Gestione multidisciplinare di un tipico caso di insufficienza renale acuta in corso di infezione da COVID-19

Abstract

Riportiamo il caso di un paziente di 68 anni, giunto in ospedale con febbre e tosse da 7 giorni, in anamnesi, ipertensione arteriosa e insufficienza renale cronica stadio 2 secondo CKD-EPI (GFR: 62 ml/min con una creatinina di 1.2 mg/dl). La terapia domiciliare include lercanidipina e clonidina. La radiografia del torace eseguita in pronto soccorso mostra subito immagini suggestive di polmonite da Covid-19, confermata nei giorni successivi da tampone positivo per coronavirus; i parametri di funzione renale peggiorano progressivamente sino a raggiungere, al quindicesimo giorno, insufficienza renale acuta severa con valori di creatinina di 6.6 mg/dl e di urea di 210 mg/dl. Essa verrà gestita prima in rianimazione tramite cicli di CRRT (terapia renale sostitutiva continua) e poi nell’“area gialla” della medicina COVID-19, dove il paziente sarà dializzato dai nefrologi tramite cicli più brevi di CRRT. Nella nostra breve esperienza abbiamo utilizzato le tecniche continue di CRRT nei pazienti con Covid-19 emodinamicamente instabili e la IRRT (dialisi intermittente) nei nostri pazienti cronici affetti da Covid-19 ma stabili e asintomatici o paucisintomatici. Abbiamo riscontrato la superiorità della CRRT sull’IRRT nei pazienti emodinamicamente instabili ricoverati in rianimazione o in area gialla Covid. La dialisi continua con filtri ad alto cut-off, iniziata precocemente in rianimazione e poi proseguita in area gialla sino a normalizzazione della funzione renale, e la terapia medica di supporto hanno permesso di migliorare la severità del decorso della patologia e hanno contribuito all’esito favorevole per il nostro paziente. Durante la pandemia, il nostro Gruppo dell’ospedale San Paolo di Savona ha riorganizzato il Reparto, in modo da gestire al meglio sia i pazienti dializzati cronici che acuti affetti da nuovo coronavirus.

Parole chiave: COVID-19, “area gialla”, AKI, ACE 2, particelle virali, CRRT

Introduzione

Il danno renale acuto (Acute Kidney Injury, AKI) è una condizione patologica possibile tra i pazienti con Covid-19. Colpendo il 20-40 % dei pazienti ammessi in rianimazione, secondo l’esperienza in Europa e in USA, è considerato un marker di severità della patologia e un fattore prognostico negativo per la sopravvivenza [1].

Studi recenti riportano una più alta frequenza di anomalie urinarie nei pazienti con Covid-19. Nello studio cinese di Cheng et al. su 710 pazienti ospedalizzati con Covid-19, il 44% aveva proteinuria e ematuria ed il 27% aveva ematuria all’ingresso in ospedale. La prevalenza di elevati valori di creatinina sierica e di urea all’ingresso erano del 15,5% e del 14.1% [2,3]. La gran parte dei pazienti presentava quindi anomalie urinarie in assenza di dati clinici e laboratoristici di insufficienza renale acuta, presentando dunque un danno subclinico.

Secondo un altro studio cinese, l’incidenza di AKI in Covid-19 variava tra 0,9% e 29% in diversi centri [4], mostrando la minor frequenza di coinvolgimento renale nelle popolazioni orientali.

Lo stesso studio ci rivela vari quadri istopatologici renali dall’osservazione e studio di 26 autopsie di pazienti con Covid-19. I pazienti, 19 maschi e 7 femmine, alla morte avevano un’età media di 69 anni. La causa di morte era insufficienza respiratoria con sindrome da disfunzione multiorgano. Nove dei 26 pazienti mostravano segni di danno renale acuto, quali incremento della creatinina sierica o comparsa di proteinuria.

I quadri osservati furono i seguenti:

  1. Con microscopia ottica: danno diffuso del tubulo prossimale con degenerazione vacuolare, necrosi franca, dilatazione del lume tubulare con detriti cellulari. In due pazienti, erano osservati segni di pielonefrite acuta con batteri e polimorfonucleati nel lume dei tubuli. I tubuli distali e dotti collettori mostravano solo occasionale rigonfiamento cellulare ed espansione edematosa dell’interstizio senza grande infiammazione.
  2. Con microscopia elettronica, particelle simil-coronavirus sono state osservate nell’epitelio dei tubuli prossimali renali, nei podociti, e meno anche nei dotti distali, di diametro tra 65 e 136 nm con spike distintivi che assumevano l’aspetto di una corona. Aggregati di eritrociti sono stati osservati nel lume dei capillari peritubulari e anche nei capillari glomerulari. Depositi di emosiderina, danno endoteliale con trombi determinanti collasso ischemico e altri pigmenti relativi ad una rabdomiolisi sono stati rilevati.
  3. L’immunofluorescenza diretta o indiretta ha mostrato la presenza di IgM e C3. In particolare, una biopsia ha mostrato IgG granulari lungo la parete capillare e in un caso sono state osservate IgA in area mesangiale e sulla parete capillare, associati a corrispondenti depositi mesangiali e sottoendoteliali alla microscopia elettronica.

