L’accuratezza delle schede di dimissione ospedaliera nell’identificazione della malattia renale cronica e dei suoi stadi evolutivi

Abstract

I flussi dei dati amministrativi sanitari regionali possono costituire una fonte preziosa per intercettare patologie di interesse. In particolare, dalle Schede di Dimissione Ospedaliera (SDO) si potrebbero intercettare i pazienti con Malattia Renale Cronica (MRC) mediante l’uso della sottocategoria (codice a 4 cifre) del codice 585 della classificazione ICD9-CM. Con il presente studio abbiamo fornito una valutazione sulla qualità della codifica della MRC nelle SDO della regione Emilia-Romagna, usando come gold standard il database del progetto PIRP, che raccoglie dati di circa 30.000 pazienti con diagnosi accertata di MRC in fase conservativa e in cui la definizione dello stadio di malattia è basata sui valori degli esami di laboratorio.

Sono stati selezionati tutti i ricoveri ospedalieri dei pazienti in MRC partecipanti al progetto PIRP effettuati nel periodo 1.1.2009-31.12.2017. La valutazione di qualità delle SDO si è basata su di una classificazione delle schede in quattro categorie esaustive in base al match con esami PIRP eseguiti entro 15 gg. (±) dal ricovero: a) MRC assente: le SDO in cui non era stato riportato in nessuna posizione della diagnosi un codice ICD9-CM di malattia renale cronica 585.x (Malattia renale cronica) o 586 (Insufficienza renale, non specificata); b) MRC non specificata: quando la MRC era stata riportata con i codici 585.9 (Malattia renale cronica, non specificata) oppure 586; c) MRC errata: le SDO in cui la quarta cifra del codice ICD9-CM etichettava uno stadio di MRC diverso da quello dell’esame PIRP e d) MRC corretta: quelle in cui i due stadi corrispondevano.

Nelle 4.168 SDO selezionate, 1.848 (44.3%) non includevano alcun codice di MRC; le SDO con MRC non specificata erano 446 (10.7%); con MRC errata erano 833 (20.0%) e con MRC corretta erano 1.041 (25.0%). Il trend temporale delle MRC corrette appare in decremento dopo un iniziale miglioramento (22.3% nel 2017), mentre al contrario è cresciuta dal 32.9% del 2009 al 56.6% del 2017 la quota di MRC assenti. Tra le discipline di dimissione, Nefrologia aveva la più alta percentuale di MRC corrette (69.1%), e solamente Geriatria superava il 20% tra le altre discipline con almeno 50 schede di dimissione.

La bassa qualità della codifica SDO per la MRC tra i ricoveri eseguiti in reparti diversi dalla Nefrologia preclude sostanzialmente la possibilità di utilizzare le SDO come fonte per identificare pazienti con MRC non noti ai nefrologi. Inoltre, la MRC non compare nella lettera di dimissione dal ricovero se non viene inclusa nelle SDO, e così il medico di famiglia perde un’informazione che con ogni probabilità lo avrebbe motivato ad inviare il paziente presso gli specialisti nefrologi. Occorre pertanto intensificare la formazione degli addetti alla compilazione delle SDO, sensibilizzandoli all’utilizzo della quarta cifra, nonché “rivisitare” il significato delle SDO, che hanno molte potenzialità per la ricerca epidemiologica. La qualità della codifica SDO potrebbe inoltre migliorare sensibilmente se l’input del valore della creatinina venisse reso obbligatorio per tutte le discipline.

 

Parole chiave: malattia renale cronica, schede di dimissione ospedaliera, SDO, flussi amministrativi sanitari, stadio CKD, identificazione della malattia renale cronica

Introduzione

I flussi dei dati amministrativi sanitari regionali, che vengono rilevati sistematicamente per ogni utilizzo delle prestazioni del Servizio Sanitario Nazionale con criteri omogenei o molto simili nelle diverse regioni italiane, possono costituire una fonte preziosa per intercettare patologie di interesse. 

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Epidemiologia delle malattie renali nell’anziano

Abstract

L’allungamento dell’aspettativa di vita e la ridotta natalità nella maggior parte dei paesi sviluppati o in via di sviluppo ha determinato un significativo invecchiamento della popolazione, con aumento progressivo delle classi di età più anziane anche se la tradizionale definizione su base anagrafica (> 65 anni) di “soggetto anziano” sembra attualmente limitante.  L’Italia rappresenta una delle nazioni a più alto indice di invecchiamento.

I cambiamenti in termini demografici hanno comportato anche una transizione di carattere epidemiologico, con riduzione delle patologie infettive e acute e progressivo aumento di quelle cronico-degenerative come l’ipertensione, il diabete, la malattia cardiovascolare e, in quanto strettamente correlata, la malattia renale cronica (CKD) nei suoi vari stadi fino all’uremia (ESRD) e al trattamento sostitutivo.

Le casistiche nazionali e internazionali confermano come CKD ed ESRD siano più frequenti nella popolazione anziana, spesso associate a fragilità o ad altre comorbilità.

La prevalenza globale di CKD in Italia resta comunque relativamente bassa, se confrontata ad altri paesi, soprattutto per gli stadi più avanzati, nonostante la maggior percentuale di popolazione anziana a livello nazionale.

Oltre la metà dei nuovi ingressi in trattamento sostitutivo per ESRD in Italia è rappresentato da pazienti con 65 o più anni e l’età avanzata rappresenta per questi soggetti un fattore prognostico negativo, gravando la terapia dialitica di una elevata mortalità precoce nei primi tre mesi.

Lo sforzo attuale e nei prossimi anni in ambito nefrologico sarà quello di migliorare lo studio e il potere prognostico dei fattori di rischio di questa vasta ma verosimilmente eterogenea popolazione, non solo in termini di evoluzione della malattia renale o di sopravvivenza ma anche di qualità di vita.

PAROLE CHIAVE: Malattia renale cronica, Anziano, Epidemiologia, Demografia

INTRODUZIONE

L’aumentata longevità e la ridotta fertilità che si sono verificate nella maggior parte dei paesi sviluppati e in parte anche in quelli in via di sviluppo ha comportato un progressivo invecchiamento della popolazione mondiale (1).  L’aumento assoluto e percentuale della popolazione anziana è particolarmente evidente in Europa e ancora di più in Italia. 

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Efficacia del sodio tiosolfato in un caso di calcifilassi in una paziente novantenne nefropatica cronica in terapia conservativa

Abstract

L’arteriolopatia uremica calcifica, nota anche come calcifilassi (CUA), è una condizione rara e potenzialmente fatale che si verifica nel 1-4% della popolazione con insufficienza renale cronica, spesso in trattamento dialitico. La patogenesi non è ancora chiara sebbene siano state avanzate diverse ipotesi tra cui di primaria importanza l’alterazione del metabolismo calcio-fosforo. Il sodio tiosolfato (STS) rappresenta la terapia emergente. Di seguito riportiamo un caso di una paziente affetta da CUA, una grande anziana nefropatica cronica in terapia conservativa che è stata trattata con successo con il STS.

                                                                                                                

PAROLE CHIAVE: calcifilassi, sodio tiosolfato, malattia renale cronica

Introduzione

L’arteriolopatia uremica calcifica, più comunemente conosciuta con il termine di calcifilassi (CUA), è un disordine raro associato ad un’alta frequenza di mortalità. Colpisce 1-4% della popolazione con insufficienza renale cronica ed è caratterizzata da ischemia e necrosi cutanea secondaria alla deposizione di calcio nella tonaca media delle arteriole con fibrosi dell’intima e trombosi delle arteriole sottocutanee [1]. 

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Variazione temporale dell’epidemiologia della Malattia Renale Cronica

Abstract

La malattia renale cronica (CKD) rappresenta un rilevante fattore di rischio di mortalità e morbilità, nonché un crescente problema di salute pubblica. Diversi studi hanno descritto l’epidemiologia della CKD esaminando intervalli di tempo piuttosto ristretti. Al contrario, il trend temporale dell’epidemiologia della CKD non è stato ancora ben esplorato, sebbene possa fornire informazioni utili su come migliorare la prevenzione e l’allocazione delle risorse economiche. Il nostro obiettivo è quindi quello di descrivere i principali aspetti dell’epidemiologia della CKD focalizzandoci sulle sue variazioni temporali. L’incidenza globale della malattia è aumentata dell’89% negli ultimi 27 anni, influenzata soprattutto dall’indice socio-economico e dall’aumentata aspettativa di vita. La sua prevalenza ha mostrato un incremento globale simile, dell’87%, nello stesso periodo di tempo. Il crescente trend di prevalenza e di incidenza della CKD può essere dovuto al concomitante invecchiamento della popolazione e all’aumento di comorbidità come ipertensione, diabete ed obesità. Il tasso di mortalità è però diminuito, nella popolazione generale come nei pazienti con CKD, a causa della riduzione degli eventi fatali cardiovascolari e infettivi. Sembra difficile confrontare il trend italiano con quello di altri Paesi a causa del modo in cui sono state rilevate le misure epidemiologiche. La creazione di Registri specifici della CKD in Italia appare pertanto necessaria per monitorare nel tempo sia il trend della malattia renale cronica che quello delle complicanze ad essa associate.

