Il prurito uremico nei dati amministrativi sanitari

Abstract

Obiettivo: Questo studio osservazionale retrospettivo ha descritto i pazienti in emodialisi con/senza prurito uremico (PU), il loro consumo di risorse sanitarie e i costi a carico del Servizio Sanitario Nazionale (SSN).

Metodi: Dall’integrazione dei dati amministrativi sanitari raccolti nel database ReS (Ricerca e Salute) dal 2015 al 2017, i pazienti in emodialisi (ospedaliera/ambulatoriale-data indice) da almeno 2 anni, esclusi coloro affetti da altre possibili cause di prurito, sono stati suddivisi per presenza/assenza di erogazioni di farmaci correlati a PU, caratterizzati e analizzati per uso di farmaci, ospedalizzazioni e costi SSN.

Risultati: Da 1239 pazienti in emodialisi da almeno 2 anni (20% di tutti i dializzati), 218 (17,6%) risultavano affetti e 1021 (82.4%) non affetti da PU (entrambi maggiormente uomini e anziani). Nell’anno precedente e successivo la data indice, rispettivamente il 58% e il 65% dei pazienti con PU sono stati trattati con farmaci correlati, di cui >50% con antistaminici (cetirizina), 10% gabapentin e 1,4% con fototerapia. In media, il costo annuale integrato per paziente con/senza PU era rispettivamente €37.065 e €35.988. Le prestazioni specialistiche ambulatoriali hanno contribuito per l’80% della spesa totale (>77% emodialisi), le ospedalizzazioni per il 10% (>60% emodialisi).

Conclusioni: Nonostante la sottostima della prevalenza di PU e del relativo costo SSN, l’impatto epidemiologico del PU non risulta trascurabile. Le metodiche dialitiche ad alta efficienza più costose nei pazienti con PU sembrano impattare significativamente sul costo medio annuale. La disponibilità di un trattamento efficace e appropriato per PU permetterebbe un risparmio in termini di assistenza sanitaria e di conseguenti costi.

 Parole chiave: malattia renale cronica, prurito, pratica sanitaria, database

Introduzione

Il prurito associato a malattia renale cronica (MRC) è generalmente persistente e refrattario e tende ad affliggere perlopiù i pazienti in emodialisi. È più comunemente conosciuto come prurito uremico (PU), sebbene non sia stata trovata una dipendenza tra la sua eziologia e l’accumulo di urea e tossine uremiche nel sangue [1, 2]. Il più recente studio sui risultati e i modelli di applicazione della dialisi (DOPPS) ha mostrato che, nel periodo analizzato 2012-2015, dal 26% dei pazienti tedeschi in emodialisi al 48% di quelli inglesi risultavano affetti da prurito cutaneo di tipo almeno moderato, apparentemente senza incremento negli anni [2]. La prevalenza di PU sembra aumentare con la gravità della MRC [3] e con il tempo di dialisi [4]. Il PU si presenta generalmente in caso di cute secca e spesso tendono a verificarsi contemporaneamente alcune complicazioni [5].

I sintomi negativi associati al PU sono molteplici e non trascurabili, come disagio, spossatezza, scarsa qualità del sonno e depressione [3]. In generale, più il prurito è severo, più scarso è lo stato mentale e fisico del paziente affetto da PU [3]. La patofisiologia del PU è causata probabilmente da diversi fattori tuttavia, a oggi, non è ancora stata chiarita e perciò non esistono trattamenti in grado di curare la causa specifica [6, 7]. Un primo passo nel trattamento del PU consiste nel potenziare la rimozione delle tossine uremiche [8] aumentando il tempo di dialisi o introducendo metodiche a più alta efficienza [911] (es. emodialfiltrazione o filtri con membrane ad elevata capacità di adsorbimento come il PMMA). Queste scelte, seppur messe in discussione da recenti studi epidemiologici [2], sono ancora ampiamente utilizzate nei centri dialisi [2]. In caso di PU, le linee guida europee sul prurito cronico raccomandano l’uso di capsaicina, come terapia topica, e di alcuni trattamenti sistemici [7]: antistaminici di prima e di seconda generazione, corticosteroidi, l’agonista dei recettori κ-oppioidi nalfurafina, gabapentin, pregabalin e, sporadicamente talidomide e alcuni antidepressivi. La fototerapia a raggi UV, in particolare UVB, è un’alternativa non farmacologica consolidata [7]. Popolazione speciali (es. anziani, donne in gravidanza e bambini) affette da PU richiedono particolare attenzione e un trattamento definito caso per caso [7]. Infine, secondo le linee guida dell’associazione inglese dei dermatologi, sebbene non fornisca specifiche raccomandazioni, stabilisce il trapianto renale come unico trattamento definitivo per il PU [6]. Oltre alle criticità relative all’assenza di un trattamento specifico del PU, è stato dimostrato che il PU stesso è ampiamente sotto riportato da parte dei professionisti [1, 2, 12], in particolare a causa della scarsa conoscenza della sua patofisiologia e degli effetti a lungo termine [13]. Di conseguenza, restano trascurabili l’interesse da parte degli stakeholder a livello istituzionale, politico e privato, e la produzione di evidenze scientifiche, lasciando così ampi buchi informativi, a partire dall’aspetto epidemiologico fino ai dati di costo.

Questo studio retrospettivo osservazionale dei dati amministrativi sanitari italiani raccolti nel database di Fondazione ReS (Ricerca e Salute) si è posto l’obiettivo di descrivere i pazienti in emodialisi e potenzialmente affetti/non affetti da PU e di valutarne il consumo di risorse sanitarie e il relativo costo a carico del Servizio Sanitario Nazionale (SSN). 

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Fibrillazione atriale, trattamento anticoagulante e nefroprotezione: prudenza o coraggio?

Abstract

La fibrillazione atriale (FA) e la malattia renale cronica (CKD) sono strettamente interconnesse dal punto di vista fisiopatologico e condividono diversi fattori di rischio (ipertensione, diabete mellito, insufficienza cardiaca congestizia). Di conseguenza, la FA è molto comune tra i pazienti con CKD, specialmente in coloro i quali si presentano con un quadro di malattia renale in stadio terminale (ESRD). Inoltre, i pazienti con FA e malattia renale cronica avanzata presentano un tasso di mortalità più elevato rispetto ai pazienti con funzione renale conservata a causa di una maggiore incidenza di ictus e di un elevato rischio emorragico imprevisto. L’adeguata anticoagulazione orale a lungo termine in questo sottogruppo di pazienti rappresenta una sfida importante per i medici nella pratica clinica. Gli anticoagulanti orali diretti (DOACs) sono attualmente controindicati nei pazienti con ESRD, mentre gli antagonisti della vitamina K (VKA) sono caratterizzati da una finestra terapeutica stretta, da un aumento della calcificazione dei tessuti e da un rapporto rischio/beneficio sfavorevole e caratterizzato da un ridotto effetto in termini di prevenzione dell’ictus e da un aumento del rischio di emorragie maggiori. Lo scopo di questa revisione è di fare luce sulle applicazioni della terapia con DOACs nei pazienti affetti da CKD e, più in particolare, nei pazienti con ESRD.

Parole chiave: fibrillazione atriale, malattia renale cronica, warfarin, anticoagulanti orali diretti, malattia renale terminale, chiusura dell’auricola dell’atrio sinistro

Introduzione

La prevalenza della fibrillazione atriale (FA) nella popolazione generale oscilla tra lo 0,5 e l’1% con punte massime pari all’8% nei pazienti over 80, nonché in alcune condizioni patologiche ben definite come la malattia renale cronica (CKD, cronic kidney disease) e, soprattutto, nei pazienti sottoposti a terapia renale sostitutiva [1]. Proprio a proposito della condizione di CKD, va ricordato come il paziente nefropatico sia inquadrato come paziente ad alto ovvero altissimo rischio cardiovascolare, come sottolineato dalle recenti linee guida della Società Europea di Cardiologia (ESC) [2]. Nei pazienti affetti da CKD, la prevalenza di FA può raggiungere picchi decisamente elevati e, nell’ambito della popolazione affetta da FA, il 40-50% dei pazienti presentano un qualche grado di compromissione della funzione renale [35], mentre fino al 15-20% dei pazienti con CKD è affetto da FA, soprattutto nei pazienti con malattia renale cronica terminale (ESRD, end-stage renal disease) [68]. Una caratteristica fondamentale dei pazienti affetti da CKD è quella di presentare un rischio elevato sia di fenomeni tromboembolici, sia di fenomeni emorragici [913], particolare che complica la gestione di una qualsivoglia terapia anticoagulante. Una percentuale non trascurabile di pazienti con valori di filtrato glomerulare stimato (eGFR) <30 ml/min presentano un importante rischio emorragico dovuto, in primo luogo, alla disfunzione quali/quantitativa della componente piastrinica [1416]. Tra l’altro, una delle maggiori criticità nella valutazione del rischio emorragico/tromboembolico dei pazienti con CKD ed ESRD risiede nel fatto che i calcolatori di rischio più impiegati (HASBLED e CHAD2VASC2) non considerano, per il punteggio definitivo, proprio quei parametri più strettamente legati alla disfunzione renale (alterazioni del sistema della coagulazione, variazioni dell’ eGFR per fare due esempi) [17].

 

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L’esercizio fisico nella malattia renale cronica: una vecchia storia da raccontare o un efficace intervento da attuare?

Abstract

La malattia renale cronica (MRC) è una patologia in costante incremento, con un crescente numero di pazienti esposti ad insufficienza renale terminale, elevato rischio cardio-vascolare, disabilità e mortalità. Il riconoscimento precoce della MRC e il miglioramento dello stile di vita sono elementi decisivi per il mantenimento e il recupero della funzione fisica e della qualità della vita. È noto infatti che la riduzione della sedentarietà, l’incremento dell’attività fisica e l’avvio di programmi di esercizio contrastino il rischio cardiovascolare e la fragilità, limitando il decondizionamento e la sarcopenia e migliorando la mobilità in assenza di rischi. Tali interventi, spesso richiesti dalle persone con MRC, risultano però scarsamente disponibili. Infatti è necessario identificare o formare specialisti dell’esercizio nella MRC e sensibilizzare medici e personale sanitario specialistico a stimolare i pazienti verso uno stile di vita attivo. Tuttavia, restano ancora da definire le modalità di intervento efficaci, sostenibili e in grado di superare le barriere all’esercizio dei pazienti.

Società scientifiche, team di ricercatori internazionali e amministratori devono evitare che l’esercizio fisico in ambito nefrologico continui a rappresentare una vecchia storia da raccontare, un interesse di nicchia privo di traslazione nella pratica clinica con mancato beneficio per la salute fisica e mentale delle persone con MRC.

Parole chiave: malattia renale cronica, attività fisica, esercizio fisico, qualità della vita, sarcopenia, disabilità, funzione fisica, barriere.

Introduzione

La malattia renale cronica (MRC) è una delle principali patologie endemiche non trasmissibili in continua crescita [1]: circa il 10% della popolazione mondiale ne risulta affetto, ed è associata ad un elevato rischio di morbilità e mortalità [2]. Attualmente la MRC determina circa 1,2 milioni di decessi all’anno [3,4] e si stima che entro il 2040 diventi la quinta causa più frequente di morte al livello globale [4]. Le più frequenti cause identificate di MRC sono l’ipertensione arteriosa, il diabete mellito, le glomerulonefriti e le malattie cistiche [5], anche se alcune malattie genetiche rare, tra cui la malattia di Anderson-Fabry, si stanno riscontrando con una maggiore frequenza rispetto a quella attesa [6].
La prevalenza delle differenti eziologie varia tra le aree geografiche del globo ed in una percentuale ancora troppo elevata, pari al 20% dei casi, l’origine del danno renale cronico risulta sconosciuto [7]. I pazienti affetti da MRC spesso rimangono asintomatici fino a valori ridotti di filtrato glomerulare, quindi solo tardivamente si manifestano i segni e sintomi del danno renale, quali anemia, sovraccarico di volume, anomalie elettrolitiche e disturbi del metabolismo osseo. Tuttavia, una volta instauratosi il danno renale, la velocità di progressione dello stesso dipende non solo dall’eziologia ma anche dalla durata di esposizione al fattore causale ed alla tempestività del trattamento [8].

Alla luce di queste conoscenze risulta chiaro ormai che la precoce identificazione di persone affette da MRC è di primaria importanza per ridurre l’esponenziale incidenza di questa patologia e le sue complicanze spesso mortali. Da circa 15 anni un programma di informazione e screening in ambito nefrologico su scala globale, la Giornata Mondiale del Rene, è organizzato ogni anno in numerosi paesi, tra cui l’Italia [9]. La Società Italiana di Nefrologia e la Fondazione Italiana del Rene promuovono questo evento mediante numerosi progetti svolti nelle piazze e nelle scuole superiori italiane. Le persone sottoposte a screening compilano un questionario per la raccolta dei dati anamnestici e per la valutazione della conoscenza di alcuni termini utilizzati in ambito nefrologico, tra i quali proteinuria. Inoltre, è eseguito un esame standard urine mediante dipstick e una misurazione della pressione arteriosa [10,11]. Dai dati italiani pubblicati si evidenzia l’efficacia di questo strumento, dato che i valori di pressione arteriosa e l’esame delle urine sono risultati alterati rispettivamente nel 23% e nel 5% della popolazione adulta “sana” sottoposta a screening [12]. Negli studenti degli ultimi anni di scuola superiore, la proteinuria era addirittura riscontrata in circa il 15% del campione totale ed elevati valori di pressione arteriosa sistolica e/o diastolica nel 11% dello stesso [13]. Tuttavia, il rapporto costo/beneficio per uno screening sistematico di tutta la popolazione risulta ancora controverso, mentre è fortemente raccomandato un regolare controllo di albuminuria e filtrato glomerulare in popolazioni ad alto rischio (es. obesi, diabetici, ipertesi) [14].