Lo stato di ipercoagulabilità presente nei pazienti con SARS-COV2 potrebbe essere responsabile in alcuni casi del passaggio da necrosi tubulare acuta a necrosi corticale acuta, determinando un danno renale irreversibile [5].

Circa il 20% dei pazienti positivi al Covid-19 ricoverati in rianimazione necessitava di tecniche CRRT (Terapia Sostitutiva Renale Continua) a una media di 15 giorni dall’inizio della malattia per l’insorgenza di AKI non rispondente alla terapia medica.

L’AKI viene definita da un incremento dei valori di creatinina sierica di 0.3 mg/dl in 48 ore e del 50% rispetto al valore basale entro 7 giorni [6]. Il valore basale è il valore della creatinina all’ingresso del paziente in ospedale.

Il danno renale acuto è classificabile in vari stadi:

  1. AKI stadio 1: la creatinina è 1,5-1,9 volte il valore iniziale. La produzione di urina è <0,5 ml/kg/h per 6-12 ore.
  2. AKI stadio 2: la creatinina è 2-2,9 volte il valore iniziale. La produzione di urina è <0,5 ml/kg/h per >12 ore.
  3. AKI stadio 3: la creatinina è 3 volte il valore iniziale oppure c’è un aumento di creatinina fino a valori >4 mg/dl. La produzione di urina è <0,3 ml/kg/h per >24h o c’è anuria per >24h.

I meccanismi fisiopatologici alla base dell’AKI in Covid-19 sono molteplici. Alcuni dati autoptici [7] indicano che viene colpito sia l’endotelio dei polmoni che quello del rene. SARS-CoV-2, inoltre, può direttamente infettare le cellule dell’epitelio tubulare e i podociti attraverso il legame con ACE2 (Angiotensin Converting Enzyme 2), causando disfunzione mitocondriale, necrosi tubulare acuta, glomerulopatia collassante. L’espressione di ACE2 è stata riportata in diversi organi, tra cui rene, cuore e intestino [8].

Le ultime ricerche indicano che l’AKI, il danno cardiaco e il dolore addominale sono le più comuni comorbidità di Covid-19, suggerendo che SARS-CoV-2 può avere un tropismo per questi organi.

 

Ingresso del Covid-19 nella cellula

Il SARS-CoV-2 entra nelle cellule del nostro organismo attraverso i recettori ACE2. Il recettore ACE2 è pressoché ubiquitario: è stato isolato sulla mucosa orale e nasale, nel nasofaringe, polmoni, stomaco, intestino tenue, colon, linfonodi, timo, midollo osseo, milza, fegato, reni e cervello, vasi, cuore. Tuttavia, l’83% delle cellule che esprimono ACE2 sembrano essere pneumociti di tipo 2. Il recettore ACE2 è anche espresso sul versante luminale dell’epitelio intestinale. Gli pneumociti di tipo 2 sono cellule cilindriche che rivestono gli alveoli occupando solo il 5% della superficie alveolare. Le infezioni severe causate dal virus Covid-19 interessano principalmente i polmoni, nonostante l’ubiquitarietà dei recettori ACE2. È vero però che i pazienti con infezione grave da SARS-CoV-2 presentano spesso anche danni miocardici, o anche lesioni multiorgano; comunque sia, i danni principali sembrano avvenire a livello polmonare.

È stato studiato che una mutazione della proteina Spike di SARS-CoV2 (proteina S situata sulla superficie esterna del virus) conferisce al virus affinità per una sequenza proteica complementare localizzata sulla regione carbossipeptidasica del recettore umano ACE2, un recettore che metabolizza l’angiotensina II per generare angiotensina 1-7. Il legame con il recettore è necessario affinché un altro enzima, TMPRSS2 (Transmembrane Protease Serine 2, un membro della sottofamiglia Hepsin-TMPRSS), separi la sequenza S1 da S2 di Spike. La porzione S2 della proteina, una volta esposta, aggancia la membrana cellulare dell’ospite dando inizio al meccanismo molecolare di ingresso del virus. In particolare, la proteina S si lega al recettore ACE2. Il legame sembra avvenire tra i residui 272 e 537 della proteina S virale 16. La proteina S del virus SARS-CoV-2 è strutturalmente identica alla proteina S dei virus SARS-CoV e MERS-CoV per la maggior parte. Questi dati potrebbero giustificare il fatto che una precedente esposizione ai coronavirus possa essere almeno in parte protettiva verso l’attuale SARS-CoV-2.

