Protetto: Malattia da anticorpi anti-membrana basale glomerulare: nuovi risvolti di una malattia antica

Abstract

La malattia da anticorpi anti-membrana basale glomerulare è una rara vasculite dei piccoli vasi causata da immuno-complessi (incidenza <1/1.000.000/anno), caratterizzata dalla presenza di anticorpi sierici diretti contro gli antigeni della membrana basale glomerulare e polmonare. È caratterizzata da una glomerulonefrite crescentica rapidamente progressiva a sedimento urinario attivo, proteinuria subnefrosica e oligo-anuria, spesso accompagnata da emorragia alveolare. La lesione cardine all’istologia renale è costituita da semilune floride, spesso associate a necrosi fibrinoide, con positività all’immunofluorescenza diretta per anticorpi anti-membrana basale con pattern lineare. Il coinvolgimento polmonare può essere determinato clinicamente, radiologicamente o tramite broncoscopia, con riscontro al lavaggio bronco-alveolare di depositi macrofagici di emosiderina. Il trattamento consiste nella rapida rimozione dell’autoanticorpo tramite sedute di plasmaferesi, associate a ciclofosfamide e corticosteroidi per il controllo dell’infiammazione ed a scopo immunosoppressivo.

Una profonda conoscenza dei meccanismi patogenetici alla base dell’anti-GBM è necessaria per un’appropriatezza diagnostico-terapeutica sempre maggiore: da una parte, sono stati individuati nuovi trigger di malattia (infezione da SARS-COV2) e nuovi autoantigeni (laminina-521, perossidasina); dall’altra, sono emerse nuove possibilità terapeutiche mirate all’ottimizzazione della clearance anticorpale. L’anticorpo monoclonale anti-CD20 Rituximab può essere ragionevolmente utilizzato nei casi di malattia refrattaria alla terapia standard con persistenza di anti-GBM, o dove la terapia è controindicata. L’IdeS (Immunoglobulin G degrading enzyme of Streptococcus pyogenes), che cliva le IgG patogene in un sito specifico, potrebbe essere utilizzato come sostituto dell’aferesi, se associato a terapia immunosoppressiva.

Nuovi studi sono necessari per comprendere meglio la patogenesi, l’eziologia ed il trattamento della malattia.

Parole chiave: Anti-MBG, vasculiti, laminina-521, COVID-19, Rituximab, IdeS

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La gestione dell’emergenza COVID-19 in ambito nefrologico: i risultati di un’indagine trasversale sulla gestione delle procedure atte a fronteggiare la pandemia

Abstract

A partire da metà marzo 2020, la pandemia da COVID 19 ha posto le strutture sanitarie di fronte alla necessità di attuare una immediata e profonda riorganizzazione, ma molti ospedali non hanno avuto il tempo di organizzare una risposta rapida ed efficace, sia per la velocità di diffusione del virus sia per la mancanza di precedenti esperienze sulla gestione di una pandemia di questa portata. La Società Infermieri Area Nefrologica (SIAN), attraverso la conduzione di un’indagine online, rivolta a tutti i professionisti iscritti, ha indagato se le procedure e raccomandazioni adottate dalle Aziende durante tale periodo, nei servizi di dialisi ed emodialisi dei centri italiani, siano giunte alla conoscenza di tutti e adottate in risposte organizzative. L’indagine è stata condotta nella prima e seconda ondata della pandemia.

Il questionario online è stato compilato da 150 infermieri. Dalle risposte si evince che i servizi hanno predisposto protocolli e procedure per la gestione dei pazienti durante la pandemia, tuttavia non tutti i professionisti ne erano a conoscenza. Per quanto riguarda la formazione del personale all’utilizzo dei DPI, il 18.6% dichiara di non aver ricevuto formazione. Quasi la totalità del campione ha attuato precauzioni specifiche per la gestione dei pazienti, la sensibilizzazione e le informazioni.

Parole chiave: emodialisi, dialisi peritoneale, competenze infermieristiche, procedure, COVID-19

Introduzione

La malattia da coronavirus (COVID-19) è stata identificata a dicembre 2019 a Wuhan, in Cina, e si è diffusa rapidamente, con oltre 81 000 casi confermati in tutta la Cina. Nel febbraio 2020, l’organizzazione mondiale della sanità (OMS) ha introdotto la sua definizione [1]. L’11 marzo 2020 l’OMS, dopo aver valutato i livelli di gravità e la diffusione globale dell’infezione, ha dichiarato che l’epidemia da COVID-19 doveva essere considerata una pandemia [2]. L’Italia è stata tra i Paesi più gravemente colpiti dalla pandemia da COVID-19 [13], con una crescita schiacciante di casi attivi e mortalità, uno dei più alti al mondo [4]. Il primo paziente italiano positivo al COVID-19 è stato confermato il 21 febbraio 2020 all’Ospedale di Codogno in Lombardia. Inizialmente, il COVID-19 si era diffuso rapidamente in tutto il Paese, ma in modo eterogeneo, con maggiore diffusione nelle regioni del Nord e minore nelle regioni meridionali e nelle isole principali [5]. La relazione tra infezione da SARS-CoV-2 e la comorbilità è complessa, sfaccettata e ulteriormente complicata da un numero imprecisato di casi asintomatici [6]. Tuttavia, i casi più gravi e mortali sono spesso riportati nei pazienti anziani, specialmente in quelli con comorbilità [7]. 

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Le intossicazioni in Nefrologia: casi clinici ed esperienza locale dell’Ospedale di Sciacca

Abstract

Le intossicazioni rappresentano un comune problema in tutto il mondo e causano disturbi dell’equilibrio acido-base, disionie o insufficienza renale acuta; possono svilupparsi velocemente portando alla severa disfunzione cellulare e alla morte.

Le intossicazioni e le overdosi da farmaci spesso richiedono l’intervento dei Nefrologi, per la correzione dell’acidosi, la somministrazione di selettivi enzimi inibitori ed anche il trattamento emodialitico. Le terapie extracorporee sono usate per rimuovere tossine da oltre cinquanta anni e hanno acquisito un ruolo crescente, grazie all’utilizzo di nuove modalità di trattamento nei pazienti intossicati. Nella nostra pratica clinica nel periodo Covid abbiamo riscontrato un aumento di casi clinici di intossicazione da farmaci psichiatrici, tra cui benzodiazepine, clozapina, litio, quetiapina e cocaina.

PAROLE CHIAVE: intossicazioni, abuso di neurolettici, rabdomiolisi, terapia extracorporea, Covid 19

Introduzione

Le intossicazioni acute da farmaci sono responsabili di circa il 5-15% di tutte le ospedalizzazioni; di esse, il 25-75 % sono evitabili [1]. Attualmente si preferisce sostituire il termine di “intossicazione accidentale” con le espressioni più realistiche di overdose senza volontà di morte, suicidio, effetto secondario e interazione farmacologica [2].

I disturbi del sonno, l’ansia, la depressione ed i disturbi psichiatrici in generale sono diventati molto più frequenti dopo l’inizio della pandemia da Covid-19, ovvero da Marzo 2020 a tutt’oggi, e l’uso di alcuni farmaci così come alcune dipendenze e i disturbi da uso di sostanze, sono in continuo aumento. I rischi di “curarsi da soli” attraverso l’abuso di alcool e di sostanze psicoattive sono aumentati, così come la propensione ad adottare comportamenti patologici come il gioco d’azzardo e la dipendenza da Internet. Le sostanze di cui si è abusato maggiormente durante la pandemia da Covid-19, così come emerge da uno studio italiano [3], sono state principalmente la cocaina e, a seguire, l’alcol, la cannabis, l’eroina e la ketamina.

Precedenti studi suggeriscono che la depressione, i disturbi dell’ansia, l’abuso di sostanze, l’incremento di tentativi di suicidio e il PTSD (stress post-traumatico) comunemente insorgono poco dopo l’appalesarsi della crisi economica nei disastri naturali [4,5]. Dati recenti di letteratura riportano inoltre che più del 40% dei pazienti sopravvissuti al Covid ha sperimentato lo stress post-traumatico [6].

Nel 2019, secondo quanto riportato dall’American Association of Poison Control Centers (AAPCC), sono stati registrati 2,1 milioni di casi di intossicazioni [7]. Nel 2020 il numero dei casi è stato sovrapponibile, anche se le richieste di informazioni e di aiuto telefonico sono state nettamente superiori, ovvero 1,1 milione rispetto alle 350.000 dell’anno precedente. Le sostanze maggiormente coinvolte nelle intossicazioni sono state, in ordine decrescente: gli analgesici, i prodotti per la pulizia della casa, i cosmetici, gli antidepressivi e gli antipsicotici [8].

Il Covid-19 ha determinato quindi dei cambiamenti riguardanti non soltanto la salute fisica ma anche quella mentale. Le persone in tutto il mondo sono costantemente alle prese con la paura e la preoccupazione riguardante il proprio stato di salute, condizioni che, associate alle conseguenze socio-economiche derivanti dalla disoccupazione, dal lockdown e dalla quarantena, hanno determinato delle importanti ripercussioni sulla popolazione generale [9].

Il Covid 19 associato al lockdown ha determinato anche un ritardo nell’arrivo in ospedale, che ha contribuito a fare registrare un alto tasso di mortalità [10]. I pazienti con storia di abuso di sostanze, già ad alto rischio di suicidio ed overdose, sono ulteriormente esposti a tali rischi nel caso in cui siano incapaci di reperire gli agonisti degli oppiacei [11].

Le complicanze renali dell’uso di oppiacei sono numerose e comprendono principalmente la rabdomiolisi con insufficienza renale acuta in corso di mioglobinuria, la nefrite interstiziale, la glomerulosclerosi focale e segmentaria, la glomerulonefrite membrano proliferativa e la glomerulonefrite a depositi mesangiali di IgA [12].

Pertanto, nella diagnosi di insufficienza renale acuta (IRA) o Acute Kidney Injury (AKI) organica da intossicazione da farmaci, oltre al quadro clinico, laboratoristico e strumentale [13], un ruolo fondamentale è svolto dall’anamnesi farmacologica [14] che, nella maggior parte dei casi, consente un orientamento diagnostico.

Lo stato mentale, i segni vitali e l’esame delle pupille sono degli elementi altrettanto importanti e permettono la classificazione in pazienti con uno stato di fisiologica eccitazione (che si riscontra frequentemente in caso di intossicazione da cocaina), depressione (come nell’intossicazione da benzodiazepine) ed effetti fisiologici misti (come nell’intossicazione da antidepressivi triciclici) [15].

Andamento temporale dei ricoveri, delle intossicazioni acute da farmaci e dei tentati suicidi

2016 2017 2018 2019 2020 2021 2022*
Ricoveri 200 200 198 200 146 162 43
Intossicazione 18 10 36 9
Tentato suicidio 0 2 5 1
Figura 1: Andamento temporale dei ricoveri, delle intossicazioni acute da farmaci e dei tentati suicidi attraverso l’abuso farmacologico presso l’UO di Psichiatria dell’Ospedale Giovanni Paolo II di Sciacca dal 2016 al 2022*(dato aggiornato a marzo 2022) 

Come mostrato nella Figura 1, abbiamo analizzato l’andamento dei ricoveri negli ultimi 6 anni (2016-2021) presso l’Unità Operativa di Psichiatria dell’Ospedale Giovanni Paolo II di Sciacca, riscontrando un calo nel biennio pandemico 2020-2021. Abbiamo quindi focalizzato la nostra attenzione sui casi di intossicazioni acute da farmaci e sui tentati suicidi attraverso l’abuso farmacologico dal 2019 al 2021, riscontrando un forte aumento di questi nel biennio pandemico 2020-2021. I dati del primo trimestre del 2022 dicono che si sono già riscontrati 9 casi di intossicazione e 1 tentativo di suicidio.

Tra tutti i casi di intossicazione ne abbiamo selezionati 5 occorsi in pazienti psichiatrici e/o tossicodipendenti, che hanno richiesto l’intervento della nostra unità operativa di Nefrologia e Dialisi e che illustreremo di seguito (Tabella 1).

  Paziente 1 (intossicato da benzodiazepine) Paziente 2 (intossicato da clozapina) Paziente 3 (intossicato da litio) Paziente 4 (intossicato da quetiapina) Paziente 5 (intossicato da cocaina)
pH 7,22 7,26 7,3 7,18 7,33
HCO3 12 16 20 13 18
Azotemia (mg/dl) 602 167 60 140 146
Creatinina (mg/dl) 7,76 7,2 1,3 2,04 9,1
K+ (mEq/L) 4 3,4 3,2 3,8 4,6
Na+ (mEq/L) 169 136 143 171 135
Leucociti/mm3 15700 12140 6700 13000 15750
Hb (gr/dl) 19,7 12,6 10,4 11 14,8
PLT/µL 84000 219000 120000 150000 208000
GOT/GPT (U/L) 211/85 180/44 66/113 50/120 33/11
Mioglobina (ng/ml) 2209 2500 300 2846 235
CK (U/L) 300 600 200 2522 1103
LDH (U/L) 751 1645 170 1500 1050
ECG Allungamento del tratto QT Tachicardia marcata. Deviazione assiale sinistra Allungamento del tratto QT Allungamento del tratto QT Allungamento del tratto QT
Sedimento urinario/p.c.m. 5-10 cilindri

>50 emazie

10-20 emazie

5-10 leucociti

5-10 leucociti 5-10 cilindri

10-20 emazie

5-10 emazie

5-20 leucociti

Tabella 1: Dati laboratoristici e strumentali (all’ingresso) nei pazienti affetti da overdose da farmaci

 

Caso clinico 1: AKI da intossicazione da benzodiazepine

Il primo caso clinico è quello di un uomo di 63 anni, con anamnesi positiva per schizofrenia paranoide nota dall’età adulta, in trattamento presso un Centro di Salute Mentale, e con storia di diabete mellito tipo 2.

