Vascular dysfunction in Cardiorenal Syndrome type 4

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Chiave di lettura

Ragionevoli certezze: I pazienti con insufficienza renale cronica muoiono più spesso per un evento cardiaco che per la ridotta funzione renale. Il riconoscimento di questo link ha portato all’identificazione della Sindrome Cardiorenale di tipo 4. Nel corso dell’insufficienza renale cronica, con la progressiva riduzione della funzione renale, si assiste ad un aumento delle tossine uremiche ed alla comparsa di infiammazione cronica e stress ossidativo. L’ambiente uremico causa l’aumento della rigidità arteriosa, un riconosciuto fattore di rischio cardiovascolare ed un endpoint cardiovascolare intermedio. L’aumentata rigidità arteriosa provoca, infine, alterazioni emodinamiche e pressorie che causano la disfunzione cardiaca cronica. Nei pazienti con insufficienza renale cronica, riducendo la rigidità arteriosa migliora l’outcome. 

Aspetti controversi: Anche se i meccanismi con cui l’insufficienza renale cronica induce l’aumento della rigidità arteriosa e la disfunzione cardiaca cronica sono in parte noti, non è ancora del tutto chiaro come agire per ridurre questa catena di eventi.

Prospettive: La comprensione del ruolo centrale dell’aumento della rigidità arteriosa nella Sindrome Cardiorenale di tipo 4 aiuterà ad identificare opzioni terapeutiche per ridurre il rischio di disfunzione cardiaca cronica nei pazienti con insufficienza renale cronica. Già oggi sono state proposte diverse potenziali opzioni terapeutiche per ridurre la rigidità arteriosa nei pazienti con insufficienza renale cronica. Questo argomento sarà trattato in un secondo articolo.

 

Introduzione

Nei pazienti con insufficienza renale cronica (IRC), fattori di rischio tradizionali coesistono con fattori di rischio non tradizionali [1–4] ed il rischio cardiovascolare è aumentato [5].

È interessante notare come i pazienti con IRC raramente muoiano per la riduzione della funzione renale [6] ma piuttosto per un evento cardiovascolare maggiore, soprattutto per infarto acuto del miocardio, per le complicanze dello scompenso cardiaco congestizio o per morte improvvisa [7]. A tal riguardo, la Sindrome Cardiorenale di tipo 4 (CRS-4), definita talvolta interazione Reno-Cardiaca [8], rappresenta una entità nosologica in cui la noxa patogena primitiva che conduce alla disfunzione cardiaca cronica è proprio la IRC. 

Malgrado nel recente passato siano stati condotti diversi studi al fine di chiarire i meccanismi coinvolti nello sviluppo della CRS-4, il ruolo chiave della disfunzione vascolare è in gran parte sottovalutato.

Rispetto ai soggetti con funzione renale normale, i pazienti con IRC sono maggiormente predisposti alla arteriosclerosi [7]. In particolare, la rigidità arteriosa è un importante biomarcatore di danno vascolare, un endpoint intermendio [9–10] ed un potenziale target terapeutico per ridurre il rischio cardiovascolare nei pazienti con IRC [10]. La riduzione della rigidità aortica è, infatti associata ad una maggiore sopravvivenza, indipendentemente dalle variazioni della pressione arteriosa [10]. 

Nei pazienti con CRS-4, gran parte degli sforzi per ridurre il rischio cardiovascolare si sono concentrati sul controllo dei fattori di rischio tradizionali. L’identificazione del link tra IRC, rigidità arteriosa ed eventi cardiovascolari aiuterà ad identificare nuovi obiettivi terapeutici per ridurre l’elevato rischio cardiovascolare dei pazienti con IRC attraverso la riduzione della rigidità arteriosa. Questo link non è stato ad oggi pienamente codificato nelle correnti linee guida per la gestione del paziente con IRC. 

In questa review abbiamo approfondito il link tra tossine uremiche, che si accumulano parallelamente alla riduzione della funzione renale nei pazienti con CRS-4, aumento della rigidità arteriosa e disfunzione cardiaca cronica.

 

Fisiopatologia della Sindrome Cardiorenale: dalla IRC al danno vascolare

I pazienti con IRC presentano un aumento del rischio di malattie cardiovascolari [11]. In questi pazienti, col progredire della IRC si assiste ad un progressivo aumento della rigidità delle grandi arterie elastiche [12-13] e ad un incremento del rischio cardiovascolare [9]. 

