Tolvaptan nei pazienti con ADPKD della Nefrologia di Padova: impatto sulla qualità di vita, efficacia e sicurezza

Abstract

La malattia policistica autosomica dominante (ADPKD) è una delle più frequenti cause di insufficienza renale terminale e ne sono affetti circa il 10% dei pazienti in dialisi. Il tolvaptan, consolidata opzione terapeutica nei pazienti ADPKD adulti, rallenta la velocità di progressione dell’insufficienza renale e la crescita delle cisti, anche se l’effetto acquaretico spesso condiziona la qualità di vita (QoL) e l’aderenza al trattamento. Pochi studi documentano il profilo di efficacia e di sicurezza del tolvaptan nel lungo termine, e soprattutto l’impatto del trattamento con tolvaptan sulla QoL dei pazienti in trattamento.

Il nostro studio si è quindi proposto di rilevare in 13 pazienti ADPKD della nostra coorte le differenze in termini di QoL prima e dopo l’avvio del trattamento con tolvaptan attraverso un questionario basato sul test SF-36 e PSQI, integrato da alcune domande originali. Abbiamo inoltre rilevato l’efficacia e la sicurezza di tolvaptan nel lungo termine.

I dati del nostro studio evidenziano che il trattamento con tolvaptan non riduce significativamente la QoL dei pazienti nonostante gli attesi effetti acquaretici, unici effetti collaterali registrati. Infine, il peggioramento della funzione renale dei pazienti trattati con tolvaptan ha subito un incremento medio annuo inferiore rispetto a quello dei pazienti ADPKD non trattati.

I limiti di questo studio sono rappresentati dalla scarsa numerosità della coorte di pazienti arruolati e dal breve periodo di osservazione; tuttavia, da un lato i risultati del nostro studio forniscono informazioni aggiuntive ai pochi dati della letteratura, dall’altro potrebbero certamente costituire un’utile working hypothesis per altri studi su una popolazione più ampia e per un periodo più lungo, per ottenere una dimostrazione definitiva dell’assenza di impatto del trattatamento con tolvaptan sulla QoL dei pazienti ADPKD.

Parole chiave: ADPKD, tolvaptan, QoL

Introduzione

La malattia renale policistico autosomica dominante (ADPKD) è la più comune patologia renale ereditaria monogenica, con un’incidenza compresa tra 1:400 e 1:1000.

I pazienti affetti da ADPKD, il cui 70% giunge allo stadio di insufficienza renale terminale ad un’età media di 58 anni, rappresentano circa il 10% della popolazione sottoposta a trattamento sostitutivo renale dialitico [1].

La malattia presenta ereditarietà mendeliana monogenica; nel 10% dei casi è ascrivibile a mutazioni de novo. I principali geni correlati all’insorgenza della malattia sono Polycystic Kidney Disease 1 (PDK1) e 2 (PDK2); l’80% dei pazienti ADPKD presenta una mutazione in PDK1 (cromosoma 16p13.3), il 15% in PDK2 (cromosoma 4q22) e il resto presenta mutazioni in altri loci [2].

 

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Lo stress ossidativo è ridotto in pazienti con ADPKD trattati con tolvaptan

Abstract

La malattia renale policistica autosomica dominante (ADPKD) è la malattia renale monogenica più frequente e causa ipertensione arteriosa e malattia renale progressiva, entrambe legate allo stress ossidativo (OxSt). Il tolvaptan è una opzione di trattamento nota in ADPKD ma i meccanismi molecolari coinvolti non sono stati completamente chiariti. Questo studio valuta lo OxSt In 9 soggetti per gruppo attraverso: l’espressione proteica di p22phox, lo stato della fosforilazione di MYPT-1 (Western blot) e l’eme ossigenasi-1 (HO-1) (ELISA).

L’espressione proteica di p22phox era ridotta nei pazienti ADPKD trattati con tolvaptan e nei soggetti di controllo rispetto ai pazienti ADPKD non trattati: 0.86 ±0.15 d.u. p=0.015; 0.53 ±0.11, p<0.001; 1.42 ±0.11. Lo stesso si riscontrava per la fosforilazione di MYPT-1: 0.68 ±0.09, p=0.013, 0.47 ±0.13, p<0.001, 0.96 ±0.28 mentre HO-1 dei pazienti non trattati era ridotta sia rispetto ai controlli che ai pazienti trattati: 1.97 ±1.22, ng/mL, 2.08 ±0.79, p=0.012, 5.33 ±3.34, p=0.012.

I pazienti ADPKD trattati con tolvaptan presentano una riduzione dello OxSt che potrebbe contribuire a rallentare la perdita di funzione renale.

Parole chiave: tolvaptan, ADPKD, stress ossidativo, Rho chinasi

Introduzione

La malattia renale policistica autosomica dominante (ADPKD) è un disordine genetico caratterizzato dalla comparsa di multiple cisti renali e in altri organi, come il fegato, e colpisce 12,5 milioni di persone in tutto il mondo; si riscontra nel 10% dei pazienti affetti da insufficienza renale allo stadio terminale. L’ADPKD è caratterizzata dal progressivo sviluppo e crescita delle cisti con sovvertimento del parenchima renale, associato ad ipertensione, dolore addominale, sanguinamento delle cisti con macroematuria, nefrolitiasi, infezioni delle cisti [1].

La ADPKD è causata da mutazioni nei geni PKD1 (75-78% dei casi) o PKD2 (15%). PKD1, situato sul cromosoma 16 (16p13.3) codifica per la policistina-1 (PC1), una glicoproteina multidominio che viene scissa in un sito proteolitico del recettore accoppiato alla proteina G. PKD2, localizzato sul cromosoma 4 (4q21), codifica per la policistina-2 (PC2), una proteina appartenente alla famiglia dei canali cationici regolati dal calcio. Gli studi ora supportano un ruolo inibitorio di PC1 e PC2 sulla cistogenesi [2]. La perdita di PC1 o PC2 è infatti associata a basse concentrazioni di calcio intracellulare, che determina un aumento dell’attività dell’adenilciclasi e ridotta attività della fosfodiesterasi 1, ed eccessive concentrazioni di AMP ciclico (cAMP) e conseguente cistogenesi attraverso l’attivazione delle vie di proliferazione e secrezione [2].

Studi preclinici hanno dimostrato il ruolo del signaling di cAMP mediato da arginina-vasopressina come fattore determinante nell’ADPKD della proliferazione cistica e secrezione di liquidi. In modelli murini la soppressione di vasopressina, l’antagonismo del recettore V2 della vasopressina o il silenziamento della vasopressina hanno determinato un miglioramento del processo di aumento di volume delle cisti [3].

Tolvaptan, un’antagonista del recettore V2 della vasopressina, si è dimostrato efficace nel rallentare l’aumento del volume renale totale ed è ora una consolidata opzione di trattamento per i pazienti con ADPKD [4].