Parole chiave: malattia renale cronica, CKD, epidemiologia, registri, indice socio-demografico

Introduzione

La malattia renale cronica (CKD) è una condizione patologica associata ad un alto rischio di mortalità e di morbidità. È stato infatti dimostrato, in studi di popolazione generale e di pazienti seguiti dalle unità nefrologiche, che la presenza di un valore di filtrato glomerulare stimato (eGFR) <60 ml/min/1,73m2 o di proteinuria si associa ad un alto rischio di sviluppare, nel tempo, eventi cardiovascolari (CV) maggiori (malattia coronarica, scompenso cardiaco, vasculopatia periferica), progressione del danno renale (riduzione del eGFR ed ingresso in dialisi) e mortalità da tutte le cause [15].  

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Sfide e risultati del progetto PIRP (Prevenzione della Insufficienza Renale Progressiva) della Regione Emilia-Romagna

Abstract

Il progetto PIRP è stato ideato in Regione Emilia-Romagna nel 2004, per far fronte all’aumento di diffusione della malattia renale cronica (MRC) conseguente all’invecchiamento della popolazione generale e all’aumento della aspettativa di vita. La prima fase del progetto è consistita nel formare ed informare i medici di medicina generale (MMG) riguardo all’identificazione delle persone a rischio di MRC e all’implementazione di strategie di intervento efficaci nel prevenire o ritardare la progressione della MRC. Nella seconda fase del progetto sono stati instituiti nelle unità di nefrologia degli ospedali dell’Emilia-Romagna ambulatori dedicati, atti a fornire una valutazione specialistica e un’assistenza personalizzata ai pazienti con MRC inviati dai MMG. Il protocollo del progetto definisce le caratteristiche dei pazienti che, dopo una diagnosi di malattia dal punto di vista eziologico, possono essere reinviati ai MMG, quelli che devono essere seguiti nelle UO nefrologiche ospedaliere oppure quelli che possono essere seguiti in co-gestione. Il registro web, istituito nell’ambito del progetto ed implementato per raccogliere i dati demografici e clinici dei pazienti includeva, al 30 giugno 2018, 26.211 pazienti affetti da MRC, con un follow-up mediano di 24,5 mesi. Nel corso dei 14 anni di del progetto, l’età media dei pazienti alla prima visita è aumentata da 71,0 anni a 74,2 anni e il eGFR medio, alla prima visita, è passato dai 30,56 a 36,52 ml/min/1,73 m2. In pratica sono stati reclutati nel tempo pazienti in media più anziani ma con funzionalità renale maggiormente conservata e quindi con maggiori possibilità di sfruttare interventi terapeutici appropriati. La percentuale di pazienti ancora attivi in registro dopo 5 anni di follow-up è risultata superiore al 45%. Le uscite sono prevalentemente da riferire a decesso o all’inizio del trattamento dialitico. L’implementazione e l’articolazione nel tempo del progetto, ha visto ridursi negli ultimi anni il numero di pazienti che arrivano ogni anno al trattamento dialitico in Emilia Romagna (circa 100 unità in meno di pazienti incidenti dal 2006 al 2016). La coorte PIRP è la più grande in Italia e in Europa, e questo la rende ideale per studi basati su confronti internazionali e come modello per i registri nazionali.

Parole Chiave: Insufficienza renale cronica, Registro, Malattia Renale Cronica, MMG, VFG, Proteinuria, Intervento di salute pubblica

INTRODUZIONE

La Malattia Renale Cronica (MRC) è, nell’ambito delle patologie croniche, una condizione molto diffusa, con una prevalenza crescente nella popolazione generale e con una stima a livello mondiale di circa il 10-15% (1). In Italia la prevalenza della MRC è stimata sull’ordine del 7,5% negli uomini e del 6,5% nelle donne sulla base dello studio CARHES (2). Questi dati di prevalenza italiana, sotto certi aspetti consolanti, sono però destinati ad aumentare per diversi ordini di fattori: i) invecchiamento della popolazione; ii) aumentata prevalenza nella popolazione generale di condizioni cliniche ad elevato rischio di danno renale (diabete mellito, sindrome metabolica, ipertensione arteriosa) (3), iii) aumentata sopravvivenza dei pazienti co-morbidi e complessi.

 

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Farmaci ad azione antivirale diretta, epatite C e dialisi: un aggiornamento

Abstract

L’infezione da HCV rimane frequente nei pazienti con malattia renale cronica, in particolare nei Centri Dialisi di tutto il mondo. La piena estensione della trasmissione di HCV nei pazienti in emodialisi rimane sconosciuta ma numerosi focolai epidemici sono stati riportati in tutto il mondo. L’evidenza accumulata nell’ultima decade suggerisce la presenza di manifestazioni epatiche ed extra-epatiche di HCV. Una recente revisione sistematica della letteratura ha identificato 15 studi clinici longitudinali (n=2,299,134 pazienti); abbiamo osservato associazione tra positività sierologica per HCV ed aumentata frequenza di CKD, la stima aggregata del rischio aggiustato di CKD nei pazienti infetti rispetto a quelli senza infezione era 1.54 (95% CI, 1.26; 1.87) (P<0.001). L’avvento dei farmaci ad azione antivirale diretta (direct-acting antiviral agents, DAAs) ha rivoluzionato la cura di HCV, compresa la popolazione con malattia renale cronica avanzata. Due combinazioni antivirali a base di DAAs sono state di recente approvate per questi pazienti: elbasvir/grazoprevir e glecaprevir/pibrentasvir; tali regimi terapeutici sono dotati di elevata efficacia e sicurezza, in accordo a quanto concluso negli studi clinici C-SURFER e EXPEDITION-4, rispettivamente. Il sofosbuvir (SOF), un inibitore nucleotidico della HCV NS5 polimerasi, è un importante componente di molti regimi terapeutici anti-HCV ed ha significativa escrezione renale; pertanto, non è consigliato nei pazienti con eGFR<30 mL/min/1.73m2. In conclusione, studi recenti hanno evidenziato come esistano numerose combinazioni di DAAs per la cura di HCV nei pazienti con CKD, inclusi quelli con CKD grado 4-5. Tali farmaci hanno mostrato elevata efficacia e soddisfacente tollerabilità, indipendentemente da genotipo e grado di insufficienza renale. Si tratta ora di favorire lo screening e l’accesso alla terapia antivirale HCV in questa popolazione di pazienti.

Parole chiave: Agenti ad azione antivirale diretta; Dialisi; Epatite C; Malattia renale cronica; Risposta virologica protratta

Introduzione

L’infezione cronica da virus dell’epatite C (HCV) è un problema sanitario globale: si calcola che circa 71 milioni di persone siano infette in tutto il pianeta [1]. HCV è tuttora frequente nei pazienti nefropatici, inclusi in pazienti con malattia renale cronica in fase pre-dialitica (Tabella 1) e dialitica [ 211]. Esiste ormai una solida evidenza scientifica riguardo il ruolo deleterio svolto dall’infezione da virus HCV sulla sopravvivenza dei pazienti infetti; HCV sembra produrre danno epatico ed extraepatico. Il danno epatico è legato all’epatite cronica con le sue manifestazioni quali cirrosi epatica, carcinoma epatocellulare e scompenso. Nell’ultima decade si sono rese evidenti le manifestazioni extraepatiche di HCV: il virus favorisce, tra l’altro, l’insorgenza di diabete mellito, aumenta la mortalità cardiovascolare, e promuove lo sviluppo della malattia renale cronica [12]. HCV è considerato la causa più frequente di malattia epatica nei pazienti con malattia renale cronica. A loro volta, le epatopatie sono importante causa di aumentata mortalità e morbilità nei pazienti con CKD, specialmente nei dializzati e nei portatori di trapianto renale [12].

 

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RICOMINCIAMO INSIEME UN NUOVO PERCORSO DI VITA. GIORNATA DI PREVENZIONE DELLE MALATTIE RENALI – AMATRICE

Abstract

La malattia renale cronica (MRC) è una condizione molto diffusa e la sua prevalenza è in aumento in tutto il mondo. Lo studio CARHES in Italia ha mostrato una prevalenza del 6,5% nelle donne e del 7,5% negli uomini. Per questo motivo una precoce individuazione dei soggetti a rischio di sviluppare la MRC e una precoce diagnosi risulta essenziale per rallentarne la progressione e migliorare la prognosi renale e cardiovascolare. Con questo fine l’associazione A.N.Di.P. (Associazione Nazionale Dialisi Peritoneale-onlus“Enzo Siciliano”) ha organizzato la GIORNATA DI PREVENZIONE DELLE MALATTIE RENALI che si è tenuta ad AMATRICE il 15.7.2017 chiamata “RICOMINCIAMO INSIEME UN NUOVO PERCORSO DI VITA”. Lo scopo di questa iniziativa è stato sottolineare e diffondere sul territorio di Amatrice e dintorni l’importanza della prevenzione e della precoce diagnosi delle malattie renali. In questa giornata sono state effettuate anamnesi, misurazioni della pressione arteriosa, esame urine, dosaggio della creatininemia e dell’uricemia ed in base ai risultati ottenuti è stato suggerito al paziente come e se proseguire un ulteriore iter diagnostico, oltre a consigliare un corretto stile di vita, basato su un’alimentazione sana ed una attività fisica regolare. La scelta di rivolgere particolare attenzione alle popolazioni colpite tragicamente dal sisma è avvenuta per individuare patologie renali, eventuali postumi di fattori di rischio e/o stress causati dal terremoto, far conoscere l’importanza della funzione renale nel garantire la corretta omeostasi dell’organismo e infine nel sottolineare come dei semplici controlli di routine, possano essere sufficienti a svelare precocemente patologie renali misconosciute riducendo anche il rischio cardiovascolare.