L’ingresso del virus nella cellula attraverso il recettore ACE2 viene mediato da alcune proteasi situate sulla superficie cellulare, in stretta vicinanza con il recettore ACE2, facilitando l’ingresso del virus nella cellula. Altre proteasi facilitano la diffusione del virus una volta che questo è penetrato all’interno della cellula. In particolare, la serin-proteasi TMPRSS2 è un enzima proteolitico transmembrana, che strutturalmente e funzionalmente fa parte del recettore ACE2. È proprio il TMPRSS2 che “attacca” l’unità S1 della proteina S virale e, grazie alla sua attività enzimatica, la distacca dall’unità S2. A distacco avvenuto, l’unità S2 virale si fonde con la cellula e, attraverso tale fusione, avviene il trasferimento del contenuto virale all’interno della cellula [9,10]. Tale attività enzimatica (distacco dell’unità S1) aumenta di quasi 100 volte l’ingresso del virus nella cellula attraverso il recettore ACE2.

Oltre alla spike protein hanno un ruolo nell’ingresso di SARS-COV2 nelle cellule:

  • Proteina M: la proteina di membrana (M) attraversa il rivestimento (envelope) interagendo all’interno del virione con il complesso RNA-proteina.
  • Dimero emagglutinina-esterasi (HE): questa proteina del rivestimento, più piccola della glicoproteina S, svolge una funzione importante durante la fase di rilascio del virus all’interno della cellula ospite.
  • Proteina E: l’espressione di questa proteina aiuta la glicoproteina S (e quindi il virus) ad attaccarsi alla membrana della cellula bersaglio.
  • Envelope: è il rivestimento del virus, costituito da una membrana che il virus “eredita” dalla cellula ospite dopo averla infettata.

Gli inibitori delle proteasi di superficie e di altri tipi di proteasi sono in grado di frenare l’ingresso dei coronavirus nella cellula. Non è dunque stato dimostrato che la maggiore espressione dei recettori ACE2 specificamente indotta da ACE-inibitori e sartani sia un fattore determinante, indipendente di maggiore penetranza e diffusione locale del virus.

Paradossalmente alcuni studi recenti evidenziano che l’up-regulation degli ACE2 indotta da ARB (recettori bloccanti dell’angiotensina) sarebbe protettiva durante l’infezione da SARS-CoV-2 [9]. L’espressione incrementata di ACE2 da ARB potrebbe indurre il sequestro di SARS-CoV-2 sulla membrana cellulare, senza incremento di TMPRSS2, limitando l’infezione virale [10].

Altre cause di Danno renale acuto:

Causa alternativa del danno renale acuto potrebbe essere una congestione renale e successiva AKI secondaria a insufficienza ventricolare destra da polmonite. Parallelamente, l’insufficienza ventricolare sinistra potrebbe portare a riduzione della gittata cardiaca e ipoperfusione renale.

Altri potenziali meccanismi di AKI sono: la disregolazione della risposta immunitaria con linfopenia e sindrome da rilascio di citochine, la rabdomiolisi, la sindrome da attivazione di macrofagi, lo sviluppo di microemboli e microtrombi e, quindi, una microangiopatia trombotica.

 

Figura 1: Struttura di SARS COV 2 della glicoproteina S. (A) La virulenza di SARS COV-2 dipende dall’attività di 16 proteine non strutturali e di 4 proteine strutturali (M, E, N e S). La proteina M regola il trasporto dei nutrienti attraverso la membrana e interagisce con il complesso RNA-proteine.La proteina E aiuta la proteina S ad ancorarsi alla cellula ospite. La proteina N aumenta la stabilità del singolo filamento a RNA. (B) La glicoproteina S è composta da due subunità S1 e S2. S1 svolge una funzione di legame al recettore mentre S2 svolge le funzioni di fusione tra virus e cellula e l’internalizzazione del virus. Gli omotrimeri della proteina S formano le spike che si attivano grazie alla presenza di una proteasi TMPRSSD2 sulla superfice della cellula ospite, e poi, tramite il dominio di legame per il recettore (RBD) si legano al dominio peptidasico sul recettore ACE2. Fonte: Basta G, Del Turco S, Caselli C, Meloni L, Vianello A. “È guerra Mondiale al Covid-19. Decisiva la prima battaglia sul fronte dell’invasione virale contro l’exitus per polmonite interstiziale”. Recenti Prog Med 2020 111(4):238-252.

 

Terapie sostitutive nel danno renale da Covid-19

Per prevenire e curare l’AKI in pazienti con Covid-19, sono state prese in considerazione la terapia medica conservativa e la terapia sostitutiva: CRRT o IRRT (terapia sostitutiva renale intermittente).

La terapia medica conservativa è importante per tenere in equilibrio il bilancio idrico, evitare il sovraccarico di volume e ridurre il rischio di edema polmonare e successivo sovraccarico ventricolare destro, congestione e danno renale acuto [11]. D’altra parte, i pazienti con Covid-19 spesso presentano febbre e ipovolemia per diversi giorni prima dell’ingresso in ospedale e, all’inizio della degenza, tale deplezione di volume dovrebbe essere corretta per prevenire l’AKI da ipoperfusione renale.