Un ulteriore elemento fondamentale per ridurre il rischio di sviluppo e di rapida progressione del danno renale verso gli stadi avanzati che richiedono un trattamento sostitutivo, è l’adozione di uno stile di vita sano costituito da una ridotta assunzione di alcool, dall’abolizione del fumo, da una alimentazione con elementi ricchi di potassio e a basso contenuto di sodio, dallo svolgimento di un’adeguata attività fisica, dallo stretto controllo del peso corporeo, della pressione arteriosa e della glicemia [1518].

Sebbene siano state proposte numerose strategie per favorire uno stile di vita sano, ad oggi non esistono trials randomizzati controllati (RCT) che valutino l’impatto di questo stile di vita sulla prevenzione primaria e secondaria della malattia renale cronica. Infatti, per condurre un valido RCT si dovrebbero affrontate notevoli problematiche spesso di difficile soluzione, quali la durata elevata dello studio, la consistenza ampia del campione, l’influenza dei fattori confondenti e l’idoneo disegno di studio [19]. Dati i limiti nel produrre livelli superiori di evidenza, le consistenti associazioni tra MRC e fattori di rischio dimostrate negli studi osservazionali possono essere considerate una base scientifica solida su cui impostare programmi di sanità pubblica per prevenire l’ulteriore dilagare della MRC [20]. Di conseguenza, l’obiettivo da raggiungere per la MRC in prevenzione primaria consiste nel controllo dei principali fattori di rischio: fumo, alcool, ipertensione arteriosa, iperglicemia, obesità e ridotta attività fisica; in prevenzione secondaria e terziaria, l’obiettivo prefissato risulta il rallentamento della progressione del danno renale che dipende non solo dall’eziologia e dallo stadio della malattia, ma anche dall’apporto di adeguati approcci dietetici, farmacologici e sullo stile di vita [21].

 

Esercizio fisico e malattia renale cronica

L’attività fisica e più ancora l’esercizio fisico sono elementi potenzialmente efficaci nel ridurre il rischio di sviluppare patologie cardiache e vascolari periferiche con outcomes sfavorevoli [2,22,23].

Per questo motivo, negli anni, si sono succeduti indicazioni e inviti ad utilizzare l’esercizio fisico nella gestione del paziente con MRC [2427]. L’interesse scientifico sul tema è progressivamente incrementato, con un numero di pubblicazioni più che triplicato negli ultimi 10 anni (Figura 1), ma l’impiego dell’esercizio nella MRC rimane limitato a fronte di certezze ma anche di dubbi e criticità tuttora presenti (Tabella I).

Figura 1: Numero di pubblicazioni indicizzate su Pubmed inerenti esercizio/attività fisica e malattia renale cronica negli ultimi 20 anni
Figura 1: Numero di pubblicazioni indicizzate su Pubmed inerenti esercizio/attività fisica e malattia renale cronica negli ultimi 20 anni
Certezze Dubbi Criticità
↑ Qualità della vita

↑ Mobilità e capacità funzionale

↑ Mood / outcome psicosociali

Assenza di effetti collaterali

Interesse prioritario da parte dei pazienti

Interesse scientifico “di nicchia”

Modalità e gestione degli interventi (intensità, sede, operatori)

Identificazione di programmi ideali

Benefici sulla funzionalità renale

Benefici sull’efficienza dialitica

Empowerment del paziente in preparazione alla dialisi e/o al trapianto renale

Necessità di trials clinici con adeguato numero di pazienti

Evidenze scientifiche ancora frammentarie specifiche per singoli outcomes

Barriere alla partecipazione da parte di pazienti

Condivisione da parte degli operatori sanitari

Lenta traslazione operativa delle evidenze scientifiche

Tabella I: Stato dell’arte sul tema dell’esercizio fisico nella malattia renale cronica

Una certezza è che lo stile di vita attivo e l’esercizio fisico possono impattare contemporaneamente su rischio cardio-vascolare, disabilità e qualità della vita nella MRC [2830]. A questi aspetti è infatti strettamente connessa sia in termini di causa che di effetto la sedentarietà del paziente, testimoniata da valori di attività fisica oggettiva o autoriportata inferiore a quella della popolazione anziana [3134]. A ridotta attività fisica si associano bassi livelli di funzione fisica e di fitness cardiorespiratorio ed outcomes sfavorevoli in tutte le popolazioni affette da MRC, e in particolare negli stadi finali della patologia [30]. All’inattività fisica può inoltre seguire un progressivo decondizionamento, caratterizzato da ridotta efficienza vascolare e cardiovascolare, mancato controllo dei fattori di rischio e riduzione della massa muscolare. Si acuiscono inoltre il senso di fatica e il rischio di depressione, lo stato di fragilità e il rischio di disabilità [3537]. In questo quadro l’esercizio, senza alcun effetto miracolistico ma in assenza di effetti collaterali [38], può contribuire a disinnescare il circolo vizioso perverso [35], invertendo gli effetti dell’inattività e determinando adattamenti fisiologici positivi riguardo capacità funzionale e qualità della vita [28,32,36,3941]. Inoltre, anche se non vi è evidenza che l’esercizio possa ridurre il rate di mortalità del paziente, è vero che studi osservazionali che includevano pazienti con MRC hanno riportato una maggiore sopravvivenza, così come un minor numero di ospedalizzazioni, in funzione di livelli maggiori di attività fisica [30,42,43]. Tra le certezze va poi considerato l’elemento più importante, ovvero l’interesse manifestato dalle persone con MRC che, tra le proprie priorità, indicano il bisogno di attività riabilitative mirate a recuperare la funzione fisica per favorire attività quotidiane lavorative, viaggi e attività sociali [44,45].

La mancanza di alcune evidenze alimenta però dubbi o incertezze che rallentano il pieno sfruttamento delle potenzialità, anche ecologiche, derivanti dall’utilizzo costante dell’esercizio nella MRC [34]. Se l’interesse scientifico sui temi legati all’esercizio è cresciuto, l’attività scientifica appare in parte frammentaria, relativamente carente di trials randomizzati controllati, con limiti metodologici [30,44]. Rimane infatti da definire il possibile effetto dell’esercizio fisico sulla progressione della MRC nei pazienti critici [46], con possibile rallentamento dell’ingresso in dialisi o sull’efficienza del trattamento dialitico [34,4749]. È inoltre da studiare se l’esercizio possa avere un ruolo chiave nell’empowerment della persona che si avvicina al trattamento dialitico ma anche in lista di attesa per un trapianto renale [50], considerando gli outcome sfavorevoli che si registrano nei primi mesi di terapia sostitutiva della funzionalità renale [51]. Tra i programmi di esercizio proposti, in supervisione in struttura o senza supervisione a domicilio, svolti al cicloergometro, o camminando, o contro-resistenza [2830,5254], restano da identificare quelli associati ad un maggior impatto sui diversi outcomes, pur in presenza di una generale risposta efficace in ogni forma [55].

La fattibilità dei diversi programmi su larga scala, il loro gradimento da parte dei pazienti e la possibilità che la scelta tra diversi programmi di rieducazione disponibili possa portare a una maggiore adesione all’esercizio da parte dei pazienti [56] devono essere verificati. Un ulteriore aspetto da definire è la dose ottimale da somministrare, in termini di frequenza, volume e intensità di esercizio. Se una frequenza superiore a un solo stimolo settimanale si è associata a una mortalità ridotta [57], miglioramenti aerobici sono riportati con maggiore efficacia a seguito di esercizio ad alta intensità [28], ma anche dopo esercizio a bassa intensità [53,58]. Anche a fronte di prescrizioni inferiori alla dose raccomandata dalle linee guida [44], programmi sostenibili modificati secondo le necessità individuali possono essere una chiave per introdurre in sicurezza e continuità all’esercizio pazienti fragili limitati dalla fatica.

 

Conclusioni

Gli aspetti precedentemente riportati, unitamente alla formazione di specialisti dell’esercizio fisico nelle malattie renali, potrebbero portare a un superamento delle note barriere all’esercizio [5962]. Le resistenze nel personale sanitario devono invece essere superate attraverso la diffusione delle conoscenze relative ai benefici derivanti dall’esercizio e la chiara definizione dei compiti, come avviene per altre malattie croniche.

Poco però è cambiato in questi anni, nonostante gli appelli dei ricercatori e le indicazioni allo svolgimento dell’esercizio fisico presenti nelle linee guida [30,63]. Programmi per i dializzati, e ancor meno per i malati renali non dializzati, sono disponibili in pochi centri nazionali e internazionali [44]; bassa è l’attività di counseling all’esercizio del nefrologo e del personale sanitario, in genere troppo impegnato in attività specialistiche [64,65]. Infine, le recenti linee di indirizzo sull’attività fisica, che includono le raccomandazioni per specifiche patologie croniche, non menzionano la MRC [66].

L’impegno delle società scientifiche internazionali e nazionali e dei relativi gruppi dedicati all’esercizio fisico, l’azione di gruppi internazionali di ricercatori [44,61], le pressioni dei pazienti e la diversa sensibilità verso temi ecologici [34,45] possono spingere amministratori, sponsor e personale sanitario a sostenere la transizione dei pazienti con MRC verso uno stile di vita attivo. È necessario evitare che l’esercizio in ambito nefrologico continui a rappresentare un interesse di nicchia, senza traslazione nella pratica quotidiana, come spesso avviene [67]. È necessario fare sì che anni di studio sull’argomento non rimangano una vecchia storia da raccontare, ma diventino una fonte efficace per promuovere ed attuare concreti interventi nella pratica clinica quotidiana.

 

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La malattia ateroembolica renale: fattori di rischio, diagnostica, istologia e approcci terapeutici

Abstract

L’aumento dell’età media, il potenziamento della terapia di anticoagulazione e la crescita dell’interventismo vascolare rappresentano, allo stato dell’arte, le condizioni eccellenti per l’insorgenza della malattia ateroembolica renale. Essa si osserva nei pazienti affetti da aterosclerosi diffusa, generalmente dopo cause scatenanti come la chirurgia sull’aorta, le procedure invasive (angiografia, cateterizzazioni del ventricolo sinistro, angioplastica coronarica) e la terapia anticoagulante o fibrinolitica. La clinica appare eterogenea, conseguenza dell’occlusione di piccoli vasi arteriosi a valle da parte di emboli di colesterolo provenienti da placche ateromasiche dell’aorta o di una delle sue diramazioni principali. La prossimità dei reni all’aorta addominale e l’elevato flusso di sangue che ricevono li rende tra i principali organi bersaglio. Per tale motivo, la malattia ateroembolica renale rappresenta una condizione patologica sempre attuale al letto del paziente nefropatico, sebbene la natura sistemica dell’ateroembolia renda difficile la diagnosi che rimane, spesso, misconosciuta.

Il presente manoscritto fornisce una revisione della letteratura mirata ad un’aggiornata sintesi sulla patologia allo stato dell’arte, partendo dai fattori di rischio, la diagnostica, l’istologia e gli approcci terapeutici. 

Parole chiave: aterosclerosi, emboli di colesterolo, mezzo di contrasto, danno renale acuto, malattia renale cronica.

Introduzione

L’Atheroembolic Renal Disease (AERD) rappresenta una condizione patologica multisistemica, definita da un quadro di insufficienza renale secondaria all’occlusione dell’arteria renale, delle arteriole o dei capillari glomerulari per rottura di una placca aterosclerotica e sua successiva embolizzazione [1].

Storicamente la AERD è una entità mal definita, assimilata da alcuni autori alla “Cinderella” della Nefrologia [2], spesso trascurata, dall’incidenza imprecisa e frequentemente sottostimata [3].

L’obiettivo di questo studio è quello di dar luogo ad una revisione della letteratura sulla AERD, seguendo le linee Guida Internazionali PRISMA [4], finalizzata ad una più permeante inclusione della malattia come entità nosologica nella diagnostica differenziale e ad una maggiore sensibilità verso la diagnostica pre-mortem della malattia, valutandone la possibilità di una maggiore diffusione capillare tra le società scientifiche di nefrologia, cardiologia e radiologia interventistica. Inoltre, si ambisce a segnalare la necessità di un programma inter-societario (società scientifiche di radiologia, di cardiologia, di cardiochirurgia, di nefrologia), volto ad una informazione capillare di interesse bivalente (medico e paziente) e all’attiva sorveglianza delle possibili complicanze ateroemboliche nel corso delle procedure interventistiche.

