A volte ritornano: recidiva di COVID-19 in paziente in emodialisi cronica. Case report

Abstract

La pandemia COVID-19, causata da SARS-CoV-2, ha finora causato milioni di infezioni e morti in tutto il mondo. Dopo la guarigione è stata segnalata la possibilità di reinfettarsi.

I pazienti in emodialisi sono ad alto rischio di contrarre infezione da SARS-CoV-2 e di sviluppare gravi complicanze. Inoltre, in essi è sinora solo parzialmente conosciuta la percentuale di sviluppo e la durata della risposta immune e anticorpale, trattandosi di una popolazione relativamente ipo-anergica. Questo potrebbe avere un ruolo nella eventuale suscettibilità alla reinfezione. Ad oggi sono stati segnalati in letteratura solo 3 casi di reinfezione da SARS-CoV-2 da ceppi antecedenti la variante Omicron in pazienti in emodialisi cronica. In essi la prima infezione è stata rilevata per screening, in assenza di sintomi, il che giustificherebbe una scarsa risposta immune, e non vi sono dati sul titolo anticorpale eventualmente sviluppato.

Riportiamo il caso di una recidiva di COVID-19 risalente al 2020 – prima infezione verosimilmente da ceppo di Wuhan; reinfezione verosimilmente da variante inglese (Alpha) a distanza di 7 mesi – in un paziente emodializzato con sintomi clinici, alterazioni ecografiche polmonari e positività al tampone nasofaringeo in entrambi gli episodi. Si segnala la negatività dei tamponi seriati nel periodo intercorrente, che escludeva quindi una eventuale persistenza di positività, nonché la documentata mancanza di protezione anticorpale dopo la prima infezione al test sierologico.

Il ruolo della potenziale mancanza (o rapida perdita) della protezione immunitaria dopo esposizione a SARS-CoV-2 nei pazienti in emodialisi deve essere ancora meglio definito, anche nell’ottica delle vaccinazioni anti-COVID e dell’avvento della variante Omicron che appare eludere l’immunità indotta dai vaccini e dalle precedenti varianti. A tale scopo sono in corso studi multicentrici prospettici in diversi paesi europei.

Questo caso evidenzia anche la necessità di uno screening attento con tamponi nasofaringei nelle sale dialisi, anche dopo superamento dell’infezione e/o dopo vaccinazione.

Parole chiave: SARS-CoV-2, COVID, emodialisi, recidiva COVID-19

Introduzione

L’infezione e la reinfezione da SARS-CoV-2: epidemiologia e meccanismi di risposta immune

La pandemia causata da SARS-CoV-2 ha finora causato oltre 270 milioni di infezioni e 5 milioni di morti in tutto il mondo [1]. Si tratta di una malattia virale estremamente contagiosa, sia nella forma “wild type” che nelle successive varianti emerse.

Dopo guarigione dalla COVID-19 la reinfezione è un evento possibile e documentato in letteratura, seppur raro prima dell’arrivo della variante Omicron: il rischio è stato difatti stimato allo 0,02% e il tasso di incidenza di reinfezione a 0,36 per 10.000 settimane-persona [2]. Il meccanismo della reinfezione da SARS-CoV-2 appare sostenuto dalla dimostrazione che non tutti gli individui infettati sviluppano una immunità protettiva, oppure possono perderla in un breve lasso di tempo, soprattutto in caso di forme di COVID-19 lievi-moderate nell’infezione primaria o stati di immunodepressione.

Le valutazioni relative allo sviluppo o meno di immunità sono state per lo più incentrate sulla quantificazione della presenza di anticorpi specifici nel siero, al loro titolo e alla loro durata nel tempo [3,4] seppure siano ben note problematiche di standardizzazione delle metodiche e di individuazione di cut off sierologici condivisi.

Con tutti i limiti suddetti, nella popolazione generale è stato stimato che dopo infezione da SARS-CoV-2 mediamente si verifica una sieroconversione IgM e IgG dopo circa una settimana dall’insorgenza dei sintomi. Il titolo anticorpale aumenta fino alla quarta settimana e si riduce successivamente; entro la settima settimana le IgM non vengono più rilevate nella maggior parte casi, mentre le IgG persistono più a lungo, anche se per un periodo di tempo ancora sconosciuto [5].

In merito al ruolo dell’immunità cellulo-mediata, anche nella infezione da SARS-CoV-2 le cellule T CD4+ appaiono cruciali nel network che conduce alla generazione di anticorpi neutralizzanti, e le cellule T CD8+ di memoria antigene-specifiche sono fondamentali per prevenire le reinfezioni. A dimostrazione di ciò, cellule T CD4+ e CD8+ specifiche sono state identificate nel sangue periferico rispettivamente del 100% e del 70% di pazienti da poco guariti da COVID-19 [6]. Tuttavia − dal momento che le analisi delle risposte immunitarie cellulari sono proceduralmente più complesse rispetto alle analisi anticorpali − esse sono state meno utilizzate su larga scala a scopo di dimostrare la presenza o meno dello sviluppo di immunità protettiva dopo infezione e/o dopo vaccinazione versus SARS-CoV-2, anche perché a complicare il quadro vi è la possibilità della presenza di cellule T di memoria cross-reattive derivanti da precedenti incontri con altri coronavirus, il cui ruolo funzionale non è affatto chiaro [7].

Indipendentemente dai diversi meccanismi alla base, ciò che è stato postulato anche dal punto di vista epidemiologico è che la protezione immunitaria vs SARS-CoV-2 sia transitoria e, particolarmente in alcune situazioni, labile. Tale assunto sta alla base dell’indicazione a procedere a vaccinazione anche negli individui che abbiano superato l’infezione naturale, nonché costituisce il razionale per la somministrazione − dopo ciclo vaccinale primario e/o infezione naturale − di dosi vaccinali addizionali e booster.

La pandemia COVID-19 nella popolazione dialitica

Per quanto riguarda nello specifico la popolazione dialitica, la pandemia di COVID-19 ha avuto un impatto particolarmente importante: nei pazienti in dialisi è stato infatti dimostrato un maggior rischio di contagio rispetto alla popolazione generale (favorito dagli spostamenti ripetuti, dalla permanenza protratta in ambienti comuni e dai frequenti accessi ospedalieri) ed un tasso di mortalità assai più elevato (oltre 1/3 di decessi nei pazienti infettati) [8,9,10].

Questo eccesso di mortalità riscontrato nei dializzati è verosimilmente correlato anche all’elevato tasso in questa specifica popolazione di comorbidità quali diabete, ipertensione, pregresso uso di farmaci immunodepressori etc. Tali fattori di rischio rendono questi pazienti più fragili rispetto alle probabilità a priori di poter avere un decorso negativo, sia in generale che specifico della patologia COVID-19.

Un’altra motivazione che sta alla base di questa maggiore suscettibilità ad ammalarsi e a sviluppare forme gravi è legata all’effetto deleterio che l’uremia ha sul sistema immunitario: i pazienti uremici sono difatti noti per essere ipo-anergici, sia sul versante dell’immunità innata (deplezione e disfunzione delle cellule dendritiche, alterazione della degranulazione e delle capacità fagocitarie dei PMN) che su quello dell’immunità adattativa (precoce “ageing” immunologico, alterazione del microambiente citochinico, scarso rinnovo del comparto T e B cell con aumentata apoptosi delle cellule memoria) [11,12,13]. A conferma di questa senescenza immunitaria precoce, recenti studi hanno dimostrato un accelerato accorciamento dei telomeri leucocitari nei pazienti emodializzati [14].

Inoltre, al di là dell’uremia in senso stretto, un importante ruolo nella demodulazione immunitaria dei pazienti dializzati può essere attribuito anche allo stato di flogosi e attivazione infiammatoria cronica. Esso appare legato alla MIA syndrome [15], al contatto con le membrane artificiali, alle soluzioni dializzanti, a tutto ciò che – pur nell’aumentata biocompatibilità raggiunta grazie ai progressi della tecnica [16,17] – rende il paziente dializzato un paziente cronicamente infiammato, e pertanto maggiormente soggetto alla “cytokine storm” così cruciale nella COVID-19 [18].

Si deve tenere in conto anche il fatto che i pazienti dializzati abbiano una risposta spesso insoddisfacente nei confronti degli stimoli vaccinali, come per esempio è stato dimostrato per la vaccinazione anti HBV [19,20].

Per tutte le motivazioni suddette, nel corso della pianificazione della campagna vaccinale anti-COVID gli individui sottoposti a trattamento dialitico sono stati considerati “super fragili”, ottenendo quindi la priorità sia rispetto al ciclo vaccinale primario che per le dosi booster e/o addizionali [21].

I dati riguardanti la percentuale di sviluppo e la durata della risposta immune sia ai vaccini che all’infezione primaria da SARS-CoV-2 sono solo parzialmente conosciute nei dializzati, e non è altrettanto chiaro se la loro nota ipo-anergia o meglio dissinergia immunitaria possa giocare un ruolo non solo nelle probabilità di contrarre l’infezione, ma anche nella suscettibilità alla reinfezione, nonché quale parte abbia in esso la dimostrazione dell’aver sviluppato o meno un titolo anticorpale specifico.

A nostra conoscenza ad oggi sono stati segnalati in letteratura solo 3 casi di reinfezione sospetta da SARS-CoV-2 da ceppi antecedenti la variante Omicron in pazienti con ESRD sottoposti a emodialisi cronica [22,23]; in tutti e 3 i casi la prima infezione è stata documentata per screening, in assenza di sintomi (fattore rilevante, poiché pare che l’infezione asintomatica causi una risposta immune inferiore) [24].

Descriviamo qui il caso di una recidiva di COVID-19 risalente al 2020 – prima infezione verosimilmente da ceppo di Wuhan; reinfezione verosimilmente da variante inglese (Alpha) – in un paziente emodializzato il quale ha avuto sintomi clinici e alterazioni laboratoristiche ed ecografiche polmonari in entrambi gli episodi. Essi si sono verificati a distanza di 7 mesi, con conferma di positività per SARS-CoV-2 al tampone nasofaringeo con RT-PCR in entrambi gli episodi e negatività dei tamponi seriati nel periodo intercorrente tra le due infezioni, escludendo quindi una eventuale persistenza di malattia tra i due episodi. Inoltre, è stata documentata l’assenza di protezione anticorpale dopo la prima infezione al test sierologico, comparsa invece dopo il secondo episodio, seppure a basso titolo.

 

Il caso

Un paziente di sesso maschile di 89 anni in emodialisi trisettimanale da 1 anno, con anamnesi di ipertensione e insufficienza renale cronica “end stage” da nefropatia proteinurica di origine sconosciuta, ha segnalato in data 3 aprile 2020 la comparsa nelle 24 ore precedenti di nausea, iporessia, mialgia e tosse senza distress respiratorio. È stato sottoposto il giorno stesso a tampone rinofaringeo per SARS-CoV-2, ed è risultato positivo all’analisi in RT-PCR.

Oltre alla patologia renale aveva una storia medica di ipertensione, diabete di lieve entità in trattamento con linagliptin e presenza in anamnesi di una linfocitosi B monoclonale a tipo leucemia linfatica cronica (considerata clinicamente irrilevante dagli ematologi, e pertanto non in follow up specialistico) con lieve trombocitopenia.

Al momento della positività era in buone condizioni cliniche, pressione arteriosa 140/60 mmHg, frequenza cardiaca 65 bpm, saturazione di ossigeno 99% in aria ambiente, temperatura corporea normale. L’obiettività polmonare non era significativa.