La CRRT è la modalità di dialisi preferita in pazienti emodinamicamente instabili colpiti da Covid-19. La CRRT si divide a sua volta in tecniche diverse:

  1. CVVHD (Continuous Haemodialisis). Utilizza membrane a bassa permeabilità con un flusso di dialisato in controcorrente. La clearance delle molecole avviene per diffusione ed è efficace per la rimozione delle piccole molecole.
  2. CVVHDF (Continuous Haemodiafiltration). Utilizza membrane ad alta permeabilità con flusso di dialisato in controcorrente. La clearance delle molecole viene ottenuta per convezione e diffusione con efficacia sulle molecole più grandi.
  3. CPFA (Continuous Plasma Filtration Coupled with Adsorption). Utilizza un plasmafiltro e il plasmafiltrato ottenuto è spinto in una cartuccia con sostanze assorbenti (resine o carboni); utile per la rimozione di citochine proinfiammatorie. Il plasma rigenerato viene reinfuso.
  4. Pex (Plasma Exchange). Separa la parte corpuscolata del sangue dal plasma, con sua rimozione (di solito il 15%) e sostituzione con plasma da donatore o albumina. Lo scopo è la rimozione di sostanze a peso molecolare elevato, liposolubili o legate a proteine.

Nella nostra breve esperienza abbiamo utilizzato le tecniche continue di CRRT nei pazienti con Covid-19 emodinamicamente instabili e la IRRT nei nostri pazienti cronici affetti da Covid-19 ma stabili e asintomatici o paucisintomatici. Abbiamo riscontrato la superiorità della CRRT sull’IRRT nei pazienti emodinamicamente instabili ricoverati in rianimazione o in area gialla Covid. Probabilmente, ci sono diverse ragioni che fanno preferire le tecniche continue:

  • L’emodialisi intermittente determina più facilmente ipotensione con danno ischemico e ritardo nel recupero funzionale renale.
  • Le membrane cellulosiche usate in dialisi convenzionale sono meno biocompatibili e possono attivare i mediatori dell’infiammazione e i neutrofili.
  • Le tecniche continue permettono un miglior controllo dell’azotemia e quindi una migliore terapia nutrizionale (introito proteico >2g/kg/die).
  • Le tecniche continue permettono un miglior controllo ionico e acido-base.
  • La CRRT permette una migliore perfusione cerebrale e coronarica.

La nostra esperienza ha evidenziato che il precoce inizio di CRRT in pazienti in rianimazione con Covid-19 e AKI previene la progressione della severità della malattia. Questo perché esiste una “finestra di opportunità” per pazienti con grave compromissione da Covid-19. La combinazione di alti livelli di IL-6 (>24,3 pg/ml) e di D-dimero (>0,28 mcg/l) sono stati predittivi di una polmonite severa in pazienti con Covid-19 con una sensibilità del 93% e una specificità del 96%. Il tempo medio dall’inizio della malattia all’entrata in rianimazione è stato di circa 10,5 giorni dopo una media di 1,5 giorni dalla diagnosi di ARDS (Sindrome da Distress Respiratorio Acuto). La vita media dei fattori dell’infiammazione nel sangue è di pochi minuti. Questo suggerisce che i trattamenti di purificazione del sangue devono essere iniziati precocemente: se si innesca la cascata dei mediatori dell’infiammazione, l’efficienza nella rimozione può essere limitata [12].

Il razionale nel trattamento extracorporeo è l’uso di membrane ad alto o medio cut-off per aumentare la rimozione di citochine e quindi ridurre l’infiammazione, oltre a migliorare lo stato di sovraccarico idrico [13]. Le membrane ad alto cut-off possono rimuovere efficacemente molecole di 20-60 KD [14]. Alcune membrane riescono a rimuovere molecole a medio e alto peso molecolare attraverso l’interazione di cariche ioniche. Un esempio è il filtro oXiris, quello utilizzato per eseguire la dialisi continua al paziente protagonista del caso clinico descritto nella prossima sezione.

La membrana oXiris è strutturata in 3 strati:

  1. Una membrana AN69, costituita da una struttura hydrogel idrofilica capace di rimuovere le citochine per convezione attraverso i pori delle membrane (cut-off 40 KD).
  2. Più strati di PEI che è un polimero cationico di polietilenimina capace di assorbire quelle citochine che hanno cariche negative sulla superficie.
  3. Rivestimento di eparina che riduce la trombogenicità e fa in modo che la membrana possa essere usata senza anticoagulazione in pazienti con incrementato rischio di sanguinamento [15].

Uno studio multicentrico francese retrospettivo, in cui erano stati arruolati 31 pazienti con AKI e sepsi, ha dimostrato che dopo il trattamento con la membrana oXiris, la mortalità ospedaliera era ridotta del 30% [16].

