Il coinvolgimento renale nella malattia di Waldenström – case report

Abstract

La macroglobulinemia o malattia di Waldenström (WM) è una rara neoplasia ematologica coinvolgente i linfociti B, caratterizzata da un linfoma linfoplasmocitico con infiltrato midollare e dalla presenza di una paraproteina M monoclonale. Presenta raramente un coinvolgimento renale eterogeneo ma potenzialmente può causare insufficienza renale severa. Presentiamo di seguito il caso clinico di un paziente con sindrome nefrosica conclamata in macroglobulinemia di Waldenström trattato con chemioterapia di associazione (rituximab, ciclofosfamide, desametasone), ottenendo una completa remissione sia renale che ematologica.

Parole chiave: macroglobulinemia di Waldenström, sindrome nefrosica, rituximab, ciclofosfamide, desametasone

Introduzione

La malattia di Waldenström (WM) è una rara neoplasia ematologica coinvolgente i linfociti B, caratterizzata da un linfoma linfoplasmocitico con infiltrato midollare e dalla presenza di una paraproteina M monoclonale [1]. Essa rappresenta il 2% di tutte le neoplasie ematologiche, con un’incidenza annuale negli Stati Uniti di 0.57 su 100,000 persone, una età mediana di 71.5 anni al momento della diagnosi ed una maggiore prevalenza nel sesso maschile e nella etnia caucasica [2,3].

L’eziologia della WM non è conosciuta e le basi genetiche non sono ancora del tutto chiare. La cellula da cui origina la malattia sembra essere il linfocita B maturo ed attivo; attraverso fasi consecutive di mutazioni genetiche tale cellula dà origine ad un clone, dapprima benigno come gammopatia monoclonale di significato incerto (MGUS IgM) e successivamente maligno (WM) [4].

 

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Stato dell’arte e prospettive future nella terapia di induzione delle vasculiti ANCA-associate con coinvolgimento renale: dall’istopatologia alla terapia

Abstract

Le AAV, vasculiti ANCA-associate (anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili), sono rare malattie autoimmuni sistemiche caratterizzate dall’infiammazione di piccoli e medi vasi. Il coinvolgimento renale vasculitico è una delle manifestazioni più severe di malattia, che comporta un’elevata mortalità in caso di ritardo diagnostico ed impatta significativamente sulla prognosi a lungo termine dei pazienti. Sono state recentemente individuate classificazioni e score istopatologici che meglio definiscono il coinvolgimento renale nelle AAV e correlano con la prognosi renale a lungo termine. Il regime terapeutico di induzione delle AAV è costituito da alte dosi di glucocorticoidi associati a farmaci immunosoppressori: ciclofosfamide (CYC), rituximab (RTX) o una combinazione dei precedenti. L’uso del RTX è in espansione: trial randomizzati e controllati ne hanno dimostrato la non-inferiorità rispetto alla terapia standard con CYC nelle AAV in generale, oltre ad un miglior profilo di sicurezza; inoltre, l’introduzione di biosimilari ha ridotto il costo del farmaco. Tuttavia, nei pazienti con coinvolgimento renale grave, l’equivalenza di RTX e CYC è ancora dibattuta.

La ricerca del regime di induzione ideale nelle AAV è volta ad una sempre maggiore personalizzazione: da una parte viene indagato l’uso più appropriato delle terapie già esistenti; dall’altra, le nuove scoperte in ambito patogenetico hanno permesso l’introduzione di nuovi target terapeutici, come il fattore C5a del complemento.

Grazie a questa nuova gestione delle AAV, la prognosi renale e la sopravvivenza in generale sono visibilmente migliorate. Saranno necessari ulteriori studi per ottenere una sempre maggiore personalizzazione dell’approccio terapeutico di induzione delle glomerulonefriti ANCA-associate e delle AAV in generale.

 

Parole chiave: ANCA, vasculiti, glomerulonefrite, rituximab, ciclofosfamide, biopsia renale

Introduzione

Le AAV, vasculiti ANCA-associate (anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili), sono rare vasculiti necrotizzanti autoimmuni che coinvolgono i vasi di medio e piccolo calibro. Le AAV includono tre patologie differenti: la granulomatosi con poliangioite (GPA, in passato nota come malattia di Wegener), la poliangioite microscopica (MPA) e la granulomatosi eosinofila con poliangioite (EGPA, in passato nota come sindrome di Churg Strauss) [1]. L’incidenza in Europa è rispettivamente di 2.1-14.4, 2.4-10.1 e 0.5-3.7 per milione e la prevalenza di 46-184 per milione. La sopravvivenza a 5 anni è intorno al 74-91% per la GPA, 45-76% per l’MPA e 60-76% per l’EGPA [2]. Il picco di incidenza si colloca fra i 65-75 anni, con una lieve prevalenza maschile.