È interessante notare il peculiare fenotipo arterioso dei pazienti con IRC, diverso da quello osservato nei pazienti ipertesi ed in quelli con malattie caratterizzate da una infiammazione cronica severa (ad es. malattie infiammatorie croniche intestinali e lupus eritematoso sistemico) [14]. La rigidità delle arterie muscolari aumenta parallelamente all’aumento della rigidità delle arterie elastiche nei pazienti con infiammazione cronica severa [15–16]. Il fenotipo arterioso dei pazienti con ipertensione arteriosa è caratterizzato da un aumento del diametro delle arterie elastiche come effetto dell’aumentata pressione arteriosa. Questo provoca, in successione, un aumento dello stress di parete ed un ispessimento della parete stessa, con normalizzazione dello stress di parete. Nei pazienti con IRC si assiste ad un aumento del diametro delle arterie elastiche non controbilanciato da un aumento dello spessore, con conseguente aumento dello stress di parete. Con l’aumento della rigidità aortica (un’arteria elastica) [11–12] si assiste, inoltre, ad una riduzione di calibro [17] e di rigidità delle arterie muscolari [18], verosimilmente nel tentativo di mitigare l’impatto nocivo sul microcircolo dell’aumentata ampiezza dell’onda sfigmica. La riduzione del calibro dell’arteria renale è, infine, associata ad un aumentato rischio di eventi cardiovascolari in una popolazione ad alto rischio cardiovascolare con bassa prevalenza di stenosi dell’arteria renale [19–20]. I meccanismi fisiopatologici principali coinvolti nel peggioramento della rigidità aortica nei pazienti con IRC sono riassunti nella Figura 1. Alcuni di questi meccanismi di rimodellamento arterioso sono comuni anche ad altre condizioni fisiologiche (come l’invecchiamento) o patologiche (come le malattie infiammatorie croniche e l’ipertensione), mentre altri sono caratteristici della IRC (come ad esempio la calcificazione della tonaca media). In breve, la IRC porta ad un aumento delle tossine uremiche che a loro volta, direttamente o tramite lo sviluppo di infiammazione e stress ossidativo, provocano da una parte un’alterazione funzionale della parete arteriosa (disfunzione endoteliale, ridotto rilassamento delle cellule muscolari lisce, aumento della rigidità arteriosa), dall’altra sia il cambiamento fenotipico delle cellule muscolari lisce in cellule simil-osteoblasti secernenti matrice ossea che l’attivazione di enzimi litici aventi come target l’elastina ed il collagene, in grado di modificare le proprietà elastiche della parete arteriosa. Alcune di queste anomalie sono riscontrabili fin dai primi stadi della IRC [13,21–22] (Figura 2). 

L’indurimento della parete arteriosa può, pertanto, essere sia funzionale che strutturale. Le alterazioni funzionali della parete arteriosa che portano ad un aumento della sua rigidità sono spesso legate alla ridotta produzione di ossido nitrico, una molecola con potente effetto vasodilatatorio, ed alla disfunzione endoteliale [23–24]. Le alterazioni strutturali della parete arteriosa che portano ad un aumento della sua rigidità sono, invece, dovute all’aumento dello spessore medio-intimale, causato dalla produzione di materiale di parete e/o dalla iperplasia della muscolatura liscia, e ad anomalie del biomateriale del vaso, dovute all’azione tossica dei prodotti di glicazione avanzata (AGEs), perossidazione lipidica, frammentazione dell’elastina, variazioni fenotipiche delle cellule della muscolari lisce, calcificazioni vascolari, degradazione dell’elastina e formazione di collagene alterato [24–26].  

 

Le tossine uremiche

Nel corso della IRC, la progressiva perdita della capacità escretiva del rene ed il conseguente accumulo di tossine uremiche (ad es., fosforo, acido urico, AGEs e dimetilarginina asimmetrica [ADMA]) sono accompagnati dalla comparsa di alterazioni strutturali e funzionali delle arterie sia per la tossicità diretta esercitata da tali tossine sulla parete vasale, sia per la tossicità indiretta causata dalla infiammazione cronica e dallo stress ossidativo. L’ambiente uremico provoca, inoltre, un’alterazione del microbiota intestinale, recentemente associata all’aumento della rigidità aortica.

