Alla scoperta di nefropatie non comuni: un caso di danno renale acuto da malaria

Abstract

La malaria è una delle malattie infettive più comuni al mondo con un’elevata prevalenza nei Paesi in via di sviluppo. In corso di infezione da Plasmodium falciparum si riscontra un interessamento renale nel 40% dei casi, con coinvolgimento di glomeruli, tubuli o interstizio con diversi meccanismi fisiopatologici. Viene descritto un caso di severa insufficienza renale acuta in corso di malaria da P. falciparum in una giovane donna proveniente dalla Costa D’Avorio.  La biopsia renale rilevava un quadro di severa e diffusa necrosi tubulare acuta, in presenza di granuli di pigmento nerastro nei capillari glomerulari e peritubulari, negativi alla colorazione istochimica per il ferro; alla microscopia elettronica erano presenti, all’interno di monociti-macrofagi localizzati nel lume tubulare, strutture di forma rotondeggiante-ovalare contenenti organelli citoplasmatici, granuli elettrondensi e detriti cellulari, di possibile origine infettiva. Si riscontrava positività per antigene specifico per P. falciparum e per parassita malarico, con rarissimi trofozoiti e gametociti compatibili con Plasmodium falciparum. Si impostava terapia steroidea e successiva specifica terapia antiparassitaria con progressiva ripresa funzionale fino a completa normalizzazione. Alla luce dei continui movimenti migratori massima attenzione va posta anche verso forme di patologie spesso misconosciute per la loro bassa incidenza nel nostro Paese; i dati anamnestici sono essenziali per una tempestiva diagnosi che può contribuire ad una rapida remissione anche di severe complicanze.

Parole chiave: malaria, insufficienza renale acuta, necrosi tubulare, Plasmodium falciparum

Introduzione

La malaria è una malattia endemica in Asia, Africa e America Latina. Si può riscontrare un interessamento renale nel 40% dei casi in corso di infezione da Plasmodium falciparum; possono esser colpiti glomeruli, tubuli e interstizio con diversi meccanismi fisiopatologici. Viene riportato un caso di severa insufficienza renale acuta da necrosi tubulare (diagnosi istologica) in corso di malaria da P. falciparum con successiva ripresa e normalizzazione funzionale. Il caso descritto evidenzia l’importanza dell’attenzione anche verso forme di patologie spesso misconosciute per la bassa incidenza nel nostro Paese; i dati anamnestici, spesso difficili da raccogliere anche per barriere linguistiche, risultano essenziali per una tempestiva diagnosi che può contribuire ad una rapida remissione anche di severe complicanze. 

La visualizzazione dell’intero documento è riservata a Soci attivi, devi essere registrato e aver eseguito la Login con utente e password.

Campylobacter: un patogeno “vintage” alla ribalta

Abstract

La campylobatteriosi è causata da batteri Gram. Le specie più frequenti sono C. jejuni e C. coli. Rara causa di sepsi nei pazienti immunocompromessi, negli ultimi anni il tasso di incidenza della campylobatteriosi ha superato in alcuni Paesi europei quello relativo alle salmonellosi, diventando un concreto problema di salute pubblica.
Abbiamo trattato un uomo di 66 anni, iperteso, cardiopatico ischemico, in attesa di coronarografia, che veniva ricoverato con insufficienza renale acuta in stato di shock dopo alcuni giorni di diarrea profusa.
Data la stagionalità del patogeno e le caratteristiche cliniche del paziente, oltre alle comuni coprocolture veniva richiesta la ricerca del Campylobacter, che risultava positiva. Avviata replezione volemica e terapia antibiotica, nell’arco di una settimana si assisteva a ripristino della normofunzione renale. Il paziente a una settimana dalla dimissione è stato sottoposto alla coronarografia programmata.

Parola chiave: Campylobatteriosi, insufficienza renale acuta, diarrea

Introduzione

La campylobatteriosi è causata da batteri GRAM-negativi, pleomorfi, spesso di forma incurvata (dal greco Kampylos, cioè curvo) a S, elicoidale, spiraliforme o ad “ala di gabbiano”, della lunghezza di 2-5 μm e del diametro di 0,2-0,9 μm.

Inizialmente descritta come rara causa di sepsi nei pazienti immunodepressi, nel 1972 è stata inclusa tra le cause di malattie diarroiche. Le specie più frequenti (oltre il 90% delle infezioni) sono C. jejuni e C. coli.

Negli ultimi anni il tasso di incidenza della campilobatteriosi ha superato in alcuni paesi europei quello relativo alle salmonellosi, diventando un concreto problema di salute pubblica [7].

Ha un andamento stagionale e risulta più frequente nel periodo giugno-settembre. Le fasce di età più colpite sono 0-5 anni e > 65 anni. 

La visualizzazione dell’intero documento è riservata a Soci attivi, devi essere registrato e aver eseguito la Login con utente e password.

L’immunoterapia nel tumore del rene: com’è cambiata e quali sono le sfide per il Nefrologo – focus su pembrolizumab

Abstract

Il tumore del rene rappresenta circa il 3.5% di tutte le neoplasie maligne; nell’85% dei casi il tumore è a partenza da cellule del parenchima renale, con un’incidenza del 70% del sottotipo a cellule chiare.

La chirurgia, allo stato attuale, rappresenta il trattamento di scelta per la maggior parte delle neoplasie renali; la terapia medica viene utilizzata nel paziente recidivato o metastatico.

L’armamentario terapeutico a disposizione nella lotta al tumore renale è in continuo rinnovamento grazie all’approvazione di nuovi farmaci. In particolare, negli anni 2000, sono stati introdotti i farmaci ad azione antiangiogenetica che hanno mostrato una buona efficacia in termini di aumento della sopravvivenza libera da malattia e sopravvivenza totale nei pazienti con carcinoma renale avanzato.

L’immunoterapia rappresentava una strategia di trattamento del carcinoma renale già negli anni ’80 quando venivano utilizzate citochine quali l’Interleuchina-2 e l’Interferone. L’avvento dei farmaci antiangiogenetici aveva messo l’immunoterapia in secondo piano fino alla scoperta degli inibitori dei check-point immunitari (ICIs) che sono stati approvati nelle varie linee di trattamento in monoterapia o in combinazione con altri farmaci poiché hanno mostrato di migliorare l’outcome oncologico dei pazienti con neoplasia renale.

In questa revisione della letteratura abbiamo analizzato l’evoluzione dell’immunoterapia nel tumore del rene dal punto di vista del nefrologo con un particolare focus sui principali eventi avversi renali, pembrolizumab, inibitore selettivo di PD-1, e la sua recente approvazione in prima linea in associazione con axitinib.

Parole chiave: immunoterapia, tumore del rene, nefrite interstiziale, insufficienza renale acuta, farmaci a bersaglio molecolare.

Epidemiologia del carcinoma renale

Il tumore del rene rappresenta circa il 3.5% di tutte le neoplasie maligne (4.6% tra gli uomini e 3% tra le donne) e, in Italia, si colloca al decimo posto come frequenza. Nell’85% delle diagnosi di tumore del rene la neoplasia è a partenza da cellule del parenchima renale e tra queste si riscontra un sottotipo a cellule chiare nel 70% dei casi [1,2].

Il tumore del rene è tipicamente una neoplasia delle nazioni industrializzate dell’emisfero nord; per quanto riguarda l’Italia, la sua incidenza è maggiore nelle regioni del nord e del centro, minore al sud e nelle isole [3].

L’incidenza è nettamente superiore nel sesso maschile rispetto a quello femminile: 1 su 38 uomini e 1 su 90 donne hanno una probabilità teorica di sviluppare questo tumore nel corso della loro vita. L’incidenza aumenta parallelamente all’età con un picco nella sesta decade e circa l’80% delle diagnosi avviene in pazienti con età compresa tra i 40 e i 69 anni [1].

Negli ultimi anni si è assistito a un incremento dello 0.7% dell’incidenza di nuovi casi di tumore a cellule renali (RCC): questo è in buona parte dovuto all’aumento delle diagnosi accidentali di tumori di piccolissime dimensioni che in passato restavano misconosciuti. A conferma di questo dato si è visto che attualmente la percentuale di tumori diagnosticati in stadio T1 (<7cm e limitati al rene) è salita dal 43% (circa 20 anni fa) al 60% [2,3].

Secondo dati recenti il tasso di mortalità sta diminuendo del 0.9% per anno con un conseguente aumento della sopravvivenza: la sopravvivenza a 5 anni per tumore del rene localizzato è del 92.6%, arriva a sfiorare il 100% nei casi T1a, scende al 66.7% nella malattia loco-regionale e all’11% nella malattia metastatica [4].

La prognosi in termini di sopravvivenza è influenzata in modo positivo dal trascorrere degli anni dal momento della diagnosi; ad un anno dalla diagnosi, indipendentemente dallo stadio, la probabilità di sopravvivere altri 5 anni è pari al 85% circa, ma a 5 anni dalla diagnosi, tale probabilità arriva addirittura al 90% [5], a testimonianza dell’importanza di un approccio terapeutico aggressivo e, soprattutto, moderno.

La relazione tra tumore del rene ed insufficienza renale può essere considerata bidirezionale: da una parte il 26% dei pazienti con tumore a cellule renali al momento della diagnosi presenta un’insufficienza renale cronica, dall’altra parte il rischio di sviluppare una neoplasia renale aumenta con il ridursi del filtrato glomerulare. In particolare, il rischio aumenta del 29% per ogni riduzione del GFR di 10 ml/min, con il rischio più alto nei pazienti con GFR <40 ml/min [6].

Questo fatto potrebbe in parte essere spiegato dalla condivisione dei fattori di rischio tra le due patologie renali: ipertensione, diabete mellito, fumo di sigarette, obesità ed età avanzata [7].

Gli altri fattori che si è ipotizzato possano avere un ruolo di rilievo nel determinare questo aumento di incidenza nel paziente con malattia renale cronica avanzata (End Stage Renal Disease, ESRD) o in dialisi, sono lo stato di infiammazione correlato all’uremia, lo stress ossidativo, la ritenzione di tossine uremiche e soluti, la disregolazione del sistema immunitario e la procedura di dialisi stessa [3].

 

Principi generali di terapia

La chirurgia rimane il trattamento di elezione per la maggior parte delle neoplasie renali, con una crescente tendenza al ricorso ad interventi conservativi, al fine di preservare il più possibile la funzionalità renale.

Per anni, anche in presenza di una malattia già metastatica, la chirurgia – sotto forma di nefrectomia citoriduttiva – veniva quasi sempre proposta, essendovi dati a sostegno di un suo positivo impatto sulla sopravvivenza. Attualmente, il ruolo della chirurgia citoriduttiva è più controverso, essendo chiaro che ciò che fa la differenza è la selezione dei pazienti da avviare alla chirurgia ed il timing della stessa [8].

Dal punto di vista della terapia medica, ad oggi non sono stati identificati trattamenti adiuvanti – finalizzati cioè a ridurre il rischio di recidiva – da proporre ai pazienti resecati radicalmente, ma ad alto rischio di ricaduta. È tuttavia proprio di questi giorni, una press release che annuncia la positività di uno studio di immunoterapia adiuvante, con il quale la somministrazione del pembrolizumab si sarebbe dimostrata in grado di prolungare la sopravvivenza libera da malattia (Disease-Free Surival, DFS) [9].

La terapia medica allo stato attuale ha quindi scopo palliativo e viene utilizzata nel paziente recidivato o metastatico.

Una prima rivoluzione nel trattamento del carcinoma renale si è avuta in conseguenza del riconoscimento della strettissima dipendenza della patogenesi di questa neoplasia dall’attivazione dell’angiogenesi, dovuta ad una alterazione a carico del gene oncosoppressore di Von Hippel Lindau (VHL), altamente prevalente nelle neoplasie renali a cellule chiare.

L’utilizzo clinico di farmaci ad attività antiangiogenica (pura o preferenziale), ha consentito, per la prima volta, a partire dall’inizio degli anni 2000, di prolungare significativamente la sopravvivenza della maggioranza dei pazienti affetti da carcinoma renale avanzato [10], con un’abbondanza di farmaci che, già nel 2006, è stata ben definita come “l’imbarazzo dei ricchi” [11].

Purtroppo, al di là di una quota, piccola ma comunque presente, di pazienti primitivamente refrattari ai trattamenti antiangiogenici, anche in quei pazienti che inizialmente beneficiano di questi trattamenti, inevitabilmente si osserva lo sviluppo di resistenza ad essi, resistenza che si manifesta mediamente dopo circa 8-11 mesi di terapia.

I farmaci antiangiogenici tuttora utilizzati nelle varie linee di trattamento sono riassunti nella tabella I, il meccanismo d’azione degli stessi è schematizzato nella Fig 1.

Farmaco Bersagli principali Indicazioni secondo l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) al 12-08-2021
Sunitinib

(Sutent™)

Tirosin chinasi: VEGFR1,2,3, PDGFRa e b, KIT, RET

·  trattamento del carcinoma renale avanzato/metastatico (mRCC) negli adulti

· trattamento del tumore stromale del tratto gastrointestinale (GIST) non operabile e/o metastatico negli adulti dopo fallimento di un trattamento con imatinib dovuto a resistenza o intolleranza.

· trattamento di tumori neuroendocrini pancreatici (pNET) ben differenziati, non operabili o metastatici, in progressione di malattia, negli adulti

Pazopanib

(Votrient™)

Tirosin chinasi: VEGFR1,2,3, PDGFRa e b, KIT

· trattamento di prima linea del carcinoma renale (RCC) avanzato e nei pazienti che hanno ricevuto in precedenza una terapia a base di citochine per malattia avanzata

· trattamento dei pazienti adulti affetti da sottotipi identificati di sarcoma dei tessuti molli (STS) in stato avanzato che hanno ricevuto in precedenza chemioterapia per malattia metastatica o che sono andati in progressione entro 12 mesi dopo la terapia (neo) adiuvante

Axitinib

(Inlyta™)

Tirosin chinasi: VEGFR1,2,3

· trattamento del carcinoma renale (RCC) avanzato nei pazienti adulti, dopo fallimento di un precedente trattamento con sunitinib o con una citochina

· trattamento di prima linea del carcinoma a cellule renali avanzato negli adulti, in associazione al pembrolizumab

Lenvantinib

(Lenvima™)

Tirosin chinasi: VEGFR1,2,3, FGFR1,2,3,4, PDGFRa, KIT, RET

· trattamento del carcinoma differenziato della tiroide (papillare/follicolare/a cellule di Hürthle) progressivo, localmente avanzato o metastatico, refrattario allo iodio radioattivo

· trattamento del carcinoma epatocellulare (HCC) avanzato o non operabile negli adulti che non hanno ricevuto una precedente terapia sistemica

· N.B. – trattamento di prima linea del carcinoma renale, in associazione al pembrolizumab, non ancora approvato

· N.B. – trattamento di pazienti pretrattati con un inibitore del VEGF, in associazione all’Everolimus, non ancora approvato

Tivozanib

(Fotivda™)

Tirosin chinasi: VEGFR1,2,3

· trattamento di prima linea di pazienti adulti affetti da carcinoma a cellule renali (RCC) avanzato e di pazienti adulti naive agli inibitori della via VEGFR e mTOR in seguito alla progressione della malattia dopo un precedente trattamento con terapia a base di citochine per RCC avanzato

Bevacizumab

(Avastin™)

VEGF-A circolante

· trattamento di prima linea di pazienti adulti con carcinoma renale avanzato e/o metastatico in associazione con l’interferone

· trattamento di pazienti adulti con carcinoma metastatico del colon e del retto, in associazione con chemioterapia a base di fluoropirimidine

· trattamento in prima linea di pazienti adulti con carcinoma mammario metastatico, in associazione con paclitaxel

· trattamento in prima linea di pazienti adulti con carcinoma mammario metastatico, per cui una terapia con altri regimi chemioterapici, inclusi quelli a base di taxani o antracicline, non è considerata appropriata, in associazione con capecitabina

· trattamento in prima linea di pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule, non resecabile, avanzato, metastatico o ricorrente, con istologia a predominanza non squamocellulare, in aggiunta a chemioterapia a base di platino

· trattamento in prima linea di pazienti adulti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule, non squamocellulare, avanzato non resecabile, metastatico o ricorrente, con mutazioni attivanti del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR), in associazione all’erlotinib

· trattamento in prima linea del carcinoma ovarico epiteliale, del carcinoma alle tube di Falloppio o del carcinoma peritoneale primario in stadio avanzato (stadio III B, III C e IV, secondo la Federazione Internazionale di Ginecologia e Ostetricia – FIGO) in pazienti adulte, in associazione con carboplatino e paclitaxel

· trattamento di pazienti adulte con prima recidiva di carcinoma ovarico epiteliale, carcinoma alle tube di Falloppio o carcinoma peritoneale primario platino-sensibili che non hanno ricevuto una precedente terapia con bevacizumab o altri inibitori del VEGF o altri agenti mirati al recettore VEGF, in associazione con carboplatino e gemcitabina o in combinazione con carboplatino e paclitaxel

· trattamento di pazienti adulte con recidiva di carcinoma ovarico epiteliale, carcinoma alle tube di Falloppio o carcinoma peritoneale primario platino-resistenti che hanno ricevuto non più di due precedenti regimi chemioterapici e che non hanno ricevuto una precedente terapia con bevacizumab o altri inibitori del VEGF o altri agenti mirati al recettore VEGF, in associazione con paclitaxel, topotecan o doxorubicina liposomiale pegilata

· trattamento di pazienti adulte affette da carcinoma della cervice persistente, ricorrente o metastatico in associazione con paclitaxel e cisplatino o, in alternativa, a paclitaxel e topotecan in donne che non possono essere sottoposte a terapia a base di platino

Cabozantinib

(Cabometyx™)

Tirosin chinasi: VEGFR1,2,3, MET, AXL

· trattamento di prima linea in pazienti adulti affetti da carcinoma renale avanzato con rischio intermedio o sfavorevole

· trattamento in pazienti adulti affetti da carcinoma renale avanzato precedentemente trattati con terapia contro il VEGF

· trattamento di prima linea del carcinoma a cellule renali avanzato in pazienti adulti, in associazione a nivolumab

· trattamento del HCC negli adulti che sono stati precedentemente trattati con sorafenib

Sorafenib

(Nexavar™)

Tirosin chinasi:

VEGFR1,2,3, PDGFRa, Raf chinasi

· trattamento di pazienti con carcinoma a cellule renali avanzato dopo fallimento terapeutico ad una precedente terapia a base di interferone-alfa o interleuchina-2, o che sono considerati non idonei a ricevere tale terapia

· trattamento del HCC

· trattamento di pazienti con carcinoma differenziato della tiroide (papillare/follicolare/a cellule di Hürthle) localmente avanzato o metastatico, in progressione, refrattario al radioiodio

Tabella I: Farmaci anti-angiogenici utilizzati nel trattamento del RCC (e loro ulteriori indicazioni Oncologiche)
Principali farmaci anti-angiogenici e il loro meccanismo d’azione
Figura 1: Principali farmaci anti-angiogenici e il loro meccanismo d’azione

 

La moderna immunoterapia

Che l’immunoterapia rappresentasse una strategia attiva nei confronti della patologia neoplastica renale metastatica lo si sapeva fin dagli anni ’80 allorché una forma “primitiva” di immunoterapia, rappresentata dalla somministrazione di citochine quali l’Interleuchina-2 e l’Interferone (somministrati singolarmente o in combinazione) si era dimostrata in grado di indurre lunghe remissioni di malattia in un numero purtroppo limitato di pazienti, ed a spese di importanti tossicità [12].

Negli ultimi anni la scoperta degli inibitori dei check-point immunitari (ICIs) ha rivoluzionato il trattamento di molte neoplasie, compreso il tumore del rene [13]. Questa neoplasia è spesso diffusamente infiltrata da linfociti T CD8+, una caratteristica che, se da una parte suggerisce una buona capacità del sistema immunitario (SI) di riconoscere questo tipo di tumore come estraneo all’organismo, dall’altra indica anche la presenza di meccanismi che causano l’esaurimento del SI e che permettono ai tumori di sfuggire all’attività delle cellule effettrici della risposta immune [14].

L’attivazione delle cellule T è infatti un meccanismo complesso che coinvolge un numero elevato di recettori ad attività stimolatoria o, al contrario, inibitoria [14].

Questi recettori rappresentano dei veri e propri checkpoints immunologici, ovvero dei sistemi di controllo, atti a garantire una migliore regolazione della risposta del SI, al fine di attivare il SI solo al momento opportuno e per una durata limitata all’esigenza dell’organismo, ovvero di limitarne attivazioni eccessive o incontrollate che porterebbero ad un danno tissutale immunomediato.

In particolare, i due checkpoints inibitori della funzione/attivazione delle cellule T, e che al momento sono gli unici sfruttati a finalità terapeutica, sono il Cytotoxic T Lymphocyte Antigen-4 (CTLA-4) ed il Programmed death 1 (PD-1) [14,15].

Pathway di CTLA-4

CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4), noto anche come CD152, è un recettore appartenente alla superfamiglia delle immunogobuline espresso sui linfociti T CD4+ e CD8+ attivati.

A seguito del legame con uno dei suoi ligandi, B7.1 (noto anche come CD80) oppure B7.2 (noto anche come CD86), espressi sulle cellule presentanti l’antigene (APC), trasmette all’interno del linfocita un segnale di tipo inibitorio, contribuendo così alla regolazione omeostatica della risposta immunitaria (Fig 2).

CTLA-4 è espresso in modo costitutivo a livello dei linfociti T regolatori ed è inducibile sulla superficie delle cellule T naive (Fig 1); in quest’ultime, il recettore è fisiologicamente contenuto in vescicole all’interno del compartimento intracellulare e viene esposto per esocitosi sulla membrana cellulare in quantità proporzionale alla forza del segnale di feed-back prodotto dal T cell receptor (TCR) [16].

