La Dialisi Peritoneale in Italia: il 7° censimento del GPDP-SIN 2019

Abstract

Obiettivi: Analisi dei risultati del 7° Censimento (Cs-19) Nazionale della Dialisi Peritoneale in Italia, condotto nel 2020-21 dal Gruppo di Progetto della Dialisi Peritoneale della Società Italiana di Nefrologia, relativo all’anno 2019.
Materiali e metodi: I dati sono stati inizialmente raccolti mediante un software appositamente ideato, che prevede l’inserimento dei singoli pazienti e l’estrazione aggregata delle informazioni necessarie. Le difficoltà dovute alla pandemia COVID hanno reso necessario ricorrere anche al tradizionale questionario on-line utilizzato precedentemente. Dei 237 Centri previsti hanno risposto 198 di cui 177 con dati completi per HD anche nel 2016.
Risultati: Incidenza e prevalenza (31/12/2019) globali sono risultate rispettivamente di 1.363 (CAPD/APD = 741/622) e 3.922 (CAPD/APD = 1.857/2.065) pazienti. L’incidenza e prevalenza percentuali (177 Centri) si sono ridotte rispetto il 2016 rispettivamente dal 23,8% al 22,1% e dal 17,3% al 16,6%. Il 31,4% ha iniziato la DP in modo incrementale nel 60,3% dei Centri. Il catetere è posizionato dal solo Nefrologo nel 19,7%. La DP assistita è utilizzata dal 24,5% dei pazienti prevalenti, in maggioranza (83,8%) da un familiare. Nel 2019 l’uscita dalla DP (ep/100anni-pz: 11,6 in HD; 8,9 morte; 6,0 Tx) è in riduzione per tutte le cause. La principale causa di trasferimento alla HD rimane la peritonite (26,8%). L’incidenza di peritoniti nel 2019 è ulteriormente calata a 0,190 ep/anno-pz così come l’incidenza di nuovi casi di EPS (0,103 ep/100anni-pz).
Conclusioni: Il Cs-19 conferma i buoni risultati della DP in Italia.

Parole chiave: Dialisi Peritoneale, fallimento della tecnica, Dialisi Peritoneale incrementale, peritoniti, visite domiciliari, test di equilibrio peritoneale (PET)

Introduzione

L’utilizzo della Dialisi Peritoneale (DP) viene rilevato dal Gruppo di Progetto di Dialisi Peritoneale della Società Italiana di Nefrologia (SIN) mediante un Censimento, condotto ogni 2-3 anni, dei Centri che utilizzano la DP. In questo report sono presentati i risultati della 7° edizione, condotta nel 2020-21 e relativa all’anno 2019 (Cs-19), confrontandoli con quelli degli anni precedenti: 2005 (Cs-05), 2008 (Cs-08) [1], 2010 (Cs-10) [2], 2012 (Cs-12) [3], 2014 (Cs-14) [4] e 2016 (Cs-16) [5].

Per quest’ultima edizione era stato introdotto un nuovo sistema di raccolta dati ma la coincidenza con la pandemia COVID-19 ha impedito il raggiungimento dell’obiettivo principale del Censimento, la copertura del 100% dei Centri DP.

 

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Exit-site “nudo” del catetere da dialisi peritoneale

Abstract

Le infezioni dell’exit-site e del tunnel del catetere peritoneale (ESI) sono condizioni predisponenti per le peritoniti dei pazienti in dialisi peritoneale. Fra le possibili medicazioni alternative dell’exit-site vanno anche annoverati l’uso di acqua e sapone e l’assenza di garze a coperture. Il presente articolo riporta la nostra esperienza con exit-site “nudo”, intendendo con tale termine l’exit-site di catetere peritoneale privo di alcuna garza a copertura. Nel presente studio sono stati valutati 38 paziente afferenti all’UOC di Nefrologia e Dialisi dell’Ospedale “San Martino” di Belluno, AULSS1 DOLOMITI, da gennaio 2017 ad ottobre 2020. Di questi, 9 sono stati avviati ad exit-site “nudo”. Al termine di tale periodo, non sono state riscontrate differenze statisticamente significative in termini di pazienti ESI-free, tasso di incidenza di ESI, rischio relativo di sviluppare ESI, tasso di incidenza di peritoniti.
Parole chiave: dialisi peritoneale, medicazione, infezioni exit-site

Introduzione

Le peritoniti nei pazienti in trattamento dialitico peritoneale (DP) sono responsabili di circa un quarto dei drop-out dalla metodica [1]. Le infezioni dell’exit-site e del tunnel del catetere peritoneale (ESI) sono fortemente predisponenti per peritoniti [2], per tale ragione le linee guida della Internationanl Society of Peritoneal Dialysis (ISPD) hanno più volte enfatizzato la necessità di un’attenta cura dell’emergenza cutanea del catetere [3,4]. Tra le possibili medicazioni dell’exit-site vanno considerate come valide alternativa, specie in soggetti con tendenza a reazioni allergiche ai materiali delle medicazioni, il semplice utilizzo di acqua e sapone [5] e l’assenza di garze a coperture. Quest’ultima opzione è contemplata sia nella gestione dei cateteri venosi centrali con cuffia e tunnel sottocutaneo [6] che in un recente studio prospettico, randomizzato e controllato di Mushahar et al. [7], peraltro citato nelle stesse linee guida ISPD. Il presente articolo riporta la nostra esperienza con exit-site “nudo”, intendendo con tale termine un exit-site del catetere peritoneale privo di alcuna medicazione a copertura.

 

Metodi

Nello studio in oggetto, di tipo osservazionale prospettico, è stata presa in esame la coorte di pazienti in DP afferenti all’UOC di Nefrologia e Dialisi dell’Ospedale “San Martino” di Belluno, AULSS1 DOLOMITI, da gennaio 2017 ad ottobre 2020. Tale corte comprendeva sia i pazienti già in trattamento che tutti i nuovi pazienti incidenti. Sono stati arruolati nel braccio ad exit-site nudo tanto i pazienti già in medicazione standard, ma con reazioni cutanee ai materiali utilizzati, quanto pazienti naive al trattamento dialitico peritoneale. In questi ultimi soggetti ogni valutazione atta all’arruolamento è stata eseguita al termine del periodo di break in.

La medicazione standard adottata dai pazienti del centro prevedeva disinfezione con ipoclorito di sodio 10% (Amuchina®), protezione dell’exit-site con garze sterili, copertura con medicazione in poliuretano, sterile, trasparente, impermeabile all’acqua (IV3000®). Il rinnovo della medicazione avveniva 2 volte a settimana, più ulteriori rinnovi in caso di medicazione bagnata o non adeguatamente adesa alla cute.

I pazienti eleggibili per exit-site “nudo” dovevano soddisfare tutti i seguenti criteri:

  1. presenza di catetere peritoneale a doppia cuffia
  2. distanza della cuffia esterna dall’exit-site >2 cm
  3. sinus lievemente invaginato, rivestito da cute sana e con inclinazione di 45° circa [8]
  4. assenza di infezioni della cuffia esterna e del tunnel in atto
  5. assenza di obesità (BMI <30), addome pendulo o adipe con “soffocamento” dell’exit-site

I criteri 2 e 4 erano anche confermati con ecografia, eseguita sempre dal medesimo operatore con esperienza ecografica e mediante Esaote MyLab™Five con sonda LA523 (lineare 13-4 MHz). Ulteriori criteri minori, non vincolanti per l’eleggibilità del paziente, erano l’assenza di diabete mellito e di cirrosi epatica. La cura dell’exit-site “nudo” prevedeva:

  1. lavaggio quotidiano della cute intorno al sinus con acqua e sapone antisettico (clorexidina digluconato 4%)
  2. asciugatura del sinus con garza sterile
  3. utilizzo di biancheria intima di cotone da sostituire quotidianamente
  4. ancoraggio del catetere alla cute con un cerotto per evitare trazioni dell’exit-site

Il controllo di tutti gli exit-site è stato effettuato secondo i criteri ISPD [4] ed adottando lo score modificato di Schaefer et al. [9] proposto in tale linea guida; veniva definito ESI un exit-site con punteggio ≥4 o con secrezione purulenta isolata. Se presente sospetto clinico veniva eseguito l’esame colturale ed il tunnel del catetere peritoneale veniva valutato ecograficamente. Era considerato suggestivo di infezione la presenza di una falda ipoecogena >2 mm intorno al catetere [10]. La terapia antibiotica è stata attuata secondo protocollo del centro, il follow-up ecografico dei tunnel infetti e le indicazioni alla rimozione del catetere hanno seguito i criteri proposti da Vychytil et al. [11].

I pazienti in medicazione standard, ma con reazioni cutanee ai materiali, a cui veniva proposto lo switch ad exit-site “nudo” erano sottoposti ad esame clinico ed ecografico volto ad escludere la presenza di ESI al momento dell’arruolamento.

Sia per il braccio sottoposto ad exit-site “nudo” che per il braccio controllo con medicazione standard è stato considerato come end point primario dello studio il tasso d’incidenza di ESI, mentre come end point secondario è stato preso in esame il tasso d’incidenza di peritoniti.

I dati sono stati espressi sia in termini di media e deviazione standard che in termini di mediana e 1°-3° quartile; sono stati quindi confrontati con test non parametrico di Mann-Whitney e con test esatto di Fisher in presenza di variabili categoriche. Il rischio di sviluppare infezione dell’exit-site viene mostrato con curva di sopravvivenza di Kaplan-Meier. La significatività statistica è considerata per p <0,05.

 

Risultati

Sono stati presi in esami complessivamente 38 pazienti. Di questi, 9 sono stati avviati ad exit-site “nudo”, 2 per switch da medicazione standard e 7 per avvio diretto dopo break in. Le caratteristiche cliniche e gli eventi infettivi dei due sottogruppi sono riportati in Tabella I e II rispettivamente.

  Medicazione standard Exit-site “nudo” p
N. pazienti 31 9
Maschi (%) 25 (80,6) 4 (44,4) <0,05
Età (anni)(media±DS) 62,8±14,5 67,4±6,9 0,16
Età (anni) (mediana (1° – 3°q)) 64 (58-73) 69 (69-70) 0,52
BMI (media±DS) 25,0±4,7 23,2±5,5 0,38
BMI (mediana (1° – 3°q)) 24,9 (22,1-27,8) 25,2 (20,9-26,8) 0,65
Diabete mellito (%) 10 (31,2) 1 (11,1) 0,21
Cirrosi epatica (%) 3 (9,7) 1 (11,1) 0,90
N. pazienti già in DP ad inizio osservazione 16 2
Età dialitica dei pazienti già in DP ad inizio osservazione (mesi)(media+DS) 40,8±26,4 45,8±14,1 0,55
Legenda: DS, deviazione standard
Tabella I: Caratteristiche cliniche

 

  Medicazione standard Exit-site “nudo” p
Tempo di follow-up cumulativo (mesi) 512,8 150,0
Tempo di follow-up per paziente (mesi)(media+DS) 16,5±14,9 16,7±15,3 0,97
Pazienti ESI-free (%) 24 (77,4) 8 (88,9) 0,45
N. ESI (exit-site e/o tunnel) 8 1 0,35
Frequenza (episodi/100 pazienti/anno) 18,7 8,0
S.aureus (%) 5 (62,5) 1 (100,0)
MRSA/MRSE (%) 1 (12,5) 0 (0,0)
Altri gram positivi (%) 0 (0,0) 0 (0,0)
P.aeruginosa (%) 1 (12,5) 0 (0,0)
Altri gram negativi (%) 1 (12,5) 0 (0,0)
Funghi (%) 0 (0,0) 0 (0,0)
N. peritoniti 5 2 0,67
Frequenza (episodi/100 pazienti/anno) 11,7 16,0
S.aureus (%) 1 (20,0) 0 (0,0)
MRSA/MRSE (%) 1 (20,0) 0 (0,0)
Altri gram positivi (%) 2 (40,0) 0 (0,0)
P.aeruginosa (%) 1 (20,0) 0 (0,0)
Altri gram negativi (%) 0 (0,0) 0 (0,0)
Funghi (%) 0 (0,0) 0 (0,0)
No crescita/No coltura (%) 0 (0,0) 2 (100,0)
N. rimozioni del catetere peritoneale 5 1
ESI non rensponder 3 0
Peritonite non responder 1 1
Legenda: DS, deviazione standard; MRSA/MRSE, methicillin resistant staphylococcus aureus / methicillin resistant staphylococcus epidermidis
Tabella II: Eventi infettivi

Il periodo di osservazione ha compreso complessivamente 662,8 mesi-paziente di follow-up, nei quali abbiamo registrato 9 episodio di ESI, di cui 2 con estensione al tunnel sottocutaneo, e 7 peritoniti, di cui solo 1 in presenza di ESI. Sono stati rimossi complessivamente 6 cateteri peritoneali, di cui 5 per causa infettiva.

Al termine di tale periodo, fra i pazienti in medicazione standard, 24 (77,4%) si sono mantenuti ESI-free, mentre nel gruppo in exit-site “nudo” 8 (88,9%); tale differenza non ha raggiunto livelli di significativa statistica. Il tasso di incidenza di ESI è stato di 18,7 episodi/100 pazienti/anno per il gruppo con medicazione standard e di 8,0 per quello in exit-site “nudo”, anche in questo caso però non si è raggiunta la significatività statistica. Il 66,7% delle infezioni dell’exit-site sono state da attribuire a Stafilococcus aureus meticillino sensibile. Il tasso di incidenza di peritoniti è stato simile fra i due gruppi (medicazione standard 11,7 vs 16 episodi/100 pazienti/anno exit-site “nudo”, p = 0,67). Il ricorso ad exit-site “nudo” non ha mostrato alcun effetto statisticamente significativo sul rischio di sviluppare ESI (RR 0,43; IC 95% 0,04-4,04) (Figura 1).

Figura 1: Curve di Kaplan-Meier per exit-site "nudo" (blu) e con medicazione standard (rosso)
Figura 1: Curve di Kaplan-Meier per exit-site “nudo” (blu) e con medicazione standard (rosso)

 

Discussione

Il trattamento dialitico peritoneale espone il paziente ad un non trascurabile rischio infettivo, causa anche di drop-out dalla metodica; per tale motivo le linee guida ISPD sottolineano l’importanza di una rigorosa cura dell’emergenza cutanea del catetere peritoneale. È ampia la letteratura che esplora le diverse possibilità di medicazioni dell’exit-site. Al contrario sono meno numerosi gli studi che valutano l’ipotesi di una “non-medicazione” caratterizzata dall’assenza di garze poste a protezione del sinus [12].

Nel 1984, in un piccolo studio randomizzato e controllato, Starzomski segnalava l’assenza di significative differenze infettive nei soggetti con o senza medicazione esterna [13]. Successivamente, Twardowski affermava che: “Late colonization, after the healing process is completed, is inevitable and mostly harmless, provided that the defence mechanisms are intact. Almost all healed catheter sinuses are colonized by bacteria”. L’Autore proponeva ai propri pazienti la pulizia della cute con acqua e sapone e dava loro la possibilità di omettere l’applicazione di una garza a protezione dell’exit-site ad un anno dal posizionamento del catetere [14]. Nel già citato studio di Mushahar et al., gli autori ipotizzano come una medicazione coperta non sia dotata di per sè di un effetto inibitorio sulla crescita dei microrganismi ma, al contrario, possa fornire un ambiente umido per una crescita batterica accelerata. Il possibile ruolo del clima caldo umido sulla proliferazione batterica era già stato evidenziato nei lavori di Alves et al. [15] e Stinghen et al. [16].

 

Conclusioni

Negli anni ultimi anni si assiste sempre più spesso alla presenza di pazienti privi di care-giver o alla comparsa di reazioni cutanee da cerotto. Queste esperienze, di concerto alla prassi di considerare la dialisi peritoneale come la prima opzione dialitica del nostro centro, ci hanno condotto gioco forza all’utilizzo dell’exit-site “nudo”. Con il presente lavoro abbiamo voluto esaminare la sicurezza di una procedura standardizzata, applicata in modo più estensivo, capace di identificare criteri chiari per l’eleggibilità dei pazienti e le modalità per la cura del sinus.