 

Malattia metabolica dell’osso

Nel corso della IRC, la malattia metabolica dell’osso è una complicanza comune. Il concetto di Chronic Kidney Disease – Mineral Bone Disorder (CKD-MBD) è stato introdotto nel 2006 dalla Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) per sintetizzare la sindrome clinica caratterizzata da: (I) ritenzione di fosfati; (II) riduzione nella concentrazione sierica di vitamina D3, conseguenza della ridotta attivazione a 1,25-diidrossi vitamina D da parte della 1-α-idrossilasi, che a sua volta si riduce per filtrati <60 ml/min/1.73m2 [27]; (III) anomalie del calcio (ipocalcemia verosimilmente dovuta all’iperfosforemia, alla resistenza al PTH ed alla ridotta concentrazione di Vitamina D3 attiva); (IV) incremento sierico di Fibroblast Growth Factor 23 (FGF23) in risposta ad una riduzione del recettore Klotho [28]. Le anomalie biochimiche della CKD-MBD agiscono negativamente sulla parete del vaso, amplificando i danni esercitati dalle tossine uremiche. In questo processo, la ritenzione di fosfati svolge un ruolo chiave in quanto stimola la transdifferenziazione delle cellule muscolari liscie dei vasi in cellule simili agli osteoblasti secernenti matrice ossea [29]. In questo complesso sistema di controllo del metabolismo osseo, sembra avere un ruolo importante anche la sclerostina, un inibitore fisiologico della formazione di tessuto osseo. Elevati livelli di questo inibitore sono stati, infatti, riscontrati in pazienti con aumentata rigidità arteriosa sebbene esistano non poche controversie in merito al possibile ruolo dell’attivazione della via Wnt/β-catenin nella progressione dell’aterosclerosi e nella calcificazione vascolare. Nello specifico gli studi non sembrano concordare circa il medesimo coinvolgimento della sclerostina e del Dickkopf-1 (Dkk1), inibitori del Wnt receptors lipoprotein receptor-related proteins (LRPs), nella progressione del danno vascolare. 

Così, mentre la sclerostina sembra essere correlata positivamente con la rigidità arteriosa, i dati presenti in lettaratura non consentono di dimostrare una correlazione significativa per quanto riguarda Dkk1 [30]. All’interno dei vasi arteriosi, i depositi minerali di fosfato di calcio in corso della IRC si possono riscontrare nello strato medio-intimale. A tal riguardo è importante differenziare le calcificazioni dell’intima, di natura aterosclerotica, dalle calcificazioni della tonaca media, la forma predominante di calcificazioni vascolari nei pazienti in dialisi. Tra le alterazioni connesse con la malattia metabolica dell’osso, l’incremento dell’FGF23 è stato associato con alterazioni della parete dei vasi e ad un aumento del rischio cardiovascolare [31–32], sebbene non sembri essere coinvolta direttamente nei meccanismi atti a promuovere la calcificazione cardiovascolare [33]. Gli studi clinici e sperimentali (Faul et al.) hanno dimostrato come FGF23 sia in grado di causare direttamente ipertrofia ventricolare sinistra aumentando il riassorbimento di sodio e di calcio nel tubulo distale, aumentando l’espressione del trasportatore di sodio-cloruro e del canale del calcio sulla membrana apicale attraverso l’attivazione Klotho-dipendente della chinasi serina/treonina-proteina WNK4. Tali effetti conducono verso la ritenzione renale di sodio, verso il sovraccarico di volume, l’ipertensione e l’ipertrofia cardiaca [34]. In aggiunta, la forma solubile della proteina di Klotho a livello del tubulo distale, svolgendo azioni paracrine, inibisce l’espressione del co-trasportatore sodio/fosfato (Na-P 2a) a livello del tubulo prossimale, determinando così un’azione fosfaturica aggiuntiva e indipendente dall’FGF23 [35].

Nei pazienti con IRC i livelli di acido urico sono frequentemente più alti della norma. L’acido urico riduce la produzione dell’ossido nitrico, inibendo l’attività della ossido nitrico sintasi endoteliale, stimola la proliferazione delle cellule muscolari lisce vasali e l’espressione della cicli-ossigenasi 2 e la produzione di angiotensina II, due potenti vasocostrittori [36–41].