Keywords: Amatrice, malattia renale cronica, crush syndrome

INTRODUZIONE

La malattia renale cronica (MRC) è una condizione molto diffusa e la sua prevalenza è in aumento in tutto il mondo (13). Lo studio CARHES in Italia ha mostrato una prevalenza del 6,5% nelle donne e del 7,5% negli uomini (45). Si definisce MRC la condizione in cui sia presente almeno da tre mesi una riduzione dell’estimated Glomerular Filtration Rate (eGFR) al di sotto di 60 ml/min/1.73m², oppure la presenza di un marcatore di danno renale quale: proteinuria, alterazioni del sedimento urinario, anomalie elettrolitiche da disordine tubulare, anomalie istologiche, alterazioni dei test di diagnostica per immagini del rene, storia di trapianto renale. La MRC e l’insufficienza renale cronica (IRC) non sono sinonimi poiché negli stadi 1 e 2 della MRC la funzione renale non è particolarmente alterata. La diagnosi e la stadiazione di MRC, secondo le linee guida KDIGO (12), si basano sull’eGFR, sulla presenza o meno di proteinuria, sull’esame delle urine e sull’ecografia renale e prevedono la classificazione della malattia in 5 stadi (Tabella 1). 

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Il trattamento del paziente fratturato con insufficienza renale cronica (CKD)

Abstract

Le fratture da fragilità si possono manifestare in tutti gli stadi della malattia renale cronica (CKD) a causa dell’osteoporosi, così come nella CKD-MBD. Come nel caso delle donne postmenopausali e degli anziani, la precoce identificazione dei pazienti con CKD e storia di fratture da fragilità è essenziale per ridurre il rischio di nuove fratture e delle loro conseguenze. Mentre il trattamento dell’osteoporosi nei pazienti con CKD stadio 1-3 non differisce sostanzialmente dai pazienti sani non-CKD, l’approccio farmacologico nei soggetti con CKD stadio 4-5/5D è differente e più complesso. In questi pazienti, prima di avviare una terapia farmacologica è imperativo determinare l’eventuale presenza di CKD-MBD, con un’istomorfometria ossea. Dopo l’implementazione di misure preventive generali non-farmacologiche volte alla riduzione del rischio di frattura e caduta, nel trattamento del paziente con CKD stadio 4-5/5D si può prendere il considerazione l’uso dei bisfosfonati e denosumab, sebbene le evidenze non siano di grado elevato. Sebbene alendronato, risedronato e denosumab abbiano dimostrato di essere efficaci (nel ridurre l’incidenza di fratture), sicuri e ben tollerati in pazienti con CKD stadio 4, il loro uso sistematico necessita ulteriori evidenze. Mentre, l’approccio farmacologico nello stadio 5/5D è stato esplorato unicamente in studi su piccole casistiche, che hanno prodotto evidenze limitate o scarse. In tutti i casi (stadio 4-5/5D), è necessario essere a conoscenza del rischio di potenziali eventi avversi quali l’ipocalcemia e la malattia adinamica dell’osso.

PAROLE CHIAVE: fratture, malattia renale cronica, osteoporosi, bisfosfonati, denosumab

Introduzione

Il trattamento del paziente affetto da osteoporosi con frattura da fragilità (osteoporosi severa) si deve basare sull’implementazione di misure generali di prevenzione non-farmacologiche e su una terapia farmacologica specifica, con l’obiettivo finale di ridurre l’incidenza di nuove fratture da fragilità (1, 2) e, indirettamente, prevenire le complicanze cliniche delle fratture (disabilità, decesso, riduzione della qualità di vita). Questo approccio, che è stato ormai ampiamente definito e caratterizzato per i pazienti affetti da osteoporosi primitiva (postmenopausale o senile) o secondaria, dovrebbe teoricamente essere implementato anche nei soggetti affetti da insufficienza renale cronica (CKD) ed osteoporosi severa con fratture da fragilità (14). In questo contesto, la prescrizione di misure preventive non-farmacologiche, quali l’implementazione di programmi di attività motoria/riabilitazione volti a migliorare le performance muscolari, l’attivazione di procedure per la riduzione del rischio di caduta, e la rimozione dei potenziali fattori di rischio per frattura da fragilità, non pone particolari problemi nel paziente affetto da CKD; mentre la terapia farmacologica specifica deve tener conto della complessità del paziente affetto da CKD, e dei potenziali rischi a essa connessi sul piano della funzione renale residua, della sicurezza scheletrica/osteometabolica e più in generale della sicurezza clinica (14). 

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Associazione tra fratture vertebrali e calcificazioni vascolari

Abstract

Numerosi studi sia cross-sectional sia prospettici evidenziano una associazione tra fratture ossee e calcificazioni aortiche, specie se particolarmente severe, anche indipendentemente da potenziali fattori di confondimento, come invecchiamento, abitudine al fumo di sigaretta, ipertensione e diabete. Tale fenomeno interessa non solo la popolazione generale, ma anche i pazienti con malattia renale cronica, nei quali sono prevalenti le alterazioni strutturali dell’ osso corticale. A loro volta, le fratture ossee e le calcificazioni aortiche sono state associate ad aumentata morbilità e mortalità cardiovascolare, sia nella popolazione generale che nei pazienti con malattia renale cronica, in cui notoriamente è particolarmente elevato è il rischio cardiovascolare.

Pertanto, soprattutto nei pazienti con malattia renale cronica, la ricerca di fratture ossee e di calcificazioni aortiche potrebbe rappresentare un utile strumento per identificare i pazienti esposti ad un maggior rischio cardiovascolare ed ottimizzare la terapia della malattia metabolica ossea.

PAROLE CHIAVE: Fratture vertebrali, calcificazioni vascolari, malattia renale cronica, mortalità

INTRODUZIONE

L’Osteoporosi e le malattie cardiovascolari sono due importanti problemi di salute pubblica, entrambi associati ad elevata morbilità e ospedalizzazione di lunga durata, elevata mortalità ed elevato dispendio di risorse da parte del Sistema Sanitario (1).

Tra queste due patologie, inoltre, è documentata una stretta correlazione, sia nella popolazione generale, sia nei pazienti con malattia renale cronica (MRC), come dimostrato da recenti studi clinici sperimentali (234).

La relazione tra osso e vasi è molto ben riassunta, sotto l’aspetto biologico, dal processo di calcificazione della media dei vasi arteriosi. Infatti, alcuni modulatori chiave del metabolismo osseo e minerale sono coinvolti attivamente nel processo di calcificazione vascolare, in quanto esistono forti analogie tra le cellule della parete vascolare e il tessuto osseo. In particolare, le cellule muscolari lisce, stimolate dagli stessi lipidi ossidati che inducono aterosclerosi, sono in grado di trans-differenziarsi in osteoblasti e, successivamente, di produrre osso mineralizzato nella parete arteriosa. Inoltre, sia il processo di aterosclerosi che di osteoporosi vedono il reclutamento dei monociti e la loro differenziazione in macrofagi-cellule schiumose nelle arterie e negli osteoclasti dell’osso (5). Il processo di trans-differenziazione in senso osteo-condroblastico delle cellule muscolari lisce della tunica media delle arterie vede coinvolto un aumento dell’espressione del fattore di trascrizione Runx2 e di altri mediatori a valle di differenziazione osteoblastica (Msx2, Wnt3a, and Wnt7a), di mineralizzazione della matrice (osterix, fosfatasi alcalina) e proteine tipiche del tessuto osseo (collageno tipo I, osteocalcina, osteopontina, e RANKL) (6). 

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Fratture da fragilità nella Malattia Renale Cronica (MRC)

Abstract

Le fratture da fragilità (FF) sono comuni nei pazienti con malattia renale cronica (MRC), si verificano più precocemente e con una maggior frequenza rispetto alla popolazione generale, comportando elevata morbilità, mortalità e costi. Dopo quasi mezzo secolo di dialisi, ancora oggi non sono completamente chiare le cause che rendono tali pazienti ad alto rischio di FF. Oltre al disordine sistemico del metabolismo minerale (CKD-MBD: Chronic Kidney Disease-related to Mineral Bone Disorders) sembra avere un ruolo anche lo stato di tossicità uremica (osteoporosi uremica) che va ad alterare soprattutto la bone quality. La mancanza di consistenti studi prospettici ci limita la definizione dei fattori di rischio associati all’evento fratturativo; inoltre gli algoritmi oggi disponibili volti a predire la probabilità di frattura esistenti (FRAX e DeFRA) non considerano la MRC. La diagnosi di frattura vertebrale (FV), sottodiagnosticata anche nella popolazione generale, deve essere fatta con la valutazione morfometrica quantitativa mediante DEXA o con una radiografia del rachide Dorso-Lombare (D5-L4) in L-L, con l’utilizzo di un software dedicato. La bassa BMD è riconosciuta dalle recenti KDIGO come fattore di rischio di frattura negli stadi G3a-G5D. Di recente anche il Trabecular Bone Score (TBS), permettendo anche una valutazione della bone quality, risulta predittivo del rischio fratturativo. La Tomografia Computerizzata Quantitativa, in particolare quella ad alta risoluzione a livello radiale (High Resolution-peripheral QCT), ha mostrato un’associazione tra il rischio fratturativo ed il danno a livello corticale. Tra i biomarkers il PTH presenta dati contrastanti, mentre alti livelli di ALP sono associati a più alto rischio fratturativo.