 

Materiali e metodi

Una ricerca bibliografica è stata condotta su Pubmed, Scopus e Web of Science, cercando le parole chiave “atheroembolic” AND “renal” AND “disease” all’interno di titolo o abstract, senza restrizione di tempo.

Due revisori (S.C., W.M.) si sono occupati di selezionare i titoli attinenti all’argomento utilizzando i seguenti criteri di inclusione:

  1. pubblicazioni peer-reviewed con dati originali;
  2. lingua inglese o italiana;
  3. accesso ai dati principali del lavoro mediante testo completo o mediante abstract.

I criteri di esclusione sono stati:

  1. lingua diversa da inglese ed italiano;
  2. lavori ripetuti degli stessi Autori;
  3. Mancata attinenza dei dati riportati con il tema centrale della revisione.

I revisori hanno, dunque, selezionato gli studi per l’inserimento nella revisione tramite consenso. In caso di dubbio sulla rilevanza, i risultati della ricerca bibliografica sono stati valutati come eleggibili all’inserimento nel paper solo dopo la lettura dell’intero testo.

 

Risultati

La ricerca, condotta attraverso i sopracitati motori di ricerca, ha permesso di identificare inizialmente 116 titoli, ridotti a 115 dopo aver rimosso un duplicato presente nell’elenco. Sono stati identificati, inoltre, 39 titoli aggiuntivi a partire dalle referenze bibliografiche degli stessi articoli già menzionati.

Dopo la lettura e l’eliminazione degli articoli non rilevanti, sono stati riportati in discussione 76 articoli (Figura 1).

Figura 1: Risultati presentati secondo diagramma PRISMA
Figura 1: Risultati presentati secondo diagramma PRISMA

Eziologia e fattori di rischio

L’ateroembolia complica l’aterosclerosi e condivide con essa i fattori di rischio come l’età, il sesso maschile, il diabete, l’ipertensione arteriosa, l’ipercolesterolemia e il fumo di sigaretta [5,6]. Il primo a descrivere l’AERD come condizione patologica fu il patologo tedesco Panum nel 1862 [7]. Tuttavia, solo nel 1967 essa passò da “semplice curiosità” anatomo-patologica ad entità clinica ben definita, quando Moldveen-Geronimus e Meriam [8] avanzarono il sospetto che il quadro di “purple toes” osservato in corso di terapia dicumarolica fosse mediato da un’embolizzazione di cristalli di colesterolo. In una review del 1987 Fine et al. [9], analizzando 221 casi pubblicati nella letteratura inglese, notarono un’incidenza di malattia ateroembolica in autopsie di una popolazione non selezionata pari allo 0,15-3,4%.

Per quanto la presentazione dell’AERD possa essere spontanea nel 30% delle sue manifestazioni, a causa di fenomeni intravasali legati allo shear-stress [9,10], sono ben identificabili fattori predisponenti (Tabella I) e fattori scatenanti. Tra i primi annoveriamo l’età superiore ai 60 anni, il sesso maschile, il diabete, l’ipertensione arteriosa, l’ipercolesterolemia ed il fumo di sigaretta (tutti fattori che predispongono all’insorgenza dell’aterosclerosi) [1,6]; i fattori scatenanti, iatrogeni in più del 70% dei casi, possono essere l’angiografia e la coronarografia [11,12,13,14,15], la chirurgia cardiovascolare [14,16], il trauma meccanico aortico (indotto da cateteri radiologici o dalla manipolazione dei vasi) [17,18], la terapia trombolitica o anticoagulante [19,20]. Tali fattori possono determinare la frantumazione della placca aterosclerotica e la produzione di emboli di cristalli colesterinici, con possibile disseminazione sistemica [1,21].

Molto più raramente, l’AERD può complicare una patologia infiammatoria dei grossi vasi (arterite di Takayasu, vasculiti sistemiche, tromboangioite obliterante) [22].

Fattori predisponenti AERD Fattori precipitanti AERD
Sesso maschile Angiografia
Età >65 anni Chirurgia cardiovascolare
Ipertensione arteriosa Cateterismo arterioso
Tabagismo Terapia trombolitica o anticoagulante
Diabete Mellito
Tabella I: Fattori predisponenti e scatenanti la AERD

Incidenza

La reale incidenza di AERD non è nota con precisione [23] ed è spesso sottostimata [24] come causa di insufficienza renale. Già nel 1993, Lye et al. segnalavano 129 casi di malattia ateroembolica con evidenza clinica di coinvolgimento renale [25].

La labilità con cui l’incidenza della malattia viene riportata in letteratura dipende spesso da fenomeni di confondimento quali, ad esempio, le differenze con cui il disegno degli studi pubblicati è stato progettato [18] o da bias di campionamento. In alcuni studi il valore predittivo dei fattori di rischio tradizionali è stato enfatizzato creando uno score clinico basato su età, storia clinica positiva per malattia vascolare sintomatica, dislipidemia e soffio addominale [26,27], mentre negli studi clinici basati su un follow-up di breve durata dopo la procedura vascolare invasiva [28], l’incidenza vera della AERD tende ad essere sottostimata. Mayo e collaboratori [23] in una review del 1996, hanno stimato che tra il 5-10% di tutti i casi di insufficienza renale acuta accettata in ospedale potrebbe essere dovuta a AERD.

I risultati di studi retrospettivi [29] derivanti da autopsie o da studi bioptici, come quelli eseguiti da Preston et al. [30] su 334 pazienti di età pari o superiore a 65 anni sottoposti a biopsia renale per insufficienza renale acuta (n = 55), insufficienza renale subacuta (n = 72), insufficienza renale cronica (n = 57), proteinuria (n = 137) ed ematuria (n = 13), possono, invece, sovrastimare la reale incidenza della malattia in quanto includono anche i casi subclinici [30].

Nei paesi occidentali, l’incidenza di AERD riflette la severità della malattia ateroembolica sistemica [31] e negli ultimi anni sembra essere in aumento, verosimilmente a causa di: a) aumento dell’età media dei pazienti, b) aumento dei fattori di rischio per malattia vascolare aterosclerotica, c) incremento del numero delle procedure vascolari invasive, d) aumento, nella pratica clinica, dell’uso di trombolitici e anticoagulanti [32].

Clinica

La AERD deve essere considerata come l’espressione renale di un più ampio quadro sistemico, in quanto l’ateroembolismo colpisce ubiquitariamente i vari distretti vascolari, con distribuzione casuale a carico degli organi a valle; permettendo l’ingenerarsi della grande variabilità fenotipica del quadro clinico, si aggiudica definizioni molto evocative quali “puzzling event” e “great masquerader” proprio per la sua abilità di mimare altre entità patologiche [24,33,34]. Le principali caratteristiche cliniche descritte dagli autori in letteratura sono state riassunte nella Tabella II.

  Belenfant [75] Falcão [41] Fine [9] Lye [25] Scolari [5] Thandhani [6]
Emboli retinici (%) 22 7 6 10 7 25
Eosinofilia (%) 59 80 73 71 67 22
Lesioni cutanee (%) 90 75 35 43 75 50
Manifestazioni gastrointestinali (%) 33 12 10 10 12 29
Sistema nervoso centrale (%) 4 10 0 12 10 23
Tabella II: Manifestazioni cliniche nella AERD

La AERD si può presentare con un quadro di malessere generale e sintomi sfumati ed aspecifici [35] quali l’astenia, febbre, mialgie, epistassi, mal di testa e perdita di peso fino – nelle forme più severe – alla cachessia, mimando quadri presenti in altre patologie sistemiche con cui va in diagnosi differenziale (vasculiti pauci-immuni, quadri infettivi) [10,36]. Il coinvolgimento polmonare, caratterizzato da un’emorragia alveolare che mima la vasculite sistemica [37], è stata descritta in alcuni pazienti. I meccanismi patogenetici dell’emorragia polmonare rimangono poco conosciuti: potrebbe avere un ruolo la reazione infiammatoria locale causata da emboli [38,39].

La manifestazione clinica più frequente è correlata all’ateroembolizzazione della pelle con la comparsa della “sindrome dell’alluce blu” (blue toes syndrome) o di livedo reticularis [40]. Molto frequenti, inoltre, sono le angine mesenteriche (che possono anche dare quadri molto severi con ischemia intestinale, sanguinamento gastrointestinale o pancreatite), manifestazioni a carico del sistema nervoso centrale con frequenti attacchi ischemici transitori [41] o cali del visus [42]. In generale, le manifestazioni oculari o cerebrali derivano dalla frantumazione di una placca ateroembolica situata a livello dell’aorta ascendente o dell’arco aortico. Gli emboli derivanti dalla radice aortica o prossimale i segmenti delle arterie coronarie possono causare morte cardiaca improvvisa. Negli studi autoptici, è stato segnalato il coinvolgimento subclinico delle ghiandole surrenali, dei testicoli, della prostata, della tiroide e praticamente di qualsiasi altro organo [1].

Le manifestazioni viscerali dell’AERD sono spesso causate da emboli originatisi da una placca ateroembolica localizzata a livello dell’aorta toracica discendente e dell’aorta addominale [9,43,44,45]. In ragione della sua prossimità all’aorta addominale e dell’elevato flusso di sangue che normalmente vi giunge, il rene, in corso di ateroembolismo sistemico, diventa un bersaglio privilegiato [18,35,46]. Il danno renale da ateroembolismo è, infatti, tutt’altro che raro, come dimostrato dai lavori di Haas et al. [47].

L’insufficienza renale da AERD può manifestarsi in maniera eterogenea [6,19] come:

a. acute kidney injury (AKI), quindi come insufficienza renale ad esordio acuto, di solito entro una settimana da una procedura endovascolare [48], diretta conseguenza della massiccia migrazione di cristalli di colesterolo nelle arterie intraparenchimali renali con un quadro evolutivo rapidamente progressivo [49].

b. danno renale subacuto, in cui l’insufficienza renale è progressiva e si verifica in “differita”, dopo periodi di funzione renale stabile. In questo contesto, l’insufficienza renale viene solitamente osservata tra le 3 e le 5 settimane dopo un evento documentato e tale manifestazione dell’AERD è probabilmente dovuta ad una combinazione tra l’effetto di embolizzazione della placca e l’effetto da reazione infiammatoria endoteliale da corpo estraneo [5,50].

c. insufficienza renale cronica (IRC). Quest’ultima si presenta meno frequentemente e può essere attribuita al danno da nefroangiosclerosi o nefropatia ischemica di cui le conseguenze cliniche della proliferazione intimale e del restringimento del lume vascolare sono caratteristiche comuni.

Solo raramente il danno d’organo riguarda esclusivamente il distretto renale, associandosi spesso a segni di embolizzazione gastrointestinale e cutanea [1]. In una minoranza dei casi, la malattia ateroembolica decorre in maniera clinicamente silente, in assenza cioè di segni e sintomi extrarenali. La biopsia (renale o cutanea) viene eseguita solo raramente e non viene, quindi, posta la diagnosi di AERD [51].

Il decorso clinico dell’insufficienza renale può essere eterogeneo e condurre al trattamento sostitutivo nel 28-61% dei pazienti con malattia acuta o subacuta. Una percentuale di pazienti compresa tra il 20-30% presenta un recupero parziale della funzione renale dopo un periodo variabile di supporto dialitico; tale recupero può essere dovuto alla risoluzione dell’infiammazione endoteliale ed alla restitutio ad integrum della necrosi tubulare acuta nelle aree ischemiche [32]. Le manifestazioni renali della malattia ateroembolica sono generalmente diverse da quelle osservate nei pazienti con tromboembolia. I tromboemboli si verificano principalmente nei pazienti con aritmie cardiache (fibrillazione o flutter atriale) o un precedente infarto miocardico. Tendono a produrre l’occlusione arteriosa completa e, di conseguenza, l’infarto renale, che porta a dolore al fianco, ematuria ed aumento della lattato-deidrogenasi [52].

Forme particolari di AERD

Il rene trapiantato non è esente dalle complicanze della AERD, sebbene questa rappresenti una evidenza rara, con una frequenza del 0,39%-0,47% [53]. L’incidenza di tale fenomeno sul rene trapiantato è probabilmente sottostimata per un bias legato ad aghi per la biopsia troppo piccoli o errori di campionamento [54]. Le conseguenze dell’ateroembolismo sul rene trapiantato sono state descritte per la prima volta nel 1985 da Cosio et al. a seguito del riscontro di emboli di colesterolo sul campione di rene trapiantato espiantato in paziente che aveva sviluppato oliguria subito dopo trapianto renale da cadavere [55].

