Novembre Dicembre 2020 - In depth review

Therapeutic options to reduce arterial stiffness in chronic kidney disease

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Concetto Sessa

Concetto Sessa1, Pietro Castellino2, Giovanni G Battaglia3, Pasquale Fatuzzo4, Agostino Gaudio2, Antonio Granata5, Paolo Lentini6, Carmelita Marcantoni7, Walter Morale1, Salvatore Musso1, Francesco Rapisarda4, Domenico Santoro8, Luca Zanoli4,7. For the Inflammation and Arterial Stiffness Study Group.

1 U.O.C. Nefrologia e Dialisi, P.O. “Maggiore” di Modica, Ragusa (RG), Italy
2 Medicina Interna, Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università di Catania, Catania (CT), Italy
3 U.O.C. Nefrologia e Dialisi, P.O. S. Marta e S. Venera, Acireale (CT), Italy
4 Nefrologia, Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università di Catania, Catania (CT), Italy
5 U.O.C di Nefrologia e Dialisi, A.O. per l'Emergenza "Cannizzaro", Catania (CT), Italy
6 U.O.C. Nefrologia e Dialisi, Ospedale San Bassiano, Bassano del Grappa (VI), Italy
7 U.O. Nefrologia e Dialisi, A.O.U. Policlinico Catania, Catania (CT), Italy
8 U.O.C. Nefrologia e Dialisi, Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università di Messina, Messina (ME), Italy

Corrispondenza a:
Luca Zanoli
Nefrologia, Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale
Policlinico Universitario, Università di Catania
Via Santa Sofia 78, 95123
Catania, Italia
Tel: 0039-0953782736
Fax: 0039-0953782376
E-mail: luca.zanoli@unict.it

 

Abstract

Chronic kidney disease is associated with an increased cardiovascular risk. Several uremic toxins are also vascular toxins and may contribute to the increase of the cardiovascular risk through the development of aortic stiffening. In this process, oxidative stress and endothelial dysfunction play an important role. Considering that aortic stiffness is a known cardiovascular risk factor and a vascular biomarker involved in the development of chronic cardiac dysfunction, and that the reduction of aortic stiffness is associated with an improved survival of patients with end-stage kidney disease, we aim at reviewing the therapeutic options to reduce aortic stiffness and potentially the cardiovascular risk.

 

Keywords: arterial stiffness, cardiorenal syndrome, chronic kidney disease, inflammation, intima-media thickness, uremic toxins

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Chiave di lettura

Ragionevoli certezze: I pazienti con insufficienza renale cronica (CKD) muoiono più spesso per un evento cardiovascolare che per la ridotta funzione renale. Nella CKD si assiste alla progressiva comparsa di anomalie della parete arteriosa (disfunzione endoteliale, ispessimento ed alterazioni strutturali della parete arteriosa) con conseguente aumento della rigidità vascolare che portano alla disfunzione cardiaca cronica. La rigidità della parete arteriosa può essere ridotta con un meccanismo dipendente dalla riduzione dei valori pressori (tutti i farmaci antipertensivi) e con meccanismi pressione-indipendenti (farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone, anti-infiammatori, immunosoppressori, AGE-breakers, anti-ossidanti, magnesio e vitamina D).

Aspetti controversi: Gli approcci terapeutici per ridurre la rigidità arteriosa sono stati testati in diversi setting clinici. Solo pochi studi sono stati eseguiti su pazienti con CKD. Poiché diversi meccanismi possono concorrere all’indurimento della parete arteriosa nei pazienti con CKD, potrebbe essere necessario un approccio a più livelli e per tempi lunghi per ridurre la rigidità arteriosa nei pazienti con CKD.

Prospettive: Comprendere che il link tra CKD e disfunzione cardiaca cronica è in parte mediato dall’aumento della rigidità aortica e che questo indurimento della parete arteriosa è potenzialmente reversibile potrebbe aiutare ad individuare nuove opzioni terapeutiche per migliorare l’outcome dei pazienti con CKD.