Pathway di CTLA-4. *Farmaci attualmente registrati in Italia per il trattamento del carcinoma a cellule renali
Figura 2: Pathway di CTLA-4. *Farmaci attualmente registrati in Italia per il trattamento del carcinoma a cellule renali

Pathway di PD-1

PD-1, noto anche come CD279, è una proteina espressa sulla superficie dei linfociti T; fisiologicamente, la sua interazione con i ligandi PD-L1 e PD-L2 che sono normalmente espressi sulla superficie delle cellule dendritiche e dei macrofagi, causa una riduzione della produzione di citochine e la soppressione della proliferazione delle cellule T. Questo stesso meccanismo è sfruttato attivamente dalle cellule tumorali, che esprimendo PD-L1 e PD-L2, sfuggono al riconoscimento da parte del SI [17].

I pathway PD-1/PD-L1 e CTLA-4 rappresentano quindi un meccanismo adattativo di resistenza immunitaria, sviluppato dalle cellule neoplastiche in risposta all’attività antitumorale endogena. Questi due pathway, seppur simili negli effetti negativi espletati sull’attività delle cellule T, differiscono per il timing ed il sito ove avviene questa inibizione. CTLA-4 ha infatti un’espressione limitata alla superficie dei linfociti T, ed agisce nelle prime fasi della loro attivazione all’interno dei tessuti linfoidi. PD-1 è invece presente anche a livello delle cellule T attivate, delle cellule B e delle cellule mieloidi, ed agisce durante la loro fase effettrice, prevalentemente a livello del microambiente tumorale [16].

Gli inibitori dei checkpoint immunitari agiscono quindi bloccando i recettori linfocitari (PD-1 o CTLA-4), ovvero il ligando sulla cellula tumorale (PDL-1) [17], riattivando così la fisiologica risposta antitumorale (Fig 3).

Pathway di PD-1/PD-L1. *Farmaci attualmente registrati in Italia per il trattamento del carcinoma a cellule renali
Figura 3: Pathway di PD-1/PD-L1. *Farmaci attualmente registrati in Italia per il trattamento del carcinoma a cellule renali

Gli inibitori dei checkpoint immunitari attualmente registrati in Italia (e la loro relativa indicazione secondo l’Agenzia Italiana del Farmaco – AIFA) sono riportati nella Tabella II.

Farmaco Checkpoint inibito Indicazioni secondo Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) al 12-08-2021

Pembrolizumab

(Keytruda™)

PD-1

· trattamento di prima linea del carcinoma a cellule renali avanzato negli adulti, in associazione all’axitinib

· trattamento del melanoma avanzato (non resecabile o metastatico)

· trattamento adiuvante di pazienti adulti con melanoma allo stadio III e con coinvolgimento dei linfonodi che sono stati sottoposti a resezione completa

· trattamento di prima linea del tumore polmonare non a piccole cellule (NSCLC) metastatico esprimente PD-L1 con un tumour proportion score (TPS) ≥ 50%, in assenza di positività per mutazione di EGFR o per ALK

· trattamento di prima linea del NSCLC metastatico non squamoso non positivo per mutazioni di EGFR o per ALK, in associazione a pemetrexed e chemioterapia contenente platino

· trattamento di prima linea del NSCLC metastatico squamoso, in associazione a carboplatino e paclitaxel o nab-paclitaxel

· trattamento del NSCLC localmente avanzato o metastatico esprimente PD-L1 con un TPS ≥1%, che non abbia ricevuto almeno un precedente trattamento chemioterapico

· trattamento del Linfoma di Hodgkin recidivato o refrattario a fallimento di un trattamento con trapianto autologo di cellule staminali e brentuximab vedotin (BV), o in pazienti che non siano eleggibili al trapianto e abbiano fallito il trattamento con BV

· trattamento del carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico trattato con una precedente chemioterapia contenente platino

· trattamento del carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico, con un CPS ≥10, laddove non sia proponibile una chemioterapia contenente cisplatino

· Carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (HNSCC)

· trattamento di prima linea del carcinoma squamoso del distretto cervico-cefalico metastatico o ricorrente, con un CPS ≥1, in monoterapia o in associazione a chemioterapia contenente platino e 5-fluorouracile (5-FU)

· trattamento del HNSCC ricorrente o metastatico con un TPS ≥50%, e in progressione durante o dopo una chemioterapia contenente platino

· N.B. – trattamento di prima linea del carcinoma a cellule renali avanzato negli adulti, in associazione al lenvatinib, non ancora approvato

Nivolumab

(Opdivo™)

PD-1

· trattamento del RCC avanzato dopo precedente terapia

· trattamento in prima linea del RCC avanzato a rischio intermedio/sfavorevole, in associazione ad ipilimumab

· trattamento di prima linea del carcinoma a cellule renali avanzato in pazienti adulti, in associazione a cabozantinib

· trattamento del melanoma avanzato (non resecabile o metastatico), in monoterapia o in associazione ad ipilimumab

· trattamento adiuvante del melanoma con coinvolgimento dei linfonodi o malattia metastatica sottoposto a resezione radicale

· trattamento del NSCLC localmente avanzato o metastatico dopo una precedente chemioterapia

· trattamento del Linfoma di Hodgkin classico recidivante o refrattario dopo trapianto autologo di cellule staminali e trattamento con brentuximab vedotin (BV)

· trattamento del SCCHN ricorrente o metastatico in progressione durante o dopo terapia a base di platino

· trattamento del carcinoma uroteliale localmente avanzato non resecabile o metastatico dopo fallimento di precedente terapia a base di platino

Cemiplimab

(Libtayo™)

PD1

· trattamento del carcinoma cutaneo a cellule squamose metastatico o localmente avanzato non candidato ad intervento chirurgico curativo o radioterapia curativa

Atezolizumab

(Tecentriq™)

PD-L1

· trattamento del carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico dopo una precedente chemioterapia contenente platino o in pazienti non eleggibili al cisplatino ed il cui tumore presenta un’espressione di PD-L1 ≥5%

· trattamento di prima linea del NSCLC non squamoso metastatico, in combinazione con bevacizumab, paclitaxel e carboplatino; nei pazienti affetti da NSCLC con alterazioni a carico di EGFR o ALK è indicato solo dopo il fallimento di adeguate terapie a bersaglio molecolare

· trattamento del NSCLC localmente avanzato o metastatico precedentemente trattato con chemioterapia

· trattamento di prima linea del NSCLC non squamoso metastatico che non presenti mutazioni di EGFR o riarrangiamento di ALK, in combinazione con nab-paclitaxel e carboplatino

· trattamento di prima linea del carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC) in stadio esteso, in combinazione con carboplatino ed etoposide

· trattamento di prima linea del HCC avanzato o non resecabile, in combinazione con bevacizumab

Avelumab

(Bavencio™)

PD-L1

· trattamento di prima linea di pazienti adulti affetti del RCC avanzato, in associazione con axitinib

· trattamento del carcinoma a cellule di Merkel metastatico

Durvalumab

(Imfinzi™)

PD-L1

· trattamento del NSCLC localmente avanzato, non resecabile, negli adulti il cui tumore presenta un’espressione di PD-L1 ≥1% sulle cellule tumorali e la cui malattia non è progredita a seguito di chemioradioterapia a base di platino

· trattamento di prima linea di pazienti adulti con SCLC in stadio esteso, in combinazione con etoposide e carboplatino o cisplatino

Ipilimumab

(Yervoy™)

CTLA4

· trattamento in prima linea di pazienti adulti con RCC avanzato a rischio intermedio/sfavorevole, in associazione a nivolumab

· trattamento del melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) negli adulti e negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni

· trattamento del melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) negli adulti, in associazione a nivolumab

· trattamento in prima linea del carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico negli adulti il cui tumore non esprime mutazioni per EGFR o traslocazioni di ALK, in associazione a nivolumab e 2 cicli di chemioterapia a base di platino

· trattamento in prima linea di pazienti adulti con mesotelioma maligno della pleura non resecabile, in associazione a nivolumab

· trattamento di pazienti adulti con carcinoma del colon-retto metastatico con deficit di riparazione del mismatch o elevata instabilità dei microsatelliti dopo precedente chemioterapia di associazione a base di fuoropirimidina, in associazione a nivolumab

Tabella II: Gli inibitori dei checkpoint immunitari attualmente registrati in Italia e la loro indicazione

In particolare, per il trattamento del carcinoma a cellule renali sono state approvate le seguenti associazioni: ipilimumab + nivolumab, nivolumab + cabozantinib, avelumab + axitinib e pembrolizumab + axitinib.

Ipilimumab è un anticorpo monoclonale IgG1-k anti-CTLA4. È registrato per il trattamento in prima linea del tumore a cellule renali a rischio intermedio-sfavorevole in associazione a nivolumab, il primo alla dose di 1 mg/kg, il secondo a 3 mg/kg. Non è necessario adeguare la dose nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata [1].

Motzer et al. nel 2018 e 2019, hanno confrontato l’efficacia di questa associazione in termini di sopravvivenza globale (Overall Survival, OS) e sopravvivenza libera da progressione di malattia (Progression Free Survival, PFS) rispetto a quella di sunitinib in monoterapia, all’interno di uno studio randomizzato di fase III condotto su 1096 pazienti con diagnosi di carcinoma renale avanzato non precedentemente trattato con terapia medica. A 32.4 mesi questa combinazione aveva già mostrato la sua superiorità: OS mediana non raggiunta [IC al 95% 35.6-non stimabile] rispetto a 26.6 di sunitinib [IC al 95%, 22-33.4]; PFS mediana 8.2 mesi [IC al 95%, 6.9-10.0] mentre sunitinib 8.3 [IC al 95%, 7.0-8.8]; inoltre era maggiore la percentuale di pazienti che avevano ottenuto una risposta obiettiva 42% per ipilimumab + nivolumab vs 29% di sunitinib [1].

Avelumab è un anticorpo monoclonale umano IgG1 diretto contro il recettore PD-L1. Ha un’azione antitumorale immunorelata e un’attività di lisi diretta delle cellule tumorali mediata dalle cellule natural killer (NK).

Questo anticorpo monoclonale è registrato nella terapia di prima linea del tumore a cellule renali avanzato, alla dose di 800 mg ev ogni 2 settimane in associazione ad axitinib 5 mg per os due volte al giorno. Anche in questo caso non è necessario aggiustare la dose per i pazienti con insufficienza renale lieve o moderata, mancano invece i dati per quelli con insufficienza renale severa.

Uno studio in aperto, randomizzato, multicentrico su 866 pazienti con carcinoma a cellule chiare avanzato non precedentemente trattato o metastatico, in cui i pazienti sono stati randomizzati o al braccio con infusione di avelumab + axitinib o a sunitinib in monoterapia, ha confermato la superiorità della combinazione sulla PFS (13.8 mesi vs 7.0 mesi per i pazienti PD-L1 +) e sul tasso di risposte obiettive su tutta la popolazione in esame. I dati di sopravvivenza globale non sono ancora a disposizione [1].

 

Pembrolizumab

Farmacocinetica

Pembrolizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato IgG4-k, viene somministrato per via endovenosa alla posologia di 200 mg ogni 3 settimane o 400 mg ogni 6 settimane in monoterapia o 200 mg ogni 3 settimane quando fa parte di un’associazione di più farmaci [18].

Pembrolizumab ha una distribuzione extravascolare limitata, pertanto il volume di distribuzione del farmaco allo stato stazionario è piccolo (~6,0 L; CV: 20 %). Come ci si aspetta da un anticorpo, pembrolizumab non si lega in modo specifico alle proteine plasmatiche. Pembrolizumab è catabolizzato attraverso vie non specifiche ma presenti in più tessuti; il metabolismo non contribuisce alla sua clearance.

La clearance del farmaco è in media di 0.22 L/die (CV 37%), aumenta all’aumentare del peso corporeo ma non in modo tale da necessitare un aggiustamento della posologia, infatti, sia le dosi fisse (200 mg ogni 3 settimane/400 mg ogni 6 settimane) che le dosi adeguate al peso del paziente (2 mg/kg) hanno mostrato un’efficacia clinica comparabile in tutte le tipologie di tumore [19].

L’emivita sierica del farmaco è di circa 26 giorni (CV 38%) e lo steady-state di concentrazione, con un regime di somministrazione di una dose ogni 3 settimane, è raggiunto in 16 settimane [18].

Studi di farmacocinetica in popolazioni speciali hanno dimostrato come non ci sia necessità di adeguare la dose del farmaco a genere, razza, età (15-94 aa) e alle dimensioni della massa tumorale. Nei pazienti con compromissione epatica lieve (bilirubina totale compresa tra 1.0 e 1.5 × ULN o AST >ULN) e compromissione renale lieve (eGFR tra 90 e 60 ml/min/1.73 m2) o moderata (eGFR tra 60 e 30 ml/min/1.73 m2) non vi è indicazione a riduzione del dosaggio, poiché queste non hanno effetti clinicamente significativi sulla clearance del farmaco [20].

Non ci sono dati nei pazienti con insufficienza renale severa (eGFR minore di 30 ml/min/1.73 m2) o insufficienza epatica moderata (bilirubina totale tra 1.5 e 3 x ULN con qualsiasi livello di AST O) o severa (bilirubina tot >3 x ULN accompagnata da qualsiasi valore di AST)  [21] .

I dati mancano perché tali pazienti non vengono arruolati negli studi registrativi e si basano esclusivamente su studi di farmacocinetica di popolazione.

L’insufficienza renale non influisce sulla biodisponibilità e sulla clearance di pembrolizumab a causa della mancanza di metabolismo ed escrezione renale del farmaco e per il peso molecolare degli anticorpi monoclonali che ne impedisce il passaggio attraverso la membrana glomerulare [19].

Farmacodinamica

Pembrolizumab è un farmaco altamente selettivo diretto contro il recettore PD-1 espresso sulla membrana cellulare dei linfociti T [22].

Il tumore, grazie al legame tra PDL-1/PDL-2 con PD-1, inibisce la proliferazione cellulare e la produzione di citochine pro-infiammatorie. Infatti, l’attivazione di PD-1, tramite il reclutamento di SHP-1 e SHP-2, blocca i pathway PI3k/AKT e Ras-MAPK-ERK riducendo la risposta immunitaria [23,24]. Pembrolizumab ha come obiettivo quello di inibire questa cascata spostando l’equilibrio verso la reattività del sistema immunitario, l’aumento dell’immunosorveglianza del tumore e la risposta immune anti-tumorale [20].

Per ottenere ciò impedisce l’interazione tra PD-1 e PDL-1/PDL-2 andando ad occupare il sito di legame del recettore. Pembrolizumab esplica quindi la sua azione sia rendendo indisponibile il recettore sia inducendo in quest’ultimo piccoli cambiamenti conformazionali che lo rendono incompatibile per il legame con i suoi ligandi [25,26].

Indicazioni terapeutiche

Le indicazioni terapeutiche del farmaco e le nuove indicazioni AIFA di Dicembre 2020 sono riportate nella Tabella II.

La terapia con pembrolizumab viene proseguita fino a comparsa di tossicità di alto grado o fino a progressione confermata di malattia. Nel trattamento del melanoma la somministrazione del farmaco deve essere interrotta dopo massimo un anno, anche in assenza di eventi avversi o di progressione tumorale (come da indicazioni presenti nella scheda tecnica pubblicata dall’EMA).

Sono stati segnalati casi di risposta atipica al farmaco: iniziale e transitorio aumento della massa tumorale o comparsa di nuove lesioni nei primi mesi di trattamento, a cui segue poi progressiva riduzione della massa tumorale con buona risposta alla terapia [27].

Effetti avversi /sicurezza e tollerabilità

Diversi studi hanno dimostrato che pembrolizumab è un farmaco oncologico piuttosto sicuro e generalmente ben tollerato dai pazienti. Infatti, nonostante il 79% dei pazienti trattati presenti delle reazioni avverse, solo nel 13% dei casi queste sono di Grado 3 o 4 secondo i criteri CTCAE-AE vers. 5.0 [28]. Studi condotti su soggetti in monoterapia hanno mostrato che le reazioni avverse più frequenti sono caratterizzate da sintomi generali aspecifici quali astenia (32%), nausea (21%), diarrea (21%), cefalea, mialgia ed elevazione degli enzimi epatici. Al contrario, le reazioni avverse più gravi sono solitamente reazioni immuno-correlate o reazioni legate all’infusione [29].

Nonostante non sia ancora del tutto chiara l’eziopatogenesi delle reazioni avverse immuno-correlate, sembrerebbe che queste siano secondarie proprio all’inibizione dei check-point immunitari e all’aumentata risposta del SI che ne consegue; proprio questa iperattivazione immunitaria viene ricercata con la terapia con lo scopo di aumentare la risposta dell’organismo nei confronti del tumore ma, in alcuni casi, può causare un’attivazione anomala del SI nei confronti dell’organismo stesso per una perdita della tolleranza nei confronti del self. L’incidenza di questo tipo di reazioni avverse è inferiore coi nuovi farmaci anti PD-1 rispetto a quella che si rileva con i farmaci anti CTLA-4 (10-15% di reazioni di grado 3-4 con pembrolizumab rispetto al 20-30% con ipilimumab) [30].

La maggior parte delle reazioni avverse immuno-correlate, comprese quelle di grado elevato, si risolve grazie alla sospensione del farmaco e/o all’inizio di una terapia medica, solitamente a base di corticosteroidi e/o terapia di supporto. Possono manifestarsi a livello di quasi tutti gli organi e i più frequentemente colpiti sono: polmone, colon, fegato, rene, ipofisi, surrene, pancreas, cute e tiroide. È possibile che queste reazioni avverse si manifestino anche a distanza di tempo dall’ultima somministrazione, non dipendono dal numero di somministrazioni del farmaco e possono interessare più organi contemporaneamente.

In caso di sospetta reazione avversa al farmaco, è mandatorio confermare o escludere la relazione causa-effetto laddove possibile con un’indagine sierologica o istologica [30].

Generalmente il trattamento con inibitori di check-point immunitari può essere continuato in pazienti che sviluppano tossicità di grado 1, ad eccezione dei pazienti che presentano un coinvolgimento neurologico, ematologico e cardiaco [31].

La somministrazione del farmaco andrebbe invece sospesa nella maggior parte dei pazienti con eventi avversi di grado 2, con la possibilità di riprendere il trattamento alla risoluzione parziale o completa del sintomo. In questo caso la terapia con corticosteroidi va iniziata a una dose di circa 1-2 mg/kg/die di prednisone seguita da una graduale riduzione al miglioramento della sintomatologia; non ci sono dati riguardanti la durata e il modello di decalage dello steroide [32].

Per i pazienti che manifestano reazioni avverse di grado 3, invece, è indicata la sospensione del farmaco ed il trattamento con alte dosi di corticosteroidi (prednisone 1-2 mg/kg/die o metilprednisolone 1-2 mg/kg/die fino a 2-4 mg/kg/die nelle reazioni più gravi).

Ci sono dati in letteratura, seppur piccoli case report, sull’utilizzo di terapie immunosoppressive differenti nei pazienti refrattari ai corticosteroidi, in particolare con l’utilizzo di micofenolato, ciclofosfamide, eculizumab, infliximab o ciclosporina [33].

In linea generale un’interruzione definitiva di pembrolizumab è raccomandata nei pazienti che hanno avuto reazioni di grado 3 refrattarie alla terapia immunosoppressiva (steroidea o altro) o reazioni di grado 4, con l’eccezione dei pazienti con disordini endocrini in terapia ormonale sostitutiva [33].

 

Tossicità renale da inibitori dei checkpoint immunitari

La tossicità renale secondaria alla terapia oncologica viene suddivisa in 4 gradi di gravità dai National Cancer Institute – Common Terminology Criteria for Adverse Events [34]. In particolare, nella tabella III viene riassunta la classificazione dell’insufficienza renale acuta, manifestazione clinica più frequente per quanto riguarda la tossicità renale da inibitori dei checkpoint immunitari.

G1

G2 G3

G4

Insufficienza renale acuta Aumento di >0.3 mg/dl o creatinina compresa tra 1,5 e 2,0 x baseline Creatinina 2-3 x baseline Creatinina >3 x baseline o >4 mg/dl. Indicata ospedalizzazione

Conseguenze che mettono a rischio la vita, indicata dialisi

Questa classificazione non è presente nella nuova versione 5.0 delle NCI-CTAE
Tabella III: Classificazione della gravità della tossicità renale secondo NCI-CTAE 4.0 [34

Caratteristiche dell’AKI (incidenza, tempo di insorgenza, correlazione con la dose)

L’insufficienza renale acuta secondaria a immunoterapia generalmente si sviluppa dopo 6-24 mesi di esposizione ai farmaci [35,36] e può peggiorare nonostante la sospensione del farmaco che ha causato la tossicità stessa. Gli eventi avversi immuno-relati, infatti, possono manifestarsi anche mesi dopo la sospensione dell’immunoterapia; questo potrebbe essere dovuto al fatto che, nonostante l’emivita sierica dei farmaci immunoterapici sia di circa 12-20 giorni, il farmaco può raggiungere il plateau occupando l’80% dei recettori di PD-1 sulle cellule T per 90 giorni dopo una singola dose di immunoterapia e, dopo tre dosi, i recettori rimangono occupati al 40% per più di 8 mesi dall’ultima somministrazione [37]. La tossicità renale immuno-mediata è indipendente dalla dose e dalla durata del trattamento [38].

Un’analisi condotta su 3695 pazienti trattati con inibitori di checkpoint immunitari ha mostrato come l’incidenza assoluta di insufficienza renale acuta sia circa del 2.2 % e l’incidenza di AKI di grado III o IV del 0.6%. L’insufficienza renale si manifesta più frequentemente in pazienti che ricevono terapia combinata (4.9% per ipilimumab-nivolumab) rispetto ai pazienti trattati con monoterapia (2% ipilimumab, 1.9% nivolumab e 1.4 % pembrolizumab) [35].