PAROLE CHIAVE: Fratture da fragilità, Malattia renale cronica, Dialisi, Osteoporosi.

Introduzione

La patologia fratturativa costituisce un enorme problema di salute pubblica in tutto il mondo, soprattutto negli ultimi anni in considerazione del progressivo aumento dell’età media della popolazione generale (1). In particolare è stimato che una donna su tre e uomo su 5 sopra i 50 anni, svilupperà una frattura osteoporotica (2). Infatti, l’età avanzata espone maggiormente al rischio di frattura: negli USA le fratture da osteoporosi colpiscono oltre 12 milioni di anziani e si stima che nel 2050, si avrà un incremento delle fratture fino a 6,3 milioni/anno rispetto a 1,7 milioni riscontrato negli anni ‘90 (3). Di pari passo, per le stesse ragioni legate all’aging, la malattia renale cronica (MRC) è in aumento in tutto il mondo e può colpire dall’8 al 16% della popolazione mondiale (4). L’aumento dell’età stessa costituisce sicuramente uno dei principali fattori di rischio, insieme a diabete ed ipertensione (5, 6). Di conseguenza, risulta facilmente intuibile, come con l’avanzare dell’età sia l’osteoporosi che la MRC possano coesistere (7).

 

La maggior parte delle fratture, specie quelle di femore, richiedono l’ospedalizzazione e comportano sia disabilità fisica che un aumento della mortalità e dei costi sanitari. Negli USA le fratture da osteoporosi rappresentano la maggiore causa di ospedalizzazione, con costi (5.1 bilioni di dollari) addirittura più elevati se comparati all’infarto miocardico (4.3 bilioni), allo stroke (3 bilioni) ed al tumore della mammella (0,5 bilioni) (8). Anche in Europa, in un recente report (EU27 – Osteoporosis in the European Union: Medical Management, Epidemiology and Economic Burden) i costi relativi alle fratture incidenti e pregresse nell’anno 2010, erano stimati pari a ben 37 bilioni di euro (2). Le fratture incidenti nella popolazione esaminata con età uguale o maggiore a 50 anni, costituiscono il 66% dei costi, contro il 29% di quelli sostenuti per le cure a lungo termine ed il 5% per la prevenzione (2). Le fratture sono molto frequenti e comuni nei pazienti con MRC, con un’incidenza variabile da 2 a 14 volte maggiore rispetto alla popolazione generale (9, 10). Si presentano ad un’età di 10-15 anni più giovane rispetto al resto della popolazione di pari sesso (11) e sono associate a maggior ospedalizzazione e mortalità (12). Quest’ultima, dopo frattura di femore, può variare dal 16% al 60% in pazienti portatori di trapianto renale (13, 14). Anche i costi aumentano significativamente nei pazienti con MRC (per frattura d’anca pari a 17.875 dollari/paziente) rispetto a coloro che presentano una funzione renale normale (vs 13.314 dollari/paziente) (15).

Nonostante la rilevanza del problema, la comunità nefrologica ha impiegato più di 30 anni dai primi studi eseguiti in pazienti con MRC, soprattutto negli stadi avanzati G4-G5D (16), per considerare ancora la patologia fratturativa come topic investigativo (17, 18). Scopo di questo articolo è la valutazione delle fratture da fragilità (FF) nei pazienti con MRC partendo dai dati epidemiologici di prevalenza, dai fattori di rischio fino alla diagnosi, basandosi sulle evidenze in letteratura che, ad oggi, risultano purtroppo limitate per la popolazione in oggetto altamente complessa sia sotto il profilo diagnostico che terapeutico (quest’ultimo trattato in un articolo separatamente).

 

Incidenza e prevalenza delle FF ossea nella MRC

I primi dati robusti sull’incidenza delle fratture di femore in pazienti dializzati sono stati pubblicati nel 2000 da Alem et al su un dataset americano (the US Renal Data System, USRDS) comprendente ben 326.464 pazienti, di cui il 55,9% maschi, matched per età e sesso i quali evidenziarono una netta maggiore incidenza (ogni 1000 persone per anno) nei pazienti con MRC rispetto alla popolazione generale (PG). In particolare le femmine con MRC avevano un’incidenza pari a 13 (vs un 3 delle femmine nella PG) mentre nei maschi con MRC era pari a 7 (vs 1.6 dei maschi nella PG) (9) (Tabella 1). A distanza di circa 10 anni Arneson et al analizzarono il trend di incidenza della frattura di femore, sempre da dataset statunitensi, a partire dagli anni ’90 fino al 2010 evidenziando 11.9 eventi (ogni 1000 persone per anno) nel 1993, un progressivo aumento fino ad un picco di 21.9 nel 2004 e una successiva inversione del trend in calo a 16.6 eventi nel 2010 (19). Tale trend è stato confermato anche da Wagner et al, che valutarono l’incidenza oltre che della frattura di femore anche vertebrale riscontrando un valore pari a 12.5 eventi (ogni 1000 persone per anno) nel 1992 con aumento a 25.3 eventi nel 2004 e un declino a 21.4 nel 2009 seppur non statisticamente significativo (20). Al di là del trend, la più alta incidenza di eventi fratturativi nei pazienti con MRC rispetto alla PG rimane ben evidente, soprattutto alla luce di quanto mostrato di recente dall’analisi dei dati DOPPS (Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study). Dal 1996 al 2011, in una coorte di 34.597 pazienti in trattamento emodialitico, di cui il 3% andava incontro ad un evento fratturativo. Attraverso una stratificazione per paese, (partecipanti al DOPPS study), la più bassa incidenza si osservava in Giappone con 12 eventi (ogni 1000 persone per anno); la massima, pari a 45 eventi, in Belgio (l’Italia si collocava appena al di sotto dei 20 eventi) (21). I pazienti portatori di trapianto renale non solo non sono esenti al progressivo deterioramento dell’osso sia corticale che trabecolare – infatti vanno incontro ad un evento fratturativo entro i primi 5 anni dal trapianto (22) – ma hanno addirittura un rischio di frattura di femore maggiore del 34% rispetto ai pazienti in dialisi (10) e da 2 a 23 volte maggiore rispetto alla popolazione generale (14, 23).

Relativamente alle fratture vertebrali (FV) gli studi sono ancora più scarsi e meno consistenti di quelli relativi alle fratture di femore (24252627), con una prevalenza alla valutazione semiquantitativa (28) simile alla PG, tra il 19% al 26% (242526, 29). Tale dato è verosimilmente in relazione al fatto che nell’iperparatiroidismo secondario (IPS) nella MRC, l’osso prevalentemente colpito è il corticale rispetto al trabecolare (caratteristico delle vertebre). Tuttavia, la prevalenza delle FV aumenta sia nella MRC che nella PG, quando si esegue una valutazione quantitativa morfometrica (morfometria vertebrale quantitativa: MVQ) come evidenziato in un nostro studio epidemiologico multicentrico, Epidemiological VERtebral FRACtures iTalian Study (EVERFRACT), coinvolgente 18 centri dialisi del nord e centro Italia, dove su 387 emodializzati abbiamo riscontrato FV nel 55.3% dei partecipanti (27). Prevalenze simili erano state precedentemente riscontrate nei pochissimi studi esistenti in letteratura con valutazione quantitativa, sia in pazienti trapiantati pari al 50% (30) che in donne in post-menopausa osteopeniche del 57% (31). D’altronde un corretto approccio diagnostico come quello offerto dalla Morfometria Vertebrale Quantitativa (Quantitative Vertebral Morphometry – QVM, ampiamente trattato in seguito) è fondamentale per evitare il cosiddetto effetto domino già evidenziato in pazienti con osteoporosi (OP), nei quali a distanza di un anno dal riscontro di una prima FV c’era un rischio 5 volte maggiore di ri-frattura rispetto a quelli senza frattura (32).

 

Meccanismo patofisiologico della FF nei pazienti con MRC

Nell’ambito della MRC sono usati più termini per definire le lesioni ossee, e spesso questa molteplicità può causare confusione, ancor più se si cerca di spiegare il meccanismo fisiopatologico associato alle FF. In particolare, le definizioni correlate alle lesioni ossee nella MRC che si trovano in letteratura si distinguono nella seguente triade: Chronic Kidney Disease – Related Bone and Mineral Disease (CKD-MBD), Osteodistrofia renale ed Osteoporosi. La CKD-MBD è un disordine sistemico del metabolismo minerale, caratterizzato a sua volta da:

  1. anormalità riguardanti biomarkers quali Calcio (Ca), Fosforo (P), Paratormone (PTH), vitamina D;
  2. anomalie dell’osso comprendenti il suo turnover, la mineralizzazione, volume o resistenza;
  3. presenza di calcificazioni vascolari e dei tessuti molli (33).