 

Figura 2: Struttura del filtro oXiris. Fonte: Monard C, Rimmelè T, Ronco C. “Extracorporeal Blood Purification Therapies for Sepsis”. Blood Purif 2019; 47(suppl 3):2-15.

Un’altra membrana utilizzata da vari centri di rianimazione e dalle Nefrologie nel massimo periodo di pandemia da Covid-19 è stato il cytosorb: cartuccia sorbente a struttura porosa, formato da sfere di polisirene-divinilbenzene e polivinilpirrolidone, assorbe citochine, mioglobina, bilirubina, e altri fattori dell’infiammazione. Può essere usato nell’emodialisi standard, nelle CRRT, nell’ECMO e altre metodiche [17].

 

Metodologia e presentazione caso clinico

Presentiamo e discutiamo in questo manoscritto un caso di AKI insorta in un paziente ricoverato nella nostra rianimazione con polmonite da Covid-19.

Premettiamo che nel nostro ospedale c’è stata, all’inizio dell’epidemia, una riorganizzazione dei reparti, che sono stati organizzati in aree di degenza medica per pazienti Covid: “aree gialle” distribuite dal quarto all’ottavo piano e “aree rosse” comprendenti la rianimazione; ancora tra le aree gialle c’era la medicina d’urgenza, mentre il pronto soccorso è stato suddiviso in un percorso Covid e un altro Covid-free. I reparti rimanenti erano tutti Covid-free.

La nostra Nefrologia si è organizzata per dializzare i pazienti ricoverati positivi al Covid-19 in area gialla attraverso un rene artificiale prismaflex con metodica di CRRT o anche attraverso una mono-osmosina portatile con metodica di dialisi intermittente. Per i nostri pazienti cronici asintomatici positivi abbiamo allestito un’area gialla dialitica al piano -1, vicino alla Rianimazione e al Pronto soccorso e lontana dal Reparto di Dialisi del nostro ospedale, che è sempre rimasto Covid-free.

Tra l’inizio di marzo e l’inizio di giugno 2020, abbiamo osservato un unico caso di insufficienza renale acuta severa, tale da richiedere l’intervento con CRRT, in un paziente ricoverato in rianimazione per severa polmonite da Covid-19.

Il nostro paziente ha 68 anni, anamnesi di ipertensione arteriosa, in duplice terapia con lercanidipina e clonidina, un valore di creatinina di 1,2 mg/dl da almeno 10 anni in assenza di proteinuria, dunque insufficienza renale cronica stadio G2A1. Non c’è menzione che il paziente abbia avuto contatti con altre persone positive al Covid-19 precedentemente al suo arrivo in pronto soccorso, né che abbia fatto viaggi in zone rosse.

Viene ricoverato per febbre e tosse da 7 giorni con un quadro clinico che è apparso quasi subito aggressivo e rapidamente peggiorativo. In pronto soccorso il paziente giunge il 09/03/2020: l’ecoscopia mostra subito un pattern polmonare a linee b diffuso bilateralmente; in parallelo la Tac torace HR mostra estesi addensamenti parenchimali con aspetto “a vetro smerigliato ” in corrispondenza del lobo inferiore, bilateralmente, a prevalente distribuzione declive e di maggiore entità a destra, con associato broncogramma aereo, e ispessimento dei setti inter- intralobulari (crazy-paving). Ulteriori sfumate aree di consolidazione parenchimale “a vetro smerigliato “si rilevano a livello segmentario apicale del lobo superiore di sinistra a disposizione basale parascissurale, ed in corrispondenza del lobo superiore di destra in sede anteriore basale sottocostale.

 

Figura 3: Linee B all’ecoscopia

 

Figura 4: Tac Torace del nostro paziente agli inizi di marzo

 

Il quadro TC appare suggestivo per polmonite interstiziale, di verosimile espressione Covid-19. Tale quadro è stato poi in seguito confermato dalla positività al tampone.

Dunque, il paziente viene ricoverato e inizia terapia medica con farmaci antivirali (norvir, darunavir, tamiflu, plaquenil) e antibatterici e terapia ventilatoria con CPAP (peep:10 cm H20 e FiO2:0,6). Dopo 24 ore, per intolleranza alla CPAP, viene ventilato con reservoir ma di nuovo, dopo poche ore, per desaturazione e un rapporto all’EGA P02/FiO2 di 69, viene intubato e trasferito in rianimazione.

Gli esami ematici al 12/03 evidenziano: rialzo della PCR e della procalcitonina (392mg/L; 2,8ng/mL), creatininemia 1,2 mg/dl e urea 51 mg/dl, linfocitopenia, aumento di LDH, aumento di fibrinogeno. L’ecografia renale mostra reni normali con dimensioni e spessore parenchimale nei range, assenza di dilatazione calico-pielica, buona vascolarizzazione parenchimale e IR (Indici di Resistenza) intrarenali di 0.65 circa in media. Nei giorni successivi si palesa alla misurazione delle 24h una proteinuria di circa 1g. Diversi reports hanno segnalato l’alta incidenza di proteinuria nefritica e ematuria nei pazienti affetti da SARS-CoV-2 [18].