Giungeva in pronto soccorso (PS) in condizioni di severa disidratazione e in alterato stato di coscienza e, come riferito dal fratello, in delirio di veneficio da circa un mese con conseguente rifiuto dell’alimentazione e all’idratazione.

Agli esami ematici si riscontrava una severa insufficienza renale (creatinina pari a 7,7 mg/dl) mentre nella documentazione esibita veniva documentata una funzione renale pregressa sempre nella norma; un esame ecografico delle vie urinarie aveva escluso una causa ostruttiva dell’IRA. Si apprendeva inoltre che il paziente assumeva da qualche anno litio carbonato, risperidone ed acido valproico.

In PS veniva eseguita una TC encefalo senza mezzo di contrasto (MDC) che risultava negativa per lesioni ischemiche e/o emorragiche. Veniva inoltre effettuato tampone molecolare per Sars Cov 2, anch’esso negativo.

Alla luce dell’anamnesi (rifiuto all’alimentazione e all’idratazione da un mese) e del severo stato di disidratazione, che facevano pensare almeno inizialmente ad una insufficienza renale acuta pre-renale, veniva impostata terapia idratante e veniva disposto il ricovero presso la nostra unità operativa.

Dalle analisi, dato il quadro suggestivo di AKI organica verosimilmente da rabdomiolisi e data l’oligoanuria persistente, si decideva di iniziare trattamento emodialitico previo posizionamento di CVC in vena giugulare interna destra.

L’esame del sedimento urinario su urine a fresco mostrava cilindri pigmentati di mioglobina ed emazie.

I risultati delle analisi tossicologiche rivelavano un quadro di intossicazione da benzodiazepine, verosimilmente assunte a scopo suicidario (Tabella 2).

Cocaina (ng/ml) 1 V.R. 0-300
Oppiacei (ng/ml) 13 V.R. 0-300
Cannabinoidi (ng/ml) 11 V.R. 0-50
Benzodiazepine (ng/ml) 1128 V.R. 0-300
Tabella 2: Screening su campione di urine per droghe di abuso, valore di riferimento (V.R.)

Veniva quindi somministrato come antidoto l’antagonista del sito di legame per le benzodiazepine sul recettore GABA A (Flumazenil fiala 0,3 mg per via endovenosa) con miglioramento dello stato di coscienza. Ulteriori segni di intossicazione riscontrati erano la presenza di un QT allungato di 0,46 sec e la piastrinopenia, verosimilmente secondaria all’assunzione di acido valproico. La severa ipernatriemia, associata ai valori elevati di osmolarità plasmatica (300 mOsm/L), è stata trattata con sedute di dialisi a concentrazione di sodio profilato [16] permettendo all’inizio il bilanciamento della riduzione dell’osmolarità con alte concentrazioni di sodio nel dialisato (>145 mEq/L), concentrazioni che sono state via via ridotte nel corso della seduta, seguendo un gradiente lineare per evitare l’insorgenza di sintomi quali cefalea, nausea, vomito tipici della sindrome da disequilibrio.

Dopo 3 sedute emodialitiche della durata di 4 ore ciascuna e dopo graduale idratazione, inizialmente con soluzioni ipotoniche, si assisteva ad un progressivo miglioramento delle condizioni cliniche, con ripresa dello stato di coscienza e miglioramento degli indici di funzionalità renale (Figura 2).

Si riscontrava inoltre la comparsa di vomito caffeano, motivo per il quale il paziente veniva sottoposto ad EGDS, con riscontro di lesioni da caustici non altrimenti specificata (Figura 3).

Contattato immediatamente il centro antiveleni, veniva avviata terapia con gastroprotettore e sostanze tamponate. Dal successivo colloquio psichiatrico effettuato nei giorni successivi, in condizioni di maggiore lucidità, si apprendeva che il paziente aveva ingerito sapone e candeggina al fine di “lavare il tubo gastroenterico”.

Giorno 1° Giorno 2 ° Giorno 3° Giorno 4 ° Giorno 5 ° Giorno 6 °
Creatinina (mg/dl) 7.76 6.5 3.84 2.9 2.8 2.8
Na+ (mEq/I) 169 157 141 136 140 140
GB/mm3 15130 13000 11800 10500 7520 7400
GR/mm3 19.7 18.9 15.8 13.9 11.1 11
HcT % 63 58 50 48 30.3 30
PLT/ 84.000 82000 56.000 41.000 40.000 61.000
Bil. Tot (mg/dl) 5 4.8 4.6 3.53 2 2
Bil. Dir. (mg/dl) 4.4 4.5 4.2 3 1.6 1.6
GPT (mg/dl) 85 68 58 62 47 30
GOT (mg/dl) 211 181 155 147 113 62
MGB (mg/dl) 2209 1500 727 300 150 70
Figura 2: Andamento temporale dei principali parametri laboratoristici monitorati
Figura 3: Immagine endoscopica dell’esofago con lesioni da caustici
Figura 3: Immagine endoscopica dell’esofago con lesioni da caustici

 

Caso clinico 2: AKI da intossicazione da clozapina

Un paziente di 57 anni, con storia di schizofrenia paranoica in terapia con clozapina 650 mg/die, arrivava in pronto soccorso in condizione di disidratazione mucoso cutanea e con addome teso, ipertimpanico in assenza di peristalsi, con alterati indici di funzionalità renale (creatinina 7,2 mg/dl, azotemia 167 mg/dl, proteinuria delle 24 ore 1 gr/die) e contrazione della diuresi. Alla TC addome veniva riscontrato un quadro compatibile con ileo paralitico, con dilatazione delle anse intestinali e multipli fecalomi a carico del trasverso, discendente, retto e sigma in assenza di idronefrosi (Figura 4).

Scansione TC addominale che mostra quadro compatibile con ileo paralitico
Figura 4: Scansione TC addominale che mostra quadro compatibile con ileo paralitico, con dilatazione delle anse intestinali e multipli fecalomi a carico del trasverso, discendente, retto e sigma in assenza di idronefrosi

Iniziava terapia emodialitica con Continuous Renal Replacement Therapy (CRRT) in modalità emodiafiltrazione veno-venosa continua (CVVHDF) per la presenza di instabilità emodinamica. Successivamente insorgeva uno stato di coma, accompagnato da iperpiressia e crisi epilettiche generalizzate. Nel sospetto di sindrome neurolettica maligna (malattia neuropsichiatrica caratterizzata da ipertermia, rigidità muscolare, disfunzione del sistema nervoso autonomo ed alterazioni dello stato di coscienza), iniziava terapia con Bromocriptina (composto semisintetico derivato dall’ergotamina) ad un dosaggio di 2,5 mg ogni 8 ore, con progressivo miglioramento dello stato di coscienza.

La clozapina è un antipsicotico di seconda generazione che, nonostante la sua efficacia, è riservato, per i suoi effetti collaterali, ai casi di schizofrenia resistenti ad altre terapie. I principali effetti collaterali, ampiamente noti, sono la severa neutropenia, l’ipomotilità gastro-intestinale, la sindrome neurolettica maligna [17], la pancreatite e l’insufficienza renale [18]. Nonostante sia stato riconosciuto il rischio che la clozapina possa causare quadri di nefrite interstiziale acuta come effetto collaterale, si tende comunque a sottovalutarne l’importanza. In letteratura sono riportati 14 casi di insufficienza renale acuta associati al trattamento con clozapina (Tabella 3).

Tabella 3: Casi riportati in letteratura di insufficienza renale acuta associati all’uso di clozapina

Rimane difficile, nonostante tutto, determinare i fattori di rischio, i criteri diagnostici e l’appropriata gestione dei casi di insufficienza renale associati all’uso di clozapina; l’assenza di idronefrosi, la rabdomiolisi, la storia anamnestica di assunzione di psicofarmaci sono stati per noi fortemente suggestivi di danno renale acuto secondario ad intossicazione.

Nel nostro paziente intossicato da clozapina, così come negli altri pazienti intossicati da psicofarmaci ricoverati presso la nostra U.O. nel periodo Covid, si è deciso di non effettuare la biopsia renale per le importanti problematiche neurologiche presenti, per il subentrante aggravamento delle condizioni cliniche generali e per l’arrivo celere degli esami tossicologici, i cui risultati sono stati considerati, in alcuni casi, indicazioni urgenti all’inizio della terapia emodialitica [19].

 

Caso clinico 3: AKI da intossicazione da litio

Il litio è un farmaco utilizzato nel trattamento del disturbo bipolare, psicosi maniaco-depressive, stati maniacali e/o ipomaniacali e nelle psicosi depressive croniche. Tuttavia, è un farmaco poco maneggevole, infatti è importante che venga mantenuto entro un particolare range terapeutico (0,6-1,2 meq/l).

La nefrotossicità è legata al superamento di tale range terapeutico e quindi alla possibile insorgenza di vari quadri clinici, come il diabete insipido nefrogenico, l’acidosi renale tubulare di tipo I, la sindrome nefrosica associata a glomerulonefrite a lesioni minime o a glomerulosclerosi focale e segmentale e la nefrite cronica interstiziale.

Per definizione si parla di “tossicità lieve” quando il range terapeutico è compreso tra 1,5 e 2,5 Meq/l, “tossicità moderata” quando è compreso tra 2,5 e 3,5 Meq/l e “tossicità severa” quando supera i 3,5 Meq/l [20]. In casi selezionati, le metodiche depurative extracorporee svolgono un ruolo importante nei casi di intossicazione da tale farmaco.

Il caso clinico in questione è quello di una paziente di anni 72 che giungeva in pronto soccorso in stato di severa disidratazione e di alterazione della coscienza. Attraverso il colloquio con la figlia, si apprendeva che la paziente era in trattamento con litio da circa 30 anni. Da circa una settimana a domicilio, erano comparse clonie agli arti inferiori, diarrea e vomito. La TC encefalo senza MDC risultava negativa per lesioni ischemiche e/o emorragiche. Data la storia farmacologica della paziente, veniva dosata la litiemia, che risultava pari a 1,78 mEq/L (range terapeutico 0,42-0,83). La creatinina risultava pari a 1,3 mg/dl, azotemia: 60 mg/dl, sodio sierico: 143 mEq/l e potassio sierico: 3,2 mEq/l.

Nonostante, secondo la definizione, si trattasse di una “tossicità lieve”, veniva iniziato trattamento sostitutivo emodialitico a causa dello stato soporoso persistente della paziente [21].

Durante la degenza venivano effettuate in totale due sedute emodialitiche di tipo depurativo, con miglioramento repentino del quadro clinico della paziente. Alla fine della prima seduta emodialitica la litiemia risultava pari a 1,2 mEq/L mentre, alla fine della seconda ed ultima seduta, era pari a 0,2 mEq/L. Insieme al miglioramento dei dati laboratoristici, si assisteva contemporaneamente a un miglioramento progressivo della sintomatologia neurologica.

 

Caso clinico 4: AKI da intossicazione da quetiapina

Il quarto caso clinico è quello di un uomo di 68 anni, giunto alla nostra osservazione ad ottobre 2021. Attraverso il colloquio con il suo amministratore di sostegno e i suoi due caregivers, si apprendeva dell’insorgenza di psicosi in età giovanile, motivo per il quale il paziente era in trattamento da qualche anno con un antipsicotico atipico, ovvero quetiapina, che assumeva abitualmente ad un dosaggio pari a 100 mg due volte al giorno.

Alla stessa classe di farmaci appartengono anche il risperidone e l’olanzapina, il cui utilizzo ha largamente soppiantato gli antipsicotici di prima generazione, grazie ad un maggior profilo di tollerabilità. Tali farmaci, andando ad antagonizzare i recettori alfa adrenergici, muscarinici, serotoninergici e solo in minima parte dopaminergici, sarebbero associati ad una minore insorgenza dei sintomi extrapiramidali come tremore, discinesia tardiva e rigidità [22], frequenti al contrario con gli antipsicotici di prima generazione. I neurolettici si distinguono in tipici (o di prima generazione) e atipici (o di seconda generazione) [23] (Tabella 4).

Neurolettici tipici (o di prima generazione) Neurolettici atipici (o di seconda generazione)
Antagonizzano recettori dopaminergici Antagonizzano recettori dopaminergici e serotoninergici
Fenotiazine a loro volta suddivise in:

Alfalitiche (clorpromazina)

Piperaziniche (fufenazina)

Piperidiniche (tioridazina)

Tioxantemi

Butirrofenoni (aloperidolo, droperidolo

Dibenzodiazepine:

Clozapina

Quetiapina

Olanzapina

Levolpiride

Pimozide

Remoxipride

Tabella 4: Neurolettici di prima e seconda generazione

Questi farmaci sono attualmente usati nel trattamento della schizofrenia, del disturbo bipolare e dei disordini comportamentali legati alla demenza [24].

Da sottolineare infatti, che il paziente in questione era affetto anche da deterioramento cognitivo, legato ad un’encefalopatia vascolare insorta da circa dieci anni.

Giungeva in PS a causa di insorgenza, da qualche giorno, di forte agitazione psicomotoria, comportamento incongruo, aggressività, aggravamento del deficit di memoria e disorientamento. In tale occasione veniva sottoposto a TC encefalo (due esami a distanza di 24 ore), negativa per lesioni ischemiche e/o emorragiche. A causa dell’aggravamento della situazione neurologica, veniva sottoposto anche ad una risonanza magnetica (RM) encefalica, anch’essa negativa per eventi acuti, e a consulenza psichiatrica e neurologica.