Col termine ‘osteodistrofia renale’ invece, tanto usato in passato, si descrivono i quadri morfologici di patologia ossea associati alla CKD (lesioni istologiche definite con l’esecuzione della biopsia ossea), secondo la classificazione TMV: Turnover, Mineralizzazione e Volume, come da indicazione delle Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) (34). I quadri istologici dell’osteodistrofia renale si caratterizzano a loro volta in: Osteite Fibrosa (ad alto turnover), Osteomalacia (a normale turnover), malattia Adinamica (a basso turnover) e la forma Mista (34). Infine, l’osteoporosi (dal greco osteon: osso e poros: poro) che è definita dalla World Health Organization come un disordine scheletrico sistemico, caratterizzato da compromissione della resistenza ossea che predispone ad un aumento di fragilità scheletrica e quindi a rischio di frattura (35). La resistenza ossea (RO) riflette l’integrità di due componenti fondamentali per la salute dell’osso: la densità minerale ossea (Bone Mass Density: BMD) e la qualità ossea (Bone Quality: BQ). La BMD esprime la quantità di minerale per area ossea (g/cm2) (36), mentre la BQ comprende diverse componenti, quali: la microarchitettura, il turnover, la mineralizzazione, l’accumulo di micro danni (o microcrack) (37).

 

Bone Quality e Osteoporosi Uremica (OU) nella MRC

La BQ rappresenta in realtà una componente fondamentale della RO, poiché essa è il termine usato per descrivere la capacità meccanica portante dell’osso stesso, includendo tra le sue componenti sia le Proprietà Strutturali che le Proprietà dei Materiali (Tabella 2) (38). La matrice extracellulare (ME) del tessuto osseo nella sua componente organica è composta in maniera preponderante dal collagene di tipo I, il quale conferisce all’osso un certo grado di elasticità permettendo in tal modo una resistenza all’allungamento (39). L’altra componente della ME del tessuto osseo, nella componente inorganica, è invece composta dai minerali, di cui il preponderante è il difosfato di calcio, organizzato in forma di cristalli di idrossiapatite; quest’ultima dà all’osso rigidità e durezza, permettendo in tal modo una sua resistenza alla compressione (39). Nella MRC c’è un deterioramento dell’elasticità ossea che associato all’interessamento corticale renderebbe ragione della maggior prevalenza delle fratture di femore (40). Purtroppo è impossibile misurare le proprietà meccaniche dell’osso in termini di elasticità nella comune pratica clinica, mentre questo lo si è potuto evidenziare in diversi studi sperimentali. Le tossine uremiche (per esempio: indossil solfato, p-cresilsofato, Advanced Glycation end products: AGE) ed il conseguente incremento dello stress ossidativo, sembrano deteriorare preferenzialmente le Proprietà dei Materiali nella BQ (Tabella 2) come la produzione di fibre collagene cross-links modificate da AGE con risultato finale di un’aumentata fragilità ossea (41) (Figura 1).

Negli animali da esperimento queste alterazioni della qualità ossea sono caratterizzate da:

  1. peggioramento in modo inversamente proporzionale alla funzionalità renale (42);
  2. indipendenza dai MBD (43, 44);
  3. riduzione delle tossine uremiche dopo somministrazione di una sostanza assorbente (AST-120), mentre non vi è alcun beneficio in termini di funzione renale e dei MBD (41).

In definitiva, verosimilmente, secondo un’intrigante ipotesi di un gruppo di nefrologi nipponici (36, 40), le tossine uremiche sarebbero responsabili in buona parte delle FF nei pazienti con MRC fino allo stadio terminale (dialisi), giustificando così l’elevata prevalenza, nonostante l’inserimento negli ultimi anni di nuove terapie per le alterazioni del metabolismo minerale (36, 38). Pertanto, l’interessamento osseo presente in MRC meriterebbe un concetto più ampio, definito come ‘osteoporosi uremica’, causata appunto dall’ambiente ‘uremico’ e dove la produzione di tossine uremiche e non solo le alterazioni del metabolismo minerale sarebbero responsabili dell’alterata qualità ossea (38, 40). In conclusione, la MRC e lo stato uremico che ne deriva potrebbero indurre osteoporosi al pari di un trattamento con cortisone, ma per confermare ciò avremo bisogno in futuro di studi prospettici ben definiti a tale riguardo (36, 38).

Un cenno meritano anche l’accumulo di microdanni o microcrack. Uno degli scopi principali del rimodellamento osseo normalmente è quello di riparare i microdanni da stress meccanico che si verificano giornalmente nell’osso. L’ assenza del rimodellamento osseo e l’eccessivo accumulo di microdanni potrebbero quindi causare FF (36, 45). In corso di MRC, la presenza di un basso turnover osseo potrebbe quindi condurre ad un elevato rischio di fratture per un accumulo di microdanni (36, 38, 46).

 

 

Fattori di rischio per FF ossea

Nella popolazione generale da qualche anno sono stati sviluppati degli algoritmi che consentono di predire la probabilità di frattura a 10 anni con il dato della Densità Minerale Ossea (BMD). Il più conosciuto, ed elaborato dal World Health Organization, viene chiamato Fracture Risk Assessment Tool, FRAX (FWHOFRAT: World Health Organization (2011) sul sito web http://www.shef.ac.uk/FRAX). Nel FRAX vengono considerati diversi fattori di rischio (Tabella 3). Un gruppo di esperti di osteoporosi italiani ha migliorato l’algoritmo del FRAX, elaborando il cosiddetto DeFRA (Derived Fracture Risk Assessment), non limitandolo a semplici risposte dicotomiche (sì o no) ma permettendo una variabilità di scelte, come per esempio una risposta più dettagliata sulla frequenza delle pregresse fratture, sulle comorbilità ed anche sull’uso di farmaci che aumentano il rischio di frattura oltre i cortisonici, ad es. blocco ormonale adiuvante (47).

Il DeFRA, ha maggiormente tenuto conto dei fattori di rischio indipendenti dalla BMD poiché essi sono stati determinanti sulla definizione dei criteri di rimborsabilità dei farmaci per l’osteoporosi stessa (Nota 79 AIFA).

Un particolare cenno riguardo all’uso di farmaci che aumentano il rischio di frattura nei pazienti con MRC meritano gli inibitori di pompa protonica (PPI) ed il Warfarin poiché il loro utilizzo è elevato in questa popolazione di pazienti rispetto alla PG (48, 49). I primi sembrerebbe che abbassando la concentrazione di acido cloridrico, portino ad un’alterazione (down-regulation) dell’espressione e del funzionamento del trasportatore transcellulare TPRM6 (Transient Receptor Potential) causando ipomagnesemia (50) e conseguentemente un peggioramento dello stato di mineralizzazione dell’osso se il trattamento rimane prolungato negli anni (51). Il Warfarin, inibendo il ciclo della vitamina K, riduce l’osteocalcina (o Bone Gla Protein: BGP), essenziale per una corretta mineralizzazione ossea (52). Trattamenti della durata maggiore di un anno si associano ad un aumento del rischio fratturativo nei maschi trattati sia nella PG (53) che in dialisi (49).

Purtroppo sia nel FRAX che nel DeFRA non compare la MRC (CKD), nonostante ci siano ormai più studi in letteratura che confermano come all’aumentare dello stadio di insufficienza renale vi sia un proporzionale incremento anche dell’evento fratturativo (54).

Per tale motivo noi proponiamo il K-DeFRA (Kidney Derived Fracture Risk Assessment) che tiene conto dei vari stadi di CKD ed anche differenziando le varie metodiche poiché nella emodialisi (HD) convenzionale sembra che l’evento fratturativo sia maggiore rispetto alla HD notturna (HDN) ed alla dialisi peritoneale (DP) (555657) (Tabella 3).

Relativamente all’applicazione del FRAX gli studi nei pazienti con MRC sono limitati ed esso sembra in grado di predire il rischio fratturativo nei vari gradi di insufficienza renale (58) mentre in una popolazione di emodializzati giapponesi è risultato predittivo per mortalità (59). Nei pazienti trapiantati il FRAX si è mostrato debolmente predittivo (60), motivo per cui la comunità nefrologica dovrebbe mostrarsi sensibile ad implementare il K-DeFRA in studi prospettici.

 

Diagnosi di FF nella MRC

Morfometria Vertebrale Quantitativa (Quantitative Vertebral Morphometry, QVM) e Indice di Deformità della Colonna (Spine Deformity Index, SDI)