Lo stress ossidativo (OxSt), l’infiammazione e la disfunzione endoteliale hanno un ruolo chiave nell’induzione di aterogenesi, malnutrizione e anemia nei pazienti con malattia renale cronica; OxSt è uno dei principali fattori che contribuiscono alla progressione della malattia renale cronica (CKD) [5,6]. I pazienti con CKD hanno infatti un aumento di OxSt legato alla riduzione di antiossidanti e alla ridotta biodisponibilità dell’ossido nitrico (NO) [79].

Nell’ADPKD l’anomalia di PC1 o PC2 è stata associata ad una riduzione mediata dallo OxSt della biodisponibilità di NO con conseguente disfunzione endoteliale, insorgenza di ipertensione arteriosa e rimodellamento cardiovascolare che contribuiscono alla progressione dell’APDKD e della CKD [10]. L’associazione tra ADPKD e disfunzione endoteliale conseguente all’aumentato stress ossidativo è stata confermata [11] e markers di disfunzione endoteliale e di stress ossidativo sono risultati elevati in pazienti con ADPKD con funzione renale moderatamente ridotta ed associati al declino dell’eGFR [12]. Il sistema RhoA/Rho chinasi (ROCK) [10] svolge un ruolo chiave nell’induzione del signaling dello OxSt [5,13,14] e l’attivazione di questa pathway porta al rimodellamento cardiovascolare e renale, essenzialmente attraverso l’induzione di OxSt e la riduzione della biodisponibilità di NO [5,1315].

L’impatto di OxSt e l’effetto di tolvaptan su OxSt nell’ADPKD sono stati valutati in modelli animali o nell’uomo attraverso la determinazione di marcatori biochimici correlati a OxSt e all’infiammazione [1012] mentre non sono disponibili studi che valutino nell’uomo a livello molecolare sia l’espressione di proteine strettamente legate allo OxSt e al suo signaling che l’effetto di tolvaptan sulla loro espressione.

A tal fine, utilizzando un approccio biologico molecolare, abbiamo valutato in questo studio, ex vivo in pazienti con ADPKD trattati con tolvaptan, lo stato dello OxSt in termini di: espressione proteica nelle cellule mononucleate di p22phox, subunità della NADPH ossidasi, chiave nel trasferimento dell’elettrone per generare anione superossido [16]; stato di fosforilazione di MYPT-1, marker dell’attività della pathway RhoA/ROCK [1315]; livelli di HO-1, proteina indotta e protettiva verso lo OxSt [17]. Questo gruppo di pazienti è stato confrontato con un gruppo ADPKD con funzionalità renale normale non trattati e con un gruppo di soggetti sani.

 

Pazienti e Metodi

Pazienti

Sono stati arruolati in questo studio nove pazienti ADPKD della nostra coorte, 5 femmine e 4 maschi, età media 46 ±5 anni, in trattamento con tolvaptan, seguiti presso il nostro ambulatorio dedicato. Nove pazienti ADPKD non trattati, 7 femmine e 2 maschi, età media 34 ±11 anni, con funzione renale normale (eGFR >80 mL/min/1,73m2), e nove soggetti sani, 5 maschi e 4 femmine, età media 31 ±5 anni, sono stati utilizzati come gruppi di controllo.

Tutti i partecipanti hanno fornito il consenso informato allo studio che ha richiesto solo un campione di sangue ottenuto al momento dell’esecuzione dei loro test di controllo biochimici normalmente programmati.

Valutazioni biologico-molecolari

Sono state isolate le cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC) da 20 mL di sangue anticoagulato con acido etilendiamminotetraacetico (EDTA) usando Lympholyte-H (Cedarlane, Burlington, Canada). L’espressione proteica di p22phox e lo stato di fosforilazione di MYPT-1 sono stati valutati mediante l’analisi Western blot, come precedentemente riportato [8,9].

Espressione proteica di p22phox e lo stato di fosforilazione di MYPT-1

In breve, l’estratto proteico totale è stato ottenuto per lisi delle cellule mononucleate usando il tampone buffer Tris HCl 20 mmol/L, NaCl 150 mmol/L, EDTA 5.0 mmol/L, Niaproof 1.5%, Na3VO4 1.0 mmol/L, SDS 0.1%, PMSF 0.5 mmol/L con l’aggiunta di un cocktail di inibitori delle Proteasi (Roche Molecular Biochemicals, Mannheim, Germany) e di un cocktail Phosphatase Inhibitor (Sigma-Aldrich, St Louis, Missouri, USA). La concentrazione proteica è stata misurata con bicinchoninic acid assay (BCA ProteinAssay; Pierce). Le proteine sono state separate usando SDS-PAGE in Tris pH 8.3. Il trasferimento delle proteine sulle membrane di nitrocellulosa è stato effettuato con Hoefer TE 22 Mini Tank Transfer Unit (Amersham Pharmacia Biotech, Uppsala, Sweden) con l’uso del seguente tampone di trasferimento: 39 mmol/L glycine, 48 mmol/L Tris base, 0.037% SDS (electrophoresis grade), e 20% metanolo. Le membrane sono state incubate per tutta la notte con un anticorpo policlonale primario per l’individuazione di una specifica proteina: anti-p22phox (Santa Cruz Biotechnologies, Santa Cruz, CA, USA), antiphospho-MYPT (Cell Signaling technology, Danvers, Massachusetts, USA), and anti-MYPT (Cell Signaling technology, Danvers, Massachusetts, USA). Sono stati poi utilizzati anticorpi secondari HRP-conjugated (Amersham Pharmacia, Uppsala, Sweden) e le proteine immunoreattive sono state visualizzate con metodo chemiluminescente usando SuperSignal WestPico Chemiluminescent Substrate (Pierce). La fosforilazione di MYPT-1 è stata valutata attraverso un’analisi densitometrica semiquantitativa usando il software NIH image. Il rapporto tra phospho-MYPT-1 and MYPT-1 è stato usato come indice della fosforilazione di MYPT-1.

Livello della proteina HO-1

Il livello della proteina HO-1 è stato misurato utilizzando un kit Enzyme-Linked Immunosorbent Assay (ELISA) disponibile in commercio (IMMUNOSET® HO-1 human, ELISA development set, Enzo Life Sciences, Farmingdale, NY, USA). In breve, seguendo le istruzioni del produttore, 100 mg del campione sono stati messi in piastre ed incubati con l’anticorpo HO-1 di cattura. Dopo opportuni lavaggi, un anticorpo rilevatore per HO-1 è stato aggiunto e quindi incubato con streptavidina coniugata alla horseradish peroxidase. Infine, dopo un ulteriore lavaggio la piastra è stata incubata con substrato TMB substrate e bloccata con HCl 1N e letta a 450 nm su un Ensight™ Multimode Plate Reader (PerkinElmer, Waltham, Massachusetts, USA). I valori sono stati espressi in ng/mL.