Veniva inviato alla nostra attenzione a causa del riscontro di un peggioramento dei parametri di funzionalità renale (creatinina: 2,04 mg/dl, azotemia: 140 mg/dl, sodio sierico: 171 mEq/l, potassio sierico: 3.8 mEq/l) con una diuresi conservata.

All’esame obiettivo era evidente una condizione di disidratazione. Veniva pertanto avviata terapia reidratante con soluzione glucosata al 5% in infusione continua, alla luce del severo quadro di ipernatremia che verosimilmente aggravava maggiormente il quadro neurologico. Veniva inoltre eseguito sin da subito un ECG, che evidenziava un QT allungato, segno ulteriore di possibile intossicazione farmacologica [25] (Figura 5).

Figura 5: evidenza elettrocardiografica di allungamento del QTc
Figura 5: evidenza elettrocardiografica di allungamento del QTc

Venivano inoltre eseguite a completamento diagnostico una TC addome completa senza MDC e una TC torace senza MDC, entrambe negative. Nei giorni seguenti, a causa del persistere delle severe condizioni neurologiche del paziente (permanentemente non contattabile), veniva avviata procedura di rachicentesi, al fine di escludere meningiti e/o encefaliti di natura infettiva con esito negativo.

Una volta esclusa una possibile encefalite e/o meningite infettiva, il nostro inquadramento diagnostico era quello di una sindrome da neurolettici. Sono pochi i casi riportati in letteratura di AKI da intossicazione da quetiapina [26,27]. Tuttavia, il progressivo miglioramento degli indici di funzionalità renale e degli enzimi di lisi muscolare alla sospensione dell’antipsicotico era fortemente suggestivo di tale diagnosi (Tabella 5).

  Giorno 1 Giorno 2 Giorno 3 Giorno 4 Giorno 5 Giorno 6 Giorno 7
Creatinina 2,04 1.93 1.77 1.52 1.25 1.16 1.08
Azotemia 140 139 121 119 115 90 83
NA 171 167 165 158 155 147 145
K 3.8 3.7 3.6 4 3.8 4.1 3.8
CK 2522 1877 1122 1000 902 425 125
Mioglobina 2846 1915 1353 916 825 576 327
Tabella 5: Andamento temporale dei principali parametri laboratoristici monitorati

La diuresi, così come il potassio, sono stati ottimali sin dall’inizio e, per la tempestiva ed incoraggiante discesa dei ritentivi renali e degli enzimi muscolari, la nostra scelta è stata quella di non dializzare il paziente.

Dopo circa 12 giorni di ricovero, si assisteva ad un miglioramento delle condizioni cliniche generali ed il paziente risultava maggiormente risvegliabile e contattabile. Veniva inoltre, una volta dimesso, avviato alle cure del Centro di Salute Mentale della zona e a terapia neuroriabilitativa.

 

Caso Clinico 5: AKI da intossicazione da cocaina

L’ultimo caso clinico è quello di un ragazzo tossicodipendente di 28 anni che afferiva in pronto soccorso per stato confusionale. Gli esami di laboratorio mettevano in evidenza un’alterazione degli indici di funzionalità renale (azotemia di 34 mg/dl, creatinina 1,5 mg/dl); dopo due giorni, in seguito alla contrazione della diuresi nonostante terapia reidratante, gli indici di funzionalità andavano incontro ad un grave peggioramento, con riscontro di azotemia 146 mg/dl e creatinina 9,1 mg/dl, motivo per cui il paziente veniva sottoposto a trattamento emodialitico.

L’esito dell’esame tossicologico metteva in evidenza, oltre all’abuso di cocaina, anche quello di benzodiazepine (Tabella 6).

Cocaina (ng/ml) 8390 H V.R. 0-300
Oppiacei (ng/ml) 27 V.R. 0-300
Cannabinoidi (ng/ml) 4 V.R. 0-50
Benzodiazepine (ng/ml) 1636 H V.R. 0-300
Tabella 6: Screening su campione di urine per droghe di abuso (metodo immunochimico), valore di riferimento (V.R.)

Il paziente veniva sottoposto a quattro sedute emodialitiche, con successiva ripresa della diuresi. La causa scatenante dell’insufficienza renale acuta dovuta all’abuso di cocaina è sicuramente la rabdomiolisi, che compare dopo qualche ora dalla sua somministrazione. La gravità della rabdomiolisi è direttamente proporzionale alla gravità dell’intossicazione da cocaina; i pazienti con creatinina-fosfo-chinasi (CPK) molto elevati tendono ad avere le complicanze più gravi [28,29].

I meccanismi della rabdomiolisi in seguito ad abuso di cocaina sono dovuti alla degenerazione acuta delle miofibrille scheletriche, fino ad arrivare all’ischemia ed alla necrosi muscolare [30]. La mioglobina rilasciata ha la potenzialità di determinare l’insufficienza renale acuta in seguito alla vasocostrizione renale, citotossicità diretta, necrosi tubulare acuta, generazione di radicali liberi, formazione di cast intraluminali e inibizione dell’effetto vasodilatatorio dell’ossido nitrico [31].

Anche in questo caso, l’inizio della terapia emodialitica ha determinato un miglioramento repentino del quadro clinico del paziente, tanto da decidere la sua dimissione solo dopo una settimana di degenza.

 

Conclusioni

Come viene dimostrato dai casi clinici elencati, la tempestiva valutazione nefrologica e l’inizio precoce della terapia emodialitica determina un miglioramento rapido del quadro neurologico e delle condizioni cliniche generali nell’insufficienza renale acuta da intossicazione da neurolettici e/o da abuso di cocaina. È altresì vero che, alla luce di quanto è stato ampiamente documentato, una reciproca collaborazione tra Psichiatri e Nefrologi nella scelta dei farmaci psichiatrici sarebbe sempre auspicabile, al fine di evitare l’insorgenza di effetti collaterali sia precoci che tardivi a carico di pazienti già vulnerabili.

Per la scelta della terapia extracorporea bisogna sempre valutare le caratteristiche delle tossine da rimuovere, ovvero la loro massa molecolare, il loro volume di distribuzione e il loro legame proteico; in generale, viene sempre preferita l’emodialisi intermittente nei pazienti che presentano una stabilità emodinamica. Attualmente, infatti, con l’emodialisi si riescono a rimuovere un numero maggiore di tossine uremiche (in particolar modo le medie molecole) e con i filtri ad alto cut-off si possono rimuovere sostanze con peso molecolare vicino ai 50.000 Da.

La terapia extracorporea avrà sempre maggiore importanza come opzione di trattamento nelle intossicazioni e i Nefrologi sono fondamentali in questi contesti. In conclusione, nel caso in cui siano presenti alcune condizioni tra cui una alterazione dello stato mentale del paziente, l’allungamento del tratto QT all’ECG, la rabdomiolisi, la storia anamnestica di assunzione di psicofarmaci, l’insufficienza renale acuta in assenza all’esame ecografico di idronefrosi, è lecito pensare ad un quadro di intossicazione da farmaci.

 

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Immunosuppressive therapy reduction and early post-infection graft function in kidney transplant recipients with COVID-19

Abstract

Background: Kidney transplant (KT) recipients with COVID-19 are at high risk of poor outcomes due to the high burden of comorbidities and immunosuppression. The effects of immunosuppressive therapy (IST) reduction are unclear in patients with COVID-19.
Methods: A retrospective study on 45 KT recipients followed at the University Hospital of Modena (Italy) who tested positive for COVID-19 by RT-PCR analysis.
Results: The median age was 56.1 years (interquartile range,[IQR] 47.3-61.1), with a predominance of males (64.4%). Kidney transplantation vintage was 10.1 (2.7-16) years, and 55.6 % of patients were on triple IST before COVID-19. Early immunosuppression minimization occurred in 27 (60%) patients (reduced-dose IST group) and included antimetabolite (88.8%) and calcineurin inhibitor withdrawal (22.2%). After SARS-CoV-2 infection, 88.9% of patients became symptomatic and 42.2% required hospitalization. One patient experienced irreversible graft failure. There were no differences in serum creatinine level and proteinuria in non-hospitalized patients before and post-COVID-19, whereas hospitalized patients experienced better kidney function after hospital discharge (P=0.019). Overall mortality was 17.8%. without differences between full- and reduced-dose IST. Risk factors for death were age (odds ratio [OR]: 1.19; 95%CI: 1.01-1.39), and duration of kidney transplant (OR: 1.17; 95%CI: 1.01-1.35). One KT recipient developed IgA glomerulonephritis and two ones experienced symptomatic COVID-19 after primary infection and SARS-CoV-2 mRNA vaccine, respectively.
Conclusions: Despite the reduction of immunosuppression, COVID-19 affected the survival of KT recipients. Age of patients and time elapsed from kidney transplantation were independent predictors of death . Early kidney function was favorable in most survivors after COVID-19.

Keywords: COVID-19, kidney transplant, immunosuppressive therapy, graft function, proteinuria, mortality, transplant, SARS-COV-2, reinfection

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Introduction

Since SARS CoV-2 infection was first identified in December 2019, the pandemic spread quickly around the world, with a disruptive impact on social and economic life. This virus yielded several new challenges to our healthcare systems that had to cope with an increased rate of morbidity and mortality among the most vulnerable populations [1]. Kidney transplant (KT) recipients are a subset of the population at high risk of severe COVID-19 due to the high burden of comorbidities and the cumulative side effects of immunosuppressive therapy (IST) [2]. Data collected so far show that transplant recipients are extremely susceptible to the SARS-CoV-2 infection, much more than the general population [3, 4]. The causes are multiple, but principally revolve around the use of long-term IST.

Despite the great emphasis on early IST reduction to face the potentially lethal consequences of COVID-19, no confirming data supports its beneficial effect in terms of survival or clinical manifestations. Additional uncertainty arises from the recent literature reporting that a tempered immune response is thought to prevent COVID‐19–induced systemic inflammatory syndrome. To date, data regarding early graft outcomes after COVID-19 are scarce [5]. It is worth noting that graft survival may be threatened by non-reversible episodes of kidney injury [6, 7]. Lastly, a concerning issue may be the hyporesponsiveness to anti-SARS-CoV-2 vaccination [8, 9]. Numerous studies have confirmed that KT recipients have a blunted immune response to mRNA vaccines [10]. Only 48% of patients were able to develop a protective serologic response to SARS-CoV-2 [11]. Caillard et al [12] reported that about one-third of kidney transplant patients had severe manifestations, including a fatal outcome, despite COVID-19 vaccination. This group of patients is therefore expected to remain vulnerable to the severe complications of COVID-19 until new strategies will be implemented to reduce the susceptibility of these subjects.

Considering all the uncertainties in the management of KT recipients and the high risk of severe COVID-19 manifestations within this cohort of patients, we report our experience in managing KT recipients with COVID-19. In particular, we focus on the impact of early IST reduction, and early graft function after the resolution of the infection.

 

Material and methods

Kidney transplant outpatient clinic

This kidney transplant outpatient clinic follows more than 500 KT recipients, including combined liver and pancreas-kidney transplantation. Outpatient service was delivered by a senior nephrologist with experience in kidney transplantation, one fellow and three nurses. A 24-h, 7/7 days per week service was available for KT recipients in case of kidney-related pathologic processes (anuria, fluid overload) or infections. This service was also offered to the subjects transplanted in our Center but living far away from it.

During COVID-19 all the patients were instructed to call the clinic in case of COVID-19 symptoms. Despite the reduction of non-essential healthcare services, our outpatient clinic continued to deliver care to KT recipients, adopting all the containment measures (triage at entry, masking, social distancing and hands hygiene) to prevent COVID-19 diffusion. A telephonic triage was performed for all patients before reaching the hospital to intercept paucisymptomatic patients.

Patients with symptoms were invited to perform nasal swabs using RT-PCR and were visited in a dedicated room to assess vital parameters and clinical conditions. According to the severity of the symptoms, patients were sent home or to the emergency room. To reduce the workload of the emergency room, patients were managed as outpatients unless they developed severe symptoms that required hospital admission. The monitoring of noncritical patients was mostly performed via phone calls and emails.

According to our internal protocol and taking into account the opinions of European experts [13, 14], immunosuppression was modulated as follow:

  • for asymptomatic or mild COVID-19 patients (i.e., mild upper respiratory and/or gastrointestinal symptoms, temperature <38°C without dyspnea) in triple therapy (calcineurin-inhibitors [CNI] + mycophenolate acid [MPA]/azathioprine [AZA] + steroids), MPA or AZA was withdrawn, and a dual therapy (CNI + steroid) was continued. If the patients were on dual therapy (CNI + mammalian target of rapamycin inhibitor [mTOR-i] or CNI + MPA), MPA/mTOR was withdrawn and replaced with a low dose of steroids (i.e., methylprednisolone 4 or 8 mg once-daily).
  • for moderate (signs and symptoms of lower respiratory disease or saturation of oxygen [SpO2] ≥94% on room air at sea level) and severe COVID-19 (SpO2 <94% on room air at sea level, a ratio of arterial partial pressure of oxygen to fraction of inspired oxygen [PaO2/FiO2] <300 mm Hg, respiratory frequency >30 breaths per minute, or lung infiltrates >50%) all immunosuppressors, but steroids, were stopped. The prescription of anti-inflammatory and immunomodulant steroid therapy for symptomatic COVID-19 patients (dexamethasone at a dose of 6 mg once daily for up to 10 days) was not part of the anti-rejection therapy and was administered by COVID-19 experts.