I criteri per l’arruolamento nel braccio ad exit-site “nudo” generano certamente un bias di selezione, ma tale scelta è stata compiuta con l’intenzione di ottenere risultati scevri da pre-esistenti anomalie del sinus o del catetere peritoneale. Per ragioni di safety del paziente, è stato lasciato al giudizio clinico la scelta di arruolare soggetti affetti da diabete mellito o cirrosi epatica [17,18,19]. L’esperienza documentata supporta l’ipotesi di una non inferiorità di tale approccio rispetto allo “standard care” di una medicazione del catetere peritoneale. Con i limiti dovuti all’esiguità del campione ed alla metodica dello studio, i risultati ottenuti ci appaiono confortanti in merito all’utilizzo dell’exit site “nudo”. Nel complesso, alla luce dei dati collezionati e dei feedback ottenuti dal personale e dai pazienti, la nostra esperienza può ritenersi positiva e meritevole di un più ampio campione e di un più esteso follow-up.

 

Bibliografia

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La dialisi peritoneale rappresenta la tecnica sostitutiva di prima scelta per i pazienti candidabili al trapianto di rene?

Abstract

Il trapianto di rene è ampiamente riconosciuto come il trattamento sostitutivo d’elezione della malattia renale terminale. È stato, infatti, dimostrato che sottoporre il paziente a trapianto di rene ancor prima dell’inizio della terapia dialitica garantisce sia la migliore sopravvivenza del soggetto che dell’organo trapiantato. Tuttavia, a causa della considerevole discrepanza fra il numero di donatori e i soggetti in lista di attesa, la maggior parte dei candidati a trapianto di rene necessita di un lungo periodo di terapia dialitica prima di ricevere un organo.

Per molti anni la dialisi peritoneale e l’emodialisi sono state considerate terapie sostitutive contrastanti. Recentemente questa visione dualistica è stata messa in discussione da dati emergenti a supporto dell’idea che l’approccio più appropriato sia quello personalizzato. Infatti, passaggi di metodica dialitica accuratamente pianificati e coscienziosamente determinati sulla base delle particolari esigenze del singolo paziente nello specifico momento permettono di ottenere i risultati più soddisfacenti.

Degno di nota è il fatto che le attuali evidenze favoriscono nei pazienti candidabili a trapianto di rene l’utilizzo della metodica peritoneale. In questa specifica popolazione i vantaggi della dialisi peritoneale sono rappresentati, infatti, da un più lungo mantenimento della funzione renale residua, una superiore qualità di vita, una minore incidenza di ritardata ripresa funzionale dell’organo trapiantato, una migliore sopravvivenza e una riduzione dei costi associati alla metodica.

Parole chiave: dialisi peritoneale, trapianto di rene, emodialisi, terapia sostitutiva renale, lista di attesa, funzione renale residua, qualità di vita, ritardata ripresa funzionale

Introduzione

Il trapianto di rene (KT) è ampiamente riconosciuto come la terapia renale sostitutiva (RRT) d’elezione per la malattia renale terminale (ESRD) [13]. Idealmente, sottoporre il paziente a KT prima dell’inizio della terapia dialitica è la strategia che permette di ottenere i risultati più soddisfacenti [46]. Tuttavia, a causa della limitata disponibilità di donatori, la maggior parte dei soggetti candidati a KT necessita di un lungo periodo di trattamento dialitico prima di ricevere un organo [7]. Per molti anni l’emodialisi (HD) ha rappresentato l’unica opzione per i pazienti in lista di trapianto [8,9]. Negli anni ‘80 l’avvento della dialisi peritoneale (PD) nella pratica clinica ha sollevato la questione di quale fosse la terapia dialitica da preferire nei pazienti candidabili a KT [10,11].

Le preoccupazioni maggiori concernenti l’uso della PD sono rappresentate dalla possibile creazione di leakage/aderenze peritoneali, dal rischio di infezioni peri-trapianto e dalla convinzione che la metodica sia correlata ad una maggiore incidenza di episodi di rigetto acuto [1216].

Sebbene diversi studi abbiano dimostrato che la PD non influenza negativamente il numero di complicanze chirurgiche e mediche precoci, molti nefrologi sono ancora riluttanti a proporre la PD come terapia sostituiva iniziale nei pazienti candidabili a KT. Questa tendenza è alquanto discutibile poiché l’HD e la PD non devono essere considerate tecniche dialitiche competitive, quanto piuttosto strategie complementari finalizzate a ottenere i migliori risultati prima e dopo il trapianto di rene [17].

Infatti, la tecnica dialitica dovrebbe essere personalizzata sulla base delle particolari caratteristiche e esigenze del singolo paziente tenendo in considerazione la loro variabilità nel tempo. Dunque, trasferimenti accuratamente pianificati fra le diverse tecniche di terapia renale sostitutiva dovrebbero essere accuratamente considerati nelle specifiche circostanze [18].

A questo riguardo, sempre maggiori evidenze sembrano suggerire che nei pazienti candidabili a trapianto di rene la PD permette di ottenere migliori risultati rispetto all’HD. In particolare, i vantaggi della PD sono rappresentati da un più lungo mantenimento della funzione renale residua, da una superiore qualità di vita, una minore incidenza di ritardata ripresa funzionale dell’organo trapiantato (DGF), una migliore sopravvivenza e una riduzione dei costi associati alla metodica. Il presente lavoro si prefigge, dunque, lo scopo di discutere i vantaggi teorici della “PD-first policy” nell’ambito del paziente candidabile a KT.

 

Sopravvivenza del paziente durante la terapia dialitica

I pazienti affetti da ESRD presentano un’elevata prevalenza di malattie cardiovascolari, un più alto rischio di eventi cardiovascolari maggiori e un’aumentata mortalità rispetto alla popolazione generale [7]. Questi fattori, purtroppo, possono ridurre in modo significativo la possibilità di rimanere in lista attiva di trapianto e inficiano tanto la sopravvivenza dell’organo quanto quella del ricevente dopo KT. Dunque, la terapia renale sostitutiva in grado di garantire la minore mortalità e la più bassa incidenza di comorbidità è certamente da preferire.

In uno studio condotto su 398.940 pazienti che hanno iniziato la terapia sostitutiva fra il 1995 e il 2000, Vonesh et al. [19] mostrarono che la sopravvivenza dei pazienti in PD e HD variava secondo specifiche caratteristiche legate al paziente, quali la causa dell’insufficienza renale, l’età e le comorbidità. In particolare, gli autori osservarono che, eccetto per i pazienti anziani con diabete in cui la PD presentava uno svantaggio di sopravvivenza, in tutti gli altri sottogruppi la mortalità fra i pazienti era simile o perfino migliore in PD. Uno studio danese basato su 4568 pazienti in HD e 2443 in PD evidenziava che i pazienti in PD possedevano un vantaggio in termini di sopravvivenza nei primi due anni di RRT [20]. In modo simile, un’analisi eseguita su una coorte di pazienti dializzati canadesi dimostrava che negli individui giovani e non affetti da diabete la sopravvivenza in PD era superiore rispetto all’HD e, sebbene di minore entità, questo vantaggio si confermava anche negli altri sottogruppi [21].

Liem et al., analizzando il registro olandese di malattia renale terminale (16.643 pazienti), osservavano che la sopravvivenza differiva fra le due metodiche dialitiche a seconda della presenza o meno di diabete e dall’età del paziente all’inizio della dialisi [22]. In particolare, gli autori concludevano che il vantaggio della PD sull’HD diminuiva con l’aumento dell’età del paziente e in presenza di diabete.

Degno di rilevanza è il risultato proveniente da uno studio di confronto (PD vs HD) includente 6637 coppie di pazienti accoppiate secondo il metodo del propensity score in cui i pazienti trattati con PD mostravano un rischio di mortalità complessivo inferiore dell’8% rispetto ai pazienti che iniziavano l’HD [23].

Dunque, considerando globalmente le evidenze a disposizione in letteratura, i pazienti giovani e non diabetici trattati con PD presentano un vantaggio in termini di sopravvivenza rispetto ai soggetti sottoposti a HD, in particolare nei primi anni di trattamento.

 

Sopravvivenza del paziente e dell’organo dopo trapianto di rene

Rispetto alla terapia dialitica, il trapianto di rene garantisce sia una migliore qualità che una più lunga aspettativa di vita [24,25]. Inoltre, il rientro in dialisi dopo il fallimento di un primo trapianto è caratterizzato da una maggiore mortalità in confronto al periodo di trattamento dialitico pre-trapianto [2628]. Dunque, la preservazione della funzione del trapianto è un requisito fondamentale al fine di ottimizzare la sopravvivenza del paziente.

Diversi studi hanno indagato l’impatto del tipo di metodica dialitica intrapresa dal paziente prima di essere sottoposto a trapianto sulla sopravvivenza dell’organo e del ricevente ottenendo, però, risultati divergenti.

Nei primi anni 90 uno studio includente 500 pazienti sottoposti a un primo trapianto di rene non mostrava né una differente percentuale di sopravvivenza a 5 anni dei soggetti (HD 88% vs PD 87%), né dell’organo (HD 67% vs PD 66%) confrontando i pazienti trattati precedentemente con HD o PD [29]. Simili valori sia di sopravvivenza dei pazienti che del trapianto venivano osservati in altri studi dall’Università dell’Ohio, dal CHRU di Lille e dall’Università di Glasgow su popolazioni più ridotte [3032], così come in una vasta analisi retrospettiva del database Medicare condotta su 22.776 soggetti [33].

Al contrario, Goldfarb-Rumyantzev et al. [34], utilizzando i dati provenienti dall’ U.S. Renal Data System (USRDS), osservavano che la PD era associata a una riduzione del rischio di fallimento del trapianto e di mortalità, pari al 3% in confronto al 6% dell’HD.

La maggior parte degli studi successivi non rilevavano, invece, la superiorità di una metodica rispetto all’altra, specialmente nel breve e medio termine [3539]. Tuttavia, estendo il follow-up a 10 anni, Lopez-Oliva et al. [40] riuscivano a dimostrare che la PD era associata a una minore mortalità rispetto all’HD [HR=2,62 (1,01–6,8); p=0,04], nonostante una sopravvivenza del trapianto pressoché sovrapponibile [HR=0,68 (0,41–1,10); p=0,12].

Allo stesso modo Schwenger et al. [41], utilizzando il vasto database dell’International Collaborative Transplant Study Group comprensivo di 60.008 riceventi, osservavano nei pazienti precedentemente trattati mediante PD una migliore sopravvivenza associata ad un’equivalente probabilità di fallimento dell’organo. L’analisi multivariata secondo il modello di Cox rivelava, infatti, che i pazienti in PD (n=11.664) mostravano una mortalità per tutte le cause del 10% inferiore (p=0,014) rispetto ai pazienti in HD (n=45.651) e una simile sopravvivenza del trapianto (p=0,39). Questa differenza in termini di mortalità appariva essere la conseguenza di una significativa riduzione di morte con organo funzionante secondaria a evento cardiovascolare nei pazienti che avevano ricevuto l’organo da un donatore a criteri espansi.

Valutando i risultati provenienti da tutti i riceventi di trapianto renale presenti nel Scientific Registry of Transplant Recipients, anche Molnar et al. [42] dimostravano che i pazienti in trattamento dialitico peritoneale prima del trapianto possedevano un minore tasso di mortalità (21,9/1000 paziente-anni, 95% intervallo di confidenza: 18,1–26,5) rispetto ai pazienti emodializzati (32,8/1000 paziente-anni, 95% intervallo di confidenza: 30,8–35,0). La PD pre-trapianto era associata ad una riduzione del 43% della mortalità corretta per diversi fattori confondenti e a un 66% di decremento della mortalità per evento cardiovascolare. Interessante è il fatto che la PD era, inoltre, associata a una riduzione del rischio di fallimento dell’organo trapiantato del 17% rispetto all’HD.

Nonostante la positività di queste evidenze, alcuni autori hanno riferito il vantaggio della PD in termini di risultati post-trapiantato a un possibile bias di selezione, in quanto i pazienti candidabili alla PD risulterebbero più sani rispetto a coloro che intraprendono la HD [4345]. Per smentire questa ipotesi, sono stati adoperati diversi modelli statistici con risultati alterni [33,34,36,46]. A riguardo, significativo è lo studio di Kramer et al. [47] che, utilizzando il metodo delle variabili strumentali al fine di minimizzare i potenziali bias derivanti da fattori confondenti non misurati, valutava i dati di 29.088 pazienti provenienti da registri regionali e nazionali europei. L’analisi standard corretta per l’età, il sesso, la malattia renale di base, la tipologia di donatore, la durata della dialisi e l’età del trapianto mostrava che la PD, come terapia sostitutiva prima del trapianto, era associata a una migliore sopravvivenza sia del ricevente [hazard ratio (HR) 95% CI = 0,83 (0,76–0,91)] che dell’organo trapiantato [(HR 95% CI 0,90 (0,84–0,96)] rispetto all’HD. Tuttavia, il metodo delle variabili strumentali dimostrava che la PD non correlava né con la sopravvivenza post-trapianto del paziente [HR (95% CI = 1,00 (0,97–1,04)], né con la sopravvivenza dell’organo [HR (95% CI) = 1,01 (0,98–1,04)].

Dunque, le evidenze disponibili suggeriscono che la PD come terapia sostitutiva pre-trapianto, a differenza dell’HD, possiede un effetto favorevole sulla sopravvivenza post trapianto del paziente, sebbene siano ancora mancanti solidi dati a lungo termine.

 

Ripresa funzionale ritardata

La DGF viene comunemente definita come la necessità di terapia dialitica durante la prima settimana successiva al trapianto o l’assenza di diminuzione della creatinina sierica di un valore pari o superiore del 50% (T Scr) alla terza giornata post-trapianto [48].

La DGF è stata considerata comunemente un surrogato di risultati a lungo termine, quali la sopravvivenza del paziente e dell’organo trapiantato [49], in quanto è un accertato fattore di rischio per il rigetto acuto, le complicanze peri-operatorie e la perdita precoce del trapianto [5053].

Giral-Classe et al. [54] dimostravano che la durata della DGF rappresenta un fattore predittivo indipendente di sopravvivenza a lungo termine dell’organo trapiantato. In particolare, gli autori identificavano un elevato rischio di fallimento del trapiantato nei pazienti con una DGF uguale o superiore a 6 giorni. Inoltre, Troppmann et al. [55] osservavano che la sopravvivenza dell’organo era ampiamente inferiore per i pazienti che manifestavano una DGF associata a rigetto. È stato, inoltre, dimostrato che il rigetto è più frequente nei casi in cui la biopsia venga eseguita per un mancato miglioramento della funzione renale (valore sierico di creatininemia stabile o decremento minore <10% per tre giorni consecutivi) [56].

L’influenza della modalità dialitica prima del trapianto sull’incidenza e la durata della DGF è stata oggetto di diversi studi. In particolare, Perez-Fontan et al. [50] valutarono l’incidenza e i fattori di rischio per il verificarsi della DGF confrontando i pazienti che erano stati trattati prima del trapianto mediante PD (n=92) rispetto con HD (n=587). Gli autori osservarono che la percentuale di DGF nel gruppo PD era pari a 22,5% mentre raggiungeva il 39,5% nel gruppo HD e che la modalità dialitica rappresentava il fattore predisponente più significativo per l’incidenza di DGF. Inoltre, stabilivano che una durata di DGF maggiore di 3 settimane si associava a una minore sopravvivenza dell’organo e ad un’aumentata mortalità.

In uno studio caso-controllo, 117 riceventi trattati in precedenza con PD venivano accoppiati per età, sesso, tempo in dialisi, compatibilità degli HLA e tempi di ischemia calda e fredda con altrettanti riceventi sottoposti a HD prima del trapianto renale [57]. La DGF si verificava nel 23,1% dei pazienti in trattamento con PD rispetto al 50,4% dei pazienti in HD (p=0,0001), mentre il sT1/2 Scr era pari a 5,0 ± 6,6 giorni nel gruppo PD in confronto a 9,8 ± 11,5 giorni del gruppo HD (p<0,0001).