Analisi statistica

L’analisi statistica è stata eseguita utilizzando il software GraphPad Prism 5 (GraphPad Software Inc., La Jolla, California, USA). I dati sono stati espressi come media ±deviazione standard. L’ANOVA è stata utilizzata per confrontare le variabili quantitative tra gruppi ed il test t di Student per dati appaiati. Valori del 5% o meno (p <0,05) sono stati considerati significativi.

 

Risultati

La funzione renale come creatininemia ed eGFR dei pazienti ADPKD trattati con tolvaptan era: 126,3 ±13,3 µmol/L e 53,8 ±4,6 ml/min/1,73 m2 rispettivamente. La creatininemia e l’eGFR dei pazienti con ADPKD non trattati erano rispettivamente 78,67 ±11,98 µmol/L e 91,44 ±14,07 ml/min/1,73 m2.

Espressione proteica di p22phox

Come mostrato in Figura 1 A l’espressione proteica di p22phox era significativamente più elevata nei pazienti con ADPKD non trattati rispetto ai pazienti con ADPKD trattati con tolvaptan e ai soggetti sani: 1,42 ±0,11 d.u. vs 0,86 ±0,15, p=0,015, vs 0,53 ±0,11, p<0,001, rispettivamente.

Stato di fosforilazione MYPT-1

Lo stato di fosforilazione di MYPT-1 era significativamente più elevata nei pazienti con ADPKD non trattati rispetto sia ai pazienti con ADPKD trattati con tolvaptan che ai soggetti sani: 0,96 ±0,28 d.u. vs 0,68 ±0,09, p=0,013 e vs 0,47 ±0,13, p<0,001, rispettivamente (Figura 1 B).

Livello della proteina HO-1

La Figura 2 mostra che HO-1 era significativamente ridotto nei pazienti con ADPKD non trattati rispetto ai soggetti sani ed ai pazienti con ADPKD trattati con tolvaptan: 1,97 ±1,22; 2,08 ±0,79, p=0,012, 5,33 ±3,4 ng/ml, p=0,012.

Figura 1: A) L’espressione proteica di p22 phox è significativamente aumentata nei pazienti ADPKD
Figura 1: A) L’espressione proteica di p22 phox è significativamente aumentata nei pazienti ADPKD non trattati in confronto ai pazienti ADPKD trattati (#: p=0.015) ed ai oggetti di controllo(*: p<0.001). La parte alta della figura mostra i prodotti di un Western Blot rappresentativo di un soggetto di controllo, di un paziente ADPKD trattato e di un paziente non trattato. B) Lo stato di fosforilazione di MYPT-1 è significativamente aumentato nei pazienti ADPKD non trattati in confronto ai pazienti ADPKD trattati (#:p=0.013) ed ai soggetti di controllo (*: p<0.001). La parte alta della figura mostra i prodotti di un Western Blot rappresentativo di un soggetto di controllo, di un paziente ADPKD trattato e di un paziente non trattato.
Figura 2: La concentrazione proteica di HO-1 è significativamente ridotta nei pazienti ADPKD non trattati in confronto sia ai controlli che ai pazienti ADPKD trattati con tolvaptan (*: p=0.012)
Figura 2: La concentrazione proteica di HO-1 è significativamente ridotta nei pazienti ADPKD non trattati in confronto sia ai controlli che ai pazienti ADPKD trattati con tolvaptan (*: p=0.012)

Discussione

Il nostro studio mostra, a livello biologico-molecolare, che nei pazienti con ADPKD vi è un’attivazione dello OxSt e che il trattamento con tolvaptan si associa non solo alla riduzione di proteine strettamente coinvolte nel signaling dello OxSt, nell’infiammazione e nel rimodellamento cardiovascolare-renale ma anche all’induzione di meccanismi di difesa/protezione verso lo OxSt. Infatti, lo OxSt come espressione proteica di p22phox e stato della fosforilazione di MYPT-1 è significativamente più elevato nei pazienti con ADPKD non trattati, mentre è significativamente ridotto nei pazienti con ADPKD trattati con tolvaptan. Inoltre, il livello di HO-1 dei pazienti con ADPKD trattati con tolvaptan è significativamente più elevato rispetto ai pazienti con ADPKD non trattati.

La p22phox è una subunità della NADPH ossidasi presente sia nei leucociti che nella parete vascolare e funge da subunità essenziale del trasporto finale degli elettroni da NADPH all’eme e all’ossigeno molecolare per generare O2 [17]. Nei pazienti con ADPKD trattati con tolvaptan, la riduzione del livello della proteina p22phox suggerisce non solo una riduzione dello OxSt, ma anche un’inibizione dell’attivazione leucocitaria, causa nota di OxSt nella CKD. Di conseguenza, questa riduzione dell’espressione proteica di p22phox suggerisce un’inibizione dei meccanismi indotti dal signaling dello OxSt noti come responsabili del rimodellamento vascolare e dell’aterogenesi [5,6].

La pathway RhoA/ROCK è un’altra signaling pathway fondamentale nei processi coinvolti nello OxSt [1315]. La sua attivazione induce OxSt attraverso l’attivazione della NADPH ossidasi e l’attivazione di RhoA/ROCK è coinvolta nell’effetto vascolare dello OxSt [1315]. È stato inoltre recentemente dimostrato che l’attivazione di RhoA/ROCK è indotta a seguito dell’inattivazione di PKD-1 tramite l’attivazione di proteine coinvolte nella cistogenesi [1819], mentre l’inibizione di ROCK riduce l’attività di proteine coinvolte nella cistogenesi, che sono invece stimolate sia in cellule cistiche con PKD1 mutato che in campioni di tessuto renale cistico di pazienti con ADPKD [1819].

L’eme ossigenasi-1 (HO-1) valutata in questo studio è l’isoforma inducibile di HO che è protettiva nei riguardi di processi ossidativi. HO-1 agisce sull’eme, producendo CO e biliverdina, che viene ulteriormente metabolizzata a bilirubina, un potente antiossidante essa stessa. Esistono tre diverse isoforme di HO: HO-1, HO-2 e HO-3. HO-1 ha un’espressione basale molto bassa ma aumenta rapidamente in presenza di stress ossidativo, mentre HO-2 e HO-3 sono costitutivamente espresse [20]. L’HO-1 media la produzione del vasodilatatore CO e contribuisce alla regolazione del tono vascolare e quindi della pressione arteriosa e della funzione endoteliale. Infine, HO-1 ha dimostrato a lungo termine di avere un effetto antinfiammatorio e antiproliferativo [17,21,22].

Tolvaptan è un antagonista del recettore V2 dell’arginina-vasopressina ed il suo uso terapeutico è attualmente indicato per rallentare la progressione dello sviluppo di cisti e dell’insufficienza renale associata all’ADPKD [4]. È stato evidenziato in un modello animale che il trattamento cronico con tolvaptan riduceva significativamente la stimolazione delle subunità di NADPH ossidasi compresa la p22phox, inibiva l’espressione e la fosforilazione di RhoA e la fosforilazione di MYPT-1 [23]. È stato anche dimostrato [24] che l’espressione proteica di NFkB delle cellule endoteliali vascolari era aumentata nell’ADPKD, indicando la presenza di uno stato infiammatorio. Inoltre, l’aumento di OxSt e dell’infiammazione probabilmente contribuisce alla diminuzione della biodisponibilità di NO, come mostrato dalla compromissione della dilatazione endotelio NO-dipendente nei pazienti ADPKD [11]. Infine, è stato anche dimostrato che nelle cellule mpkCCD e nella midollare esterna di reni di topo, il tolvaptan aumentava l’espressione genica e proteica di HO-1 [25].