Nei primi dieci giorni di degenza in rianimazione i parametri di funzione renale subiscono un progressivo peggioramento sino a valori di creatinina di 6.6 mg/dl e urea 209 mg/dl; il bilancio idrico si positivizza e insorge oligoanuria. Viene così avviato il primo ciclo di CRRT il 19/03, dopo 10 giorni dall’ingresso del paziente. Il ciclo ha una durata di 72 ore, viene utilizzato il filtro oXiris e le impostazioni iniziali sono le seguenti: Qb: 120ml/min, PBP: 1200ml/h, dialisato: 1200 ml/h, reinfusione: 500 ml/h, UF: 150 ml/h. Come anticoagulante viene utilizzato il citrato.

In tale data ripetiamo una radiografia del torace che mostra un peggioramento del quadro con incremento delle aree di disventilazione a carattere interstiziale. Tale quadro polmonare, ad una Tac di controllo successiva, risulterà ancora peggiorato, con incremento dell’estensione degli addensamenti parenchimali interstiziali a vetro smerigliato. Viene poi chiesta dai colleghi rianimatori una consulenza nefrologica, in cui riconosciamo una situazione abbastanza in linea con un quadro di danno renale acuto strettamente correlato al Novel Coronavirus.

Vengono eseguiti altri due cicli di CRRT il 24/03 e il 27/03; il 31/03 il paziente viene estubato e riventilato con CPAP. A questo punto viene trasferito in area gialla, dove noi nefrologi prendiamo in carico il paziente per proseguire la terapia sostitutiva con cicli di CRRT ad un Qb più alto, in media 250 ml/min. Dopo qualche giorno, il 04/04, il paziente viene colpito da una crisi epilettica e va in carbonarcosi a seguito di stato di male epilettico per cui viene ritrasferito in rianimazione, intubato e sottoposto a due cicli di CRRT di 72 ore, il 05/04 e il 15/04. Durante la degenza, inoltre, il paziente presenta emocolture positive per cocchi Gram positivi e miceti, per cui viene modificata la terapia antibiotica e aggiunta una terapia antimicotica. Il 07/04 il paziente viene nuovamente estubato e il 22/04 viene definitivamente trasferito in area gialla. A questo punto, l’evoluzione favorevole della malattia renale ci permette di non dializzare più il paziente; modulando la terapia diuretica e le infusioni elettrolitiche, gli indici di funzione renale subiscono un progressivo miglioramento sino ad ottenere un valore di 1,2 mg/dl di creatinina alla dimissione, sovrapponibile al valore precedente al ricovero (Tabella I).

Una Tac Torace eseguita qualche giorno prima della dimissione, ad inizi maggio, evidenzia una completa detersione dei noti multipli disomogenei addensamenti parenchimali a carattere prevalentemente ground-glass precedentemente localizzati nel contesto di entrambi i lobi superiori, del lobo medio e della lingula. Consensualmente, si apprezza una sostanziale risoluzione degli estesi consolidamenti con immagini di broncogramma aereo nel contesto localizzati ai lobi inferiori, nella sede dei quali sono presenti attualmente esclusivamente plurime bande dense di natura fibrotica, cui si associano multiple bronchiectasie da trazione. In considerazione anche dell’assenza di versamento pleurico, consegue una relativa riespansione del parenchima dei lobi inferiori stessi.

 

Figura 5: Tac torace del nostro paziente agli inizi di maggio

 

Sangue Range di riferimento 1°giorno ospedaliero 30°giorno ospedaliero Giorno della dimissione
Emoglobina(g/dl) 12-16 12,2 9,2 11,5
Globuli Bianchi (per ml) 4500-11000 11000 13000 8000
Neutrofili 1800-7700 9500 9800 6000
Linfociti 1000-4800 500 700 1200
Urea (mg/dl) 8-25 60 280 65
Creatinina (mg/dl) 0,6-1,2 1,2 6,8 1,2
D-dimero (ng/ml) <500 1200 6000 1600
Ferritina (mg/l) 20-300 400 930 214
Proteina C reattiva (mg/L) <5 163 300 1,7
LDH (U/l) 110-210 500 350 300
Sodio (mEq/l) 135-143 135 142 138
Potassio (mEq/l) 3,5-5 5,2 3,6 4,5
Glucosio (mg/dl) 70-110 100 155 90
Urine
Proteinuria (g/24h) <150 mg 200 mg/24h 1,2 g/24h 250 mg/24h
Tampone rino-faringeo Covid-19 POSITIVO INCONCLUSIVO NON RILEVATO
Tabella I: Evoluzione dei principali dati laboratoristici del paziente nel corso della degenza.