Al contrario Caliskan et al., impiegando un simile metodo statistico non osservarono differenze in termini di incidenza di DGF fra i due gruppi [36].

Si specula che la più bassa incidenza di DGF descritta generalmente nei riceventi esposti in precedenza alla PD sia dovuto ad un bilancio idrico peri-operatorio più favorevole rispetto ai pazienti trattati con HD. A questo proposito, Issad et al [58] hanno dimostrato che i candidati al trapianto in PD possedevano una pressione arteriosa polmonare media pari a 21,1 mmHg e maggiore di 25 mmHg in più del 50% dei pazienti. Queste rilevazioni sembrano supportare la tesi che i pazienti in trattamento peritoneale siano spesso iper-idratati.

Tuttavia, analizzando i dati provenienti da soggetti sottoposti a primo trapianto di rene da donatore deceduto, un gruppo di ricercatori della università di Gent ha dimostrato che la PD come modalità dialitica pre-trapianto, così come l’ottimizzazione del bilancio dei liquidi pre-operatorio, rappresentavano due fattori predittivi indipendenti di immediata ripresa funzionale [48]. Questa osservazione suggerisce che gli effetti positivi della PD in termini di minore incidenza di DGF non dipendano unicamente dallo stato di idratazione del paziente.

Un’ulteriore evidenza che la PD riduca il rischio di DGF rispetto alla HD proviene dallo studio di Bleyer et al. [59] che, sfruttando l’archivio dati dello United Network of Organ Sharing, analizzavano i risultati precoci dopo trapianto di rene nei pazienti in PD e HD. In particolare, gli autori osservarono che la probabilità di manifestare oliguria nelle prime 24 ore post-trapianto era 1,49 (1,28–1,74) volte maggiore nei pazienti in HD. Questa differenza risultava perfino più pronunciata nei pazienti di etnia afroamericana.

Simili risultati sono stati descritti da lavori più recenti a conferma dell’ipotesi che la tecnica dialitica pre-trapianto può influenzare gli esiti post-intervento [32,33,42,60]. Diverse teorie sono state avanzate per spiegare la più bassa incidenza di DGF osservata nei pazienti in precedente trattamento con PD tra cui, oltre a un miglior equilibrio volemico, un ridotto stato di stress-ossidativo e una superiore funzione renale residua al momento del trapianto di rene.

 

Funzione renale residua

Nei pazienti affetti da malattia renale cronica si assiste ad una progressiva riduzione del valore di filtrazione glomerulare (GFR) associato nello stadio terminale a una riduzione graduale del volume urinario giornaliero. Questo fenomeno può, infine, determinare una riduzione della capacità vescicale, un’iperattività detrusoriale e un alterato svuotamento vescicale [6167].

È stato ampiamente documentato che i riceventi di trapianto renale con vescica atrofica o disfunzionale possiedono un elevato rischio di prolungato cateterismo vescicale, di complicanze urologiche precoci e di reflusso vescicoureterale [61,62,66]. È stata, inoltre, osservata una stretta correlazione tra la perdita della funzione renale residua (RRF) e specifici esiti post-trapianto, quali le complicanze urologiche post-intervento e la sopravvivenza dell’organo a breve termine [67].

Dunque, la preservazione della RRF nei pazienti in trattamento dialitico è fondamentale per minimizzare le complicanze urologiche precoci, il periodo di cateterismo vescicale post-procedurale e le infezioni urinarie. Ad oggi la durata della RRT rappresenta il fattore predittivo maggiormente associato all’atrofia vescicale e all’esaurimento della RRF [61,62,66,67]. Tuttavia, numerose evidenze suggeriscono che anche la tecnica dialitica pre-trapianto giochi un ruolo significativo nel rallentare la perdita della RRF.

La prima segnalazione della migliore preservazione della RRF nei pazienti in PD risale al 1983 [68]. Successivamente, diversi lavori hanno dimostrato la superiorità della PD rispetto alla HD nel mantenere la RRF con una riduzione relativa della perdita di GFR compresa fra il 20 e l’80% a seconda degli studi considerati [6973].

Nello studio prospettico NECOSAD-2 (prospective study Netherlands Cooperative Study on the Adequacy of Dialysis phase 2) venivano valutati per 12 mesi i valori di GFR di 522 pazienti in terapia dialitica. I risultati mostravano che la PD garantiva una migliore preservazione della RRF rispetto alla HD, anche dopo correzione per il GFR basale, l’età, la malattia renale di base, le comorbidità, l’indice di massa corporea, la pressione sanguigna sistemica, l’uso di farmaci antipertensivi e la causa di fallimento della metodica [74].

Inoltre, qualche studio ha valutato l’impatto dei nuovi regimi emodialitici. Come osservato precedentemente, la velocità di diminuzione della RRF risultava minore nei pazienti in PD, nonostante l’impiego di tecniche emodiafiltrative finalizzate alla minimizzazione dell’instabilità emodinamica [72,75,76].

La PD può favorire la preservazione della RRF attraverso multipli meccanismi. La metodica garantisce, infatti, minori squilibri volemici così come ridotte fluttuazioni della pressione osmotica rispetto alla HD diminuendo gli eventi di instabilità emodinamica transitoria [70]. Questo effetto è probabilmente associato sia ad una pressione glomerulare più stabile, sia a un valore di filtrazione più costante. L’assenza di rapidi cambiamenti del volume circolante e dell’osmolarità plasmatica può anche prevenire eventuali episodi di ischemia parenchimale [73]. Lo stato di modesto sovraccarico idrico frequentemente osservato nei pazienti in PD potrebbe giocare un ruolo nel mantenimento della RRF [77].

È interessante notare che esistono molteplici evidenze a supporto dell’influenza positiva della RRF sia nei pazienti in trattamento peritoneale [74,7885] che emodialitico [74,86]. Il contributo relativo della RRF e della clearance peritoneale nei confronti della sopravvivenza del paziente in PD è stato oggetto di numerose indagini. In particolare, lo studio NECOSAD-2 [74] e lo studio ADEMEX [84] hanno mostrato una riduzione della mortalità del 12 e dell’11%, rispettivamente, per ogni 10 litri/settimana/1,73 m2 di incremento di clearance della creatinina, mentre non si osservava una relazione fra la sopravvivenza del paziente e la dose di PD o il valore totale di rimozione delle piccole molecole. Inoltre, l’analisi multivariata, condotta su pazienti dell’Andalusia (n=402) incidenti in PD negli anni compresi fra il 1999 e il 2005, dimostrava che una RRF al di sotto del valore mediano (4,33 ml/min) era un fattore di rischio indipendente di mortalità [85].

Ulteriori benefici derivanti dalla preservazione della RRF sono rappresentati dalla diminuzione della pressione sistemica [87], dalla protezione dall’ipertrofia ventricolare sinistra [8890], dall’incremento della rimozione del sodio [91,92], da un più adeguato equilibrio volemico [92,93], da una maggiore clearance di b2-microglobulina [9497], da più elevati valori di emoglobina sierica [88,89], da un più adeguato stato nutrizionale [83,88,96,98], e dalla riduzione della quantità di molecole infiammatorie circolanti [99]. Inoltre, la RRF facilita il raggiungimento degli obbiettivi depurativi [74,75,81,82,86,88,100] e aiuta a controllare i livelli di fosfato/acido urico [88,91,101], bicarbonato [96] e colesterolo [102].

Dunque, il mantenimento a lungo termine della RRF rappresenta probabilmente il vantaggio più significativo della PD rispetto alla HD nei primi anni di RRT per i pazienti candidabili a trapianto.

 

Qualità di vita

Il trapianto renale garantisce una migliore qualità di vita (QoL) rispetto alla terapia dialitica [25,103,104]. Il tempo trascorso dai pazienti in lista trapianto varia a seconda della nazione considerata. Tuttavia, durante questo periodo una quota significativa dei candidati viene rimosso dalla lista o va incontro a decesso ancora prima di ricevere un organo.

Per esempio, analizzando i più recenti dati italiani del Centro Nazionale Trapianti, nel corso del 2020 2843 dei 7941 (circa 36%) pazienti in lista di attesa al 31 dicembre 2019 sono usciti di lista: 1623 per trapianto, 239 per decesso e 980 per inidoneità temporanea o definitiva. Inoltre, il tempo mediano di attesa prima di ricevere un organo era pari a circa 3 anni e 3 mesi [105].

Lo stadio terminale della malattia renale associato alla necessità di terapia dialitica cronica può inficiare diversi aspetti della vita del paziente influenzando negativamente il benessere fisico, psichico, sociale ed economico. Dunque, nei candidati al KT il mantenimento di una elevata qualità di vita anche durante l’attesa in lista rappresenta un obbiettivo di vitale importanza.

A differenza dell’HD, la metodica dialitica peritoneale può essere eseguita a domicilio dal paziente indipendentemente o con il supporto di un familiare/badante. Inoltre, il breve tempo richiesto per effettuare uno scambio, permette di stilare uno schema dialitico flessibile concedendo al paziente di viaggiare e di partecipare ad attività ricreative.

Come per i risultati clinici, il confronto della QoL sperimentata dai pazienti in HD rispetto ai soggetti in PD è un compito di non semplice realizzazione. A questo scopo, lo strumento maggiormente impiegato per la valutazione della QoL dei pazienti in trattamento dialitico è rappresentato dal questionario “Kidney Disease Quality of Life” (KDQOL) [106]. Successivamente, sono state proposte multiple versioni di questo score, quali la KDQOL-Short Form Version 1.3 [107], la KDQOL-Short Form 36 e la Short Form-12 [108]. Un altro questionario frequentemente utilizzato è il CHOICE Health Experience Questionnaire (CHEQ), formulato nello studio “Choices for Healthy Outcomes in Caring for End-Stage Renal Disease (CHOICE)”. Il CHEQ permette di integrare lo SF-36, essendo stato progettato per rilevare differenze più sottili fra la HD e la PD [109].

Tramite lo score KDQOL-SF 1.3, Wakeel et al. [110] confrontavano la QoL di 200 pazienti in HD o PD in Arabia Saudita. Dopo aver escluso i pazienti con difetti cognitivi, deficit neurologici e patologie psichiatriche, gli autori dimostravano che la PD era associata ad un punteggio più elevato in quasi tutti i domini esplorati. In un altro lavoro riguardante più di 300 pazienti, attraverso l’utilizzo del KDQOL-SF36, si evidenziava che i pazienti in PD possedevano un punteggio più alto nei domini inerenti allo stato lavorativo (25,00 vs 14,64; p=0,012), il supporto dallo staff dialitico (96,12 vs 83,11; p=0,008) e la soddisfazione complessiva del trattamento (81,61 vs 71,47; p <0,005) [111]. Un maggiore sostegno dal personale sanitario così come una maggiore soddisfazione globale rispetto alla terapia dialitica venivano osservati anche nello studio di De Abreu et al. [112]. Evidenze, invece, che la PD si associ a un minore stress emotivo in confronto alla HD sono state fornite dal più recente lavoro di Griva et al. [113] e dalla metanalisi di Cameron [114].

In uno studio trasversale condotto su 736 pazienti con ESRD (PD n=256 e HD n=480), gli autori formulavano uno specifico questionario basato sugli elementi specifici che i pazienti stessi percepivano come più rilevanti per la loro QoL. Analizzando i risultati ottenuti, i pazienti in PD mostravano una soddisfazione per la terapia dialitica in corso superiore agli individui in HD anche quando il punteggio veniva corretto per multipli fattori quali l’età, l’etnia, lo stato lavorativo e familiare, la distanza dal centro dialitico e il tempo trascorso dall’inizio della dialisi [115].

La capacità di preservare l’attività lavorativa dopo l’inizio della terapia dialitica è un altro significativo aspetto della QoL del paziente in RRT [116]. A questo riguardo, numerosi studi hanno dimostrato che la PD offre maggiori possibilità di occupazione rispetto alla HD [43,116118]. In particolare, secondo i dati dello studio CHOICE la percentuale di pazienti occupati in PD era 27% mentre solo 8,6% in HD [43].

Dunque, alla luce delle evidenze disponibili in letteratura, i pazienti in PD mostrano una più elevata soddisfazione, un migliore benessere psicologico, un minore stress emotivo e una maggiore probabilità di mantenere la propria occupazione rispetto ai pazienti in HD.

 

Costo

La RRT cronica rappresenta certamente uno dei costi più rilevanti dei sistemi sanitari pubblici e privati di tutto il mondo. Attuali stime prevedono che la prevalenza della ESRD aumenterà ulteriormente nel prossimo futuro sia a causa dell’aumento dell’incidenza di patologie quali l’ipertensione, il diabete e l’obesità, sia per il progressivo invecchiamento della popolazione [119121].

A questo riguardo, il trapianto renale garantisce una migliore sopravvivenza e qualità di vita rispetto alla terapia dialitica a costi decisamente minori [25,122,123]. Tuttavia, la maggior parte dei candidati a KT trascorrono inevitabilmente una considerevole quantità di tempo in dialisi prima di ricevere un organo [124]. Dunque, i costi della terapia sostitutiva provenienti dai pazienti in lista di attesa non dovrebbero essere ignorati [121].

Numerosi studi sono stati concepiti per confrontare le spese sostenute dalle modalità dialitiche. In una revisione della letteratura pubblicata nel 2008, Just et al. [125] concludevano che l’HD era più costosa della PD nei paesi economicamente più sviluppati, mentre risultati contrastanti venivano osservati nell’analisi dei costi dei trattamenti dialitici in Asia e Africa [126,127]. Questi dati rispecchiano probabilmente l’impatto delle differenze geografiche, sociali e culturali che determinano le effettive spese legate alla RRT. A questo riguardo, recentemente Karopadi et al. [128] hanno valutato i costi della PD e della HD in 46 nazioni con differente sviluppo economico. I risultati venivano espressi come spesa media annuale per paziente in HD diviso la spesa media annuale per paziente in PD (rapporto HD/PD). Il valore di questo rapporto era compreso fra 1,25 e 2,35 in 22 paesi (17 a intenso sviluppo economico e 5 a basso sviluppo), tra 0,9 e 1,25 in 15 stati (2 a intenso sviluppo economico e 13 a basso sviluppo), e compreso fra 0,22 e 0,9 in 9 nazioni (1 a intenso sviluppo economico e 8 a basso sviluppo). Globalmente, questi dati confermano l’evidenza che negli stati economicamente sviluppati la PD è meno costosa dell’HD, mentre nei paesi a minore sviluppo economico la PD può essere considerata un’opzione finanziariamente vantaggiosa solo nel caso in cui si crei un’economia di scala con una produzione locale del materiale di dialisi o si instaurino bassi costi di importo [128].

Analizzando le informazioni presenti nell’USRDS 2020 Annual Data Report [7], è possibile notare che la spesa del Medicare (corretta per l’inflazione totale) per paziente con ESRD è aumentata dal 2009 al 2018 di più del 2%, passando da 40,9 a 49,2 bilioni di dollari americani (USD). L’HD con i suoi 93.191 USD per persona/anno rimane la modalità di RRT più costosa seguita dai 78.741 USD della PD e dai 37.304 USD del trapianto renale. È stato, tuttavia, obbiettato che essendo relativamente breve la sopravvivenza della metodica peritoneale, dovrebbero essere presi in considerazione anche i costi legati al passaggio alla HD. In ogni caso i dati a disposizione sembrano suggerire un risparmio annuale di circa 15.000 USD/paziente e una spesa minore anche nei soggetti che vengono trasferiti dalla PD alla HD rispetto a coloro che sono trattati mediante HD [129,130].