 

Conclusioni

I risultati del nostro studio mostrano per la prima volta ex vivo nell’uomo che il trattamento con tolvaptan nei pazienti con ADPKD si associa ad una riduzione dello OxSt e ad un aumento di HO-1, protettivo verso OxSt. Sebbene ottenuti da una piccola coorte di pazienti, tuttavia in linea con la natura dell’approccio biologico molecolare dello studio, i nostri risultati supportano quelli ottenuti da studi in vitro o su modelli animali, e forniscono nei pazienti con ADPKD trattati con tolvaptan, un razionale meccanicistico per la protezione verso il peggioramento della funzione renale, il danno endoteliale e l’ipertensione arteriosa attraverso la riduzione di OxSt.

 

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Tolvaptan nei pazienti affetti da malattia del rene policistico autosomico dominante: l’esperienza di Vicenza, dalle linee guida alla pratica clinica

Abstract

La malattia del rene policistico autosomico dominante (ADPKD) è una patologia renale ereditaria e rappresenta il 10% delle cause di insufficienza renale terminale. Fino ad alcuni anni fa non erano disponibili terapie specifiche e il trattamento si avvaleva soltanto di misure preventive, utili a rallentare lo sviluppo dell’uremia. Nel 2012 è stato pubblicato lo studio TEMPO 3:4 che ha portato all’approvazione del tolvaptan per “rallentare la progressione dell’insufficienza renale nei pazienti adulti affetti da ADPKD, con insufficienza renale cronica stadio 1-3 ed evidenza di malattia rapidamente progressiva”.

In Italia il tolvaptan è prescrivibile dal 2016 e rimborsabile dal 2017. Ad aprile 2020 la rimborsabilità è stata estesa anche all’ insufficienza renale cronica stadio 4 iniziale (GFR >25 ml/min), in accordo con le raccomandazioni europee.

L’introduzione del farmaco ha reso necessaria una riorganizzazione degli ambulatori nefrologici, essendo diventato fondamentale garantire un ambulatorio dedicato ai pazienti affetti da ADPKD nel quale poter identificare i pazienti eleggibili al farmaco e monitorarli frequentemente, come raccomandato.

In questo elaborato presentiamo la nostra esperienza con il tolvaptan degli ultimi tre anni, ponendo attenzione non solo al profilo di sicurezza e tollerabilità del farmaco, ma anche all’impatto che la terapia ha avuto sulla riorganizzazione dell’attività assistenziale.

L’impiego della telemedicina potrebbe essere utile, da un lato a ridurre i costi dell’assistenza, dall’altro a diminuire la percezione di malattia nei pazienti in stadio iniziale di CKD.

Parole chiave: ADPKD, tolvaptan, telemedicina, costi dell’assistenza

Introduzione

La malattia del rene policistico autosomica dominante (ADPKD) è la più comune malattia ereditaria renale, ed è presente in circa il 10% dei pazienti in terapia sostitutiva renale [1]. È una patologia che esordisce tipicamente in età adulta e all’incirca il 70% dei pazienti raggiunge lo stadio terminale dell’insufficienza renale all’età di 58 anni [2]. La malattia presenta tuttavia un’estrema variabilità fenotipica sia inter che intra familiare, legata alla complessità genetica, motivo per cui alcuni pazienti hanno un decorso della malattia più aggressivo con necessità di trattamento sostitutivo anche prima dei 40 anni, mentre altri presentano un decorso più lento, e non raggiungono mai lo stadio terminale dell’insufficienza renale cronica (IRC), neanche in età avanzata [3].

Nella maggioranza dei casi, la malattia è causata da mutazioni nei geni PKD1 e PKD2, che codificano rispettivamente per la policistina 1 e 2. Queste proteine di membrana sono localizzate nel ciglio primario ed interagiscono tra loro formando un canale per il calcio. La loro interazione è cruciale per il corretto funzionamento del canale per cui, anche se la mutazione interessa una sola delle due proteine, il canale risulta disfunzionante. Le mutazioni in PKD1, riguardanti il 75-78% dei casi, sembrano correlate a fenotipi clinici più gravi, con manifestazioni precoci che portano all’IRC terminale mediamente 20 anni prima rispetto alle forme con mutazioni in PKD2, responsabili del 15% circa dei casi. Nei rimanenti 7-10% dei casi, non vengono identificate mutazioni né in PKD1 né in PKD2. Si tratta di casi definiti geneticamente irrisolti (GUR), nei quali non è possibile identificare la mutazione perché localizzata all’interno di regioni del gene non valutabili. In alcuni di questi casi GUR sono state identificate mutazioni in altri geni (PKHD1, GANAB, DNAJ11) [4,5].

Fino alla scorsa decade, il trattamento dell’ADPKD non prevedeva una terapia specifica, ma solo misure generali di prevenzione finalizzate a rallentare la progressione dell’IRC. Alcuni farmaci modificanti il decorso della malattia (disease-modifying drugs), come ad esempio gli inibitori di mTOR, hanno mostrato risultati promettenti in studi preclinici, ma i successivi trial clinici non ne hanno confermato l’efficacia [68]. La prima vera svolta si è avuta nel 2012, con lo studio TEMPO 3:4. In questo studio è stato valutato l’effetto del tolvaptan in pazienti affetti da ADPKD con GFR >60 mL/min e volume renale totale (TKV) >750 mL. Il tolvaptan è un antagonista del recettore V2 della vasopressina e agisce bloccando i recettori a livello renale e il successivo segnale mediato da cAMP, il quale è coinvolto nella crescita delle cisti. Nello studio TEMPO 3:4, il tolvaptan si è dimostrato efficace nel rallentare la crescita renale e la perdita di eGFR rispettivamente del 49% e del 26% annuo (TKV da 5.5% al 2.8%, eGFR da 3.70 a 2.72 mL/min/1.73m2) durante un periodo di osservazione di 3 anni [9].