Si possono identificare due modalità di presentazione della AERD nel rene trapiantato: una forma precoce ed una forma tardiva. Nella forma precoce di AERD del graft, gli emboli vengono rilasciati dalle arterie del donatore durante il prelievo dell’organo (Figura 2) oppure, meno frequente, dalle arterie del destinatario nel corso del confezionamento dell’anastomosi. La forma tardiva di AERD, invece, può presentarsi anche a distanza di anni dall’intervento chirurgico. Essa viene generalmente osservata in grafts con funzione stabile ed è associata agli stessi fattori di rischio e agli stessi eventi precipitanti identificati nella popolazione generale [18]. Secondo la letteratura, la prognosi delle forme precoci si dimostra peggiore rispetto alle forme tardive, nelle quali la funzione del graft sembra recuperarsi nella maggior parte dei casi. La ragione di questa differenza potrebbe essere attribuibile ad un’embolizzazione estesa in un donatore aterosclerotico durante il prelievo dell’organo [53,56]. Inoltre, tra le forme precoci, la AERD del rene trapiantato con partenza delle arterie del donatore manifesta una prognosi peggiore rispetto alla AERD del graft che si sviluppa con partenza dai vasi arteriosi del donatore [57,58].

Poiché si sta assistendo ad un aumento nella tendenza ad accettare donatori e riceventi di età superiore ai 60 anni e ad utilizzare donatori marginali con aterosclerosi avanzata, è verosimile che l’incidenza della malattia renale ateroembolica nel trapianto di rene aumenterà nei prossimi anni. È possibile ridurre il rischio di AERD nel rene trapiantato con una valutazione molto accurata dei donatori di organi e la minima manipolazione dell’aorta, mobilitando così i reni senza bloccare l’aorta [54, 59].

Paziente di 50 anni affetto da cardiopatia congenita
Figura 2: Paziente di 50 anni affetto da cardiopatia congenita (Tetralogia di Fallot) con cardiomegalia e cardiopatia ischemica cronica (Figura 2A), in trattamento con dicumarolici. La freccia in rosso nella Figura 2B indica un’area di renal cortical defect verosimilmente correlato ad un infarto renale (per gentile concessione della Dottoressa C. Trombatore, Specialista in Radiologia, Ospedale G. Di Maria, Avola (SR)) 

Diagnosi

Elaborare una diagnosi di AERD può risultare complicato se non si tiene in considerazione il nesso di causalità tra la noxa patogena scatenante e la perdita di funzione renale. La presentazione sfumata e l’ampio spettro di manifestazioni fenotipiche, il polimorfismo del quadro clinico dovuto al carattere sistemico della malattia ed alla ubiquitaria diffusione delle placche ateroemboliche nell’organismo, rendono la “great masquerader” [22] estremamente labile e sfuggente nel percorso diagnostico routinario.

Il paziente tipico nel quale ricercare l’AERD ha un’età superiore a 60 anni, anamnesi positiva per ipercolesterolemia, ipertensione arteriosa, tabagismo e insufficienza renale acuta nel contesto di una procedura endovascolare oppure di terapia anticoagulante. Spesso, i dati di laboratorio quali anemia, trombocitopenia, alterazione degli indici di flogosi, della velocità di eritrosedimentazione (VES) e l’ipocomplementemia transitoria non risultano sufficientemente dirimenti [1,23] e l’alterazione degli indici di ritenzione azotata possono rimanere gli unici dati anomali. L’ipercolesterolemia è un ben noto fattore di rischio per l’aterosclerosi, di cui l’embolizzazione può essere considerata una diretta complicazione. Numerosi autori [21,59,60] identificano nell’ipercolesterolemia un elemento diagnostico importante per la definizione della malattia.

L’esame delle urine può essere utile: la comparsa di modesta proteinuria, microematuria, cilindri ialini e granulocitari, sebbene non siano specifici, possono essere espressione di un danno ischemico e di un aumento della permeabilità della membrana glomerulare [6,8,61]. Il sedimento, diversamente dalle vasculiti, non ha carattere nefritico. L’ematuria si riscontra nel 33-40% dei pazienti. La proteinuria subnefrosica è riscontrata nel 55-60% circa dei pazienti mentre, in alcuni casi, è stata descritta proteinuria nel range nefrosico [62], in assenza di evidente sindrome nefrosica, con lesioni provate alla biopsia di glomerulonefrite membranosa [63], glomerulosclerosi focale o glomerulopatia diabetica [64,65].

La leucocitosi con eosinofilia [66] che si verifica nel corso della fase acuta rappresenta, probabilmente, l’alterazione biochimica più caratteristica ed è legata all’attivazione immunitaria sulla superficie esposta dei microemboli mentre l’eosinofiluria è meno suggestiva [67].

Salvo rare eccezioni, la ricerca degli ANCA è generalmente negativa [61,68], rendendo la diagnosi differenziale con le vasculiti più agevole. Altre anomalie laboratoristiche che è possibile riscontrare nel contesto della AERD riguardano l’iperamilasemia (che confonde la diagnosi indirizzandola verso una pancreatite); l’aumento della creatinifosfochinasi (CPK) (che fa pensare ad una miosite); l’ipertransaminasemia e l’incremento della fosfatasi alcalina e della lattato-deidrogenasi, esito possibile di un’embolizzazione epatica oppure, per quanto raro, di un infarto renale severo.

La diagnosi corretta può essere fatta solo con la biopsia renale, dimostrando la presenza di cristalli di colesterolo all’ interno dei vasi renali e dei glomeruli (si veda il paragrafo istologia). Tuttavia, non sempre la biopsia può essere eseguita a causa dell’età avanzata dei pazienti, nefroangiosclerosi e dimensioni ridotte dei reni.

Fino a pochi anni fa, nella diagnostica per immagini, la diagnosi di AERD veniva eseguita mediante angiografia selettiva o angio-TC. Con quest’ultima metodica, dopo l’infusione del mezzo di contrasto, le aree ischemiche appaiono come aree non perfuse che solitamente presentano forma di cuneo (con la base rivolta verso la capsula renale e l’apice rivolto verso l’ilo). In maniera analoga è possibile evidenziare un enhancement della corticale quale espressione dei flussi collaterali.

Tuttavia, a causa della presentazione aspecifica, dell’improvvisa comparsa dell’evento ateroembolico e dell’insufficienza renale, l’angio-TC non rappresenta un’indagine diagnostica frequentemente richiesta nel contesto della AERD, per cui la diagnosi è spesso ritardata (e persino persa) ed il riscontro di un caso clinico già in evoluzione o esitato in problematiche ischemiche non è infrequente (Figura 3).

Figura 3: Embolo di colesterolo in donatore di rene, maschio, 77 anni, iperteso, causa della morte: emorragia cerebrale spontanea (per gentile concessione della dottoressa A. Barreca)
Figura 3: Embolo di colesterolo in donatore di rene, maschio, 77 anni, iperteso, causa della morte: emorragia cerebrale spontanea (per gentile concessione della dottoressa A. Barreca)

Ancora sperimentale appare l’utilizzo della View-shared Compressed Sensing-based Dynamic Contrast-Enhanced Magnetic Resonance Imaging (VCS DCE-MRI) nello studio della funziona renale residua. Uno studio preliminare, condotto sui conigli, ha verificato la fattibilità della VCS DCE-MRI per la valutazione della funzione renale e la strategia potrebbe fornire uno strumento prezioso per identificare l’AERD [69].

Ultimamente, invece, sempre più utili sono diventate le metodiche ultrasonografìche. Nel corso di un danno del microcircolo per interessamento ateroembolico delle arteriole afferente ed interlobulari, l’ecografia in B-Mode non permette di cogliere segni patognomonici della malattia. All’esordio dell’AERD il rene mantiene – generalmente – diametro conservato o modestamente ridotto con un profilo irregolare. Allontanandosi dall’evento acuto, il parenchima può ridursi di spessore ed apparire iperecogeno, degenerando in cisti acquisite e nella sclerolipomatosi del seno renale [25,26] e sfociando poi in quadri ecografici di non univoca interpretazione, che finiscono per confondersi con i quadri di nefroangiosclerosi legate alle comorbidità del paziente (ipertensione, diabete, invecchiamento). Utile, nella diagnostica ecografia, appare lo studio morfologico dell’aorta e dei grossi vasi, che può mettere in evidenza la marcata ateromasia mista rappresentata da placche vegetanti o piane (Figura 4).

Figura 4: Placca ateroembolica a livello dell'aorta ascendente, allo sbocco con i tronchi sovraortici (per gentile concessione del Dr. Giovanni Tasca, UOC di Cardiologia, Modica)
Figura 4: Placca ateroembolica a livello dell’aorta ascendente, allo sbocco con i tronchi sovraortici (per gentile concessione del Dr. Giovanni Tasca, UOC di Cardiologia, Modica)

La valutazione in Color e Power Doppler permette di ottenere maggiori informazioni. Con il Color Doppler si evidenzia un “minus di colore” quale espressione della ridotta perfusione delle aree ischemiche. Il Power Doppler, grazie alla maggiore sensibilità, permette di discriminare con maggiore accuratezza le zone normalmente perfuse da quelle ischemiche: in un rene normale si osserva un blushing omogeneo, mentre in un rene ischemico notiamo zone prive di colore. L’analisi spettrale, inoltre, consente di rilevare un aumento dell’indice di resistenza (onde sistoliche elevate e diastoliche scarsamente significative) nei vasi arteriosi a monte dell’embolo. L’indagine risulta ancora più accurata se implementata con l’uso dcl mezzo di contrasto. In tal modo è possibile superare, almeno parzialmente, i problemi connessi alla costituzione del paziente, all’incapacità dello stesso di mantenere l’apnea o alla inadeguata preparazione dell’esame. Certamente il reperto ultrasonografico risulta aspecifico, tuttavia la non invasività (ricordiamo che l’uso di mezzi di contrasto iodati risulta particolarmente dannoso in soggetti con insufficienza renale) ed il relativo basso costo rendono l’eco Color Power Doppler una tappa fondamentale del moderno iter diagnostico.

La Contrast-Enhanced UltraSound (CEUS), superando i limiti intrinseci del Doppler quali la bassa accuratezza diagnostica e l’angolo di insonazione sfavorevole ai poli renali, consente di valutare la perfusione renale in quasi tutte le situazioni [60]. Nel contesto dell’infarto, la CEUS è in grado di mostrare le regioni infartuate come aree senza aumento del contrasto, spesso con morfologia a forma di cuneo [61]. La sensibilità diagnostica della CEUS negli studi di Bertolotto et al [62], sebbene non sia stato approfondito l’utilizzo della CEUS nel contesto specifico dell’AERD, è risultato simile all’angiografia e alla TC. L’eccellente risoluzione spaziale della CEUS consente di differenziare tra infarti renali e ischemia corticale in cui è possibile riconoscere l’enhancement dei vasi segmentari, interlobari e arciformi vs l’assenza di enhancement dei vasi interlobulari della corteccia renale colpita [63].

Tra le potenzialità diagnostiche di secondo livello, di possibile utilizzo appare l’ecoendoscopia. Sono tuttavia necessari ulteriori studi.

Istologia

Nei pazienti con insufficienza renale altrimenti inspiegabile, pur nel contesto di mezzo di contrasto, procedure endovascolari o trattamenti con anticoagulanti, il riscontro di ateroemboli alla biopsia renale fornisce un elemento determinante per la diagnosi di AERD [64] (Figura 5).

Ingrandimento 20x di vetrino colorato con tricromica secondo Masson.
Figura 5: Ingrandimento 20x di vetrino colorato con tricromica secondo Masson. Due glomeruli con aspetto ischemico (incremento dello spazio urinario, anse capillari zigrinate) e arteriola occlusa per presenza di emboli colesterinici (per gentile concessione del laboratorio di Immunopatologia Renale di Parma)

I vasi renali coinvolti nell’ateroembolismo si caratterizzano per la reazione infiammatoria precoce (entro 24 ore) con infiltrazione di polimorfonucleati e di eosinofili [55], cui fa seguito, dopo 48 ore, la comparsa di macrofagi e cellule giganti multinucleate nel lume vasale ostruito. Con il tempo, la parete vasale va incontro a proliferazione endoteliale e ad ispessimento concentrico fibroso medio intimale [6].

Sono possibili quadri di glomerulosclerosi segmentale focale. Sebbene non sia chiara la natura etiopatogenica, evidenze in letteratura fanno ipotizzare un coinvolgimento etiopatogenetico che riguarda entrambi, il danno ischemico ed il danno da iperfiltrazione nei nefroni non ischemici [65].

Prevenzione e protocolli terapeutici

Per i pazienti con malattia renale ateroembolica, l’obiettivo principale è quello di limitare l’entità del danno ischemico e prevenire il ricorrere di nuovi “run” di ateroemboli. Non esiste una terapia specifica e le modalità terapeutiche sono per lo più preventive e di supporto. Nei pazienti nei quali la AERD viene riconosciuta, deve essere presa in considerazione la sospensione della terapia anticoagulante e devono essere evitate nuove procedure endovascolari [32]. In tutti i casi appare comunque indispensabile il controllo dei fattori di rischio concomitanti, come ad esempio l’ipertensione arteriosa, lo scompenso cardiaco e l’insufficienza renale. Non può essere escluso, tra i protocolli terapeutici proponibili, il trattamento sostitutivo della funzione renale [66] finalizzato alla gestione del sovraccarico idrico nei pazienti refrattari alla terapia diuretica ad alto dosaggio, al controllo dell’equilibrio acido base e delle disionie.