Alla luce di questi risultati, è possibile osservare che la PD rappresenta una tecnica dialitica economicamente vantaggiosa in molti paesi. Questa conclusione è corroborata dal fatto che la maggior parte dei confronti fra le due metodiche non considerano numerosi costi indiretti della HD, come la perdita di produttività del paziente e dei suoi familiari e il costo legato ai trasporti. Infatti, come sottolineato in precedenza, la PD grazie alla flessibilità dello schema dialitico e la possibilità di eseguire gli scambi al domicilio permette più frequentemente la preservazione dell’attività lavorativa. Il mantenimento dell’occupazione è, infatti, un fattore di risparmio che raramente viene considerato.

Perciò, il vero rapporto HD/PD potrebbe essere perfino più elevato di quello riportato in quanto, scotomizzando i costi indiretti, tenderebbe a sottostimare il reale vantaggio economico della PD rispetto all’HD. Dunque, il costo legato alla metodica rappresenta sicuramente un ulteriore motivo per privilegiare la PD nei pazienti in attesa di trapianto renale.

 

Conclusioni

Storicamente, l’HD è stata considerata la metodica dialitica d’elezione per la maggior parte dei pazienti affetti da ESRD in attesa di trapianto renale. Nel corso degli anni, diversi studi hanno dimostrato, tuttavia, che l’ipotetico vantaggio dell’HD rispetto alla PD non era supportato da solide evidenze. Al contrario, un’analisi critica della letteratura mostra come la PD rappresenti la metodica sostitutiva di prima scelta per i pazienti in attesa di trapianto per i seguenti motivi (fig.1):

  • una migliore qualità di vita e sopravvivenza (perlomeno nel paziente giovane non diabetico);
  • una più lunga preservazione della diuresi residua, che permette di minimizzare l’incidenza delle complicanze urologiche e il tempo di cateterismo vescicale post-intervento;
  • una più bassa incidenza di ritardata ripresa funzionale dell’organo trapiantato;
  • un minore costo della tecnica.

Tuttavia, deve essere sempre perseguito un approccio integrato delle due modalità dialitiche, soppesando vantaggi e svantaggi di ogni trattamento alla luce delle peculiari caratteristiche di ogni singolo caso.

Figura 1: Sinossi dei vantaggi conferiti dalla dialisi peritoneale ai pazienti affetti da malattia renale cronica allo stadio terminale candidabili a trapianto di rene
Figura 1: Sinossi dei vantaggi conferiti dalla dialisi peritoneale ai pazienti affetti da malattia renale cronica allo stadio terminale candidabili a trapianto di rene

 

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Quali soluzioni future per la dialisi peritoneale?

Abstract

La dialisi peritoneale è una efficace tecnica sostitutiva della funzione renale nel paziente uremico, tuttavia è generalmente sotto-utilizzata. Ciò è almeno in parte attribuibile agli effetti sfavorevoli su integrità e funzione peritoneale (bioincompatibilità) delle attuali soluzioni a base di glucosio. L’uso delle soluzioni standard può indurre nel peritoneo diverse alterazioni quali infiammazione, transizione mesotelio-mesemchima e neoangiogenesi. Lo stadio finale è rappresentato dalla fibrosi, che causa una riduzione della capacità di filtrazione peritoneale che può arrivare alla completa insufficienza ultrafiltrativa con necessità di passare all’emodialisi. Oltre che locale (peritoneo) la bioincompatibilità può anche essere sistemica per l’eccessivo assorbimento di glucosio presente nel dialisato. Diverse strategie sono state impiegate per migliorare la biocompatibilità delle soluzioni per dialisi peritoneale, sulla base dei suggeriti fattori causali. Le soluzioni disponibili in commercio alternative alle standard includono quelle con bassi livelli di prodotti di degradazione del glucosio e pH neutro e quelle con icodestrina o aminoacidi. Tali soluzioni possono offrire alcuni benefici clinici ma hanno alcune limitazioni e la loro biocompatibilità è oggetto di discussione. Strategie più recenti includono l’uso nel dialisato di agenti citoprotettivi o di agenti osmo-metabolici. In questo lavoro vengono presi in esame i diversi approcci allo sviluppo di nuove soluzioni per dialisi peritoneale, atti a migliorare l’outcome clinico del paziente e la sopravvivenza della tecnica, di possibile impiego in un futuro auspicabilmente prossimo.

Parole chiave: dialisi peritoneale, biocompatibilità, peritoneo, dialisato, soluzione per dialisi peritoneale

Introduzione

La bioincompatibilità delle soluzioni per dialisi peritoneale (DP) rappresenta a tutt’oggi il tallone d’Achille della tecnica sostitutiva [1, 2] e la principale causa di drop-out nel lungo termine [3]. La biocompatibilità di una soluzione per DP può essere definita come la capacità di non modificare nel tempo le caratteristiche anatomiche e funzionali naturali e viene distinta in locale (peritoneo) e sistemica. È ben dimostrato che la prolungata esposizione della membrana peritoneale alla composizione altamente non fisiologica delle soluzioni standard di DP può causarne infiammazione, neoangiogenesi e fibrosi [4, 5]. La fibrosi peritoneale rappresenta lo step finale del danno a carico del peritoneo. In tale processo sono coinvolti meccanismi metabolici (metabolismo glicolitico, degli acidi grassi e del piruvato), fattori extracellulari come transforming growth factor-beta (TGF-beta), vascular endothelial growth factor (VEGF) e citochine proinfiammatorie, nonché fattori di segnale intracellulare (hypoxia-inducible factor 1-alpha, HIF-1a), la cui regolazione dovrebbe essere considerata per lo sviluppo di soluzioni più biocompatibili [2].

Il progressivo danno al peritoneo che si sviluppa in DP nel tempo è evidenziato da una aumentata velocità di trasporto dei piccoli soluti e da una riduzione della ultrafiltrazione (UF), che può arrivare ad una vera e propria incapacità ultrafiltrativa (UF failure) spesso caratterizzata da una alterata conduttanza osmotica [6]. In questi casi è necessaria la sospensione della terapia peritoneale e il passaggio all’emodialisi.

Numerosi fattori sono stati suggeriti quale causa di bioincompatibilità delle soluzioni standard di DP: elevato contenuto di glucosio, aumentati livelli di prodotti di degradazione del glucosio (glucose degradation products, GDPs) formatisi durante la sterilizzazione a caldo delle soluzioni contenenti glucosio, iperosmolarità, pH acido e uso del lattato come sostanza tampone [7]. Le strategie atte a ridurre o eliminare la tossicità associata alle soluzioni standard senza compromettere lo stato di salute del paziente rappresentano la principale sfida nel campo della DP.

Nel presente articolo, dopo un breve cenno sulle soluzioni alternative attualmente disponibili in commercio e relative limitazioni, verranno descritte le soluzioni in fase di sviluppo.

 

Soluzioni di DP disponibili in commercio alternative a quelle standard

Allo scopo di migliorare la bioincompatibilità delle soluzioni per DP sono state realizzate le cosiddette soluzioni “biocompatibili”, multicompartimento, con pH neutro o fisiologico e basso contenuto di GDPs [8]. L’uso di dette soluzioni, contenenti lattato e/o bicarbonato quale tampone, può associarsi a effetti favorevoli quali migliore conservazione della funzione renale residua e della diuresi [9] e (studio osservazionale) aumentata sopravvivenza del paziente [10]. Tuttavia, in un periodo di osservazione di 24 mesi, è stato riportato un graduale e significativo aumento dello stato di idratazione rispetto alle soluzioni standard, attribuibile ad una ridotta UF peritoneale [11]. Inoltre, studi recenti mettono in discussione la effettiva biocompatibilità delle soluzioni a pH neutro e bassi GDPs [12], pur se l’argomento è dibattuto [13].

Uno svantaggio delle soluzioni “biocompatibili” è la presenza del glucosio alle medesime elevate concentrazioni delle soluzioni standard. Il glucosio viene difatti considerato il principale responsabile delle alterazioni peritoneali che avvengono nel tempo nei pazienti in DP [14]. L’elevato contenuto di glucosio nelle soluzioni di DP stimola meccanismi pro-infiammatori, pro-angiogenici e pro-fibrotici (una trattazione dettagliata di tali meccanismi è contenuta nelle ref. 2 e 5). Inoltre, l’eccessivo assorbimento del glucosio presente nel liquido di dialisi può determinare sfavorevoli effetti metabolici sistemici associati ad una cronica iperglicemia, quali insulino- resistenza, slatentizzazione della malattia diabetica e patologie cardiovascolari [15, 16]. Pazienti con più elevato assorbimento peritoneale di glucosio hanno un aumentato rischio di mortalità cardiovascolare a 2 anni indipendente da altri fattori di rischio cardiometabolici [17].

Una ridotta esposizione del peritoneo alle sfavorevoli azioni del glucosio (glucose sparing) appare di critica importanza per migliorare la biocompatibilità delle soluzioni di DP e l’outcome del paziente. In commercio sono disponibili due tipologie di soluzioni senza glucosio, aventi come agente osmotico l’icodestrina o gli aminoacidi. L’icodestrina è un polimero del glucosio idrosolubile derivato dall’amido di mais, impiegata per lo scambio lungo giornaliero in quando induce una UF lenta ma prolungata, particolarmente indicata per i pazienti anurici e gli alto trasportatori [18]. Una recente revisione sistematica e meta-analisi ne evidenzia i chiari benefici nel migliorare l’UF peritoneale e nel ridurre gli episodi di sovraccarico liquido [19]. Può tuttavia indurre infiammazione sia a livello peritoneale che sistemico [20, 21]. Il recente sviluppo di soluzioni contenenti icodestrina a due camere consente di ottenere un pH neutro (le soluzioni convenzionali di icodestrina sono a 1 camera e pH acido) e risulta associarsi ad un miglior profilo di biocompatibilità [22, 23]. Le soluzioni contenenti aminoacidi (1.1%, pH 6.7, no GDPs) risultano particolarmente indicate per migliorare lo stato nutrizionale di pazienti in DP, in quanto aumentano l’uptake muscolare degli aminoacidi [24] e migliorano l’utilizzo degli stessi per la sintesi proteica, controllando i livelli di urea [25]. La biocompatibilità delle soluzioni con aminoacidi rimane tuttavia non ancora ben definita [1].

Diversi studi hanno evidenziato i potenziali benefici del glucose-sparing ottenuto con le suddette soluzioni [26]. Tuttavia, l’uso delle stesse può sostituire non più del 30-50% del glucosio assorbito giornalmente ed è limitato ad un singolo scambio giornaliero [26]. Inoltre, il loro effettivo impatto sulla membrana peritoneale non è mai stato valutato con biopsie dl tessuto peritoneale [1].

 

Soluzioni per DP in via di sviluppo

La soluzione ideale di DP dovrebbe consentire una UF e una rimozione di soluti prolungata e sostenuta, preservare la morfologia e la fisiologia della membrana peritoneale e non indurre effetti sistemici sfavorevoli se i soluti (come l’agente osmotico) vengono assorbiti. In base a questi criteri, vi sono stati pochi progressi nella tecnologia del dialisato per DP negli ultimi decenni e il continuato uso di soluzioni contenenti glucosio induce ancora una importante tossicità peritoneale e sistemica [7].

Le linee di sviluppo di nuove soluzioni per DP sono rappresentate (I) dalla ricerca di nuovi agenti osmotici sostitutivi del glucosio, (II) dalla supplementazione della soluzione standard con agenti citoprotettivi e (III) dall’approccio osmo-metabolico (Tabella 1).

Impiego di agenti osmotici in sostituzione completa del glucosio
Impiego di agenti citoprotettivi mantenendo inalterata la concentrazione di glucosio
Impiego di agenti osmo-metabolici con marcata riduzione del glucosio
Tabella 1: Strategie nello sviluppo di nuove soluzioni per dialisi peritoneale

Impiego di agenti osmotici in sostituzione completa del glucosio

La ricerca di agenti osmotici efficaci e sicuri da impiegare in sostituzione del glucosio nella soluzione di DP si è rivelata più complessa di quanto originariamente ritenuto. Diversi composti di basso peso molecolare testati sono difatti risultati associarsi al rischio di sindrome iperosmolare, avendo un assorbimento più rapido rispetto al loro metabolismo [27].

Glicerolo

Un esempio è costituito dal glicerolo, un composto organico con peso molecolare di 92 dalton, che rappresenta una fonte di energia per il metabolismo cellulare entrando nella via glicolitica attraverso una chinasi specifica che lo fosforila a glicerolo-3-fosfato (G3P). Sulla base di precedenti studi [28], Van Biesen et al. hanno valutato gli effetti di una minore (1.4%) concentrazione di glicerolo posto in soluzione con aminoacidi (0.6%), in pazienti non diabetici in CAPD [29]. I pazienti sono stati randomizzati ad un trattamento giornaliero per 3 mesi consistente in 2 scambi con la soluzione sperimentale glicerolo/aminoacidi (in sostituzione della soluzione standard al 2.27% di glucosio, usata in precedenza e di impiego continuato nel gruppo di controllo), uno con soluzione di glucosio e uno con icodestrina. L’uso degli aminoacidi ad una concentrazione inferiore rispetto alla soluzione convenzionale (aminoacidi 1.1%) ne consente un utilizzo 2 volte al giorno, con scambio aminoacidico comparabile [26]. L’impiego della soluzione sperimentale è risultato sicuro e ben tollerato, associandosi ad una UF peritoneale comparabile a quella ottenuta con le soluzioni standard, una significativa riduzione dell’assorbimento di glucosio e un aumento dei livelli di CA125 nel dialisato effluente (potenziale marker di migliore biocompatibilità) [29]. Resta da definire l’impatto metabolico del glicerolo in quanto, essendo captato e fosforilato a G3P a livello epatico, il glicerolo può alimentare sia la gluconeogenesi, produzione de novo di glucosio, che alimentare la via che porta alla sintesi dei glicerolipidi (i.e., trigliceridi). Queste due vie metaboliche possono esacerbare l’alterata omeostasi glucidica e lipidica in pazienti diabetici e/o insulino-resistenti in DP. Infatti, nella prima esperienza clinica in CAPD con quantità di glicerolo nel dialisato peritoneale superiore all’1.4% è stato osservato un incremento rimarchevole dei trigliceridi circolanti [28].

GLAD

La biocompatibilità delle soluzioni contenenti glicerolo è stata successivamente valutata in ratti uremici, randomizzati ad un trattamento per 16 settimane con una soluzione contenente una miscela di agenti osmotici (glicerolo 1.4%, aminoacidi 0.5%, glucosio 1.1%; GLAD) tamponata con bicarbonato/lattato o con una soluzione con glucosio al 3.86% [30]. In confronto a quest’ultima, la soluzione GLAD è risultata associarsi ad una migliore conservazione della morfologia peritoneale in termini di densità dei vasi e fibrosi dell’omento. La buona biocompatibilità a livello della membrana peritoneale di soluzioni contenenti aminoacidi, glicerolo e glucosio è stata osservata anche in altri modelli sperimentali [31]. In questo studio la soluzione sperimentale era stata sterilizzata mediante filtrazione per evitare la formazione di GDPs (mentre la soluzione standard di confronto con sterilizzazione a caldo) e conteneva come tampone il piruvato in sostituzione del lattato. Il piruvato è un metabolita di critica importanza nell’intersezione di diverse vie metaboliche, il cui impiego quale sostanza tampone è risultato associarsi ad una riduzione dell’angiogenesi e della fibrosi a carico della membrana peritoneale in ratti che vi sono stati esposti per 20 settimane, in confronto al trattamento standard con tampone lattato [32]. Occorre tuttavia sottolineare che i vantaggi del piruvato in sostituzione del lattato restano da definirsi, poiché soluzioni acquose di piruvato vanno rapidamente incontro ad una reazione di condensazione aldolica con formazione di parapiruvato, un potente inibitore del ciclo di Krebs se assunto dalle cellule [33].