 

Introduzione

I pazienti con insufficienza renale cronica (CKD) presentano un rischio elevato sia di malattia cardiovascolare aterosclerotica che di scompenso cardiaco. In pazienti con CKD la malattia cardiovascolare è, infatti, responsabile fino al 50% dei decessi [1,2]. L’interazione tra CKD e disfunzione cardiaca cronica, definita da alcuni autori “sindrome cardiorenale” (CRS) e da altri “link cardiorenale” [3,4,5], è confermata non solo nei pazienti nefropatici ma anche in quelli cardiopatici [6].

Come riportato in un articolo recentemente pubblicato sul Giornale Italiano di Nefrologia [7], diverse tossine (ad es. acido urico, fosforo, prodotti finali della glicazione avanzata e dimetilarginina asimmetrica) aumentano di concentrazione col progredire della CKD e giocano un ruolo importante nel processo che porta al progressivo indurimento delle arterie elastiche, alla disfunzione cardiaca cronica ed alla comparsa di eventi cardiovascolari (CV) [8,9]. È interessante notare come il riscontro di un indurimento delle arterie sia importante non solo a fini prognostici ma potenzialmente anche a fini terapeutici e per la prevenzione del rischio CV nei pazienti con ridotta funzione renale. La riduzione della rigidità arteriosa è, infatti, associata ad un miglioramento della sopravvivenza indipendentemente dalla riduzione della pressione arteriosa [9].

Al fine di ridurre gli eventi cardiovascolari nei pazienti nefropatici risulta pertanto, utile per il clinico, conoscere come ridurre la rigidità arteriosa.

In questa review ci siamo, quindi, posti l’obiettivo di riportare le diverse opzioni terapeutiche potenzialmente utilizzabili nei pazienti con CKD per ridurre la rigidità arteriosa ed il rischio CV.

 

Dalla malattia renale cronica alla disfunzione cardiaca cronica

La rigidità delle grandi arterie elastiche è aumentata nei pazienti con CKD [10,11] ed è associata ad un incremento del rischio cardiovascolare [12]. Diversi sono i meccanismi che portano ad un rimodellamento arterioso nella CKD. Alcuni di questi sono comuni anche ad altre condizioni fisiologiche (invecchiamento) o patologiche (malattie infiammatorie croniche ed ipertensione), mentre altri sono riscontrati prevalentemente nella CKD (calcificazione della tonaca media). Inoltre, nei pazienti con CKD è possibile assistere alla progressiva comparsa di anomalie funzionali (disfunzione endoteliale) e strutturali della parete arteriosa (ispessimento ed alterazioni strutturali della parete arteriosa) [13]. Quando la rigidità della parete arteriosa aumenta, viene compromessa la funzione di smorzamento dell’aorta (assimilabile alla quantità di sangue che viene temporaneamente immagazzinata nell’aorta durante la sistole in seguito alla deformazione elastica della parete arteriosa) ed una quota maggiore di sangue procede verso la periferia durante la sistole, provocando sia un aumento della pressione arteriosa sistolica (PAS) e danno al microcircolo che una riduzione della pressione arteriosa diastolica e della irrorazione coronarica [7,14]. L’aumento della rigidità aortica favorisce, infine, anche l’ipertrofia ventricolare sinistra e l’aumento del rischio di infarto del miocardio.

 

Opzioni terapeutiche per ridurre la rigidità arteriosa

Diverse sono le opzioni terapeutiche potenzialmente in grado di ridurre la rigidità arteriosa nei pazienti con CKD. Tra le possibilità figurano diverse specialità farmacologiche (che riportiamo di seguito seguendo il livello di evidenza sintetizzato nella Tabella I), la dialisi ed il trapianto di rene.