Il paziente è stato immediatamente posto in isolamento domiciliare e sottoposto a trattamento dialitico in sala contumaciale dedicata con trasporto individuale, come da protocollo del nostro centro dialisi per i pazienti positivi. Nell’ambito della sorveglianza clinica riservata ai pazienti emodializzati affetti da COVID-19 è stato sottoposto a:

  • panel di ematochimici, che ha mostrato globuli bianchi normali (7.000/mm3 con neutrofili 50%, linfociti 37%), anemia compatibile con ESRD con emoglobina 11 g/dL e trombocitopenia cronica nota 105.000/mm3. I marker infiammatori erano moderatamente elevati (Proteina C-reattiva 9,8 mg/dL, D-dimero 16.450 ng/mL, LDH 422 UI/L, IL-6 21,8 pg/mL e Ferritina 520 ng/mL);
  • controllo ecografico polmonare e calcolo del LUS score. Si tratta di una tecnica bedside non invasiva per la diagnostica di diversi quadri polmonari molto utilizzata nell’ambito della medicina d’urgenza [25,26]. Viene applicata una valutazione a 12 zone in cui ciascun emitorace è virtualmente suddiviso in tre aree longitudinali (anteriore, laterale e posteriore) e ognuna di queste è ulteriormente suddivisa in due ulteriori zone, superiore e inferiore. Ogni zona viene esaminata mediante sonda convex a media frequenza con un piano di scansione sia coincidente con gli spazi intercostali che trasversale. Vengono valutati la linea pleurica (aspetto e movimento), il parenchima (artefatti e immagini tissutali) e il contenuto pleurico (spazio virtuale, gas o fluido). In particolare, per quanto riguarda la sindrome interstiziale tipica della malattia COVID-19, il coinvolgimento viene espresso da un punteggio che esprime diversi livelli di severità da 0 (normale) a 3 (severo) che sono applicati a ognuna delle 12 zone e che possono essere sommati per definire un LUS score generale (minimo 0, massimo 36) [27]. Il paziente aveva alcune linee B isolate in due sezioni, con un punteggio LUS score di 2.
Figura 1: Immagine tratta da Cibinel GA, Paglia S, Magnacavallo A, et al. [27]
Figura 1:Immagine tratta da Cibinel GA, Paglia S, Magnacavallo A, et al. [27]
Come da protocollo di trattamento adottato nella cosiddetta “prima ondata” di COVID-19 il paziente è stato quindi sottoposto a terapia con idrossiclorochina 200 mg/die ed eparina a basso peso molecolare a dose profilattica aggiustata per ESRD per 10 giorni. Si è osservato un buon decorso clinico con la gestione ambulatoriale, senza necessità di ricovero ospedaliero. Il paziente si è infatti ripreso rapidamente dai sintomi, ed è risultato negativo a ripetuti tamponi il 21/4, 28/4, 11/9, 20/10 e 3/11/2020.

In data 17/11/2020 a fine dialisi ha riportato un episodio ipotensivo con transitoria perdita di coscienza seguita da brividi, febbricola, subcianosi ungueale senza desaturazione e tosse senza dispnea. È stato pertanto eseguito un altro tampone nasofaringeo RT-PCR per SARS-CoV-2, risultato nuovamente positivo dopo 7 mesi dalle precedenti manifestazioni di COVID-19, in un periodo di elevata circolazione della cosidetta “variante inglese” (Alpha).

Al momento della seconda positività il paziente era in buone condizioni cliniche, con una saturazione di ossigeno del 97% in aria ambiente. Gli esami di laboratorio hanno rivelato una normale conta leucocitaria (6.590/mm3 con neutrofili 53%, linfociti 32,5%), lieve anemia emoglobina 9 g/dL e trombocitopenia 84.000/mm3. I marker infiammatori sono risultati meno elevati rispetto al primo episodio (proteina C-reattiva 0,7 mg/dL, D-dimero 7.907 ng/mL, LDH 272 UI/L, IL-6 11,8 pg/mL e Ferritina 1211 ng/mL), e l’esame ecografico polmonare ha mostrato un punteggio LUS score di 4, lievemente superiore rispetto al primo episodio.

Il paziente è stato quindi trattato con sintomatici come paracetamolo e copertura antibiotica con amoxicillina/clavulanato, come da indicazioni relative alla gestione clinica della “seconda ondata”. Anche nel caso della reinfezione non ha necessitato di ricovero ospedaliero.

In occasione del riscontro della seconda positività, nel sospetto di una mancata risposta alla infezione primaria (o ad una rapida perdita della protezione immunitaria) è stata effettuata la misurazione degli anticorpi contro la spike protein di SARS-CoV-2 (S1/S2) mediante immunodosaggio in chemiluminescenza indiretta: essa ha dimostrato una completa assenza di anticorpi (IgG e IgM entrambi negativi).

In data 2/12/2020 – dopo 15 giorni dalla reinfezione – si è riscontrata la comparsa di una iniziale risposta anticorpale vs S1/S2, seppure a basso titolo: IgM negative; IgG 26 UA/mL (test positivo >15).

Il paziente si è rapidamente ripreso dai sintomi, ed è risultato negativo al tampone nasofaringeo di controllo in data 9/12/2020.

Si è poi monitorato il titolo anticorpale a distanza, riscontrando un ulteriore aumento delle IgG anti S1/S2 a 41,6 UA/ml il 17/02/21 (a 3 mesi dalla reinfezione).

In data 7/6/21 e 28/6/21 è stato sottoposto a vaccinazione con Comirnaty Pfizer, senza complicanze.

Paziente uomo, 89 anni, età dialitica 12 mesi

Sintomi clinici Score ecografico polmonare (LUS) PaO2/FiO2 PCR (mg/dL) IL-6 (ng/mL) Ddimero (ng/mL)

Durata malattia (tampone pos → neg)

1^ episodio (apr 2020)

Tosse, mialgia, nausea

2 300 9,8 21,8 16.454 28 gg
2^ episodio (nov 2020)

Febbricola, tosse, astenia

4 620 0,7 11,8 7.907 23 gg
Tabella I: Quadro clinico, laboratoristico e strumentale nei due episodi
  IgM (UA/mL; cut off>15) IgG (UA/mL; cut off>15)
Dopo 7 mesi dal 1^ episodio neg neg
Dopo 15 gg dal 2^ episodio neg pos (26)
Dopo 3 mesi dal 2^ episodio neg pos (41,6)
Tabella II: Andamento sierologia nei due episodi

 

Discussione

La risposta immunitaria a SARS-CoV-2 nella popolazione dialitica

È stato recentemente ipotizzato che la ridotta protezione immunitaria nei confronti specificamente di SARS-CoV-2 nella popolazione dialitica sia dovuta proprio ad una risposta T difettosa e alla mancata generazione di titoli anticorpali neutralizzanti, così come evidenziato in uno studio francese dopo due dosi di vaccino a mRNA [28].

La relativa anergia del paziente dializzato e quindi la sua relativa difficoltà a montare una risposta immunitaria adeguata potrebbe condizionare una maggiore suscettibilità non solo ad infettarsi, ma anche a reinfettarsi, rispetto alla popolazione generale.

Infatti, ciò che pare evidenziarsi in letteratura è che una robusta risposta immunitaria iniziale – sia umorale che cellulo-mediata – sembra proteggere più a lungo dal rischio di reinfezione [29]; nello stesso tempo l’invecchiamento (sia anagrafico che – come nel caso dei pazienti dializzati – biologico) determina un impairment immunitario in particolare sul versante adattativo, con maggior suscettibilità e sviluppo di malattia COVID-19 più grave [30].

Al momento i dati relativi specificamente all’efficacia clinica dello sviluppo e della durata di una risposta immunitaria – cellulare e/o anticorpale, indotta da infezione contratta o da vaccinazione – versus SARS-CoV-2 nei dializzati, e quale ruolo essa possa avere nello sviluppo di forma più o meno gravi di COVID-19, sono ancora in via di acquisizione. In particolare, non vi sono ancora esiti di ampi trial con end-point clinici in merito [35].

Tuttavia, in letteratura sono presenti (e in incremento) diversi lavori che – avendo valutato la risposta immune sia alla vaccinazione che all’infezione nei dializzati – possono fornire un panorama e consentire di formulare alcune ipotesi.

In merito alla risposta dopo infezione, uno studio inglese ha valutato i titoli anticorpali specifici per SARS-CoV-2 6 mesi dopo l’infezione in pazienti dializzati, riscontrando che l’85% dei pazienti con sieroconversione dopo l’infezione aveva ancora anticorpi specifici per SARS-CoV-2, ma il cui titolo significativamente diminuiva nel tempo [38].

In merito alla risposta dopo vaccinazione, in alcuni lavori viene segnalata una risposta nei dializzati ai vaccini a mRNA (mRNA-1273 and BNT162b2) ragguardevole, pari al 97% [34]. Parrebbe invece inferiore nella popolazione dializzata la risposta ai vaccini adenovirus-based, come AZD1222 [37]. Tuttavia, questa buona risposta immune – umorale e cellulare – conseguente al vaccino nei dializzati non appare durevole: essa pare infatti diminuire 4 mesi dopo completamento del ciclo vaccinale primario e perdersi del tutto nel 17,1% (razionale sul quale la popolazione dializzata è stata ritenuta prioritaria per la somministrazione delle dosi booster) [36].

Tutti questi lavori si basano su dati antecedenti alla comparsa della variante Omicron, la quale parrebbe eludere ulteriormente la risposta immune sia da infezione naturale dei pregressi ceppi che da vaccinazione anche con dosi booster; in tal senso, sarà interessante capire se e come la popolazione dializzata si discosterà dal tasso di reinfezione da variante Omicron rispetto alla popolazione generale.

In tale ottica appaiono assai importanti i risultati in itinere che arriveranno da due studi osservazionali prospettici europei, l’italiano COVID-VAX (Studio di coorte su efficacia e sicurezza della vaccinazione anti COVID-19 nelle persone in dialisi) promosso da SIN e ISS e il francese ROMANOV (Response of Hemodialyzed Patients to COVID-19 Vaccination) in merito all’incidenza e gravità della malattia COVID-19 in pazienti dializzati anche in base al loro stato di vaccinazione e al ruolo delle “terze” e “quarte” dosi vaccinali nell’aumento di effettori immunitari in questa peculiare popolazione [28,31].

Peculiarità del nostro caso rispetto agli altri casi di reinfezione in emodializzati in letteratura

A nostra conoscenza ad oggi sono stati segnalati in letteratura solo 3 casi di sospetta reinfezione da SARS-CoV-2 in pazienti con ESRD sottoposti a emodialisi cronica da ceppi antecedenti la variante Omicron [22,23]; in tutti e 3 i casi la prima infezione è stata documentata per screening, in assenza di sintomi (fattore che potrebbe giustificare lo sviluppo di una scarsa risposta immune dopo l’infezione primaria).

In uno dei tre casi il tampone molecolare in occasione del primo episodio è addirittura risultato negativo, e la prima infezione è stata supposta solo sulla base della sierologia, lasciando aperto il quesito se si trattasse realmente di una reinfezione o invece di una problematica di cross reazione del test per rilevare le IgG, come giustamente sottolineato dagli autori [22]. Negli altri due casi invece la documentata negatività dei tamponi tra un episodio e l’altro sembrerebbe confermare che si sia trattato effettivamente di una reinfezione, anche se in entrambi i casi vi è stato solo 1 tampone negativo tra i due episodi, e tutti ben conosciamo la possibilità di avere un tampone negativo e poi nuovamente uno positivo a breve distanza, come riscontrato più volte nella “prima ondata” quando il protocollo di guarigione prevedeva l’effettuazione doppio tampone negativo. Inoltre, in uno di questi due casi mancano completamente dati relativi alla sierologia [23].

Rispetto al nostro caso, in nessuno dei 3 casi riportati in letteratura sono stati svolti esami strumentali in entrambi gli episodi e pertanto non è noto se vi fosse un coinvolgimento polmonare o meno nel primo evento (anche se l’asintomaticità dei pazienti lascia supporre di no) e non sono noti dati ematochimici che possano fornire informazioni riguardo al livello di attivazione citochinica avvenuto.

Il tempo intercorso tra primo e secondo episodio in tutti e tre i casi precedentemente riportati risulta al massimo di 2 mesi, mentre nel nostro caso esso risulta di 7 mesi. Tale latenza temporale, unita ai ripetuti tamponi negativi tra i due episodi (ben 5), conferma in maniera inequivocabile che, nel nostro paziente, si sia trattato di una reale reinfezione a distanza.

Caratteristiche paziente

Sintomi clinici

(1^ episodio/
2^ episodio)

Tampone molecolare (1^episodio/
2^ episodio)
Sierologia IgG (1^ episodio/
2^ episodio)
Tempo intercorso tra 1^ e 2^ episodio

Tamponi negativi tra i 2 episodi (n°)

Uomo, 51 aa

Nessuno/

Febbre, dispnea,desaturazione

Neg/Pos Pos/Pos 2 mesi No
Uomo, 70 aa

Nessuno/

Tosse, dispnea, mialgie

Pos/Pos Non disponibile/

Pos

1 mese Si (1)
Donna, 55 aa

Nessuno/

Febbricola, mialgie

Pos/Pos Non disponibile/Non disponibile 2 mesi Si (1)
Tabella III: Caratteristiche degli altri casi di reinfezione da SARS-CoV-2 in pazienti in dialisi cronica segnalati in letteratura

Allo stato attuale pertanto il caso da noi riportato appare l’unico in letteratura relativo ad un paziente in emodialisi con reinfezione documentata in RT-PCR mediante tampone nasofaringeo risalente al 2020, ossia antecedente ai vaccini e alla variante Omicron. La prima infezione verosimilmente è stata determinata dal ceppo originale di Wuhan, mentre la reinfezione si è verificata a causa della variante inglese (Alpha). I ripetuti controlli intermedi negativi, l’evidenza di interessamento polmonare all’ecografia e le alterazioni in senso flogistico agli ematochimici in entrambi gli episodi, nonché l’assenza di risposta anticorpale dopo il primo episodio e la comparsa della stessa dopo il secondo episodio, costituiscono elementi di interesse di questo caso.