 

Prodotti avanzati di glicazione

Gli AGEs svolgono un ruolo importante nello sviluppo della vasculopatia diabetica e sono, almeno in parte, responsabili della vasculopatia uremica anche in assenza di diabete. I livelli di AGEs risultano aumentati nei pazienti con IRC, indipendentemente dal controllo glicemico, come conseguenza della ridotta clearance renale e dell’aumento della loro produzione [42-46] e possono essere coinvolti nel peggioramento della rigidità arteriosa sia funzionale che strutturale. Gli AGEs influenzano la fosforilazione e l’espressione della ossido nitrico sintetatasi endoteliale (eNOS) [47], con conseguente disfunzione endoteliale e indurimento funzionale della parete arteriosa. Inoltre, il collagene e l’elastina, due proteine strutturali caratterizzate da un lento turnover, sono particolarmente suscettibili all’azione degli AGEs [48]. Infine, gli AGEs attivano il nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells (NF-kB), che contribuisce alla produzione di fattore di necrosi tumorale (TNF) e all’infiammazione vascolare [49].

 

Dimetilarginina asimmetrica

I livelli di dimetilarginina asimmetrica (ADMA) sono elevati durante la IRC sia per la ridotta escrezione renale che per l’aumentata produzione [50]. L’ADMA può causare disfunzione endoteliale sia attraverso l’inibizione della eNOS che attraverso l’amplificazione dello stress ossidativo. Di conseguenza, il flusso sanguigno viene ridotto dopo l’infusione di ADMA, mentre gli indici di resistenza vascolare sistemica aumentano [51–53]. Numerose sostanze, ritenute essere fattori di rischio per le malattie cardiovascolari, possono esercitare i loro effetti avversi sull’endotelio aumentando i livelli plasmatici di ADMA. L’iperomocisteinemia è un fattore di rischio cardiovascolare indipendente, tradizionalmente riconosciuto per le malattie cardiovascolari, che a interferisce sui meccanismi di vasodilatazione. Quando le cellule endoteliali vengono esposte alla omocisteina (o al suo precursore L-metionina), la concentrazione di ADMA nel mezzo di coltura cellulare risulta aumentare in maniera dose-dipendente. Tale effetto si verifica in quanto l’omocisteina inibisce post-traduzionalmente l’attività degli enzimi della dimetilarginina dimetilaminoidrolasi (DDAH), causando l’accumulo di ADMA che inibisce la sintesi di ossido nitrico [54–55].

L’infiammazione è un altro fattore di rischio cardiovascolare. L’interazione tra ADMA e infiammazione è molto complessa e spesso non di univoca interpretazione. Un interessante studio condotto da Zoccali et al. ha posto l’attenzione sul fatto che la risoluzione dell’infiammazione acuta, caratterizzata dal marcato declino dei biomarcatori sierici della flogosi e dello stress nitrosativo, si associa al netto incremento dei livelli plasmatici di ADMA. Questa condizione, apparentemente paradossale, trova giustificazione nel fatto che le citochine pro-infiammatorie in vitro hanno un duplice effetto sul sistema NO inducibile. Infatti l’interleuchina 1 (IL-1) da un lato stimola in maniera dose-dipendente la NO sintasi inducibile mentre, dall’altro lato, determina la stimolazione parallela di DDAH che tenderebbe a diminuire i livelli di ADMA [56].

 

Endotelina-1

L’endotelina-1 è un peptide amminoacidico con potenti proprietà vasocostrittrici. I livelli di endotelina-1 nel plasma sono elevati nei pazienti con IRC [50], probabilmente come conseguenza della ridotta clearance e dell’aumentata sintesi che viene regolata dall’angiotensina, vasopressina, IL-1, colesterolo LDL ossidato, basso pH extracellulare e ciclosporina. L’endotelina-1 contribuisce alla disfunzione endoteliale, infiammazione e, attraverso l’induzione della differenziazione delle VSMC in cellule osteoblast-like, alle calcificazioni vascolari in corso di IRC [57–60].