 

Farmaci Effetto sulla parete dell’arteria Miglior livello di evidenza Livello di evidenza in CKD o trapianto renale
AGE-breakers ↑ EF + +
Farmaci antipertensivi  
   ACEi ↓ AS +++ ++
   ARB ↓ AS +++ ++
   DRi ↓ AS ++ +
Beta-bloccanti Dubbio
Calcio-antagonisti ↓ AS +++ +
Diuretici (spironolattone) ↓ AS + +
Antiossidanti  
Acido ascorbico ↓ AS ++ ++
Antagonisti dell’endotelina-1 ↓ AS, ↑ EF + +
Farmaci immunosoppressori  
  Anti-TNF ↓ AS +++ º
  Ciclosporina ↑ AS ++ ++
  Tacrolimus Dubbio
  Everolimus o sirolimus Dubbio
  Belatacept Dubbio
   Micofenolato Mofetile ↓ AS + +
   Corticosteroidi ↑ AS + º
   Salicilati (basse dosi) ↓ AS ++ º
   Salicilati (alte dosi) ↑ AS + º
Statine ↑ EF + +
Chelanti del fosforo non contenenti calcio ↓ AS + +
Ormone paratiroideo Dubbio
Allopurinolo ↑ EF +++ +
Analoghi della vitamina D  
   Vitamina D2 Nessuno +++ ++
   Vitamina D3 Nessuno +++ ++
   Paracalcitolo ↑ EF +++ ++
ACEi, ACE-inibitori; AGEs, prodotti avanzati di glicosilazione; Anti-TNF, anti-tumor necrosis factor; ARBs, sartani; AS, arterial stiffness; DRi, inibitori diretti della reinina; EF, funzione endoteliale; TNF, tumor necrosis factor. º, dati mancati o insufficienti; +, evidenze relative a pochi studi di coorte; ++, evidenze relative a diversi studi di coorte; +++, evidenze basate su metanalisi. Fonte: Modificato da Zanoli L, et al.[13].
Tabella I: Farmaci che hanno un effetto sulla parete arteriosa [17,18,21,24,36,40,46,48,50,51,28,29,32,45,54]

 

Farmaci con livello di evidenza maggiore

► Farmaci antipertensivi

Tutti i farmaci antipertensivi riducono la rigidità arteriosa attraverso un meccanismo passivo, dipendente dalla riduzione della pressione arteriosa e dovuto alla riduzione dello stiramento della parete arteriosa. Alcune classi di farmaci antipertensivi, come gli ACE-inibitori [15], gli antagonisti dei recettori per l’angiotensina (ARB) [16] e gli inibitori diretti della renina (Aliskiren) [17] riducono la rigidità arteriosa anche in modo indipendente dalle variazioni della pressione arteriosa.

Nei pazienti con malattia renale cronica allo stadio terminale (ESKD), la persistenza di una aumentata rigidità aortica nonostante la riduzione della pressione sanguigna è un fattore predittivo indipendente di mortalità [9]. In questi pazienti, l’uso di ACE-inibitori ha un effetto favorevole sulla sopravvivenza indipendente dalle variazioni della pressione sanguigna [9].

 

► Vitamina D

La vitamina D è un regolatore dell’enzima ossido nitrico sintasi endoteliale (eNOS) e della rigidità arteriosa. L’effetto degli analoghi della vitamina D sulla funzione vascolare è stato valutato in 3 meta-analisi che includevano anche una minoranza di pazienti con CKD [28,29,30]. In due meta-analisi l’integrazione di analoghi della vitamina D era associata a un miglioramento della funzione endoteliale [29,30]; nella terza meta-analisi [28], il paracalcitolo, un analogo della vitamina D utilizzato nella CKD per ridurre i livelli di paratormone, aveva un effetto positivo sulla funzione endoteliale. Questo effetto protettivo non era presente con la vitamina D2 o la vitamina D3. Tutte e tre le meta-analisi concordavano riguardo all’inefficacia della vitamina D nel migliorare la rigidità arteriosa [29,30].

 

► Allopurinolo

L’allopurinolo migliora la funzione endoteliale in pazienti con e senza CKD [31]. La sua somministrazione sembra ridurre l’augmentation index (AIx) ma non la rigidità arteriosa [32].