Spettro di lesioni del danno renale

Cortazar et al. [39] nel 2020 hanno condotto uno studio retrospettivo multicentrico su 138 pazienti che hanno sviluppato AKI durante il trattamento con inibitori dei checkpoint immunitari. In particolare, hanno analizzato 56 esiti di biopsie renali descrivendone le caratteristiche istopatologiche; i dati raccolti hanno confermato la nefrite interstiziale come lesione predominante (presente nel 93% delle biopsie analizzate) ma hanno individuato lesioni istologiche renali differenti. Nella figura 4 vengono riassunti le principali patologie glomerulari secondarie all’uso degli inibitori dei check-point immunitari.

Lesioni renali da inibitori di check-point immunitari
Figura 4: Lesioni renali da inibitori di check-point immunitari

Danno renale da immunoterapia

La tossicità renale che si riscontra più di frequente in pazienti in immunoterapia è la nefrite interstiziale acuta. Questa ha una presentazione clinica e istologica analoga a quella delle altre forme di AIN a diversa eziologia [40,41] con un pattern di infiltrazione non dirimente per l’identificazione del meccanismo patogenetico sottostante [31].

Studi condotti su biopsie renali hanno evidenziato che nella maggior parte dei pazienti il danno renale indotto dagli inibitori di checkpoint immunitari è a carico dei tubuli e la presentazione clinica più frequente consiste in edema, infiammazione interstiziale e tubulare.

L’infiltrato che si riscontra a livello interstiziale è formato da cellule infiammatorie e immunitarie, tra cui linfociti CD4+ e CD8+, eosinofili e plasmacellule; la presenza di questo infiltrato in prossimità della membrana basale tubulare rappresenta segno distintivo di AIN. La patologia tubulare è caratterizzata da dilatazione dei tubuli stessi, vacuolizzazione citoplasmatica, nucleoli prominenti ed edema interstiziale [31].

In assenza di adeguato trattamento la nefrite interstiziale acuta può evolvere in una patologia cronica caratterizzata da fibrosi interstiziale ed atrofia tubulare.

Immunofluorescenza e microscopia elettronica non permettono una diagnosi di AIN di certezza poiché i reperti sono spesso negativi per depositi di immunoglobuline o frazioni del complemento [42].

La microscopia elettronica può essere invece utile nell’identificazione dei casi di nefrite interstiziale associata a glomerulonefrite a lesioni minime e in quelli di nefrite granulomatosa interstiziale che è una rara variante istologica caratterizzata da infiltrazione di istiociti e macrofagi, con monociti, plasmacellule e linfociti che circondano le strutture glomerulari e tubulari [43,44].

Nella maggior parte dei pazienti la nefrite interstiziale esordisce con una presentazione tipica per patologia tubulo-interstiziale: escrezione urinaria normale, leucocituria asettica, cilindri glomerulari, proteinuria scarsa o assente ed aumento della creatinina sierica. Solo in pochi soggetti questi segni sono accompagnati da eosinofilia, ematuria, ipertensione e astenia [29].

Fattori di rischio e fisiopatologia del danno renale

Cortazar et al. [39] hanno inoltre individuato i principali fattori di rischio indipendenti per lo sviluppo di eventi avversi immunorelati: un basso eGFR al baseline, uso di inibitori di pompa protonica, terapia combinata di anti CTLA-4 + anti PD-1.

Sono state riscontrate numerose analogie tra la patogenesi della nefrite acuta interstiziale immuno relata e quella delle malattie autoimmuni. Gli inibitori dei checkpoint immunitari, infatti, attraverso il blocco di PD-1 o CTLA-4, limitano il sistema di protezione dell’organismo nei confronti dell’autoreattività del SI. Vengono in questo modo attivate anche le cellule T tessuto-specifiche autoreattive normalmente mantenute quiescenti dall’espressione di alti livelli di PD-1 sulla loro superficie [31].

Il meccanismo specifico attraverso il quale si crea un danno a livello renale è ancora in gran parte sconosciuto. Franzin et al.  [45] hanno proposto 4 principali meccanismi patogenetici di danno:

  • Riattivazione di cellule T farmaco-specifiche: il signaling di CTLA-4 e PD-1 è fondamentale nel mantenimento della tolleranza periferica nei confronti degli antigeni esogeni dei farmaci. L’alterazione di questi segnali può portare alla riattivazione di cellule T farmaco-specifiche in precedenza attivate da farmaci nefritogenici (PPIs, FANS).
  • Perdita di tolleranza verso antigeni del self: lo sviluppo, selezione e proliferazione di cloni di cellule T attive contro il self potrebbe attivare le cellule B auto-reattive causando un rilascio di autoanticorpi e a danno renale.
  • Effetti off-target: l’upregolazione di PD-L1 sulle cellule tubulari renali può portare a danno renale causato dall’infiltrazione da parte di linfociti T effettori, portando a una nefrite tubulo-interstiziale acuta.
  • Citochine pro-infiammatorie: gli inibitori dei check point immunitari promuovono la migrazione e attivazione di cellule effettrici all’interno del tessuto renale, infiltrazione di altre cellule immunitarie, come linfociti B, e il rilascio di citochine pro-infiammatorie (es. IL6, TNFa, che contribuisce alla generazione di un ambiente infiammatorio, portando a danno renale).

Trattamento del danno

Per quanto riguarda la sospensione/interruzione della terapia con farmaci inibitori di checkpoint immunitari e l’eventuale inizio di terapia steroidea/farmaci immunosoppressori è necessario seguire le indicazioni fornite in precedenza in merito al trattamento di tutti gli eventi avversi immunorelati. Prima di interrompere in modo definitivo l’immunoterapia è però sempre necessario fare un bilancio tra i potenziali benefici sul versante oncologico nel continuarla e il rischio relato allo sviluppo di insufficienza renale [35].

È infatti opportuno sottolineare che nella quasi totalità dei casi si ottiene un buon recupero della funzione renale dopo l’interruzione del farmaco o dopo terapia steroidea. In particolare dallo studio retrospettivo di Cortazar et al. [39] è emerso che il 40% dei pazienti ha ottenuto una risposta completa alla terapia steroidea con recupero della funzione renale, il 45% ha avuto un recupero di funzionalità solo parziale e il 15% non ha risposto alla terapia; è emerso inoltre che i pazienti che presentano contemporaneamente eventi avversi immunorelati extrarenali hanno un rischio maggiore di non recuperare completamente la funzione renale nonostante la terapia steroidea [39]. Le recidive sono più frequentemente associate alla reintroduzione del farmaco in soggetti che avevano avuto tossicità di grado più elevato [15] e a reintroduzioni molto precoci del farmaco una volta risolta la sintomatologia [39].

In letteratura al momento ci sono poche informazioni relative all’outcome di una nefrite interstiziale acuta immuno-relata insorta in pazienti con una insufficienza renale cronica preesistente. Per quanto è stato visto fino ad ora sembrerebbe che questi abbiano una prognosi equiparabile ai pazienti con normofunzione renale che sviluppano nefrite intestiziale.  [35]

I dati clinici disponibili attualmente non permettono di stabilire se i pazienti che sviluppano eventi avversi immuno-relati abbiano una risposta antitumorale maggiore rispetto agli altri soggetti a causa dalla superiore attivazione immunitaria [35].

Algoritmo di diagnosi di AKI da immunoterapia

Perazella et al. [46] hanno proposto un algoritmo di diagnosi e gestione del paziente oncologico in terapia con inibitori dei checkpoint immunitari che sviluppa AKI. Per i casi di AKI di grado 1 il paziente può essere monitorato mentre continua la terapia oncologica, valutando le altre possibili cause di insufficienza renale, ed eventualmente risolvendole. In caso di AKI grado 2 o superiore invece, è necessario un consulto tra oncologo e nefrologo per valutare le possibili cause di danno renale e stabilire se sia indicato eseguire una biopsia. In caso di forte sospetto di AKI per cause diverse dalla terapia oncologica bisogna trattare quelle e, in caso di fallimento terapeutico, valutare la biopsia. Quando invece si ha un forte sospetto per AKI secondaria a danno da inibitori di checkpoint immunitari bisogna valutare il paziente stesso: se questo presenta altri segni/sintomi clinici che avvalorano l’ipotesi (effetti avversi immuno-relati a carico di altri organi e/o anomalie urinarie più caratteristiche come piuria o cilindri leucocitari) è possibile iniziare la terapia steroidea ed eseguire una biopsia renale solo in caso di mancata risposta agli steroidi. Quando invece si ha un sospetto di danno renale immuno-relato ma non si hanno segni/sintomi tipici di accompagnamento è consigliato eseguire immediatamente la biopsia renale per permettere una diagnosi di certezza.

Le informazioni fornite dalla biopsia sono spesso fondamentali per guidare le scelte cliniche in merito alla terapia oncologica (salvavita per il paziente) evitando inutili sospensioni o danni renali irreversibili, permettendo inoltre di ottimizzare la terapia per l’AKI stessa evitando non necessarie somministrazioni di steroidi o idratazioni eccessive.

Popolazioni speciali

I pazienti con insufficienza renale cronica, in particolare quelli sottoposti a trattamento dialitico cronico e i pazienti trapiantati sono categorie escluse dai trial clinici dei farmaci, pertanto ci sono pochissime informazioni in merito all’uso e gli effetti avversi dei farmaci in queste popolazioni speciali.

Pazienti in dialisi

Negli ultimi due anni sono stati condotti due studi riguardanti l’uso degli inibitori dei check-point immunitari nei pazienti in dialisi. Strohbehn et al. [47] hanno condotto un’analisi retrospettiva su 20 pazienti dializzati sottoposti ad immunoterapia mentre Mroue et al. [48] hanno pubblicato una revisione sistematica raccogliendo i dati presenti in letteratura in merito a 54 pazienti.

Quello che è emerso da entrambi gli studi è che questa categoria di farmaci è sicura nei pazienti dializzati come nel resto della popolazione, non necessita un aggiustamento di dose, il farmaco è rimosso solo in minima parte dalle procedure dialitiche; bisogna tuttavia considerare che i pazienti dializzati sono immunodepressi e “fragili”, il rischio di sviluppare qualsiasi tipo di complicanza potrebbe essere maggiore e pertanto vanno monitorati strettamente in corso di immunoterapia.

Sono necessari studi su popolazioni maggiori che permettano di confermare questi primi dati.

Pazienti trapiantati

Tre dei principali studi che hanno valutato il profilo di sicurezza degli inibitori dei checkpoint immunitari in pazienti trapiantati sono quelli pubblicati da Perazella et al. [49], Murakami et al. [50] ed Abdel-Wahab et al. [51]. Quello che è emerso da questi studi è che a causa del meccanismo primario di funzionamento di questi farmaci si ha una riduzione dell’immunosoppressione sistemica che porta a un aumentato rischio di rigetto dell’organo trapiantato. Il rischio aumenta maggiormente nei pazienti trattati con una combinazione di più farmaci immunoterapici e in particolare con anti CTLA-4. È importante quindi trovare delle strategie che permettano di massimizzare l’immunosoppressione mantenendo però forte l’azione del SI contro il tumore; anche in questo caso sono necessari ulteriori studi su un numero maggiore di pazienti che permettano di acquisire conoscenze più approfondite

Alterazioni elettrolitiche

Diversi studi hanno mostrato un’incidenza aumentata di disordini elettrolitici nei pazienti in terapia con farmaci inibitori dei check-point immunitari [15].

In uno studio condotto da Cantini et al. su pazienti con NSCLC trattati con inibitori dei check-point immunitari si riscontra iponatremia nel 8.7% dei pazienti trattati (95%CI: 7.5-10.1) contro un’incidenza del 4.9% nei pazienti del gruppo di controllo sottoposti a CT tradizionale (95%CI: 3.8-6.1) e ipokaliemia nel 10% dei pazienti in immunoterapia (95%CI: 9.2-11.7) contro 5.9% (95%CI: 4.9-7.1) nel gruppo di controllo [52].

Resta tutt’ora non completamente chiaro il meccanismo attraverso il quale gli ICIs possano determinare le diverse alterazioni elettrolitiche. Diversi studi mostrano come queste non siano legate ad un danno renale ma ad un coinvolgimento del sistema endocrino e dell’apparato gastroenterico da parte di eventi avversi immunorelati. Nel primo caso sembrerebbero legati a un deficit di ACTH secondario a ipofisiti, ovvero a deficit adrenergici primari; nel secondo caso si potrebbero correlare alle manifestazioni cliniche delle coliti immuno-correlate [52,53].

 

La nuova approvazione per il trattamento di prima linea del RCC

A seguito della pubblicazione della Determina AIFA nella GU n.311 del 16.12.2020 è stata approvata una nuova indicazione terapeutica per pembrolizumab nel tumore del rene: Keytruda ©, in associazione ad axitinib, è indicato nel trattamento di prima linea del carcinoma a cellule renali avanzato negli adulti.

Axitinib (Inlyta ©) è un inibitore multichinasico (MTKI) di seconda generazione che inibisce in modo selettivo VEGFR-1, VEGFR-2 e VEGFR-3 e debolmente il recettore del fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGFR) e il recettore tirosin chinasico KIT [54]. A livello tumorale la sua azione consiste nell’arresto/rallentamento della crescita tumorale ottenuta grazie all’inibizione dell’angiogenesi, l’aumento dell’apoptosi e la riduzione della densità dei vasi sanguigni. I primi risultati sono solitamente già visibili nelle prime 24 ore dalla prima somministrazione e dopo una settimana di trattamento si assiste alla regressione di circa il 50% dei vasi sanguigni tumorali [55,56].

Axitinib è un farmaco somministrato per via orale. L’emivita del farmaco è di 2-5 ore e pertanto deve essere assunto due volte al giorno ad un dosaggio di 5mg. Viene metabolizzato principalmente dal citocromo P450 3A4/5 e in maniera minore da CYP1A2, CYP2C19 e uridina difosfato glucuronosiltransferasi 1A1. Il farmaco viene eliminato quasi completamente per via epatica, con un’escrezione renale inferiore al 20% che rende non necessario adeguare la dose farmacologica alla GFR del paziente [57,58].

Il farmaco ha un’alta affinità di legame all’albumina [54] per tale ragione potrebbe essere somministrato in modo sicuro anche a pazienti in emodialisi, anche se in letteratura sono riportati soltanto dei case report [59]. Lo studio di fase III KEYNOTE-426 ha dimostrato la superiorità dell’associazione pembrolizumab + axitinib su sunitinib, registrato per la prima linea, nel tumore renale a cellule chiare di grado avanzato [60].

Questo studio ha confrontato dati di sopravvivenza e progressione di malattia di pazienti trattati con pembrolizumab (200mg ev ogni 3 settimane) + axitinib (5mg per os due volte al giorno) con pazienti trattati con sunitinib (50 mg per os 1 volta al giorno per le prime 4 quattro settimane di ogni ciclo di 6 settimane) [57].

Dopo un follow up di 12.8 mesi, la PFS mediana era di 15.1 mesi (95% Ci: 12.6-17.7) per pembrolizumab + axitinib e 11.1 mesi (95% CI: 8.7-12.5) per sunitinib. La sopravvivenza a 12 mesi è del 89.9% tra i pazienti trattati con pembrolizumab + axitinib e del 78.3% tra quelli trattati con sunitinib; non ci sono dati relativi al confronto della sopravvivenza mediana poiché al momento della pubblicazione dello studio non era trascorso un tempo sufficiente dall’inizio della terapia [60].

La tossicità della combinazione dei due farmaci si è dimostrata essere superiore a quella della monoterapia [61]. Eventi avversi di grado III o superiore sono stati registrati nel 28% dei pazienti in trattamento con pembrolizumab + axitinib e nel 16% di quelli con sunitinib [62].

Le tossicità di grado III e IV più comuni sembrerebbero essere ipertensione (23%), diarrea (10%) e astenia (10%) [59]. Per quanto riguarda la tossicità renale espressa in termini di aumento della creatinina sierica nello studio condotto nel 2018 da Atkins et al. è stata registrata un’incidenza di AKI G1-2 nel 15% dei 52 pazienti e nessun caso G3 o superiore [61]. Un secondo studio condotto da Rini et al. nel 2019 ha invece osservato un’incidenza di insufficienza renale acuta di qualsiasi grado nel 11,5% dei 429 pazienti con un’AKI di G3-4-5 nello 0,5% di questi casi [60].

Un ulteriore studio condotto da Wilky et al. ha confermato un’incidenza di AKI simile agli studi precedenti (18% dei 33 pazienti in trattamento)  [63].

Attualmente un’altra associazione di pembrolizumab con lenvatinib è stata approvata da EMA per il trattamento in prima linea del tumore renale a cellule chiare [64]. Questa stessa associazione è stata recentemente approvata dalla FDA e EMA per il trattamento del carcinoma endometriale avanzato. Ha dimostrato inoltre una buona e duratura risposta antitumorale in studi di fase Ib/II per i tumori uroteliali, carcinoma a cellule squamose di testa e collo, melanoma, tumore polmonare non a piccole cellule e carcinoma renale a cellule chiare [65].

Lo studio clinico di fase 3 KEYNOTE-564 [66], ha dimostrato un aumento statisticamente significativo della DFS con l’uso di pembrolizumab come terapia adiuvante nei pazienti con tumore a cellule renali a medio e alto rischio di recidiva; quando approvato sarà la prima terapia adiuvante nella storia del tumore del rene.

 

Conclusioni

In un campo in continua evoluzione ed espansione come è quello degli inibitori degli immuno check-point, dove c’è un continuo sviluppo di nuovi farmaci, un aumento dei campi di applicazioni e delle possibili combinazioni, i dati e le indicazioni derivate dall’esperienza sulla gestione delle eventuali tossicità sono ancora pochi in particolare nella popolazione nefropatica. Questo rende fondamentale una collaborazione stretta tra i professionisti.

Champiat et al. individuano due motivi principali: permettere all’oncologo di approfondire le sue conoscenze in merito alla gestione di particolari tossicità disimmuni organo-specifiche e permettere agli specialisti di aumentare le conoscenze in merito alle tossicità farmaco-mediate che coinvolgono l’organo di cui si occupano. Questo permette di creare un circolo virtuoso che pone al centro il paziente, offrendo la miglior gestione possibile. È sempre più evidente negli ultimi anni che la creazione di team multidisciplinari garantisce il più alto standard di cura per il paziente migliorandone l’outcome nel breve e lungo periodo e la qualità della vita [67].