Sulla base di questi risultati, nel 2015 la European Medicine Agency (EMA) ha approvato l’uso del tolvaptan per rallentare la progressione dello sviluppo delle cisti e dell’insufficienza renale nei pazienti adulti con ADPKD ed IRC stadio 1-3, con evidenza di malattia rapidamente progressiva, definita sulla base delle raccomandazioni ERA-EDTA [10]. Tra i criteri da soddisfare, secondo le raccomandazioni, deve essere presente almeno uno tra: la perdita del filtrato glomerulare, nella misura di 2.5 mL/min/1.73 m2 per anno in 5 anni, o la riduzione di 5 mL/min/1.73 m2 in un anno; l’aumento del volume totale renale del 5% per anno su almeno 3 misurazioni, eseguite a distanza minima di 6 mesi; la possibilità di definire la patologia nelle classi 1C-1E secondo la classificazione della Mayo Clinic; un PRO-PKD score >6. Mentre la Mayo Clinic ADPKD Classification tiene conto di età, altezza e altri parametri morfologici (volumi totali renali), il PRO-PKD score assegna dei punti in base al sesso (il sesso maschile peggiora la prognosi), alla clinica (nello specifico la comparsa di ipertensione o problematiche urologiche prima dei 35 anni di età) e al tipo di mutazione genetica (mutazioni troncanti o non-troncanti sul gene PKD1 sono associate ad un peggior andamento), un punteggio complessivo superiore a 6 è maggiormente correlato ad una rapida progressione di malattia.

Nel 2017, l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), ha approvato la rimborsabilità per il tolvaptan nei pazienti ADPKD “rapidi progressori” con IRC stadio 1-3. Nello stesso anno, sono stati pubblicati i risultati dello studio Reprise, che hanno confermato l’efficacia del tolvaptan nel rallentare il declino del eGFR anche negli stadi più avanzati di IRC (GFR 25-65 mL/min) [11]. In accordo con questi risultati, EMA ed FDA hanno esteso le indicazioni d’uso all’IRC 4 stadio. Nel 2020 anche l’AIFA ha recepito l’estensione dell’indicazione ed il farmaco al momento è prescrivibile e rimborsale nei pazienti con eGFR fino a 25 mL/min.

Il tolvaptan è nella maggior parte dei casi ben tollerato tuttavia, a causa dell’effetto acquaretico e del rischio di epatotossicità, è necessario uno stretto monitoraggio per valutare la tollerabilità clinica, lo stato volemico, un eventuale rapido incremento della sodiemia e degli enzimi epatici. Sul foglietto illustrativo è raccomandato il controllo degli esami ematici mensile durante i primi 18 mesi di terapia e successivamente ogni 3 mesi.

D’altra parte il beneficio atteso è stimato in un ritardo di inizio della terapia sostitutiva di circa 1 anno ogni 4 anni di terapia [10], motivo per cui le Unità di Nefrologia hanno dovuto riorganizzare l’assistenza ai pazienti con ADPKD al fine di poter garantire la prescrizione del farmaco e soprattutto il follow-up. Laddove non fosse già presente, è stato necessario identificare personale dedicato che potesse valutare l’eleggibilità al tolvaptan ed al contempo garantire il monitoraggio frequente.

D’altra parte, i frequenti accessi in ospedale per prelievi e visite di controllo rappresentano non solo un aumento del carico per il medico, ma anche e soprattutto un incremento della percezione della malattia per il paziente. Questo è ancor più rilevante se consideriamo che nella maggior parte dei casi i pazienti sono in una fase iniziale di IRC, nella quale, in assenza della terapia, farebbero controlli annualmente o semestralmente.

In questo studio, presentiamo la nostra esperienza triennale nell’uso del tolvaptan in pazienti affetti da ADPKD.

 

Materiali e metodi

Lo studio è stato condotto presso l’ospedale San Bortolo di Vicenza, nel quale l’ambulatorio dedicato alle malattie genetiche esiste dal 2007 e garantisce la presa in carico dei pazienti affetti da malattie genetiche nefrologiche. L’ambulatorio è supportato da un laboratorio di Genetica nel quale collaborano due genetiste biologhe. Dal 2018, ovvero da quando abbiamo iniziato a prescrivere il tolvaptan, complessivamente tre medici nefrologi sono stati dedicati all’ambulatorio delle malattie genetiche.

Nel periodo compreso tra aprile 2018 e giugno 2021, abbiamo trattato complessivamente 25 pazienti.

Sono state seguite le indicazioni al trattamento riportate sul “position statement sull’impiego del tolvaptan nei pazienti affetti da rene policistico” della Società Italiana di Nefrologia (SIN), pubblicato nel 2017, subito dopo l’approvazione dell’AIFA. I criteri prescrittivi sono riassunti nella Tabella I.

All’avvio del trattamento sono stati raccolti dati demografici e clinici. Il dosaggio di partenza del tolvaptan è stato di 45 mg al mattino e 15 mg al pomeriggio, assunto quotidianamente. La dose è stata titolata mensilmente, monitorando tolleranza ed esami ematici, fino al dosaggio massimo di 90/30 mg.

L’analisi genetica è stata condotta nei pazienti senza storia familiare di malattia per ottenere diagnosi di certezza, o in quelli in cui la malattia rapidamente progressiva doveva essere valutata attraverso il PROPKD score. È stata inoltre proposta a tutti i pazienti in età fertile in prospettiva di una gravidanza o in quelli con figli, con l’intenzione di dare a questi ultimi l’opportunità, al raggiungimento della maggiore età e qualora lo volessero, di avere una diagnosi precoce.

L’analisi dei geni PKD1, PKD2 e PKHD1 è stata condotta mediante Next Generation Sequencing con tecnologia a cattura e arricchimento dei target (NGS, NES-v3, Sophia genetics by MISeqDx, Illumina). Le varianti identificate sono state validate con analisi di sequenziamento Sanger (3500 Genetic Analyzer Applied Biosystem).

Tutti i pazienti hanno firmato un consenso informato e lo studio è stato approvato dal comitato etico locale.

Età

>18 anni e <55 anni

IRC

GFR compreso tra 89-25 mL/min/1.73m2, valutato con l’equazione CKD-EPI

Diagnosi certa per la forma tipica di ADPKD

1)    Storia familiare positiva con criteri Pei aggiustati per età

2)    Test genetico positivo

Nefromegalia

1)    RM/TC: TKV >750 mL o htTKV >600 mL o diametro bipolare renale >16.7 cm

2)    Ecografia: diametro bipolare >16.8 cm

Malattia rapidamente progressiva

1)    Perdita di GFR >5 mL/min/1.73m2 all’anno negli ultimi 12 mesi

2)    Perdita di GFR >2.5 mL/min/1.73m2 all’anno negli ultimi 5 anni

3)    Aumento di TKV >5% all’anno, valutato con RM o TC

4)    Stadio 1C-1E della Mayo Clinic

5)    PROPKD score >6

Legenda: IRC, insufficienza renale cronica; GFR, velocità di filtrazione glomerulare valutata con CKD-EPI; ADPKD, sindrome del rene policistico autosomico dominante; RM, risonanza magnetica; TC, tomografia computerizzata; TKV, volume totale renale; htTKV, volume totale renale aggiustato per altezza
Tabella I: indicazioni italiane per la prescrizione del tolvaptan secondo AIFA

 

Risultati

Nella Tabella I sono riassunti i criteri diagnostici utilizzati per reclutare i pazienti al trattamento con tolvaptan. Tutti i pazienti hanno ricevuto informazioni complete riguardo l’efficacia del trattamento e i possibili effetti collaterali. In particolare, sono stati illustrati il rischio di tossicità epatica, di disidratazione, poliuria e polidipsia, concentrando l’attenzione sulla necessità di avere accesso libero all’acqua.