COVID-19 population

The study population was comprised of kidney transplant recipients with COVID-19 with a complete follow-up, including death or discharge from hospital.

We retrospectively reviewed the electronic charts of all KT recipients with COVID-19 from March 7, 2020, to June 25, 2021. During this period we performed 144 nasopharyngeal swabs. The diagnosis of COVID-19 was performed through reverse transcriptase-polymerase chain reaction (RT-PCR) assay on a nasopharyngeal swab. We excluded patients aged <18 years. Kidney function was estimated by glomerular fraction rate (eGFR) using the CKD-EPI equation. Occasionally, some data were missing for patients admitted to a hospital located far from our Center.

This study has been authorized by the local Ethical Committee of Emilia Romagna (n. 839/2020). The study protocol complies with the guidelines for human studies and includes evidence that the research was conducted ethically in accordance with the World Medical Association Declaration of Helsinki.

Statistical analysis

Baseline characteristics were described using median (interquartile range [IQR]) or frequencies, as appropriate. The chi-square or Fisher’s test, and student’s t-test were used to compare categorical and continuous variables between groups, respectively. Univariate and multivariate logistic regressions were performed to test the association between mortality and baseline patient characteristics. Variables that were significant on univariate analysis (P=<0.05) were entered into the multivariate model to identify independent predictors. Results were expressed as odds ratios (OR) and 95% confidence intervals (CI). Univariate and multivariate logistic regression analysis determined risk factors for death. A P value of <0.05 was considered statistically significant. All statistical analyses were performed using SPSS® statistical software.

 

Results

Characteristics of COVID-19 population

From the beginning of the COVID-19 pandemic in Italy, 45 KT recipients followed in our center contracted COVID-19. The demographic and clinical characteristics of these patients are detailed in Table I. This group of patients included two (4.4%) combined liver-kidney and one (2.2%) heart-kidney transplant recipient. Seven (15.5%) patients were hospitalized in another structure because they lived far from our Center.

Variable All patients
(n.=45)
Reduced-dose IST
(n.=27)
Full-dose IST
(n.=18)
p-value
Age, year 56.1 (47.3-61.1) 55.9 (47.6-61.2) 56.1 (44.4-62) 0.85
Range 19.2-83.5 19.2-79.8 28.1-83.5
Males, n. (%) 29 (64.4) 18 (66.7) 110 (61.1) 0.75
Race/ethnicity 0.61
White, n. (%) 41 (91.1) 26 (92.6) 16 (88.9
Black, n. (%) 4 (8.9) 2 (7.4) 2 (11.1)
Transplant vintage, year 10.1 (2.7-16.01) 7.8 (2.4-15.2) 11.1 (4.7-21.1) 0.29
sCr pre-COVID-19, mg/dl 1.45 (1.18-1.84) 1.44 (1.18-1.81) 1.28 (1.14-1.82) 0.68
eGFR pre-COVID-19, ml/min 48.4 (36-64) 47.7 (35-64) 49.5 (38.6-67.9) 0.83
24-h proteinuria, mg/dl 87.4 (0.52-188.5) 72 (0.25-183) 145.5 (6.2-205) 0.69
Immunosuppressive therapy, n. (%)
CNI 39 (86.7) 24 (88.9) 15 (83.3) 0.67
mTOR-i 8 (17.8) 4 (14.8) 4 (22.2) 0.69
MPA 31 (68.9) 24 (88.9) 7 (38.9) 0.01
Steroid 36 (80) 23 (85.2) 13 (72.2) 0.44
IS regimen 0.001
Triple therapy 25 (55.6) 21 (77) 4 (22.2)
Double therapy 19 (42.2) 6 (22.2) 13 (72.2)
Monotherapy 1 (2.2) 0 (0) 1 (5.6)
Reduction IS therapy, n. (%) 27 (60) 27 (100) 0 (0) N/A
MPA withdrawal 24 (53.3) 24 (88.9) 0 (0) N/A
CNI or mTOR-i withdrawal 6 (13.3) 6 (22.2) 0 (0) N/A
Increase steroid 9 (5,4) 8 (29.6) 1 (5.6) 0.064
Comorbidities, n. (%)
HIV, HCV or HBV 6 (13.3) 3 (11.1) 3 (16.7) 0.65
Diabetes 5 (11.1) 4 (14.8) 1 (5.6) 0.63
Neoplasia 10 (22.2) 7 (25.9) 3 (16.7) 0.71
Graft rejection 4 (8.9) 1 (3.7) 3 (16.7) 0.13
CVD 12 (26.7) 7 (25.9) 4 (22.2) 77
Autoimmune disease 4 (8.9) 1 (3.7) 3 (16.7) 0.13
Previous severe infection 13 (28.9) 8 (29.6) 5 (27.7) 1
Symptomatic COVID-19, n. (%) 40 (88.9) 27 (100) 13 (72.2) 0.45
Hospitalization, n. (%) 19 (42.2) 14 (51.9) 5 (27.8) 0.13
Graft failure, n. (%) 1 (2.2) 1 (3.7) 0 (0) 1
ICU admission, n. (%) 9 (20) 4 (14.8) 5 (27.8) 0.28
Mortality, n (%) 8 (17.8) 4 (14.8) 4 (22.2) 0.69
Post-COVID-19 follow-up, day 70.5 (51-109) 76  (50.5-116.5) 69 (66-76) 0.57
Notes: eGFR denotes estimated glomerular filtration rate; CNI, calcineurin inhibitor; CVD, cardiovascular disease; HCV, hepatitis C; HBV, hepatitis B; IST, immunosuppressive therapy; MPA, mycophenolate acid; mTOR-I, mammalian target of rapamycin inhibitor; sCr, serum creatinine.
Table I:Demographics and clinical characteristics of KT recipients

The age of patients ranged from 19.2 to 83.5 years and the median was 56.1 (IQR, 47.3-61.1) years. COVID-19 was more prevalent in males than in females (64.4% vs 35.6%) and occurred after a median of 10.1 (2.7-16.01) years from transplantation.

Before the COVID-19 infection, serum creatine (sCr) was 1.45 (IQR 1.1-1.8) mg/dl corresponding to a median eGFR of 48.4 (IQR 36-64) ml/min. At the time of the COVID-19 diagnosis, more than half of the patients were in triple standard IST. Forty patients (88.9%) developed symptoms of COVID-19 and 19 of them (42.2%) required hospitalization. One patient returned to dialysis following acute kidney injury. Overall, nine patients (20%) were admitted to ICU for severe manifestations of COVID-91 and eight (17.8%) died.

Reduced- vs full-dose IST group

The entire population was subdivided into two groups: reduced-dose (n.=27; 60%) and full-dose IST (n.=18; 40%). There were no significative statistical differences in terms of demographic and clinical characteristics between the two groups. Statistical analysis detected significant differences in the prescription of IST. Patients who underwent reduction of immunosuppression (reduced-dose IST) were treated with a higher dose of IST before COVID-19; indeed, the rate of prescribed triple-drug IST was higher in this group than in full-dose IST patients (77% vs. 22.2%; P=<0.001).

In the reduced-dose IST group, MPA (88.8%) and CNI or mTOR-i (22.2%) were the most frequent discontinued agents. Conversely, the dose of steroids was increased in a third of patients and, in all of them, the administration of steroids changed from alternate days (methylprednisolone 2/0 or 4/0) to a daily regimen.

Hospitalization, ICU admission and death rate in patients who underwent IST reduction were 51.8%, 14.8% and 14.8%, respectively. However, despite IST reduction, hospitalization (P=0.13), ICU admission (P=0.28) and death (P=0.69) rates were not different from those of the full-dose IST group.

Outcomes of KT recipients with COVID-19

Univariate and multivariate logistic regression was performed to detect predictors of mortality (Table II). Multivariate analysis found that age (OR=1.19 [95%CI 1.01-1.39]; P=0.034) and years spent on immunosuppressive therapy (OR=1.17 [95%CI 1.01-1.35]; P=0.040) were associated with mortality in this group of patients.

Univariate Multivariate
Variable OR CI (95%) p-value OR CI (95%) p-value
Sex
Male 4.40 0.78 24.81 0.09  
Age (1-yr increase) 1.11 1.02 1.22 0.016 1.19 1.01 1.39 0.034
KT vintage (1-yr increase) 1.10 1.00 1.21 0.053 1.17 1.01 1.35 0.040
Steroid-based IST 1.93 0.21 18.08 0.56
Reduction IST 1.33 0.26 6.869 0.74
Increase of steroid 0.52 0.06 4.85 0.56
Triple IST 0.51 0.10 2.620 0.42
Double IST 1.96 0.38 10.026 0.42
GFR 0.99 0.95 1.026 0.57
GFR< 45ml/min 1.47 0.32 6.80 0.62
GFR 45-59 ml/min 0.68 0.15 3.16 0.62
sCr 1,33 0,26 6.87 0.73
Graft rejection 1.52 0.14 16.91 0.73
Autoimmune disease 0.00 0.00 0.99
HIV/HCV/HBV 2.58 0.38 17.43 0.33
Previous sever infection 0,73 0.13 4.19 0.72
Diabetes 1.11 0.11 11.49 0.93
Neoplasm 1.12 0.19 6.70 0.89
Cardiovascular disease 1.73 0.34 8.76 0.50
Notes: eGFR denotes estimated glomerular filtration rate; HCV, hepatitis C; HBV, hepatitis B; IST, immunosuppressive therapy; MPA, mycophenolate acid; mTOR-I, mammalian target of rapamycin inhibitor; sCr, serum creatinine.
Table II: Univariate and multivariate predictors of mortality through logistic regression analysis

Among the survivors (82.2%), one patient with a CKD stage 4 (GFR=20 ml/min) before SARS-CoV-2 infection developed irreversible graft failure requiring HD. One patient (2.7%) manifested de-novo proteinuria (4100 mg/die) after the resolution of COVID-19 and graft biopsy revealed IgA glomerulonephritis (the lack of data on the cause of CKD did not allow us to classify these histological findings as either de-novo or recurrent IgA glomerulonephritis). Lastly, one patient experienced symptomatic COVID-19 reinfection after the primary infection and another one following the SARS-CoV-2 mRNA vaccine. Early post-COVID-19 follow-up of 25 out of the 37 survivors showed that pre- and post-COVID variations of sCr, eGFR and 24-hour proteinuria were not statistically significant in outpatients after the resolution of COVID-19. A significantly lower sCr level (P=0.019) and eGFR (P=0.028) were measured after hospital discharge in hospitalized patients. No differences were noted in the level of daily proteinuria (Table III). The early follow-up of KT recipients after COVID-19 resolution did not show any new episodes of graft rejection.

Non-hospitalized patients Hospitalized patients
Pre-COVID-19 Post-COVID-19 p-value Pre-COVID-19 Post-COVID-19 p-value
sCr, mg/dl 1.31 (1.2-1.76) 1.33 (1.08- 1.7) 0.85 1.49 (1.1-1.8) 1.21 (0.9-2.1) 0.019
eGFR, ml/min 48.8 (40.5-62.1) 56.7 (41.5-67) 0.25 46.7 (36-64) 56.7 (41.5-67) 0.028
24-h proteinuria, mg/die 102 (6.2-205) 89.4 (37.2-246.4) 0.08 13(2.5-183) 44.7 (10.8-1141) 0.29
Notes: eGFR, estimated glomerular filtration rate; sCr, serum creatinine.
Table III: Early graft function post-COVID-19 in hospitalized and non-hospitalized KT recipients

 

Discussion

Numerous reports have alerted the scientific community regarding the unfavorable outcome of COVID-19 in patients with a reduced immune response [1, 15]. The results of this study confirmed that COVID-19 poses KT recipients at high risk of severe consequences.

In our cohort of KT recipients, COVID-19 carried with it a higher rate of symptoms, hospitalization and mortality compared to the general population [16, 17]. We found that in this cohort (45 KT recipients with COVID-19, median age 56.1), 40% of patients developed severe symptoms requiring hospitalization. Overall mortality was 17.8%, higher than the mortality reported in the general population, which ranges between 0.1-19.2% around the world and accounts for about 2.02% globally [18].

In an attempt to reconstitute the immune system against SAR-CoV-2 infection, we minimized the burden of IST in these patients. All KT recipients who communicated their COVID-19 positivity to our center, were advised to discontinue the antimetabolite agents (i.e., MFA or AZA) (88.9%) and CNI or m-TOR-i (22.2%). In the hospitalized patients, IST was further reduced or suspended, according to the clinical conditions of the patient. Nevertheless, hospitalization and death rates in the reduced-dose IST group were not dissimilar from the full-dose IST group.

At first glance, these results show that the reduction of immunosuppression did not confer any advantage in terms of patient survival. However, some considerations should be considered before drawing firm conclusions. Most patients who underwent IST reduction carried a significantly higher burden of IST compared to KT recipients whose therapy was left unmodified. The higher prevalence of triple-drug immunosuppressive regimen in patients who underwent IST minimization (77% vs. 22.2%; P=<0.001) has probably increased the vulnerability to COVID-19. Conversely, patients with a full-dose IST spent more time (11.2 vs 7.8 years) on kidney transplantation compared to the reduced-dose IST group. Lastly, we believe that the slight increase of steroid therapy (from alternate days to a daily administration) in the reduced-dose IST group (P=0.064) was too small to mitigate the inflammatory response driven by COVID-19.