Sebbene non esistano dei trial che esprimano la superiorità di una modalità dialitica sull’altra, l’indicazione strategica alla dialisi peritoneale (in assenza di malnutrizione o delle classiche controindicazioni al trattamento) potrebbe risultare efficace nel tentativo di ripristinare la funzionalità renale, in quanto questa metodica non necessita dell’eparina (come invece, di solito, il trattamento emodialitico) [67]. Tuttavia, la rapidità con cui la malattia evolve non è permissiva nella tempistica richiesta dalla dialisi peritoneale e la via emodialitica rappresenta una scelta spesso obbligata, almeno nella fase acuta. In questi casi risulta maggiormente indicato il trattamento senza eparina. Sebbene il ritorno allo status quo ante della funzione renale sia un target difficilmente raggiungibile, sia per il danno renale che occorre nel corso delle microembolie, sia per le malattie concomitanti (ipertensione, diabete), sono presenti in letteratura casi in cui il ripristino della funzione renale è stato raggiunto dopo il trattamento emodialitico [68,69]. Il danno renale può essere seguito da un parziale recupero della funzione renale. Nello studio presentato da Thandani e Camardo, il 24% dei pazienti con ateroemboli renali (ma senza nessun’altra complicanza come sepsi o ipotensione) ha raggiunto un recupero completo della funzione renale [6], recupero verosimilmente correlato a più fattori, quali la risoluzione della concomitante necrosi tubulare acuta nelle aree ischemiche, lo sviluppo di circoli collaterali o l’ipertrofia nei nefroni reduci.

La terapia medica risulta ancora poco codificata. Allo stato dell’arte non sono stati pubblicati studi controllati che esprimano un parere unitario sul ruolo benefico di alcun farmaco nel trattamento della AERD.

È cresciuto l’interesse per il potenziale ruolo protettivo delle statine, visto che casi occasionali di malattia renale ateroembolica hanno risposto a queste ultime. Woolson e colleghi [70], in uno studio prognostico, hanno arruolato 12 pazienti in terapia con statine, dimostrando che essi presentavano un rischio ridotto di sviluppare la AERD allo stadio terminale. Studi prospetti con maggiore numerosità campionaria [5], hanno confermato questo risultato e riportato che le statine presentano un effetto protettivo anche quando la terapia viene iniziata dopo la diagnosi di malattia renale ateroembolica. Tale effetto protettivo potrebbe essere attribuibile alla stabilizzazione e alla regressione della placca attraverso meccanismi ipolipemizzanti e antinfiammatori. La stabilizzazione della placca potrebbe, inoltre, comportare la riduzione del rischio di un’ulteriore embolizzazione.

Del tutto recente è l’utilizzo nella terapia dell’ipercolesterolemia primaria (familiare eterozigote e non familiare) e della dislipidemia mista, ossia l’alirocumab, un anticorpo monoclonale completamente umano, appartenente alla classe proprotein convertase subtilisin-kexin type 9 inhibitors (inibitori della proproteina della convertasi subtilisina/Kexin tipo 9, PCSK9). La PCSK9 è una proteina che regola i livelli di colesterolo LDL circolante in quanto si lega ai recettori LDL, causandone la degradazione. Questo comporta un minor numero di recettori e maggiori livelli di LDL in circolo. Grazie al meccanismo d’azione innovativo, alirocumab si lega alla proteina PCSK9, aumenta il numero dei recettori LDL e riduce quindi il colesterolo LDL (LDL-C) circolante, dando prova di efficacia nella riduzione di eventi cardiovascolari, come evidenziato dai trials ODYSSEY OUTCOMES [71] e FOURIER [72].

Altro farmaco che sta raccogliendo consensi (trial CLEAR Harmony, CLEAR Wisdom) è l’acido bempedoico, un inibitore dell’adenosina trifosfato citrato liasi, un enzima a monte della 3-idrossi-3metilglutarly-CoA reduttasi (il bersaglio delle statine) nella via della biosintesi del colesterolo [73] [74]. Nonostante l’utilizzo di queste classi di farmaci ipolipemizzanti, l’efficacia nella gestione o nella prevenzione dell’AERD non è tuttavia stata studiata; i limiti nell’utilizzo di tale classe di farmaco riguardano anche la scarsa esperienza di maneggevolezza nei quadri di compromissione della funzione renale.

Controversa appare la scelta dei glucocorticoidi. Belenfant et al., in uno studio condotto su 67 pazienti con AERD (65 maschi e 2 femmine) trattati con terapia di supporto (prevenzione delle embolizzazioni ricorrenti, supporto diuretico e cardiologico dell’insufficienza cardiaca, supporto dialitico), dimostravano una mortalità del 23% ad un anno. Secondo gli autori, la somministrazione di basse dosi di steroide (0,3 mg/Kg somministrato solo nel 28% dei casi) in questi pazienti si associava ad effetti favorevoli sull’ischemia mesenterica, con miglioramento della sintomatologia addominale e rapida ripresa dell’alimentazione per os [75,76,77]. Sovrapponibile appare l’esperienza riportata da Stabellini et al. [78] derivata dallo studio di un gruppo di sette pazienti con AERD, lesioni cutanee, livedo reticularis e necrosi delle dita dei piedi insorte dopo arteriografia coronarica e PTCA. Gli autori suggeriscono come schema terapeutico l’utilizzo di prednisolone alla dose iniziale di 40 mg/die per via endovenosa per quattro giorni, con riduzione a 0,4-0,5 mg/kg di peso corporeo/die per 1 settimana, ulteriore riduzione nei successivi trenta giorni e quindi sospensione. Secondo la loro esperienza, la funzionalità renale è migliorata rapidamente dopo la terapia, i sintomi clinici di malessere e i disturbi addominali si sono attenuati, con un miglioramento delle lesioni cutanee e delle cianosi delle dita dei piedi.

Tuttavia, la potenzialità dell’uso dei corticosteroidi nel corso dell’AERD (che in atto rimane non suffragata dalle evidenze di uno studio prospettico ordinato) non è accolta unanimemente dalla comunità scientifica a fronte delle evidenze degli scarsi benefici prodotti e pubblicati da Fine et al. [9].

Gli anticoagulanti dovrebbero essere evitati poiché potrebbero aggravare il problema [79]. Numerosi farmaci anti piastrinici sono stati provati senza successo [80]. Infine, è stato riportato un miglioramento del quadro clinico in un esiguo numero di pazienti a cui è stato somministrato iloprost, pentossifillina e aferesi delle LDL [81]. Questi approcci terapeutici sono ancora in attesa di validazione in trial controllati.

 

Discussione

Al letto del paziente, viene posta al vaglio del medico una pletora di condizioni patologiche atte a giustificare la problematica dell’assistito, sia essa acuta o cronica. Tra queste l’ipotesi di AERD viene considerata solo raramente. Nel 2000, Haas e collaboratori hanno pubblicato i risultati di uno studio osservazionale durato sette anni. Un totale di 1065 dei 4264 campioni bioptici (25%) analizzati dagli autori provenivano da pazienti di età pari o superiore a 60 anni e l’insufficienza renale acuta era l’indicazione per la biopsia renale in 259 di questi pazienti (24,3%). Le diagnosi primarie più frequenti su questi ultimi campioni bioptici sono risultate essere: glomerulonefrite crescentica pauci-immune con o senza arterite (31.2%); nefrite interstiziale acuta (18.6%); necrosi tubulare acuta con sindrome nefrosica (7.5%); AERD (7.1%); necrosi tubulare acuta in assenza di sindrome nefrosica (6.7%); nefropatia da catene leggere (5.9%); glomerulonefrite post-infettiva (5.5%); nefrite da anticorpi anti-membrana basale glomerulare (4%); nefropatia da depositi mesangiali di IgA o nefrite di Henoch-Schönlein (3.6%). Otto campioni bioptici (3.2%) hanno mostrato solo nefrosclerosi benigna senza un’apparente causa di insufficienza renale acuta e altri sei campioni sono risultati inadeguati [47]. Sebbene lo studio di Haas et al. abbia dimostrato una maggiore frequenza della AERD rispetto ad altre patologie meglio radicate negli algoritmi differenziali (quali, ad esempio, la nefropatia da IgA, malattia da catene leggere, glomerulonefrite post-infettiva o da anticorpi anti-membrana basale glomerulare) e nonostante le evidenze appena riportate dimostrino come la AERD sia tutt’altro che assente dalla scenario clinico routinario, permane ad oggi il problema del ritardo della diagnosi e della sottostima dell’incidenza della AERD, con alcune eccezioni dovute all’esperienza di ciascun centro.

Nella pratica clinica quotidiana, è esperienza comune che la prima ipotesi diagnostica, nel contesto di interventi endovascolari cui consegue il peggioramento della funzione renale, rimane principalmente legata al danno da mezzo di contrasto [82]. Negli ultimi anni si è assistito ad una ridefinizione del danno acuto renale conseguente al mezzo di contrasto e ad una maggiore sensibilità tra le società scientifiche coinvolte al fine di esprimere o meno il nesso di causalità potenziale tra l’infusione del mezzo di contrasto e la comparsa del danno renale acuto. Per tale motivo, è ormai diventata comune la definizione di Contrast-Associated AKI (CA-AKI), o del sinonimo post-contrast AKI, per indicare un danno renale acuto (aumento della creatinina o diminuzione della velocità di filtrazione glomerulare stimata, eGFR) che si verifica subito dopo la somministrazione del mezzo di contrasto e si riferisce a situazioni nelle quali non è stata eseguita una valutazione clinica dettagliata per altre potenziali eziologie di AKI o in cui si possono ragionevolmente escludere altre cause di AKI [83,84]. La definizione Contrast-Induced AKI (CI-AKI), che ha sostituito quella più obsoleta di nefropatia indotta da contrasto (CIN), fa riferimento, invece, ad una correlazione clinica identificabile tra infusione di mezzo di contrasto ed AKI, in un contesto ove non vengono identificate altre cause possibili di danno oltre all’esposizione al mezzo di contrasto [85].

Questa attenzione dei confronti del mezzo di contrasto trova riscontro tanto nei protocolli aziendali di prevenzione del rischio di CI-AKI quanto a livello delle linee guida delle diverse società scientifiche. Le linee guida KDIGO 2012 dedicano un’ampia sezione alla definizione della CI-AKI [86,87], allo screening dei fattori predisponenti nei pazienti a rischio, alla prevenzione ed al trattamento, ponendo l’accento sul ridimensionamento dell’uso dell’emodialisi in assenza di overidratazione, iperkaliemia o disionia quoad vitam. Anche le linee guida radiologiche della European Society of Urogenital Radiology (ESUR) trattano ampiamente il rischio legato alla CI-AKI e le complicanze potenziali, legate a manifestazioni anche extrarenali, conseguenza dell’infusione di mezzo di contrasto [88]. Tuttavia, per quanto chiarificatrice sia la posizione di ambo le società scientifiche in merito alla posizione dell’emodialisi intermittente e dell’emofiltrazione nell’ambito della prevenzione della CI-AKI, non è presente nessun riferimento alla potenziale insorgenza di danno renale evolutivo da microembolizzazioni.

La chirurgia vascolare, invece, fornisce ampio spazio alla problematica ateroembolica quale complicanza diretta (traumatismo) o indiretta (uso di anticoagulanti orali) di interventi endovascolari, pur mantenendosi limitata entro la possibilità di complicanze ischemiche ateroemboliche legate agli arti. Solo in casi isolati, alcuni autori [89] hanno postulato la possibilità di danno d’organo (ad es. renale) come conseguenza di detriti ateroembolici secondari a procedura di rivascolarizzazione dell’arteria renale.

In uno sforzo combinato, la Società Italiana di Chirurgia Vascolare ed Endovascolare (SICVE) e la Società Italiana di Angiologia e Patologia Vascolare (SIAPAV) hanno implementato le proprie linee guida per la diagnosi e la terapia delle complicanze ischemiche post-procedurali, così come delle vasculiti sistemiche, effettuando una sistematica rivisitazione della letteratura e delle evidenze disponibili al 2015, con l’intento di supportare i chirurghi vascolari e gli angiologi nelle loro decisioni di buona pratica clinica quotidiana. In particolare, lo scopo di questo sforzo congiunto inter-societario è quello di indirizzare il clinico chirurgo vascolare ed angiologo nella selezione della migliore strategia di gestione e trattamento per ogni paziente individuale, tenendo in considerazione sia il risultato finale che il rapporto rischio-beneficio di ogni specifico accertamento diagnostico e trattamento terapeutico [90]. Anche in tale contesto, tuttavia, l’AERD rimane esclusa ed ancora una volta il paziente (ed in buona misura anche il medico che esegue un esame endovascolare) si ritrova indifeso ed impreparato nei riguardi di un danno non legato alle proprietà chimiche del contrasto ma conseguenza diretta di una azione meccanica di frantumazione della placca ateroembolica. Inoltre, ad aggravare il problema, non percependo il rischio di AERD post-procedurale, non viene eseguito il monitoraggio di routine per il peggioramento della funzionalità renale.