Taurina

La taurina, un aminoacido (peso molecolare 125 dalton) con particolare stabilità nell’acqua, presente in elevata concentrazione nelle cellule di mammifero ove regola bilancio osmotico e trasporto ionico, è stata impiegata in un modello sperimentale di DP da Nishimura et al. [34]. La soluzione con taurina al 3.5%, a pH neutro e senza GDPs, ha mostrato una capacità di UF peritoneale paragonabile alla soluzione con glucosio al 3.86% e una migliore biocompatibilità [34]. Tuttavia, le attuali evidenze non consentono di escludere nel paziente uremico i rischi legati ad un accumulo di taurina, essendo il composto eliminato per la maggior parte a livello renale, come suggerito da uno studio in pazienti emodializzati [35].

Poliglicerolo iper-ramificato

Un altro composto testato per un possibile uso nella soluzione per DP in sostituzione del glucosio è il poliglicerolo iper-ramificato, un polimero poliestere idrofilico ottenuto dal glicidolo, altamente solubile in acqua e chimicamente stabile in soluzione acquosa [36]. In modelli animali di DP in acuto (8 ore) o cronico (3 mesi), l’uso di soluzioni contenenti poliglicerolo ha indotto un minor grado di infiammazione e danno della membrana peritoneale rispetto a soluzioni a base di glucosio, con UF e rimozione di soluti comparabili [37, 38]. Un successivo studio condotto in modelli sperimentali di sindrome metabolica (ratti ZSF1 obesi con diabete tipo 2) ha dimostrato che l’uso per 3 mesi della soluzione contenente poliglicerolo si associa ad una maggiore protezione strutturale e funzionale della membrana peritoneale e a minori effetti sfavorevoli sistemici (metabolismo, risposta immune, capacità antiossidante) rispetto sia a soluzioni a bassi GDPs che a quelle con icodestrina [39]. Per un impiego a lungo termine restano tuttavia da meglio definire il metabolismo del poliglicerolo e le possibili conseguenze di accumulo plasmatico e distribuzione tissutale [1].

 

Impiego di agenti citoprotettivi mantenendo inalterata la concentrazione di glucosio

Una possibile strategia atta ad attenuare la bioincompatibilità delle soluzioni a base di glucosio è rappresentata dall’impiego di additivi citoprotettivi nel liquido di dialisi.

Alanil-glutamina

Un esempio è il dipeptide alanil-glutamina (Ala-Gln), che rilascia la glutamina. La glutamina, il più abbondante aminoacido dell’organismo umano, oltre all’importante ruolo quale costituente delle proteine e nella transaminazione aminoacidica, possiede capacità regolatoria nella modulazione immune e cellulare [40]. L’esposizione delle cellule mesoteliali al liquido di DP induce stress cellulare e sopprime i meccanismi di risposta cellulare allo stress espletati dalle proteine heat shock [41]. Le inadeguate risposte allo stress cellulare, che determinano aumentata vulnerabilità delle cellule mesoteliali e ridotta funzione delle cellule immunocompetenti, sono state correlate a bassi livelli di glutamina, simili a quelli riscontrati nella cavità peritoneale durante la DP [41, 42]. Studi in vitro ed in vivo hanno mostrato che l’aggiunta di Ala-Gln a soluzioni di DP migliora risposta a stress cellulare e sopravvivenza delle cellule mesoteliali [42]. In differenti modelli sperimentali (ratto, topo) di DP, l’Ala-Gln ha ridotto spessore della membrana peritoneale ed angiogenesi, prevenuto la deposizione di matrice extracellulare nel peritoneo e attenuato l’espressione della via dell’Interleuchina (IL)-17 [43]. Più recentemente, la supplementazione della soluzione di DP con Ala-Gln è risultata in grado di ridurre la vasculopatia associata alla DP [44], nonché di aumentare nella membrana cellulare endoteliale l’abbondanza di proteine che regolano la funzione di barriera dell’endotelio come claudin-5 e zonula occludens-1 [45].

Nei primi studi clinici effettuati, la supplementazione a breve termine di Ala-Gln nella soluzione di DP si è associata ad un ripristino della risposta allo stress cellulare e ad una migliorata immuno-competenza delle cellule peritoneali [46, 47]. In un successivo studio [48] cross-over in doppio-cieco, 50 pazienti in DP sono stati randomizzati ad un trattamento per 8 settimane con soluzioni a bassi GDPs e pH neutro, addizionate o meno con Ala-Gln (8 mmol/l). Nel periodo di trattamento con Ala-Gln è stato osservato un miglioramento dei biomarcatori di integrità della membrana peritoneale, immuno competenza e infiammazione sistemica con ridotta perdita proteica [48]. Il profilo metabolomico del dialisato ha suggerito che la soluzione a base di glucosio addizionata con Ala-Gln possiede effetti antiossidanti [49]. Nell’insieme, le attuali evidenze indicano che la presenza di Ala-Gln nella soluzione per DP può comportare significativi benefici su integrità, immuno-competenza e funzione di trasporto della membrana peritoneale. Appare ora necessario un adeguato studio di fase III per determinare l’impatto della Ala-Gln su hard clinical outcomes.

Sulodexide

Altri studi hanno valutato il possibile impiego nella soluzione di DP del Sulodexide, una formulazione eparinode costituita all’80% da eparina a basso peso molecolare e al 20% da dermatan solfato a basso peso molecolare. Oltre 20 anni fa, Bazzato et al. hanno valutato in 16 pazienti in CAPD gli effetti della supplementazione con sulodexide (50 mg) nella sacca utilizzata nello scambio lungo notturno [52]. Dopo 30 giorni di trattamento, è stato riscontrato un significativo aumento del trasporto di urea e creatinina attraverso la membrane peritoneale e una significativa riduzione della perdita proteica peritoneale con aumento dell’albuminemia, parametri che nei successivi 30 giorni di wash-out sono tornati ai valori basali [50]. Questi risultati sono stati confermati in un successivo studio condotto in 6 pazienti in CAPD che hanno assunto il sulodexide per via orale [51]. Nello studio, della durata di 5 mesi, il sulodexide è stato somministrato ad un dosaggio mensilmente crescente (da 50 mg il primo mese a 125 mg il quinto mese), mostrando un effetto dose-dipendente senza raggiungere un plateau per quanto concerne il trasporto peritoneale di urea e creatinina. In entrambi gli studi [50, 51] non sono stati osservati eventi avversi. Un più recente studio ha valutato gli effetti sulla funzione di cellule mesoteliali umane, del dialisato ottenuto da 7 pazienti in CAPD dopo lo scambio notturno con sacca a base di glucosio 1.5%, addizionata o meno con sulodexide al dosaggio di 0.5 LRU/ml [52]. L’aggiunta di sulodexide è risultata associarsi a ridotta generazione intracellulare di radicali liberi, ridotta espressione genica e secrezione di IL-6, TGF-beta, VEGF, monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) e vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1), e a minore sintesi di collagene [52].

Eparina a basso peso molecolare e sodio citrato

Due studi randomizzati sono stati condotti in pazienti in DP per valutare gli effetti della somministrazione intraperitoneale una volta al giorno di eparina a basso peso molecolare. Lo studio danese ha mostrato che la tinzeparina riduce la concentrazione locale e sistemica di markers dell’infiammazione, aumenta l’UF e riduce la permeabilità peritoneale ai piccoli soluti [53]. Al contrario, lo studio condotto in Spagna non ha osservato effetti favorevoli della berniparina su UF o trasporto della creatinina, pur se l’UF è migliorata nei pazienti con franca insufficienza ultrafiltrativa [54]. I risultati discordanti possono essere legati a rilevanti differenze nel disegno dei 2 studi e non precludono un possibile uso dell’eparina come additivo nei pazienti in DP [2]. In linea con questi studi, Braide et al. hanno valutato l’impiego del sodio citrato quale additivo anti-infiammatorio nelle soluzioni di DP [55]. Il sodio citrato, chelando gli ioni calcio, ne blocca le interazioni con diversi sistemi calcio-dipendenti come coagulazione e complemento. Nello studio cross-over di Braide [55] sono stati comparati gli effetti di un singolo scambio con una soluzione a bassi GDPs con tampone lattato e glucosio al 2.5% (Gambrosol trio), addizionata o meno con citrato 5 mM/L. L’aggiunta del citrato è risultata associarsi ad un aumento dell’UF peritoneale e della clearance dei piccoli soluti, con minimi effetti sul metabolismo del calcio e dell’equilibrio acido-base. Restano ancora da definire gli effetti di un uso prolungato del sodio citrato nelle soluzioni di DP e i precisi meccanismi d’azione dell’additivo sui processi di trasporto peritoneale.

Idrogeno molecolare

Un altro composto valutato come possibile additivo alla soluzione di DP per migliorarne la biocompatibilità è l’idrogeno molecolare (H2), che ha un’azione biologica quale molecola anti-ossidante e anti-infiammatoria [56]. In vari modelli animali, l’H2 disciolto in acqua e somministrato per via orale o intraperitoneale è risultato in grado di ridurre significativamente il danno ossidativo e infiammatorio regolando l’espressione di numerose molecole [57]. In 6 pazienti in CAPD, campioni ematici e di liquido effluente ottenuti dopo peritoneal equilibration test (PET) con la soluzione standard o con la soluzione arricchita in H2 hanno documentato con quest’ultima una significativa riduzione dello stress ossidativo a livello sia peritoneale che sistemico in assenza di eventi avversi [58]. In un successivo studio nel modello sperimentale di DP nel ratto, l’uso per 10 giorni di una soluzione con glucosio al 2.5% contenente H2 disciolto (400 parti per miliardo) ha preservato l’integrità delle cellule mesoteliali e della membrana peritoneale in confronto alla stessa soluzione non addizionata [59]. Più recentemente, nel modello di topo con fibrosi peritoneale indotta dal glucosio ad elevata concentrazione, il trattamento con un dialisato arricchito con H2 ha inibito la progressione della fibrosi attraverso l’eliminazione delle specie reattive dell’ossigeno (ROS) intracellulari e l’inibizione della via PTEN/AKT/mTOR [60]. Queste osservazioni suggeriscono la necessità di futuri studi clinici atti a valutare efficacia e sicurezza dell’impiego diH2 dissolto nella soluzione di DP.

Inibizione del trasportatore del glucosio sodio-dipendente di tipo 2

Una ulteriore strategia per preservare struttura e funzioni peritoneali può essere rappresentata dall’impiego nella soluzione di inibitori del trasportatore del glucosio sodio-dipendente di tipo 2 (SGLT2), presente nelle cellule mesoteliali di ratto, topo e uomo [61]. L’inibizione di SGLT2 ha mostrato proprietà anti-fibrotiche a livello renale, epatico e cardiaco [62, 63]. In modelli animali di topo, il trattamento per 5 settimane con una soluzione al 4.25% di glucosio e tampone lattato addizionata con dapagliflozina (1 mg/kg peso corporeo), ha indotto minori alterazioni fibrotiche e angiogeniche con miglioramento dell’UF in confronto a medesime soluzioni non supplementate [61]. In un analogo modello sperimentale, l’impiego per 4 settimane di empagliflozina (6 mg/kg peso corporeo) nella soluzione al 4.25% di glucosio ha mostrato un effetto protettivo sullo sviluppo della fibrosi peritoneale, attraverso la soppressione del signaling TGF-beta/Smad [64].

Cloruro di litio

Infine, segnaliamo un recentissimo studio in cui l’aggiunta di cloruro di litio a soluzioni di glucosio per la dialisi peritoneale riduceva in modelli in vitro ed in vivo l’apoptosi, la fibrosi della membrana peritoneale e l’angiogenesi [65]. L’azione del cloruro di litio sembrerebbe essere di natura pleiotropica comprendente la regolazione di alcuni meccanismi intra-mesoteliali chinasi-dipendenti, come la glicogeno sintasi chinasi 3 e la proteina chinasi 2 attivata dalla MAP-chinasi. Il potenziale utilizzo e/o riposizionamento di un farmaco utilizzato come antidepressivo e potenzialmente nefrotossico pone sicuramente qualche dubbio sui potenziali effetti collaterali sul sistema nervoso centrale e sulla funzionalità renale residua di pazienti in DP esposti per via peritoneale al cloruro di litio.

 

Impiego di agenti osmo-metabolici con marcata riduzione del glucosio

Le attuali evidenze derivanti dagli studi effettuati e dalle esperienze con le soluzioni attualmente disponibili che consentono un risparmio di glucosio (icodestrina, aminoacidi) indicano che il futuro della DP dipende largamente dall’impiego di nuovi agenti osmotici, in grado di migliorare biocompatibilità, bilancio dei fluidi e, di non minore importanza, gli effetti metabolici della soluzione. L’approccio osmo-metabolico rappresenta una nuova strategia atta ad antagonizzare la tossicità associata all’elevato carico di glucosio, che si basa sull’impiego nella soluzione di osmo-metaboliti che possiedono favorevoli proprietà osmotiche e metaboliche, mantenendo una minima quantità di glucosio [14]. Tale approccio può consentire un risparmio del glucosio di tipo bioattivo, riducendone il carico peritoneale senza compromettere l’UF e mitigandone gli sfavorevoli effetti metabolici sistemici [14].

L-carnitina (LC) e xilitolo rappresentano due esempi di composti osmo-metabolici. La LC è un composto naturale essenziale per l’ossidazione degli acidi grassi a livello mitocondriale [66]. Lo xilitolo, un composto anch’esso molto diffuso in natura, è un importante intermedio del metabolismo epatico legato al ciclo dell’acido glucuronico-xilulosio a sua volta intimamente connesso con la via dei pentosi fosfati [67]. LC e xilitolo hanno un peso molecolare simile al glucosio, elevata solubilità in acqua e stabilità chimica in soluzioni acquose, nonché proprietà osmotiche, il che le rende utilizzabili nel liquido di DP [14]. Evidenze da diversi modelli sperimentali hanno inoltre mostrato un migliore profilo di biocompatibilità di soluzioni contenenti LC o xilitolo rispetto a soluzioni a base di glucosio [2].

Diversi studi clinici hanno mostrato sicurezza e tollerabilità dell’impiego di LC nel liquido di DP [68]. LC supplementata nella soluzione notturna di pazienti in CAPD ha dimostrato efficacia nel favorire l’UF peritoneale [69]. Inoltre, in uno studio multicentrico randomizzato l’uso per 4 mesi di soluzioni addizionate con LC (2 grammi in ciascuna sacca negli scambi diurni) in pazienti in CAPD è risultato associarsi ad un significativo miglioramento dell’insulino-resistenza [70], un riconosciuto fattore di rischio cardiovascolare [71]. Tale favorevole azione sul metabolismo glucidico è ascrivibile al raggiungimento di livelli sovrafisiologici (ma sicuri) di LC, quali quelli ottenuti nello studio [70], in grado di modulare i livelli nei mitocondri di acetil-coenzima A, un metabolita chiave che influenza sia l’utilizzo del glucosio nei muscoli sia la produzione epatica di glucosio [72]. È interessante notare anche che l’uso delle soluzioni con LC per 4 mesi ha consentito di mantenere la diuresi residua, a differenza della riduzione osservata nel gruppo di controllo trattato con soluzioni non supplementate [70].

L’esperienza clinica con lo xilitolo fa riferimento ad uno studio ormai datato, in cui 6 pazienti in CAPD con diabete insulino-dipendente mal controllato sono stati trattati con soluzioni esclusivamente a base di xilitolo in sostituzione del glucosio: 1.5% nei 3 scambi diurni, 3% nello scambio lungo [73]. Dopo un follow-up di 5 mesi, l’impiego di tale regime dialitico si è dimostrato sicuro e tollerato, con mantenimento del bilancio dei liquidi e con un significativo miglioramento del controllo glicemico, attestato dalla riduzione dell’emoglobina glicata e del 50% circa della necessità insulinica. Gli effetti positivi sull’omeostasi glucidica sono solo in parte attribuibili alla sostituzione del glucosio con lo xilitolo, poiché quest’ultimo ha un basso indice glicemico, inibisce la produzione epatica di glucosio e ha un minor effetto di stimolo sulla secrezione di insulina rispetto al glucosio [74].