Il ruolo dell’ecografia polmonare (LUS) nei pazienti dializzati affetti da COVID-19

Considerando le suddette problematiche connesse alla morbilità e mortalità da COVID-19 nei pazienti in dialisi, nonché la possibilità che i sintomi possano essere in fase iniziale lievi o confondersi con altre problematiche (es. dispnea da sovraccarico), appare opportuno che nei pazienti infetti vi siano mezzi diagnostici opportuni per quantificare l’entità del coinvolgimento respiratorio e differenziare precocemente coloro gestibili ambulatorialmente da quelli meritevoli di ricovero.

In particolare, sarebbero consigliabili strategie di stratificazione del rischio e di definizione diagnostica pratiche, sensibili, affidabili, ripetibili e possibilmente utilizzabili al letto del paziente (onde evitare spostamenti in radiologia con rischio di diffusione del virus), e possibilmente prive di radiazioni ionizzanti.

In quest’ottica, presso il nostro centro dialisi abbiamo attuato nelle prime due ondate pandemiche – prima dell’avvento dei vaccini anti-COVID – una sorveglianza specifica dedicata ai pazienti ambulatoriali positivi per SARS-CoV-2, integrando al monitoraggio clinico e al panel di esami ematochimici l’applicazione dell’ecografia polmonare (LUS) secondo l’apposito score.

Monitoraggio clinico Esami ematochimici

Esami strumentali

Temperatura corporea, PA, FC, saturazione dell’ossigeno, rilevamento sintomatologia specifica

Emocromo con formula, proteina C reattiva, IL-6, LDH, ferritina, coagulazione completa, EGA arteriosa se sintomi respiratori

Ecografia polmonare con calcolo LUS score

Tabella IV: Protocollo sorveglianza 1° livello sala dialisi COVID pazienti ambulatoriali – prime due ondate pandemiche

Un LUS score all’ingresso superiore a 8-10 costituiva elemento di allarme, in particolare in associazione a alterazioni ematochimiche come linfopenia, PCR >2x e IL-6 >4x, anche in assenza di alterazioni della saturazione. I pazienti con tali caratteristiche venivano considerati per il ricovero ospedaliero.

La LUS prima della pandemia COVID-19 veniva effettuata di routine presso il nostro centro per la definizione del peso ideale dialitico in abbinamento alla valutazione del diametro e della collassabilità della vena cava inferiore, ma ha trovato una sua applicazione peculiare nei pazienti dializzati affetti da COVID-19, trattandosi come già detto di un esame molto affidabile ed utilizzato in ambito urgentistico [25,26,27].

Per quanto riguarda nello specifico i pazienti in dialisi, l’esame viene effettuato a inizio della seduta dialitica, mediante ecografo dedicato ai pazienti positivi. Le immagini ecografiche della polmonite da COVID-19 mostrano un tipico aspetto bilaterale caratterizzato da linee B multiple o confluenti con aree risparmiate, linea pleurica ispessita e irregolare e rari consolidamenti subpleurici; tali peculiarità, integrate con la valutazione della vena cava inferiore in termini di diametro e collassabilità inspiratoria, consentono di effettuare una diagnostica differenziale con le linee B da sovraccarico di volume.

L’approccio ultrasonografico polmonare al paziente dializzato positivo per SARS-CoV-2 appare quindi assai utile per la stratificazione e la gestione dei pazienti, in parallelo con quanto evidenziato nelle casistiche di medicina d’urgenza, ed è stato adottato anche in altri centri dialisi, come segnalato da alcune esperienze della letteratura [32].

Il ruolo dello screening con tampone nasofaringeo nelle sale dialisi

Le sale dialisi possono essere potenzialmente sede di focolai/cluster e per tale motivo i pazienti devono essere adeguatamente protetti con l’utilizzo dei dispositivi di protezione individuale (DPI). Rispetto allo screening periodico con tamponi nasofaringei, in letteratura le posizioni variano tra l’indicazione ad un periodico controllo a tappeto in tutti i pazienti all’effettuazione dell’esame solo nei sintomatici, così come variano i cut-off ritenuti indicati rispetto alla temperatura corporea al triage, la distanza ottimale tra i pazienti, e quando concludere l’isolamento dei positivi (e se applicare differenze nelle tempistiche e nella gestione tra vaccinati e non) [33].

Presso il nostro centro dialisi, in base anche all’esperienza di COVID-hospital durata 9 mesi e avendo sottoposto da inizio pandemia a trattamento dialitico più di 80 pazienti positivi, attuiamo:

  • trattamento in sala dialisi contumaciale per i positivi, sia vaccinati che non. In questi pazienti, in presenza di sintomi, effettuiamo sorveglianza mediante panel di ematochimici e ecografia polmonare (LUS). Rientro in sala dialisi solo dopo documentazione di tampone molecolare negativo secondo le tempistiche determinate dalle indicazioni ministeriali;
  • effettuazione immediata di tampone molecolare e trattamento in sala dialisi grigia dei sintomatici e degli asintomatici entrati in contatto con positivi, per una durata stabilita secondo le indicazioni ministeriali relative alla quarantena (differenziata pertanto tra vaccinati con booster, vaccinati solo parzialmente e non vaccinati). Tale approccio si applica anche ai pazienti guariti da precedente COVID-19;
  • screening periodico di tutti i pazienti mediante tamponi molecolari o antigenici di terza/quarta generazione, con cadenza differenziata e modulabile a seconda dello status vaccinale e della fase epidemiologica;
  • utilizzo costante per tutti i pazienti dei DPI (forniti dal centro dialisi stesso), misurazione della temperatura corporea e rilevamento di eventuali sintomi sentinella in tutte le sedute di dialisi;
  • controllo sierologico nei pazienti in lista attiva trapianto dopo guarigione dall’infezione. Non sono programmati controlli sierologici di routine negli altri casi.

 

Conclusioni

A nostra conoscenza questo è il 4° caso riportato in letteratura di recidiva di COVID-19 in un paziente con ESRD sottoposto a emodialisi cronica da ceppi antecedenti la variante Omicron.

La peculiarità del nostro caso rispetto a quelli segnalati in precedenza sta nella presenza di sintomi e alterazioni ecografiche polmonari ed ematochimiche in entrambi gli episodi, nella documentata assenza di risposta sierologica dopo il primo episodio, e nella ripetuta negatività dei tamponi intermedi nel tempo che esclude una persistenza di malattia.

In uno scenario di pandemia, rispetto alla quale i meccanismi patogenetici e immunologici che stanno alla base delle dinamiche della suscettibilità all’infezione da SARS-CoV-2 e della severità della malattia COVID-19 non sono stati ancora del tutto chiariti, il ruolo della rapida perdita o mancanza di sviluppo della protezione anticorpale e più in generale immunitaria dopo infezione e/o dopo vaccinazione nei pazienti in dialisi, e il suo impatto clinico, deve essere ulteriormente indagato.

Ciò appare particolarmente importante in una popolazione fragile e ipo-anergica come quella dializzata, anche per definire le strategie gestionali attuali e future.

Questo caso evidenzia a nostro parere anche la necessità di mantenere uno screening attento mediante tamponi nasofaringei per la ricerca di SARS-CoV-2 nelle sale dialisi, anche nei pazienti che abbiano superato l’infezione e/o siano stati vaccinati, nonché la prosecuzione attenta delle precauzioni di barriera e del distanziamento.

Sono in corso studi clinici multicentrici di numerosità ampia in diverse nazioni europee, come il COVID-VAX in Italia e il ROMANOV in Francia, i quali auspicabilmente dovrebbero poter aumentare la comprensione di tali questioni ancora aperte, soprattutto in merito alle dinamiche infettive post vaccinazione e post infezione.

 

Bibliografia

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Anno nuovo, variante nuova: gli anziani fragili ci insegnano a fare tesoro dell’esperienza

Abstract

Un recente studio intitolato FRASNET ha arruolato una coorte di 1240 anziani, su base volontaria, tra i pazienti afferenti agli ambulatori dell’Unità Operativa di Nefrologia e Dialisi dell’Ospedale San Raffaele di Milano, gli ospiti di RSA, i soci delle Università della Terza età di Milano e Monza-Brianza (città e provincia) e di diversi centri socio-ricreativi-culturali per anziani. Di questi soggetti sono stati raccolti dati demografici, antropometrici, biochimici, oltre che informazioni su patologie concomitanti e terapie farmacologiche utilizzate, test psicofisici e campioni biologici.

Dopo la prima ondata della pandemia da SARS-Cov-2, abbiamo raccolto dati relativi all’infezione da coronavirus all’interno della medesima coorte, per valutarne l’impatto sui soggetti fragili. Dai dati raccolti possiamo affermare che, nella nostra coorte, la prevalenza di infezione da SARS-CoV-2 si attesta allo 0,7%. Questo risultato sembrerebbe essere attribuibile all’efficacia delle misure preventive messe in atto durante la prima fase della pandemia.

Parole chiave: studio FRASNET, soggetti fragili, anziani, SARS-CoV-2

Introduzione

A partire dal mese di febbraio 2020 la pandemia da SARS-CoV-2 ha severamente colpito l’Italia, con, ad oggi, più di 7.300.000 di casi accertati e più di 138.000 morti [1].

I dati pubblicati dall’Istat [2] ci mostrano che il numero di casi notificati di infezione da SARS-CoV-2 è aumentato dalla prima ondata (marzo-maggio 2020) alla seconda ondata (ottobre-dicembre 2020) e ha continuato a crescere fino all’attuale quarta. Il vertiginoso aumento dei casi diagnosticati è da imputarsi a due fattori principali: l’aumento della capacità diagnostica, con l’identificazione di un numero sempre maggiore di casi paucisintomatici o asintomatici, e la diffusione epidemica su tutto il territorio nazionale. Le principali analogie tra la quarta ondata e quelle precedenti sono sicuramente la stagionalità, che aumenta il margine di suscettibilità all’infezione, e la contagiosità che rinforza la necessità di rispettare le precauzioni base. Il vantaggio attuale è la barriera vaccinale.

Dalla storia della pandemia si evidenzia un cambiamento delle fasce di età colpite, con un’età media di 60-64 anni nella prima ondata, di 45-49 anni nella seconda (con un calo in termini percentuali dei contagi registrati nella popolazione più anziana) e di 40-49 anni nella quarta ondata.

Se, invece, si prende invece in considerazione la mortalità dell’infezione da SARS-CoV-2 nella popolazione generale, secondo i dati forniti dall’Istituto Superiore di Sanità (ISS), l’età media dei pazienti positivi deceduti durante la prima ondata è stata di 80 anni, maggiore di oltre 35 anni rispetto a quella dei pazienti che hanno contratto l’infezione ma che sono sopravvissuti [3]. La maggiore mortalità nell’età anziana si conferma anche nelle ondate successive.

Possiamo quindi osservare come, soprattutto nelle ultime ondate, l’infezione, pur colpendo maggiormente soggetti giovani, è nei soggetti più anziani che manifesta maggiormente la sua letalità. Nei soggetti giovani l’infezione da SARS-CoV-2 tende a manifestarsi con sintomi più lievi rispetto all’infezione nei soggetti anziani, soprattutto se con pluripatologie.

Infatti, secondo gli ultimi dati forniti dall’ISS, è possibile notare come il tasso di letalità vari a seconda della fascia d’età: 26.6% per gli ultranovantenni, 18.5% tra 80 e 89 anni, 8.1% tra 70 e 79 anni, 2.4% tra 60 e 69 anni, 0.5% tra 50 e 59 anni, 0.1% tra 40 e 49 anni. Questi dati confermano quindi che i soggetti più anziani sono più a rischio di sviluppare forme severe e letali di infezione da SARS-CoV-2 anche nel corso di questa quarta ondata. Risulta quindi fondamentale per tutti, ma soprattutto per le fasce d’età più avanzate, mettere in atto in maniera rigorosa e costante tutte quelle misure di precauzione utili ad evitare il contagio (DPI e distanziamento sociale).

È oramai assodato che la co-presenza di altre patologie – quali ipertensione, cardiopatie, patologie respiratorie, insufficienza renale cronica, tumori o patologie del sistema immunitario – unitamente a un basso status socio-economico aumentano il rischio di sviluppare forme gravi di COVID-19.