 

Disbiosi intestinale

Durante la IRC si assiste ad un’alterazione del microbiota intestinale. In particolare, alcune specie batteriche saprofitiche (i.e., Lactobacillum Spp) sono meno rappresentate mentre altre, in minoranza nel soggetto sano, prendono il sopravvento. Questa rottura dell’equilibrio fisiologico tra le diverse componenti batteriche del microbiota intestinale porta sia alla produzione di ulteriori tossine uremiche che all’attivazione del sistema immunitario con conseguente infiammazione cronica e stress ossidativo. Tramite questi meccanismi, le alterazioni del microbiota intestinale possono, quindi, provocare un aumento della rigidità arteriosa. A tal riguardo, nella popolazione generale femminile è stato recentemente riportato come il microbiota intestinale sia responsabile di una parte della variabilità interindividuale di rigidità arteriosa (8.3%) [61]. 

 

Infiammazione vascolare

I pazienti con IRC presentano una overespressione della risposta immunitaria che finisce per autoalimentarsi attraverso diversi meccanismi. Il deterioramento della funzione renale esaspera lo stato infiammatorio attraverso la ridotta clearance renale dei fattori direttamente o indirettamente coinvolti nell’infiammazione e le emivite sieriche delle citochine proinfiammatorie (tra cui TNF ed interleuchine) sono maggiori nei soggetti con funzione renale compromessa rispetto ai soggetti a funzione conservata [62–63]. Gli effetti dell’infiammazione cronica sulle arterie sono noti grazie a studi condotti su modelli di infiammazione cronica severa associata ad elevati livelli di TNF nei quali sono riportati la disfunzione endoteliale, la rigidità arteriosa e l’associazione tra durata della malattia e peggioramento della rigidità arteriosa [64–67]. Elevati livelli di TNF interferiscono con l’attività della eNOS e riducono la produzione e la biodisponibilità dell’ossido nitrico, con conseguente disfunzione endoteliale [68–69]. Il TNF è, inoltre, in grado di provocare l’infiltrazione dei globuli bianchi nei vasi sanguigni, la proliferazione delle cellule muscolari lisce e di indurre il rilascio di metalloproteinasi della matrice (enzimi in grado di alterare le proprietà della lamina basale e degradare la matrice extracellulare, permettendo ai leucociti di invadere i tessuti danneggiati dai processi infiammatori), portare alla frammentazione dell’elastina, degradazione del collagene e indurimento strutturale della parete arteriosa [70]. Una parte dell’effetto del TNF sulla parete arteriosa è mediato dal rilascio di interleuchina 6 (IL-6) da parte delle cellule muscolari lisce vascolari e delle cellule endoteliali.

In aggiunta a quanto già descritto, nei pazienti con nefropatia avanzata il trattamento emodialitico è da annoverare tra le quelle condizioni in grado di aggravare cronicamente l’infiammazione. I meccanismi sono molteplici e legati a diversi fenomeni tra cui l’esposizione del sangue a membrane sintetiche. Nel corso degli anni la ricerca ha portato alla genesi di membrane ad alta biocompatibilità che hanno ridotto le problematiche di iper-attivazione della via alternativa del complemento legate alla presenza di gruppi idrossilici liberi sulle vecchie membrane di cellulosa. La biocompatibilità si basa sulla composizione e la temperatura del dializzato, sulla permeabilità e porosità della membrana, sul tipo di clearance (diffusiva o convettiva), sulla sterilizzante iniziale dei materiali ed il packing dei filtri e delle linee [71]. Tali membrane hanno ridotto la risposta del complemento tuttavia non l’hanno del tutto azzerata e la loro biocompatibilità risulta limitata alla minima quantità di risposta infiammatoria che determinano nei pazienti esposti rispetto alle meno recenti membrane di cuprophane [72]. Neutrofili, monociti, linfociti, globuli rossi e piastrine sono tutti attivati dal contatto con la membrana per emodialisi, con conseguente sovraregolazione dei recettori di adesione, rilascio di proteinasi e altri enzimi intracellulari, specie reattive dell’ossigeno, leucotrieni, fattore di attivazione piastrinica, IL-1, TNF e rilascio di trombossani. 

Altra fonte proinfimmatoria, nel paziente emodializzato, è l’esposizione a tossine contenute nell’acqua per scarsa performanza dei filtri depirogenanti o per contaminazione delle soluzioni. I pazienti in emodialisi sono esposti ad enormi volumi di acqua (circa 192 litri di acqua per seduta, circa 576 litri a settimana, se trattato tre volte alla settimana). Piccoli frammenti di DNA batterico, rilevati nel dialisato, sono in grado di attraversare le membrane ad alto flusso inducendo la produzione di IL-6 [73]. Inoltre, endotossine e piccoli muramil dipeptidi nel dialisato possono attraversare la membrana dialitica ed indurre un’infiammazione subclinica [74]. Infine corpi estranei quali le fistole protesiche in politetrafluoroetilene (PTFE), i cateteri endovenosi (così come quelli per dialisi peritoneale) sono in grado di ospitare infezioni latenti attraverso la formazione di biofilm e rappresentano possibili fonti di infiammazione cronica [75–77].  