In base alle osservazioni finora descritte, sono state recentemente prodotte soluzioni contenenti LC e xilitolo, allo scopo di ottenere una favorevole azione sinergica dei due agenti osmo-metabolici. Nel primo lavoro sperimentale sono stati valutati gli effetti di una soluzione per DP con LC, xilitolo e piccole quantità di glucosio su cellule endoteliali umane ottenute dal cordone ombelicale di gestanti sane o con diabete gestazionale, una condizione caratterizzata da un processo infiammatorio simile a quello dell’uremia [75]. Rispetto a quanto osservato con una soluzione a pH neutro e bassi GDPs, in entrambi i tipi cellulari la soluzione sperimentale ha indotto una migliore sopravvivenza delle cellule, una riduzione dello stress nitro-ossidativo e nessun effetto pro-infiammatorio. Da notare come la presenza di piccole quantità di glucosio non sia risultata associarsi a effetti sfavorevoli nella formulazione della soluzione sperimentale, così che può essere mantenuta per sfruttare le capacità ultrafiltrative del glucosio [75].

Infiammazione, angiogenesi e transizione epitelio (o mesotelio) -mesenchima sono i complessi processi tra loro interconnessi che portano alla fibrosi peritoneale nel lungo termine della DP. Studi sperimentali piuttosto recenti hanno mostrato la capacità di antagonizzare tali processi da parte di soluzioni con LC, xilitolo e piccole quantità di glucosio. Piccapane et al. hanno esaminato gli effetti di tali soluzioni su cellule mesoteliali umane confrontandoli a quelli di numerose altre soluzioni per DP (standard, “biocompatibili”, con icodestrina o aminoacidi) [76]. In questo modello di studio, le cellule sono state esposte alle soluzioni solo sul lato apicale, mimando in tal modo ciò che avviene in vivo durante uno scambio peritoneale. L’uso delle soluzioni sperimentali, rispetto alle altre soluzioni testate, si è associato a: maggiore vitalità cellulare e conservazione dell’integrità dello strato delle cellule mesoteliali; limitata capacità di attivare l’inflammasoma delle cellule mantenendone così una appropriata omeostasi, come evidenziato dall’analisi di un pannello costituito da 27 citochine, chemochine e fattori di crescita; migliore capacità di preservare l’integrità delle giunzioni strette nei monostrati mesoteliali e di prevenire la caduta della resistenza elettrica transepiteliale, antagonizzando in tal modo l’attivazione della transizione epitelio-mesenchimale in cui le cellule mesoteliali acquisiscono un fenotipo simil-fibroblasto con proprietà invasive e fibrogeniche [77].

Un lieve effetto pro-angiogenico e pro-infiammatorio di soluzioni con LC e xilitolo in confronto alla più marcata azione pro-angiogenica e pro-infiammatoria di soluzioni di glucosio con bassi GDPs, è stato confermato in differenti linee cellulari umane endoteliali e mesoteliali [78]. Le cellule esposte alla formulazione sperimentale hanno mostrato una maggiore vitalità e integrità di membrana (permeabilità, fenotipo) rispetto agli effetti cellulari di soluzioni “biocompatibili”. Inoltre, il trattamento con soluzioni contenenti LC e xilitolo ha indotto una significativa riduzione dell’espressione genica di TGF-beta e non ha attivato i processi di transizione mesotelio-mesenchima o endotelio/mesenchima, il che ne suggerisce un ulteriore contributo nel ridurre la fibrosi peritoneale [78].

Due studi clinici sono stati progettati per valutare tollerabilità, sicurezza ed efficacia in vivo delle nuove soluzioni con agenti osmo-metabolici in pazienti in CAPD. Lo studio FIRST (efficacy and saFety assessments of a peritoneal dIalysis solution containing glucose, xylitol and L-caRnitine compared to standard PD SoluTions in CAPD; NCT 04001036) è uno studio di fase 2, prospettico in aperto, attualmente in corso; lo studio ELIXIR (a study to EvaLuate the effIcacy and safety of Xilocore, a glucose sparIng expeRimental solution for PD; NCT 03994471) è uno studio internazionale randomizzato, controllato, della durata prevista di 6 mesi di trattamento, in avanzata fase di realizzazione.

L’andamento dello studio FIRST è stato fortemente ostacolato dalla pandemia COVID-19 e relative conseguenze. Lo studio prevede l’impiego di soluzioni con LC, xilitolo e basso glucosio per 4 settimane, con valutazione comparativa con le 4 settimane precedenti e le 4 successive, in due gruppi di pazienti in CAPD: gruppo A, trattati con un solo scambio notturno con glucosio 2.5%, e gruppo B, trattati negli scambi diurni con glucosio 1.5% e icodestrina nello scambio notturno. Nelle 4 settimane di trattamento attivo, in sostituzione delle soluzioni routinariamente impiegate, i pazienti del gruppo A hanno ricevuto la soluzione IPX15, quelli del gruppo B la soluzione IPX07. La composizione delle due soluzioni sperimentali è riportata nella Tabella 2 ed è stata realizzata conformemente alle evidenze ottenute dagli studi sperimentali sopra descritti.

IPX15 IPX07
Xylitolo (%) 1.5 0.7
L-carnitina (%) 0.02 0.02
Glucosio (%) 0.5 0.5
Sodio (mmol/l) 134 134
Calcio (mmol/l) 1.75 1.75
Magnesio (mmol/l) 0.5 0.5
Cloro (mmol/l) 103.5 103.5
Lattato (mmol/l) 35 35
pH 5.5 5.5
Tabella 2: Composizione delle soluzioni sperimentali nello studio FIRST [79]

Sono stati recentemente pubblicati i primi dati dello studio, ottenuti nei pazienti del Centro di Chieti [79]. Trattasi di 6 pazienti del gruppo A e 4 del gruppo B. In tutti i pazienti, l’uso delle soluzioni sperimentali è risultato sicuro e ben tollerato. L’efficacia della depurazione/rimozione delle piccole molecole valutata come clearance della creatinina e Kt/V dell’urea ha mostrato un lieve incremento al termine del periodo di intervento, così come la funzione renale residua. Il trasporto peritoneale valutato con PET standard ha mostrato un trend per la creatinina simile al Kt/V con stabilità del glucosio: ciò suggerisce una migliorata clearance peritoneale per i piccoli soluti senza incremento dell’assorbimento di glucosio. Diuresi giornaliera e UF peritoneale si sono mantenute stabili [79]. Questi interessanti risultati indicano una non inferiorità delle soluzioni contenenti LC e xilitolo rispetto alle soluzioni standard per quanto concerne adeguatezza e trasporto peritoneale, ma sono ovviamente preliminari e necessitano di ulteriori conferme.

 

Conclusioni

In DP, vi è la assoluta necessità di soluzioni più biocompatibili nonché efficaci, per migliorare l’outcome clinico del paziente e la sopravvivenza della tecnica dialitica. Appare altresì necessaria l’identificazione di nuovi biomarcatori indicativi dello stato di salute e del trasporto del peritoneo, nonché dei processi patologici in corso, quali strumenti di guida nel personalizzare gli interventi nei pazienti in DP a rischio di complicanze. Al riguardo l’analisi proteomica del liquido di dialisi effluente potrebbe essere di notevole contributo [80].Attualmente sono in fase di validazione clinica nuove soluzioni per DP basate su approcci differenti, che si sono dimostrate sicure e ben tollerate nel breve e medio termine. I promettenti risultati ottenuti necessitano ora di adeguati studi a lungo termine, che potranno meglio definire il ruolo delle nuove soluzioni nella pratica clinica quotidiana.

 

Bibliografia

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Il paziente in dialisi peritoneale: terapie tipiche, modalità somministrative, farmacocinetica e farmacodinamica

Abstract

Le aree specifiche di trattamento farmacologico in dialisi peritoneale (DP) sono riassumibili in trattamento delle peritoniti e delle infezioni dell’exit-site e tunnel del catetere, la prevenzione del degrado sclerotico del peritoneo e la cura della peritonite sclerosante incapsulante.

La peritonite batterica è una comune complicanza della DP e il tasso di episodi viene considerato un indicatore di qualità. Tutti i programmi di DP hanno un protocollo terapeutico empirico che prevede gli antibiotici direttamente nel liquido peritoneale e l’utilizzo di almeno due antibiotici in associazione ad ampio spettro in attesa dei risultati delle colture. Vengono indicati: vancomicina o cefalosporine di prima generazione per i germi Gram positivi associate a cefalosporine di terza generazione o aminoglicosidi per i germi Gram negativi. Successivamente all’isolamento si procede con terapia mirata.

Le infezioni legate all’exit-site e al tunnel sottocutaneo del catetere peritoneale costituiscono un fattore di rischio di peritonite. La ricerca microbiologica tramite tampone e coltura deve essere mirata agli episodi di infezione con evidenza di secrezione. La terapia antibiotica empirica utilizza cefalosporine di prima generazione o penicilline protette per via orale. Il trattamento successivo è mirato. L’isolamento di stafilococco aureo e di pseudomonas aeruginosa richiede due antibiotici mirati in associazione e un trattamento di almeno tre settimane.

La sclerosi peritoneale semplice è un processo di fibrosi diffusa della membrana legato alla DP nel tempo. La prevenzione prevede l’utilizzo di soluzioni per DP biocompatibili, la riduzione dell’esposizione a elevate concentrazioni di glucosio e l’eliminazione dei betabloccanti, infine è opportuno valutare attentamente i pazienti con peritoniti ripetute e quelli con un tempo in DP lungo. Risulta dimostrato che inibire il SRAA contrasta la sclerosi per cui ACEI e ARB sono i farmaci antipertensivi di prima scelta nei pazienti in DP.

La peritonite sclerosante incapsulante (EPS) è una complicanza della DP molto rara ma temibile. Gli aspetti infiammatori e immunologici delle biopsie peritoneali supportano l’approccio immunosoppressivo con steroidi, ciclofosfamide e/o micofenolato. Importanti evidenze mostrano che il trattamento tamoxifene riserva una maggiore sopravvivenza indipendentemente da altri farmaci associati. Per l’EPS post-trapianto nei pazienti in DP vi sono evidenze che gli inibitori della calcineurina (ciclosporina e tacrolimus), svolgano un ruolo pro-fibrotico, per cui potrebbe essere indicato un protocollo immunosoppressivo personalizzato per il trapianto nei pazienti in DP basato su mTOR-I, steroidi e micofenolato.

Parole chiave: Dialisi peritoneale, trattamenti farmacologici, peritonite, infezione dell’exit-site, antibioticoterapia, sclerosi peritoneale semplice, peritonite sclerosante incapsulante.

Introduzione

In dialisi peritoneale (DP), escludendo la prescrizione della terapia depurativa, le terapie farmacologiche dedicate al controllo dell’anemia, dell’ipertensione arteriosa e dell’iperparatiroidismo secondario sono in generale analoghe alle terapie prescritte nei pazienti in emodialisi e con insufficienza renale cronica avanzata. Esistono però delle aree di terapia specifiche della metodica che sono oggetto della seguente revisione.

Le aree specifiche della DP sono principalmente il trattamento degli episodi di peritonite con analisi dei protocolli terapeutici e della farmacocinetica e farmacodinamica dei principali antibiotici utilizzati. In seconda istanza anche le infezioni relative dell’exit-site e del tunnel del catetere sono importanti per i protocolli terapeutici. Da non dimenticare infine la profilassi antibiotica delle principali manovre diagnostiche invasive cui i pazienti in DP sono sottoposti.

Un’altra rilevante complicanza della DP, per fortuna rara, è la peritonite sclerosante comunemente associata ma sostanzialmente diversa dalla sclerosi peritoneale semplice. La sclerosi peritoneale semplice si giova di alcune misure preventive in cui vi sono anche possibili terapie farmacologiche. Per la più temibile peritonite sclerosante, in quanto processo severo e talvolta di rapida insorgenza, richiede invece un trattamento pronto ed energico con farmaci specifici.

Per ciascuna delle situazioni patologiche descritte le fonti primarie di schemi terapeutici, dati informativi, protocolli sono ricavate dalle linee guida internazionali integrate dall’analisi di alcuni articoli recenti per nuove opzioni terapeutiche.

 

Terapia della peritonite in DP

La peritonite batterica è la più comune complicanza della DP, la sua evenienza viene messa in relazione a contaminazioni esterne o endogene e il tasso di episodi di un centro viene spesso considerato un indicatore di qualità. Il suo valore attuale nei centri italiani viene mediamente riportato come un episodio ogni 30-40 mesi di trattamento per paziente. Oltre al tasso sono consigliati la valutazione della percentuale di pazienti liberi da peritoniti, la tipologia dei germi isolati e le loro resistenze antibiotiche e la percentuale di colture negative [1].

Tutti i programmi di DP hanno comunemente un protocollo dedicato alla peritonite a garanzia della accuratezza e uniformità delle più importanti procedure diagnostiche e terapeutiche sin dall’esordio della complicanza [1].

In prima istanza vengono indicati generalmente i criteri diagnostici: dolore addominale, spontaneo o indotto dalla palpazione, corredato spesso da resistenza di parete e segno di Blumberg; liquido di dialisi macroscopicamente torbido e conta dei globuli bianchi nel liquido di dialisi peritoneale superiore a 100 per mmc dopo almeno 2 ore di stasi; coltura del liquido positiva per isolamento di patogeni. A corredo, non sempre presenti ma indicatori di un interessamento sistemico la febbre, la nausea e il vomito.

Poiché il dolore addominale risulta spesso sfumato e le colture del liquido impiegano alcuni giorni per dare un referto, la conta dei globuli bianchi diventa il criterio diagnostico principale e quindi richiede un approfondimento. Il valore soglia di 100 cellule deve essere riferito a un liquido che ha stazionato in addome almeno 2 ore, devono essere valutati solamente ai globuli bianchi con una percentuale di neutrofili superiore al 50%, questi criteri quindi implicano un sistema di conteggio adeguatamente accurato [1].

Analogamente alla conta cellulare anche i liquidi raccolti per l’esame colturale devono provenire da uno stazionamento in addome di almeno 2 ore.

Successivamente alla conta cellulare e all’esecuzione delle colture deve iniziare il trattamento dell’episodio infettivo con antibiotici. Il protocollo terapeutico generale indicato dalle linee guida internazionali prevede l’introduzione degli antibiotici direttamente nel liquido peritoneale, la continuazione della DP e l’utilizzo di almeno due antibiotici in associazione per assicurare una copertura ad ampio spettro in attesa dei risultati delle colture.

La terapia antibiotica intraperitoneale (che deve essere iniziata al più presto possibile) assicura elevate concentrazioni nella sede dell’infezione e registra un elevato assorbimento sistemico tramite i capillari e i linfatici addominali. Lo schema terapeutico prevede generalmente una dose di carico con una stasi almeno 6 ore e successivamente dosi frazionate secondo le caratteristiche della molecola e lo schema dialitico.

La scelta delle molecole deve innanzitutto tenere conto delle caratteristiche della flora patogena locale considerando le resistenze ma viene generalizzata nelle linee guida internazionali come: vancomicina o cefalosporine di prima generazione per i germi Gram positivi associate a cefalosporine di terza generazione o aminoglicosidi per i germi Gram negativi. La disponibilità del dosaggio ematico degli aminoglicosidi e della vancomicina consente di adeguare le dosi e i tempi seguendo il livello ematico “trough” e il livello di funzione renale residua [1].

Gli antibiotici summenzionati, e molti altri, risultano compatibili (cioè efficaci) anche con l’icodestrina. Infine associata alla terapia antibiotica ad ampio spettro viene sempre consigliata una profilassi antifungina.

Viene infine consigliata la profilassi antibiotica generalmente con cefalosporine di prima generazione per tutte le manovre invasive diagnostiche quali colonscopia, cistoscopia, gastroscopia e manovre ginecologiche eseguire nei pazienti in DP.

Nelle linee guida internazionali si trovano tabelle e indicazioni praticamente per tutti gli antibiotici utilizzabili per via intraperitoneale con dosaggio e modalità di somministrazione [1].