Le FV, molto frequenti nei pazienti affetti da OP, sono sottodiagnosticate sia nella PG che nella MRC e l’importanza di una loro corretta ed accurata diagnosi, come già accennato, deriva dal fatto che la loro presenza, anche se asintomatica, rende il rischio di ri-frattura entro l’anno molto elevato (32). Per FV si intende una deformazione del corpo vertebrale per riduzione di una delle sue altezze oltre un certo valore soglia (20%: classificazione secondo il metodo semiquantitativo di Genant) (28). Tale riduzione può interessare tutte le pareti del corpo vertebrale: anteriore, media e posteriore, si parlerà rispettivamente di deformità a cuneo, biconcava o crollo. Il grado di severità della deformità viene definito a seconda del grado di riduzione dell’altezza del corpo vertebrale: lieve (20-25%, grado severità 1), moderato (26-40%, grado severità 2) e severo (>40%, grado di severità 3) (28). Tale valutazione può essere eseguita attraverso due metodi: il primo è quello visivo semiquantitativo che solo un radiologo esperto può eseguire; il secondo prevede la QVM. Quest’ultima consiste nella identificazione di 6 punti di repere (anteriore, medio e posteriore), a livello del margine superiore ed inferiore di ogni vertebra, da D5 a L4, sia eseguendo una DEXA (Morphometric X-ray Absorptiometry: MXA) che una radiografia in L-L (morphometric X-ray radiography: MRX). Quest’ultima se eseguita correttamente (ossia bisognerebbe sempre utilizzare la stessa distanza fuoco-pellicola di 100 cm, lo stesso punto di incidenza del raggio centrale; in genere si utilizza D7 per il segmento dorsale e L3 per il segmento lombare) permette una risoluzione maggiore delle immagini e quindi una migliore valutazione rispetto alla MXA (61). Inoltre, la QVM può essere eseguita manualmente (con righello) o computerizzata attraverso dei software preposti. Il nostro gruppo nell’EVERFRACT study (27), in cui abbiamo valutato la prevalenza delle FV attraverso QVM computerizzata (62), ha rilevato che la maggior parte delle FV si localizzavano a livello dorsale, con grado di severità lieve e tipo di deformità a cuneo; completamente in linea con i pochissimi altri studi in letteratura (30, 31). Inoltre, negli stessi pazienti abbiamo valutato lo SDI (63), ossia il grado di deformità della colonna, il quale viene generalmente calcolato come la somma matematica del grado di severità (lieve 1, moderato 2 e severo 3) di tutte le FV presenti da D5 a L4 (28). Tale indice non permette in questo modo di distinguere se lo SDI è generato da più FV di grado lieve o da poche severe. Per esempio, se lo SDI è di 12: potrebbero essere 12 FV lievi (score di severità 1), quindi lo SDI sarebbe generato dal prodotto seguente: 12 x 1. Altresì, lo SDI di 12 potrebbe essere anche dato dalla presenza di 4 FV severe (score di severità 3), quindi in questo caso lo SDI sarebbe generato dal prodotto seguente: 4 x 3 (28). Per rendere tale indice indicativo anche in termini qualitativi, ossia volto ad essere più accurato relativamente alla valutazione del grado di severità, noi ne abbiamo elaborato un altro integrativo al precedente: il cosiddetto c-SDI, ossia SDI corretto, dato dal rapporto tra lo SDI diviso per il numero di FV della vertebra considerata da D5 a L4. Nei casi precedenti, il c-SDI sarà rispettivamente 12/12=1, 12/4=3; quindi più alto è il c-SDI e peggiore sarà la severità della FV (62) (Tabella 4). Nell’EVERFRACT Study il c-SDI si è dimostrato qualitativamente efficace nell’evidenziare sia una maggior severità delle FV a livello lombare rispetto il tratto dorsale, che una sua associazione con biomarkers dell’osso e di rischio cardiovascolare (63). Esiste infatti un importante cross-talk tra FV e calcificazioni vascolari (CV), quest’ultime risultanti predittrici delle prime (27), topic separatamente trattato in un articolo dedicato.

 

Bone Mass Density (BMD) e Trabecular Bone Score (TBS)

Fino al 2009 le KDIGO (33) suggerivano che la BMD (misurata tramite Dual-Energy Absorptiometry, DXA) in pazienti con MRC, stadi 3-5D, non dovesse essere valutata di routine poiché non c’erano dati sul suo valore predittivo di rischio fratturativo (livello di raccomandazione 2B). Dal 2012 però cominciarono a comparire alcuni studi prospettici (646566, 58) i quali hanno portato ad un update delle Linee Guida con cambiamento della raccomandazione, suggerendo invece come la BMD negli stadi di MRC G3a-G5D, è predittiva del rischio fratturativo se i risultati saranno impattanti sulle decisioni terapeutiche (67). E’ bene comunque sottolineare che la BMD non è indicativa né del bone quality né tantomeno del tipo di osteodistrofia renale, quindi, come sottolineato nella sessione dedicata alla biopsia ossea ed alla terapia, la biopsia ossea rimane il gold standard per le decisioni terapeutiche nei casi in cui il nefrologo non abbia ben definito il quadro di patologia ossea nel paziente poiché, a nostro parere, il rischio di un trattamento errato è più dannoso del rischio fratturativo stesso (68, 69).

Il Trabecular Bone Score (TBS) è un’indagine eseguita da un software applicato sugli scanner della DXA, che va a misurare attraverso una scala di grigi la struttura della microarchitettura da L1 a L4, dando in tal modo una valutazione della bone quality (70). In particolare esso assumerà valori elevati, pari a ≥ 1.3, quando l’osso si presenterà con piccoli spazi tra le ampiezze segno di una microarchitettura densa e connessa, rappresentativa di un buon stato di salute dell’osso; viceversa, quando la microarchitettura risulterà con ampi spazi, meno densa e connessa, sarà rappresentativa di uno stato di osteopenia od osteoporosi, i cui bassi valori saranno compresi tra 1.2-1.3 o ≤ 1.2 (70). In pazienti trapiantati di rene valori di TBS <1.37 sono risultati predittivi di frattura indipendentemente dal FRAX (71) ed associati alla struttura trabecolare (72).

 

Tomografia Computerizzata Quantitativa (Quantitative Computed Tomography, QCT)

La QCT è una metodica diagnostica avente una risoluzione di 300 µm3, che permette una valutazione tridimensionale della densità del tessuto osseo in un determinato volume (a differenza della DEXA che la valuta in una determinata area), analizzando separatamente l’osso corticale dal trabecolare (69, 26). Esiste anche una QCT ad alta risoluzione (high resolution peripheral QCT: HR-pQCT), tra 60 a 80 µm3, che permette una valutazione della bone quality in termini di microarchitettura, in particolare numero, spessore e separazione delle trabecole (69). Alla HR-pQCT può essere applicata l’Analisi degli Elementi Finiti (FE: Finite Elemet), un metodo di calcolo per valutare la competenza meccanica dell’osso sia in toto che nei vari compartimenti corticale e trabecolare (73).

In 52 pazienti emodializzati, di cui più della metà presentava patologia fratturativa, era stata eseguita una pQCT radiale che evidenziò un’associazione significativa con la riduzione dei parametri corticali (densità, area e spessore) (26). Nickolas et al in 55 pazienti con MRC, stadio 2-5D, valutati con la HR-pQCT sempre a livello del radio distale, evidenziò una significativa riduzione a livello corticale dell’area (-2.9%), della densità (-1.3%), dello spessore (-2.8%) ed un incremento della sua porosità (+4.2%) (74). Un recente studio di comparazione tra biopsia ossea e HR-pQCT, in 31 pazienti in dialisi, ha riscontrato un’associazione significativa tra i parametri istomorfometrici e i valori corticali dell’HR-pQCT (75).

 

Biopsia Ossea (BO)

Alla BO c’è una sessione dedicata, noi vogliamo solo puntualizzare come anche nelle recenti KDIGO c’è una raccomandazione all’esecuzione della medesima quando il tipo di osteodistrofia renale sarà impattante sulle decisioni terapeutiche. A livello nazionale sfortunatamente tale metodica è andata in disuso nelle ultime due decadi, per tale motivo tra i topic perseguiti anche dal nostro gruppo, coinvolto nel connubio tra la Società Italiana di Nefrologia (SIN) e la Società Italiana dell’Osteoporosi, del Metabolismo Minerale e delle Malattie dello Scheletro (SIOMMMS) c’è stato il recente riconoscimento di Hub nazionali atte alla lettura e diagnosi istopatologica delle BO nel tentativo di sensibilizzare ed orientare i medici ad una rivalutazione ed applicazione della metodica stessa.

 

Biomarkers

Più volte le Linee Guida hanno incoraggiato il nefrologo a mantenere il PTH a livelli tali da consentire un rimaneggiamento osseo per ridurre quindi al minimo il rischio fratturativo. Purtroppo la mancanza di un numero consistente di studi prospettici con obiettivo primario l’evento fratturativo ha fatto sì che ad oggi non sappiamo ancora quali siano i livelli ottimali di PTH per prevenirlo. Anzi, i dati sono addirittura contradditori, ci sono studi che trovano un’associazione con la patologia fratturativa per valori di PTH > a 900pg/ml (76) ed altri invece per livelli opposti, < 195 (11). Di recente, uno studio prospettico giapponese coinvolgente ben 185.277 ha evidenziato una più alta incidenza di fratture di femore con livelli più bassi di PTH e più alti di ALP (77). Quest’ultimo dato, relativo all’ALP era stato osservato anche in precedenza da Iimori et al, sempre in uno studio prospettico coinvolgente 485 emodializzati (AUC 0.766, p<0.0001) (65). In effetti, l’entrata in commercio dei differenti kit di dosaggio per il PTH, sul finire degli anni ‘90, ha fatto sì che il nefrologo abbia meno focalizzato il monitoraggio del paziente con tale biomarker (78); tuttavia da questi risultati l’ALP risulta essere un predittore di rischio fratturativo e quindi il nefrologo dovrebbe considerarlo alla pari del PTH nel monitoring del paziente con patologia ossea in MRC.

Come già descritto in precedenza, dai dati DOPPS, si evidenzia come il Giappone risulta essere il paese con più bassa incidenza di fratture tra i partecipanti (21). Vogliamo fare un accenno che in tale nazione c’è un alto consumo di Vitamina K, la quale nella sua forma K1 o fillochinone, in un nostro studio multicentrico, VItamin K Italian (VIKI) study, in 387 emodializzati, è risultata il più forte predittore per FV (79). In tal senso il dosaggio di proteine vitamina K dipendenti, quali la BGP, potrebbero essere biomarkers predittivi di FV (27).