Sono stati anche informati della necessità di frequenti prelievi ematici e visite mediche, mensili per i primi 18 mesi e successivamente trimestrali. Sono state date informazioni circa le interazioni del farmaco e la necessità per le donne di prevenire gravidanze durante il trattamento. Le caratteristiche dei pazienti sono riassunte nella Tabella II.

La mediana dell’età di inizio del trattamento è stata di 45 anni (range interquartile 39-48). Il GFR è stato stimato mediante l’equazione CKD-EPI in tutti i pazienti tranne uno, per il quale, a causa delle caratteristiche antropometriche (superficie corporea di 2.3 m2) il GFR è stato misurato con scintigrafia renale con cromo-51 marcato con acido etilendiamminotetracetico (51Cr-EDTA). Il valore di GFR mediano è stato di 51 mL/min/1.73 m2 (IQ 45-63).

Quattro pazienti non avevano una storia familiare positiva per ADPKD, per cui la diagnosi di certezza è stata ottenuta con il test genetico. In tutti i pazienti con storia familiare positiva la diagnosi di certezza è stata fatta con l’ecografia usando i Criteri Unificati di Pei [12]. Una mutazione patogenetica o verosimilmente patogenetica è stata identificata in 20 pazienti, dei quali 17 avevano una mutazione in PKD1, 14 troncanti e 3 non troncanti, e 3 pazienti avevano una mutazione in PKD2. In quattro pazienti sono state riscontrate mutazioni di incerto significato in PKD1. Interessante è la condizione di un paziente che presenta una mutazione in PKD1, di significato incerto, in associazione ad una mutazione patogenetica in PKHD1.

La nefromegalia è stata indentificata in tutti i pazienti tramite indagine ultrasonografica. In 6 pazienti (24%), per i quali né la clinica (perdita di GFR), né il PROPKD score sono stati sufficienti per definire i criteri di malattia rapidamente progressiva, sono state eseguite anche Risonanza Magnetica o Tomografia Computerizzata, per poter utilizzare la classificazione della Mayo Clinic.

La malattia rapidamente progressiva è stata identificata in 18/25 (72%) usando il criterio della perdita di GFR, in 1/25 (4%) utilizzando il PROPKD score e in 6/25 (24%) con la classificazione della Mayo-Clinic (classe 1C-1E) (Tabella II).

Due pazienti hanno interrotto il trattamento a causa di poliuria e polidipsia incompatibili con il loro stile di vita. Le interruzioni sono state registrate rispettivamente dopo il primo e il sesto mese di terapia. Una paziente affetta anche da policistosi epatica è stata arruolata nonostante valori basali di gamma-glutamil transferasi (γGT) di 1.5 volte oltre il limite. La dose del tolvaptan, tuttavia, non è stata massimizzata, perché quando la dose è stata aumentata a 90/30 mg si è verificato un rialzo di γGT di 3 volte e un leggero incremento della aspartato transaminasi (AST), che è regredito dopo la riduzione della dose.

Una paziente ha invece manifestato un importante rialzo dei valori delle transaminasi 4 mesi dopo l’inizio del farmaco (AST x 14: 502 U/L, ALT X 28: 997 U/L), in assenza di concomitante aumento della bilirubina, senza quindi rientrare nei criteri di Hy’s. L’aumento delle transaminasi si è verificato alla dose intermedia 60/30 mg ed è lentamente regredito a distanza di 4 mesi dalla sospensione.

Non si segnalano rialzi significativi dei valori di acido urico agli esami di controllo, e il monitoraggio clinico non ha fatto emergere episodi riferibili ad attacchi acuti di gotta. Molti dei pazienti erano tuttavia già in terapia con farmaci uricosurici, dei quali comunque non è stato necessario aumentare la dose.

Abbiamo eseguito un totale di 365 visite mediche per i 25 pazienti arruolati, ovvero un numero 5 volte superiore a quello previsto per pazienti con lo stesso grado di IRC, secondo quanto raccomandato dalle linee guida KGIDO [13]. I pazienti sono stati quindi sottoposti a frequenti prelievi per esami ematici e quelli non in possesso di un’esenzione completa hanno dovuto pagare le analisi, dal momento che la sola esenzione per la malattia genetica copre solo alcuni degli esami richiesti per il monitoraggio.

Pz Genere (M/F) Età (anni) GFR (mL/min/1.73m2) Storia familiare Progres-sione Mutazione genetica Significato clinico
1 M 36 46 Positiva Perdita GFR PKD1: missenso c.8264T>C VoUS, non troncante
2 M 45 47 Positiva PROPKD >6 PKD1: frameshift c.2711_2712delAG Patogenetica, troncante
3 M 48 45 Positiva Perdita GFR PKD2: nonsenso c.2533C>T Patogenetica, troncante
4 F 39 80 Positiva Perdita GFR PKD2:deletion c.1_2907del Patogenetica, troncante
5 F 45 68 Positiva Perdita GFR PKD1: frameshift c.6135_6147 delinsTTCAACGCCTTC Verosimilmente patogenetica, troncante
6 M 44 45 Positiva Perdita GFR PKD1: frameshift c.7168dupG Patogenetica, troncante
7 M 45 51 Positiva Perdita GFR PKD1: splice c.9397+1G>A Patogenetica, troncante
8 M 37 69 Negativa 1E Mayo Clinic PKD1:non senso c.6406C>T Patogenetica, troncante
9 F 27 47 Positiva 1E Mayo Clinic PKD1: frameshift c.5014_5015delAG Patogenetica, troncante
10 M 50 63 Positiva 1C Mayo Clinic PKD1:splice c.12004-6_12026del Verosimilmente patogenetica, troncante
11 M 43 51 Positiva Perdita GFR PKD1:missenso c.896G>C VoUS, non troncante
12 M 44 55 Positiva Perdita GFR PKD1: splice c.6916-9G>A Verosimilmente patogenetica, troncante
13 F 46 53 Positiva 1C Mayo Clinic PKD1: in frame c.223_228del

PKHD1:missenso c.2279G>A

PKD1: VoUS, non troncante. PKHD1:

verosimilmente patogenetica, non troncante

14 F 50 45 Positiva Perdita GFR PKD1:deletion 5976_5978delCAC

Verosimilmente patogenetica,

non troncante

15 M 39 64 Positiva Perdita GFR PKD1:missenso c.1259A>G

Verosimilmente patogenetica,

non troncante

16 F 43 54 Negativa 1C Mayo clinic PKD1:non senso c.10423C>T Patogenetica, troncante
17 M 33 72 Positiva Perdita GFR PKD1:deletion c.6632_6638delTGAGCCG Patogenetica, troncante
18 M 55 31 Positiva Perdita GFR PKD1:frameshift c.11334_11343dupCAGCGATTAC Patogenetica, troncante
19 M 49 27 Negativa Perdita GFR PKD1: missenso c.9146 C>T VoUS, non troncante
20 F 45 52 Positiva Perdita GFR PKD1: nonsenso c.1102C>T