La terapia antibiotica della dialisi peritoneale automatizzata (APD) può essere affrontata efficacemente inserendo gli antibiotici in una stasi lunga diurna senza modificare sostanzialmente la prescrizione [1].

Una recente review [2] mette a punto l’utilizzo dei principali antibiotici presenti nei protocolli per il trattamento delle peritoniti in APD. Il problema dei dosaggi degli antibiotici in APD in corso di peritonite è ancora aperto e gli studi disponibili sono limitati. Risulta molto importante evitare il sottodosaggio in queste situazioni e bisogna sempre tenere conto della funzione renale residua per gli antibiotici escreti per via renale. Di seguito sono schematicamente riassunte le indicazioni:

  • cefazolina: 4 studi disponibili, 78% di risoluzione delle peritoniti, dose 15-20 mg/kg intra peritoneale, dosaggio plasmatico ottimale > 8 mg/L, stasi lunghe diurne o tutti gli scambi APD;
  • vancomicina: 6 studi disponibili, dose 15-30 mg/kg intraperitoneale, aumento dose 25% se con diuresi, “trough” plasma a 5 giorni con dosaggio non inferiore a 12 mg/L.;
  • ceftazidima: 4 studi disponibili, in APD “dry day” 20 mg/kg per ogni ciclo adeguati, 15 mg/kg non adeguati, livello plasma adeguato 6 mg/L;
  • gentamicina e tobramicina: 3 studi disponibili, in associazione con cefazolina a 0.6 mg/kg/die sia IP che EV, 78% risoluzione.

I dati sulla farmacocinetica dei principali antibiotici per via intraperitoneale, sulla terapia continua e intermittente e sulle dosi non sono molti. Il trasporto peritoneale e lo stato infiammatorio della membrana possono influenzare l’assorbimento e di conseguenza vanno attentamente monitorati i livelli degli antibiotici ove possibile. In alcuni casi convertire la terapia da APD a CAPD per assicurare una maggiore continuità di copertura antibiotica può essere un’alternativa.

Per alcuni antibiotici la via intraperitoneale non è praticabile e quindi per via sistemica dosi e prescrizioni possono essere diverse da quelle intraperitoneali e comunque va posta attenzione alle quantità di principio attivo realmente presente in peritoneo. Per uno schema accurato si consiglia di fare riferimento alle linee guida internazionali [1]. Nell’elenco troviamo: ciprofloxacina, levofloxacina, moxifloxacina, colistina, ertapenem, linezolid, rifampicina, cotrimossazolo e tutti gli antifungini.

Nel caso di utilizzo della ciprofloxacina per via orale le dosi indicate dalla letteratura sono 750 mg due volte al giorno per raggiungere concentrazioni efficaci in APD [3].

La vancomicina per via endovenosa anche a dosi elevate (1-2 grammi/24-48 ore) con concentrazioni ematiche trough medie >20 mg/L, non ha mai raggiunto concentrazioni efficaci nella cavità peritoneale, quindi la vancomicina endovenosa è una buona opzione per infezioni sistemiche ma non per la cura della peritonite in DP [4].

Nel caso si utilizzi la colistina per via sistemica, antibiotico non di utilizzo comune e riservato alle infezioni severe da Gram negativi multi resistenti,  si deve considerare che la sua clearance in DP è modesta mentre la funzione renale residua è un fattore dal considerare. Di conseguenza schemi nei pazienti in DP con prima dose di 300 mg e dosi giornaliere successive di 150 mg possono essere efficaci ma non sono un trattamento da considerare per le peritoniti in DP [5].

Con la colorazione di Gram, se disponibile, o successivamente all’isolamento dei germi e alla valutazione delle resistenze, delle MIC e dei breakpoint viene naturalmente consigliato di restringere e mirare la terapia antibiotica.

Se vengono isolati patogeni Gram positivi, tra i quali consideriamo in generale stafilococchi coagulasi-negativi, stafilococco aureo, enterococchi e streptococchi, la terapia con cefalosporine di prima generazione o con vancomicina generalmente dovrebbe essere efficace e proseguita per due o tre settimane.

Per la terapia mirata allo stafilococco aureo e agli enterococchi resistenti alla vancomicina si può considerare l’utilizzo della daptomicina, la letteratura indica che la via intraperitoneale alla dose di 300 mg al giorno risulta efficace e sicura sia per le peritoniti che per altre infezioni sistemiche [6].

Per i germi Gram negativi, tra i quali possiamo considerare la famiglia delle psedomonadacee e i bacilli Gram negativi, la terapia con cefalosporine di terza generazione o con aminoglicosidi dovrebbe essere efficace e proseguita fino a tre settimane.

Per le peritoniti polimicrobiche oltre alla terapia ad ampio spettro bisogna considerare l’aggiunta del metronidazolo per un periodo minimo di tre settimane. Le peritoniti polimicrobiche possono essere legate a diverticolosi intestinale ed essere di difficile trattamento. Può essere considerato il trattamento intraperitoneale con meropenem 125 mg/L in CAPD in tutte le sacche con terapia prolungata fino a 3 settimane. Anche in APD si ottengono concentrazioni efficaci con 500 mg/die in singola dose intraperitoneale mentre con terapia endovenosa non si raggiungono mai concentrazioni efficaci in peritoneo [7, 8].

Le peritoniti fungine secondo le linee guida internazionali richiedono l’immediata rimozione del catetere e in trattamento antifungino deve essere di almeno 2 settimane. Da considerare questa evenienza soprattutto in caso di peritoniti polimicrobiche e trattamenti antibiotici prolungati [1].

Per le peritoniti con colture negative se tendono clinicamente a migliorare entro 3 giorni si consiglia di proseguire solo con copertura dei germi Gram positivi. Se invece la clinica non mostra miglioramento è necessario ripetere le colture con tecniche dedicate alla ricerca di germi inusuali. Le peritoniti refrattarie o ricorrenti con colture negative vanno anche considerate per l’eziologia tubercolare e adeguatamente indagate preferibilmente con metodi rapidi di identificazione (DNA PCR). Il trattamento si basa sui comuni protocolli antitubercolari e la rimozione del catetere è indicata secondo l’andamento clinico [1].

 

Terapia delle infezioni dell’exit-site e tunnel del catetere

Le infezioni legate all’exit-site e al tunnel sottocutaneo del catetere peritoneale costituiscono un importante fattore di rischio di peritonite. La sua definizione è: presenza di secrezione purulenta con o senza arrossamento cutaneo e l’interessamento del tunnel viene testimoniato dai segni dell’infiammazione locale o dall’evidenza ecografica di film o raccolte liquide. È opportuno monitorare l’evenienza degli episodi in un programma di DP con il metodo del tasso, cioè il numero di episodi per paziente per anno [9].

La prevenzione degli episodi secondo le linee guida internazionali è legata innanzitutto alla profilassi antibiotica prima dell’intervento di inserimento, utilizzando vari antibiotici di prima linea per via parenterale: cefazolina, gentamicina o vancomicina. Diversi contributi scientifici hanno indagato questo specifico aspetto preventivo e l’insieme mostra un effetto positivo sulle infezioni precoci del catetere e del peritoneo. Nessun tipo di catetere o di tecnica di inserimento si è dimostrata migliore. La profilassi del carriage nasale dello stafilococco aureo, raccomandata per la riduzione delle peritoniti, viene indicata anche per la prevenzione delle infezioni legate al catetere. Le linee guida internazionali consigliano poi l’utilizzo profilattico nelle medicazioni di pomate antibiotiche sull’exit-site mentre nessun agente detergente o disinfettante ha mostrato evidenza di superiorità. Le medicazioni sono indicate almeno due volte la settimana e ogni volta che si fa la doccia [9].

La ricerca microbiologica tramite tampone e coltura deve essere mirata agli episodi di infezione con evidenza di secrezione. Infatti, eseguire tamponi su exit-site sani evidenzierà senz’altro una crescita microbica legata a saprofiti cutanei che non significano alcuna patologia dell’exit-site.

I germi più pericolosi sono lo stafilococco aureo e la pseudomonas aeruginosa ma sono molti i germi che possono provocare infezioni dell’exit-site. Per prima cosa la frequenza delle medicazioni deve essere intensificata, anche se non è efficacemente terapeutica da sola. La terapia antibiotica in attesa delle colture è empirica utilizzando cefalosporine di prima generazione o penicilline protette principalmente per via orale.  Nelle linee guida internazionali si possono trovare tabelle sinottiche per vie e modalità di somministrazione e dosi di vari antibiotici per il trattamento mirato successivo [9]. L’isolamento di stafilococco aureo e di pseudomonas aeruginosa richiede generalmente due antibiotici mirati in associazione e un trattamento di almeno 3 settimane.

La persistenza oltre le 3 settimane o la ricaduta dell’infezione dell’exit-site e l’associazione di peritonite richiede la rimozione e il reinserimento di un nuovo catetere. Sono riportate alcune tecniche alternative di salvataggio del catetere con la rasatura della cuffia esterna, l’apertura e la pulizia del tunnel, la sostituzione di una porzione del catetere e la diversione dell’exit-site ma nessuna di queste ha un supporto di evidenza tale da essere consigliata [9].

 

Terapia preventiva della sclerosi peritoneale semplice

La sclerosi peritoneale semplice è un processo di ispessimento diffuso della membrana legato alla DP nel tempo in cui il peritoneo viene utilizzato. La sua esistenza, pur non essendo pericolosa per la vita, può essere legata all’attivazione della fibrosi e della neoangiogenesi (TGFbeta e VEGF) e messa in relazione alle modificazioni del trasporto peritoneale nel tempo in termini di deficit di depurazione e ultrafiltrazione nonché al deficit specifico della funzione dell’acquaporina [10, 11].

Dal punto di vista preventivo oltre all’utilizzo di soluzioni per DP biocompatibili, alla riduzione l’esposizione a elevate concentrazioni di glucosio e all’eliminazione dei betabloccanti, è opportuno valutare attentamente i pazienti con peritoniti ripetute e quelli con un tempo in DP lungo [12].

Da tempo e da molti studi si conosce l’importanza fondamentale di inibire l’asse renina-angiotensina-aldosterone per inibire i processi fibrotici della membrana peritoneale. La riduzione della sclerosi semplice è importante per la patogenesi dell’EPS. Quindi ACEI e ARB sono i farmaci antipertensivi di prima scelta nei pazienti in DP [10, 13-19].

 

Terapia della peritonite sclerosante incapsulante

La peritonite sclerosante incapsulante (EPS) è una complicanza della dialisi peritoneale molto nota e discussa. È molto rara ma temibile perché presenta un elevato tasso di complicanze e mortalità. Vi sono incertezze sulla diagnosi, sui meccanismi che ne governano l’inizio e lo sviluppo, sulla terapia e sull’opportunità di sospendere la DP, e non sono disponibili profili di rischio individuali [12].

La sua prevalenza varia secondo i report dallo 0.4 sino all’8.9% dei pazienti in DP, la sua incidenza varia dallo 0.7 al 13.6 per mille pazienti-anno. Sono stati imputati fattori genetici, esposizione al glucosio, fluidi dialitici non biocompatibili, peritoniti pregresse e tempo in DP. In generale sembra che sia in riduzione in tutto il mondo [12].

La diagnosi si basa su esame TC con evidenza di ispessimento delle pareti intestinali, impacchettamento delle anse, livelli idroaerei, dilatazioni, calcificazioni. Clinicamente si presenta con episodi di ostruzione intestinale intermittente, anoressia, nausea e vomito, ascite ematica, malnutrizione e dolore addominale. Spesso ma non sempre, viene osservato un cambiamento delle caratteristiche di trasporto peritoneale e la perdita dell’ultrafiltrazione [12].

L’ipotesi patogenetica più accreditata è la “two-hit hypothesis” che prevede lo sviluppo prima della sclerosi peritoneale semplice collegata alla bioincompatibilità generale della DP e in un secondo tempo, in una piccola percentuale di pazienti, della EPS sulla base di un secondo stimolo spesso indipendente dalla DP e necessario per il suo sviluppo [10].

Dal punto di vista preventivo oltre all’utilizzo di soluzioni per DP biocompatibili, all’inibizione dell’asse RAA, alla riduzione l’esposizione a elevate concentrazioni di glucosio e l’abolizione dei betabloccanti, è opportuno valutare attentamente i pazienti con peritoniti ripetute e quelli con un tempo in DP lungo [12-21].

L’osservazione di aspetti infiammatori importanti nelle biopsie peritoneali di pazienti con EPS unita al sospetto di un coinvolgimento immunologico nella patogenesi dell’EPS forniscono un supporto razionale all’approccio immunosoppressivo con steroidi e ciclofosfamide o azatioprina [10].

Sulla base delle evidenze disponibili, gli schemi che hanno dimostrato una reale efficacia risultano l’impiego di steroidi da soli ad alte dosi oppure l’impiego di steroidi associati. In queste esperienze gli steroidi vengono generalmente impiegati ad alto dosaggio: boli di metilprednisolone 500 mg oppure prednisone 0.5-1 mg/kg/die orale con lunghezza del trattamento decisa caso per caso sulla base della risposta clinica e laboratoristica. Generalmente i migliori risultati sono stati ottenuti con un inizio precoce della terapia steroidea.

Buoni risultati sono riportati anche per quanto riguarda l’impiego associato di steroidi e ciclofosfamide oppure steroidi e azatioprina Generalmente in questi casi gli schemi impiegati più comunemente sono stati prednisone 0.5 mg/kg orale associato a ciclofosfamide 1 mg/kg orale oppure prednisone 0.5 mg/kg associato ad azatioprina 1 mg/kg, sempre con durata della terapia personalizzata sulla risposta clinica e laboratoristica. Esiste anche un report sulla utilità di associare prednisone 50 mg/die e micofenolato mofetile 500 mg x 2/die. In tutti questi casi il giudizio sulla reale efficacia della terapia per quanto riguarda ciclofosfamide, azatioprina e micofenolato è condizionato anche dal fatto che questi farmaci sono stati sempre utilizzati in associazione allo steroide. Esiste inoltre il fatto che nei modelli animali di fibrosi peritoneale indotta da clorexidina l’azatioprina non ha dimostrato un effetto protettivo [10].

Il trattamento con tamoxifene risulta molto importante per l’EPS. Le evidenze mostrano che questo trattamento riserva una maggiore sopravvivenza indipendentemente da altri farmaci associati. Il trattamento è proposto alla dose giornaliera di 10-20 mg orale: a tali dosaggi le complicanze di ordine trombotico o neoplastico a carico dell’endometrio risultano praticamente assenti, anche se viene comunque raccomandato un controllo dell’assetto coagulativo in tutti i pazienti e una valutazione dello striscio ginecologico nelle pazienti di sesso femminile. La terapia con tamoxifene è associabile a terapia medica con steroidi e/o immunosoppressori. Un trattamento a basso dosaggio con tamoxifene è stato proposto anche come possibile trattamento profilattico contro lo sviluppo di EPS in pazienti a rischio, per esempio soggetti in DP da più di 5 anni o che sviluppano deficit di ultrafiltrazione [10, 22-31].

L’EPS post-trapianto nei pazienti in DP che è divenuta una patologia meno rara da quando la terapia immunosoppressiva è stata basata sugli inibitori della calcineurina (CNI: ciclosporina e tacrolimus), associati a dosi sempre più ridotte di cortisonici. La maggiore responsabilità sembra legata al ruolo pro-fibrotico dei CNI. Le evidenze in questo senso sono molto significative. In tutti i casi in cui viene riportata la terapia immunosoppressiva effettuata in pazienti con EPS post-trapianto questa risulta invariabilmente basata sui CNI. Inoltre la progressiva riduzione dei cortisonici può costituire un ulteriore fattore di rischio per EPS post-trapianto [32-36]. Sulla base di queste evidenze sul legame tra immunosoppressione e sviluppo di EPS post-trapianto, nel 2009 Garosi e Oreopoulos hanno proposto di valutare un protocollo immunosoppressivo personalizzato per i pazienti in DP che ricevono trapianto di rene basato su mTOR-I, steroidi e micofenolato mofetile, con minimizzazione o abolizione dei CNI [10, 20]. Sulla scorta di quanto esposto si propone l’utilizzo degli mTOR-I nella terapia della EPS anche in pazienti non sottoposti a trapianto [22].