Although the reduction of IST did not lead to a favorable outcome, it is worth mentioning that the overall mortality in our cohort was tendentially lower than that reported in other studies, where this approached up to 32.5% [1926]. Our results are in line with the population-based data on 1013 KT recipients affected by COVID-19 collected by the French and Spanish national registries, which reported a 28-day mortality of 20% [27]. In Italy, Bossini et al. [24] reported a higher overall mortality rate (28%) during the first wave of COVID-19 in the city of Brescia. Similarly to our therapeutic strategy, they discontinued immunosuppression in all hospitalized patients and introduced or increased the dose of steroids. The causes underlying these different mortality rates are unknown. The different timing of enrollment made the two cohorts not perfectly comparable. All patients in the Brescia cohort were enrolled during the first wave of COVID-19 in Europe, in an overwhelmed and unprepared hospital setting, within a timespan characterized by a high rate of experimental regimens and relative side effects [28, 29]. Lastly, a lower median age (56.1 vs. 60 years) in our cohort of patients probably contributed to the better prognosis.

Multivariate analysis showed that the predictors of death were age and time elapsed on IST, in line with previous studies. Age is widely associated with COVID-19 severity and death in KT recipients [30, 31] as well as in the general population [32]. The Centers for Disease Control (CDC) claims that 8 out 10 COVID-19 deaths in the U.S. occurred in adults over 65 and that the risk of hospitalization and death increases enormously with age [33].

The effect of immunosuppression is still controversial in KT recipients [34]. Immunosuppression is known to dysregulate innate and adaptive immunity, exposing the patients to severe infections. On the other hand, severe COVID-19 infection has been associated with a dysregulated inflammatory response (IL-6, IL-1, and chemokines) leading to ARDS and sepsis. The new insights support a promising role of immunosuppressants (i.e., tocilizumab, steroid) in tempering the immune response of patients with severe manifestations of COVID-19 [35].

Lastly, we report a short-term good graft function in patients who survived COVID-19. These data indicate a stable early graft function (sCr and 24-hour proteinuria) in outpatients who were not hospitalized. Conversely, hospitalized KT recipients had a statistically significant improvement in renal function. As stated also by Dacina et al. [5], we speculate that lower sCr after SARS-CoV-2 is due to the minimization or withdrawn of CNI, a ‘drug holiday’ apparently without dire consequences in terms of graft rejection.

Finally, the limitations of the study should be enumerated. It is a retrospective study, with a small sample size and a short follow-up after COVID-19. The small number of patients and the short observation period may have reduced the probability to observe an underlying difference between these two groups. Long-term follow-up is required to verify if the early improvement of kidney function after COVID-19 is maintained in the survivors. Furthermore, we cannot exclude that, in some cases, the reduction of IST occurred with a short delay after the diagnosis of COVID-19; however, all patients with symptoms underwent nasopharyngeal swabs as fast as possible in an ambulatory setting.

 

Conclusion

In our cohort of patients, the reduction of immunosuppression did not decrease the risk of severe COVID-19 or death. COVID-19 was associated with hospitalization (42%), graft failure (2.2%), IgA glomerulonephritis (2.2%) and death (17.8%). Age and time elapsed from kidney transplantation were independent predictors of death in our patients. Short-term follow-up after COVID-19 showed an excellent graft function in most survivors. Primary infection or vaccination did not exclude the risk of SARS-CoV-2 infection in KT recipients.

 

Authorship credit

Conception: Gaetano Alfano and Francesca Damiano

Collection of data: Camilla Ferri, Francesco Giaroni, Andrea Melluso, Martina Montani, Niccolò Morisi, Lorenzo Tei, Jessica Plessi

Analysis and interpretation of data: Gaetano Alfano, Francesco Giaroni, Francesca Damiano

Drafting the article: Gaetano Alfano, Francesco Fontana, Silvia Giovanella, Giulia Ligabue, Giacomo Mori

Intellectual Contribution: Francesco Fontana Gianni Cappelli, Giovanni Guaraldi

Revising the article: Gianni Cappelli, Giovanni Guaraldi

Approval of the version to be published: all authors

 

Acknowledgments

Special thanks are due to Marco Ballestri, Elisabetta Ascione, Roberto Pulizzi and Francesca Facchini, skilled and experienced nephrologists involved in the “Kidney Transplant Program”, and to Laura Bonaretti and all nurses of the “Kidney Transplantation Outpatient Clinic” at the University Hospital of Modena for their precious support in managing KT recipients.

 

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AKI in pazienti ospedalizzati con COVID-19: l’esperienza di un singolo centro

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Dear Editor,

since December 2019, the COVID-19 pandemic is straining hospitals and nephrology services worldwide. Although this disease manifests mostly with pneumonia, acute kidney injury (AKI) is recognized as a common complication in patients with severe manifestations of COVID-19. The pathogenesis of COVID-19 is still unclear but recent evidence supports a multifactorial etiology [1]. Generally, kidney involvement following SARS-CoV-2 infection is proportionate to the gravity of the infection and is commonly diagnosed in hospitalized patients with lung involvement [2]. As in another clinical scenarios, kidney injury is independently associated with morbidity and mortality in patients with SARS-CoV-2 infection [3,4].

The distribution of AKI in patients with COVID-19 is extremely variable across countries [5]. The first reports from China described a low prevalence of AKI in hospitalized patients [6] but subsequent evidence, coming from the USA and Europe, suggested a higher kidney involvement, especially in the intensive care setting [7] and among vulnerable patients [8]. Few studies have estimated the rate of AKI in hospitalized patients admitted to non-intensive care units in Italy. It ranges between 13.7-22.6% [911] and is similar to the prevalence detected in other European countries (4.5-22%) [1214]. In order to broaden the knowledge of this phenomenon, we report the data on the prevalence and clinical characteristics of AKI in COVID-19 patients.

We evaluated a cohort of 792 COVID-19 patients hospitalized at the University Hospital of Modena, Italy, between February 25 and December 14, 2020 for severe symptoms of COVID-19. The diagnosis of COVID-19 was performed through reverse transcriptase-polymerase chain reaction (RT-PCR). We excluded patients aged <18 years (n=2), patients on dialysis (n=5), and patients without serum creatinine on admission (n=19). The diagnosis of AKI was defined according to the Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) criteria [15], without considering the urine output criteria. Baseline serum creatinine (sCr) coincided with sCr at admission. All the enrolled patients were discharged or died at the end of the follow-up.

According to the Istituto Superiore di Sanità (ISS), the coronavirus pandemic in Italy can be subdivided in three waves during 2020: first wave (February-May), transitional period (June-August) and second wave (September- December) [16]. As a result, the study population was subdivided into three groups: wave-1 (n=389), transitional period (n=57) and wave-2 (n=346).

Data are expressed as mean ± standard deviation or a percentage (%). Statistical differences were tested using Student’s t-test or Chi-square as appropriate. Cox regression analysis evaluated the influence of AKI on the hazard of death. The study was approved by the regional ethical committee of Emilia Romagna (n. 0013376/20).

In a cohort of 792 hospitalized patients, 122  cases (15.4%) of AKI were diagnosed. Patients with AKI were older (77.4 vs 64.3 years; P=<0.001) and had a higher baseline sCr (1.37 vs 0.96 mg/dl; P=0.004) than non-AKI patients (Table I). As expected, patients with AKI showed increased levels of inflammatory markers (CRP; P=0.001), tissue damage (LDH; P=0.01) and hypoxia (PO2/Fi02;P=<0.001). We detected a higher burden of morbidity and comorbidity compared to non-AKI patients, as indicated by a higher SOFA (P=<0.001) and Charlson score (P=<0.001), respectively. In particular, AKI patients had a high rate of non-invasive ventilation (NIV; P=0.001), high flow nasal oxygen (HFNO; P=<0.001), mechanical ventilation (P=0.001) and, consequently, ICU admission (P=0.01). Given the burden of multiorgan dysfunction, AKI patients experienced a prolonged hospital stay (22.4 vs 13.2 days; P=0.008).

AKI stage 1 was the most frequent event (n=82; 67.2%) followed by AKI stage 2 (n=15; 12.2%) and AKI stage 3 (n=25; 20.4%). In this latter group, renal replacement therapy was necessary for 11 patients (44%).

The overall mortality rate was 19.1% and it increased up to 61.5% in patients with an acute worsening of kidney function (Figure 1). AKI was an independent risk factor for death after adjustment for age, sex, PO2/FiO2, baseline creatinine, BMI, LDH, CRP, diabetes and cardiovascular disease (HR, 3.39; CI95% 1.032-11.1; P=0.04). Of the survivors with AKI, 40.4% did not recover kidney function at discharge.

Variable All patients (n=792) No AKI (n=670) AKI patients (n=122) p-value
Age 66.3±16.1 64.3±16.18 77.4±10.92 0.012
Males (%) 511 (64.5) 425 (63.4) 86 (70.5) 0.15
White blood cells (cell/mm3) 8587±7170 7657.1±5696.6 9737.7±7380.5 0.053
Hemoglobin (gr/dl) 12.7±1.8 12.6±1.8 13.1±1.6 0.084
Platelets (103/mm3) 253.7±116.3 261.8±111.2 207.8±133.5 0.85
CRP (mg/dl) 8.9±8.2 8.3±7.89 12.3±9.6 0.001
LDH (U/L) 648.9±991.9 592±283.4 950±238.9 0.01
Baseline sCr (mg/dl) 1±0.71 0.96±0.25 1.37±0.08 0.004
sCr peak (mg/dl) 1.2±1.1 1.01±0.65 2.72±1.76 <0.001
sCr at discharge (mg/dl) 1±0.89 0.84±0.44 2.23±1.57 <0.001
MAP 90.3±13.2 88.8±12.2 95.5±14.2 0.12
PO2/FO2 250.6±105.2 261.11±101.3 184.87±106 <0.001
SOFA score 2±2 1.7±1.6 3.5±2.7 <0.001
Charston score 3.4±2.9 3 ±2.8 5.1±3.1 <0.001
Comorbidities§ (%)
COPD (%) 32 (14.5) 22 (12.1) 10 (26.3) 0.04
Diabetes (%) 75 (31.9) 61 (31.1) 14 (35.9) 0.576
Hypertension (%) 182 (65.9) 150 (64.7) 32 (72.6) 0.386
CVD (%) 50 (22.5) 30 (16.5) 20 (50) <0.001
CKD (%) 35 (15.8) 24 (13.1) 11 (28.9) 0.025
BMI>30 (%) 113 (32.2) 99 (33.6) 14 (25) 0.275
ACE inibitors (%) 102 (12.9) 90 (13.4) 12 (9.8) 0.307
FANS (%) 21 (2.7) 17 (2.5) 4 (3.3) 0.550
Nephrotoxic antibiotic (%) 20 (2.5) 15 (2.2) 5 (4.1) 0.216
Use of chonic diuretic therapy (pre-AKI) (%) 259 (32.7) 182 (27.2) 77 (63.1) 0.001
Antiviral (%) 253 (31.9) 215 (32.1) 38 (31.1) 0.91
IV hydratation with cystalloids pre-AKI (%) 233 (29.4) 189 (28.2) 44 (36.1) 0.085
Steroid (%) 287 (38.5) 232 (36.7) 55 (48.7) 0.021
Immunotherapy  (%) 326 (43.4) 275 (43.4) 326 (43.7) 0.758
O2 therapy (%) 537 (67.8) 454 (67.8) 83 (68) 1
HFNO (%) 101 (18.5) 71 (15.4) 30 (35.7) <0.001
NIV (%) 172 (31.3) 128 (27.8) 44 (49.4) 0.001
Mechanical ventilation (%) 91 (12.2) 59 (9.3) 32 (28.3) 0.001
ICU admission (%) 153 (20.5) 111 (7.5) 42 (37.2) 0.001
BMI 28.5±5.3 28.5±5.1 28.1±6.2 0.109
Time elapsed from admission to AKI (day) 11.8±9.34 NA 11.8±9.34 0.063
Hospitalization (day) 14.7±13.7 13.28±11.3 22.45±21.38 0.008
Death (%) 151 (19.1) 76 (11.3) 75 (61.5) <0.001
Legend: CRP, C-reactive protein; LDH, lactate dehydrogenase; MAP, mean arterial pressure; sCr, serum creatinine; SOFA, Sequential Organ Failure Assessment; COPD, chronic obstructive pulmonary disease; CVD, cardiovascular disease; CKD, chronic kidney disease; BMI, body mass index; HFNO, high-flow nasal oxygen; NIV, noninvasive ventilation; AKI, acute kidney injury; ICU, intensive care unit.
Table I: Demographics and clinical manifestation of COVID-19 patients
Figure 1: Kaplan Mayer curves showing survival of AKI and non-AKI patients with COVID-19
Figure 1: Kaplan Mayer curves showing survival of AKI and non-AKI patients with COVID-19

From an epidemiological point of view, the prevalence of AKI remained similar during the first (15.9%) and the second wave (14.7%) (P=0.89) (see Figure 2). The rate of ICU admission (P=0.42) was similar in these two groups but during the second wave AKI patients were more frequently treated with steroids (P=0.007), HFNO (P=0.001) and required less mechanical ventilation (P=0.019) compared to patients admitted during the first wave. Nevertheless, the mortality of AKI patients did not change between the first (59.7%) and the second (70.6%) wave of COVID-19 (P=0.243).

Figure 2: AKI prevalence during the first wave, the trasitional period and the second wave
Figure 2: AKI prevalence during the first wave, the trasitional period and the second wave

The findings of this study provide new information on the epidemiology of AKI in COVID-19. We found that the overall rate of AKI in unvaccinated hospitalized patients with COVID-19 accounted for 15.4% and that the prevalence of AKI remained relatively steady (about 15%) during the three phases of the COVID-19 pandemic that hit Italy and Europe during 2020. These data are in line with the results of a recent metanalysis, reporting a comparable pooled incidence (15.4%) among 25,566 patients, enrolled in 39 studies [17]. However, the distribution of AKI is not homogeneous among the published studies, where prevalence ranged from 0.5%-60%. Multiple factors may have affected this epidemiological variability including the surge capacity of the healthcare system, how the care was delivered (publicly or privately) and the method of patients selection (e.g. criteria for hospital admission).