 

Conclusioni

Specie nel contesto contemporaneo in cui l’aumento dell’età media, il potenziamento della terapia di anticoagulazione e la crescita dell’interventismo vascolare rappresentano le condizioni eccellenti per l’insorgenza dell’AERD, sarebbe utile una collaborazione inter-societaria che coinvolga le diverse figure professionali, quali nefrologo, radiologo interventista, cardiologo interventista e chirurgo vascolare, per la stesura di linee guida condivise.

La sinergia tra i diversi specialisti permetterebbe l’individuazione dei soggetti maggiormente a rischio, facilitando la condivisione di informazioni con il paziente, in un clima di piena consapevolezza dei rischi peri-procedurali, e la messa in protezione dei soggetti intercettati mediante protocolli seriati volti al controllo ed al monitoraggio della funzione renale.

Parafrasando le parole di Guglielmo D’Ockham “Simpler hypotheses about nature were thus more likely to be true”. Riferendosi alla pratica clinica, quando un medico incontra un sintomo deve sospettare le cause più ovvie, pur non dimenticando quelle meno frequenti.

 

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Emodialisi domiciliare: una esperienza condivisa

Abstract

La domiciliarità dei trattamenti dialitici rappresenta un obiettivo primario del Ministero della Salute, obiettivo ben espresso attraverso il Piano Nazionale Cronicità ed il Documento di Indirizzo per Malattia Renale Cronica: nel paziente uremico la Emodialisi Domiciliare (EDD) e la dialisi Peritoneale (DP) rappresentano le due principali modalità di esecuzione dei trattamenti eseguibili a domicilio del paziente. La EDD è una metodica già utilizzata in passato, che ha trovato recentemente nuova applicazione attraverso innovative e più semplici tecnologie. L’autonomia del paziente e la necessità di presenza di caregiver in corso di seduta ne rappresentano ancora i principali fattori limitanti.

In questo studio osservazionale multicentrico sono stati arruolati 7 pazienti, sottoposti per 24 mesi a sei sedute emodialitiche settimanali di 180’ ciascuna: visite mediche ed esami ematochimici erano eseguiti mensilmente e le valutazioni di controllo erano effettuate ai tempi 3, 6, 12, 18 e 24 mesi. Già dopo 3-6 mesi di EDD e per tutto il periodo dello studio si è assistito ad un miglioramento nel controllo del metabolismo calcio-fosforo (decremento della fosforemia (p <0.01) con decremento del numero di chelanti del fosforo utilizzati (p <0.02)), una riduzione del paratormone (p <0.01), un miglioramento del controllo pressorio (con riduzione del numero di farmaci ipotensivi p <0.02) e una riduzione non significativa della dose di eritropoietina. La EDD, anche se applicabile ad una percentuale ridotta di pazienti (5%), ha migliorato il controllo della pressione arteriosa, il metabolismo calcio-fosforo e la anemia con una ridotta necessità di rhEPO.

Parole chiave: malattia renale cronica, dialisi domiciliare, emodialisi

Introduzione

Il mondo della cronicità rappresenta un’area in progressiva crescita che richiede continuità assistenziale per periodi di lunga durata, comporta un notevole impegno di risorse e richiede una forte integrazione dei servizi sanitari con quelli sociali: si crea pertanto la necessità di implementare servizi e percorsi residenziali/territoriali finora non sufficientemente sviluppati.

La gestione della cronicità rappresenta perciò una sfida importante per la sostenibilità del Servizio Sanitario Nazionale (SSN). A tal proposito il Ministero della Salute ha individuato gruppi di patologie da regolamentare sia per peso epidemiologico, assistenziale ed economico che per la difficoltà di accesso alle cure ed ha emanato, in condivisione con le Regioni, nel settembre 2016, il “Piano Nazionale della Cronicità” (PNC) [1] e quindi nel marzo 2017 il “Documento di Indirizzo per la Malattia Renale Cronica (MRC)” [2]. Questi documenti si pongono come obiettivo principale l’ottimizzazione della gestione del paziente cronico e in particolare (nel secondo caso) quello con MRC, attraverso le evidenze scientifiche emergenti, l’appropriatezza delle prestazioni e la condivisione dei Percorsi Diagnostici e Terapeutici Assistenziali (PDTA) [1]. A questo proposito, fra le principali criticità sono evidenziate una carente offerta per la dialisi peritoneale (DP) e l’emodialisi domiciliare (EDD) [1,2].

Obiettivo primario della gestione della cronicità è quello di mantenere la persona malata all’interno del suo contesto di vita quotidiana e impedire, o ridurre al minimo, il rischio di istituzionalizzare il paziente in sedi comunitarie (ospedale, strutture residenziali territoriali). C’è poi quello di ridurre i costi dei trasporti dei pazienti dal domicilio alla struttura sanitaria e viceversa: alla luce della recente epidemia di Sars-Cov2 tali indicazioni appaiono ulteriormente rafforzate [3].

La personalizzazione della terapia dialitica deve tenere conto delle caratteristiche del paziente adottando quindi la dialisi domiciliare (EDD o PD) non solo per il paziente autosufficiente al domicilio, ma anche per il paziente anziano autosufficiente presso centri diurni o RSA. Nel caso del paziente non autosufficiente dovrebbe essere sempre prevista all’interno del domicilio del paziente la presenza di un caregiver ben addestrato e/o di validi supporti di teledialisi [4].

Questo studio osservazionale multicentrico ha avuto l’obiettivo di osservare le variazioni nel tempo delle condizioni cliniche e delle variabili biochimiche dei pazienti inseriti in un programma di EDD. I due centri partecipanti hanno condiviso un protocollo comune di identificazione, arruolamento e follow-up dei pazienti.

 

Materiali e metodi

Dopo averne appurato l’idoneità (Tabella I) è stata proposta ai pazienti la EDD. Tra i criteri di selezione, erano di particolare rilevanza il grado di autonomia e lo svolgimento di eventuale attività lavorativa. Il caregiver era rappresentato dal coniuge in tutti i casi (Tabella I).

Motivazione del paziente ad eseguire EDD
Karnofksy Score ≥60
Presenza di un caregiver durante la seduta
Pregressa esperienza di emodialisi in centro
Accesso vascolare ben funzionante (Qb ≥300 mL/min) e (se FAV) ben pungibile
Stabilità cardiovascolare in corso di seduta emodialitica
Valutazione del grado di apprendimento di paziente e caregiver durante il training
Aderenza corretta alla terapia dialitica e farmacologica
Verifica della idoneità logistica domiciliare all’esecuzione di EDD
Tabella I: Criteri di selezione del paziente da inserire in un piano di emodialisi domiciliare

Dopo l’informazione al paziente ed al caregiver, ed il conseguente assenso al trattamento, veniva firmato il modulo del consenso [5] e si iniziava quindi il training in centro per il paziente ed un caregiver (per un totale di almeno 5 sedute), in affiancamento ad un infermiere dedicato ed allo “specialist” del dializzatore. Successivamente, paziente e caregiver proseguivano i trattamenti presso il proprio domicilio, sempre in affiancamento con un infermiere dedicato: in tale occasione venivano meglio valutati gli aspetti logistici. Una volta verificato il grado di apprendimento, paziente e caregiver proseguivano il trattamento in autonomia. Era garantito un servizio diurno di consulenza (ore 8-20) da parte del centro e, in caso di problematiche tecniche insorte dopo tale ora, il paziente era invitato ad interrompere il trattamento e ad afferire al centro nella giornata successiva.

Il monitor da emodialisi utilizzato era Nx Stage One-Pro (USA Lawrence Massachusetts®) che comprende un dispositivo portatile compatto (dimensioni di 38x38x46 cm, peso circa 34 kg), elettromeccanico, contenente pompe, sistemi di controllo, sensori di sicurezza e di acquisizione dati, comandi semplificati e ben visibili posti sul frontale. Le connessioni idrauliche e la presa elettrica sono semplici e standard per minimizzare l’impatto sull’abitazione. NxStage è dotata di filtro e linee montate in una cartuccia “drop in” ed incorpora un sistema volumetrico di gestione del dialisato premiscelato in sacche sterili da cinque litri; utilizza infatti bassi volumi di dialisato, solitamente 15-30 litri, a seconda dei parametri antropometrici del paziente, somministrati con valori di flusso dialisato di circa 1/3 rispetto a quelli del flusso sangue.

Sono stati arruolati nello studio 7 pazienti (5 M, 2 F) con età media di 51 (±7) anni, anzianità dialitica di 81 ±12 mesi: come accesso vascolare 5 pazienti utilizzavano la FAV (in 3 casi si effettuava autopuntura, in 2 casi la FAV era punta dal caregiver sempre con ago tagliente), mentre 2 pazienti utilizzavano un catetere venoso centrale a permanenza gestito dal caregiver. Il periodo di follow-up è stato di 24 mesi (dal 1° dicembre 2017 al 30 novembre 2019). Venivano prescritte 6 sedute di bicarbonato dialisi settimanali di 150’-180’ ciascuna (15-18 ore settimana) sulla base del peso del paziente. Le visite di follow-up, la valutazione del Kt/v [6] e gli esami ematochimici erano eseguiti mensilmente, mentre le valutazioni relative allo studio erano effettuate ai tempi 0, 3, 6, 12 e 24 mesi.

Analisi statistica

Le variabili continue sono presentate come media e deviazione standard, le variabili categoriche come percentuale. Il trend delle variabili nel tempo è stato analizzato con l’ANOVA per dati ripetuti. L’analisi statistica è stata eseguita utilizzando il software NCSS 2007 (Gerry Hintze, Kaysville, UT, USA). Il valore di P <0.05 è stato considerato statisticamente significativo.

 

Risultati

Le caratteristiche dei pazienti arruolati sono descritte nella Tabella II. Il Kt/v eseguito mensilmente era sempre maggiore/uguale a 0,5 per tutti i pazienti.

N° Paziente Età (anni) M/F Vintage dialitico

(mesi)

Accesso vascolare Karnofsky score kT/V Mensile N° Ricoveri /anno
Paz 1 62 M 234 FAV 60 0.68 0
Paz 2 48 M 62 FAV 80 0.74 0
Paz 3 50 M 37 FAV 70 0.84 0
Paz 4 51 F 45 FAV 70 0.86 0.5
Paz. 5 53 M 118 CVC Long-term 70 0.59 0
Paz. 6 52 F 32 CVC Long Term 60 0.75 0
Paz. 7 47 M 39 FAV 70 0.85 0.5
Media/Ds 51±7 5/2 81±12   68±5 0.75±14 0.14±2
Tabella II: Caratteristiche dei pazienti
Visita basale 3 mesi 6 mesi 12 mesi 18 mesi 24 mesi P-value
Emoglobina, g/dL 11.3 ±1.7 11.7 ±1.5 11.5 ±1.5 11.3 ±0.9 11.1 ±0.4 11.9 ±0.6 0.73
Albumina, g/dL 4.0 ±0.5 4.0 ±0.3 4.1 ±0.1 4.0 ±0.2 3.8 ±0.1 3.9 ±0.1 0.60
Calcio, mg/dL 8.6 ±0.5 8.7 ±0.7 9.2 ±0.7 9.2 ±0.6 9.1 ±0.7 9.1 ±0.2 0.10
Ferritina, ng/dL 361 ±271 219 ±139 178 ±106 207 ±90 236 ±104 222 ±66 0.03
Fosfati, mg/dL 7.0 ±0.6 6.1 ±0.8 5.8 ±0.3 5.9 ±0.4 5.6 ±0.5 5.6 ±1.0 <0.01
Paratormone, pg/mL 504 ±147 368 ±142 333 ±90 244 ±56 204 ±52 151 ±16 <0.01
Potassio, mEq/L 5.3 ±0.8 5.0 ±0.8 5.4 ±0.7 5.4 ±0.9 5.0 ±0.6 5.4 ±0.6 0.14
PCR, mg/dL 1.1 ±1.4 0.5 ±0.4 0.3 ±0.1 0.7 ±0.5 0.5 ±0.1 0.5 ±0.1 0.17
Farmaci antipertensivi, n 2.1 ±1.2 1.6 ±1.3 1.0 ±1.0 1.6 ±1.0 1.6 ±1.0 1.0 ±0.6 0.02
Chelanti del fosforo, n 2.6 ±1.0 2.3 ±0.8 2.0 ±1.2 1.6 ±0.8 1.1 ±0.9 1.3 ±1.1 0.02
Eritropoietina, UI/sett 7714 ±7158 6000 ±4472 6571 ±4429 7429 ±6803 5714 ±2928 4571 ±3409 0.16
Tabella III. Principali dati alla visita basale e ai controlli

I dati rilevati ai tempi 3, 6, 12, 18 e 24 mesi (Tabella III) evidenziavano un miglioramento nel controllo del metabolismo calcio-fosforo con riduzione della fosforemia da un lato (7.0 ±0.6 mg/dl [basale] vs 5.6 ±1.0 mg/dl [fine studio] p <0.01), del numero di chelanti del fosforo utilizzati (2.6 ±1.0 vs 1.3 ±1.1 p <0.02) e dei livelli del paratormone (504 ±147 [basale] vs 151 ±16 pg/mL [fine studio] p <0.01) dall’altro, nonché un miglioramento del controllo pressorio con riduzione del numero di farmaci antiipertensivi (2.1 ±1.2 [basale] vs 1.0 ±0.6 [fine studio] p <0.02). I livelli di ferritina risultavano sensibilmente ridotti (361 ±271 [basale] vs 222 ±66 ng/dl [fine studio] p= 0.03) così come i valori della PCR (1.1 ±1.4 [basale] vs 0.5 ±0.1 mg/dl [fine studio] p= 0.17). L’anemia era controllata tramite un ridotto consumo di eritropoietina ricombinante umana [rhEPO] (7714 ±7158 U/sett alla visita basale vs 4571 ±3409 UI/sett al termine dello studio) sebbene non significativo (p = 0.16). Non sono state osservate differenze significative nei livelli di calcemia, potassio, albumina ed emoglobina al temine dell’osservazione (Figg. 1,2,3). I pazienti arruolati risultavano essere tutti anurici e con una funzione renale residua trascurabile (velocità di filtrazione glomerulare inferiore ai 3 ml/min).