La terapia chirurgica rappresenta infine un’arma importante nel management dell’EPS anche in casi non marcatamente occlusivi così come la nutrizione parenterale per combattere la malnutrizione e preparare un eventuale intervento chirurgico. Le esperienze giapponesi, inglesi e tedesche indicano preferibilmente di creare un centro di riferimento nazionale [10, 37].

 

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Urgent-start PD: un approccio perseguibile

Abstract

La dialisi peritoneale (PD) possiede diversi potenziali benefici rispetto all’emodialisi (HD); ciò nonostante, solo il 10% dei pazienti con malattia renale terminale (ESRD) viene trattato con la PD. Fino al 70% dei soggetti affetti da ESRD incominciano la terapia dialitica senza una chiara programmazione. Molti di questi pazienti non sono a conoscenza della propria malattia renale cronica (CKD), mentre altri con CKD stabile vanno incontro a un peggioramento acuto della funzione renale a causa di un evento imprevedibile. Come risultato, l’80% dei pazienti affetti da ESRD iniziano il trattamento sostitutivo con un catetere venoso centrale (CVC), nonostante l’inizio dell’HD attraverso un CVC si associ ad aumentata mortalità, un’elevata incidenza di batteriemia e di ospedalizzazione. La PD rappresenta, quindi, un’eccellente, ma sottoutilizzata, tecnica dialitica la cui implementazione futura potrebbe dipendere dalla possibilità di essere impiegata come primo approccio dialitico nei pazienti che giungono tardivamente all’attenzione del nefrologo per una condizione di stato uremico, o sovraccarico idrico. A questo programma è stato recentemente attribuito la denominazione di “urgent-start peritoneal dialysis” (UPD). Sulla base del tempo di break-in è possibile distinguere l’UPD dalla “early-start peritoneal dialysis” (EPD). Il successo dell’UPD verte sulla corretta selezione del paziente, sull’idoneo posizionamento del catetere e sull’adeguata preparazione del team medico-infermieristico. Inoltre, l’impiego di tecniche di inserzione volte al saldo fissaggio del catetere ai tessuti addominali e l’inizio degli scambi dialitici con protocolli caratterizzati da bassi volumi di carico in posizione supina possono minimizzare l’insorgenza di complicanze meccaniche precoci.

I pazienti che incominciano gli scambi peritoneali mediante protocolli di UPD/EPD possiedono una mortalità, una sopravvivenza della metodica dialitica e un’incidenza di complicanze infettive equiparabili ai soggetti con inizio standard della PD, sebbene incorrano con maggiore probabilità in complicanze meccaniche.

A confronto con l’emodialisi in urgenza (UHD) mediante un CVC, la UPD può rappresentare un’alternativa sicura e vantaggiosa in termini economici, riducendo l’incidenza di batteriemie e delle ulteriori complicanze correlate alla terapia emodialitica. L’UPD permette, inoltre, di aumentare il numero dei pazienti trattati mediante PD.

 

Parole chiave: dialisi peritoneale, urgent-start, early-start, leakage, dislocamento, volume ridotto

Introduzione

La dialisi peritoneale (PD) possiede diversi benefici rispetto all’emodialisi (HD): una maggiore adattabilità della metodica agli stili di vita individuali, una più lunga conservazione della diuresi residua [1,2], un minore costo economico [3,4] e una sopravvivenza sovrapponibile o, in alcune casistiche, perfino migliore nei primi anni di trattamento [5,6]. Ciò nonostante, solo il 10% dei pazienti con malattia renale terminale (ESRD) viene trattato con la PD.

Fino al 70% dei soggetti affetti da ESRD, per la mancanza di una precedente valutazione nefrologica, o per la necessità di iniziare urgentemente il trattamento sostitutivo, incominciano la terapia dialitica senza una chiara programmazione [7]. Molti di questi pazienti non sono a conoscenza della propria malattia renale cronica (CKD), altri, sebbene consapevoli, trascurano la propria condizione, mentre altri ancora con CKD stabile vanno incontro a un peggioramento acuto della funzione renale a causa di un evento imprevedibile.

 

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Tecniche chirurgiche mini invasive per il salvataggio del catetere peritoneale nelle infezioni refrattarie del tunnel

Abstract

Le complicanze infettive rappresentano la causa più significativa di morbilità e mortalità per i pazienti in dialisi peritoneale (DP). Nonostante negli ultimi vent’anni siano stati compiuti enormi sforzi finalizzati alla prevenzione e al trattamento degli episodi infettivi, le infezioni correlate al trattamento dialitico peritoneale costituiscono la causa principale di cessazione della DP. Dati recenti sembrano confermare la teoria che attribuisce alle infezioni dell’emergenza/tunnel (ESI/TI) un ruolo diretto nel causare la peritonite. Gli episodi di peritonite secondari a TI conducono fino nell’ 86% dei casi alla perdita del catetere. Quindi, nei casi di ESI/TI refrattari alla terapia medica, sembra ragionevole sottoporre il paziente a rimozione del catetere. Questo approccio implica inevitabilmente l’interruzione della DP e il passaggio all’emodialisi (HD) mediante il posizionamento di un catetere venoso centrale. Per risparmiare al paziente il cambio di metodica dialitica, è stato proposto l’intervento di rimozione e reinserimento del catetere peritoneale durante una singola seduta operatoria (SCR). Sebbene l’SCR eviti lo shift della tecnica dialitica, esso implica la rimozione del vecchio catetere, il reinserimento di un nuovo dispositivo e l’inizio immediato della DP con il rischio di complicanze meccaniche, quali il leakage e il dislocamento. Le tecniche chirurgiche mini invasive impiegate come “rescue procedures”, quali il curettage, il cuff-shaving, il reimpianto parziale del catetere e la rimozione della cuffia superficiale con la creazione di una nuova exit-site, oltre ad essere di facile esecuzione e poco traumatiche per il paziente, permettono di mantenere in sede il catetere peritoneale evitando le complicanze meccaniche.

Queste procedure, avendo dimostrato una percentuale di successo compresa fra il 70 e il 100%, devono essere sempre prese in considerazione negli episodi di ESI/TI non responsivi alla terapia medica prima di procedere alla rimozione del catetere peritoneale.

 

Parole chiave: dialisi peritoneale, infezione dell’exit-site, infezione del tunnel, peritonite, cuff-shaving, ecografia

Introduzione

Le complicanze infettive rappresentano la causa più significativa di morbilità e mortalità per i pazienti in dialisi peritoneale (DP) [1,2]. Negli ultimi vent’anni nonostante siano stati compiuti enormi sforzi finalizzati alla prevenzione e al trattamento degli episodi infettivi [36], le infezioni correlate al trattamento dialitico peritoneale costituiscono ancora oggi la causa principale di cessazione della DP [79].

Lavori recenti sembrano confermare la teoria che attribuisce alle infezioni dell’emergenza (ESI) un ruolo diretto nel causare la peritonite [10,11]. In particolare, è stata avanzata l’ipotesi che i microrganismi siano in grado di trasmigrare dall’emergenza cutanea lungo il tunnel fino alla cavità peritoneale [12]. Durante questo avanzamento i microrganismi possono depositarsi a livello della cuffia superficiale colonizzandola, e formare, in tale sede, un biofilm che ne facilita la proliferazione [13,14]. Inoltre, la creazione di tale strato, permettendo la protezione dei microbi da eventuali sostanze battericide, rende queste infezioni poco responsive alla terapia medica richiedendo nella maggior parte dei casi la rimozione del catetere [15]. Una volta colonizzata la cuffia, i microrganismi allo stato sessile sono in grado di passare dalla condizione di quiescenza a quella planctonica con la possibilità di migrare sia verso l’emergenza che verso la cuffia profonda determinando, nel primo caso infezioni ricorrenti dell’exit-site, e nel secondo peritoniti [16,17]. Gli episodi di peritonite secondari a infezione del tunnel (TI) sono responsabili nell’ 86% dei casi della perdita del catetere [18].

 

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Caso clinico: la toracoscopia nel leakage peritoneo-pleurico. Una valida opzione diagno-stico-terapeutica

Abstract

ll leakage peritoneo-pleurico è una complicanza rara del trattamento dialitico peritoneale (DP).

Riportiamo il caso di un uomo di 83 anni in trattamento con monoscambio diurno (soluzione isotonica 1.36%, 2 L). Ad ottobre 2019 il paziente veniva ricoverato per dispnea e riduzione dell’ultrafiltrazione peritoneale con riscontro radiologico di versamento pleurico destro. Dopo sospensione dello scambio peritoneale si assisteva a regressione del versamento pleurico.

Si eseguiva quindi una TC peritoneo-pleurica basale e un’altra dopo 4 ore di stazionamento di 2 L di soluzione isotonica con 100 ml di mezzo di contrasto. La seconda evidenziava una comunicazione peritoneo-pleurica. Si decideva allora di eseguire una videotoracoscopia (VATS) che non evidenziava soluzioni di continuo diaframmatiche. Si eseguiva quindi una pleurodesi con 8 gr di talco sterile. Il paziente veniva dimesso nella terza giornata, in terapia conservativa e in dieta ipoproteica. Dopo due settimane, si procedeva a nuova TC peritoneo-pleurica che non evidenziava più alcun passaggio di liquido di contrasto nella cavità toracica. Il paziente riprendeva quindi la DP con 3 scambi diurni con soluzione isotonica (volume 1.5 L) senza riportare complicanze.

Per quanto riguarda il trattamento della comunicazione peritoneo-pleurica, la toracoscopia permette sia la riparazione con patch di eventuale difetto diaframmatico sia di attuare la pleurodesi chimica con agenti irritanti. Nella nostra esperienza la toracoscopia ha permesso di attuare una pleurodesi accurata che ha consentito, dopo solo due settimane di trattamento conservativo, di riprendere la DP. La videotoracoscopia è dunque una opzione valida per il trattamento della comunicazione peritoneo-pleurica in DP.

 

Parole chiave: leakage peritoneo-pleurico, videotoracoscopia, dialisi peritoneale, insufficienza renale terminale

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Introduction

Pleuro-peritoneal leakage is an uncommon complication of peritoneal dialysis (PD) with an incidence of 1.6%, first described in 1967 [1]. It occurs in higher frequency in female patients and in the right hemithorax (90% of cases) [2]. Frequently accompanied by dyspnea, it is asymptomatic in 25% of cases [3].

The diagnosis is established observing pleural leakage and performing chest x-ray, albumin-marked scintigraphy and CT scan of peritoneal area [4].
 

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Dialisi domiciliare e assistenza a domicilio: dalle provvidenze istituzionali verso un modello sostenibile

Abstract

Nonostante la dialisi domiciliare, e principalmente la dialisi peritoneale, sia indicata come metodica di scelta per il benessere dei pazienti, essa da molti anni non mostra una dinamica di crescita. Le ragioni del fenomeno sono principalmente le barriere cognitive, psicosociali, familiari e fisiche di pazienti sempre più anziani e poli-patologici. Per superare queste barriere è necessario fare un’analisi delle provvidenze assistenziali disponibili: invalidità civile, fondi per la non autosufficienza, assistenza sociale domiciliare, servizi infermieristici distrettuali, rimborsi spese. Alle provvidenze si affiancano gli strumenti valutativi, quali l’indice situazione economica equivalente (ISEE) e la valutazione multidimensionale (VMD), con le relative schede valutative. Nell’insieme, la valenza economica e il supporto ottenibili sono quantitativamente limitati e riservati a situazioni di basso reddito e forte disagio. Alcune regioni italiane hanno quindi emanato provvedimenti specifici per sostenere i pazienti in dialisi a domicilio. L’analisi evidenzia una notevole eterogeneità dei provvedimenti volti, in alcuni casi, a sostenere economicamente e, in altri casi, a gestire l’organizzazione sanitaria. Alcuni casi specifici, in singoli centri, hanno diretto i provvedimenti verso un’assistenza domiciliare diretta allo svolgimento della dialisi. A livello internazionale sono riportate molte esperienze di assistenza domiciliare rivolta alla dialisi: il tratto comune è che la sostenibilità economica è possibile in Italia e nei paesi sviluppati, nonostante la grande eterogeneità dei sistemi sanitari. A conclusione di questa revisione, il modello assistenziale proponibile, che deve essere organizzativo ed economico, diventa sostenibile attingendo alle risorse generate dai risparmi complessivi che la dialisi domiciliare consente al sistema sanitario.

Parole chiave: dialisi domiciliare, dialisi peritoneale, provvidenze economiche, dialisi peritoneale assistita, modelli assistenziali sostenibili.

Premessa

Il Piano Nazionale per la Cronicità prevede per i pazienti che necessitano di dialisi la personalizzazione delle terapie sostitutive e la domiciliarità, per il mantenimento di un buono stato funzionale e di autonomia [1]. A questo scopo è anche indicata la sperimentazione di modelli di dialisi domiciliare (sia peritoneale che emodialisi) utilizzando strumenti di teledialisi. Allo stato attuale, la dialisi peritoneale (DP) è il tipo di dialisi domiciliare più utilizzato in Italia e nel mondo [2, 3]. Alcune esperienze di emodialisi domiciliare si stanno sviluppando e costituiscono un’ulteriore area di crescita della domiciliarità [4, 5].
 

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Utilizzo degli ultrasuoni nelle infezioni da catetere peritoneale: indicazioni e risvolti clinici

Abstract

Gli episodi infettivi continuano a rappresentare la causa principale di morbilità e mortalità nei pazienti in dialisi peritoneale (DP). Nonostante siano stati compiuti sforzi considerevoli nella prevenzione delle infezioni correlate alla DP, oggigiorno circa un terzo dei fallimenti della metodica sono dovuti a complicanze infettive. Studi recenti hanno postulato un ruolo diretto dell’infezione dell’exit-site (ESI) e del tunnel sottocutaneo (TI) nel determinare l’insorgenza della peritonite; di conseguenza, una precoce diagnosi di ESI e TI seguita da un tempestivo inizio di un’appropriata antibioticoterapia dovrebbe portare ad una drastica diminuzione delle complicanze associate alle infezioni del catetere. L’esame ultrasonografico (US) rappresenta una metodica non invasiva, relativamente semplice, ripetibile, ben tollerata dal paziente e facilmente disponibile per la valutazione del tunnel.

Negli episodi di ESIs l’US permette di diagnosticare una concomitante infezione del tunnel con maggiore sensibilità rispetto ai soli parametri clinici distinguendo con elevata precisione le ESIs che si risolvono con la sola antibioticoterapia orale rispetto a quelle che potrebbero richiedere un maggiore impegno terapeutico. Nei casi di TI, l’US permette di localizzare con precisione il segmento del catetere maggiormente interessato dal processo infettivo conferendo importanti informazioni prognostiche; mentre la ripetizione dell’US a due settimane dall’inizio dell’antibioticoterapia permette il monitoraggio della risposta al trattamento. Non sussistono, invece, evidenze in grado di suggerire l’utilizzo dell’US del tunnel come strumento di screening per l’individuazione precoce di TI in pazienti asintomatici.

Parole chiave: dialisi peritoneale, infezione dell’exit-site, infezione del tunnel, peritonite, ultrasuoni, ecografia

Introduzione

Gli episodi infettivi continuano a rappresentare la causa principale di morbilità e mortalità nei pazienti sottoposti a terapia sostitutiva mediante dialisi peritoneale (DP) [13]. Nelle ultime tre decadi considerevoli sforzi sono stati compiuti nella prevenzione delle infezioni correlate alla DP: il miglioramento dei metodi di connessione [4], l’ottimizzazione della cura dell’exit-site (ES) [5], e la creazione di specifici percorsi per l’addestramento dei pazienti [6]. Nonostante l’adozione di queste misure circa un terzo dei fallimenti della DP sono secondari a peritoniti [7].
 

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