La fragilità è una sindrome età-correlata caratterizzata da una riduzione delle riserve funzionali e da una diminuita resistenza agli stressor, cioè a tutti quegli stimoli (fisici, ambientali, metabolici, affettivi) che causano stress all’organismo e alla psiche. Questa sindrome che si associa allo sviluppo di vulnerabilità e predispone all’insorgenza di eventi avversi [4], è stata considerata fattore di rischio per lo sviluppo di forme COVID-19 severe [5].

La definizione di fragilità elaborata da Fried prende in considerazione sia aspetti psicologici (depressione e deficit cognitivi) che indici fisici (fatica e calo ponderale) [6]. L’infiammazione cronica sembra essere un fattore critico che contribuisce allo sviluppo della fragilità direttamente o indirettamente attraverso diversi sistemi quali il muscolo scheletrico (sarcopenia), il rene (perdita di funzione renale), il sistema endocrino ed ematologico [7]. Inoltre, sembra che anche l’interazione di diversi pattern genetici e fattori ambientali possa essere coinvolta nello sviluppo di fragilità e del processo di invecchiamento [810].

 

Lo studio FRASNET

Uno studio appena concluso, condotto di recente dai gruppi Manunta-Manfredi, intitolato “Renal ageing-Sarcopenia NETwork: a combined genetic, immunological and psychological approach to dissect FRAilty” (FRASNET study) aveva lo scopo di analizzare i fattori genetici e bioumorali che modulano l’effetto dell’infiammazione cronica dovuta all’età sul rene, sul muscolo scheletrico, sui processi cognitivi.

È stata arruolata una coorte di 1240 anziani, su base volontaria, tra i pazienti afferenti agli ambulatori dell’Unità Operativa di Nefrologia e Dialisi dell’Ospedale San Raffaele di Milano, gli ospiti di RSA, i soci delle Università della Terza età di Milano e Monza-Brianza (città e provincia) e di diversi centri socio-ricreativi-culturali per anziani della medesima area. Di questi soggetti sono stati raccolti dati demografici, antropometrici, biochimici, oltre che informazioni su patologie concomitanti e terapie farmacologiche utilizzate, test psicofisici e campioni biologici.

I criteri di inclusione comprendevano un’età superiore a 65 anni, una capacità di deambulazione (autoriferita) superiore a 500m, un MMSE (Mini Mental State Examination) [11] con punteggio superiore o uguale a 18, assenza di problemi di salute recenti e gravi che comportassero un’aspettativa di vita inferiore a 6 mesi e un’anamnesi negativa per terapie invasive nei 6 mesi precedenti.

Per definire la fragilità di ogni paziente sono stati valutati l’affaticabilità riferita nello svolgimento delle attività quotidiane (per almeno 3 giorni durante la settimana), la riduzione dell’attività fisica nella sua frequenza settimanale (PASE, Physical Activity Scale for the Elderly), la riduzione nella velocità del cammino (TUG, Timed Up and Go Test oppure SPPB – test della marcia), e la riduzione della forza muscolare (SPPB – test della sedia).

Sulla base dei dati raccolti, i pazienti sono stati suddivisi in tre classi di fragilità utilizzando l’indice di Fried modificato. Il 33.7% del totale sono risultati fragili, il 35.9% pre-fragili e il 26.7% robusti.

 

Effetti della Pandemia sulla popolazione FRASNET

Dopo la prima ondata della pandemia da SARS-Cov-2, abbiamo raccolto dati relativi all’infezione da coronavirus per valutarne l’impatto sui soggetti fragili e con lo scopo di capire se la condizione di fragilità potesse predisporre a forme più gravi di COVID-19 e se si associasse ad un aumento della mortalità.

Nel periodo giugno-settembre 2020, i soggetti che avevano preso parte allo studio sono stati intervistati telefonicamente al fine di raccogliere dati riguardanti la prevalenza dei sintomi da infezione da SARS-CoV-2 manifestatisi nel periodo di tempo compreso tra Gennaio 2020 e Agosto 2020. 821 pazienti hanno risposto alla chiamata telefonica, 419 non sono stati raggiunti. Per i soggetti che non hanno risposto telefonicamente abbiamo ricercato informazioni sull’eventuale data di decesso tramite il servizio “anagrafica” sul portale SISS.

Il questionario telefonico veniva sottoposto al diretto interessato o al caregiver. Nel caso in cui il paziente fosse deceduto, si richiedeva di indicare il periodo (pre-covid, prima di gennaio 2020, o durante la pandemia da SARS-CoV-2, a partire da gennaio 2020) e la causa di morte.

Tra i sintomi indagati, si richiedeva di indicare l’eventuale comparsa di febbre, dispnea, tosse, mal di gola, raffreddore, anosmia, disgeusia, nausea, vomito, diarrea, addominalgia, dolore toracico, otalgia, mialgie, artralgie, cefalea, confusione, sincope, convulsioni, congiuntivite, rash cutaneo, ulcere cutanee, nel periodo gennaio-agosto 2020. Nel caso di insorgenza di una o più di queste manifestazioni si richiedeva di indicarne il periodo di comparsa e la durata.

Il questionario, inoltre, chiedeva di indicare eventuali contatti stretti con casi sospetti o confermati di COVID-19, se erano stati fatti tamponi e test sierologici per SARS-CoV-2 (in quella fase molto rari), e se il soggetto si era sottoposto alle vaccinazioni anti-influenzale e anti-pneumococcica nel 2019. Nei soggetti con certa o probabile infezione dal SARS-CoV-2 sono stati raccolti anche dati riguardanti una possibile variazione della terapia farmacologica anti-ipertensiva.

Per valutare la probabilità di aver contratto il COVID, in assenza di tampone o di test sierologico positivo, ad ogni sintomo è stato attribuito un punteggio da 0.25 a 1. È stata quindi considerata certa l’infezione da COVID in caso di punteggio superiore a 3, probabile se compreso tra 1 e 3 ed improbabile se minore di 1. In Tabella I è mostrata l’attribuzione dei punteggi per singolo sintomo.

SINTOMO PUNTEGGIO SINTOMO PUNTEGGIO
Addominalgia 0,25

Disgeusia

0,5
Anosmia 0,5

Dispnea

1,0
Artralgia 0,5

Dolore toracico

0,25
Cefalea 0,5

Faringodinia

0,5
Confusione 0,25

Febbre

0,5
Congiuntivite 0,25

Mialgie

0,5
Convulsioni 0,25

Nausea

0,25
Diarrea 0,25

Otalgia

0,25
Raffreddore 0,25

Rash cutaneo

0,25
Sincope 0,25

Tosse

1,0
Ulcere cutanee 0,25

Vomito

0,25
Tabella I: Valutazione sintomi compatibili con COVID-19

Degli 821 pazienti che hanno risposto alla chiamata telefonica, 6 sono risultati casi di accertata infezione da SARS-CoV-2 (tampone o test sierologico positivo), 26 casi sospetti (presenza di sintomi e punteggio maggiore di 1), 768 non sospetti (nessun sintomo o score minore di 1).

Dei 419 che non hanno risposto, 23 erano deceduti. 7 decessi risalgono a prima di marzo 2020, 11 tra marzo e settembre 2020, 5 dopo settembre 2020.

 

Considerazioni

Dai dati raccolti possiamo affermare che, nella nostra coorte, la prevalenza di infezione da SARS-CoV-2 si attesta allo 0,7%. Questo risultato sembrerebbe essere attribuibile all’efficacia delle misure preventive messe in atto durante la prima fase della pandemia. Infatti, abbiamo potuto constatare che i soggetti da noi arruolati nello studio, nonostante prima della pandemia fossero abituati ad una vita piena di interazioni, stimoli e attività svolte nei circoli ricreativi oppure nell’Università della Terza età, si sono dimostrati particolarmente ricettivi alle disposizioni e regole entrate in vigore per arginare la diffusione della pandemia da SARS-CoV-2.

Lo stesso impegno nel rispetto delle norme lo abbiamo potuto notare nei familiari dei nostri soggetti in studio, soprattutto in coloro che avevano contatti con anziani più fragili, che hanno avuto accorgimenti fondamentali per la tutela dei loro cari. Per esempio durante le nostre interviste telefoniche molti anziani hanno raccontato di aver ricevuto, da parte di figli o altri parenti, la spesa o generi di prima necessità fuori dalla porta di casa proprio per evitare ogni contatto non strettamente necessario.

Oltre al distanziamento sociale anche l’utilizzo dei DPI è stato recepito dai soggetti in studio e dai loro familiari come essenziale per la loro tutela.

In Tabella II abbiamo riportato i dati sulla probabilità di aver contratto l’infezione da SARS-CoV-2 per i soggetti dello studio. I soggetti più fragili hanno avuto meno contatti con altre persone e sono stati più rispettosi e attenti alle regole di distanziamento sociale e di utilizzo dei DPI; al contrario dei soggetti considerati robusti. Infatti, è proprio tra questi ultimi che si sono verificati più casi di infezione da SARS-CoV-2.

P_COVID Classe di fragilità Totale
Robusti Pre-fragili Fragili
Certa N° pazienti 4 4 2 10
% pazienti 40% 40% 20% 100%
% nella classe fragilità e sul totale 1,8% 1,3% 0,7% 1,2%
Possibile N° pazienti 10 7 5 22
% pazienti 45,5% 31,8% 22,7% 100%
% nella classe fragilità e sul totale 4,5% 2,3% 1,8% 2,8%
Improbabile N° pazienti 207 290 271 768
% pazienti 27% 37,8% 35,2% 100%
% nella classe fragilità e sul totale 93,7% 96,3% 97,5% 96%
Tabella II: Probabilità di infezione da SARS-CoV-2 (P_COVID) nei soggetti dello studio FRASNET distribuita per classi di fragilità

Questi dati relativi alla prima ondata, anche alla luce dei dati della quarta ondata, confermano l’efficacia dei DPI e delle norme di distanziamento sociale, sempre e per tutti, soprattutto al fine di garantire la protezione delle categorie di soggetti più fragili, suscettibili delle forme più gravi di infezione.

In questa quarta ondata stiamo osservando come la variante Omicron abbia una contagiosità molto elevata, e che, nonostante nei soggetti giovani porti allo sviluppo di una malattia spesso paucisintomatica, nei soggetti più fragili e anziani può comunque portare all’insorgenza di malattia severa.

In ambito nefrologico abbiamo spesso potuto constatare, per esempio nei soggetti che devono periodicamente essere sottoposti a trattamenti dialitici, come la difficoltà a mantenere il distanziamento sociale e a evitare contatti con molte persone possa essere un fattore determinante nella diffusione del contagio.

I dati emersi dalla nostra casistica confermano anche l’importanza della educazione sanitaria e della corretta informazione forniti da circoli ricreativi e associazioni nel favorire la prevenzione.

Un’ulteriore arma attualmente a nostra disposizione per proteggere noi stessi e gli altri è il vaccino contro il SARS-CoV-2. Esso aiuta non solo a prevenire le forme gravi di infezione, ma anche a ridurre la diffusione del SARS-CoV-2. Al momento dell’intervista il vaccino contro SARS-CoV-2 non era disponibile. Nell’ambito del nostro studio abbiamo ottenuto quindi solo dati riguardanti la prevalenza della somministrazione dei vaccini anti-influenzale e anti-pneumococcica: soltanto 408 pazienti sono risultati vaccinati con vaccino anti-influenzale (49,6%), 1 con il solo vaccino anti-pneumococcico, 40 con entrambi i vaccini.

La Tabella III riporta la distribuzione di questi dati nella nostra coorte. Questi dati dimostrano la scarsa adesione a vaccini già fortemente consigliati ai soggetti fragili, e quindi la necessità di far comprendere a tutti, ma soprattutto ai soggetti più fragili, l’importanza dei vaccini, a partire dal vaccino per il SARS-CoV-2 e i vantaggi che essi possono garantire. Sarà quindi necessario comunicare in maniera corretta ed efficace le informazioni relative alle vaccinazioni, in modo tale che tutti, ma soprattutto i soggetti più fragili possano usufruirne.

N° soggetti P_COVID-19
Certa Probabile Improbabile
Nessun vaccino 352 3 8 341
Anti-influenzale o Anti-pneumococco 409 9 12 388
Entrambi i vaccini 40 0 2 38
Tabella III: Prevalenza di infezione da SARS-CoV-2 rispetto alla Probabilità di infezione da SARS-CoV-2 (P_COVID) nei soggetti dello studio FRASNET vaccinati con anti-influenzale e/o con anti-pneumococco

Quindi, proprio in questo momento in cui la variante Omicron sta causando un consistente aumento dei contagi, nonostante siano passati due anni dall’inizio della pandemia, resta fondamentale, per la tutela nostra e di chi ci circonda, non abbassare la guardia e continuare a educare a rispettare le norme e le disposizioni attualmente in vigore.