 

Discussione

Il nostro paziente ha presentato un’insufficienza renale acuta nel contesto di una sindrome respiratoria acuta severa da SARS-CoV-2. Tale danno renale ha raggiunto la massima espressione alla seconda settimana di infezione, come riscontrato già in diversi altri studi [19].

La gestione complessiva del nostro paziente, prima in rianimazione e poi in area gialla, ha preso in considerazione diversi aspetti:

  1. Garantire un’adeguata pressione arteriosa necessaria alla perfusione degli organi, in particolare del rene.
  2. Mantenere un bilancio idrico adeguato a consentire un buon compenso respiratorio e, parallelamente, una sufficiente perfusione ematica renale. Spesso nei pazienti con SARS-CoV-2 diversi fattori contribuiscono a mantenere un bilancio idrico negativo:
    • Scarso introito di liquidi in quanto il paziente è ventilato con C-PAP o addirittura intubato.
    • Perdita di fluidi associata a febbre.
    • Viene somministrata una quantità modesta di liquidi dai colleghi rianimatori per il rischio di scompenso respiratorio.
    • La ventilazione con alta pressione espiratoria positiva può ridurre il ritorno venoso e dunque la perfusione renale, condizionando il blocco della diuresi.
    • La lunga dipendenza da un ventilatore peggiora i fattori sopra descritti che condizionano un bilancio negativo e una scarsa risposta renale.

    Il ruolo del nefrologo è stato anche quello di bilanciare la giusta infusione dei liquidi da dare al paziente con la somministrazione di un’adeguata quantità di diuretico, che hanno consentito da un lato la ripresa della funzione renale e dall’altro un’adeguata pressione venosa centrale, tra 4 e 8 mmHg, necessaria per non incorrere in uno scompenso respiratorio.

  3. Aggiustare di volta in volta la posologia dei farmaci antivirali e antibatterici per il filtrato renale.
  4. Eseguire precocemente sedute di CRRT che hanno permesso di gestire la fase critica dell’AKI grazie all’utilizzo di filtri capaci di rimuovere frammenti di endotossina e citochine per assorbimento, o filtri a base di acrilonitrile e policarbonato ad alto cut-off. L’utilizzo del filtro oXiris, dell’eparina a basso peso molecolare per via sistemica e del citrato hanno permesso inoltre di ridurre al massimo il problema tecnico della coagulazione del filtro. Tale problema, riscontrato di frequente nei pazienti Covid-19, era stato responsabile della riduzione dei tempi di trattamento dialitico, di uno spreco di risorse per la frequente sostituzione dei filtri coagulati, e sovente dell’anemizzazione del paziente in CRRT.

 

Conclusioni

La pandemia da Covid-19 ha posto ai nefrologi una serie di domande sulla fisiopatologia, prognosi e trattamento dell’insufficienza renale acuta dovuta a Covid-19, alcune in parte chiarite, altre ancora non risolte.

Ad esempio, non è noto se la terapia antivirale (idrossiclorochina, remdesivir, lopinavir ecc) antiinfiammatoria o con anticorpi monoclonali, tipo il tocilizumab, possa ridurre l’insorgenza o mitigare la severità dell’insufficienza renale acuta che si manifesta nei pazienti con SARS-CoV-2.

I dati sembrano dar per certo che il danno renale acuto non si è manifestato frequentemente nei pazienti ospedalizzati per Covid-19. L’AKI si manifestava di più nei pazienti ricoverati in rianimazione, soprattutto nei più anziani e con anamnesi di ipertensione e diabete, e comunque in percentuale bassa.

Nella nostra rianimazione, su 30 pazienti ricoverati, 2 hanno manifestato AKI, ossia il 6,6%; di questi, 1 ha necessitato di tecniche di CRRT.

Le tecniche di CRRT, d’altra parte, sono state utilizzate in rianimazione, a scopo antiinfettivo e ultrafiltrativo, in almeno 5 pazienti che non erano stati colpiti da insufficienza renale acuta.

La comparsa di AKI ha peggiorato la prognosi e la mortalità dei ricoverati per Covid-19. Nel caso clinico discusso, l’inizio precoce della terapia sostitutiva renale e la prosecuzione delle sedute di CVVHDF anche al di fuori della rianimazione, in area clinica Covid, a carico dei nefrologi, sino a completa normalizzazione dei valori di funzione renale e insieme alla terapia medica di supporto, hanno consentito la risoluzione della patologia. L’attenzione ad evitare farmaci nefrotossici, a modulare la posologia dei vari antibiotici e antivirali per il valore di GFR, ad evitare l’utilizzo di mezzi di contrasto iodato ha contribuito a proteggere da un ulteriore danno renale indipendente.

Di grande impatto è stata, nell’emergenza, la collaborazione tra diverse figure professionali (rianimatori, nefrologi, infettivologi, infermieri della dialisi, della rianimazione ecc.) che hanno dovuto affrontare sfide emotive, gestionali, etiche e anche fisiche comprendenti la riorganizzazione dei reparti, dei turni, reperibilità e turni aggiuntivi, la scelta dell’autoisolamento dalle proprie famiglie, la condivisione di conoscenze e percorsi terapeutici.