Missenso c.6749C>T

PKD1: patogenetica, troncante nell’esone 5; VoUS, non troncante nell’esone 15
21 M 53 27 Positiva Perdita GFR Non eseguita
22 F 45 42 Positiva Perdita GFR PKD1:missenso c.6560G>T

PKHD1: missenso c.10592T>C

PKD1: verosimilmente patogenetica, non troncante. PKHD1: verosimilmente benigna, non troncante
23 F 41 39 Positiva Perdita GFR PKD1:frameshift c.11511dupG PKD1: patogenetica, troncante
24 M 46 62 Negativa Perdita GFR PKD1:nonsenso c.12031C>T

 

PKD1: patogenetica, troncante
25 F 37 64 Positiva 1 D Mayo Clinic PKD2: frameshift 2159delA PKD2: patogenetica, troncante
Legenda: GFR, velocità di filtrazione glomerulare, VoUS, variante di incerto significato
Tabella II: caratteristiche dei pazienti

 

Discussione

L’approvazione del tolvaptan per il rallentamento della crescita delle cisti è stata una svolta terapeutica nell’ambito della terapia dell’APDKD, che finora si era avvalsa solo di misure preventive generiche. Il farmaco è però stato studiato ed ha dimostrato la sua efficacia solo in presenza di “malattia rapidamente progressiva”, motivo per cui l’indicazione terapeutica è limitata a questa categoria di pazienti.

Sebbene esistano diversi modi per valutare la “malattia rapidamente progressiva” il metodo più semplice, immediato ed economico è misurare la perdita di filtrato glomerulare che deve essere >di 2.5 mL/min/1.72 m2 all’anno negli ultimi 5 anni, o >5 ml/min/1.72 m2 nell’ultimo anno. Tuttavia, il GFR rimane per definizione stabile per molto tempo, pur in presenza di un processo patologico sottostante, cosicché il criterio della perdita di filtrato glomerulare può non essere da solo sufficiente ad identificare tutti i pazienti “rapidi progressori”, soprattutto nelle fasi iniziali di malattia. Bisogna quindi essere in grado di garantire un approccio multidisciplinare per poter ricercare gli altri criteri di “malattia rapidamente progressiva”.

La terapia con tolvaptan richiede frequenti monitoraggi bioumorali ed accessi al centro per valutare gli effetti collaterali. L’inibizione del recettore della vasopressina causa infatti poliuria e polidipsia, che, sebbene siano la prova dell’efficacia del farmaco, rappresentano la principale cause di interruzione del trattamento. Nella nostra esperienza 3/25 (12%) pazienti hanno sospeso il farmaco, due per incompatibilità con lo stile di vita, ed uno per aumento degli enzimi epatici. Tali dati sono sovrapponibili a quanto riscontrato negli studi TEMPO 3:4 e 4:4 [9,11].

Il vero effetto collaterale del farmaco è l’epatotossicità descritta in circa il 4.4% dei pazienti trattati con tolvaptan e definita da un rialzo dell’alanina aminotransferasi (ALT) 3 volte oltre il limite e un aumento di bilirubina maggiore di 2 volte il limite. Tutti i casi si sono verificati durante i primi 18 mesi dall’inizio della terapia e si sono risolti con l’interruzione del trattamento. Anche se non frequente, il rischio di epatotossicità esiste, motivo per cui i pazienti necessitano di un monitoraggio mensile degli enzimi epatici. In letteratura è descritto un caso di epatotossicità grave che ha richiesto il trapianto epatico [14].

In conseguenza allo stretto monitoraggio imposto dalla terapia, i pazienti devono eseguire frequenti esami e visite di controllo, pur essendo in una fase iniziale di IRC, che secondo quanto raccomandato dalle linee guida, richiederebbe solo una o due valutazioni l’anno. Questo comporta la medicalizzazione di una condizione che di per sé ancora non lo richiede e anticipa la percezione del paziente di essere affetto da una patologia cronica. Per tutte queste ragioni, i pazienti che iniziano il tolvaptan, devono essere fortemente motivati. L’assunzione della terapia deve poi essere continuativa perché se assunto in maniera intermittente, l’effetto rebound della vasopressina potrebbe addirittura essere controproducente.

La gestione dei pazienti in terapia con tolvaptan è difficile anche dal punto di vista dell’organizzazione medica, e lo è stata ancora di più durante la pandemia. L’epatotossicità sebbene non frequente, è senza dubbio un effetto collaterale grave e temibile ed il monitoraggio laboratoristico è imprescindibile. Tuttavia la reale necessità di sottoporsi a visite in presenza può probabilmente essere ridimensionata, soprattutto dopo i primi 5-6 mesi di terapia, quando la poliuria si stabilizza ed il paziente diventa confidente con la terapia e la gestione dei liquidi. In questa fase potrebbe essere sufficiente garantire un monitoraggio da remoto degli esami di laboratorio ed un contatto telefonico, evitando l’accesso in centro del paziente. Questo approccio è stato utilizzato durante la pandemia ed in molti casi continuato anche dopo il lockdown, soprattutto per quei pazienti residenti fuori provincia ed afferenti ad altre Nefrologie.

Questo modello di implementazione della telemedicina non solo riduce il carico di lavoro per i medici che si occupano dei pazienti ADPKD in terapia con tolvaptan, ma soprattutto riduce la percezione di malattia, senza comunque modificare la qualità dell’assistenza offerta.

 

Conclusioni

Il tolvaptan è al momento l’unico farmaco disponibile per rallentare la progressione dell’IRC nei pazienti affetti da ADPKD. L’identificazione dei pazienti candidati al farmaco richiede un approccio multidisciplinare, con coinvolgimento di figure professionali diverse. La possibilità di eseguire esami strumentali per calcolare i volumi renali (TKV) e la classe Mayo Clinic, così come l’analisi genetica per poter calcolare il PROPKD score è fondamentale per identificare quei pazienti “rapid progressors” non altresì identificabili con il solo criterio di perdita di GFR.

L’intenso follow-up clinico dei pazienti in trattamento con tolvaptan potrebbe essere rimodulato, affiancando visite in presenza a visite eseguite in telemedicina, soprattutto dopo i primi 6 mesi di terapia, quando il volume urinario si è stabilizzato ed il paziente ha imparato la gestione dei bilanci. Questo approccio consentirebbe di ottimizzare tempo e risorse, senza rinunciare alla sicurezza ed alla qualità delle cure.