 

Limitazioni

I dati raccolti non includono eventuali casi asintomatici che non hanno effettuato test sierologici e/o tamponi.

Inoltre, bisogna considerare eventuali imprecisioni nelle risposte fornite al questionario e che alcuni decessi dei mesi di gennaio e febbraio 2020 potrebbero essere comunque dovuti all’infezione da COVID-19.

 

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  4. Fried LP, Ferrucci L, Darer J, Williamson JD, Anderson G. Untangling the concepts of disability, frailty, and comorbidity: implications for improved targeting and care. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2004; 59:255-63. https://doi.org/10.1093/gerona/59.3.M255
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Frailty score before admission as risk factor for mortality of renal patients during the first wave of the COVID pandemic in London

Abstract

Background: Frailty is a known predictor of mortality and poor outcomes during hospital admission. In this large renal retrospective cohort study, we investigated whether frailer COVID-19 positive renal patients had worse outcomes.

Design: All SARS-Cov-2 positive renal patients aged ≥18 years who presented to the emergency department at the Royal Free Hospital or at the satellite dialysis centres from 10th of March until the 10th of May 2020, with recent data on frailty, were included. The follow up was until 26th of May 2020. Age, gender, ethnicity, body mass index, chronic kidney disease stage, modality of renal replacement therapy, co-morbidities, Rockwood clinical frailty score (CFS), C reactive protein and the neutrophil-to-lymphocyte count were collected at presentation. The primary outcome was the overall mortality rate following COVID-19 diagnosis. Secondary outcomes included the need for hospital admission.

Results: A total of 200 renal patients were SARS-Cov-2 positive. In the 174 patients who had a CFS recorded, the age was 65.4 years ± 15.8 (mean ± SD) and 57,5% were male. At the end of follow up, 26% had died. Frail patients (CFS 5-7) were more than three times more likely to die compared to less frail patients (CFS of 1-4) (odds ratio (OR) 3.3, 95% confidence interval (CI) 1.0-10.6). 118 patients (68%) required admission, but there was no difference in hospital admission rates for frail vs non-frail patients (OR 0.6, CI 0.3-1.7).

Conclusions: Frailty is a better predictor of mortality than age and co-morbidities in COVID-19 positive renal patients.

Keywords: frailty, renal patients, SARS-Cov-2

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Introduction

Frailty is defined as a biologic syndrome of decreased reserve and resistance to stressors, resulting from cumulative declines across multiple physiologic systems and causing vulnerability to adverse outcomes [1].

In a recent systematic review of 32 articles (36,076 participants) the prevalence of frailty ranged from 7% in chronic kidney disease (CKD) stages 1-4 up to 73% in patients on haemodialysis and was associated with increased risk of mortality and hospitalisation [2].

Frailty is not only a challenge for the elderly on renal replacement therapy (RRT). In a prospective cohort of 146 haemodialysis patients, 56.2% were younger than 65 years and 35% were frail, described as a combination of weight loss, weakness, exhaustion and slowed walking speed. In the whole cohort, frailty was associated with a higher risk of death, 2.60-fold (95% CI: 1.04-6.49, P=0.041), and a higher chance of hospitalisation [3]. Clinical frailty scale (CFS) is a clinical scale ranging from one (very fit) up to nine (terminally ill) [4].

In the National Institute for Health and Care Excellence (NICE) guideline for COVID-19 positive patients, the use of CFS is recommended to guide the decision-making process on whether to admit a patient to the intensive care unit or not [5]. According to this guideline, frailty score was associated with in-hospital mortality in a retrospective cohort of 1564 patients [6].

The CFS has been recorded since 2016 for the renal patients at the Royal Free Hospital, so frailty data were available for most patients admitted with COVID-19 infection. The aim of this study was to determine whether preexisting frailty was a risk factor for hospital admissions and mortality in renal patients in the first wave of the COVID pandemic.

 

Material and methods

Ethics statement

This study was conducted in accordance with the principles of the Declaration of Helsinki. This study was approved by the NHS ethics committee 20/SW/0077. Individual patient consent was waved, and data anonymised.

Study population

All SARS-Cov-2 positive renal patients (dialysis 88.5%, CKD patients 7.5% and transplant recipients 4%) aged ≥18 years who presented to the emergency department at the Royal Free Hospital or at the satellite dialysis centres between 10th of March and the 10th of May 2020 and with prior data on frailty were included in the analysis. Patient outcomes were followed until 26th of May 2020.

Data collection and measurements 

Age, gender, ethnicity, body mass index (BMI), CKD stages, modality of renal replacement therapy (including kidney transplantation), history of diabetes, hypertension, coronary artery disease, chronic lung disease, historical clinical frailty scale (CFS), C-reactive protein (CRP) and the neutrophil-to-lymphocyte count (NLR) were collected at presentation. Quantitative real-time PCR (RT-PCR) assay of nasopharyngeal swab were utilised for detection of SARS-Cov-2, using a UK Public Health Authority approved assay. CRP and the neutrophil-to-lymphocyte count (NLR) were measured by standard laboratory techniques.

Outcomes

The primary outcome was the overall mortality rate following a COVID-19 diagnosis. Secondary outcomes included the need for hospital admission due to respiratory failure.

Statistical Methods

Patients were divided in two groups according to their frailty score (group 1: score 1-4, non-frail; group 2: score 5-7, frail). There were no patients with a frailty score >7. Normality of data distribution was assessed using the Shapiro-Wilk test. Comparisons among these two groups were performed using the analysis of variance (ANOVA) or the Kruskal-Wallis test for quantitative parameters and the Chi-squared test or the Fisher’s exact test for qualitative parameters. Logistic regression analysis was performed in order to assess how much each of the included parameters affects the need for admission and mortality. All the tests were two-tailed. The 25th edition of the Statistical Package for Social Sciences (SPSS) (IBM Corporation, Armonk, NY, USA) was used for the statistical analysis. The statistical models were adjusted for gender, age, ethnicity, presence of obesity, diabetes mellitus, hypertension, coronary heart disease and chronic lung disease, renal treatment group (CKD, dialysis, transplant), as well as NLR and CRP on presentation.

 

Results

200 SARS-Cov-2 positive renal patients were admitted during the study period. 174 patients had a prior CFS score recorded (Figure 1). There were 154 dialysis patients, 13 patients with CKD and 7 kidney transplant recipients. Of the 26 patients who did not have a frailty score recorded 16 (61.5%) had CKD, 2 (7.7%) were on dialysis and 8 (30.8%) were transplant recipients. The majority of patients were >65-year-old and male (57.5%); 37.4% were black (Table I). The most common comorbidities were hypertension (82.8%) and diabetes (55.2%). Obesity was considered as a BMI ≥30 and was present in 35.3%. The mean CFS was 4.8 ± 1.5 (mean ± SD). Patients with a frailty score of 5-7 were older, had more diabetes, coronary disease, chronic pulmonary disease and a higher CRP levels compared to those patients with a frailty score of 1-4 (Table I).

Figure 1: Number of patients in the cohort
Figure 1: Number of patients in the cohort
Parameter All patients Frailty score 1-4 (N=72) Frailty score 5-7 (N=102) P-value
Gender

Male

Female

 

100 (57.5%)

74 (42.5%)

 

42 (58.3%)

30 (41.7%)

 

58 (56.9%)

44 (43.1%)

 

 

0.847

Age (years)

Mean ± SD

Median (min-max)

 

65.4 ± 15.8

67 (20-99)

 

56.3 ± 14.5

55 (20-86)

 

71.5 ± 13.6

73 (29-99)

 

 

<0.001

Ethnicity

White

Black

Asian

 

61 (35.1%)

65 (37.4%)

48 (27.6%)

 

27 (37.5%)

32 (44.4%)

13 (18.1%)

 

34 (33.3%)

33 (32.4%)

35 (34.3%)

 

 

 

0.052

Obesity

No

Yes

 

110 (64.7%)

60 (35.3%)

 

48 (66.7%)

24 (33.3%)

 

62 (63.3%)

36 (36.7%)

 

 

0.647

Renal group

CKD

Dialysis

Transplant

 

13 (7.5%)

154 (88.5%)

7 (4%)

 

4 (5.6%)

62 (86.1%)

6 (8.3%)

 

9 (8.8%)

92 (90.2%)

1 (1%)

 

 

 

0.052

Diabetes mellitus

No

Yes

 

78 (44.8%)

96 (55.2%)

 

41 (56.9%)

31 (43.1%)

 

37 (36.3%)

65 (63.7%)

 

 

0.007

Hypertension

No

Yes

 

30 (17.2%)

144 (82.8%)

 

15 (20.8%)

57 (79.2%)

 

15 (14.7%)

87 (85.3%)

 

 

0.292

Coronary disease

No

Yes

 

120 (69%)

54 (31%)

 

57 (79.2%)

15 (20.8%)

 

63 (61.8%)

39 (38.2%)

 

 

0.015

Chronic lung disease

No

Yes

 

151 (86.8%)

23 (13.2%)

 

67 (93.1%)

5 (6.9%)

 

84 (82.4%)

18 (17.6%)

 

 

0.04

NLR

Mean ± SD

Median (min-max)

 

8.2 ± 10.8

5.5 (0.3-78.8)

 

6.9 ± 7.4

5.4 (0.8-50.2)

 

9.1 ± 12.5

5.7 (0.3-78.8)

 

 

0.437

CRP

Mean ± SD

Median (min-max)

 

93.7 ± 86.4

62.5 (1-402)

 

71.7 ± 78.5

40 (1-402)

 

108.5 ± 88.7

82 (3-346)

 

 

0.002

Frailty score

Mean ± SD

Median (min-max)

 

4.8 ± 1.5

5 (1-7)

Table I: Patient characteristics and analysis frailty scores

Mortality

At the end of follow up, 26% (44/174) of the patients had died. Except for 2 patients, all died within 28 days of follow up. The crude odds ratio (OR) for mortality was 5.3 (95% CI 2.2-12.7; p <0.001) for CFS 5-7 compared with CFS of 1-4. Compared to patients younger than 65 years, the crude OR was 2.6 (95% CI 1.2-5.7; p=0.013) for those aged 65-80 years and 4.5 (95% CI 2.0-10.4; p <0.001) for those aged >80. The presence of coronary disease, chronic lung disease, NLR >10 and CRP >50 mg/L at presentation were also associated with increased mortality in the unadjusted analysis (Table II). After adjusting for other factors, frailty was associated with mortality for CFS 5-7 OR 3.3 (95% CI 1.0-10.6) compared with CFS 1-4. The only other factors that remained statistically significant were a NLR >10 and CRP >50 mg/L (Table II). There was no significant difference between the number of admissions to the intensive care unit for the frail (4.9%) versus the non-frail (12.5%) patients (p=0.07).

Parameter Unadjusted Adjusted
OR 95% CI P-value OR 95% CI P-value
Frailty score (reference: 1-4)

5-7

 

5.286

 

2.197-12.717

 

<0.001

 

3.311

 

1.033-10.607

 

0.044

Gender (reference: male)

Female

 

0.612

 

0.316-1.188

 

0.147

 

0.828

 

0.302-2.266

 

0.713

Age (reference: ≤65)

65-80

>80

 

2.635

4.527

 

1.226-5.665

1.972-10.392

 

0.013

<0.001

 

0.731

3.162

 

0.223-2.395

0.773-12.94

 

0.604

0.109

Ethnicity (reference: White)

Black

Asian

 

0.591

1.164

 

0.271-1.292

0.547-2.474

 

0.188

0.693

 

0.737

0.808

 

0.239-2.273

0.246-2.657

 

0.595

0.726

Obesity (reference: no)

Yes

 

0.583

 

0.277-1.228

 

0.156

 

0.786

 

0.269-2.303

 

0.661

Renal group (reference: CKD)

Dialysis

Transplant

 

0.633

0.691

 

0.271-1.478

0.174-2.738

 

0.291

0.599

 

5.172

4.788

 

0.47-56.913

0.137-167.752

 

0.179

0.388

Diabetes mellitus (reference: no)

Yes

 

1.213

 

0.643-2.29

 

0.552

 

0.97

 

0.331-2.836

 

0.955

Hypertension (reference: no)

Yes

 

0.898

 

0.411-1.962

 

0.788

 

1.365

 

0.336-5.549

 

0.663

Coronary disease (reference: no)

Yes

 

2.552

 

1.321-4.93

 

0.005

 

2.607

 

0.875-7.762

 

0.085

Chronic lung disease (reference: no)

Yes

 

3.017

 

1.278-7.123

 

0.012

 

1.524

 

0.442-5.252

 

0.504

NLR (reference: ≤10)

>10

 

6.776

 

2.866-16.023

 

<0.001

 

4.87

 

1.376-17.24

 

0.014

CRP (reference: ≤50)

>50

 

6.502

 

2.846-14.855

 

<0.001

 

4.442

 

1.556-12.676

 

0.005

Table II: Mortality

Hospital admission

118 patients (68%) required hospital admission. All patients were admitted within one week of the positive COVID test except for 3 (respectively after 8, 9, and 15 days). The crude OR for hospital admission for CFS 5-7, compared with CFS of 1-4, was 1.6 (95% CI 0.85-3.0; p=0.15). Hospital admission was greater for those aged 65-80 years compared to patients younger than 65 (crude OR was 1.6 (95% CI 0.8-3.2; p=0.168)) and even higher for those aged >80 (OR 12.6 (95% CI 2.9-55.1; p=0.001)). NLR >10 and CRP >50 mg/L were also associated with a greater need for hospital admission, as was treatment by haemodialysis. However, the dialysis group was the largest, and the frailty scores were higher. After adjusting for other covariates, only age >80 years and CRP >50 mg/L remained independent factors associated with hospital admission (Table III).