Nel corso della malattia, circa il 90% dei pazienti sviluppa anticorpi ANCA, rivolti contro proteine contenute nel citoplasma dei neutrofili: sebbene esistano degli overlap, gli ANCA anti PR3 (anti-proteinasi 3) sono più frequenti nella GPA, mentre gli ANCA anti MPO (anti-mieloperossidasi) nella MPA; il 40% dei pazienti con EGPA sviluppa positività agli ANCA, in prevalenza MPO, spesso associata a forme con coinvolgimento vasculitico. Esistono alcune eccezioni: il 10% dei pazienti è ANCA negativo ed è possibile sviluppare entrambi gli anticorpi, prevalentemente nelle forme secondarie [3,4].

 

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Sindrome da Encefalopatia Posteriore Reversibile (PRES) indotta da Rituximab in due pazienti con vasculite e in trattamento emodialitico

Abstract

Le vasculiti dei vasi di piccolo e medio calibro, ANCA-associate o causate da anticorpi anti-GBM, sono malattie multisistemiche a prevalente interessamento renale che spesso richiedono supporto dialitico; la remissione clinica può essere indotta con terapie immunosoppressive che comprendono trattamenti aferetici, alte dosi di steroidi e immunosoppressori. Oltre alle complicanze derivanti dal processo patologico primario, non sono trascurabili quelle legate alle terapie immunosoppressive impiegate.

La Sindrome da Encefalopatia Posteriore Reversibile (PRES) è una condizione clinica ad esordio iperacuto, che può complicare l’evoluzione delle vasculiti in corso di terapia immunosoppressiva. Fattori patogenetici rilevanti sono rappresentati da alterazioni della barriera emato-encefalica o fenomeni vasogenici/edemigeni cerebrali, legati anche a ipertensione arteriosa non controllata.

Descriviamo due casi clinici di PRES in pazienti con vasculite sistemica, insufficienza renale rapidamente progressiva (RPGN) con necessità di dialisi e scarsa risposta alla terapia immunosoppressiva iniziale che erano stati trattati successivamente con Rituximab. La PRES si manifestava subito dopo la somministrazione del farmaco, che risultava comunque efficace sul decorso della vasculite in un caso e non effettivo nell’altro.

In entrambi i casi, i controlli radiologici successivi mostravano una totale risoluzione delle alterazioni encefaliche osservate in fase acuta.

Parole chiave: PRES, Rituximab, Vasculite ANCA-associata, Glomerulonefrite Anti-GBM, Complicanze iatrogene.

Introduzione

Le vasculiti, gruppo eterogeneo di patologie accomunate da una flogosi di tipo autoimmune dei vasi di piccolo e medio calibro, sono malattie rare e comprendono la Granulomatosi con Poliangioite (GPA), incidenza annua, in Europa, di 2.5 casi per 100.000 di abitanti (1) e la Glomerulonefrite da Anticorpi anti Membrana Basale Glomerulare (GN anti-GBM), 1 caso per milione di abitanti l’anno nella popolazione caucasica (2).

 

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Trattamento della glomerulosclerosi focale e segmentaria corticoresistente con plasmafiltrazione a cascata e rituximab

Abstract

Abstract. Descriviamo un caso di glomerulosclerosi focale e segmentaria (FSGS) resistente alla terapia steroidea, trattata con micofenolato mofetile ed ACE-inibitore. Dopo sei mesi il paziente mostrava una recidiva di sindrome nefrosica associata ad un’insufficienza renale ingravescente. La terapia combinata con plasmafiltrazione a cascata (PFC) e rituximab (RTX) in singola dose (375 mg/m2) si associava ad una rapida remissione del quadro clinico e recupero della funzione renale. In conclusione nella nostra esperienza la terapia di salvataggio con PFC e RTX è apparsa positiva nella FSGS cortico-resistente; tuttavia questo approccio è meritevole di conferme mediante trial clinici mirati.