 

Stress ossidativo

Lo stress ossidativo è legato alla produzione di radicali liberi dell’ossigeno e di altri ossidanti, con conseguente squilibrio delle reazioni di ossidoriduzione e disfunzione vascolare.

Lo stress ossidativo può causare disfunzione endoteliale riducendo la produzione endoteliale di ossido nitrico. Il disaccoppiamento della eNOS può amplificare il processo attraverso la produzione di altri ossidanti. Inoltre, lo stress ossidativo provoca un indurimento strutturale della parete arteriosa inducendo lo switch fenotipico delle cellule muscolari lisce (vedi sopra), la produzione di matrice della metalloproteinasi (MMP) e l’inibizione dell’inibitore tissutale delle MMP (TIMP).

 

Fisiopatologia della Sindrome Cardiorenale: dal danno vascolare alla disfunzione cardiaca

La disfunzione vascolare

Un sistema arterioso ben funzionante è indispensabile per far si che il sangue pompato dal ventricolo sinistro venga distribuito con un flusso costante attraverso i capillari periferici [78]. Fisiologicamente, alla fine della sistole, circa il 50% dello stroke volume viene temporaneamente immagazzinato nell’aorta grazie alla deformazione elastica della parete arteriosa (funzione di smorzamento) mentre il restante 50% viene condotto direttamente ai tessuti periferici (funzione di conduzione). Durante la diastole, sebbene il passaggio di sangue dal ventricolo sinistro all’aorta si interrompa, l’energia accumulata dalla parete aortica (grazie alla propria elasticità) consente di reimmettere in circolo il sangue accumulato durante la sistole. Durante la sistole, l’onda sfigmica (anterograda) generata dalla contrazione del ventricolo sinistro si propaga dall’aorta alla periferia. In corrispondenza delle diramazioni vascolari, della riduzione del calibro vascolare, si genera un’onda riflessa (retrograda) che si propaga dalla periferia al ventricolo sinistro. Nei soggetti sani con arterie elastiche, sia l’onda anterograda che quella riflessa si propagano lentamente. Di conseguenza, a livello dell’aorta ascendente, le due onde si incontreranno tardivamente, durante la diastole. La componente pressoria dell’onda riflessa contribuirà, quindi, a mantenere una pressione diastolica sufficiente per la perfusione coronarica. 

Quando la rigidità arteriosa aumenta, la funzione di smorzamento dell’aorta viene compromessa ed una grossa quota dello stroke volume viene direttamente condotta in periferia durante la sistole, provocando un aumento della pressione arteriosa sistolica e danno al microcircolo. Inoltre, sia l’onda anterograda che quella riflessa si propagheranno più velocemente in un albero arterioso rigido. Di conseguenza, l’onda riflessa tornerà prima alla valvola aortica, durante la sistole, e si sommerà all’onda anterograda. La conseguenza emodinamica dell’aumento della rigidità arteriosa è, quindi, l’aumento centrale della pressione sistolica (l’onda anterograda e quella riflessa si sommano), il crollo della pressione diastolica (non più sostenuta dall’onda riflessa) e l’aumento della pressione arteriosa differenziale.

L’aumento della pressione sistolica centrale porta all’incremento del post-carico e del fabbisogno di ossigeno da parte del ventricolo sinistro, aumentando il rischio di ipertrofia ventricolare sinistra [79]; il crollo della pressione diastolica centrale è, invece, responsabile della diminuzione della pressione di perfusione coronarica e dell’aumentato rischio di infarto miocardico; l’aumento della pressione arteriosa differenziale comporta un aumento del rischio di ictus. Infine, il peggioramento della rigidità arteriosa, unitamente alla ridotta reattività cardiovascolare alla stimolazione simpatica, causa ipotensione intradialitica nei pazienti emodializzati [80] ed un aumento del rischio di mortalità [81].