Parameter Unadjusted Adjusted
OR 95% CI P-value OR 95% CI P-value
Frailty score (reference: 1-4)

5-7

 

1.602

 

0.845-3.038

 

0.149

 

0.693

 

0.287-1.676

 

0.416

Gender (reference: male)

Female

 

0.736

 

0.398-1.36

 

0.327

 

0.943

 

0.411-2.166

 

0.89

Age (reference: ≤65)

65-80

>80

 

1.616

12.559

 

0.817-3.194

2.864-55.08

 

0.168

0.001

 

1.292

19.292

 

0.52-3.212

2.107-176.623

 

0.581

0.009

Ethnicity (reference: White)

Black

Asian

 

0.503

0.811

 

0.241-1.049

0.364-1.808

 

0.067

0.609

 

1.026

1.018

 

0.378-2.785

0.344-3.01

 

0.959

0.975

Obesity (reference: no)

Yes

 

0.72

 

0.38-1.366

 

0.315

 

0.967

 

0.404-2.315

 

0.94

Renal group (reference: CKD)

Dialysis

Transplant

 

0.066

0.143

 

0.009-0.495

0.013-1.516

 

0.008

0.106

 

0.5

1.532

 

0.031-8.146

0.041-57.719

 

0.626

0.818

Diabetes mellitus (reference: no)

Yes

 

1.696

 

0.919-3.128

 

0.091

 

1.768

 

0.682-4.581

 

0.241

Hypertension (reference: no)

Yes

 

0.925

 

0.426-2.007

 

0.843

 

0.687

 

0.212-2.221

 

0.53

Coronary disease (reference: no)

Yes

 

2.022

 

0.981-4.167

 

0.056

 

1.53

 

0.53-4.418

 

0.432

Chronic lung disease (reference: no)

Yes

 

2.406

 

0.788-7.344

 

0.123

 

1.569

 

0.327-7.532

 

0.574

NLR (reference: ≤10)

>10

 

5.637

 

1.287-24.684

 

0.022

 

2.829

 

0.517-15.47

 

0.23

CRP (reference: ≤50)

>50

 

4.596

 

2.287-9.236

 

<0.001

 

3.877

 

1.688-8.902

 

0.001

Table III: Need for admission

 

Discussion

This paper reports on the impact of pre-existing frailty in COVID-19 positive renal patients with CKD, kidney transplant and on renal replacement therapy, and the positive association with mortality. The prevalence of frailty, defined as CFS >4, was 58.6% in our cohort of patients compared to 49.9% from a retrospective study of 1564 patients admitted to European hospitals with COVID-19 [6]. We report a mortality of 26.0% in our cohort, which included CKD, kidney transplant recipients and patients receiving renal replacement therapy. This is comparable to the mortality reported in a UK study of 20133 participants, 26% [7] and with that reported in a cohort of 1564 admitted patients in Italy, 27.2% [6]. These populations, however, were quite different to our cohort with respect to CKD. The first cohort had 16% patients with CKD and the second one 36.4% CKD (eGFR <60 mL/min per 1.73 m2).

As for two smaller studies reporting exclusively on COVID-19 positive patients receiving renal replacement therapy, Valeri et al. reported a mortality of 31% in 59 patients [8] and Goicoechea et al. of 30.5% in 39 hemodialysis patients [9]. The small differences could be due to the fact that our cohort was more mixed, included CKD patients as well as kidney transplant recipients and was younger (65.4 +/- 15.8) compared to the cohort of Goicoechea et al. (mean age 71 +/- 12). Similar data on mortality, as compared to our cohort, were reported in 44 patients on maintenance haemodialysis in Paris: 27.3% [10]. The most common comorbidities in our cohort were hypertension (82.8%) and diabetes (55.2%). This was quite similar to the other 3 cohorts: in the cohort by Valeri et al. 98% had hypertension and 69% had diabetes [8]; 97% had hypertension and 64% had diabetes in the cohort by Goicoechea et al. [9]; 97.7% had hypertension and 50% diabetes mellitus in the cohort by Tortonese et al. [10]. Two of the tree studies analysed only admitted patients [8,9]. Only in the French study the admission rate was reported 93.2% [9] compared to 67% in our cohort. Explanations for this phenomenon could be a more mixed group in our study and relatively more comorbidity, especially chronic cardiac disease (38.6%) and respiratory (27.3%) diseases, in the French cohort compared to our cohort (31% and 13,2% respectively).

A part of our cohort has already been described by Hendra et al. [11]. 148 out of 746 hemodialysis developed symptomatic COVID-19, 93 of whom (62.8%) required hospital admission. Frailty was a predictor for mortality, however no comparison between frail and the non-frail group was performed.

Data on frailty are available from the ERACODA (European Renal Association COVID-19 Database) [12]. Of the 1073 patients with a previous frailty score enrolled 305 (28%) were kidney transplant and 768 (72%) received dialysis. The 28 days mortality was 21.3% for kidney transplant recipients and 25% for dialysis patients. Advanced age and frailty (CFS >4) were predictors for mortality in dialysis patients. While hypertension, diabetes mellitus, coronary artery disease, heart failure and chronic lung disease did not emerge as independent risk factors. These findings are comparable to ours. No formal analysis for the difference between frail and non-frail patients was however performed.

The strengths of our study are the large number of renal patients included and the pre-existing frailty score. There are no data available yet on pre-existing frailty in renal patients and COVID-19 positive patients from other studies. The main limitation is, of course, that this is a single centre retrospective experience.

 

Conclusions

Frailty is a better predictor of mortality than age and co-morbidities in COVID-19 positive renal patients. Frailty is associated with death and hospitalisation in dialysis patients [2,3].

Since there has been a 13-fold increase of ESRD patients aged >75 in the past 3 decades [13] we need to be aware that common renal practice has shifted from general nephrology to the field of geriatric nephrology and, as such, frailty has become a better predictor of mortality compared to age, gender, ethnicity, or comorbidities. In the future, frailty could be used as a prognostic factor and interventions could be designed to reduce the burden that comes with it.

 

References

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Vaccino anti Covid-19 e malattia renale, stato dell’arte: dalle paure alla consapevolezza per ristabilire le vere priorità

Abstract

L’infezione da SARS-CoV-2 (Covid-19) ha colpito circa 124 milioni di persone nel mondo con circa 2.7 milioni di decessi. Una caratteristica enigmatica dell’infezione è l’ampia variabilità clinica, dalla totale assenza di sintomi a forme gravi con compromissione multiorgano ed esito fatale. Molti studi hanno evidenziato come l’insufficienza renale rappresenti un fattore di rischio importantissimo per lo sviluppo delle forme severe di malattia e l’aumentata mortalità. Una preesistente nefropatia o un danno renale acuto sono stati infatti significativamente correlati con un elevato rischio di morte per Covid-19.

Uno studio effettuato dalla Società Italiana di Nefrologia ha riportato una mortalità dieci volte maggiore tra i pazienti dializzati rispetto alla popolazione generale, specialmente nella seconda fase della pandemia (26% vs 2.4%). Questi numeri richiedono una risposta tempestiva.

Attualmente esistono tre vaccini approvati già in corso di somministrazione, Pfizer-BioNTech e Moderna, con lo stesso meccanismo d’azione e Il vaccino Vaxzevria (AstraZeneca), che sfrutta una tecnologia più tradizionale. Tutti i vaccini sono sicuri, ognuno con le proprie caratteristiche: AIFA ha suggerito di utilizzare quelli a mRNA per i pazienti anziani e fragili e riservare Vaxzevria per i pazienti maggiori di 18 anni. Il futuro è luminoso, ci sono tanti altri vaccini in fase di studio, i cui risultati preliminari sono promettenti; una parte di questi potrebbero essere approvati a breve per l’utilizzo su larga scala.

L’alta morbidità e mortalità dei pazienti affetti da malattia renale cronica e dializzati dovrebbero imporre la massima priorità per la vaccinazione contro SARS-CoV-2.

Parole chiave: SARS-CoV-2 (Covid-19), insufficienza renale cronica, vaccino

Introduzione

L’infezione da SARS-CoV-2 (Covid-19) ha colpito circa 124 milioni di persone nel mondo e si contano a tutt’oggi circa 2.7 milioni di decessi. Una caratteristica ancora enigmatica di tale infezione è l’ampia gamma di manifestazioni cliniche che variano dalla pressoché totale assenza di sintomi a forme estremamente gravi con compromissione multiorgano dall’esito inesorabilmente fatale [1]. L’elevata frequenza di infezioni asintomatiche inoltre ha indubbiamente contribuito alla rapida diffusione mondiale di SARS-CoV-2. Il principale quesito clinico a cui dare una risposta resta quindi ancora strettamente legato alla individuazione precoce dei soggetti ad alto rischio di sviluppare malattia grave. Questi individui possono trarre particolare vantaggio dall’isolamento precauzionale e soprattutto essere un gruppo prioritario per la vaccinazione [1].

 

Sebbene l’età sia il principale fattore di rischio, è stato osservato che anche gli anziani possono essere asintomatici, paucisintomatici o presentare una malattia lieve dando origine a ulteriore diffusione del virus [2].

Il livello di esposizione al virus e la carica virale, nonché fattori genetici e immunologici ancora non del tutto delineati, molto probabilmente giocano un ruolo importante, ma è stato sicuramente osservato che alcune patologie concomitanti predispongano con una elevata probabilità a sviluppare una forma di malattia più grave e spesso mortale. Diabete, ipertensione e malattie cardiovascolari sono stati elencati come fattori di rischio per forma grave di malattia sin dalla prima segnalazione nel gennaio 2020 [2].

Analizzando infatti i dati di oltre 65.000 pazienti provenienti da 25 studi in tutto il mondo, è stato evidenziato che il rischio di morte per Covid-19 viene raddoppiato dalla presenza di altre condizioni preesistenti, in particolar modo le patologie cardiovascolari. Questo risultato è stato ottenuto grazie a una ricerca nei database MEDLINE, SCOPUS, OVID, Cochrane Library e medrxiv.org dal 1° dicembre 2019 al 9 luglio 2020.

Soltanto più recentemente, la malattia renale cronica (CKD) è stata individuata come il fattore di rischio più comune, dopo l’età avanzata, per forma severa di malattia. È emerso infatti che i soggetti affetti da CKD presentano un rischio di mortalità tre volte maggiore rispetto alla popolazione generale [3,4].

 

Malattia renale e suscettibilità alle infezioni

I pazienti affetti da malattia renale, acuta e cronica, generalmente presentano di per sé un’aumentata mortalità rispetto alla popolazione generale [5], a causa di problemi correlati all’aumentato rischio di sviluppare malattie cardiovascolari e tumorali, ma anche sicuramente alla maggiore incidenza di complicanze infettive.

È stato osservato che i pazienti affetti da CKD non in dialisi hanno un rischio 3-4 volte maggiore dei pazienti con normale funzione renale di essere ricoverati per cause infettive, rischio che diventa 8 volte maggiore nei pazienti dializzati [6]. Inoltre, i pazienti affetti da CKD presentano una mortalità maggiore per polmonite rispetto alla popolazione generale [7]. Peraltro, lo stress fisiologico causato dalla risposta infiammatoria a un processo infettivo potrebbe ulteriormente indebolire organi già deficitari a causa della malattia renale o peggiorare la funzione renale stessa [5].