In our study, subjects with AKI showed different demographic and clinical characteristics compared to non-AKI patients. Kidney injury was indeed experienced by elder patients affected by a more severe disease than non-AKI patients. COVID-19 patients with kidney involvement had a higher rate of morbidity (lung involvement, ICU admission, length of stay) and a 3.4-fold increase in mortality than non-AKI patients. No clear differences were detected in terms of AKI prevalence between the first and second wave, despite some therapeutic improvements (steroids, remdesivir, immunomodulant) were made in the management of these patients.

Since AKI is an independent risk factor  in COVID-19, many efforts should be made to identify and correct predisposing factors for kidney injury. From a practical point of view, the prevention measures that we put in place were not different from those we follow for AKI from other causes in critically ill patients [15,16]. These were based mainly on surveillance of kidney function, maintenance of normovolemia and avoidance of nephrotoxic agents.

In conclusion, our study confirms that AKI is a common event (15.4%) in COVID-19 and its prevalence was stable through 2020. AKI was more common in older patients who experienced a severe COVID-19. The outcome of patients with AKI was poor, as more than half died at the end of the follow-up and 40% of survivors had not recovered kidney function at hospital discharge. The heterogeneity of COVID-19-associated AKI in terms of incidence and etiology presents many challenges to its prevention and management. Further studies are required to investigate the effects of new virulent SARS-CoV-2 variants on the development of AKI, the impact of vaccination in the prevention of kidney involvement and the long term consequences of AKI.

 

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Impatto del Covid-19 sul trapianto renale: focus sull’attività in Sicilia

Abstract

La pandemia da COronaVIrus Disease 2019 (Covid-19) ha determinato una rapida e drastica trasformazione degli ospedali di tutto il nostro paese, cambiando radicalmente l’attività clinica intra- ed extra-ospedaliera. Anche l’area nefrologica, ed in particolare l’attività trapiantologica, ha subito gli effetti negativi della pandemia, con una riduzione del numero delle donazioni e, conseguentemente, dei trapianti.

Di seguito, riportiamo i dati relativi all’attività di trapianto di rene nella regione Sicilia dal 2019 a luglio 2021, analizzando gli effetti ed i cambiamenti correlati al Covid-19.

Parole chiave: Covid-19, pandemia, trapianto renale, attività siciliana

Introduzione

La pandemia da Covid-19 ci ha colti estremamente impreparati, con drammatiche conseguenze di tipo sociale, economico e politico. La crisi sanitaria che ne è scaturita, è stata caratterizzata da una rapida e drastica trasformazione degli ospedali dell’intero paese.

In particolare, la sindrome respiratoria acuta severa da coronavirus 2 (SARS-CoV 2) ha posto una serie di problematiche di decision-making clinico ed amministrativo in tutto l’ambito nefrologico, e soprattutto nell’area dei trapianti di rene. Sin dalla sua prima manifestazione alla fine del 2019 [1], è apparso chiaro il maggior rischio di morte e di gravi complicanze respiratorie per i pazienti immunocompromessi, tra cui i riceventi di trapianto d’organo solido [2]. Inoltre, il rischio di sviluppare la malattia da un donatore di organi infetto era sconosciuto. Fattori epidemiologici, periodo di incubazione, viremia e vitalità del CoV-2 nel sangue e nei compartimenti dei diversi organi rendono inoltre variabile la probabilità di trasmissione del virus.

In tale contesto, i centri di trapianto renale della Regione Sicilia e di tutta Italia hanno dovuto far fronte a numerosi problemi di gestione clinica, correlati all’elevata incidenza di infezione in alcune aree del nostro paese [3]. Proprio per l’eterogeneità dei tassi di incidenza regionali dell’infezione, i centri sono stati lasciati liberi di sviluppare delle linee guida interne relative ai diversi aspetti dell’attività trapiantologica, attenendosi comunque alle linee guida del Centro Nazionale Trapianti in merito alla gestione dei donatori [4].

La comunità scientifica internazionale e le organizzazioni di trapianto con un pronto e immediato sistema di collaborazione hanno, infatti, utilizzato le conoscenze disponibili e le esperienze dei centri operanti nelle aree endemiche più coinvolte, per creare delle linee guida per gli operatori sanitari.

 

I trapianti in Italia e nel mondo

Secondo una recente indagine epidemiologica condotta in 22 paesi e pubblicata su Lancet Public Health, durante la prima ondata della pandemia da SARS-CoV 2 il numero dei trapianti d’organo nel mondo è diminuito di un terzo rispetto allo stesso periodo dell’anno precedente, con casi di interruzione dell’attività chirurgica fino al 90%. I trapianti di rene, in tale contesto, hanno mostrato la maggiore riduzione (circa il 40%). L’attività di trapianto si è ridotta in misura marcata nei paesi dove ci sono stati più decessi a causa del Covid ma in Italia, USA, Slovenia, Svizzera e Belgio, nonostante l’elevata mortalità, l’attività è presto ripresa [5]. Nel corso di questa pandemia, si è passati, infatti, da un momento iniziale di arresto dell’attività trapiantologica, limitata a trapianti urgenti salvavita, all’attuale momento storico in cui, forti delle esperienze positive, esistono protocolli che consentono di utilizzatore organi da donatori guariti dall’infezione.

Ad oggi, non è stata ancora segnalata alcuna trasmissione di Cov-2 con il trapianto di organi e le esperienze preliminari effettuate nel nostro paese con l’utilizzo di organi da donatori con infezione virale attiva, di cui una delle prime in Sicilia, con un trapianto di fegato, non hanno comportato alcuna conseguenza negativa nei riceventi. Secondo il protocollo stilato dal Centro Nazionale Trapianti, è possibile effettuare trapianti di organi salvavita provenienti da donatori deceduti positivi al Covid. Secondo le linee guida, i pazienti devono essere in gravi condizioni cliniche, per le quali, a giudizio del team medico responsabile del trapianto, il rischio di morte o di evoluzione di gravi patologie connesso al mantenimento in lista d’attesa rende accettabile quello conseguente all’eventuale trasmissione di patologia donatore-ricevente.

 

I trapianti in Sicilia

La Sicilia è stata tra le regioni italiane inizialmente meno colpite dalla pandemia, che stava invece vessando le regioni settentrionali. Le esperienze dei centri trapianto del Nord Italia sono state fondamentali per consentirci di lavorare in anticipo creando un sistema sicuro.

Per quanto concerne la Regione Sicilia, nonostante la pandemia, tutti i centri sono rimasti attivi con un aumento dell’attività di trapianto renale, sia regionale che extra-regionale (Tabella I) [6].

  2019   2020   2021  
  REGIONE FUORI REGIONE REGIONE FUORI REGIONE REGIONE FUORI REGIONE
ISMETT 15 27 16 32 14 15
OSPEDALE CIVICO DI PALERMO 14 22 12 30 5 11
POLICLINICO UNIVERSITARIO DI CATANIA 8 1 24 10 12 3
Tabella I: Attività di trapianto renale nei centri siciliani dal 2019 a luglio 2021

Anche il numero di trapianti combinati (fegato-rene, rene-pancreas e cuore-rene) è aumentato nel 2020 e fino a luglio 2021, in confronto al 2019 (Tabella II) [6].

  2019 2020 2021
  REGIONE FUORI REGIONE REGIONE FUORI REGIONE REGIONE FUORI REGIONE
FEGATO-RENE 1 1 4 1
RENE-PANCREAS 1 1 1
CUORE-RENE 1
Tabella II: Trapianti combinati eseguiti in Sicilia dal 2019 a luglio 2021

Questi dati sono il risultato, in parte, della sospensione dell’attività dei centri trapianto del Nord Italia che, per l’emergenza Covid, sono stati costretti a sospendere un’attività elettiva, non urgente e non salvavita come il trapianto di rene ed, in parte, del miglioramento dell’attività del procurement regionale. Sono stati, infatti, eseguiti 72 trapianti con reni provenienti da donatori extra-regione nel 2020 [6]. Inoltre, in Sicilia, l’attività di trapianto da vivente è stata sospesa solo nei mesi cruciali del secondo trimestre del 2020, per poi riprendere e mantenere degli adeguati standard di sicurezza, posticipando i trapianti di rene non pre-emptive.

 

La riorganizzazion della attività clinica e non solo

I centri trapianto hanno riorganizzato l’attività clinica, creando un sistema di protezione per i neo trapiantati in regime di degenza che prevedeva tamponi molecolari seriali per i pazienti ricoverati e per il personale coinvolto nella loro gestione. L’attività ambulatoriale di follow-up post-trapianto è stata modificata radicalmente, limitando le visite in presenza ai trapiantati recenti ed effettuando video consulti per i trapiantati di vecchia data, con il controllo degli esami ematochimici, del diario pressorio, del bilancio idrico ed un colloquio. Questa modalità ha consentito di limitare gli accessi non urgenti, ma ha evitato di abbandonare i pazienti in follow-up.

Inoltre, i trapiantati con infezione attiva sono stati presi in carico dai nefrologi dei centri trapianto, in collaborazione con il territorio e le unità di pneumologia, per la gestione delle complicanze e della terapia immunosoppressiva. I casi più gravi sono stati trasferiti presso l’unità operativa di terapia intensiva dell’ISMETT (Mediterranean Institute for Transplantation and Advanced Specialized Therapies) di Palermo, selezionata dalla regione Sicilia per la cura dei pazienti con necessità di ossigenazione extra-corporea a membrana (ECMO).

Il Centro Regionale Trapianti siciliano ha recentemente realizzato un’app in grado di fornire tutte le informazioni necessarie sulla donazione degli organi, sui trapianti e sulle liste d’attesa, e permettere l’invio del modulo per esprimere la propria volontà alla donazione. In piena pandemia, la regione siciliana ha puntato, dunque, a ridurre le distanze ed avvicinare i cittadini ai temi della donazione e del trapianto.

Inoltre, al fine di assicurare un nuovo impulso all’attività trapiantologica, l’assessorato regionale ha individuato forme di incentivo e remunerazione delle prestazioni correlate allo svolgimento di attività mediche di rianimazione nel settore della donazione degli organi.

Infine, con l’avvento della vaccinazione, pur consapevoli della ridotta risposta nei pazienti riceventi un trapianto d’organo, è stata data priorità ai trapiantati, con il coinvolgimento diretto di alcuni centri trapianto e del Centro Regionale Trapianti, per la somministrazione del vaccino nei pazienti e nei loro familiari.

 

Conclusioni

Da quanto detto, scaturiscono alcune importanti considerazioni. La Rete Regionale Trapianti Siciliana è riuscita a mantenere la propria attività, nonostante la crisi sanitaria senza precedenti conseguente alla pandemia. Ha continuato ad agire sotto il coordinamento del Centro Nazionale Trapianti, attenendosi alle linee guida dell’Istituto Superiore di Sanità, assicurando così l’attività trapiantologica con impegno encomiabile. Tuttavia, il perdurare della pandemia rischia di inginocchiare il sistema sanitario; da qui la necessità di ottenere alti tassi di vaccinazione della popolazione generale al fine di creare un’immunità di gregge per i nostri pazienti immunodepressi, meno responsivi alla vaccinazione diretta.

Pur essendoci stata una solerte e coesa risposta della comunità trapiantologica italiana per far fronte alla crisi sanitaria della pandemia, è necessario un costante sforzo nel trovare nuove e più raffinate strategie per continuare ad assicurare la disponibilità di un trapianto di rene ai nostri pazienti uremici.

 

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  4. Centro Nazionale Trapianti. Nota avente oggetto: aggiornamento delle misure di prevenzione della trasmissione dell’infezione da nuovo Coronavirus (SARS-CoV 2) in Italia attraverso il trapianto di organi, tessuti e cellule. 28 Febbraio 2020 Prot. 482/CNT 2020.
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  6. Registro Siciliano di Dialisi e Trapianto. https://ridt.sinitaly.org/

COVID-19 in patients starting hemodialysis in the Alentejo region: case reports

Abstract

COVID-19 has a wide spectrum of clinical presentation, ranging from asymptomatic or mild symptoms to severe multiorgan failure. In Portugal, the first cases affecting patients on a chronic hemodialysis program arose in the city of Oporto.

The authors report here two cases of COVID-19 infection in patients incident in renal replacement therapy in the Alentejo region and hypothesise that the high serum concentration of urea may decapitate the appearance of typical symptoms of the SARS-CoV-2 infection. The fact that the hemodialysis population can present active infection without fever may lead to a delayed diagnosis and consequently an increased risk of mortality.

Keywords: COVID-19, hemodialysis, urea, case reports, Alentejo region

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Introduction

Patients with end stage chronic kidney disease (ESKD) have a greater morbidity and mortality, mainly due to cardiovascular risk, underlying immunosuppression and advanced age with multiple comorbidities.

The disease caused by SARS-CoV-2 coronavirus emerged in the city of Wuhan in the Chinese province of Hubei in December 2019. In March 2020, the WHO declared coronavirus disease (COVID-19) a pandemic. The first case of infection in Portugal was on 1st March 2020. The first cases affecting patients on chronic hemodialysis (HD) arose in the city of Oporto. The Alentejo region was affected from late March.

COVID-19 has a wide spectrum of clinical presentation, ranging from asymptomatic to mild symptoms such as dry cough, high fever and difficulty breathing, to severe symptoms with multiorgan failure. However, despite the high risk of death for patients on hemodialysis, not all government policies advocate for their hospitalization.