 

Bibliografia

  1. Associazione Italiana di Oncologia Medica. Tumori del rene. Linee guida. Edizione 2020. https://www.aiom.it/wp-content/uploads/2021/04/2020_LG_AIOM_Rene.pdf (Ultimo accesso il 1 Settembre 2021).
  2. Hu SL, Chang A, Perazella MA, Okusa MD, Jaimes EA, Weiss RH. The nephrologist’s tumor: Basic biology and management of renal cell carcinoma. J Am Soc Nephrol 2016; 27(8):2227-2237.
  3. Perazella MA, Dreicer R, Rosner MH. Renal cell carcinoma for the nephrologist. Kidney Int 2018; 94(3):471-483. https://doi.org/10.1016/j.kint.2018.01.023
  4. National Cancer Institute. Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program. Cancer stat facts: kidney and renal pelvis cancer. https://seer.cancer.gov/statfacts/html/kidrp.html
  5. Hollingsworth JM, Miller DC, Daignault S, Hollenbeck BK. Five-year survival after surgical treatment for kidney cancer: A population-based competing risk analysis. Cancer 2007; 109(9):1763-1768. https://doi.org/10.1002/cncr.22600
  6. Wong G, Webster AC, Chapman JR, Craig JC. Reported cancer screening practices of nephrologists: Results from a national survey. Nephrol Dial Transplant 2009; 24(7):2136-2143.https://doi.org/10.1093/ndt/gfp009
  7. Henriksen K, Chang A. The importance of Nephropathology in kidney cancer. Semin Nephrol 2020; 40(1):69-75.
  8. Massari F, di Nunno V, Gatto L, et al. Should CARMENA Really Change our Attitude Towards Cytoreductive Nephrectomy in Metastatic Renal Cell Carcinoma? A Systematic Review and Meta-Analysis Evaluating Cytoreductive Nephrectomy in the Era of Targeted Therapy. Targeted Oncology 2018; 13(6):705-714. https://doi.org/10.1007/s11523-018-0601-2
  9. Merck’s KEYTRUDA® (pembrolizumab) Demonstrated Superior Disease-Free Survival (DFS) Compared With Placebo as Adjuvant Therapy in Patients With Renal Cell Carcinoma (RCC) Following Surgery. 2021. https://www.merck.com/news/mercks-keytruda-pembrolizumab-demonstrated-superior-disease-free-survival-dfs-compared-with-placebo-as-adjuvant-therapy-in-patients-with-renal-cell-carcinoma-rcc-following-surgery/
  10. Canino C, Perrone L, Bosco E. Targeting angiogenesis in metastatic renal cell carcinoma. Expert Rev Anticancer Ther 2018; 19(3):245-257.
  11. Vogelzang NJ. Treatment options in metastatic renal carcinoma: An embarrassment of riches. J Clin Oncol 2006; 24(1):1-3. https://doi.org/10.1200/JCO.2005.03.7234
  12. Porta C, Paglino C, Imarisio I, Bonomi L. Cytokine-based immunotherapy for advanced kidney cancer: past results and future perspectives in the era of molecularly targeted agents. Scientific World Journal 2007; 7:837-849. https://doi.org/10.1100/tsw.2007.154
  13. Hasanov E, Gao J, Tannir N. The immunotherapy revolution in kidney cancer treatment. Scientific rationale and first-generation results. Cancer J 2020; 26(5):419-431.
  14. Xu W, Atkins MB, McDermott DF. Checkpoint inhibitor immunotherapy in kidney cancer. Nature Rev Urol 2020; 17(3):137-150. https://doi.org/10.1038/s41585-020-0282-3
  15. Perazella MA, Shirali AC. Nephrotoxicity of Cancer Immunotherapies: Past, Present and Future. J Am Soc Nephrol 2018; 29(8):2039-2052. https://doi.org/10.1681/ASN.2018050488
  16. Buchbinder EI, Desai A. CTLA-4 and PD-1 pathways similarities, differences, and implications of their inhibition. Am J Clin Oncol: Cancer Clinical Trials 2016; 39(1):98-106. https://doi.org/10.1097/COC.0000000000000239
  17. de Francisco ALM, Macía M, Alonso F, et al. Onco-Nephrology: cancer, chemotherapy and kidney. Nefrología 2019; 39(5):473-481. https://doi.org/10.1016/j.nefro.2018.10.016
  18. Kwok G, Yau TCC, Chiu JW, Tse E, Kwong YL. Pembrolizumab (Keytruda). Human Vaccines Immunotherapeutics 2016; 12(11):2777-2789. https://doi.org/10.1080/21645515.2016.1199310
  19. Ahamadi M, Freshwater T, Prohn M, et al. Model-Based Characterization of the Pharmacokinetics of Pembrolizumab: A Humanized Anti-PD-1 Monoclonal Antibody in Advanced Solid Tumors. CPT: Pharmacometrics Syst Pharmacol 2017; 6(1):49-57. https://doi.org/10.1002/psp4.12139
  20. Longoria TC, Tewari KS. Evaluation of the pharmacokinetics and metabolism of pembrolizumab in the treatment of melanoma. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2016; 12(10):1247-1253. https://doi.org/10.1080/17425255.2016.1216976
  21. European medicines agency. https://www.ema.europa.eu/documents/productinformation/keytruda-epar-product-information_en.pdf (ultimo accesso il 1 Settembre 2021)
  22. Patnaik A, Kang SP, Rasco D, et al. Phase I study of pembrolizumab (MK-3475; Anti-PD-1 monoclonal antibody) in patients with advanced solid tumors. Clin Cancer Res 2015; 21(19):4286-4293. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-14-2607
  23. Sathish JG, Johnson KG, Fuller KJ, et al. Constitutive Association of SHP-1 with Leukocyte-Associated Ig-Like Receptor-1 in Human T Cells. J Immunol 2001; 166(3):1763-1770. https://doi.org/10.4049/jimmunol.166.3.1763
  24. Keir ME, Butte MJ, Freeman GJ, Sharpe AH. PD-1 and its ligands in tolerance and immunity. Ann Rev Immunol 2008; 26:677-704. https://doi.org/10.1146/annurev.immunol.26.021607.090331
  25. Fessas P, Lee H, Ikemizu S, Janowitz T. A molecular and preclinical comparison of the PD-1–targeted T-cell checkpoint inhibitors nivolumab and pembrolizumab. Semin Oncol 2017; 44(2):136-140. https://doi.org/10.1053/j.seminoncol.2017.06.002
  26. Hutchins B, Starling GC, McCoy MA, et al. Biophysical and immunological characterization and in vivo pharmacokinetics and toxicology in nonhuman primates of the anti-PD-1 antibody pembrolizumab. Mol Cancer Ther 2020; 19(6):1298-1307. https://doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-19-0774
  27. Lee JH, Long GV, Menzies AM, et al. Association between circulating tumor DNA and pseudoprogression in patients with metastatic melanoma treated with anti–programmed cell death 1 antibodies. JAMA Oncol 2018; 4(5):717-721. https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2017.5332
  28. Cancer Institute N. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0.; 2017. https://www.meddra.org/
  29. Steinel NC, Lee EM, Viggiano D, Capasso A, Lee MW. The renal adverse effects of cancer immunotherapy. J Nephrol 2020; 33(3):467-481. https://doi.org/10.1007/s40620-019-00691-2
  30. Spain L, Diem S, Larkin J. Management of toxicities of immune checkpoint inhibitors. Cancer Treatment Rev 2016; 44:51-60. https://doi.org/10.1016/j.ctrv.2016.02.001
  31. Tucci M, Passarelli A, Todisco A, et al. The mechanisms of acute interstitial nephritis in the era of immune checkpoint inhibitors in melanoma. Ther Adv Med Oncol 2019; 11:1-13. https://doi.org/10.1177/1758835919875549
  32. Champiat S, Lambotte O, Barreau E, et al. Management of immune checkpoint blockade dysimmune toxicities: A collaborative position paper. Annal Oncol 2016; 27(4):559-574. https://doi.org/10.1093/annonc/mdv623
  33. Haanen JBAG, Carbonnel F, Robert C. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annal Oncol 2017; 28:119-142.
  34. Cancer Institute N. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.0.; 2009. http://www.meddramsso.com
  35. Cortazar FB, Marrone KA, Troxell ML, et al. Clinicopathological features of acute kidney injury associated with immune checkpoint inhibitors. Kidney Int 2016; 90(3):638-647. https://doi.org/10.1016/j.kint.2016.04.008
  36. Izzedine H, Mateus C, Boutros C, et al. Renal effects of immune checkpoint inhibitors. Nephrol Dial Transplant 2017; 32(6):936-942. https://doi.org/10.1093/ndt/gfw382
  37. Peláez Bejarano A, Montero Pérez O, Inoriza Rueda A, Garrido Martínez MT. Interstitial nephritis with pembrolizumab: A case report and review. J Oncol Pharm Prac 2021; 27(4):1046-1051. https://doi.org/10.1177/1078155220961553
  38. Couey MA, Bell RB, Patel AA, et al. Delayed immune-related events (DIRE) after discontinuation of immunotherapy: Diagnostic hazard of autoimmunity at a distance. J Immunother Cancer 2019; 7(1). https://doi.org/10.1186/s40425-019-0645-6
  39. Cortazar FB, Kibbelaar ZA, Glezerman IG, et al. Clinical features and outcomes of immune checkpoint inhibitor-associated AKI: A multicenter study. J Am Soc Nephrol 2020; 31(2):435-446. https://doi.org/10.1681/ASN.2019070676
  40. González E, Gutiérrez E, Galeano C, et al. Early steroid treatment improves the recovery of renal function in patients with drug-induced acute interstitial nephritis. Kidney Int 2008; 73(8):940-946. https://doi.org/10.1038/sj.ki.5002776
  41. Muriithi AK, Leung N, Valeri AM, et al. Biopsy-proven acute interstitial nephritis, 1993-2011: A case series. Am J Kidney Dis 2014; 64(4):558-566. https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2014.04.027
  42. Moledina DG, Perazella MA. Drug-induced acute interstitial nephritis. Clin J Am Soc Nephrol 2017; 12(12):2046-2049. https://doi.org/10.2215/CJN.07630717
  43. Gao B, Lin N, Wang S, Wang Y. Minimal change disease associated with anti-PD1 immunotherapy: A case report. BMC Nephrol 2018; 19(1). https://doi.org/10.1186/s12882-018-0958-6
  44. Thaijuen B, Madhrira M, Bracamonte E. Ipilimumab granulomatous interstitial nephritis. Am J Ther 2015; 22(3):84-87. https://doi.org/10.1097/mjt.0b013e3182a32ddc
  45. Franzin R, Netti GS, Spadaccino F, et al. The Use of Immune Checkpoint Inhibitors in Oncology and the Occurrence of AKI: Where Do We Stand? Front Immunol 2020; 11. https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.574271
  46. Perazella MA, Sprangers B. AKI in patients receiving immune checkpoint inhibitors. Clin J Am Soc Nephrol 2019; 14(7):1077-1079. https://doi.org/10.2215/CJN.02340219
  47. Strohbehn IA, Lee M, Seethapathy H, et al. Safety and Efficacy of Immune Checkpoint Inhibitors in Patients on Dialysis: A Retrospective Case Series. Am J Kidney Dis 2020; 76(2):299-302. https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2020.02.451
  48. Mroue A, Moujaess E, Kourie HR, Azar H, Finianos S, Chelala D. Exploring the knowledge gap of immune checkpoint inhibitors in chronic renal failure: A systematic review of the literature. Crit Rev Oncol/Hematol 2021; 157. https://doi.org/10.1016/j.critrevonc.2020.103169
  49. Perazella MA, Shirali AC. Immune checkpoint inhibitor nephrotoxicity: what do we know and what should we do? Kidney Int 2020; 97(1):62-74. https://doi.org/10.1016/j.kint.2019.07.022
  50. Murakami N, Mulvaney P, Danesh M, et al. A multi-center study on safety and efficacy of immune checkpoint inhibitors in cancer patients with kidney transplant. Kidney Int 2021; 100(1):196-205. https://doi.org/10.1016/j.kint.2020.12.015
  51. Abdel-Wahab N, Safa H, Abudayyeh A, et al. Checkpoint inhibitor therapy for cancer in solid organ transplantation recipients: An institutional experience and a systematic review of the literature. J Immunother Cancer 2019; 7(1). https://doi.org/10.1186/s40425-019-0585-1
  52. Cantini L, Merloni F, Rinaldi S, et al. Electrolyte disorders in advanced non-small cell lung cancer patients treated with immune check-point inhibitors: A systematic review and meta-analysis. Crit Rev Oncol/Hematol 2020; 151. https://doi.org/10.1016/j.critrevonc.2020.102974
  53. Tan MH, Iyengar R, Mizokami-Stout K, et al. Spectrum of immune checkpoint inhibitors-induced endocrinopathies in cancer patients: a scoping review of case reports. Clin Diabetes Endocrinol 2019; 5(1). https://doi.org/10.1186/s40842-018-0073-4
  54. Chen Y, Tortorici MA, Garrett M, Hee B, Klamerus KJ, Pithavala YK. Clinical pharmacology of axitinib. Clin Pharmacokinet 2013; 52(9):713-725. https://doi.org/10.1007/s40262-013-0068-3
  55. Hu-Lowe DD, Zou HY, Grazzini ML, et al. Nonclinical antiangiogenesis and antitumor activities of axitinib (AG-013736), an oral, potent, and selective inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinases 1, 2, 3. Clin Cancer Res 2008; 14(22):7272-7283. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-08-0652
  56. Inai T, Mancuso M, Hashizume H, et al. Inhibition of Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) Signaling in Cancer Causes Loss of Endothelial Fenestrations, Regression of Tumor Vessels, and Appearance of Basement Membrane Ghosts. Vol. 165; 2004.
  57. Spisarová M, Melichar B, Vitásková D, Študentová H. Pembrolizumab plus axitinib combination and the paradigm change in the treatment of advanced renal cell carcinoma. Future Oncol 2021; 17(3):241-254. https://doi.org/10.2217/fon-2020-0079
  58. Chen Y, Rini BI, Motzer RJ, et al. Effect of Renal Impairment on the Pharmacokinetics and Safety of Axitinib. Targeted Oncol 2016; 11(2):229-234. https://doi.org/10.1007/s11523-015-0389-2
  59. Kopecky J, Ticha A, Janeckova H. Hemodialfiltration and plasma levels of axitinib in a patient with metastatic renal clear cell carcinoma. Biomed Pap Med Falc Univ Palacky 2018. https://doi.org/10.5507/bp.2018.021
  60. Rini BI, Plimack ER, Stus V, et al. Pembrolizumab plus Axitinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma. New Eng J Med 2019; 380(12):1116-1127. https://doi.org/10.1056/nejmoa1816714
  61. Atkins MB, Plimack ER, Puzanov I, et al. Axitinib in combination with pembrolizumab in patients with advanced renal cell cancer: a non-randomised, open-label, dose-finding, and dose-expansion phase 1b trial. Lancet Oncol 2018; 19(3):405-415. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(18)30081-0
  62. Powles T, Plimack ER, Soulières D, et al. Pembrolizumab plus axitinib versus sunitinib monotherapy as first-line treatment of advanced renal cell carcinoma (KEYNOTE-426): extended follow-up from a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2020; 21(12):1563-1573. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(20)30436-8
  63. BA, Trucco MM, Subhawong TK, et al. Axitinib plus pembrolizumab in patients with advanced sarcomas including alveolar soft-part sarcoma: a single-centre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol 2019; 20(6):837-848. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(19)30153-6
  64. European Medicine Agency. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/summaries-opinion/kisplyx
  65. Taylor MH, Schmidt E v., Dutcus C, et al. The LEAP program: Lenvatinib plus pembrolizumab for the treatment of advanced solid tumors. Future Oncol 2021; 17(6):637-647. https://doi.org/10.2217/fon-2020-0937
  66. Choueiri TK, Tomczak P, Park SH, et al. Adjuvant Pembrolizumab after Nephrectomy in Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med 2021; 385(8):683-694. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2106391
  67. Capitanio U, Larcher A, Kriegmair M, et al. Do we truly care about functional outcomes for renal cancer patients? Multidisciplinarity is still far away. Eur Urol 2019; 75(2):349-350. https://doi.org/10.1016/j.eururo.2018.08.040

Rilevanza di un accurato esame microscopico del sedimento urinario in paziente sottoposto a chirurgia valvolare mitralica

Abstract

L’emoglobinuria, che si manifesta come macroematuria, associata ad anemia, incremento degli indici di emolisi e danno renale acuto, può essere causata da emolisi meccanica intravascolare a seguito di chirurgia su valvola mitralica. L’emolisi meccanica può risultare da vari fattori correlati alla procedura chirurgica o acquisiti successivamente, in particolare per distacco parziale di materiale protesico dall’anello nativo (paravalvular leak, PL) la cui diagnosi di certezza è basata sull’ecocardiografia transesofagea.

Riportiamo il caso di un paziente sottoposto a riparazione valvolare mitralica che, dopo due mesi, ha manifestato macroematuria e AKI, inizialmente attribuita a glomerulonefrite acuta. Un attento esame del sedimento urinario si è confermato uno strumento diagnostico utile per differenziare un’insufficienza renale acuta, causata da emoglobinuria, da un’ematuria in corso di glomerulonefrite acuta indirizzando il clinico a indagare una disfunzione valvolare post-operatoria. Dal riesame della letteratura si deduce che, anche in epoca di nuove tecnologie cardiochirurgiche, questa rara forma di AKI da emolisi intravascolare coinvolge il nefrologo e la valutazione microscopica del sedimento urinario è dirimente.

Parole chiave: emoglobinuria, sedimento urinario, macroematuria, insufficienza renale acuta, chirurgia valvola mitralica, anemia emolitica

Introduzione

L’emoglobinuria erroneamente acquisita come macroematuria, associata ad anemia emolitica, può essere causata da emolisi meccanica dopo chirurgia valvolare [1,2,3]. Vari fattori correlati alla procedura chirurgica o acquisiti successivamente, possono determinare emolisi quali il traumatismo meccanico subito dai globuli rossi per un’aumentata turbolenza di flusso attraverso una protesi cardiaca (shear stress forces), la deiscenza della sutura, esitante in paravalvular leak (PL), per endocarditi, difficoltà tecniche chirurgiche o il malfunzionamento del dispositivo valvolare. L’anemia emolitica intravascolare che ne consegue può essere clinicamente subacuta o manifestarsi, in un tempo variabile dall’intervento, con sintomi quali dispnea, ortopnea, cardiopalmo, astenia, urine ipercromiche e danno renale acuto (AKI) definito secondo le linee guida di Kidney Disease Improving Global Outcome KDIGO (incremento della creatinina sierica ≥0.3mg/dl in 48 o un incremento della creatinina sierica ≥1.5 volte il valore basale nei precedenti 7 giorni o un volume urinario <0.5ml/kg/h in 6 ore). Questa situazione, seppure rara [4,5,6,7], richiede rapida diagnosi differenziale onde orientare i clinici alla identificazione e risoluzione della causa eziologica.

Un attento esame delle urine rappresenta uno strumento diagnostico utile nel differenziare una macroematuria con AKI, causata da emoglobinuria, da un’ematuria a diversa eziologia [8,9,10,11], indirizzando il clinico verso il sospetto di una disfunzione valvolare post-operatoria.

Noi riportiamo il caso occorso alla nostra attenzione di un paziente affetto da macroematuria e AKI, insorta a due mesi da un intervento di riparazione valvolare mitralica complicato da insufficienza recidiva severa e anemia emolitica, analizzando l’importanza dello studio microscopico del sedimento urinario e del monitoraggio nefrologico anche alla luce della revisione della letteratura e delle nuove tecniche cardiochirurgiche.

 

Caso clinico

Un uomo di 55 anni giunge presso il reparto di Nefrologia, trasferito da una Divisione di Medicina, per macroematuria e astenia persistenti, anemia severa, AKI (stadio 1 sec. Acute Kidney Injury Network AKIN), incremento delle transaminasi, latticodeidrogenasi e bilirubina. L’anamnesi è negativa per malattie dell’apparato urinario, tabagismo e malattie ematologiche. Due mesi prima del ricovero, il paziente veniva sottoposto a intervento cardiochirurgico per insufficienza mitralica severa da prolasso del lembo anteriore mitralico (LAM). L’intervento consisteva in riparazione valvolare con anello protesico Sovering 32 e applicazione di due corde tendinee in ePTFE sul lembo anteriore in circolazione extracorporea. In decima giornata post-operatoria si presentava rialzo termico >38°C con associato versamento pericardico posteriore fino all’apice cardiaco, anemia (Hb 8,5 g/dl). Dopo esami colturali su sangue negativi, il versamento era quindi interpretato come infiammatorio-reattivo, veniva intrapresa terapia antibiotica empirica con cefazolina ed eseguite due emotrasfusioni in assenza di fonti di sanguinamento gastro-intestinale. Durante la degenza non veniva osservata contrazione della diuresi, la creatinina sierica si manteneva stabile con un incremento massimo fino a 1.17 mg/dl. Il paziente veniva dimesso dalla Divisione Cardiochirurgica con parziale correzione dell’anemia, funzione renale nella norma, microematuria (Tab. I) e avvio di terapia con warfarin con INR target di 3.0 per i primi tre mesi. Dopo due mesi, il paziente veniva nuovamente ospedalizzato presso una Divisione di Medicina per macroematuria, anemia severa (Hb 7,7 g/dl), leucocitosi (leucociti 19.220x µl) in assenza di significative alterazioni della formula e dello striscio periferico, aumento della velocità di eritrosedimentazione (48 1^ ora) e della proteina C reattiva (2,20 mg/dl) associate a incremento sierico di creatinina (1,60 mg/dl, eVFG 47,8 ml/min per 1.73m2), azotemia (84 mg/dl), lattato deidrogenasi (LDH) 2800 U/l, bilirubina totale (1,60 mg/dl), aspartato aminotransferasi (AST 229 UI/l), alanine aminotransferasi (ALT 127 UI/l). L’esame urine mostrava al dipstick albumina >300mg/dl, positività per sangue +++ (Hb >1mg/dl) con numerose emazie e cilindri granulari al sedimento. Nel sospetto di anemia autoimmune associata ad AKI, veniva eseguito Test di Coombs diretto e indiretto (negativo), TAOS (negativo), esame colturale su sangue e urine (negativi), dosaggio delle frazioni del complemento (nella norma), ricerca autoanticorpi (ANA, Ab anti DNA negativi).

L’ecografia renale mostrava reni di dimensioni normali (diametro longitudinale cm 11.3), lieve incremento dello spessore della corticale (12 mm) con normale ecogenicità. L’elettrocardiogramma (ECG) mostrava ritmo sinusale, all’ecocardiografia transtoracica (TTE) si documentava assenza di versamento pericardico e, all’ecocolor-doppler, presenza di un’insufficienza mitralica lieve che veniva ritenuta compatibile con gli esiti cardiochirurgici, anche in considerazione dell’assenza di sintomatologia cardiologica. Sulla base della presenza di ematuria, proteinuria e AKI e dell’esclusione di anemia autoimmune, veniva posta una diagnosi di “glomerulonefrite acuta”. Il paziente, dopo essere stato sottoposto a emotrasfusioni, veniva dimesso con terapia steroidea empirica. Dopo due giorni, per il persistere di macroematuria e comparsa di astenia, il paziente ritornava all’osservazione in urgenza e veniva inviato alla Divisione di Nefrologia per il riscontro di peggioramento funzionale renale.

All’ingresso il paziente risulta apiretico (TC 36°C), eupnoico (Sat. O2 in aria ambiente 99%), mostra subittero sclerale, all’auscultazione cardiaca è presente un soffio sistolico 2/6 parasternale sinistro, i valori pressori risultano nella norma (PA 140/60mmHg), la FC aumentata (94 bpm), fegato e milza nei limiti di norma. Il laboratorio (Tab. I) conferma anemia severa, AKI (AKIN1), incremento di bilirubina totale e indiretta, di AST, ALT e di LDH. Nessun altro marcatore di AKI (NGAL, Adrenomedullina, L-FABP, TIMP -2) viene ricercato. In considerazione dei segni laboratoristici di emolisi, viene effettuato esame dello striscio di sangue periferico, che non mostra schistociti, e dosaggio dell’aptoglobina che risulta ridotta. L’esame urine conferma intensa positività al dipstick per sangue +++ (Hb >1mg/dl) e albumina 300 mg/dl. L’esame del sedimento urinario in microscopia a contrasto di fase rivela una massiva presenza di cilindri emoglobinici e assenza di emazie. Una colorazione di Perls conferma la presenza di emosiderina nei cilindri e in granuli liberi (Fig. 1).