 

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Tolvaptan e ADPKD: un punto di svolta o una terapia insostenibile? Un anno di esperienza “real life”

Abstract

La malattia policistica autosomica dominante (ADPKD) è la malattia renale monogenica più frequente, da sola responsabile di oltre il 10% dei pazienti allo stadio di malattia renale terminale, e con un importante peso sulla sanità pubblica. Il Tolvaptan (TOLV) è stato recentemente approvato in molti paesi Europei per la sua capacità di rallentare la progressione della malattia nei pazienti eleggibili al trattamento. Ciononostante, la scelta di prescrivere il farmaco da parte del medico e l’ottemperanza del paziente sono fortemente influenzati dalle complicanze dell’effetto acquaretico. In una coorte di pazienti afferenti all’ambulatorio di Nefrologia della AOU Federico II di Napoli e sottoposti a trattamento con TOLV, abbiamo valutato sia l’aderenza al trattamento e la sicurezza del farmaco che la reale fattibilità di questa terapia mediante specifici questionari sulla qualità del sonno, sul dolore addomino-renale, sulla qualità di vita e sul grado di soddisfazione generale dei pazienti. Nei limiti dei dati preliminari e sulla base delle risposte della nostra popolazione, seguita per un periodo di tempo di almeno un anno e sottoposta al massimo dosaggio di titolazione, si può asserire che i dubbi riguardanti la reale ottemperanza dei pazienti possono essere superati.

Parole chiave: ADPKD, Tolvaptan, “real life”, qualità di vita

Introduzione

La malattia policistica autosomica dominante (ADPKD) è la più frequente malattia renale monogenica, con circa 12,5 milioni di persone affette nel mondo, ed è responsabile di oltre il 10% dei pazienti allo stadio di malattia renale terminale (ESRD) con un importante peso sulla sanità pubblica [1].

In Italia si stima un numero compreso tra 24.000 e 34.000 soggetti affetti.

Per una patologia che è stata a lungo negletta per mancanza di opzioni terapeutiche specifiche è ora disponibile un’attraente possibilità di trattamento, il Tolvaptan (TOLV). In due trial clinici (Tempo 3:4, Reprise), TOLV ha dimostrato efficacia clinica nel rallentare la progressione della malattia in pazienti ADPKD con insufficienza renale (IRC) precoce e avanzata [15]. Sulla base di tali evidenze TOLV è stato recentemente approvato in molti paesi Europei [5].

Tuttavia, una serie di argomenti contro il TOLV ancora impatta sulla decisione clinica di trattare i pazienti. Tali argomenti includono: effetto sulla qualità di vita dei pazienti dovuto all’importante attività acquaretica, possibile epatotossicità, variabile effetto sulla progressione della funzione renale, difficoltà a completare l’uptitration e a mantenere l’aderenza al trattamento.

La scelta del paziente di cominciare il trattamento rimane ancora oggi fortemente influenzata soprattutto dall’effetto acquaretico caratteristico della terapia.

 

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Terapia dell’ADPKD: Tolvaptan e Octreotide

Abstract

Il Rene Policistico Autosomico Dominante dell’Adulto (ADPKD) è la malattia ereditaria monogenica più frequente e più nota in ambito nefrologico. Recentemente sono stati autorizzati due farmaci in grado di rallentare la progressione della malattia: Tolvaptan (antagonista recettoriale della vasopressina) e Octreotide-LAR (analogo della somatostatina a lunga durata d’azione), entrambi in grado di ridurre l’attività dell’AMP ciclico e quindi dotati di effetti antiproliferativi e antisecretivi. Questa review analizza i principali trials pubblicati fino ad oggi che dimostrano l’effetto sulla progressione della malattia nei pazienti affetti da ADPKD e illustra le indicazioni all’individuazione dei soggetti eleggibili alla terapia.

Parole chiave: ADPKD, Tolvaptan, Octreotide

Introduzione

Il Rene Policistico Autosomico Dominante dell’Adulto (ADPKD) è la principale malattia renale ereditaria e rappresenta la quarta causa di insufficienza renale terminale (End Stage Kidney Disease, ESKD) nell’adulto [1]. Si stima che in Europa la prevalenza della malattia sia intorno a 4 casi ogni 10.000 abitanti [2]. È caratterizzata da una progressiva crescita delle cisti renali che si accompagna a molteplici manifestazioni renali (dal difetto di concentrazione delle urine nelle fasi iniziali fino al dolore da compressione e ingombro nelle fasi più avanzate). La macroematuria, l’ipertensione arteriosa e l’insufficienza renale sono le principali complicanze della malattia e possono comparire tra la terza e quarta decade della vita, anche se talvolta possono manifestarsi nei soggetti più giovani [3]. All’età di 60 anni oltre il 50% dei soggetti può manifestare ESKD [4]. La malattia è dovuta alle mutazioni di due geni PKD1 e PKD2 (localizzati rispettivamente sul cromosoma 16 e sul cromosoma 4) che codificano due proteine, le policistine 1 e 2, implicate nella regolazione delle funzioni del cilio primario presente sulle cellule del tubulo. La trasmissione della malattia è autosomica dominante a penetranza completa ma con espressività variabile. Le mutazioni del PKD1 sono responsabili di circa l’85% dei casi di rene policistico mentre il rimanente 15% dei casi è dovuto a mutazioni del gene PKD2 [5].

 

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Approccio pratico alla terapia del paziente affetto da Rene Policistico Autosomico Dominante

Abstract

Il Rene Policistico Autosomico Dominante (ADPKD) è la più frequente patologia genetica di interesse nefrologico e coinvolge dal 7 al 10% dei soggetti in trattamento sostitutivo renale. Si stima che un numero compreso tra 24.000 e 34.000 soggetti in Italia siano affetti da questa condizione. In una patologia che è stata a lungo negletta per mancanza di opzioni terapeutiche è ora disponibile una attraente possibilità di trattamento: tolvaptan ha dimostrato in due trial clinici (pazienti ADPKD con insufficienza renale precoce e pazienti ADPKD con insufficienza renale avanzata) una efficacia clinica nel rallentare la progressione di malattia. La possibile tossicità epatica espressa in circa il 4% dei soggetti esposti al farmaco e un importante effetto acquaretico suggeriscono prudenza e attenzione nell’utilizzo di questa nuova molecola. Sulla base di queste criticità, alcuni medici con una diretta esperienza nell’uso del farmaco hanno brevemente raccolto nelle pagine a seguire le principali raccomandazioni cliniche al trattamento dei pazienti ADPKD. Le raccomandazioni riguardano l’approccio generale al paziente affetto da ADPKD ma con una attenzione particolare agli aspetti legati al nuovo trattamento. Sarà approfondito il delicato compito di introdurre al paziente le opportunità e i limiti della terapia offerta. Infine il documento vuole suggerire come meglio organizzare un ambulatorio dedicato a questa condizione.

Parole chiave: Rene Policistico Autosomico Dominante, insufficienza renale, cisti, aneurismi, tolvaptan

INTRODUZIONE

Riccardo Magistroni

 

Il Rene Policistico Autosomico Dominante (ADPKD) è la più frequente patologia genetica di interesse nefrologico e coinvolge dal 7 al 10% dei soggetti in trattamento sostitutivo renale (13).

 

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