Durante lo studio si segnalano due ricoveri per problematiche inerenti l’accesso vascolare (trombosi della FAV), risolte chirurgicamente. Non si sono registrati drop-out dopo l’invio a domicilio.

Andamento di eritropoietina, emoglobina, ferritina e proteina C-reattiva durante il follow-up di 24 mesi.
Figura 1: Andamento di eritropoietina, emoglobina, ferritina e proteina C-reattiva durante il follow-up di 24 mesi. I dati sono riportati come media ed errore standard
Andamento di albumina, calcio (Ca), fosfati (P) e paratormone (PTH) durante il follow-up di 24 mesi.
Figura 2: Andamento di albumina, calcio (Ca), fosfati (P) e paratormone (PTH) durante il follow-up di 24 mesi. I dati sono riportati come media ed errore standard
Andamento di potassio (K), numero di farmaci antipertensivi e chelanti del fosforo durante il follow-up di 24 mesi.
Figura 3: Andamento di potassio (K), numero di farmaci antipertensivi e chelanti del fosforo durante il follow-up di 24 mesi. I dati sono riportati come media ed errore standard

 

Discussione

Nei nostri ambulatori di pre-dialisi le tecniche extra ed intracorporee, sia ospedaliere che domiciliari, vengono sempre proposte tra le diverse opzioni terapeutiche accanto al trapianto e alla terapia conservativa.

Questo studio, dedicato alla sola valutazione clinico laboratoristica e senza dubbio limitato in termini numerici, ha mostrato risultati interessanti soprattutto in termini di controllo del metabolismo calcio-fosforo, della pressione arteriosa e della anemia; tali dati non sono sorprendenti se confrontati con quelli dei principali studi sull’argomento [6,7]. Il monitor Nx-Stage utilizzato nello studio si è dimostrato affidabile, di facile utilizzo e non sono state registrate particolari difficoltà nell’apprendimento della metodica. I principali svantaggi sono rappresentati dalla necessità di utilizzare circa 5 sacche di dialisato da 5 litri per ogni seduta dialitica, dalla inadeguatezza della metodica per il trattamento di pazienti con elevata massa corporea e dall’elevata quantità di rifiuti speciali [8].

La prima EDD è stata eseguita in Giappone nel 1961 utilizzando un filtro immerso nella vasca di una lavatrice per uso domestico [9]. Studi successivi furono effettuati sul finire degli anni 60’ presso la University of California Los Angeles (UCLA) su un gruppo di 7 pazienti sottoposti a 5-6 sessioni settimanali di 5 ore ciascuna: le principali problematiche emerse furono ipotensioni intradialitiche e ipertensione arteriosa. La tecnica fu poi abbandonata per motivi strettamente legati alla rimborsabilità [10]. Stessa sorte accomunò altre esperienze [5], tanto che nei decenni successivi si assistette alla progressiva scomparsa di questa metodica, sia nel continente americano che in Europa, di concerto alla incrementale diffusione dei centri dialisi [10].

La ragione del declino della EDD deve essere ricercata principalmente nella scarsità del numero di pazienti idonei (con limitazioni legate ad età, patologie concomitanti, aumento del numero dei pazienti diabetici e affetti da patologie cardiovascolari), ma anche nella progressiva perdita di esperienza e interesse da parte dei centri dialisi, la maggior parte dei quali non prevede un programma di EDD, e nella diffusa paura della gestione autonoma degli aspetti tecnici (infissione aghi, gestione monitor, etc) nella convinzione che sia necessaria la presenza di un infermiere specializzato durante la seduta dialitica [10].

Stante quanto appena esposto, è noto che gli schemi dialitici ad alta frequenza, realizzabili pressoché solo con EDD, determinano miglioramento degli outcomes, miglior controllo della PA e della fosforemia, miglior qualità di vita, miglior opportunità di riabilitazione, miglior rapporto costo/efficacia [10]. Si tratta degli aspetti “vincenti” di un programma di EDD. Lo studio FHN (Frequent Hemodialysis Network) ha confrontato la dialisi più frequente (2-3 ore per sessione, 5-6 volte a settimana) con la modalità dialitica standard (4 ore tre volte a settimana) in uno studio della durata di 12 mesi. La dialisi più frequente sembra apportare notevoli benefici sia nell’incremento della massa del ventricolo sinistro, dei livelli di fosforo e dei valori pressori pre-dialitici e un miglioramento nella qualità della vita; è però associata ad un numero più elevato di ricoveri per problematiche inerenti l’accesso vascolare [11].

Diversi lavori hanno invece analizzato i principali fattori responsabili di drop-out dalla dialisi domiciliare. In tal senso, il diabete con molteplici complicanze, una non completa conoscenza della metodica da parte del paziente, l’assenza di un centro di riferimento a breve distanza e una abitazione inadeguata sembrano essere preponderanti rispetto al tipo di accesso vascolare, alla scolarità e alla età del paziente [12,13,14]. Analizzando per Diagnosis Related Groups (DRG) i costi diretti (personale, manutenzione, apparecchiature, service, farmaci ed esami) e quelli indiretti (servizi di trasporto, servizi alberghieri, etc) e sociali (costo derivante dalla perdita di ore lavorative paziente/caregiver), la PD e la EDD sono nettamente meno costose della HD ospedaliera, con DRG addirittura inferiore per la EDD sulla PD in alcune regioni [9,15,16].

 

Conclusioni

In questa piccola e breve esperienza, la EDD, seppur applicabile ad una percentuale ridotta di pazienti in dialisi extracorporea (<5%), si è dimostrata una proposta valida, in grado di incidere positivamente sul controllo della pressione arteriosa, sul metabolismo calcio-fosforo e sul consumo di chelanti del fosforo. Ha inoltre permesso un miglior controllo della anemia con una ridotta necessità di rhEPO.

I risultati appaiono in linea con principali studi sull’argomento; tuttavia, la esigua numerosità del campione ed il breve periodo di valutazione non permettono di esprimere ulteriori considerazioni.

La EDD sembra rappresentare un valido strumento nel recupero sociale e psicologico del paziente uremico e potrebbe trovare spazio nei pazienti autosufficienti e motivati in drop-out dalla PD. Al fine di incentivarne l’uso è indispensabile investire nella ricerca di nuove tecnologie, implementare i progetti di teledialisi, progettare validi modelli organizzativi “ad hoc”, stanziare fondi regionali incentivanti e snellire il percorso burocratico di acquisizione.

 

Bibliografia

  1. Ministero della Salute, Piano Nazionale della Cronicità. 2016. http://www.salute.gov.it/imgs/C_17_pubblicazioni_2584_allegato.pdf
  2. Ministero della Salute, Documento di Indirizzo per la Malattia Renale Cronica. http://www.salute.gov.it/imgs/C_17_pubblicazioni_2244_allegato.pdf
  3. Shen Q, Wang Mo, Che R, et al. Consensus recommendations for the care of children receiving chronic dialysis in association with the COVID-19 epidemic. Pediatr Nephrol 2020; 35(7): 1351-7. https://doi.org/10.1007/s00467-020-04555-x
  4. Kane-Gill S, Rincon F. Expansion of Telemedicine Services: Telepharmacy, Telestroke, Teledialysis, Tele-Emergency Medicine. Crit Care Clin 2019 Jul; 35(3):519-33. https://doi.org/10.1016/j.ccc.2019.02.007
  5. Fiorini F, Granata A. Consenso informato: aspetti deotologici e giuridici. G Ita Nefrol 2011; 28(1):89-94. https://giornaleitalianodinefrologia.it/wp-content/uploads/sites/3/pdf/storico/2011/1/pp.089-094.pdf
  6. Gotch FA. The current place of urea kinetic modelling with respect to different dialysis modalities. Nephrol Dial Transplant 1998; 13(S6):10-14. https://doi.org/10.1093/ndt/13.suppl_6.10
  7. Weinhandl ED, Liu jI, Gilbertson TD, et al. Survival in Daily Home Hemodialysis and Matched Thrice-Weekly In-Center Hemodialysis Patients. J Am Soc Nephrol 2012; 23:895-904. https://doi.org/10.1681/asn.2011080761
  8. Piccoli GB, Ferraresi M, Caputo F, et al. Dialisi Domiciliare sì, ma quale? Emodialisi Domiciliare e dialisi peritoneale a confronto: una controversia non controversa. G Ital Nefrol 2012; 29(2):148-59. https://giornaleitalianodinefrologia.it/wp-content/uploads/sites/3/pdf/storico/2012/2/p. 148-159 PICCOLI proecontro.pdf
  9. Curtis FK, Cole JJ, Tyler LL, et al. Hemodialysis in the home. Trans Am Soc Artif Intern Organs 1965; 11:7-10. https://doi.org/10.1097/00002480-196504000-00003
  10. Kjellstrand CM, Ing T. Daily Hemodialysis History and revival of a superior Dialysis Method. ASAIO J 1998; 44(3):117-22.
  11. Susantitaphong P, Koulouridis I, Balk EM, at al. Effect of Frequent or Extended Hemodialysis on Cardiovascular Parameters: A Meta-analysis. Am J Kidney Dis 2012; 59(5):689-99. https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2011.12.020
  12. United Kingdom Renal Registry (UKRR). https://www.renalreg.org/
  13. Mc Laughlin, et al. Why patients with ESRD do not select self-care dialysis as a treatment option? Am J Kid Dis 2003; 41(2):380-5. https://doi.org/10.1053/ajkd.2003.50047
  14. FHN Trial Group, Chertow GM, Levin NW, Beck GJ, Depner TA, et al. In-center hemodialysis six times per week versus three times per week. N Engl J Med. 2010; 363(24):2287-300. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1001593 (Erratum in: N Engl J Med 2011; 364(1):93.
  15. Schachter ME, Tennankore KK, Chan CT. Determinants of training and technique failure in home hemodialysis. Hemodial Int 2013;1 7(3):421-6. https://doi.org/10.1111/hdi.12036
  16. Hager D, Ferguson TW, Komenda P. Cost Controversies of a “Home Dialysis First” Policy. Can J Kidney Health Dis 2019; 6:2054358119871541. https://doi.org/10.1177/2054358119871541

Chelanti del fosforo: trigger per la formazione di diverticoli intestinali in un paziente affetto da ADPKD

Abstract

L’iperfosforemia è frequentemente osservata nei pazienti affetti da malattia renale cronica e costituisce un importante fattore di rischio cardiovascolare in questa popolazione di pazienti. I farmaci chelanti del fosforo rappresentano una strategia terapeutica fondamentale per ridurre i livelli di fosforemia, pur avendo effetti collaterali non trascurabili, soprattutto a livello dell’apparato gastrointestinale, quali gastrite, diarrea e stipsi.

Riportiamo il caso di un paziente in trattamento emodialitico affetto da malattia renale cronica secondaria a malattia policistica autosomica dominante in cui il trattamento con chelanti del fosforo è stato complicato dalla comparsa di diverticolosi intestinale evoluta in diverticolite acuta.

Parole chiave: iperfosforemia, chelanti del fosforo, malattia renale cronica, malattia policistica autosomica dominante, diverticoli intestinali, diverticolite acuta

Spett.le Editore,

Un recente evento avverso nella gestione di un paziente emodializzato presso la nostra U.O.C. di Nefrologia e Dialisi ci ha impegnati particolarmente e ci ha indotto a pubblicare questa comunicazione, per stimolare la discussione sull’uso dei chelanti del fosforo nei pazienti con insufficienza renale cronica secondaria a Rene Policistico dell’Adulto (ADPKD).

L’iperfosforemia nei pazienti con malattia renale cronica è un accertato fattore di rischio cardiovascolare [13]. La dieta ipofosforica e gli agenti chelanti del fosforo sono, infatti, prescritti nei pazienti con insufficienza renale cronica in fase conservativa ed evoluta in uremia al fine di ridurre i livelli di fosforemia, di migliorare l’iperparatiroidismo secondario ed attenuare la progressione delle calcificazioni vascolari [37]. Inoltre, gli effetti benefici dei chelanti del fosforo sono correlati ad una aumentata sopravvivenza dei pazienti in trattamento emodialitico, in maniera indipendente da altri fattori [8].