 

 

Bibliografia

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Leptospirosi e rene: un caso clinico

Abstract

Descriviamo il caso clinico di un giovane paziente impiegato come bracciante agricolo che si presentava in pronto soccorso con febbre, cefalea, ematuria e peggioramento della funzione renale a cui si diagnosticava leptospirosi con interessamento renale. Il paziente si è presentato alla nostra attenzione lamentando dei sintomi del tutto aspecifici e la raccolta anamnestica è stata fondamentale per inquadrare il paziente, orientando verso una genesi infettiva della patologia in atto e consentendo l’esecuzione degli esami laboratoristici e di ricerca anticorpale adatti per formulare la diagnosi corretta di una patologia poco presente nel nostro paese.

Parole chiave: case report, leptospirosi, danno renale acuto, AKI

Introduzione

La leptospirosi umana è considerata una delle più diffuse e potenzialmente fatali zoonosi, è determinata da un batterio Gram negativo appartenente alla famiglia delle Spirochetales ordine Leptospiracee e si associa ad elevata morbilità e mortalità, in particolare nei pazienti di età superiore ai 60 anni [1]. 

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La gestione dei farmaci in corso di AKI in terapia intensiva: tra inefficacia e tossicità

Abstract

Le modificazioni della microbiologia e delle tecniche dialitiche in terapia intensiva hanno reso più complesso l’uso degli antibiotici in particolare nei pazienti nefropatici. Numerosi studi recenti hanno modificato la nostra conoscenza dell’utilizzo degli antibiotici nel paziente critico, mettendo in evidenza la frequenza dell’utilizzo improprio di questi farmaci con rischio sia di sottodosaggio e scarsa efficacia, sia di sovradosaggio con aumento della tossicità. Il rene, organo di escrezione e metabolismo, è potenziale bersaglio della tossicità farmacologica. La terapia sostitutiva extracorporea è anch’essa una possibile via di eliminazione dei farmaci. L’insieme di questi aspetti, che possiamo chiamare di nefrofarmacologia, rappresenta un argomento complesso e intrecciato di interesse multi specialistico in rapida evoluzione. Abbiamo qui rivisto una parte dell’ampia letteratura recente di interesse nefrologico sull’appropriatezza dell’uso degli antibiotici.

 

Parole chiave: AKI, antibiotici, CRRT, farmacocinetica

Introduzione

Il nefrologo ha quotidiana esperienza della difficoltà di prescrizione dei farmaci ai nefropatici. I reni rappresentano un a via privilegiata di eliminazione dei farmaci e nello stesso tempo sono un frequente bersaglio di tossicità. I problemi legati ai farmaci sono differenti nei diversi contesti clinici e le precauzioni, ormai codificate, che utilizziamo nella prescrizione dei farmaci nel danno renale cronico (CKD) stabilizzato non sono valide nei pazienti con una nefropatia acuta (AKD) [1], caratterizzata invece dall’evolutività, con una prima fase di danno renale in progressione (AKI) seguita o meno da un recupero funzionale e dal coinvolgimento frequente di altri organi ed apparati. 

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Insufficienza renale acuta in un paziente con mega diverticolo vescicale

Abstract

Descriviamo il caso di un uomo di 77 anni, che giunge presso la nostra U.O. per insufficienza renale acuta (IRA) su cronica (IRC), discomfort gastrico e vaghi sintomi urinari con diuresi apparentemente conservata e sospetto “versamento addominale”. L’esame fisico confermava la presenza di versamento addominale, ma l’esame ultrasonografico addominale rivelava la presenza di un diverticolo gigante della vescica urinaria con idronefrosi bilaterale. Discutiamo quindi l’approccio diagnostico e terapeutico di queste rare complicazioni soffermandoci sugli aspetti tecnici e sui possibili rischi.

 

PAROLE CHIAVE: Diverticoli vescicali, nefropatia ostruttiva, IRA

RAZIONALE

I diverticoli vescicali sono erniazioni della tonaca mucosa e sottomucosa attraverso la parete vescicale. Possono essere solitari o multipli raggiungendo anche dimensioni considerevoli, causando molto raramente ritenzione urinaria. I pochi casi di mega diverticolo descritti in letteratura sono di tipo congenito ed associati ad una vescica neurogena o ad un ostacolo dell’out-flow vescicale. Nel soggetto adulto in età avanzata sono stati descritti rari esempi, generalmente originanti da un’ostruzione delle vie urinarie, come nel caso di ipertrofia prostatica benigna (IPB). Nella maggior parte dei casi i sintomi descritti erano vaghi (discomfort gastrico, tenesmo e senso di peso vescicale), ma non era stata riportata l’insorgenza di un’insufficienza renale acuta (IRA) conclamata (1, 2). 

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