Sedimento urinario.
Figura 1: Sedimento urinario. A, B: Cilindri emoglobinici di colore brunastro e aspetto granulare. Assenza di emazie (Microscopia a contrasto di fase. Ingrandimento originale 400x). C, D: Colorazione di Perls: emosiderina, di colore blu/verde nei cilindri e in granuli sparsi (Microscopia in campo chiaro. Ingrandimento originale 400x)

Il quadro laboratoristico di anemia emolitica non immunomediata, l’assenza di un’anamnesi farmacologica compatibile con emolisi farmaco-indotta, l’emoglobinuria con cilindri emoglobinici e AKI inducono il sospetto clinico di emolisi meccanica intravascolare da disfunzione protesica (anello valvolare) in soggetto recentemente sottoposto a valvuloplastica mitralica. Nonostante le remore dei colleghi Cardiologi, basate sulla scarsa significatività dei dati dell’ecocardiogramma transtoracico, e in accordo con i consulenti Cardiochirurghi, il paziente viene sottoposto a Ecocardiogramma transesofageo (TEE) che documenta una disfunzione del lembo anteriore mitralico con rilevante insufficienza mitralica (3+/4+). Sulla base di ciò il paziente viene sottoposto a reintervento cardiochirurgico durante il quale viene riscontrata la presenza di due fissurazioni del lembo valvolare mitralico anteriore, reperto verosimilmente correlato all’aumento dei flussi ad alta velocità, responsabili dell’emolisi meccanica. Si procede a sostituzione valvolare mitralica con protesi meccanica Sorin Bicarbon 31. Nei giorni successivi non si verificano ulteriori episodi di “macroematuria” e dopo una settimana la funzione renale, la bilirubina totale, le transaminasi si normalizzano e si osserva una significativa riduzione dei valori di LDH e incremento dei livelli di Hb (Tab. I). Dopo 10 mesi il paziente risulta in benessere con normali valori di laboratorio.

Dati ematochimici Range di riferimento Dimissione da Cardiochirurgia Ingresso in Nefrologia Dimissione post-reintervento
Hb (g/dl)

[12.0-16.0]

10,4 7,7

9,9

Globuli rossi (x 106)

[4,00-5,20]

3,51 2,60

3,10

MCV (fl) [82,0-97,0] 84,5 82,5 92,5
Reticolociti (x1000) [5-12] // 35 29
Globuli bianchi (x103) [3,60-9,60] 12.260 19.220 (L 38,8% -N54%) 13.200
Piastrine (x1000/µL) [140-440] 180.000 160.000 178.000
Azotemia (mg/dl) [17-43] 41 84 26
Creatinina (mg/dl) [0,55-1,12] 0,98 1,65 1,04
Bilirubina (mg/dl)

Totale

Diretta

Indiretta

 

[0,30-1,20]
 

0,80

//

//

 

1,60

0,14

1,46

 

0,32

//

//

AST (UI/L) [0-35] 78 229 16
ALT (UI/L) [0-35] 89 127 18
LDH (UI/L) [0-247] 2201 3880 858
Aptoglobina mg/dl [30-200] // 20 //
C3/C4 (mg/dl) [90-180] [10-40] // 162/25 //
Test di Coombs diretto ed indiretto [Negativo] // Negativo //
VES (1^ ora) [1-25] 110 48 //
PCR (mg/dl) [0.0-0.5] 2,80 2,20 //
Esame urine
pH [5,5-7,5] 6.5 5.5 6.0
Peso Specifico [1.005-1.025] 1015 1010 1015
Bilirubina (mg/dl) [<0.5] 0.80 0.5 <0.5
Emoglobina (mg/dl) [<0.03] >1        +++ >1        +++ <0.03
Proteine (mg/dl) [<15] >300     +++ >300     +++ 15
Sedimento Rare emazie – Numerosi cilindri granulosi (emoglobinici)

– Emazie assenti

Nulla da segnalare
Tabella I: Andamento nel tempo dei parametri ematochimici

 

Discussione

Il punto di vista cardiochirurgico

L’emolisi intravascolare severa associata a disfunzione valvolare comporta emoglobinuria ed è una possibile complicanza della chirurgia valvolare mitralica [2,3,12]. L’emolisi meccanica si verifica soprattutto con le valvole di vecchia generazione e si manifesta a partire dal periodo post-operatorio fino ad anni dopo l’intervento (range 0.17-54 mesi) ed è associata ad anemia, presenza di schistociti, incremento della conta reticolocitaria, riduzione di aptoglobina, incremento di bilirubina indiretta e LDH [3,5,12].

L’anemia emolitica complicante la chirurgia valvolare cardiaca è stata descritta fin dagli anni ’60 e attribuita all’elevata turbolenza del flusso (shear stress force) attraverso la valvola protesica, alla mancanza di endotelio ricoprente la superficie protesica ruvida, alla deiscenza di una sutura e all’instaurarsi di un rigurgito paravalvolare (PL) [13]. La prevalenza di un rigurgito paravalvolare in un follow-up superiore a 10 anni dopo la sostituzione valvolare varia, secondo le casistiche, dal 2-17% nel caso di valvole meccaniche, al 9% nel caso di valvole biologiche [14,15], con una frequenza quasi doppia nella sostituzione della valvola mitralica rispetto a quella aortica. In assenza di endocardite, il decorso dei rigurgiti paravalvolari è benigno ma essi costituiscono la causa più frequente di anemia emolitica in questi pazienti [16]. L’incidenza dell’anemia emolitica correlata agli interventi di protesi valvolare si è ridotta nel tempo, grazie al miglioramento delle tecniche e dei materiali chirurgici, ma il recente ricorso a tecniche di sostituzione valvolare transcatetere TAVI [5] e sistemi di circolazione extracorporea di supporto alla funzione cardiaca e cardiopolmonare, ripropongono la tematica con un rinnovato interesse (Tab. II).

Sostituzione valvolare chirurgica (mitralica o aortica) – Zona di distacco della protesi (paravalvular leak) con abnorme flusso sanguigno ad alta velocità tra anello valvolare protesico e quello nativo (es: per deiscenza della sutura su anello nativo molto calcifico, endocardite, tecnica chirurgica sub ottimale)

– Disfunzione/deterioramento protesico con aumento dei gradienti pressori transvalvolari (es: trombosi/blocco di emidisco meccanico, degenerazione di protesi biologica, endocardite)

– Calibro protesico sottodimensionato

Riparazione valvolare mitralica – Zona di distacco dell’anello protesico valvolare

– Abnorme rigurgito residuo

– Materiale di sutura esuberante

Sostituzione valvolare aortica transcatetere – Zona di deiscenza paravalvolare

– Calibro protesico sottodimensionato

Assistenza ventricolare sinistra chirurgica/percutanea (sistemi di circolazione extracorporea) Shear stress (sforzo di taglio del flusso) correlato alla pompa

– Malposizionamento e/o malfunzionamento del dispositivo

Tabella II: Principali cause di emolisi  dopo chirurgia cardiaca (divisa per tipologia)

La severità dell’emolisi e della conseguente anemia prescinde dalle dimensioni degli orifici centrali di rigurgito e dalla presenza di PL [17] anche a seguito di TAVI e può variare da forme “asintomatiche” fino a forme severe, che causano la re-ospedalizzazione di questi pazienti. Nelle forme più severe di anemia emolitica meccanica e refrattarie alla terapia medica (basata sulla correzione del deficit di folati, supplementi di ferro, beta-bloccanti) viene raramente segnalata l’insufficienza renale.

Una recente casistica cinese [18] riporta che l’anemia emolitica meccanica severa compare più precocemente (entro i primi 3 mesi) dopo riparazione e più tardivamente (in media 10 anni) dopo sostituzione (con prevalenza delle valvole meccaniche rispetto alle biologiche) e l’AKI si presenta con un’incidenza fino al 44% in questa categoria di pazienti cardiochirurgici con anemia emolitica intrattabile.

 

Il punto di vista nefrologico

A due mesi dall’intervento di sostituzione valvolare mitralica il nostro paziente manifesta un’anemia severa, associata ad emissione di urine ipercromiche con sangue presente al dipstick in quantità +++ (Hb >1 mg/dl), microematuria modesta, incremento di LDH, bilirubina, reticolociti. Questo deve indurre a sospettare un’anemia emolitica e a ricercarne le cause in emoglobinopatie, tossine, farmaci, processi microangiopatici o processi autoimmuni complemento-mediato, traumatismi diretti sui globuli rossi (Fig. 2). Nell’anamnesi del paziente non risulta esposizione ai farmaci frequentemente associati ad emolisi, né infezioni in atto, risultano assenti emolisine (Test di Coombs negativo) e consumo del complemento, le piastrine sono nella norma, lo striscio periferico non evidenzia ellissociti, cellule falciformi né schistociti. Una prima valutazione del quadro clinico-laboratoristico del nostro paziente ha portato erroneamente i clinici a sospettare, per la presenza di macroematuria intermittente, microematuria e proteinuria, una glomerulonefrite con anemia non autoimmune, tralasciando una causa traumatica meccanica sui globuli rossi, con conseguente emolisi intravascolare per la quale ci si sarebbe attesa la presenza di schistociti.

Il test delle urine da noi eseguito ha rilevato elevata positività al dipstick per sangue e albumina. Il sedimento urinario in microscopia a contrasto di fase ha evidenziato un’elevata quantità di cilindri emoglobinici con tipico colore brunastro e aspetto granulare e nessun eritrocita intero o frammentato è stato identificato all’interno dei cilindri (Fig. 1). Una colorazione di Perls è stata utilizzata per identificare l’emosiderina nei cilindri e in granuli diffusi; tale colorazione è specifica per il ferro trivalente dell’emosiderina, con esaltazione del colore blu scuro, confermando la natura emoglobinica dei cilindri (Fig. 1).

L’emoglobinuria associata alla riduzione dei livelli di aptoglobina, conseguente al legame con emoglobina libera che viene rilasciata in circolo in eccesso, hanno confermato, nel nostro paziente, una diagnosi di emolisi intravascolare non microangiopatica né autoimmune. L’eziologia traumatica diretta, in un soggetto recentemente sottoposto a intervento di sostituzione valvolare mitralica, ha richiesto la conferma, all’ecocardiogramma transesofageo, di disfunzione valvolare nonostante la scarsa sintomatologia cardiaca, le aspecifiche alterazioni all’ecocardiogramma transtoracico, l’assenza di schistociti. Il danno renale va riportato all’eccesso di emoglobina libera che si dissocia dall’usuale forma tetramerica alla forma dimerica con sequestro di ossido nitrico, libera filtrazione attraverso i glomeruli e, superata la capacità di riassorbimento a livello dei tubuli prossimali, precipitazione nel lume dei tubuli. Pertanto, in corso di emolisi protratta, i meccanismi coinvolti sono tre: vasocostrizione causata dal sequestro di ossido nitrico, diretta citotossicità dell’emoglobina libera sull’epitelio del tubulo prossimale, interazione dell’emoglobina intratubulare con la proteina di Tamm-Horsfall con formazione di cilindri emoglobinici [19,20,21]. L’emoglobina viene assorbita dai recettori megalina-cubilina sulla superficie apicale dell’epitelio tubulare e si deposita nei tubuli prossimali. L’emoglobina intracellulare si dissocia in eme e globina e l’eme viene degradata dall’eme ossigenasi (HO). L’isoforma inducibile HO-1 aumenta rapidamente, accompagnata da un aumento della ferritina intracellulare. Queste reazioni intracellulari portano al legame del ferro con la ferritina, con danno mitocondriale, per compromissione dell’ossigenazione mitocondriale. Seguono apoptosi delle cellule epiteliali tubulari, stress ossidativo e rilascio di citochine pro-infiammatorie [20,21].

Se l’emolisi è limitata, il danno renale acuto si risolve con normalizzazione della funzione, mentre ripetuti episodi di emolisi severa possono portare a danno tubulare con depositi intracellulari di emosiderina e danno cronico con irreversibili lesioni quali atrofia tubulare e fibrosi interstiziale [12,22,23].

La nostra esperienza ci conferma che l’esame delle urine con l’osservazione microscopica del sedimento urinario (EUM), in particolare impiegando microscopio a contrasto di fase [24,25,26], rappresenta un eccellente indicatore di danno renale, se appropriatamente utilizzato da personale sanitario esperto e preparato. Infatti, la combinazione del risultato chimico-fisico delle urine con l’identificazione e la quantificazione di cellule, cilindri, cristalli consente di formulare precise ipotesi diagnostiche [11,25,26,27].

L’analisi degli elementi del sedimento urinario, naturalmente attraverso procedure standardizzate [11, 25,26], consente di comprendere se sia il glomerulo, l’interstizio e/o i tubuli a essere interessati al danno [11, 27,28,29]. Così acantociti (o eritrociti dismorfici) e cilindri eritrocitari in presenza di albuminuria sono tipicamente indicativi di lesione glomerulare, anche se cilindri eritrocitari sono stati individuati in corso di nefrite interstiziale acuta diagnosticata con biopsia renale [30]. Anche nell’insufficienza renale acuta il sedimento urinario offre supporto diagnostico indispensabile [8,11]. Alcuni Autori suggeriscono che, nei pazienti ospedalizzati con AKI, uno score ottenuto mediante il conteggio di cilindri granulari e cellule epiteliali tubulari renali possa aiutare a discriminare il danno prerenale dalla necrosi tubulare acuta con probabile valore diagnostico e prognostico, limitato dalla difficoltà d’identificazione di elementi quali cellule epiteliali tubulari. Necessario quindi standardizzare e formare personale sanitario perché l’interpretazione del sedimento urinario possa essere di valore clinico [31,32,33].

Uno studio basata sull’interpretazione dell’EUM di 26 pazienti con insufficienza renale acuta indica che l’analisi eseguita dal nefrologo, che riconosce un numero significativamente maggiore di elementi del sedimento (cellule tubulari, cilindri con cellule tubulari, cilindri granulosi ed eritrociti dismorfici), è superiore a quella eseguita nel laboratorio clinico nell’individuare la diagnosi più corretta [34]. Nel nostro caso, un’inadeguata osservazione dell’esame urine e del sedimento urinario ha portato all’erronea iniziale diagnosi di glomerulonefrite.

Peraltro, nei vari lavori, l’interpretazione dei sedimenti urinari varia di molto in affidabilità a seconda dell’osservatore [35,36]. Recentemente Palsson ha posto a confronto nefrologi esperti nell’interpretazione dei sedimenti urinari per l’identificazione della patologia renale di pazienti con diagnosi bioptica renale e ha osservato una sostanziale variabilità interpretativa: da scarsa concordanza per cilindri cellulari misti a elevata per cilindri leucocitari, cilindri eritrocitari e cellule epiteliali tubulari renali [37].

I numerosi sistemi automatizzati impiegati nei grandi laboratori hanno ridotto l’utilizzo della microscopia manuale, producendo immagini digitalizzate del sedimento urinario per analisi computerizzate. I più comunemente usati, IRIS iQ200, Sysmex UF-1000i, Cobas u701 e SediMax, consentono una rapida analisi di campioni di urina anche patologici. Tuttavia studi comparativi con la microscopia manuale hanno rilevato che gli analizzatori automatizzati, seppure con sensibilità e specificità diverse per i vari elementi del sedimento urinario, non sono affidabili nella diagnosi delle malattie renali come necrosi tubulare acuta, glomerulonefriti, vasculiti e nelle cristallurie patologiche [11, 38,39,40].

Infine, scarsa considerazione all’esame delle urine emerge dal riesame della letteratura riguardante l’ematuria macroscopica in corso di emolisi intravascolare severa associata a disfunzione valvolare. Alcuni autori descrivono “urine scure” prevalentemente da un punto di vista chimico fisico, senza altre precisazioni [6,7]. Nel caso clinico di Curtain, la valutazione dell’esame urine non risulta efficace: ingannati dal fatto che l’emoglobinuria determinava comunque positività per sangue all’esame chimico fisico, il paziente che si presentava con macroematuria veniva indirizzato in un primo momento verso una diagnosi nefro-urologica [4]. Nella review di Alkhouli et al. l’esame delle urine non viene riportato [5].

I dati urinari riscontrati nel nostro paziente rappresentano marcatori di preciso danno renale acuto . [8,11]. Infatti, nelle urine ipercromiche associate a glomerulonefrite acuta troviamo molti eritrociti, solitamente dismorfici, diversi tipi di cilindri tra cui quelli eritrocitari, leucociti e cellule tubulari. Diversamente, l’assenza di eritrociti con eme positivo al dipstik urinario e cilindri di emoglobina suggerisce una tossina endogena, come l’emoglobina libera [8,9,10]. La diagnosi errata di “glomerulonefrite” può essere spiegata da un esame inadeguato del sedimento urinario non effettuato da personale sanitario motivato e preparato [41,42].

Percorso diagnostico-terapeutico nel soggetto portatore di protesi cardiaca
Figura 2: Percorso diagnostico-terapeutico nel soggetto portatore di protesi cardiaca con anemia inspiegata, macroematuria ed AKI. Legenda: HUS: sindrome emolitico-uremica, PTT: tempo di tromboplastina parziale

 

Conclusioni

A fronte del costante miglioramento delle tecniche cardiochirurgiche, l’AKI da emolisi dopo chirurgia valvolare mitralica è una complicanza rara ma severa. Un’attenta valutazione microscopica del sedimento urinario può riconoscere la natura emolitica di un’ematuria post-cardiochirurgica, orientare il nefrologo alla corretta diagnosi e indirizzare il paziente all’eventuale terapia chirurgica risolutiva. Il caso qui riportato ci fa riflettere su come l’occhio umano, nella valutazione del sedimento urinario, sia ancora uno strumento diagnostico insostituibile, anche nell’era dell’ipertecnologia.

 