 

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L’andamento della funzione renale nello stadio CKD 5: un destino già scritto?

Abstract

Introduzione e scopo: Gli stadi 4 e 5 della Malattia Renale Cronica sono sempre stati considerati difficili da modificare nella loro progressione ed evoluzione. Noi abbiamo valutato retrospettivamente i nostri pazienti in CKD5 (dall’1/1/2016 al 31/12/2018), per analizzarne l’evoluzione funzionale nel tempo.

Materiale e Metodi: Sono stati inclusi pazienti con follow-up >6 mesi e almeno 4 controlli che includessero la clearance della creatinina misurata (ClCr) e stimata mediante la formula CKD-EPI (eGFR). Abbiamo analizzato: la concordanza fra ClCr ed eGFR mediante analisi di Bland-Altman, la modalità di progressione classificata come rapida (perdita di eGFR >5 ml/min/anno), lenta (perdita di eGFR 1-5 ml/min/anno) e non evolutiva (perdita di eGFR <1 ml/min/anno oppure guadagno di eGFR). Abbiamo individuato quali parametri clinico-laboratoristici (diabete, controllo pressorio, uso di ACEi/ARBs, cardiopatia ischemica cronica, arteriopatia obliterante cronica periferica, proteinuria, emoglobina, acido urico, PTH, fosforo) sono associati alle diverse modalità di progressione, mediante analisi bivariata e un modello di regressione multinomiale multipla. Risultati: ClCr ed eGFR hanno mostrato una elevata concordanza, specialmente per valori di GFR <12 ml/min. Lo slope medio dell’eGFR è stato pari a -3.05 ±3.68 ml/min/1.73 m2/anno. La progressione è stata rapida nel 17.0% dei pazienti, lenta nel 57.6% dei pazienti; un quarto dei pazienti (25.4%) ha avuto un andamento non evolutivo. Alla analisi bivariata, la maggior progressione del danno renale cronico è risultata associata con lo scarso controllo pressorio (p=0.038) e con l’assunzione di farmaci ACEi/ARBs (p=0.043), mentre nel modello multivariabile solamente la arteriopatia obliterante cronica periferica è risultata associata a un accresciuto rischio di progressione veloce dell’eGFR (relative risk ratio=5.97).

Discussione: Meno di un quinto dei pazienti ha avuto una perdita di filtrato >5 ml/min/anno, mentre nella grande maggioranza dei pazienti si è assistitito ad una progressione lenta ma anche alla possibilità di una stabilizzazione o di un recupero funzionale. Nonostante i limiti legati alla numerosità del campione, questi dati ci incoraggiano a non considerare il CKD5 un inesorabile e breve viaggio verso il trattamento sostitutivo.

 

Parole chiave: malattia renale cronica, CKD, progressione, filtrato glomerulare, insufficienza renale cronica

Introduzione

La malattia renale cronica (Chronic Kidney Disease, CKD) colpisce oltre 850 milioni di persone nel mondo (11% circa della popolazione mondiale) [1]; di questi, 37 milioni sono negli Stati Uniti (pari al 15% della popolazione) [2], 38 milioni in Europa (il 10% della popolazione) [3] e circa 4 milioni in Italia, pari a circa il 7% della popolazione [4]. Numerosi studi hanno approfondito i fattori di rischio e progressione del danno renale cronico, spesso includendo nel campione fasi di CKD estremamente polimorfe come fenotipo clinico, rischio cardiovascolare e complicanze in corso di malattia [58].

Agli inizi degli anni ’90, Maschio [10] considerava un valore di creatininemia di circa 2 mg/dl come un “punto di non-ritorno” della storia naturale della CKD,  al di là del quale si prevedeva un inevitabile e progressivo peggioramento della funzione renale, nonostante gli interventi di tipo dietetico e terapeutico messi in atto. Tutt’oggi si ritiene che la malattia renale cronica abbia un andamento prevalentemente lineare con una progressione più rapida nelle fasi più avanzate. Recenti studi osservazionali [11, 12] hanno evidenziato invece come nelle fasi avanzate della CKD la modalità di progressione possa essere variabile, mostrando spesso un andamento non lineare e fortemente eterogeneo.

 

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Il trattamento dell’anemia del paziente con malattia renale cronica: dopo un viaggio lungo oltre 30 anni quali evidenze supportano la scelta motivata di un ESA?

Abstract

Gli Agenti Stimolanti l’Eritropoiesi (ESA) sono farmaci efficaci e ben tollerati per il trattamento dell’anemia nei pazienti con malattia renale cronica. Negli anni, la ricerca scientifica e la pratica clinica si sono focalizzati principalmente sul target di emoglobina da raggiungere, fino a valori nel range di normalità. Si è passati poi ad un approccio più cauto di correzione parziale dell’anemia.

Si è rivolta invece poca attenzione alle possibili differenze tra le diverse molecole di ESA. Nonostante presentino un comune meccanismo di azione sul recettore dell’eritropoietina, esse hanno peculiari caratteristiche farmacodinamiche che potrebbero dare segnali diversi di attivazione del recettore, con possibili differenze cliniche.

Alcuni studi e metanalisi, effettuati in passato, non hanno evidenziato differenze significative in tal senso tra i vari ESA. Più recentemente, uno studio osservazionale del registro di dialisi giapponese ha evidenziato un rischio di mortalità da ogni causa maggiore del 20% nei pazienti trattati con ESA a lunga emivita rispetto ai pazienti trattati con quelli a breve emivita; la differenza di rischio era più elevata nei pazienti che avevano ricevuto dosi più elevate di ESA. Tali risultati non sono stati confermati da un recente trial randomizzato che non ha dimostrato differenze significative nel rischio di morte da tutte le cause o di eventi cardiovascolari per la metossipolietilenglicole epoetina beta rispetto agli ESA a breve emivita o alla darbepoetina alfa. Infine, i dati di uno studio osservazionale italiano, effettuato in fase conservativa, hanno evidenziato un’associazione tra l’uso di alte dosi di ESA e un maggior rischio di CKD terminale, limitata al solo uso degli ESA a breve emivita.

In conclusione, la pari sicurezza degli ESA a lunga e a breve emivita è supportata da un trial randomizzato disegnato ad hoc per testare questa ipotesi. Gli studi osservazionali debbono essere considerati solo come generatori di ipotesi, per il rischio di bias prescrittivo.

Parole chiave: anemia, agenti stimolanti l’eritropoiesi, ESA, mortalità, malattia renale cronica, lunga emivita, breve emivita

Introduzione

Dalla pubblicazione dello storico lavoro di Eschbach più di 30 anni fa [1], il trattamento dell’anemia con i farmaci stimolanti l’eritropoiesi (Erythropoiesis Stimulating Agents, ESAs) ha rivoluzionato la qualità della vita dei pazienti con malattia renale cronica (Chronic Kidney Disease, CKD). In quegli anni i pazienti erano gravemente anemici e spesso sopravvivevano con livelli di emoglobina anche inferiori a 5 g/dL, ricorrendo a periodiche trasfusioni, con alto rischio di trasmissione di un’epatite allora sconosciuta, definita “non A-non B” (oggi chiamata C) e con conseguente accumulo di grandi quantità di ferro. Nei casi più gravi i nefrologi erano costretti ad intervenire con un trattamento chelante a base di desferriossamina, a sua volta gravato da serie complicanze come la mucoviscidosi. Improvvisamente, grazie all’utilizzo dell’eritropoietina, i pazienti ricominciarono a vivere. Tale era l’entusiasmo dei nefrologi nel poter finalmente correggere efficacemente la grave anemia dei loro pazienti cronici, che si fecero trascinare fino a una correzione troppo rapida dei valori di emoglobina, portando a complicanze come un aumento dei valori pressori sino a severe crisi ipertensive e, a volte, convulsioni. 

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La definizione di malattia renale cronica: occorre considerare l’età renale nel contesto di una popolazione sempre più longeva

Abstract

La malattia renale cronica (MRC) è una patologia cronica ad andamento progressivo che impatta notevolmente sulla morbilità e mortalità della popolazione generale, nonché sui costi del Sistema Sanitario Nazionale. Secondo le linee guida internazionali, la MRC è definita da due criteri in relazione tra loro: GFR e albuminuria. Il GFR suddivide la malattia renale in cinque stadi progressivi (MRC stage, I-V) mentre l’albuminuria identifica ulteriori tre categorie (A1-3) per ogni livello di funzionalità renale. Il limite principale di questa stadiazione è la valutazione della funzionalità renale nelle fasce d’età più estreme della popolazione. L’uso di un valore soglia fisso (GFR <60 ml/min) per definire l’inizio dell’insufficienza renale cronica appare troppo stringente nelle fasce d’età più estreme della popolazione, cioè giovani e anziani. In questi due gruppi, la variazione del GFR è difficilmente categorizzabili in un sistema “rigido”. Si pongono così le basi per una nuova definizione di MRC non più classificabile con la sola determinazione del GFR, bensì con sistema di refertazione che rapporti il valore di GFR ai valori normali di GFR per fasce d’età. Si ripropone in tal senso, una ridefinizione della diagnosi della MRC adattata all’età del paziente. Parole chiave: malattia renale cronica, MRC, GFR, età renale, proteinuria

Introduzione

Dal 2013 la World Health Organization (WHO) sostiene un progetto denominato “global action plan” che promuovere la salute e il benessere psico-fisico della popolazione mondiale. Il progetto, basato sulla prevenzione e il controllo delle malattie non trasmissibili, ha l’obiettivo di ridurre la mortalità dovuta a cancro, malattia cardiovascolare, malattia respiratoria cronica e diabete del 25% nel 2025 [1]. Sebbene la malattia renale cronica (MRC) non sia elencata tra le patologie croniche, è opinione comune che questa impatti profondamente sullo stato di salute dei pazienti affetti. A tal proposito il Ministero della Salute inserisce la MRC nel piano nazionale della cronicità del 2016. 

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SGLT2 inibitori, non solo ipoglicemizzanti: impatto nella pratica clinica nefrologica

Abstract

I dati epidemiologici mostrano un continuo aumento della diffusione del diabete mellito nel mondo.  Nel soggetto diabetico, il rischio di insorgenza della malattia renale cronica (MRC) e la sua progressione sino allo stadio terminale rimangono elevati, nonostante le attuali misure di prevenzione e trattamento. Sviluppati e approvati a scopo ipoglicemizzante, gli SGLT2 inibitori hanno mostrato un’inaspettata e sorprendente efficacia cardioprotettiva e nefroprotettiva. Alla base, meccanismi d’azione multipli che trascendono e sono indipendenti dal controllo glicemico. Da ciò l’ipotesi di estendere l’utilizzo di questi farmaci anche ai soggetti con MRC negli stadi più avanzati, inizialmente esclusi in ragione del limitato effetto ipoglicemizzante. Degli effetti favorevoli degli SGLT2 inibitori potrebbero giovarsi anche i non diabetici: soggetti con patologie renali a varia eziologia, scompenso cardiaco, elevato rischio o malattia cardiovascolare conclamata. Questi farmaci presentano un buon profilo di sicurezza, anche se sono state registrate diverse segnalazioni di eventi avversi post marketing. Gli studi clinici in corso potranno fornire informazioni più chiare sull’efficacia, il potenziale e la sicurezza di queste molecole. Scopo della presente review è vagliare le evidenze disponibili e le prospettive future degli SGLT2 inibitori, candidati ad un ampio utilizzo nella pratica clinica nefrologica.

Parole chiave: diabete mellito, ipoglicemizzanti orali, SGLT2 inibitori, malattia renale cronica

Introduzione

Il diabete mellito (DM) è una delle patologie più diffuse nel mondo: ne soffre circa l’8,5% della popolazione adulta ed il trend nelle ultime decadi mostra un progressivo aumento dell’incidenza e della prevalenza [1].

La malattia renale cronica (MRC) è frequente complicanza del DM, sia di tipo 1 (DM1) che di tipo 2 (DM2). Si calcola che tra il 40 e il 50% dei soggetti affetti da DM2 sviluppa MRC nell’arco della vita e la sua presenza e severità influenzano significativamente la prognosi [2, 3, 4]. Pochi e dibattuti sono i dati relativi alla progressione del danno renale nel diabetico fino alla malattia renale cronica terminale (ESRD). Le cifre sono sottostimate e inficiate dall’elevata mortalità di questi soggetti, molti dei quali muoiono prima di giungere alla necessità di terapia sostitutiva della funzione renale, soprattutto per patologie cardiovascolari (CV) [5, 6, 7]. Negli Stati Uniti nel 2010 la prevalenza di ESRD tra i diabetici adulti è stata di 20/10.000 [8]. Guardando all’eziopatogenesi, il DM è ormai stabilmente la causa principale dell’ESRD. È da ascrivere al DM il 23% e il 16% dei casi incidenti e prevalenti di ESRD, rispettivamente, secondo il più recente report ERA-EDTA (European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association) [9]. 

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