Le cause di questa maggiore predisposizione possono essere molteplici e, in particolare, non vanno dimenticate le patologie alla base della CKD, come per esempio il diabete mellito o le glomerulonefriti a genesi autoimmune, per citarne alcune; tali comorbilità possono giustificare un deficit immunitario di per sé o in ragione delle terapie messe in atto. Inoltre, la stasi di fluidi a livello polmonare, caratteristica dello scompenso cardiaco (spesso associato alla CKD) o dell’uremia terminale, sono una ragione ulteriore di abbassamento delle difese locali.

Il deficit immunitario dei pazienti insufficienti renali sembra essere correlato a un deficit delle cellule presentanti l’antigene (APC), che impediscono un’adeguata attivazione T-cellulare, più che a un deficit specifico di questa popolazione linfocitaria. Tale deficit può spiegare infatti anche una ridotta risposta ai vaccini antivirali da parte dei pazienti CKD [8]. Inoltre, tali pazienti presentano anche un elevato grado di infiammazione sistemica multi-fattoriale che sopprime a sua volta la risposta immunitaria, oltre ad avere grosse implicazioni cardiovascolari, come detto sopra [9].

Ciononostante, la vaccinazione antinfluenzale sembra essere efficace nel ridurre significativamente la mortalità nei pazienti dializzati [10] e insufficienti renali in stadio avanzato, per cui ormai da anni le linee guida KDIGO la raccomandano per tutti i pazienti affetti da CKD, salvo controindicazioni specifiche [11].

 

Malattia renale e infezione da SARS-CoV-2 (Covid-19)

Nel caso di SARS-CoV-2 l’ipotesi di una particolare suscettibilità all’infezione e allo sviluppo di complicanze più gravi da parte dei pazienti affetti da malattia renale risulta ulteriormente coerente con il fatto che rene e cuore presentano la più alta espressione di recettori ACE2, a cui è stato appunto dimostrato che il virus si lega [12]. Questo si traduce clinicamente in forme più importanti di infezione e maggior tasso di ospedalizzazione e mortalità nei pazienti che presentano una preesistente nefropatia.

L’infezione da SARS-CoV-2 può essere essa stessa causa di danno renale acuto (AKI), ma è sicuramente un fattore di rischio indipendente di elevata mortalità nei pazienti con nefropatia preesistente. I recettori ACE2, il danno virale diretto e il danno immuno-mediato svolgono ruoli importanti nella correlazione tra malattia renale e infezione severa [3]. L’AKI nel corso dell’infezione potrebbe derivare dall’effetto sinergico citotropico del virus e dalla risposta sistemica infiammatoria secondaria all’attivazione citochinica. Sono stati riportati casi di Collapsing Glomerulopathy in alcune biopsie renali di pazienti, come variante della glomerulosclerosi segmentale focale indotta dal danno virale [13,14].

L’incidenza di AKI in base agli studi epidemiologici disponibili è infatti significativamente più alta nel contesto di infezione più severa [1517]. Altri possibili meccanismi responsabili di AKI potrebbero essere ricondotti a necrosi tubulare acuta (ATN), a insufficienza multiorgano e a stato di shock. Anche la tossicità delle terapie e l’eventuale esposizione al mezzo di contrasto per esami di imaging possono certamente svolgere un ruolo [18].

L’impatto dell’infezione da SARS-CoV-2 sulla CKD è parimenti molto importante. Numerosi studi hanno documentato una mortalità significativamente maggiore in questa coorte di pazienti. È stata riportato che l’incidenza di AKI è sicuramente più elevata nei pazienti già affetti da CKD. Per contro, l’incidenza di CKD residuata in seguito a danno renale acuto in corso di Covid-19 è risultata variabile dallo 0,7-47,6%, in base agli studi effettuati [19,20].

È stato inoltre osservato che la malattia renale e il danno renale acuto sono sicuramente associati a un più alto rischio di morte nei pazienti Covid-19. Un recente studio condotto nel Regno Unito in ambiente intensivo ha infatti esaminato l’associazione tra malattia renale ed esiti clinici sfavorevoli nei pazienti con Covid-19. Il lavoro, condotto all’Imperial College di Londra, ha contato 372 pazienti affetti da Covid-19 (per il 72% uomini, media di circa 60 anni) ricoverati in terapia intensiva in quattro ospedali in UK dal 10 marzo al 23 luglio 2020 [21]. Nel 58% (216) dei pazienti è stata riscontrata insufficienza renale in diverso stadio. Nel 45% si è assistito all’insorgenza di danno renale acuto (AKI), mentre il 13% era già noto per una nefropatia preesistente. Nei pazienti che hanno presentato AKI, non era nota alcuna malattia renale antecedente al loro ricovero in terapia intensiva, suggerendo che il danno sia stato direttamente indotto dall’infezione. La mortalità osservata è stata invece assolutamente maggiore nel gruppo con malattia renale preesistente, confermando questa come uno dei fattori di rischio principali per lo sviluppo di infezione grave a prognosi sfavorevole [21].

La medesima evidenza è stata confermata da Fominskiy et al [22] in uno studio condotto su 195 pazienti affetti da Covid-19 e ricoverati presso reparti di terapia intensiva dell’IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano nel corso della prima ondata. È stato infatti riportato che 3 su 4 pazienti sottoposti a ventilazione invasiva hanno sviluppato danno renale acuto, di cui 1 su 6 è stato trattato con terapia renale sostitutiva in continuo (CRRT). I pazienti con AKI hanno presentato una mortalità approssimativamente del 40% e i pazienti trattati con CRRT di circa il 50% [22].

Gli studi hanno confermato l’età avanzata come importante fattore di rischio per AKI e necessità di CRRT, ma tale fattore di rischio è risultato nettamente aumentato se in presenza di preesistente nefropatia, confermando l’insufficienza renale come fattore prognostico assolutamente sfavorevole di per sé [15,23,24].

Certamente va ricordato che molti pazienti con malattia renale cronica presentano comorbilità multiple come diabete e ipertensione, che possono ulteriormente predisporli a Covid-19. Una recente meta-analisi ha mostrato infatti che circa il 20% dei pazienti con CKD che hanno contratto Covid-19 soffriva contestualmente di altre patologie gravi con un rischio 3 volte superiore rispetto però a quelli senza CKD [25].

Va segnalato inoltre l’impatto del Covid-19 sulla popolazione di nefropatici nel nostro paese. Gli effetti dell’epidemia sui pazienti dializzati, secondo quanto evidenziato e riportato da un’indagine dalla Società Italiana di Nefrologia, sono stati decisamente importanti. Fra i dializzati si è infatti registrata una mortalità dieci volte superiore a quella a oggi stimata nella popolazione generale, soprattutto durante la seconda fase della pandemia (26% vs 2.4%) [26]. L’analisi è stata condotta su pazienti con malattia renale in stadio avanzato, pazienti in emodialisi, emodialisi domiciliare, dialisi peritoneale e trapiantati. I dati hanno documentato che nel corso della seconda ondata il numero totale dei pazienti affetti da insufficienza renale con tampone positivo è quadruplicato: il numero dei pazienti in emodialisi positivi è passato dal 3,4% della prima ondata all’11,6% della seconda ondata; il numero dei pazienti in dialisi peritoneale e domiciliare è andato dall’1,3% al 6,8%. È stato documentato inoltre un picco pure per i pazienti trapiantati, la cui positività è passata dallo 0.8% al 5%. I dati rilevati hanno inoltre documentato un rischio di mortalità estremamente elevato per i malati affetti da CKD (soprattutto dializzati e trapiantati).

Con particolare riferimento ai pazienti trapiantati di rene, è noto da precedenti epidemie di coronavirus diverse da Covid-19 come questi pazienti siano particolarmente suscettibili, anche in relazione alle concomitanti terapie immunosoppressive [27,28]. I pazienti trapiantati sono a maggior rischio di infezione, in particolare per la depressione della risposta immunitaria T-cellulare secondaria all’immunosoppressione. Il rischio è più elevato durante i primi 3 mesi dopo il trapianto, in particolare se i pazienti ricevono una terapia di induzione con agenti che riducono i linfociti [29,30]. Pertanto, durante la pandemia Covid-19, il trapianto di rene elettivo deve essere eseguito con cautela e spesso ritardato.

Nei casi di Covid-19 relativi a pazienti trapiantati sono stati descritti sintomi iniziali lievi, come febbre di basso grado, tosse lieve e normale conteggio dei globuli bianchi, verosimilmente a causa dell’effetto inibitorio della terapia immunosoppressiva sulla tempesta citochinica [29]. Quindi, anche i sintomi lievi o atipici non dovrebbero essere sottovalutati e non possono escludere un successivo decorso insidioso e dall’esito fatale.

Pertanto, i pazienti affetti da insufficienza renale rappresentano realmente una coorte di soggetti estremamente a rischio a cui è necessario prestare massima attenzione, adottando ogni sforzo per prevenire la progressione della malattia o del danno al fine di ridurne la mortalità. L’elevata prevalenza di CKD in combinazione con l’elevato rischio di mortalità da SARS-CoV-2 richiede quindi un’azione urgente di tipo preventivo, prima ancora che terapeutico.

Figura 1: Insufficienza renale come fattore di rischio di mortalità in corso di Covid-19
Figura 1: Insufficienza renale come fattore di rischio di mortalità in corso di Covid-19

Vaccini anti SARS-CoV-2 attualmente disponibili

I vaccini si configurano da sempre come un bene fondamentale oltre che come la strategia principale con cui l’umanità è riuscita a sconfiggere molte malattie infettive. In soli undici mesi è stato ottenuto un vaccino e questo ha rappresentato una conquista senza precedenti [31].

Il vaccino Covid-19 mRNA BNT162b2 (Comirnaty), noto come Pfizer-BioNTech, è stato il primo vaccino disponibile in Italia ai soggetti a partire dai 16 anni di età per prevenire Covid-19 [32,33]. Il vaccino è stato autorizzato da EMA (European Medicines Agency – Agenzia Europea per i Medicinali) [34] e AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) [35,36]. Per la sua realizzazione sono state regolarmente rispettate tutte le abituali fasi di verifica finalizzate alla valutazione di sicurezza e di efficacia [37]. In Italia la sua somministrazione è stata avviata il 27 dicembre, secondo il piano nazionale di vaccinazione che prevede più tappe.

Il vaccino Covid-19 mRNA BNT162b2 (Comirnaty) è stato il primo ad arrivare in Italia, seguito da Covid-19 Vaccine mRNA-1273, noto più comunemente come vaccino Moderna e con il medesimo meccanismo d’azione [37], approvato da EMA il 6 gennaio 2021 [38] e da AIFA il giorno successivo [39].

Ma come si comporta SARS-CoV-2 all’interno dell’organismo? E come funzionano i vaccini a disposizione? La singola particella di SARS-CoV-2 ha forma rotondeggiante e sulla sua superficie presenta delle “punte” rendono il virus simile a una corona (da cui il nome Coronavirus) [37]. La proteina Spike presente sulle punte si lega all’enzima di conversione dell’angiotensina 2 (ACE2) presente sulle cellule dell’epitelio polmonare, ed entra nella cellula impedendo all’enzima di esplicare la propria funzione protettiva verso infezioni ed agenti esterni. La proteina Spike può essere quindi paragonata a una chiave che consente l’inclusione del virus nelle cellule dell’organismo. Dentro la cellula il virus rilascia la propria identità genetica (RNA) e induce la cellula alla produzione di proteine virali che generano nuovi coronavirus: questi a loro volta infettano altre cellule, sostenendo quindi il processo alla base della malattia [3,20].

I vaccini Covid-19 mRNA BNT162b2 (Comirnaty) e Covid-19 mRNA-1273 sono stati pensati per stimolare una risposta immunitaria atta a neutralizzare la proteina Spike, al fine di inibire l’infezione delle cellule. Essi contengono le molecole di RNA messaggero (mRNA), ossia le “istruzioni” necessarie per costruire le proteine Spike del virus SARS-CoV-2. Le molecole di mRNA sono inserite in una vescicola lipidica che protegge l’mRNA stesso per evitarne la degradazione da parte delle difese immunitarie, in quanto riconosciuto come estraneo all’organismo [32,33,40]. All’interno dell’organismo, il mRNA è internalizzato nel citoplasma delle cellule e induce la creazione della sola proteina Spike, che, riconosciuta estranea, stimola la produzione di anticorpi specifici. Con il vaccino quindi si inocula nelle cellule solamente l’informazione genetica fondamentale per costruire copie della proteina Spike [32,33,40]. La vaccinazione inoltre determina anche una attivazione delle cellule T che preparano le cosiddette “cellule di memoria” del sistema immunitario. Dopo aver svolto l’azione di induzione anticorpale, il mRNA del vaccino si degrada naturalmente nell’arco di pochi giorni. Non esiste pertanto alcun rischio che venga integrato nel DNA delle cellule dell’organismo in via definitiva. Il vaccino Covid-19 m RNA BNT162b2 (Comirnaty) prevede due somministrazioni a distanza di almeno 21 giorni l’una dall’altra.