The authors decided to highlight here the only two cases of COVID-19 infection in patients incident in renal replacement therapy in the Alentejo region, their clinical course and outcome.

 

Case report 1

The first patient was a 72-year-old man, with chronic bronchitis and chronic kidney disease stage 5 of unknown etiology, with a two-year-old arteriovenous fistula. The patient was admitted to our dialysis unit to start HD as he claimed to have light uremic symptoms. The first dialytic session, lasting 2 hours and with zero ultrafiltration, went well and the patient was discharged the same day. On the next day, he went to the emergency room with epistaxis. Screening for SARS-CoV-2 was positive and he was admitted to hospital.

Blood results showed elevated markers of inflammation: CRP 17.6mg/dL, ferritin 2130ng/mL, PCT 1.18ng/ml, LDH 445U/L, IL-6 84.62pg/mL (Table I). During his stay he became febrile, with respiratory distress and at day 5 after admission he had to be put on invasive mechanical ventilation and was transferred to the intensive care unit (ICU) where, on day 2, he developed multiorgan failure and died. He underwent 2 intermittent dialysis sessions.

Patient 1 Hospital Admission ICU Admission 24h ICU 48h ICU (death)
Leucocytes x109 cells/L 7200 10300 13600 13300
CRP mg/dL 17,8 31  
PCT ng/mL 1,18 3,93 2,76 2,09
Ferritin ng/mL 2130 3240 3280
LDH U/L 445 578 41403 41236
IL-6 pg/mL 84,62 214 596,1 4413
Cr mg/dL 7,11 4,21 2,96 1,38
Ur mg/dL 193 91 69 21
Table I: Blood test results for patient 1

 

Case report 2

The first patient was a 70-year-old woman with hypertension, type 2 diabetes mellitus on insulin therapy, congestive heart failure class II NYHA and chronic kidney disease stage 5, with an arteriovenous fistula built two years before. The patient resided in a Nursing Home affected by a COVID-19 outbreak, where she got infected. She was admitted to the emergency room with dyspnea, hypoxemia and generalized muscle pain. Due to the worsening of her clinical status and uremic symptoms, she was started on hemodialysis 5 days later. After her first intermittent hemodialysis session she developed fever and raised markers of inflammation (Table II). After her third dialysis session, she became obnubilated, developed polypnea and went on invasive mechanical ventilation on day 7 after her hospital admission. One month later, she died on the ICU with multiorgan failure.

Patient 2 Hospital Admission ICU Admission 24h ICU 48h ICU Discharge (death)
Leucocytes x109 cells/L 4700 5400 7200 6600 11200
CRP mg/dL 2,3
PCT ng/mL 0,46 0,95 1,15 1,49 2,31
Ferritin ng/mL 706 1570 1510 1610 1890
LDH U/L 502 422 402 431
IL-6 pg/mL 49 134.2 259,3 500,6 351,5
Cr mg/dL 12,54 3,67 4,62 1,37 0,5
Ur mg/dL 331 65 80 21 10
Table II: Blood test results for patient 2

 

Discussion and conclusions

The severity of the SARS-CoV-2 infection is associated with risk factors such as advanced age, male gender, diabetes mellitus, obesity, hypertension, lung disease and elevated serum creatinine levels [1]. In one study the authors showed that the presentation of the disease in patients undergoing dialytic treatment was similar to that of the general population. However, the prognosis was worse with 31% overall mortality and 75% mortality in patients undergoing invasive mechanical ventilation [2].

Given the increased number of SARS-CoV-2 infections in the general population, we expected that the disease would soon reach the hemodialysis population. Travelling to dialysis centres with shared ambulances and sharing the same treatment room create the ideal environment to increase the risk of transmission.

Most patients with COVID-19 do not have kidney damage. Nevertheless, those who develop acute kidney injury manifest the most severe phenotype of the disease, characterized by cytokine storm, overall respiratory failure and hypercoagulability [3]. Acute renal injury in patients with COVID-19 may result from: direct cytokine injury, myocardiopathy resulting in cardiorenal syndrome type 1, medullary renal hypoxia, increased vascular permeability, renal hypoperfusion, tubular toxicity, endotoxin injury in sepsis [4].

Despite the high number of prevalent patients in HD in Portugal, the number of COVID-19 infections in these patients has so far been unexpectedly low. In part, this can be justified by the good hygienization practice implemented quickly in the intra- and extra-hospital dialysis units, by the generalized use of masks among personnel and patients, and by good patient education. The immunosuppressed status of those who did become infected seems to prevent the emergence of the cytokine storm that is a critical mediator for the clinical worsening. Another plausible explanation is the protective role of anticoagulation, since SARS-CoV-2 infection promotes thrombogenesis. Pisani et al. (2020) present heparin anticoagulation used in hemodialysis as a possible major contribution to a more indolent, limited, less severe clinical evolution in HD patients, either because of its role in preventing the entry of SARS-CoV-2 into host cells by interacting with the recombinant receptor-binding surface SARS-CoV-2 S1 RBD, or because of its anti-inflammatory properties [5].

The situation of the dialysis population in the Alentejo region can be seen to confirm the evidence already described. Until November, only five COVID-19 cases had been reported in patients on chronic HD. Most had fever and cough initially, 3 required additional oxygen support and even 1 patient with lung cancer needed invasive mechanical ventilation for only 5 days. All received only symptomatic treatment and recovered without sequelae. By contrast, the only 2 cases of patients incident on hemodialysis had the worst outcome.

The authors hypothesise that the high serum concentration of urea and other uremic toxins in stage 5 patients not on dialysis may decapitate the appearance of typical symptoms of SARS-CoV-2 infection, such as fever. Once the dialytic treatment is initiated, clearance of those molecules will lead to the reduction of this inhibitory effect and consequently to the elevation of the baseline temperature and onset of fever, if there is an active infection. Schreiner (1961) showed that uremic patients may be unable to develop a febrile immune system response to an infection. When urea levels are corrected through dialytic treatment, however, fever appears [6].

Other authors state that, when the serum urea level is higher than 100mg/dL, patients show a decrease in body temperature as a consequence of decreased metabolism caused by uremic substances [7]. The idea of “uremic hypothermia” dates back to the 18th century [8]. The role of the kidneys in thermoregulation is well documented in the literature: the kidneys contribute to more than 10% of body heat by high aerobic metabolism [9]. One study shows that 23% of patients with chronic renal disease stage 5 pre-dialysis are hypothermic [10].

With regards to the baseline temperature of patients on chronic hemodialysis, the evidence is contradictory. If, on the one hand, there are studies that report patients in renal replacement therapy having lower baseline temperature [11], on the other, the latest evidence shows that dialysed patients may exhibit a higher temperature during an infectious state than other patient populations [12]. In the study published by Weatherall et al. (2020), patients in HD were found to have a higher baseline temperature but the mechanism for this event was not clear [13]. Some authors speculate that chronic inflammation resulting from repeated exposure to dialysis and water contaminated with Gram-negative bacteria can lead to the release of endotoxins into the filter membranes, which in turn will lead to increased pro-inflammatory cytokine production [14]; this is not at all likely anymore, with the ultrapure water in use nowadays. Other authors argue that the increased metabolic rate and peripheral vasoconstriction during hemodialysis lead to increased body temperature [11]. The role of comorbidities may also influence body temperature, as diabetic patients have lower temperatures, probably due to autonomic dysfunction [15]. Despite these various studies, the physiological mechanism of uremic hypothermia has only partially been unveiled. Jones et al. suggested in 1985 that a decrease in hypothalamic response to the action of leukocytic pyrogen (LP) and a reduced capacity in heat generation through chills and vasoconstriction in response to LP could cause a lower body temperature in the presence of higher levels of serum urea; it also concluded that the production of LP in patients with chronic kidney disease is similar in patients without renal failure [16].

The cases reported here affected patients who started intermittent hemodialysis and were under continuous renal replacement therapy in the intensive care unit, on account of their critical clinical status and hemodynamic instability. It is still controversial wheather the most severe form of COVID-19 pneumonia is characterized by acute respiratory distress syndrome and high inflammatory markers like CRP, ferritin, PCT and cytokines: there are in fact many cases where patients get severe lung injury without the so-called “cytokine storm” [17].

SARS-CoV-2 is sufficiently aggressive to cause organizing pneumonia, which is a risk factor for secondary bacterial and fungal infections. However, believing that uremic toxins can have a protective role against this hyperinflammatory phenotype, authors defend that end stage kidney disease patients should be managed with medical therapy (potassium and phosphate binders, liquid restriction), while delaying the start of hemodialysis. If this is not possible, then a lower clearance strategy should be employed to minimize the removal of uremic toxins with their protective effect.

The fact that patients with CKD stage 5 not on dialysis can present active infection without fever may lead to a delayed diagnosis and, consequently, to an increased risk of mortality. But in patients on maintenance hemodialysis COVID-19 has a different presentation. The data about patients on maintenance hemodialysis is contradictory, with papers showing that HD patients presented milder symptoms and were often asymptomatic, and other reports showing that the clinical presentation is similar to the general population. In fact, a recent report found that the mortality of patients on maintenance hemodialysis is higher, but the study has excluded asymptomatic HD patients. Furthermore, the number of patients on HD with fever was exactly the same as the number of patients in the control group and it would have been more interesting if the authors had included the different stages of CKD as a comorbidity in non-dialysis group [18].

The hemodialysis patient population has a chronic state of immunosuppression secondary to chronic kidney disease and a higher number of comorbidities, making it one of the most vulnerable populations in the current pandemic context.

The prognosis of incident and prevalent patients in HD still needs multivariate analysis and a long-term evaluation of the possible sequelae left in this population.

 

This research did not receive any specific grant from funding agencies in the public, commercial, or not-for-profit sectors.

 

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Panoramica del danno renale acuto nella COVID-19

Abstract

L’infezione da SARS-CoV-2 è responsabile della malattia sistemica da coronavirus 2019 (COVID-19). Nel complesso quadro della COVID-19 è possibile riscontrare anche un danno renale dalla patogenesi non univoca e multifattoriale che clinicamente si può presentare con alterazioni urinarie come proteinuria ed ematuria, accompagnate o meno ad una riduzione della funzionalità renale. Il danno renale acuto (AKI) non è infrequente, soprattutto nei pazienti critici ospedalizzati in terapia intensiva. L’AKI è un fattore prognostico negativo ed è gravato da una elevata mortalità intraospedaliera. La diagnosi tempestiva di danno renale acuto e la valutazione dei fattori di rischio eventualmente presenti, permetterà al nefrologo di attuare strategie terapeutiche adeguate del tipo farmacologico o di supporto extracorporeo. La mortalità nei pazienti con AKI in corso della COVID-19 rimane ancora elevata. La COVID-19 AKI è una area di studio tuttora in evoluzione.

Parole chiave: COVID-19, AKI, Cotugno, CRRT, terapie di purificazione extracorporee

Introduzione

La malattia causata dal nuovo ceppo di coronavirus SARS-CoV-2 (Covid-19) [1,2,3] è caratterizzata nella maggior parte dei pazienti da una lieve sintomatologia respiratoria simil influenzale ma, nel 5% dei casi può evolvere in una sintomatologia severa con polmonite interstiziale atipica, sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), shock settico, sindrome da disfunzione multiorgano (MOF) e morte [4,5]. Nella Figura 1 sono sintetizzate le fasi della COVID-19.

Il nuovo coronavirus presenta un indice di letalità del 3% e una contagiosità intorno al 5% [6,7,8]. Nella nostra popolazione, il SARS-CoV-2 appare almeno in un ordine di dieci volte più pericoloso dell’influenza e un poco più contagioso [8]. I pazienti più gravi necessitano di ospedalizzazione e di supporto, talvolta multiorgano. Circa il 4% dei malati richiede il ricovero in terapia intensiva (T.I.) [6,7].

In Italia, dall’inizio della pandemia al 15 giugno 2020, sono stati registrati 237.290 casi totali [9], mentre in Campania se ne sono registrati 4.613, di cui 2.640 nella provincia di Napoli [9]. Nello stesso arco temporale (1/3/2020-15/6/2020) il numero dei pazienti ospedalizzati in Italia è risultato pari a 3.696, di cui 207 in T.I. [9]; 382 pazienti sono stati ospedalizzati nella Regione Campania, e in particolare nella provincia di Napoli, e tutti presso il Presidio Ospedaliero (P.O.) Domenico Cotugno di Napoli.

Nell’ambito di una riesamina della letteratura, vogliamo fornire il nostro contributo descrivendo la popolazione di pazienti affetti dalla COVID-19 ospedalizzata presso il nostro P.O. durante la prima ondata pandemica (1/3/2020-15/6/2020) che hanno riportato un danno renale acuto (AKI), con un focus sulle strategie terapeutiche nefrologiche adottate.

Schematizzazione delle fasi della COVID-19
Figura 1: Schematizzazione delle fasi della COVID-19: prima fase caratterizzata da asintomaticità oppure da sintomatologia lieve; seconda fase contraddistinta da sintomatologia moderata e dall’interessamento respiratorio; terza fase rappresentata dalla sintomatologia severa che può evolvere fino alla criticità con disfunzione multiorgano, compreso il danno renale

 

Patogenesi del danno renale indotto da SARS-CoV2

I reni sono frequentemente coinvolti nella COVID-19, sebbene l’esatto meccanismo del danno renale indotto dal SARS-CoV-2 non sia completamente chiarito.