Bibliografia

  1. Lander EB. Severe hemoglobinuria masquerading as gross hematuria following mitral valve replacement. J Urol 1995; 153:1639-40.
  2. Dilip KA, Vachaspathy P, Clarke B, Walker DM, Thomas RD, Monro JL. Haemolysis following mitral valve repair. Journal Cardiovascolar Surgery 1992; 33(5):568-9.
  3. Lam BK, Cosgrove DM, Bhudia SK, Gillinov AM. Hemolysis after mitral valve repair: mechanisms and treatment. Annals of Thoracic Surgery 2004; 77:191-5. https://doi.org/10.1016/s0003-4975(03)01455-3
  4. Curtain JP, O’Brien JW. A man with dark urine and shortness of breath: a case-based review of paravalvular leaks. BMJ Case Rep 2016; 2016:bcr2015213399. https://doi.org/1136/bcr-2015-213399
  5. Alkhouli M, Farooq A, Go RS, Balla S, Berzingi C. Cardiac prostheses-related hemolytic anemia. Clin.Cardiol 2019; 42(7):692-700. https://doi.org/1002/clc.23191
  6. Rai M, Ali MA,Geller C. Hemolytic anemia: Sneaky cause, leaky valve. Cureus 2020; 12(5):e8370. https://doi.org/10.7759/cureus.8370
  7. Malhotra R, Namasyvayam M, Ghoshhajra BB, Passeri JJ, Hoenig PA, Stone JR. Case 36-2020: a 72-years old woman with Dark urine and weakness. N Engl J Med 2020; 383(21):2066-76. https://doi.org/10.1056/NEJMcpc2027077
  8. Rabb H. Evalutation of urinary markers in acute renal failure. Current Opinion in Nephrology and Hypertension 1998; 7:681-5.
  9. Fogazzi GB, Grignani P, Colucci P. Urinary microscopy as seen by nephrologists. Clinical Chemestry Laboratory Medicine 1998; 36(12):919-24.
  10. Fogazzi GB, Garigli G. The clinical art and science of urine microscopy. Current Opinion in Nephrology and Hypertension 2003; 12(6):625-32. https://doi.org/10.1097/00041552-200311000-00009
  11. Cavanaugh C, Perazella M. Urine sedimemt examination in the diagnosis and managment of kidney disease: Core Curriculum 2019. AJKD 2019; 73(2):258-72.https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2018.07.012
  12. Concepcion B, Korbet SM, Schwartz MM. Intravascular hemolysis and acute renal failure after mitral and aortic valve repair. Am J Kidney Dis 2008; 52:1010-5. https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2008.03.021
  13. DeCesare W, Rath C, Hufnagel C. Hemolytic anemia of mechanical origin with aortic-valve prostesis. New Engl Journal Med 1965; 272:1045-50. https://doi.org/10.1056/NEJM196505202722003
  14. Duncan BF, McCarthy PM, Kruse J, Andrei AC, Li Z, Russell HM, et al. Paravalvular regurgitation after conventional aortic and mitral valve replacement: A benchmark for alternative approaches. J Thorac Cardiovasc Surg 2015; 150(4):860-8. https://doi.org/10.1016/j.jtcvs.2015.06.047
  15. Mele D, Agricola E, Dal Monte A, Ancona MB, Ferrari R. Valutazione e chiusura dei leak periprotesici: ruolo dell’ecocardiografia transesofagea tridimensionale in tempo reale. G Ital Cardiol 2012; 13(1):38-46. https://doi.org/10.1714/1015.11054
  16. Gursoy MO, Guner A, Kalcik M, Bayam E, Ozkan M. A comprehensive review of the diagnosis and management of mitral paravalvular leakage. Anatol J Cardiol 2020; 24:350-60. https://doi.org/10.14744/AnatolJCardiol.2020.10018
  17. Garcia MJ, Vandervoort P, Stewart WJ, Lytle BW, Cosgrove III DM, Thomas JD, Griffin BP. Mechanisms of hemolysis with mitral prosthetic regurgitation: study using transesophageal echocardiography and fluid dynamic simulation. J Am Coll Cardiol 1996; 27:399-406. https://doi.org/10.1016/0735-1097(95)00403-3
  18. Wang J, Zhang H, Fan H, Chen K, Zhang Y, Song K, Ao H, Yu C. Intractable mechanical hemolytic anemia complicating mitral valve surgery: a case series study BMC Cardiovascular Disorders 2020; 20:104. https://doi.org/10.1186/s12872-020-01382-8
  19. Dvanajscak Z, Walker PD, Cossey LN, Messias NC, Boils CL, Kuperman MB, Larsen CP. Hemolysis-associated hemoglobin cast nephropathy results from a range of clinicopathologic disorders. Kidney Int 2019; 96(6):1400-7. https://doi.org/10.1016/j.kint.2019.08.026
  20. Gembillo G, Siligato R, Cernaro V, Santoro D: Complement inhibition therapy and dialytic strategies in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: the Nephrologist’s Opinion. J Clin Med 2020; 9(5):1261. https://doi.org/10.3390/jcm9051261
  21. Gaut JP, Liapis H.Acute kidney injury pathology and pathophysiology: a retrospective review. Clin Kidney J 2021; 14(2):526-36. https://doi.org/10.1093/ckj/sfaa142
  22. Qian Q, Nath KA, Wu Y, Daoud TM, Sethi S. Hemolysis and acute kidney failure. Am J Kidney Dis 2010; 56(4):780-4. https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2010.03.025
  23. Lee IL ,Kang GW, Kim C-Y, Lee S-J, Kim M-K, Ahn, DJ. Renal hemosiderosis secondary to intravascular hemolysis after mitral valve repair. Medicine 2020; 99(3):e18798. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000018798
  24. Kouri T, Gant V, Fogazzi G, et al. European urinalysis guidelines. Clinica Chimica Acta 2000; 297(1):305-11. https://doi.org/10.1016/S0009-8981(00)00256-4
  25. Manoni F, Gessoni G, Fogazzi GB, Alessio MG, et al. Esame fisico, chimico e morfologico delle urine proposta di linee guida per la fase analitica del gruppo Intersocietario Analisi delle urine (GIAU). Riv Ital Med Lab 2016; 12:134-64. https://doi.org/10.1007/s13631-016-0127-5
  26. Manoni F, Gessoni G, Fogazzi GB, et al. Esame fisico, chimico e morfologico delle urine: raccomandazioni per la fase post analitica del Gruppo Interdisciplinare Laboratorio e Clinica Apparato Urinario (GIAU). Riv Ital Med Lab 2019; 15(1):46-59. https://doi.org/10.23736/S1825-859X.19.00008-2
  27. Becker GJ, Garigali G, Fogazzi GB. Advances in urine microscopy. Am J Kidney Dis 2016; 67(6):954-64. https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2015.11.011
  28. Perazella MA. The urine sediment as a biomarker of kidney disease. Am J Kidney Dis 2015; 66(5):748-55. https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2015.02.342
  29. Fogazzi GB.The urinary sediment: an integrated view, 3rd ed. Milan: Elsevier, 2010.
  30. Ferrari B, Fogazzi GB, Garigali G, Messa P. Acute interstitial nephritis after amoxicillin with hematuria, red blood cell casts and hematuria- induced acute tubular injury. Clinical Nephrology 2013; 80(2):156-60. https://doi.org/10.5414/CN107179
  31. Perazella MA, Coca SG, Kanbay M, Brewster UC, Parikh CR. Diagnostic value of urine microscopy for differential diagnosis of acute kidney injury in hospitalized patients. Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3(6):1615-9. https://doi.org/2215/CJN.02860608
  32. Perazella MA, Coca SG, Hall IE, Iyanam U, Koraishy M, Parikh CR. Urine microscopy is associated with severity and worsening of acute kidney injury in hospitalized patients. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5(3):402-8. https://doi.org/10.2215/CJN.06960909
  33. Perazella MA, Coca SG. Traditional urinary biomarkers in the assesment of hospital-acquired AKI. Clin J Am Soc Nephrol 2012; 7(1):167-74. https://doi.org/2215/CJN.09490911
  34. Tsai JJ, Yeun JY, Kumar VA, Burl R.D. Comparison and interpretation of urinalysis performed by a nephrologist versus a hospital-based clinical laboratory. Am J Kidney Dis 2005; 46(5):820-9. https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2005.07.039
  35. Fogazzi GB, Secchiero S, Garigli G, Plebani M. Evaluation of clinical cases in External Quality assessment scheme (EQAS)for the urinary sediment. Clin Chem Lab Med 2014; 52(6):845-52. https://doi.org/10.1515/cclm-2013-0785
  36. Secchiero S, Fogazzi GB, Manoni F, Epifani M, Garigali G, Plebani M. The Italian External Quality assessment (EQAS) program on urinary sediment: results of period 2010-2015. Clin Chem Lab Med 2015; 53(S2):s1495-502. https://doi.org/10.1515/cclm-2015-0794
  37. Palsson R, Colona MP, Hoening MP, Lundquist AL, Novak JE, Perazella MA, Waikar SS. Assessment of interobserver reliability of Nephrologist examination of urine sediment. JAMA Netw Open 2020; 3(8):e2013959. https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2020.13959
  38. Bakan E, Ozturk N, Baygutalp NK, Polat E, Akpinar K, Dorman E, Polat H, Bakan N. Comparison of Cobas 6500 and Iris IQ200 fully-automated urine analyzers to manual urine microscopy. Biochem Med (Zagabria) 2016; 26(3):365-75. https://doi.org/10.11613/bm.2016.040
  39. Wessarachkitti B, Khejonnit V, Pratumvinit B, Reesukumal K, Meepanya S, Pattanavin C, Wongkrajang P. Performance evaluation and comparison of the fully automated urinalyusis analyzers UX-200 and Cobas 6500. Lab Med 2016; 47(2):124-33. https://doi.org/1093/labmed/lmw002
  40. Zaman Z, Fogazzi GB, Garigali G, Croci MD, Bayer G, Kranicz T. Urine sediment analysis: Analytical and diagnostic performance of sediMAX. A new automated microscopy image-based urine sediment analyser. Clinica Chimica Acta 2010; 411:147-54. https://doi.org/10.1016/j.cca.2009.10.018
  41. Fogazzi GB, Grignani S. Urine microscopy analysis. An art abandoned by nephrologists? Nephrol Dial Transplant 1998; 13:2485-7.
  42. Clinical and Laboratory Standard Institute (ex NCCLS)-GP16-A3 – Urinalysis; Approved guideline, 3rd ed. Wayne (PA): CLSI, 2009.

Droghe d’abuso e rene

Abstract

Presentiamo un caso di insufficienza renale acuta con necessità di Trattamento dialitico in un paziente tossicodipendente in terapia di mantenimento con Metadone.

Il caso ci consente di analizzare gli effetti renali delle principali droghe di abuso, sottolineando lo spostamento avvenuto dalle quattro “vecchie sorelle” (ovvero Marijuana, Cocaina, Eroina e Anfetamine) alle nuove droghe sintetiche (soprattutto Catinoni e Cannabinoidi sintetici) con i problemi di grande diffusione, facile ottenimento, mancata regolamentazione e difficile riconoscimento analitico che sollevano importanti interrogativi medici e legali. Dal punto di vista del Nefrologo è fondamentale alzare la guardia per fare emergere questo tipo di patologia ed estendere le indagini cercando comunque di riconoscere le sostanze potenzialmente in causa.

Parole Chiave: Danno renale acuto; Insufficienza renale acuta; Droghe d’abuso; Rabdomiolisi

Introduzione

Per definire i rapporti tra droghe di abuso e rene è  necessario innanzitutto caratterizzare e definire le proprietà delle sostanze di cui andiamo a trattare. Come vedremo per alcune di queste i confini tra farmaco e sostanza di abuso sono labili, definiti  talora soltanto dal setting di utilizzo della sostanza.

Cerchiamo allora per un primo inquadramento di utilizzare gli strumenti moderni di ricerca medica  che utilizziamo ogni volta che facciamo una ricerca bibliografica.

Se utilizziamo PubMed con la definizione di ingresso di “street drugs/recreational drugs” il vocabolario MESH ci restituirà “Illicit Drugs” e spiegherà che si tratta di “sostanze prodotte, ottenute  o vendute illegalmente”,  sottolineandone poi la frequente “grossolana  impurità fonte di tossicità inaspettate” [1].  Il termine è stato introdotto fin dal 1977, ma la voce è stata modificata recentemente  (2020) eliminando i riferimenti alle motivazioni che inducono all’ uso in precedenza riportate nella definizione, concentrandosi sulla illiceità di tali sostanze.  Il termine precisa inoltre che la natura illegale può scaturire anche dal fatto di essere farmaci forniti in assenza di prescrizione. Da questo punto di vista nella letteratura si può distinguere in effetti un utilizzo improprio (“misuse” di farmaci prescritti , ad esempio analgesici, in dosi non appropriate) da un abuso  (“abuse” cioè l’uso ai fini di ottenere un effetto psicotropo: euforia o alterato stato mentale o evitare la crisi di astinenza).

Il sito italiano dei Carabinieri, quindi di una capillare forza pubblica impegnata nella prevenzione e repressione del fenomeno, riporta la definizione WHO che definisce sostanze stupefacenti “sostanze di origine vegetale o sintetica che agendo sul sistema nervoso centrale provocano stati di dipendenza fisica e/o psichica” sottolineando quindi l’ effetto centrale ed i fenomeni di dipendenza e tolleranza [2]. A partire dall’ effetto sul SNC ne deriva la suddivisione in droghe deprimenti, stimolanti ed allucinogene (tabella 1).

OPPIACEI

STIMOLANTI DEPRESSIVI ALLUCINOGENI CANNABIS e derivati

Oppio

Cocaina

Barbiturici Mescalina Marijuana
Morfina Amfetamine Tranquillanti L.S.D. Hashish
Eroina Crack 2,5-Dimethoxy-4-methylamphetamine

(DOM)

Olio di hashish
Metadone Ecstasy o M.D.M.A.

Tabella 1 (modificata da http://www.carabinieri.it)

L’alcool etilico ha un ruolo di primo piano essendo una droga legale, socialmente accettata, con una diffusione amplissima ed una severa sequela di patologie principalmente a carico del SNC ed epatiche, ma anche cardiache e, con minore impatto e meno sottolineate, renali [3; 4].

 

Il caso clinico

Maschio di 37 anni seguito dal SERT in trattamento con Metadone.  A domicilio comparsa di febbre ed agitazione psicomotoria con possibile crisi comiziale che lo induce a presentarsi in Pronto Soccorso. Esegue TC cranica priva di reperti patologici. All’ EEG: discreti segni di sofferenza encefalica diffusa; assenza di grafoelementi irritativi tipici. Gli esami urgenti eseguiti evidenziano  glicemia 271 mg/dl, Urea 21 mg/dl, creatininemia 1,1 mg/dl; sodiemia 138 mEq/l, potassiemia  3,64 mEq/l;  bilirubina totale 0,52 mg/dl; AST (GOT)  22 U/l; ALT (GPT) 19 U/l; PCR 3,2 mg/l. Veniva inoltre eseguita una rachicentesi  (rivelatasi un poco indaginosa) che al esame chimico-fisico mostrava un liquor torbido, rosato;  glucosio 96 mg/dl, proteine 107 mg/dl, con 75/ul elementi nucleati per il 72% polinucleati e 28% mononucleati (insieme con la segnalazione di numerose emazie e possibili elementi figurati dal sangue per probabile contaminazione).  Il colturale era poi risultato negativo mentre la colorazione di Gram mostrava emazie (++) e leucociti (+). La Nested Multiplex PCR per batteri (Pneumococco, Meningococco, Streptococcus Agalactiae, Listeria, E.Coli, Haemofilus Influenzae), per virus (CMV, Enterovirus, Herpes Simplex 1 e 2, Human Herpesvirus 6, Human parechovirus, Varicella Zoster)  e Torula Neoformans era negativa.

Le sierologie per Borrelia e per HCV risultavano negative mentre del pattern per il Virus B della Epatite erano positivi soltanto gli anticorpi anti HBsAg ad alto titolo (858 mUI /ml), esito di verisimile vaccinazione.

Ricoverato in Reparto semiintensivo già il giorno seguente,  a diuresi conservata,  la creatininemia saliva rapidamente (5,45 mg/dl); Urea 65 mg/dl; AST (GOT) 133 U/l; ALT (GPT)  33 U/l; PCR 49,9 mg/l; Procalcitonina 0,81 ng/ml; CK totali 12615 U/l; Mioglobina 11414,5 ug/l. Il quadro era a questo punto suggestivo di una sepsi e diagnostico di rabdomiolisi associata inducendo ad iniziare una una CRRT isovolemica previo cateterismo venoso femorale. Un esame a fresco del sedimento urinario da parte del Nefrologo mostrava massiva cristalluria di urati con presenza di cellule tubulari molto danneggiate spesso raccolte a formare cilindri; l’esame chimico-fisico urinario mostrava marcata positività per  emoglobina in assenza di emazie.

Già in Pronto soccorso era stati eseguiti i dosaggi di Benzodiazepine urinarie (1264 ng/ml; coerenti con la terapia della crisi convulsiva), Metadone urinario (>1000 ng/ml; coerente con la terapia cronica in atto), Cannabinoidi urinari (>100 ng/ml; <50 negativo) mentre negative risultavano le ricerche urinarie di Oppiacei, Cocaina, Barbiturici e Anfetamine.

Il giorno seguente gli indici di miolisi apparivano in ulteriore incremento (CPK 75218 U/l; mioglobinemia 11414,5 ug/l; AST (GOT) 565 U/l) con quadro emodinamico stabile e diuresi attiva in terapia con diuretico.

In terza giornata proseguendo CRRT creatininemia 4,43 mg/dl; Urea 64 mg/dl; AST (GOT) 495 U/l; ALT (GPT) 127 U/l; CK Totali 49818 U/l; Mioglobinemia 6910 ug/l. PCR 25 mg/l. Hb 10,1 g/dl; GB 15000/ul.

In quinta giornata proseguendo terapia sostitutiva con HD intermittente veniva trasferito in Nefrologia  ed in 8^ giornata veniva sottoposto ad agobiopsia renale sx ecoguidata real time: la manovra era priva di complicanze.

Questa mostrava frustoli di parenchima renale comprendenti, nei vari livelli istologici esaminati, sino a 27 glomeruli con aspetti ischemici e congesti. Il quadro morfologico era dominato (Fig.1) da fenomeni di necrosi tubulare con aspetti rigenerativi, detriti cellulari endotubulari ed un intenso infiltrato tubulo/peritubulare linfo-monocitario ed eosinofilo in presenza di cilindri pigmentati (mioglobina).  Minima fibrosi interstiziale. I vasi arteriosi, specialmente quelli di piccolo calibro, presentano note di ispessimento parietale. L’esame tramite immunofluorescenza diretta (IFD) ha evidenziato alcuni aspetti aspecifici (deboli depositi capillari di IgA e focali deboli depositi capillari di C3 e IgM) ed è apparso negativo per C1q, C4, IgG e per le catene leggere (Kappa e Lambda). L’insieme dei reperti, anche in considerazione dei dati clinici, appare riferibile ad una necrosi tubulare acuta (esotossica) associata a mioglobinuria.

Seguiva una breve fase poliurica con miglioramento della funzione renale che consentiva la sospensione del trattamento dialitico e la rimozione del cvc femorale. Il decorso ulteriore era complicato da una broncopolmonite basale destra trattata la quale in 20^ giornata veniva dimesso con creatininemia 2,0 mg/dl. A 30 giorni dalla dimissione la creatininemia era 1,24 mg/dl e l’ esame urine era privo di alterazioni.

Il caso presentato è insieme classico di una frequente forma di tossicità renale in corso di abuso di sostanze psicotrope (NTA con cilindruria in corso di mioglobinuria) ma negative erano le ricerche delle droghe d’abuso più classiche coinvolte in questi quadri (Oppiacei, Cocaina, Anfetamine).

Cerchiamo prima di tutto di esaminare le sindromi renali associate all’abuso di droghe.

 

OPPIACEI:

Dalla incisione della capsula immatura del papavero da oppio (Papaver Somniferum), originario della Anatolia, si ottiene un lattice che si rapprende all’ aria formando una massa gommosa brunastra che può essere formata in pani o per ulteriore essicazione trasformata in polvere: è questo l’oppio grezzo il cui primo uso medico era stato il trattamento della dissenteria. L’ oppio grezzo può già essere fumato senza ulteriori trasformazioni e questo utilizzo si era diffuso principalmente in oriente nel XVIII° secolo; esso contiene circa una trentina di alcaloidi naturali, di cui il più potente è la morfina (estratta da Sertürner nel 1806). La sua azione è mediata dal legame a recettori specifici nel SNC (Recettori Oppioidi i cui normali ligandi sono i cosiddetti oppioidi endogeni: endorfine, encefaline e dinorfine) appartenenti a tre tipi diversi (m, il principale;  k e d). La morfina può essere sottoposta ad un processo chimico di acetilazione ottenendo la diacetil-morfina o Eroina che si caratterizza per la maggiore liposolubilità con più rapida penetrazione nel tessuto nervoso con intenso effetto psicotropo. Il Metadone, oppioide sintetico, è caratterizzato da efficacia per via orale analoga alla morfina e lunga durata di azione nella soppressione dei sintomi da astinenza; la crisi da astinenza di questo farmaco è a sua volta caratterizzata da sintomi più lievi ma di maggiore durata.  I farmaci morfinosimili inducono analgesia, sonnolenza, cambiamento del umore e obnubilazione; alcuni provocano euforia. La prima somministrazione di morfina può essere peraltro spiacevole associandosi a nausea e vomito. Sono caratterizzati da tolleranza e dipendenza fisica; la intossicazione acuta da coma, miosi pupillare e depressione respiratoria.

L’ Eroina, principale oppiaceo di abuso, non ha applicazioni terapeutiche; per la sua assunzione può essere sniffata, assunta per os, fumata, iniettata in vena da sola o associata alla cocaina, iniettata sottocute (skinpopping). Data la sua linea di produzione completamente illegale si caratterizza per la impurità sia chimica per la presenza di additivi ed adulteranti (mannitolo, saccarosio, glucosio, lattosio, caffeina etc.) che microbiologica con possibilità di trasmettere nel uso parenterale Epatite B e C, HIV, endocarditi batteriche e fungine, infezioni cutanee e sepsi da piogeni.

Le complicanze renali del uso di oppiacei sono numerose (tabella 2) e comprendono la Rabdomiolisi con insufficienza renale acuta in corso di mioglobinuria; questa è in genere determinata dalla perdita di coscienza con lunga permanenza a terra con ischemia dei muscoli, vasi muscolari e nervi sottoposti a pressione diretta.

Quadri renali associati con l’abuso parenterale di Eroina:

1)  Glomerulosclerosi Focale e Segmentaria (FSGS) 5) Nefrite interstiziale (anche granulomatosa)
2)  Glomerulonefrite Membrano Proliferativa (MPGN) 6) Amiloidosi
3)  Glomerulonefrite a lesioni minime 7) Vasculiti
4)  Glomerulonefrite a depositi mesangiali di IgA 8) IRA mioglobinurica
Tabella 2: Quadri renali segnalati in letteratura come associati al abuso parenterale di eroina

Tuttavia i quadri renali segnalati sono tanti e diversi e tra essi è interessante rivalutare la storia della glomerulonefrite associata (Heroin Associated Nephropathy o HAN), una forma  ampiamente proteinurica con sindrome nefrosica descritta per la prima volta nel 1970 [5]. Nell’abstract erano riportati tre casi (2 eroinomani ed un cocainomane) con apparenti lesioni minime; successivamente ad una seconda biopsia uno sviluppa una glomerulonefrite membranosa.

Le segnalazioni  successive mostrano tuttavia quadri di volta in volta diversi: GNMP con depositi di IgM e complemento, GN con aspetti di GN  acuta, GSFS, glomerulosclerosi  globali.

Dal punto di vista clinico quando strettamente definita si caratterizzava per una massiva proteinuria, più spesso con S. Nefrosica, che compariva  dopo protratto uso di eroina (anni). Si trattava di una forma resistente alla terapia immunosoppressiva, spesso con presenza all’ esordio di IRC e rapida evoluzione verso l’ uremia in 6-48 mesi.

In realtà nel tempo la descrizione della HAN deviava decisamente tra le due sponde del Atlantico.

Negli Stati Uniti viene segnalata con grande prevalenza in questo quadro una  GSFS; si tratta soprattutto di pazienti di razza nera [6]. Il quadro appare  privo di aspetti proliferativi, di solito senza depositi immuni ma talora con IgM e C3 focale e segmentario. Un ulteriore confondente viene ad essere in seguito la positività HIV.

In Europa viceversa a prevalere è una GNMP [7]; si tratta di pazienti di razza bianca, caratterizzati da positività per HCV, talora HBsAg ed HIV.

Nel tempo si è assistito alla scomparsa quasi completa alla fine degli anni ’80 dei casi di HAN. A ciò avrebbero contribuito l’ epidemia di HIV con l’ incremento di casi di HIVAN, le misure igieniche correlate all’ HIV stessa, la migliore purezza della eroina, il riconoscimento che le forme di GNMP in pazienti HCV + erano evidentemente correlate all’ infezione (crioglobulinemiche o meno che fossero) [8].

Dagli studi sperimentali effettuati nel tempo emerge che le cellule mesangiali  non sono in grado di metabolizzare l’ eroina [9]; tuttavia la morfina riduce l’ attività delle 72 kDa metalloproteinasi riducendo la degradazione della matrice mesangiale, stimola la proliferazione delle cellule mesangiali e la sintesi di collagene [10]. Riduce l’ efficacia della fagocitosi delle macromolecole ed aumenta la deposizione di IC nel mesangio [11].