 

Farmaci con livello di evidenza intermedio

► Vitamine

I farmaci antiossidanti potrebbero ridurre la rigidità arteriosa nei pazienti con CKD, come già riportato in pazienti ad elevato rischio cardiovascolare. In numerosi studi clinici randomizzati, la riduzione della rigidità arteriosa è correlata ad effetti antiaterogeni, al miglioramento della funzione endoteliale (vitamine A, C, D ed E) e del profilo metabolico (vitamine A, B12, C, D e K), all’inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (vitamina D), così come alla riduzione dell’infiammazione (vitamine A, D, E e K), stress ossidativo (vitamine A, C ed E), omocisteina (vitamina B12) e calcificazioni arteriose (vitamina K) [33]. Studi sperimentali su antiossidanti eseguiti sull’aorta murina si sono rivelati efficaci [34,35]. Risultati promettenti sono stati riportati anche nell’uomo in quanto la somministrazione di acido ascorbico, un potente antiossidante [36], migliora la funzione endoteliale e riduce la pressione centrale ed i livelli plasmatici di dimetilarginina asimmetrica (ADMA) nei pazienti con CKD [37]. Vi sono, inoltre, prove che gli antagonisti del recettore dell’endotelina riducano la rigidità arteriosa nei pazienti con insufficienza renale cronica non diabetica [38]. Tuttavia, non è ancora chiaro se questa riduzione sia indipendente dalla pressione arteriosa.

 

► Magnesio

Il magnesio è un calcio antagonista naturale con effetto vasodilatatore. Questo elemento aumenta la produzione di ossido nitrico (NO), altera la risposta vascolare ad endotelina-1, angiotensina II e catecolamine ed inibisce la proliferazione delle cellule muscolari lisce vascolari (VSMC). Numerosi farmaci attualmente utilizzati in pazienti con CKD, come gli inibitori della pompa protonica, i diuretici dell’ansa e la ciclosporina, possono causare ipomagnesiemia [39]. Il rischio di ipomagnesiemia è ancora più elevato quando questi farmaci vengono usati in associazione. La supplementazione di magnesio ed il passaggio dagli inibitori della pompa protonica agli antagonisti dell’H2 è sufficiente per ripristinare i livelli di magnesio nella maggior parte dei pazienti con CKD. La supplementazione di magnesio a lungo termine migliora la rigidità arteriosa negli adulti in sovrappeso e obesi [40]. Sono, tuttavia, necessari ulteriori studi nei pazienti con CKD.

 

► Farmaci anti-infiammatori

Il link tra infiammazione e rigidità arteriosa è stato recentemente confermato in un position paper della Società Europea di Ipertensione e della Association for Research into Arterial Structure and Physiology (ARTERY) [41]. Alcuni farmaci anti-infiammatori hanno un effetto favorevole sulla rigidità arteriosa. In un modello di infiammazione cronica in cui è stato riscontrato un aumento della rigidità arteriosa [42], l’uso a lungo termine di farmaci anti-tumor necrosis factor sembra ridurre la rigidità aortica [43], mentre farmaci anti-infiammatori meno forti non sembrano efficaci [44].

Nei pazienti con CKD, l’uso di farmaci antinfiammatori non può essere raccomandato per i loro effetti dannosi sulla funzione renale e la mancanza di dati sulla loro efficacia nel ridurre la rigidità arteriosa in questa popolazione. Risultati promettenti su funzione endoteliale ed eventi cardiovascolari sono stati recentemente riportati in pazienti trattati con inibitori dell’interleuchina-1 [45].

 

Farmaci con livello di evidenza basso

► Farmaci antipertensivi

I beta-bloccanti sembrano essere meno efficienti rispetto alle altre classi di farmaci antipertensivi nella riduzione della pressione arteriosa centrale [18] e della rigidità arteriosa [19] (Tabella I). Questo effetto potrebbe essere, almeno in parte, dovuto ad un’azione profibrotica sulla parete arteriosa [20].