Intrigante lo studio di Campos-Obando et al, il quale ha investigato la possibile associazione tra livelli di P e rischio fratturativo in 6791 pazienti provenienti dal Dutch Rotterdam Study ed in 5425 pazienti dell’US Osteoporotic Fractures in Men. In entrambi gli studi si osserva un’associazione tra livelli di P e rischio di frattura, in particolare nei soggetti senza MRC l’HR era di 1.44 (1,26-1,63) mentre nei maschi con MRC arrivava a 1.93 (1,42-2,62) (80). Tale studio dovrebbe stimolare noi nefrologi ad investigare a tale riguardo.

 

Conclusioni

Rispetto ai numerosi studi pubblicati nella popolazione generale, la patologia fratturativa nei pazienti con MRC pur avendo un impatto clinico importante è stata per molti anni ignorata.

Recenti dati epidemiologici confermano che le fratture rimangono ancora oggi un serio problema perché associate ad elevata morbilità, mortalità e costi. La riduzione della resistenza scheletrica è da imputare non solo alla CKD-MBD, ma anche ad alterazioni della qualità dell’osso legate allo stesso ambiente uremico, che assieme ai vari fattori di rischio contribuisce a spiegare il rischio più elevato in MRC rispetto alla popolazione generale. Sulla base di questa complessità patogenetica, è importante che la comunità nefrologica si impegni a rispondere a più quesiti dirimenti, quali ad esempio definire al meglio il concetto di osteoporosi uremica, proporre studi prospettici volti a definire fattori certi di rischio fratturativo, il tutto per arrivare ad un più corretto approccio diagnostico e terapeutico in una popolazione di pazienti altamente a rischio. 

 

 