Un’altra rara complicanza renale del abuso parenterale di oppiacei  severamente proteinurica e di solito con IRC evidente già all’ esordio è la Amiloidosi; si tratta di una Amiloidosi AA associata ad infezioni croniche,  soprattutto cutanee negli  “Skin Poppers”. La prognosi è pessima sia dal punto di vista del rene che per quanto riguarda la sopravvivenza complessiva [12] con il 65% dei pazienti in dialisi entro un mese dalla diagnosi ed una mortalità per sepsi vicina al 50% con una mediana di sopravvivenza di 19 mesi.

Un nuovo problema emergente nasce ora dalla prescrizione medica di farmaci psicotropi , benzodiazepine ma anche  oppiacei per il trattamento del dolore,  in pazienti anziani  che tende a trasformarsi successivamente in abuso [13]. Si tratta più spesso di donne anziane, che vivono sole con molteplici problemi di salute e spesso trattate con polifarmacia, talora con precedenti psichiatrici.

La riduzione del filtrato glomerulare in questo quadro può essere un fattore aggravante se si confronta l’uso dei FANS vs l’uso degli oppiacei, associato con un aumento delle ospedalizzazioni e della mortalità complessiva [14].

 

COCAINA:

Estratta dalle foglie di un arbusto sudamericano, più esattamente Boliviano,  (Erytroxylon Coca) è attualmente la droga più usata negli USA.

Si calcola che 23 milioni di americani l’abbiano provata almeno una volta; 3,6 milioni sarebbero i consumatori abituali. Uno studio sulla popolazione universitaria ha mostrato un 6% di users [15].

Possiamo distinguere due forme di Cocaina: la Cocaina Idrocloruro, solubile in acqua e instabile al calore, somministrabile per via orale, endovenosa e per inalazione e la Cocaina alcaloide (Freebase, Crack),  ottenuta per alcalinizzazione del sale,  non idrosolubile e stabile al calore che deve essere fumata. La prima inizia il suo effetto in 1-5 minuti e raggiunge il picco in 20-60 minuti mentre il Crack inizia il suo effetto in secondi raggiungendo il picco in un minuto.

La Cocaina agisce con effetto simpaticomimetico per blocco del reuptake di Dopamina per combinazione col recettore deputato al riassorbimento per cui il mediatore resta nello spazio sinaptico più a lungo prolungando così l’effetto dopaminergico sulla cellula postsinaptica [15].

L’attivazione simpatica si traduce in un effetto stimolante ed euforizzante.

Ne possono conseguire effetti collaterali importanti a livello sistemico (tachicardia, ipertensione arteriosa, tachipnea, ipertermia, midriasi, agitazione, delirio, reazioni psicotiche) Cardiaco (Scompenso ventricolare sx, Endocardite, Miocardite, dissecazione aortica, Infarto, aritmie, arresto cardiaco) Neurologico (agitazione, iperattività, TIA, Ictus, convulsioni)  Respiratorio (edema polmonare acuto, ipertensione polmonare, polmonite interstiziale, emorragie, infarti) del Tratto Gastroenterico (ischemia mesenterica, epatite, necrosi epatica) Vascolari (vasculiti, trombosi, tromboflebiti) e, non ultima, la Rabdomiolisi [16].

A livello Renale gli effetti della Cocaina sono mediati dal rilascio di catecolamine e dal incremento dello stress ossidativo che aumentano il fabbisogno metabolico mentre la contemporanea attivazione del RAS e del sistema delle endoteline e la inibizione della vasodilatazione indotta da Ossido Nitrico induce un vasospasmo e conseguente ischemia; su questo si sovrappone ed integra un effetto procoagulante e di aggregazione piastrinica attivati attraverso incremento del trombossano  e riduzione della antitrombina III.

La cocaina è in effetti un potente vasocostrittore che agisce attraverso la inibizione centrale dell’ uptake sinaptico di catecolamine, il blocco del re-uptake di noradrenalina nelle terminazioni periferiche ed il rilascio di catecolamine dalla midollare surrenale.

Non sorprende allora che nel quadro della tossicità acuta domini essenzialmente la insufficienza renale acuta in cui rabdomiolisi, ipertensione maligna e microangiopatia trombotica fanno la parte del leone anche se talora può esserci anche una più rara nefrite interstiziale acuta [17] a sostenere il quadro.

La possibilità del raro infarto renale deve essere sempre tenuta presente in questo setting,  annunciato da dolore lombare e/o al fianco, macroematuria  incremento della creatininemia e delle LDH [18; 19].

La rabdomiolisi da cocaina  presenta eziologia multifattoriale; il sospetto deve sorgere principalmente in presenza di ipertermia, convulsioni, agitazione o ottundimento del sensorio. La diagnosi si basa sul incremento degli enzimi muscolari (CPK, LDH) nel siero [19]; un’altra chiave diagnostica è il rilievo di positività degli stick urinari per l’emoglobina in assenza di globuli rossi al esame microscopico delle urine, che può corrispondere alla presenza di mioglobina.

Nella Insufficienza Renale Cronica l’uso di cocaina si associa peraltro a scarso controllo pressorio, progressione più rapida delle nefropatie con IRC, aumentata morbilità e mortalità, aumentata incidenza di infezioni nei dializzati [15]. E’ descritto un aumento della sclerosi/fibrosi a livello glomerulare che troverebbe giustificazione nella inibizione della sintesi della metalloproteinasi-2 con ridotta degradazione della matrice mesangiale, incremento dello stress ossidativo per riduzione del contenuto in glutatione nelle cellule renali in coltura e la attivazione del RAS con stimolo della produzione di TGF-b [20].

Infine la cocaina sembra accelerare l’aterogenesi sia a livello renale che a livello sistemico nell’animale da esperimento e nel uomo [15-17; 21-23].

 

CANNABIS:

Al  genere Cannabis appartengono piante di specie diverse (Cannabis Indica, Cannabis Sativa) (Figura 1)  che erano coltivate in passato per ottenerne fibre tessili (Canapa).

FIGURA 1 Coltivazione di Cannabis
Figura1: Coltivazione di Cannabis

Esistono numerose cultivar a diverso contenuto di TetraHidroCannabinolo (THC), che insieme al Cannabidiolo costituiscono i più abbondanti fitocannabinoidi;  dalla resina della pianta si ricava l’ Hashish, più potente, mentre dalle infiorescenze femminili si ottiene la Marijuana. Vengono più spesso fumate con completa combustione oppure riscaldate e vaporizzate, anche attraverso sigarette elettroniche, ed assorbite per via respiratoria ma possono anche essere assunte per ingestione con effetto più lento ma di maggior durata. Gli effetti dei fitocannabinoidi sono mediati da due diversi recettori: CB1 e CB2. Il THC, principale componente psicoattivo della cannabis,  è parziale agonista di entrambi [24]. Il rene presenta recettori CB1 e CB2 i cui effetti fisiologici sono poco conosciuti; CB1 è stato identificato nell’ uomo nelle cellule dei tubuli convoluto prossimale, distale e collettori mentre CB2 è stato identificato in coltura sulle cellule mesangiali, tubulari prossimali ed in alcuni casi sui podociti in coltura [25]. I cannabinoidi avrebbero inoltre un effetto vasodilatatore sulla vascolatura renale non mediato da un meccanismo recettoriale.

Da oltre 10 anni in Italia i medici possono prescrivere preparazioni magistrali contenenti sostanze attive vegetali a base di cannabis per uso medico da prepararsi in strutture preposte; dal 2007 è possibile l’importazione di diversi farmaci registrati altrove contenenti fitocannabinoidi. Dal 2014 lo Stabilimento Chimico Farmaceutico Militare di Firenze produce una canapa indicata come FM2.   Non esistendo indicazioni autorizzate la prescrizione avviene sotto responsabilità del medico che deve raccogliere il consenso informato e indicare sulla ricetta le esigenze particolari che ne giustificano l’utilizzo. Come previsto dal Decreto Ministeriale del 9 novembre 2015 , la prescrizione di cannabis “a uso medico” in Italia è limitata al suo impegno nel dolore cronico principalmente neurogeno e quello associato a sclerosi multipla oltre che a lesioni del midollo spinale; alla nausea e vomito causati da chemioterapia, radioterapia, terapie per HIV; come stimolante dell’appetito nella cachessia, anoressia, perdita dell’appetito in pazienti oncologici o affetti da AIDS e nell’anoressia nervosa; effetto ipotensivo nel glaucoma resistente alle terapie abituali; riduzione dei movimenti involontari del corpo e facciali nella sindrome di Gilles de la Tourette [26].  Ne è stato anche preconizzato l’ utilizzo per trattare alcuni sintomi presenti nella insufficienza renale cronica terminale e per ridurre l’ utilizzo di oppioidi in questo quadro [27]. Quanto alla possibile patologia renale acuta o cronica nei consumatori abituali i dati sono al momento attuale non indicativi [28] se si escludono le forme in genere pre-renali secondarie alla peraltro rara “Cannabinoid Hyperemesis Syndrome” [29]. Perfino nel problematico campo del trapianto di rene né l’uso nel ricevente [30] né nel donatore vivente [31] pare avere effetti sulla sopravvivenza del paziente, del donatore o del rene trapiantato.

 

ALLUCINOGENI: LSD E PSILOBICINA:

Se la Dietilamide del Acido Lisergico  (LSD), potente serotoninergico, è attualmente studiata per le sue potenzialità di utilizzo come farmaco psichiatrico [32] tuttavia l’interesse nefrologico appare  trascurabile salvo una segnalazione di rabdomiolisi associata più al uso della camicia di forza come contenimento di uno stato di agitazione dissociativa che alla sostanza  in sé [33].

Più interessanti per il nefrologo appaiono i funghi del genere Psilocybes (Magic Mushrooms) di cui i più noti interessano le americhe essendo famoso lo Psilocybes Cubensis  un fungo sudamericano già conosciuto dagli Aztechi. Sono segnalati infatti casi di rabdomiolisi associata con l’assunzione [34, 35]. Bisogna sapere che in Italia esiste una varietà della specie, spontanea (Psilocybe Semilanceata ) o funghetto comune che ha le stesse proprietà.  Altri prodotti d’ abuso sono i solventi che, sniffati in colle, vernici etc. danno sintomi simili alla intossicazione alcoolica con anche brevi fenomeni allucinatorii. In particolare il Toluene è stato associato a numerose manifestazioni renali  ( principalmente interstiziali dalla Sindrome di Fanconi alla acidosi tubulare distale ma anche forme glomerulari proteinuriche e fino alla sindrome di Goodpasture) [36].

 

ANFETAMINE E ECSTASY:

L’anfetamina (MDA: 3,4 Metilen Dioxy Anfetamina) è un farmaco con proprietà anoressizzanti e psicostimolanti. Agonista indiretto del sistema catecolaminergico, agisce soprattutto a livello centrale inibendo la ricaptazione di noradrenalina e dopamina dalla fessura sinaptica. La sua azione si traduce quindi in una maggiore permanenza di neurotrasmettitore a livello sinaptico.

Molto simile (differisce dalla MDA soltanto per la presenza di un metile sul gruppo amminico) la MDMA  (3,4-metilenediossimetamfetamina),  più comunemente nota come Ecstasy è una metanfetamina dagli spiccati effetti eccitanti ed entactogeni (aumenta la socialità e la emotività), anche se non propriamente allucinogeni [37].

Sono farmaci di sintesi, assunti per via orale, spesso in “rave party” con balli di gruppo protratti; l’iperattività fisica in ambienti caldi può condurre ad ipertermia. Inoltre nell’animale da esperimento l’MDMA può dare febbre. Effetti indesiderati lievi sono anoressia, nausea, vomito, cefalea, trisma, e crampi. Più severi convulsioni, iperpiressia, disfunzione epatica, rabdomiolisi, coagulazione intravascolare disseminata ed IRA.

 

NUOVE DROGHE SINTETICHE: CATINONI E CANNABINOIDI:  

Il qat (Catha edulis), è una  pianta originaria dell’Etiopia diffusa nella penisola Arabica. La sua coltivazione e l’ uso sono molto presenti in Yemen.

Le foglie contengono un alcaloide (Catinone) dall’azione stimolante, che causa stati di eccitazione e di euforia, e provoca dipendenza. La sostanza, simil-anfetaminica, ha spiccato effetto psicotropo, euforizzante e spegne fame e fatica; ha anche un importante effetto analgesico.

I Catinoni sintetici [38] sono sostanze prodotte chimicamente che riproducono questi effetti; ne esistono un numero molto grande (Methcatinone, Methedrone, Methylone etc.) ed anzi per essere più chiari ne vengono sintetizzati continuamente di nuovi. Non sono conosciuti e quindi non sono formalmente illegali; vengono commercializzati per uso animale e comunque non umano, prodotti il più spesso in Asia e facilmente reperibili in Internet  indicati con nomi di fantasia o con nomi generici (Salt Baths). Il fatto di essere sostanze sempre nuove e diverse fa si che non siano comunemente dosate nei liquidi biologici.

La tossicità è per alcuni versi simile a quella delle anfetamine (tachicardia, ipertensione, agitazione psicomotoria, aggressività etc.) mentre a livello renale si possono avere incrementi della creatininemia con quadri di insufficienza renale acuta, iposodiemia, iperpotassiemia, iperuricemia; si può avere un danno muscoloscheletrico fino alla rabdomiolisi.

Allo stesso modo i cannabinoidi sintetici [39] sono anche essi prodotti chimicamente ed interagiscono con i recettori dei cannabinoidi con potenza simile o anche  di molto superiore al prodotto naturale ed hanno strutture diverse tali da non essere rilevati dagli abituali dosaggi. Sono indicati con nomi generici (legal Highs; Erbal Highgs; spices), talora con sigle (K2, K3) o nomi di fantasia e possono essere facilmente ottenuti in Internet, indicati il più spesso come misture di vegetali cui sono stati addizionati “non per uso umano” , che possono essere fumati ma anche come compresse, capsule o polveri ingeribili oppure liquidi da utilizzare nelle “sigarette elettroniche”  [40]. Se ne conoscono oltre 200 e se ne sintetizzano continuamente di nuovi; la loro diffusione è stata ampia soprattutto tra i giovani. Gli effetti sono spesso “individuali” dipendendo da dosi e vie di somministrazione. Comprendono sedazione, atassia, midriasi, tachicardia, euforia, agitazione psicomotoria ma anche allucinazioni, deliri, convulsioni, rabdomiolisi, depressione respiratoria, insufficienza renale acuta [41]. Ancora una volta i comuni esami tossicologici (compreso il dosaggio del THC) risultano negativi.

 

LA KETAMINA:

La Ketamina è un anestetico dissociativo che induce depressione del sistema talamo-corticale e attivazione del sistema limbico; la sua indicazione è principalmente per piccoli interventi  in cui induce una ridotta inibizione respiratoria con anche il mantenimento di riflessi protettivi delle vie aeree (specie uso pediatrico e veterinario).  L’uso è limitato dalla induzione nella fase di risveglio di uno stato sognante vivace (piacevole o spiacevole) fino a veri e propri stati allucinatorii. Ha effetti antidepressivi e sono in corso sperimentazioni per l’utilizzo in psichiatria e del tutto recentemente un suo enantiomero è stato infine approvato dalla FDA per l’ utilizzo nelle depressioni resistenti alle usuali terapie [42].

Con dosi inferiori a quelle per uso anestetico somministrate per via endovenosa, intramuscolare, attraverso la mucosa nasale o aggiunte al fumo può essere utilizzata come droga d’abuso per esaltare l’esperienza sessuale in rave parties e per ottenere effetti di estraniazione (K-hole) con sensazione di “uscita dal corpo” [43]. Gli effetti acuti della Ketamina includono tachicardia, ipertensione, aumento  della frequenza o depressione respiratoria, aumento delle secrezioni bronchiali, nausea e vomito. Può associarsi a rabdomiolisi inducendo ipertono muscolare e agitazione psicomotoria [44].  Nell’uso cronico presenta in particolare una tossicità gastroenterica probabilmente diretta  che si esprime con dolore epigastrico, dilatazione delle vie biliari e colestasi. Per il Nefrologo sono però soprattutto interessanti  i danni a carico del tratto urinario causati dal abuso cronico. Il primo report di una sindrome urologica risale al 2007 [45]; da allora numerosi sono i report in letteratura. I sintomi riportati comprendono disuria, pollchiuria, urgenza, incontinenza e macroematuria. La vescica è l’ organo più spesso coinvolto e la cistoscopia può evidenziare eritema, edema ed ulcerazioni mentre le biopsie possono mostrare infiltrati eosinofili ed infiltrazione di mastcellen. La radiologia può dimostrare una vescica di volume ridotto con parete ispessita con l’ infiammazione che si estende a livello perivescicale.A livello renale vi può essere evidenza di idronefrosi e insufficienza renale. Anche in questo caso prevale l’ ipotesi di una tossicità diretta del farmaco e/o dei metaboliti. Il tempo necessario sarebbe di 1-4 anni.

 

Tornando al caso clinico

Nel tentativo di chiarire il più possibile il quadro del nostro paziente abbiamo esteso i dosaggi alle droghe non comunemente ricercate.

Abbiamo inviato pertanto un campione urinario raccolto al inizio della nostra storia ad un laboratorio specializzato per la ricerca di Catinoni Sintetici; questa risultava negativa; il laboratorio però precisava nel suo referto che le analisi eseguite non potevano essere considerate esaustive per tutti i catinoni continuamente immessi sul mercato clandestino. Inoltre segnalava che nel contesto delle analisi eseguite era emersa invece la presenza di Ketamina e del suo metabolita Norketamina.

 

Conclusioni

Il caso presentato era paradigmatico di come sia mutato il quadro del abuso di sostanze a scopo voluttuario negli ultimi 20 anni; non più solo le sostanze note ben classificate e sottoposte a controlli che possiamo dosare facilmente nei nostri presidi  ma una pletora di nuove sostanze che sfuggono ai controlli e che non risultano nemmeno formalmente illegali. Il problema che ne scaturisce è enorme in quanto si continuano a dosare le quattro “vecchie sorelle”  ovvero Marijuana, Cocaina, Eroina e Anfetamine mancando così di poter rivelare le droghe di abuso più diffuse attualmente.

Se pensiamo soltanto  ai test di controllo obbligatori per molte professioni ci rendiamo conto di quanto sia pericolosa questa condizione di “invisibilità” delle droghe sintetiche. Oltretutto le droghe sintetiche possono rappresentare porte di ingresso a sindromi psichiatriche severe.

Naturalmente gli “abuser” sono il più delle volte consumatori di molteplici sostanze ed anche per questo in presenza di patologie suggestive non ci si deve fermare alle sostanze più “classiche”.

Dal punto di vista più strettamente nefrologico l’ invito deve essere a intensificare il più possibile le ricerche nei casi sospetti di nefrotossicità da sostanze d’abuso in quanto questi pazienti spesso sono esposti a sostanze diverse e molteplici sono i danni possibili correlati ad esse.