Invece, alcuni diuretici sembrano avere un effetto benefico sulla parete arteriosa: lo spironolattone e gli inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2i). Il primo riduce la rigidità aortica nella CKD al III stadio attraverso la riduzione della fibrosi vascolare [21]. Tuttavia, il suo impiego nelle fasi più avanzate della CKD deve essere valutato con attenzione a causa del rischio di iperkaliemia. Gli SGLT2i, una tra le più recenti classi di farmaci ipoglicemizzanti orali con numerosi effetti cardiovascolari, potrebbero essere potenzialmente utili in pazienti con CKD non solo per la riduzione della progressione della malattia renale e degli eventi cardiovascolari ma anche per ridurre la rigidità arteriosa [22,23]. Questi farmaci sembrerebbero avere un effetto benefico sulla parete arteriosa attraverso la riduzione dei livelli circolatori di ossidanti, TNF e IL-6 [22]. Tuttavia, la loro efficacia nelle fasi più avanzate della malattia renale cronica è ancora oggetto di studio.

 

► AGE-breakers

La glicazione rappresenta un processo metabolico attraverso il quale uno zucchero si lega ai gruppi amminici liberi di proteine. La reticolazione dei prodotti finali di glicazione avanzata (AGEs) con le proteine provoca la formazione di proteine che inibiscono il normale funzionamento della cellula. Gli AGEs provocano invecchiamento cellulare e sono coinvolti nella patogenesi del danno microvascolare [24]. Essi si accumulano nella matrice generando stress ossidativo ed infiammazione nell’apparato cardiovascolare [25]. I farmaci in grado di intervenire lisando il cross-link degli AGEs, gli AGE-breaker, migliorano la funzione endoteliale in diverse popolazioni, compresi i soggetti con CKD [26]. Il meccanismo con cui questi farmaci riducono la rigidità arteriosa non è ancora del tutto chiaro. Aumentando l’attività del transforming growth factor-β (TGF-β), che è inversamente correlata alla matrice della metalloproteinasi-9 ed al collagene di tipo I [26], gli AGE-breaker potrebbero essere utili per ridurre l’indurimento strutturale in corso di CKD [13]. Tuttavia, studi di fase 2 eseguiti con alagebrium non si sono dimostrati efficaci per ridurre la pressione arteriosa e la distensibilità aortica nei pazienti diabetici [27]. Sono, pertanto, necessari ulteriori studi clinici per valutare il potenziale effetto benefico degli AGE-breaker nei pazienti con CKD.

 

► Chelanti del fosforo

È stato riportato che la riduzione dell’assorbimento del fosfato a livello del tratto gastrointestinale con chelanti privi di calcio (sevelamer cloridrato) riduce la rigidità arteriosa nei pazienti con ESRD [46]. Tuttavia, questi risultati non sono stati replicati nei primi stadi della CKD [47]. Le differenze presenti tra le concentrazioni di calcio e di fosforo alla visita basale potrebbero aver giocato un ruolo [48]. È inoltre plausibile che sia necessario un follow-up di diversi anni per migliorare la funzione vascolare e ridurre l’irrigidimento arterioso strutturale causato dalle calcificazioni vascolari. Gli effetti del Cinacalcet sulla rigidità arteriosa non permettono una interpretazione univoca e non hanno dimostrato sensibili riduzioni della rigidità arteriosa rispetto al placebo [48].

 

► Statine

Le statine prevengono la disfunzione endoteliale causata da infiammazione acuta nei pazienti ipercolesterolemici [49] e rallentano l’indurimento dell’aorta nei pazienti con CKD [50]. Questi farmaci esercitano effetti benefici sulla funzione renale e rallentano la progressione della malattia renale cronica [51,52].