 

La disfunzione autonomica

La disfunzione autonomica che conduce all’alterazione dei baroriflessi gioca un ruolo importante in diverse malattie cardiovascolari caratterizzate da anomale fluttuazioni della pressione arteriosa in seguito a variazioni posturali [82-83]. La disfunzione dei baroriflessi è stata riportata anche in corso di IRC e può essere normalizzata ripristinando una normale funzione renale (dopo trapianto renale) [84]. Poiché i barocettori si trovano immersi nella parete del bulbo carotideo, rispondono alla deformazione della parete arteriosa e non direttamente alle variazioni di pressione [85]. Pertanto, l’arco baroriflesso può essere scomposto in due componenti: la componente vascolare (che dipende dalla rigidità arteriosa) e la componente neurale [86]. La funzione dei baroriflessi è compromessa nei soggetti con aumentata rigidità arteriosa in seguito all’alterazione della componente vascolare [87]. È di interesse che in questi pazienti la componente neurale dell’arco baroriflesso può anche risultare normale o, per un tentativo di compenso funzionale, addirittura iperfunzionante [86]. L’iperfunzione compensatoria della componente neurale non è, tuttavia, sufficiente a controbilanciare la ridotta stimolazione dei barocettori dovuta al minor stiramento della parete arteriosa e la funzione dei baroriflessi risulta globalmente compromessa [86]. È possibile, ma non ancora studiato, che questo meccanismo sia attivo nella IRC, in cui si ha un aumento della rigidità arteriosa. Sono, tuttavia, necessari ulteriori studi per testare questa ipotesi e valutarne le potenziali conseguenze cliniche.

 

Come ridurre la rigidità arteriosa

Diverse opzioni terapeutiche sono in grado di agire sulla parete arteriosa [4]. Brevemente, la rigidità arteriosa può essere ridotta passivamente da tutti i farmaci antiipertensivi con un meccanismo pressione-dipendente, in seguito alla riduzione dello stiramento della parete arteriosa. Alcuni classi di farmaci antipertensivi, come quelli che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone hanno dimostrato di ridurre la rigidità arteriosa indipendentemente dall’effetto sulla pressione arteriosa, in contrapposizione ai beta bloccanti non selettivi che possono provocare fibrosi e indurimento delle arterie. L’effetto sulla parete arteriosa potrebbe, inoltre, spiegare perché gli ACE-inibitori hanno migliorano la sopravvivenza indipendentemente dalla riduzione della pressione arteriosa [4]. Oltre ai farmaci antiipertensivi, altri si sono dimostrati di beneficio sulla parete arteriosa: 

• alcuni farmaci impiegati in corso di IRC: statine, paracalcitolo ed allopurinolo migliorano la funzione endoteliale, i chelanti del fosforo non contenenti calcio e l’acido ascorbico riducono la rigidità arteriosa;
• il micofenolato mofetile, prescritto ai portatori di trapianto renale, riduce la rigidità arteriosa. 

Altri farmaci hanno dimostrato di migliorare la funzione arteriosa in altri modelli patologici come, ad esempio, i farmaci anti-TNF, che migliorano la funzione endoteliale e la rigidità arteriosa in pazienti con severa infiammazione cronica. Infine, alcuni farmaci come ciclosporina, salicilati ad alto dosaggio e corticosteroidi hanno dimostrato di avere effetti nocivi sulla parete arteriosa ed il loro impiego andrebbe attentamente valutato in corso di IRC.

 

Conclusioni

L’aumento della rigidità arteriosa ha un ruolo centrale nella CRS-4 e spiega l’aumento degli eventi cardiovascolari nei pazienti con IRC. Durante la IRC, infatti, l’ambiente uremico favorisce l’indurimento delle arterie che, a loro volta, portano ad alterazioni emodinamiche ed alla disfunzione cardiaca cronica.  Diverse opzioni terapeutiche sono in grado di migliorare la funzione arteriosa in diverse popolazioni di pazienti (ad es. in corso di ipertensione, diabete, lupus eritematoso sistemico o malattie infiammatorie croniche intestinali). Alcune di queste terapie sono o potrebbero essere utilizzate nei pazienti con IRC per ridurre il rischio cardiovascolare agendo sulla funzione arteriosa. Altri farmaci possono avere un azione deleterea sulla parete arteriosa ed il loro impiego andrebbe attentamente valutato in corso di IRC.

 

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