 

Aspetti di danno tubulare correlati con mioglobinuria
Figura 2: Aspetti di danno tubulare correlati con mioglobinuria. 1) cilindro ialino endotubulare con detriti cellulari ed assottigliamento di parete in presenza di aspetti infiammatori acuti tubulari e peritubulari. EE 20X. 2) infiltrato linfo-monocitario e granulocitario anche eosinofilo peritubulare con aggressione della parete del tubulo. PAS 40X. 3) cilindri granulari eosinofili (mioglobina) EE 40X. 4) danno tubulare con aree di rarefazione ed assottigliamento epiteliale ed altre di rigenerazione. PAS 40X

 

Bibliografia

  1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/mesh/?term=street+drugs%2Frecreational+drugs.
  2. http://www.carabinieri.it/cittadino/consigli/tematici/questioni-di-vita/tossicodipendenza-da-sostanze-stupefacenti/le-principali-droghe.
  3. De Marchi S, Cecchin E., Basile A., Bertotti A., Nardini R., Bartoli E.: Renal tubular dysfunction in chronic alcohol abuse-effects of abstinence. N Engl J Med 329, 1927-34, 1993.
  4. Varga ZV, Matyas C., Paloczi J., Pacher P.: Alcohol Misuse and Kidney Injury: Epidemiological Evidence and Potential Mechanisms. Alcohol Res 38 (2), 283-88, 2017.
  5. Mc Ginn JT et Al: Nephrotic syndrome in heroin and cocain addicts (Abs.). Clin Res 18: 699A, 1970.
  6. Rao TKS, Nicastri, AD, Friedman EA : Natural History of Heroin-Associated Nephropathy. N Engl J Med: 290:19-23, 1974.
  7. Do Sameiro Faria M, Sampaio S, Faria V and Carvalho E: Nephropathy associated with heroin abuse in Caucasian patients. Nephrol Dial Transplant 18: 2308–2313, 2003.
  8. Friedman E, Tao TK: Disappearance of uremia due to heroin-associated nephropathy. Am J Kidney Dis. 25(5):689-93, 1995.
  9. Singhal PC, Gibbons N, Abramovici M: Long term effects of morphine on mesangial cell proliferation and matrix synthesis. Kidney International, Vol. 41, 1560-1570, 1992.
  10. Sagar S, Sorbi D, Arbeit LA, Singhal PC: Morphine modulates 72-kDa matrix metalloproteinase. Am J Physiol.267(4 Pt 2):F654-9, 1994.
  11. Patel J, Manjappa N, Bhat R, Mehrotra P, Bhaskaran M, Singhal PC: Role of oxidative stress and heme oxygenase activity in morphine-induced glomerular epithelial cell growth. Am J Physiol Renal Physiol. 285(5):F861-9, 2003.
  12. Connolly JO, Gillmore JD, Lachmann HJ, Davenport A, Hawkins PN, Woolfson RG: Renal amyloidosis in intravenous drug users. QJM. Nov;99(11):737-42, 2006.
  13. Simoni-Wastila L, Yang HK: Psychoactive drug abuse in older adults. Am J Geriatr Pharmacother. 4(4):380-94. 2006.
  14. Novick TK, Surapaneni A, Shin JI, Alexander GC, Inker LA, Wright EA, Chang AR, Grams ME: Associations of Opioid Prescriptions with Death and Hospitalization across the Spectrum of Estimated GFR. Clin J Am Soc Nephrol. 14(11):1581-1589, 2019.
  15. Nzerue CM, Hewan-Lowe K, and  Riley LJ, Jr: Cocaine and the Kidney: A Synthesis of Pathophysiologic  and Clinical Perspectives. American Journal of Kidney Diseases, Vol 35, No 5 (May): pp 783-795, 2000.
  16. Zimmerman JL: Cocaine Intoxication. Crit Care Clin 28: 517-526, 2012.
  17. Goel N, James M. Pullman JM and Coco M: Cocaine and kidney injury: a kaleidoscope of pathology. Clin Kidney J  7: 513–517, 2014.
  18. Furaz K, Bernis Carro C, Cirugeda García A, Pérez de José A, and Sánchez Tomero JA: Renal infarction and acute renal failure due to cocaine use. Nefrología; 28 (3) 347-349, 2008.
  19. Mudoni A, Caccetta F, Caroppo M, Musio F, Accogli A, Zacheo MD, Burzo MD, Nuzzo V: Insufficienza renale acuta e rabdomiolisi dopo overdose di cocaina: caso clinico e review della letteratura.  G Ital Nefrol Mar;35(2). 2018.
  20. Jaffe JA and Kimmel PL: Chronic Nephropathies of Cocaine and Heroin Abuse: A Critical Review. Clin J Am Soc Nephrol 1: 655–667, 2006.
  21. Di Paolo N, Fineschi V, Di Paolo M, Wetly CV, Garosi G, Del Vecchio MT, Bianciardi G: Kidney vascular damage and cocaine. Clin Nephrol. 47(5):298-303, 1997.
  22. Fogo A, Superdock KR, Atkinson JB: Severe arteriosclerosis in the kidney of a cocaine addict. Am J Kidney Dis. 20(5):513-5, 1992.
  23. Van der Woude FJ, Waldherr R: Severe renal arterio-arteriolosclerosis after cocaine use. Nephrol Dial Transplant. 14(2):434-5, 1999.
  24. Rein JL: The nephrologist’s guide to cannabis and cannabinoids. Curr Opin Nephrol Hypertens, 29:248–257, 2020.
  25. Park F., Potukuchi P.K., Moradi ,and Kovesdy C.P.: Cannabinoids and the kidney: effects in health and disease. Am J Physiol Renal Physiol  313: F1124–F1132, 2017.
  26. Decreto del Ministero della Salute 9 novembre 2015: Funzioni di Organismo statale per la cannabis previsto dagli articoli 23 e 28 della convenzione unica sugli stupefacenti del 1961, come modificata nel 1972. (GU Serie Generale n.279 del 30-11-2015).
  27. Ho C., Martinusen D., and Lo C.: A Review of Cannabis in Chronic Kidney Disease Symptom Management. Canadian Journal of Kidney Health and Disease Volume 6: 1–14, 2019.
  28. Park F.,Potukuchi P.K., Moradi H., and Kovesdy C.P.: Cannabinoids and the kidney: effects in health and disease. Am J Physiol Renal Physiol 313: F1124–F1132, 2017.
  29. Galli J.A., Andari Sawaya R., and Friedenberg F.K.: Cannabinoid Hyperemesis Syndrome. Curr Drug Abuse Rev. December ; 4(4): 241–249. 2011.
  30. Greenan G.,  Ahmad S.B., Anders M.G.,Leeser A., Bromberg J.S., Niederhaus S.V.: Recreational marijuana use is not associated with worse outcomes after renal transplantation. Clinical Transplantation 30: 1340-46, 2016.
  31. Ruckle D., Keheila M., West B.,Baron P., Villicana R., Mattison B.,Thomas A., Thomas J., De Vera M., Kore A., Wai P.  and Baldwin D.D.: Should donors who have used marijuana be considered candidates for living kidney donation?  Clinical Kidney Journal, vol. 12, no. 3, 437–442. 2019.
  32. Liechti M.E.: Modern Clinical Research on LSD. Neuropsychopharmacology 42, 2114–2127, 2017.
  33. Mercieca J., Brown E.A.: Acute renal failòure due to rhabdomyolisis associated with the use of a straitjacket in lysergide intoxication. British Medical Journal 288: 1949-50, 1984.
  34. Bickel M, Ditting T, Watz H, Roesler A, Weidauer S, Jacobi V, Gueller S, Betz C, Fichtlscherer S, Stein J. Severe rhabdomyolysis, acute renal failure and posterior encephalopathy after ‘magic mushroom’ abuse. Eur J Emerg Med. Dec;12(6):306-8, 2005.
  35. Austin E, Myronc HS, Summerbelld RK, Mackenzie CA: Acute renal injury cause by confirmed Psilocybe cubensis mushroom ingestion. Medical Mycology Case Reports 23 55–57, 2019.
  36. Tang HL, Chu KH, Cheuk A, Tsang WK, Chan HW, Tong KL. Renal tubular acidosis and severe hypophosphataemia due to toluene inhalation. Hong Kong Med J. Feb;11(1):50-3, 2005.
  37. Christophersen AS. Amphetamine designer drugs – an overview and epidemiology. Toxicol Lett. Mar 15;112-113:127-31, 2000.
  38. Karila L, Megarbane B, Cottencin O and Lejoyeux M: Synthetic Cathinones: A New Public Health Problem. Current Neuropharmacology, 13, 12-20, 2015.
  39. Ford BM,Tai S, Fantegrossi WE and Prather PL: Synthetic Pot: Not Your Grandfather’s Marijuana. Trends Pharmacol Sci. March ; 38(3): 257–276, 2017.
  40. Karila L, Benyamina A, Blecha L, Cottencin O and Billieux J: The synthetic Cannabinoids Phenomenon. Current Pharmaceutical Design 22: 6420-6425, 2016.
  41. Wang GS, Hoyte C: Novel drugs of abuse. Pediatrics in Review 40(2): 71-78, 2019.
  42. Trujillo KA, Iniguez SD: Ketamine beyond anesthesia: Antidepressant effects and abuse potential. Behav Brain Res September 15; 394: 112841 2020.
  43. Bokor G, Anderson PD: Ketamine: An Update on Its Abuse. Journal of Pharmacy Practice Dec;27(6):582-6, 2014.
  44. Tsai SF, Tsai JL and Chen CH: A patient with severe Rhabdomyolysis and high levels of creatinine kinase had renal functions fully recovered after haemodialysis: a case report. Journal of International Medical Research  Dec 25:300060519888105, 2019.
  45. Shahani R, Streutker C, Dickson B, Stewart RJ: Ketamine-associated ulcerative Cystitis: a new clinical entity. Urology 69(5): 810-12, 2007.

Rabdomiolisi: hai preso in considerazione l’intossicazione alimentare da quaglie?

Abstract

La rabdomiolisi (R) è una condizione medica complessa che comporta la rapida dissoluzione del muscolo scheletrico danneggiato. L’interruzione dell’integrità del muscolo scheletrico porta al rilascio diretto di componenti intracellulari, tra cui mioglobina, creatina chinasi, aldolasi e lattato deidrogenasi, nonché di elettroliti, nel torrente ematico e nello spazio extracellulare. Clinicamente, la R si manifesta con una triade di sintomi: mialgia, debolezza degli arti e mioglobinuria senza ematuria. La R, a seguito della precipitazione della mioglobina nei tubuli renali, può essere complicata da insufficienza renale acuta.

Il coturnismo è una malattia caratterizzata da R acuta dopo il consumo alimentare di una specie di quaglie molto comuni in Europa (Coturnix coturnix), che a loro volta hanno ingerito sostanze tossiche (e principalmente la coniina) presenti in una pianta erbacea, la cicuta maggiore (Conium maculatum). La coniina può essere letale alla dose di 150 mg ma in dosi più piccole produce effetti neurotossici, R acuta ed insufficienza renale acuta. Il congelamento, la frollatura e la cottura delle quaglie non inattivano gli alcaloidi della cicuta maggiore presenti nelle carni e soprattutto nelle parti digestive degli uccelli. Il coturnismo è relativamente raro, ed è è più comune nei paesi europei e soprattutto in quelli che si affacciano sul Mare Mediterraneo. Il quadro clinico del coturnismo include neurotossicosi, tremori, vomito, paralisi muscolare, insufficienza/paralisi respiratoria, R ed insufficienza renale acuta. Il coturnismo dovrebbe essere preso in considerazione in pazienti che presentano una R acuta, particolarmente in situazioni geograficamente e temporalmente appropriate. Le caratteristiche genetiche, biochimiche ed epidemiologiche del coturnismo non sono ancora completamente note; aspettiamo pertanto dati affidabili da studi sperimentali.

 Parole chiave: cicuta, coniina, coturnismo, insufficienza renale acuta, quaglie, rabdomiolisi

Introduzione

La rabdomiolisi (R) (letteralmente dissoluzione del muscolo striato) è una condizione medica complessa che comporta la rapida dissoluzione del muscolo scheletrico danneggiato. L’interruzione dell’integrità del muscolo scheletrico porta al rilascio diretto di componenti intracellulari, tra cui mioglobina, creatina chinasi (CK), aldolasi e lattato deidrogenasi, nonché elettroliti, nel torrente ematico e nello spazio extracellulare [1]. La lesione muscolare si manifesta generalmente con un danno diretto del sarcolemma e/o una riduzione di ATP cellulare che porta ad un incremento intracellulare di calcio (generalmente immagazzinato nel reticolo sarcoplasmatico tramite pompe ATP-dipendenti), distruzione della struttura fibrillare e successiva morte dei miociti. Questo provoca la liberazione delle sostanze intracellulari, in particolare della mioglobina, presente in concentrazione elevate [1].

 

La visualizzazione dell’intero documento è riservata a Soci attivi, devi essere registrato e aver eseguito la Login con utente e password.

L’ecografia nell’uropatia ostruttiva nel rene nativo

Abstract

Il termine “uropatia ostruttiva” indica il complesso delle modificazioni strutturali e funzionali conseguenti all’interruzione del normale deflusso urinario e può manifestarsi ad ogni livello delle vie urinarie. In base alle modalità di insorgenza, durata ed entità, le ostruzioni delle vie urinarie si possono distinguere in acute o croniche, mono- o bilaterali, parziali o complete. L’ostruzione può essere localizzata al singolo o a pochi calici, oppure essere estesa all’intero sistema pielo-caliceale e/o all’uretere omolaterale. 

Il termine “idronefrosi” indica la dilatazione della pelvi riscontrata con le tecniche di imaging. Fra le tecniche di imaging, l’ecografia rappresenta il “gold standard” nella valutazione delle dilatazioni delle vie urinarie: essa permette di distinguere tre gradi di dilatazione, in base all’entità della dilatazione stessa e allo spessore del parenchima renale. Il nefrologo si confronta giornalmente con pazienti che manifestano insufficienza renale di nuovo riscontro e necessitano quindi di una rapida diagnosi differenziale fra insufficienza cronica ed acuta e, in quest’ultimo caso, di discernere tra la competenza nefrologica e quella urologica. Questo breve lavoro vuole fornire all’ecografista non esperto una serie di semplici ed utili informazioni per gestire al meglio, con l’ausilio dell’ecografo, una delle più comuni urgenze che il nefrologo deve affrontare.

Parole chiave: insufficienza renale acuta, insufficienza renale cronica, ostruzione delle vie urinarie, ecografia.

Introduzione

L’attività clinica quotidiana prevalente del nefrologo è basata sulla diagnosi e terapia della malattia renale ed il primo quesito che si pone è quello di capire se il paziente è affetto da una malattia renale cronica o acuta. In quest’ultimo caso è di fondamentale importanza distinguere le forme funzionali (pre-renali) ed organiche (renali) dalle forme post-renali, in quanto queste ultime sono nella maggior parte dei casi potenzialmente reversibili e di competenza sostanzialmente urologica.

Il termine “uropatia ostruttiva” indica il complesso delle modificazioni strutturali e funzionali conseguenti all’ostacolo del normale deflusso urinario. Dal punto di vista semantico, i termini uropatia ostruttiva e “idronefrosi” (o dilatazione della pelvi renale) vengono frequentemente utilizzati come sinonimi pur sottintendendo definizioni diverse. Il termine idronefrosi indica infatti la dilatazione della pelvi renale riscontrato con le tecniche di imaging e può essere presente anche in assenza di ostruzione al deflusso di urina. I due termini, pertanto, non possono considerarsi sinonimi (si veda Tab. 1  per alcune utili definizioni). 

La visualizzazione dell’intero documento è riservata a Soci attivi, devi essere registrato e aver eseguito la Login con utente e password.

Insufficienza renale acuta secondaria a sindrome DRESS

Abstract

Il caso clinico tratta di un uomo di 63 anni, con recente diagnosi di artrite reumatoide, che a circa 20 giorni dopo l’inizio della terapia con Salazopirina (SSZ) comincia ad accusare febbre, stanchezza, diarrea ed eritema del tronco e del volto che regrediscono solo parzialmente e temporaneamente con la precoce sospensione del farmaco. La successiva introduzione della mesalazina nel trattamento della colite acuta, dopo circa 48 ore, determina una severa ripresa della sintomatologia, caratterizzata da febbre elevata, malessere generale e rash morbilliforme diffuso al tronco, al volto ed agli arti, con coinvolgimento viscerale (insufficienza renale acuta, epatopatia acuta). A questo punto la diagnosi di “Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms”, o DRESS, viene posta nel rispetto dei criteri “Regiscar”. La mesalazina viene sospesa ed il paziente viene sottoposto a terapia steroidea che consente una lenta ma completa remissione della malattia nell’arco di due mesi.

Parole chiave: rash, eosinofilia, linfadenopatia, salazopirina, mesalazina, insufficienza renale acuta

Caso clinico

Un uomo di 63 anni con recente diagnosi di artrite reumatoide (RA) sieropositiva (Reumatest positivo), in terapia da circa 20 giorni con salazopirina su indicazione del reumatologo, accusa in forma rapidamente progressiva astenia, malessere generale, iperpiressia con puntate di 39-40°C e, successivamente, diarrea e modesto eritema diffuso al tronco ed al viso con lieve edema del volto. Su indicazione del medico curante sospende salazopirina ed assume paracetamolo al bisogno. Per il persistere della sintomatologia si reca in pronto soccorso, dove viene sottoposto ad esami di laboratorio che evidenziano tra l’altro un aumento della creatininemia, delle transaminasi, e alterazioni dell’emocromo. Esegue TC addome senza mezzo di contrasto che mette in evidenza un ispessimento delle pareti dell’ultima ansa ileale e del ceco, distensione delle anse del colon e presenza di multipli linfonodi megalici, fino a 25 mm, in sede pericecale, ispessimento ed edema delle pareti del duodeno con linfoadenomegalie celiaco-mesenteriali. Viene pertanto ricoverato nel reparto di gastroenterologia, dove è sottoposto a gastroscopia e colonscopia con relative biopsie. Qui viene iniziata terapia con metilprednisolone a basso dosaggio e mesalazina al dosaggio di 800 mg tre volte giorno. Dopo due giorni di apparente miglioramento, fanno ricomparsa iperpiressia, rash cutaneo di tipo morbilliforme diffuso agli arti e più marcatamente al tronco ed al volto, con peggioramento dell’edema del viso. Viene quindi trasferito in reparto di medicina interna per l’interessamento multiorgano caratterizzato da insufficienza renale acuta (Scr: 2.8 mg/dl con proteinuria: circa 1500 mg 24 ore e modesta leucocituria), ipertrasaminasemia (AST: 320 e ALT 690 U/L, LDH 1369 UI/L), ipereosinofilia 16.8% con valore assoluto 1300/ul, piastrinopenia. Qui viene immediatamente sospesa la mesalasina ed è sottoposto a terapia con boli di metilprednisolone e.v. con netto e rapido miglioramento clinico (remissione del quadro cutaneo e della febbre), con ripristino della funzionalità renale e completa remissione dell’ipereosinofilia e delle altre alterazioni bioumorali (ritorno alla norma di transaminasi, indici di colestasi, protidosintesi epatica, LDH, ferritinemia, IgE) nell’arco di circa due mesi (Tabella I).

 

La visualizzazione dell’intero documento è riservata a Soci attivi, devi essere registrato e aver eseguito la Login con utente e password.

L’insufficienza renale acuta nell’anziano

Abstract

L’insufficienza renale acuta (IRA), definita anche come danno renale acuto, è una patologia che sta ricevendo una crescente attenzione negli ultimi anni, vista la sua incidenza, i danni che causa al paziente ed i costi che sono necessari per il suo trattamento. Il soggetto anziano, spesso gravato da numerose pluri-patologie e con una riduzione funzionale para-fisiologica dell’attività renale, risulta essere maggiormente a rischio di sviluppo di un danno renale acuto. La comparsa di IRA è infatti insieme alle sepsi una delle complicanze più frequenti nell’anziano ricoverato in ambiente ospedaliero. Vi sono delle strategie comportamentali che si sono dimostrate efficaci nella prevenzione del danno renale in molte situazioni, come l’idratazione prima dell’utilizzo dei mezzi di contrasto iodati, l’attenzione ai farmaci nefrotossici, la modulazione di concomitanti terapie che impattano sul sistema cardio-vascolare (inibitori del SRA, betabloccanti, ecc.).

Il sovraccarico di liquidi, la riduzione delle masse muscolari, gli stati settici, che si verificano molto più facilmente e rapidamente nel soggetto anziano, possono mascherare l’innalzamento della creatinina plasmatica. Pertanto, nel contesto anziano, modelli previsionali e diagnostici quali i criteri KDIGO, AKIN e RIFLE vanno presi in considerazione con una certa cautela e ripensati. L’IRA nell’anziano ha specifiche peculiarità che la rendono difficoltosa, sia sotto il profilo diagnostico che terapeutico. Le cose si complicano ulteriormente quando sono necessari interventi, come quelli dialitici, che di per sé hanno una loro un-physiology che può risultare destabilizzante in soggetti fragili e con labile compenso emodinamico.

Parole chiave: insufficienza renale acuta, anziani, co-morbidità, deterioramento danno renale acuto, dialisi

Questo articolo è stato pubblicato sul Giornale Italiano di Nefrologia, Anno 36, Vol. 3 (Maggio Giugno 2019) e viene riproposto qui senza alcun cambiamento.

 

Introduzione

L’insufficienza renale acuta (IRA), definita anche come danno renale acuto, è una patologia che sta ricevendo una crescente attenzione negli ultimi anni, sia per la sua elevata incidenza, che per i danni che causa al paziente nonché per i costi che sono necessari al suo trattamento. L’IRA insorge nella popolazione generale nello 0,3-0,5% degli individui.  

La visualizzazione dell’intero documento è riservata a Soci attivi, devi essere registrato e aver eseguito la Login con utente e password.

Insufficienza renale acuta in corso di sindrome da differenziazione: una possibile complicanza in corso di terapia con agenti differenzianti per la leucemia acuta promielocitica. Descrizione di un caso clinico

Abstract

La sindrome da differenziazione (SD), precedentemente nota anche come sindrome da acido retinoico, sindrome ATRA (all-trans retinoic acid) o ATO (arsenic trioxide), è una complicanza fatale della terapia di induzione con agenti differenzianti (ATRA e/o ATO) nei pazienti con leucemia acuta promielocitica (LAP). Quest’ultima rappresenta un sottotipo raro di leucemia acuta mieloide ed è un’emergenza ematologica. Dopo l’inizio della terapia con agenti differenzianti, la SD si manifesta clinicamente con febbre, non spiegabile con altre cause, distress respiratorio acuto con infiltrati interstiziali polmonari, ipotensione, edemi periferici, scompenso cardiaco congestizio e insufficienza renale acuta. La terapia specifica prevede l’utilizzo precoce di desametasone ad alte dosi per via endovenosa, al fine di contrastare la tempesta citochinica responsabile della sindrome. Nell’ambito della terapia di supporto della SD, quando insorgono complicanze renali, vengono utilizzate la furosemide (spesso, nell’87% dei pazienti) e la dialisi (nel 12% dei pazienti), nei casi di sovraccarico idrico o nei casi di insufficienza renale refrattaria alla terapia.

Presentiamo un caso di insufficienza renale acuta, trattata con emodialisi, in un giovane paziente affetto da LAP che ha manifestato, in seguito alla terapia di induzione, una forma severa di sindrome da differenziazione. Nel trattare tale condizione, di per sé non molto frequente e quindi poco nota ai nefrologi, la tempestività è fondamentale ai fini della prognosi.

Parole chiave: insufficienza renale acuta, dialisi, leucemia promielocitica acuta, sindrome da differenziazione, acido retinoico, desametasone

Introduzione

La sindrome da differenziazione (SD), precedentemente nota anche come sindrome da acido retinoico, sindrome ATRA (all-trans retinoic acid) o ATO (arsenic trioxide), è una complicanza fatale della terapia di induzione con agenti differenzianti (ATRA e/o ATO) nei pazienti con leucemia acuta promielocitica (LAP). Clinicamente si manifesta con febbre non spiegabile con altre cause, distress respiratorio acuto con infiltrati interstiziali polmonari, ipotensione, edemi periferici, scompenso cardiaco congestizio e insufficienza renale acuta. La LAP è un sottotipo raro di leucemia acuta mieloide, più frequente tra i giovani e con peculiarità morfologiche, citogenetiche e molecolari. Nella maggior parte dei casi l’esordio è caratterizzato da leucopenia, più raramente leucocitosi, e da una tipica coagulopatia da consumo (CID) [1, 2]. 

La visualizzazione dell’intero documento è riservata a Soci attivi, devi essere registrato e aver eseguito la Login con utente e password.