 

► Farmaci immunosoppressori

Numerosi farmaci immunosoppressori attualmente utilizzati nei pazienti sottoposti a trapianto renale possono influenzare la funzione arteriosa. Everolimus e Sirolimus (inibitori dell’mTOR) sembrano avere effetti benefici su aterogenesi e fibrosi [53,54]. Tuttavia, se questi farmaci siano efficaci nel ridurre la rigidità arteriosa è ancora oggetto di dibattito poiché se in uno studio questa si riduceva o rimaneva stabile nei pazienti trattati con sirolimus ed aumentava in quelli trattati con ciclosporina, un inibitore della calcineurina [55], in un altro studio la disfunzione endoteliale era più frequente nei pazienti trattati con everolimus in co-somministrazione con un inibitore della calcineurina, rispetto a quelli trattati con micofenolato mofetile più un inibitore della calcineurina [56]. L’immunosoppressore Belatacept inibisce i segnali di co-stimolazione (essenziali per l’attivazione dei linfociti T) attraverso il legame con i recettori CD80 e CD86 esposti sulle cellule presentanti l’antigene. Questo farmaco potrebbe ridurre l’infiammazione vascolare attraverso l’inibizione della produzione di citochine proinfiammatorie da parte dei linfociti T attivati, come suggerito dalla riduzione del numero di farmaci antipertensivi nei pazienti in trattamento con belatacept rispetto a quelli in trattamento con ciclosporina [57]. Tuttavia, i risultati di due piccoli studi trasversali non hanno confermato questa ipotesi [58,59]. Sono, quindi, necessari studi prospettici per chiarire meglio l’effetto del belatacept sulla parete arteriosa.

I farmaci immunosoppressori possono anche avere un effetto deleterio sulla funzione arteriosa. In particolare, la ciclosporina riduce la produzione di NO, porta alla vasocostrizione e alla fibrosi vascolare ed accelera il processo di indurimento vascolare [60]. Infine, i corticosteroidi hanno un effetto deleterio sulla parete arteriosa dovuto, almeno in parte, all’aumento della pressione arteriosa (per la ritenzione di sale e l’iperattivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone) e dei livelli di colesterolo LDL [61].

 

► Terapia dialitica

Le metodiche dialitiche possono anch’esse influenzare la funzione arteriosa. In particolare, la rigidità arteriosa può essere ridotta con l’utilizzo di tecniche convettive (come l’emodialfiltrazione on-line ad alta efficienza) rispetto all’emodialisi convenzionale per la maggiore rimozione di tossine uremiche a medio peso molecolare (β2-microglobulina, fosfati e TNF) e la proteinchinasi C β2, un inibitore dell’eNOS [62]. Le tecniche convettive sembrerebbero ridurre anche l’infiammazione cronica e la mortalità rispetto all’emodialisi convenzionale [63,64].

 

► Trapianto renale

Il trapianto renale è un approccio terapeutico efficace per ridurre la rigidità arteriosa nei pazienti con ESRD [65]. Il miglioramento della rigidità arteriosa è maggiore se i reni provengono da giovani donatori (outcome superiore da donatore vivente vs. donatore cadavere) [66]. Parallelamente alla riduzione della rigidità arteriosa, anche la sensibilità dei barocettori (BRS) migliora dopo trapianto renale [67]. Tuttavia, deve essere ancora chiarito se questo sia dovuto al miglioramento della elasticità della parete carotidea e conseguente maggiore stimolazione dei barocettori che vi sono immersi e/o riduzione del danno neuronale [68].

 

Prospettive e conclusioni

In conclusione, diverse sono le possibili opzioni terapeutiche per ridurre la rigidità arteriosa, alcune delle quali sono state valutate in pazienti con ridotta funzione renale. Tuttavia, considerato che ad oggi solo uno studio ha dimostrato in pazienti con ESKD che la riduzione della rigidità arteriosa è associata ad un outcome migliore [9], sono necessari ulteriori studi per valutare se la riduzione della rigidità arteriosa nei pazienti nefropatici sia associata ad una parallela riduzione degli eventi cardiovascolari o riduzione della progressione della malattia renale cronica. Questi studi, preferenzialmente multicentrici, randomizzati, con campione adeguato e follow-up di diversi anni, dovranno includere misure di rigidità vascolare e registrare gli eventi cardiaci e renali nei pazienti con CKD.

 

 

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