Il vaccino Pfizer BioNTech e il Moderna sono sicuri, come conferma anche il New England Journal of Medicine [33]. Il dubbio mediaticamente espresso su una troppo rapida produzione e distribuzione di questo vaccino può essere facilmente fugato. Gli studi sui vaccini anti Covid-19 hanno avuto inizio nel corso della prima ondata e certamente sono durati un periodo relativamente breve rispetto ai tempi abituali. Questo perché gli studi hanno coinvolto un numero di soggetti dieci volte maggiore rispetto a quanto osservato in studi analoghi standardizzati per la messa a punto di altri vaccini. È stato pertanto condotto un lavoro di enormi proporzioni, sufficienti documentare l’efficacia e la sicurezza del vaccino, senza saltare nessuna fase sperimentale normalmente prevista [40]. A questo ha indubbiamente contribuito anche la ricerca precedentemente effettuata su altri vaccini a RNA, frequentemente usati in malattie tumorali, e anche le enormi risorse umane ed economiche messe a disposizione rapidamente, non ultima la tempestiva supervisione delle agenzie regolatorie. Tutti questi fattori insieme hanno reso possibile risparmiare anni sui tempi di approvazione, in un momento storico che rendeva necessario l’avvio della campagna vaccinale quanto prima.

Gli studi si sono svolti in sei Paesi: Stati Uniti, Germania, Brasile, Argentina, Sudafrica e Turchia, con l’adesione di più di 44mila persone. La metà dei soggetti ha ricevuto il vaccino, l’altra metà ha ricevuto un placebo. La stima dell’efficacia è stata valutata su oltre 36mila persone a partire dai 16 anni di età (compresi soggetti di età superiore ai 75 anni) in assenza di segni di precedente infezione [33]. È stato quindi dimostrato che il numero di casi sintomatici di Covid-19 si è ridotto del 95% nei soggetti che hanno ricevuto il vaccino rispetto a quelli che hanno ricevuto il placebo [41].

Il vaccino è stato somministrato inizialmente in modalità prioritaria alle categorie più a rischio, in primis agli operatori sanitari. Attualmente, è disponibile su larga scala. Va segnalato inoltre un recente studio del Centri per la Prevenzione e il Controllo delle Malattie [42] che rileva come i vaccini mRNA Covid-19 siano molto efficaci nel prevenire la malattia tra sanitari e operatori essenziali. Lo studio ha dimostrato che la vaccinazione parziale con un vaccino mRNA ha ridotto il rischio di infezione del 80% (due settimane dopo la singola dose), mentre la vaccinazione completa ha abbattuto il rischio di infezione del 90% (due settimane dopo la seconda dose).

Per quanto riguarda le prospettive future, un terzo vaccino con tecnologia RNA è il CVnCoV, sviluppato dalla farmaceutica tedesca CureVac e dalla Coalition for Epidemic Preparedness Innovation (CEPI), ed è in attesa di autorizzazione da parte di EMA dal febbraio 2021 [43].

Un’altra tipologia di vaccino anti SARS-Cov-2 attualmente a disposizione è il vaccino Covid-19 AstraZeneca, approvato in prima battuta da EMA [44] e da AIFA [36] rispettivamente in data 29 e 30 gennaio 2021, destinato ai soggetti di età pari o superiore ai 18 anni [45]. Questo vaccino ha un meccanismo sostanzialmente differente dai precedenti. È composto infatti da un adenovirus di scimpanzé incapace di replicarsi (ChAdOx1 – Chimpanzee Adenovirus Oxford 1) e modificato per veicolare l’informazione genetica destinata a produrre la proteina Spike del virus SARS-CoV-2. In sintesi, l’adenovirus è stato geneticamente modificato per sostituire una delle proteine dell’adenovirus con la proteina Spike del SARS-CoV-2, verso cui si genererà la risposta immunitaria nell’organismo ospite [45].

Quale è il potenziale vantaggio di questo approccio rispetto a quello usato per gli altri vaccini? Uno è indubbiamente la maggiore stabilità dell’“involucro” del vaccino, in quanto rappresentato da un altro agente virale: mentre gli altri vaccini richiedono per la loro conservazione temperature molto basse, questo tipo di vaccino può essere invece tranquillamente conservato sei mesi in un comune frigorifero [45].

Quattro studi clinici randomizzati, in doppio cieco, di cui due condotti nel Regno Unito, uno in Brasile e uno Sudafrica, hanno documentato che tale vaccino è sicuro ed efficace nella prevenzione della malattia sintomatica nelle persone a partire dai 18 anni di età [46]. Questi studi hanno coinvolto più di 20.000 persone. I partecipanti, di età ≥18 anni sono stati randomizzati e assegnati a uno dei due gruppi: gruppo di soggetti che hanno ricevuto il vaccino e il gruppo di controllo, che in questo caso ha ricevuto vaccino antimeningococcico coniugato ACWY o soluzione salina, con un rapporto di allocazione 1:1. I dati di sicurezza sono basati sull’analisi ad interim di dati aggregati provenienti dai quattro studi clinici di riferimento [46]. Le reazioni avverse registrate più frequentemente erano generalmente lievi-moderate e si sono risolte dopo pochi giorni dalla vaccinazione. Le più comuni sono state: dolore nel sito di iniezione, cefalea, astenia, mialgie, malessere generalizzato, brividi, febbre, artralgie e nausea [46].

I risultati ottenuti sono sicuramente confortanti; la domanda da porsi è quindi se questo vaccino sia sicuro ed efficace al pari di quelli precedentemente descritti. A questo quesito rispondono gli studi clinici. I dati di sicurezza emersi dagli studi preliminari sono risultati molto buoni. Per quanto riguarda il profilo di efficacia i dati sinora disponibili la hanno attestata a circa il 60% [46]. Seppure in termini puramente numerici, l’efficacia sembri quindi significativamente minore rispetto al vaccino Covid-19 mRNA BNT162b2; in realtà, il vaccino AstraZeneca presenta una buona efficacia, sicuramente superiore per esempio a quella del comune vaccino antiinfluenzale impiegato annualmente e che ogni anno fornisce comunque una ottima copertura contro l’influenza stagionale, in special modo nei soggetti fragili. Il vero limite che riguarda invece il vaccino AstraZeneca sembrerebbe verosimilmente correlato alla sua incapacità nel prevenire le infezioni asintomatiche. In sintesi, le persone sono protette dalla malattia, ma possono infettarsi in maniera asintomatica e forse trasmettere il virus ad altri [45].

L’AIFA aveva in prima battuta autorizzato l’utilizzo di questo vaccino sino ai 55 anni di età [36], limite attualmente in estensione a soggetti più anziani. Tuttavia, un’adeguata protezione è comunque auspicabile, sia in base all’esperienza ottenuta con altri vaccini, sia per la buona risposta immunitaria riscontrata in questa fascia di età. Poiché esistono peraltro dati attendibili sulla sicurezza in questa coorte, gli esperti dell’EMA ritengono che il vaccino possa essere perciò utilizzato a breve anche negli adulti più anziani.

Quindi, al momento attuale il vaccino AstraZeneca non può essere considerato lo strumento ideale per raggiungere l’obiettivo fondamentale dell’immunità di gregge. Tuttavia, presenta un rapporto beneficio/rischio favorevole ed è sicuramente un’arma per il contenimento dell’infezione. È bene sottolineare che la sicurezza del vaccino è stata comunque dimostrata in tutti e quattro gli studi presi in esame [46].

Il vaccino AstraZeneca non è l’unico prodotto che sfrutta la tecnologia dei vettori virali non replicanti. Su questo tipo di meccanismo d’azione si riconoscono altri vaccini come quello russo Gam-COVID-Vac (Sputnik V) [47], quello cinese AD5-nCOV Convidecia [48] e il vaccino Ad26.COV2.S progettato dalla farmaceutica belga Janssen sotto la società americana Johnson & Johnson [48]. Convidecia e il vaccino di Janssen Johnson & Johnson [48] sono entrambi vaccini “single-dose”, che offrono una logistica meno complicata, e possono essere conservati in refrigerazione ordinaria per diversi mesi. Questi ultimi vaccini non sono ancora in utilizzo in Italia, seppure la loro immissione nel programma vaccinale dovrebbe essere prevista a breve.

Va invece riportato che in seguito all’introduzione del vaccino AstraZeneca in UE sono emerse segnalazioni di eventi trombotici potenzialmente correlabili, producendo allarme generalizzato nella popolazione. Tuttavia, l’EMA ha comunicato che alla data del 10/3/2021, il sistema di vigilanza europea degli eventi avversi EudraVigilance aveva registrato 30 casi di eventi trombotici in 5 milioni di soggetti vaccinati e che tale numero risultava paragonabile al tasso di trombosi abitualmente registrato nella popolazione generale. Negli studi registrativi (condotti peraltro sotto stretta sorveglianza degli eventi avversi) non risultava segnalato alcun aumento del rischio di eventi trombotici. In data 18/3/2021 EMA e AIFA, dopo una revisione dei casi segnalati, si sono espresse nuovamente in modo favorevole verso tale vaccino definendolo sicuro ed efficace, escludendo relazioni tra casi di trombosi e la somministrazione dei sieri e reinserendolo nella campagna vaccinale.

A tutt’oggi il vaccino AstraZeneca rappresenta pertanto un’alternativa assolutamente utile. In seguito al caos conseguente allo stop imposto dall’UE per la somministrazione del vaccino, l’azienda ha deciso però di cambiarne il nome in Vaxezevria, modificando la scheda tecnica e riportando tra gli effetti collaterali anche le trombosi (seppure non siano stati dimostrata associazione causale tra i decessi e la somministrazione del vaccino).

Attualmente la Commissione tecnico-scientifica dell’AIFA ha indicato pertanto il seguente utilizzo preferenziale dei vaccini [35,36]:

  • vaccini a mRNA nei soggetti anziani e/o a più alto rischio di sviluppare una malattia grave
  • vaccino Vaxezevria nei soggetti maggiori di 18 anni, ad eccezione però dei soggetti estremamente vulnerabili tra cui vanno certamente annoverati i pazienti dializzati e trapiantati. Sulla scorta dei dati di immunogenicità e di quelli di sicurezza, il rapporto beneficio/rischio del vaccino resta comunque vantaggioso nei soggetti più anziani in assenza di specifici fattori di rischio.

 

Conclusione

La storia insegna da sempre che i vaccini sono sinonimo di vita. Non esiste malattia che sia meglio contrarre piuttosto che vaccinarsi, perché il rischio di ammalarsi supera sempre e comunque quello vaccinale.

L’elevato rischio di infezione grave e di aumentata mortalità in presenza di insufficienza renale è ormai documentato da plurime evidenze cliniche e rende il vaccino altamente raccomandato per questa coorte di pazienti, anche indipendentemente dal fattore età. È necessario quindi che in ambiente nefrologico ci si muova in un’unica direzione al fine di delineare quanto prima una regolamentazione che definisca questi pazienti come appartenenti a una categoria ad elevato rischio e di condurre a una rapida somministrazione di vaccini in modalità prioritaria, soprattutto per i soggetti affetti dalla malattia in stadio avanzato, per i pazienti dializzati e per i pazienti trapiantati.

A questo proposito va segnalato lo sforzo dimostrato dalla Società Italiana di Nefrologia che, con l’impegno congiunto di altre associazioni di settore come ANED (Associazione Nazionale Emodializzati Dialisi e Trapianto) e FIR (Fondazione Italiana del Rene), ha ottenuto l’aggiornamento del piano strategico nazionale di vaccinazione da parte del Ministero della Salute, dell’AIFA, del Comitato Tecnico Scientifico e del Commissario Straordinario per l’emergenza Covid-19. Infatti, nella lettera di impegno del 9 Febbraio firmata dal già Commissario Arcuri, vengono inseriti nella categoria di persone vulnerabili e con priorità per la vaccinazione tutti i pazienti con patologia renale, dializzati e soggetti portatori di trapianto renale. Questo importante traguardo dimostra che la collaborazione sinergica da parte di tutti gli enti coinvolti nel settore migliora la possibilità di raggiungere importanti obiettivi in modo più tempestivo ed efficace.

I malati affetti da nefropatie croniche, in dialisi o trapiantati hanno pagato un tributo molto alto alla pandemia Covid-19. Per tale motivo è necessario che questa popolazione particolarmente fragile sia non soltanto protetta nel minor tempo possibile ma anche monitorata nel tempo, per rilevare la risposta immunologica che seguirà alla vaccinazione e la sua reale efficacia.

 

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