Bibliografia

  1. Melton LJ 3rd, Atkinson EJ, O’Connor MK et al. Bone density and fracture risk in men. J Bone Miner Res 1998; 13: 1915–1923.
  2. Svedbom & E. Hernlund & M. Ivergård et al Osteoporosis in the European Union: a compendium of country-specific reports Arch Osteoporos (2013) 8:137.
  3. Johnell O: The socioeconomic burden of fractures: Today and in the 21st century. Am J Med 103: 20S–25S, 1997.
  4. Vivekanand J, Guillermo GG, Kunitoshi I, et al. Chronic kidney disease: global dimension and perspectives. Lancet 2013; 382: 260–72.
  5. Eknoyan G, Lameire N, Barsoum R, et al. The burden of kidney disease: improving global outcomes. Kidney Int 2004, 66(4):1310-1314.
  6. Hallan S, Astor B, Romundstad S, et al. Association of kidney function and albuminuria with cardiovascular mortality in older vs younger individuals: The HUNT II study. Arch Intern Med 2007; 167: 2490-6.
  7. Salam SN., Eastell R., Khwaja A. Fragility fractures and osteoporosis in CKD: pathophysiology and diagnostic methods. Am J Kidney Dis. 2014 Jun;63(6):1049-59. doi: 10.1053/j.ajkd.2013.12.016. Epub 2014 Mar 13.
  8. Singer A, Exuzides A , Spangler et al. Burden of illness for osteoporotic fractures compared with other serious diseases among postmenopausal women in the United States. Mayo Clin Proc. 2015 Jan;90(1):53-62.
  9. Alem AM, Sherrard DJ, Gillen DL, et al. Increased risk of hip fracture among patients with end-stage renal disease. Kidney Int.2000;58:396–9.
  10. Ball AM, Gillen DL, Sherrard D, et al. Risk of hip fracture among dialysis and renal transplant recipients. JAMA 2002; 288:3014–3018.
  11. Coco M, Rush H: Increased incidence of hip fractures in dialysis patients with low serum parathyroid hormone. Am J Kidney Dis 36: 1115–1121, 2000.
  12. Lin JC, Liang WM. Mortality and complications after hip fracture among elderly patients undergoing hemodialysis. BMC Nephrol. 2015;16:100.
  13. Nair SS, Mitani AA, Goldstein BA, et al. Temporal trends in the incidence, treatment, and outcomes of hip fracture in older patients initiating dialysis in the United States. Update of fracture epidemiology in CKD patients. Clin J Am Soc Nephrol. 2013; 8:1336–42.
  14. Abbott KC, Oglesby RJ, Hypolite IO, et al. Hospitalizations for fractures after renal transplantation in the United States. Ann Epidemiol. 2001; 11:450–7.
  15. Sun Moon Kim, Jin Long Hip Fracture in Patients With Non-Dialysis-Requiring Chronic Kidney Disease. J Bone Miner Res. 2016 Oct;31(10).
  16. Kidney Disease – Improving Global Outcomes (KDIGO). KDIGO 2012 clinical practice guideline for the evaluation and management of chronic kidney disease. Kidney International Supplement. 2013; 3:150.
  17. Ott S Bone density in patients with chronic kidney disease stages 4-5. Nephrology (Carlton). 2009 Jun;14(4):395-403.
  18. Fusaro M, Gallieni M, Jamal SA. Fractures in chronic kidney disease: neglected, common, and associated with sickness and death. Kidney Int. 2014 Jan;85(1):20-2.
  19. Arneson TJ, Li S, Liu J, Kilpatrick RD, et al. Trends in hip fracture rates in US hemodialysis patients, 1993-2010. Am J Kidney Dis. 2013 Oct;62(4):747-54. doi: 10.1053/j.ajkd.2013.02.368. Epub 2013 Apr 28.
  20. Wagner J, Jhaveri KD, Rosen L, et al. Increased bone fractures among elderly United States hemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2014; 29:146–15115.
  21. Tentori F, McCullough K, Kilpatrick RD, et al. High rates of death and hospitalization follow bone fracture among hemodialysis patients. Kidney Int 2014; 85:166–173.
  22. Nikkel LE, Hollenbeak CS, Fox EJ, et al. Risk of fractures after renal transplantation in the United States. Transplantation 2009; 87:1846–1851.
  23. Vantour LM, Melton LJ et al. Long term fracture risk following renal transplantation: a population based study. Osteoporosis International 2004; 15:160-167.
  24. Atsumi K, Kushida K , Yamazaki K, et al. Risk factors for vertebral fractures in renal osteodystrophy. Am J Kidney Dis 1999. 33:287-293.
  25. Rodriguez-Garcia M et al, Vascular calcifications, vertebral fractures and mortality in haemodialysis patients. Nephrol Dial Transpl 2009, 24: 239-246.
  26. Jamal SA, Gilbert J, Gordon C, Bauer DC. Cortical pQCT measures are associated with fractures in dialysis patients. Bone Miner Res. 2006 Apr;21(4):543-8.
  27. Fusaro M., Tripepi G., Noale G., et al. High Prevalence of Vertebral Fractures Assessed by Quantitative Morphometry in Hemodialysis Patients, Strongly Associated with Vascular Calcifications. Calcif Tissue Int. 2013 Jul;93(1):39-47. doi: 10.1007/s00223-013-9722-x. Epub 2013 Mar 14.
  28. Genant HK, Wu CY, van Kuijk C, Nevitt MC. Vertebral fracture assessment using a semiquantitative technique. J Bone Miner Res 1993: 1137-48.
  29. Ensrud KE, Lui LY, Taylor BC et al. Renal function and risk of hip and vertebral fractures in older women. Arch Intern Med. 2007; 167: 133–139.
  30. Giannini S, Sella S., Silvia Netto F, et al. Persistent secondary hyperparathyroidism and vertebral fractures in kidney transplantation: role of calcium-sensing receptor polymorphisms and vitamin D deficiency. J Bone Miner Res. 2010 Apr;25(4):841.
  31. Arboleya L, Díaz-Curiel M, Del Río L, et al. Prevalence of vertebral fracture in postmenopausal women with lumbar osteopenia using MorphoXpress® (OSTEOXPRESS Study). Aging Clin Exp Res. 2010 Oct-Dec;22(5-6):419-26.
  32. Lindsay R, Silverman SL, Cooper C, et al. Risk of new vertebral fracture in the year following a fracture. JAMA. 2001 Jan 17;285(3):320-3.
  33. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD-MBD Work Group.KIDGO clinical practice guideline for the diagnosis, evaluation, prevention, and treatment of chronic kidney disease- mineral bone disorder (CKD-MBD). Kidney Int 2009: 113: S1-130.
  34. Moe S, Drüeke T, Cunningham J, et al. Definition, evaluation, and classification of renal osteodystrophy: A position statement from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Kidney International 2006; 69: 1945-1953.
  35. NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis Prevention, Diagnosis, and Therapy. Osteoporosis prevention, diagnosis, and therapy. JAMA. 2001 Feb 14;285(6):785-95.
  36. Kazama JJ. Chronic kidney diseases and fragility fracture. Clin Exp Nephrol 1368-3. Dec 2016.
  37. Felsenberg, and S. Boonen. The bone quality framework: determinants of bone strength and their interrelationships, and implications for osteoporosis management. Clin Ther 2005 27(1): 1-11.
  38. Iwasaki Y, Kazama JJ, Fukagawa M. Molecular abnormalities underlying bone fragility in chronic kidney disease. Bio Med Research International 2017 in press.
  39. Clarke B. Normal bone anatomy and physiology. Clin J Am Soc Nephrol. 2008 Nov;3 Suppl 3:S131-9. doi: 10.2215/CJN.04151206.
  40. Kazama JJ, Iwasaki Y, Fukagawa M. Uremic osteoporosis. Kidney Int Suppl (2011) 3(5):446–450.
  41. Iwasaki JJ, Kazama H, Yamato H, Shimoda, Fukagawa M. Accumulated uremic toxins attenuate bone mechanical properties in rats with chronic kidney disease. Bone 2013. 57(2):477-83.
  42. L. Newman, S.M. Moe, N.X. Chen, et al. Cortical bone mechanical properties are altered in an animal model of progressive chronic kidney disease. PLoS One.9(6): 2014.
  43. H. Malluche, D.S. Porter, M.C. Monier-Faugere, H. Mawad, and D. Pienkowski. Differences in bone quality in low- and high-turnover renal osteodystrophy. J Am Soc Nephrol. 23(3):525-32, 2012.
  44. Iwasaki, J.J. Kazama, H. Yamato, A. Matsugaki, T. Nakano, and M. Fukagawa. Altered material properties are responsible for bone fragility in rats with chronic kidney injury. Bone. 81:247-54, 2015.
  45. Seref-Ferlengez, and O.D. Kennedy,et all . Bone microdamage, remodeling and bone fragility: how much damage is too much damage? Bonekey Rep. 4:644, 2015.
  46. H Ng A, Omelon S, Variola F. Adynamic Bone Decreases Bone Toughness During Aging by Affecting Mineral and Matrix. J Bone Miner Res. 2016 Feb;31(2):369-79.
  47. Adami, G. Bianchi et al. Validation and further development of the WHO 10-year fracture risk assessment tool in Italian postmenopausal women: Project rationale and description. Clin Exp Rheumatol. Review. 2010 Jul-Aug;28(4):561-70.
  48. Fusaro M., Noale M., Tripepi G., et al. Long-term proton pump inhibitor use is associated with vascular calcification in chronic kidney disease: a cross-sectional study using propensity score analysis. Drug Saf. 2013;36(8):635-642.
  49. Fusaro M, Tripepi G, Noale M, et al. Prevalence of vertebral fractures, vascular calcifications, and mortality in warfarin treated hemodialysis patients. Curr Vasc Pharmacol. 2015;13(2):248–58.
  50. Regolisti G. et al. Severe hypomagnesemia during long-term treatment with a proton-pump inhibitor. Am J Kidney disease, Vol. 56, n°1 (July), 2010:168-174.
  51. Gray SL, LaCroix AZ, Larson J, et al. Proton pump inhibitor use, hip fracture, and change in bone mineral density in postmenopausal women: results from theWomen’s Health Initiative. Arch Intern Med. 2010;170(9):765-771.
  52. Ducy P., Desbois C., Boyce B., et al. Increased bone formation in osteocalcin-deficient mice. Nature. 1996 Aug 1;382(6590):448-52.
  53. Gage BF1, Birman-Deych E, Radford MJ, et al. Risk of osteoporotic fracture in elderly patients taking warfarin: results from the National Registry of Atrial Fibrillation 2. Arch Intern Med. 2006 Jan 23;166(2):241-6.
  54. Naylor KL et al. The three-year incidence of fracture in chronic kidney disease. Kidney Int. 2014 Oct;86(4):810-8.Epub 2014 Jan 15.
  55. Chen YJ, Kung PT, Wang YH, et al. Greater risk of hip fracture in hemodialysis than in peritoneal dialysis. Osteoporos Int. 2014 May;25(5):1513-8. Epub 2014 Feb 21.
  56. Mathew AT, Hazzan A, Jhaveri KD, et al. Increasing hip fractures in patients receiving hemodialysis and peritoneal dialysis. Am J Nephrol. 2014;40(5):451-7. Epub 2014 Nov 26.
  57. Auguste BL, Yuen D, Chan CT. Conventional hemodialysis is associated with greater bone loss than nocturnal hemodialysis: a retrospective observational study of a convenience cohort. Can J Kidney Health Dis. 2016 Jun 1;3:27.
  58. Naylor KL, Garg AX, Zou G, et al. Comparison of fracture risk prediction among individuals with reduced and normal kidney function. Clin J Am Soc Nephrol 2015; 10:646–653.
  59. Hayashi T, Joki N, Tanaka Y, et al. The FRAX ® as a predictor of mortality in Japanese incident hemodialysis patients: an observational, follow-up study. J Bone Miner Metab. 2015 Nov;33(6):674-83. doi: 10.1007/s00774-014-0631-5. Epub 2015 Feb 18.
  60. Naylor KL, Leslie WD, Hodsman AB, Rush DN, Garg AX: FRAX predicts fracture risk in kidney transplant recipients. Transplantation 97: 940–945, 201445.
  61. Guglielmi G, Palmieri F, Placentino MG, et al. Assessment of osteoporotic vertebral fractures using specialized workflow software for 6-point morphometry. 2009 Eur J Radiol 70:142–148.
  62. Guglielmi G, Stoppino LP, Placentino MG, et al. Reproducibility of a semi-automatic method for 6-point vertebral morphometry in a multi-centre trial. Eur J Radiol 2009; 69:173–178.
  63. Fusaro M, Gallieni M, Noale M, Tripepi G, Miozzo D, Plebani M, et al. The relationship between the Spine Deformity Index, biochemical parameters of bone metabolism and vascular calcifications: results from the Epidemiological VERtebral FRACtures iTalian Study (EVERFRACT) in dialysis patients. Clin Chem Lab Med. 2014 Jan 4.
  64. Yenchek RH, Ix JH, Shlipak MG, et al. Bone mineral density and fracture risk in older individuals with CKD. Clin J Am Soc Nephrol 2012; 7: 1130-1136.
  65. Iimori S, Mori Y, Akita W, et al. Diagnostic usefulness of bone mineral density and biochemical markers of bone turnover in predicting fracture in CKD stage 5D patients–a single-center cohort study. Nephrol Dial Transplant 2012; 27: 345-351.
  66. West, CE. Lok, L. Langsetmo, et al. Bone mineral density predicts fractures in chronic kidney disease. J Bone Miner Res. 30(5):913-9, 2015.
  67. Ketteler M, Block GA, Evenepoel P, et al. Executive summary of the 2017 KDIGO Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD) Guideline Update: what’s changed and why it matters. Kidney Int. 2017 Jul;92(1):26-36. doi: 10.1016/j.kint.2017.04.006.
  68. Moe SM. Renal Osteodystrophy or Kidney-Induced Osteoporosis. Curr Osteoporos Rep. 2017 Jun;15(3):194-197.
  69. McNerny EMB, Nickolas TL. Curr Osteoporos Rep. 2017 Jun;15(3):207-213. Bone Quality in Chronic Kidney Disease: Definitions and Diagnostics.
  70. Hans D., Goertzen AL., Bone microarchitecture assessed by TBS predicts osteoporotic fractures independent of bone density: the Manitoba study. Bone Miner Res. 2011 Nov;26(11):2762-9.
  71. Naylor KL, Lix LM, Hans D, et al. Trabecular bone score in kidney transplant recipients. Osteoporos Int. 2016 Mar;27(3):1115-1121. doi: 10.1007/s00198-015-3424-3. Epub 2015 Nov 25.
  72. Luckman M., Hans D., Cortez N., et al. Spine Trabecular Bone Score as an Indicator of Bone Microarchitecture at the Peripheral Skeleton in Kidney Transplant Recipients Clin J Am Soc Nephrol 12: Vol 12 April, 2017.
  73. Schileo E, Balistreri L, Grassi L, et al. To what extent can linear finite element models of human femora predict failure under stance and fall loading configurations? J Biomech. 2014; 47(14):3531-8.
  74. Nickolas TL, Stein EM, Dworakowski E, Nishiyama KK Rapid cortical bone loss in patients with chronic kidney disease J Bone Miner Res. 2013 Aug;28(8):1811-20.
  75. Marques ID, Araújo MJ. Graciolli FG, et al. Biopsy vs. peripheral computed tomography to assess bone disease in CKD patients on dialysis: differences and similarities Osteoporos Int. 16/2/2017.
  76. Jadoul M, Albert JM, Akiba T, et al. Incidence and risk factors for hip or other bone fractures among hemodialysis patients in the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study. Kidney Int 2006, 70: 1358-66
  77. Maruyama Y, Taniguchi M, Kazama JJ. A higher serum alkaline phosphatase is associated with the incidence of hip fracture and mortality among patients receiving hemodialysis in Japan Nephrol Dial Transplant. 2014 Aug;29(8):1532-8.
  78. Lau WL, Kalantar-Zadeh K. Towards the revival of alkaline phosphatase for the management of bone disease, mortality and hip fractures.Nephrol Dial Transplant. 2014 Aug;29(8):1450-2.Epub 2014 Apr 15.
  79. Fusaro, M. Noale, V. Viola et al. Vitamin K, vertebral fractures, vascular calcifications, and mortality: vitamin K Italian (VIKI) dialysis study. J. Bone Miner. Res. 27, 2271–2278 (2012).
  80. Campos-Obando N, Koek W.N.H. Serum phosphate is associated with fracture risk: The Rotterdam Study and MrOS. Journal of Bone and Mineral Research February 5, 2017.