rarità della polidattilia. Ad oggi la distinzione tra la sindrome di Lawrence Moon e di BBS non è del tutto chiara.

Il quadro clinico della BBS è altamente variabile e le principali manifestazioni sono: la degenerazione retinica, il ritardo mentale, la polidattilia, l’obesità, l’ipogonadismo e le anomalie renali (Tabella 1).

La Retinite Pigmentosa (RP) è stata descritta in oltre il 90% dei pazienti BBS (4). Generalmente esordisce con perdita della visione notturna ad un’età media di 7-8 anni, seguita da una progressiva riduzione del visus (5). L’esame del fondo oculare mette in evidenza una distrofia retinica pigmentaria atipica con interessamento maculare.
 

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