Parole chiave: glomerulosclerosi focale e segmentaria, sindrome nefrosica cortico-resistente, plasmafiltrazione a cascata, rituximab

Introduzione

La glomerulosclerosi focale e segmentaria (FSGS) è una podocitopatia ad etiologia polimorfa, la cui risposta alla terapia è molto variabile (1). Ancora oggi l’uso dello steroide rappresenta l’approccio di prima linea e traccia l’outcome clinico indirizzando nelle forme cortico-dipendenti o cortico-resistenti, a protocolli terapeutici differenti (24). Possibili opzioni alternative prevedono l’uso degli inibitori della calcineurina (CNI), la ciclofosfamide, il micofenolato mofetile (MMF), il rituximab (RTX), l’ACTH ed l’abatacept (5, 6). Ulteriori approcci includono le tecniche aferetiche, ossia il plasma exchange (PE), la LDL aferesi (LDL-a), la plasmafiltrazione a cascata (PFC) e l’immunoassorbimento (IA) (7). Di seguito riportiamo un caso di FSGS primitiva cortico-resistente trattata con PFC e RTX. 

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Glomerulonefrite membranosa, ongoing studies

Abstract

La glomerulonefrite membranosa rappresenta il 20% dei casi di sindrome nefrosica dell’adulto, con una incidenza annuale di 1/100.000 pazienti/anno. Negli ultimi 10 anni è stato identificato nel podocita il vero responsabile del processo patologico. In risposta a possibili triggers ambientali in pazienti geneticamente predisposti, il podocita espone epitopi antigenici (recettore della fosfolipasi A2, trombospondina tipo 1) che diventano bersaglio di autoanticorpi in grado di attivare il complemento e determinare danno della membrana basale glomerulare. Rimane incerto il meccanismo effettivamente patogenetico in queste complesse interazioni.
Da queste acquisizioni sono derivati nuovi trattamenti focalizzati sui meccanismi specifici di blocco delle vie di attivazione della malattia con l’ipotesi di superamento dei farmaci convenzionali ad attività meno specifica.
ll rituximab (Rtx), anticorpo monoclonale diretto contro il CD20 espresso dai linfociti B, è utilizzato in numerosi trials con lo scopo di bloccare la produzione di anticorpi. Il presupposto degli studi in corso deriva dal GEMRITUX trial, in cui Rtx si è dimostrato in grado di indurre remissione della sindrome nefrosica in circa il 65% dei pazienti senza un maggior rischio di eventi avversi; resta da definire lo schema terapeutico e posologico più efficace. Altri trials evidenziano nuovi orientamenti della ricerca su meccanismi di blocco specifico (belimumab) ed aspecifico (ACTH) e più occasionali segnalazioni prendono in considerazione nuove possibili opzioni terapeutiche quali l’ofatumumab, il bortezomib e l’eculizumab. Queste novità in campo patogenetico e terapeutico hanno determinato un impulso alla ricerca sui processi patologici implicati nella genesi delle nefropatie glomerulari ed avviato nuove prospettive di trattamento.

Parole Chiave: Glomerulonefrite membranosa, Rituximab, ECULIZUMAB

Background

La glomerulonefrite membranosa (GMN) è diagnosticata nel 20% dei casi di sindrome nefrosica dell’adulto, la sua incidenza annuale è di 1 caso ogni 100.000 per anno, vengono diagnosticati quindi 10.000 nuovi casi all’anno in Europa (1).

Negli ultimi 10 anni ne sono stati definiti i precisi meccanismi patogenetici che hanno aperto nuovi scenari di trattamento.

Cosa c’è quindi di nuovo e sostanziale nella nefropatia membranosa?

In sintesi la novità degli ultimi anni è che tale glomerulonefrite è una malattia del podocita che, probabilmente in risposta a stimoli ambientali non ancora chiaramente identificati e su una potenziale predisposizione genetica, espone epitopi di antigeni che diventano bersaglio di anticorpi che determinano attivazione del complemento.

Queste acquisizioni hanno avviato dal punto vista della ricerca una serie di vie per la comprensione dei meccanismi caratterizzanti lo sviluppo della malattia. Sono diventati quindi oggetto di studio i marcatori podocitari in grado di attivare il sistema immunitario, le cellule che producono anticorpi diretti contro gli antigeni esposti e la via di attivazione del complemento (23).
 

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