Il SARS-CoV-2, una volta penetrato nell’organismo, entra nelle cellule ospiti legandosi tramite il dominio di legame della sua proteina spike ai recettori umani dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE 2) [10,11], coadiuvato da alcune proteasi situate sulla superficie cellulare, in particolare, la transmembrane protease serine 2 (TMPRSS2) [10]. A livello renale, gli ubiquitari ACE 2 [12,13,14] sono espressi sulla superficie apicale delle cellule tubulari prossimali e sulla superficie dei podociti [15], mentre la TMPRSS2 è maggiormente espressa a livello delle cellule tubulari sia distali che prossimali [16,17,18].

La patogenesi dell’AKI nei pazienti con COVID-19 (COVID-19 AKI) è probabilmente multifattoriale, coinvolgendo sia gli effetti diretti del virus SARS-CoV-2 sul rene sia i meccanismi indiretti derivanti dalle conseguenze sistemiche dell’infezione virale o dagli effetti del virus su organi distanti compreso il polmone [19]. Tra i meccanismi patogenetici diretti annoveriamo: il danno cellulare a livello tubulare e podocitario, il danno endoteliale, la coagulopatia e la microtrombosi, l’attivazione del complemento e l’infiammazione; mentre, tra i meccanismi patogenetici indiretti riportiamo: l’AKI pre-renale da ipovolemia e secondaria a febbre e/o diarrea, l’AKI iatrogena dall’uso di farmaci nefrotossici, la sepsi, la ventilazione meccanica, il crosstalk tra gli organi [5,1937] (Figura 2).

Figura 2: Meccanismi patogenetici dell’AKI in corso di COVID-19.
Figura 2: Meccanismi patogenetici dell’AKI in corso di COVID-19

Le prove del danno renale a causa del tropismo diretto del nuovo coronavirus sono state fornite da vari studi autoptici ed in vivo. I quadri istopatologici renali riscontrati consistono in necrosi tubulare acuta (ATN), prevalentemente prossimale, di vario grado senza infiltrati cellulari tubulo interstiziale [38], ATN di vario grado con infiltrati cellulari tubulo interstiziali [39], e collapsing glomerulopathy, quest’ultima riscontrata inizialmente in tre pazienti neri africani, due dei quali portatori dell’allele G1 del gene APOL1 [40,41,42]. Inoltre, la carica virale del SARS-CoV-2 è stata identificata in tutti i compartimenti renali esaminati, con target preferenziale delle cellule glomerulari [23].

Il ruolo della trombosi e della microangiopatia a livello renale deve essere ulteriormente documentato, come è già avvenuto per il polmone. La disfunzione endoteliale, caratterizzata da alti livelli di D-dimero e danno microvascolare, rappresenta un fattore di rischio chiave per la coagulopatia associata alla COVID-19. Altre condizioni pro-trombotiche come la porpora trombotica trombocitopenica e la sindrome emolitica uremica atipica, o l’attivazione virale diretta del complemento potrebbero contribuire alla disfunzione endoteliale e alla coagulopatia in questi pazienti [19,24,25,26].

L’infezione da SARS-CoV-2 è associata all’attivazione di una risposta infiammatoria definita “tempesta citochinica”, che potrebbe contribuire alla patogenesi della disfunzione multiorgano associata alla COVID-19. Rispetto ad altre patologie da coronavirus come la Sindrome Respiratoria Acuta Grave (SARS) e la Sindrome Respiratoria Medio Orientale (MERS), le citochine sono solo moderatamente elevate; pertanto, potrebbero non essere direttamente patogene, ma potrebbero riflettere la malattia critica sottostante [19,2730]. Gli individui che sviluppano infezioni secondarie (indipendentemente dal fatto che siano batteriche, fungine o virali) sono a maggior rischio di AKI associato a sepsi secondaria [31].

I pazienti con polmonite grave associata a COVID-19 e/o ARDS sono ad alto rischio di AKI come complicanza della ventilazione meccanica. La pressione positiva di fine espirazione (PEEP), porta ad un aumento della pressione intratoracica, con conseguente aumento della pressione venosa renale e una ridotta filtrazione renale. Inoltre, tutte le forme di ventilazione a pressione positiva possono aumentare il tono simpatico, portando all’attivazione secondaria del sistema renina-angiotensina (RASS) [19,34,35].

Altro meccanismo di danno renale acuto indiretto da SARS-CoV-2 è associato al crosstalk tra gli organi, cioè un danno renale amplificato dal rilascio di Damage-Associated Molecular Patterns (DAMPs), citochine, chemochine e sostanze vasoattive o patogene da parte del polmone o di altri organi già danneggiati. Un esempio di danno da crosstalk può essere la rabdomiolisi in corso della COVID-19 come conseguenza di un danno muscolare [19,36,37,43].

 

Epidemiologia e diagnosi della COVID-19 AKI

Inizialmente, l’incidenza di AKI riportata in corso di infezione da SARS-CoV-2 oscillava da 0,9 a 29% [38]. Da studi successivi è emersa un’incidenza variabile, maggiore in Europa, nel Regno Unito e negli Stati Uniti rispetto alla Cina.

La maggior parte degli studi cinesi sono stati condotti su un singolo centro ed il numero di pazienti valutati è compreso tra 52 e 1392, riportando un tasso di AKI dallo 0,5% al 50% [4,7,4457]. Negli Stati Uniti, dove le regioni di New York City e New Orleans in Louisiana sono state particolarmente colpite dalla COVID-19, il numero di pazienti valutati è compreso tra 21 e 5700. Negli studi statunitensi, il tasso di AKI è stato superiore del 20% (range 19%-57%), con una maggiore percentuale di pazienti affetti da CKD rispetto ai dati cinesi ed europei [5866]. Tra gli studi europei consideriamo quelli del Regno Unito, Francia e Spagna, condotti su un numero di pazienti compreso tra 71 e 20133. Il tasso di AKI riscontrato è tra il 21% e 80%, anche se questo dato non è stato valutato in tutti gli studi, e sono stati considerati prevalentemente pazienti ospedalizzati nelle T.I. [6770].

La variabilità nell’incidenza di AKI è attribuibile ai diversi criteri utilizzati per la diagnosi, ma anche ai diversi metodi utilizzati per considerare la creatinina basale mancante e la valutazione dell’output urinario, oltre che alle dissimili etnie, sistemi sanitari nazionali, politiche di ospedalizzazione e criteri di assegnazione dei livelli di cura presi in esame [19,52,72,73,74].

Nel P.O. Domenico Cotugno, dei 382 pazienti ospedalizzati per la Covid-19, n=16 (4,2%) hanno presentato COVID-19 AKI da patogenesi non univoca. All’ingresso, la creatinina mediana ed il range interquartile (IQR) sono stati di 1 mg/dl (0,7-1,3). Presso il nostro centro la diagnosi di AKI è stata posta utilizzando la classificazione Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) [71]. Dopo aver valutato l’anamnesi patologica per insufficienza renale cronica, abbiamo fatto riferimento al valore di creatinina dell’ingresso come creatinina basale. L’output urinario è stato monitorato nelle 24 ore.

In particolare, dei 16 pazienti con diagnosi di AKI, n=1 (6,3%) è rientrato nello stadio 1 KDIGO, mentre n=15 (93,7%) nello stadio 3 KDIGO; di questi ultimi n=10 (66,6%) hanno necessitato di terapia renale sostitutiva (RRT). Tutti i pazienti soddisfacevano i criteri KDIGO per la creatinina, mentre 12 pazienti (75%) soddisfacevano i criteri sia per la creatinina che per l’output urinario. Prenderemo qui in considerazione solo la coorte dei pazienti con COVID-19 AKI stadio 3 KDIGO, il gruppo più numeroso.

Lo sviluppo dell’AKI ha avuto un timing variabile nella nostra coorte di acuti: n=2 (13,3%) presentavano già AKI al momento dell’ospedalizzazione, n=2 (13,3%) hanno sviluppato AKI nelle prime 48h di ospedalizzazione, mentre n=11 (73,4%) hanno manifestato AKI più avanti nel corso dell’ospedalizzazione.

Abbiamo classificato le patogenesi dell’AKI nei nostri 15 pazienti come funzionale (n=5, 33,3%), organica (n=8, 53,3%) e mista (n=2, 13,3%). Tale classificazione è stata basata sulle valutazioni cliniche (anamnesi, esame obiettivo, parametri vitali, decorso clinico e risposta alla terapia medica dell’AKI), laboratoristiche (indici di funzionalità renale, elettroliti sierici ed urinari in particolare escrezione urinaria del sodio e potassio, frazione di escrezione del sodio, osmolarità urinaria, peso specifico urinario, esame delle urine) e strumentale (ecografia renale, vie urinarie, vena cava ed ecocardiogramma). Non è stato possibile effettuare biopsie renali.

L’AKI, di fatto, è prevalente tra i pazienti COVID-19 positivi; in particolare, si riscontra in più del 50% dei pazienti in terapia intensiva [19,53,48]. All’atto del ricovero, i nostri pazienti sono stati ospedalizzati come segue: n=7 (46,7%) in degenza ordinaria, n= 3 (20%) in sub-intensiva e n=5 (33,3%) in T.I. Nel corso del ricovero, n=3 (20%) sono rimasti sempre in degenza ordinaria e n=2 (13,3%) in T.I., mentre gli altri n= 10 (66,7%) sono stati trasferiti rispettivamente: da degenza ordinaria a T.I. (n= 4, 40%), da sub-intensiva a T.I. (n=3, 30%), e da T.I. a sub-intensiva (n=3, 30%). Sintetizzando, n=12 pazienti (80%) con COVID-19 AKI sono stati trattati in T.I.

 

Caratteristiche demografiche dei pazienti con COVID-19 AKI

L’età mediana dei pazienti con COVID-19 AKI riportata dagli studi è risultata più bassa nei cinesi che negli europei ed americani, ossia rispettivamente pari a 55,5 anni [4,7,4457], 64,5 anni [6770], e 64,3 anni [5866]. Nella nostra popolazione di COVID-19 AKI stadio 3, invece, l’età mediana e l’IQR sono stati di 60 anni [5, 5669], con età massima 88 ed età minima 52 anni (Tabella I).

Svariati studi riportano una maggiore frequenza di pazienti di sesso maschile tra gli affetti da COVID-19 AKI. Per alcuni studi, non per tutti, il sesso maschile e la pelle nera sono stati considerati fattori di rischio per COVID-19 AKI [48,60,80]. Anche nella nostra casistica di acuti COVID-19 positivi il sesso maschile è predominante: 80% (n=12), contro il 20% (n=3) è di sesso femminile. Tutti i pazienti sono di “pelle bianca” (Tabella I).

 

COVID-19 AKI fattori di rischio e comorbidità

La stratificazione del rischio è importante per personalizzare il monitoraggio e avviare strategie di prevenzione e/o terapie precoci. Diversi studi epidemiologici hanno dimostrato che i pazienti con comorbidità (come sesso maschile, età avanzata, pelle nera, diabete mellito, malattia renale cronica, ipertensione, malattie cardiovascolari, obesità, malattia polmonare cronica ostruttiva) sono più frequentemente associati non solo a COVID-19 AKI, ma anche ad un aumentato rischio di progressione della COVID-19 in forma grave [7,19,45,60,66,67,7578]. In base alla nostra esperienza, oltre ai fattori di rischio sopra menzionati, la comparsa di AKI è fortemente influenzata dalla condizione di ipovolemia, ascrivibile a diverse concause tra cui la terapia di supporto respiratorio ad alti flussi, così come nei pazienti in terapia intensiva, nei quali l’ipovolemia è riconosciuta come importante fattore di rischio per lo sviluppo di AKI.

Nella nostra casistica solo 5 pazienti non presentavano comorbidità. Gli altri pazienti presentavano comorbidità tra cui riportiamo ipertensione (n = 10, 66,7%), diabete (n = 2, 13,3%), malattie cardiovascolari (n=4, 26,7%) e malattia renale cronica (n = 2, 13,3%). Una paziente (6,7%) era affetta da neoplasia (Tabella I).

 

Quadro clinico-laboratoristico di danno renale nella COVID-19

Sebbene i dati urinari dei pazienti con la COVID-19 siano scarsi, l’esame delle urine ed i biomarcatori dell’AKI sono frequentemente alterati [19,53,77]. Dati preliminari indicano che il 40% dei pazienti presenta proteinuria, mentre il 20-40% del danno renale può evolvere in AKI [5]. Lo studio di Naiker ha riportato basse concentrazioni di sodio urinario al momento della diagnosi di AKI (2/3 dei pazienti), proteinuria significativa (42,1%), leucocituraia (36,5%), ematuria (40,9%) [77].

Dei pazienti ospedalizzati presso il nostro P.O., solo in n=4 (26,7%) è stata riscontrata proteinuria quale anomalia urinaria e solo n=1 (6,7%) ha presentato ematuria, mentre negli altri casi non sono state riscontrate anomalie urinarie.

Il ruolo dei markers urinari nella diagnosi di COVID-19 AKI rimane ancora poco chiaro. I pazienti con COVID-19 AKI e alti livelli di inibitore tissutale delle metalloproteinasi-2 (TIMP-2) x proteina legante il fattore di crescita insulino-simile-7 (IGFBP-7) hanno maggiori probabilità di progredire verso la renal replacement therapy (RRT) rispetto ai pazienti con AKI ma con bassi livelli di TIMP-2 x IGFBP-7. Il riscontro di elevati valori di alfa1-microglobulina urinaria nei pazienti ospedalizzati è stato associato al successivo sviluppo di AKI [79].

I biomarcatori precoci di danno e di funzione renale sopra citati si alterano parallelamente al peggioramento delle condizioni cliniche, a differenza dei comuni marcatori di danno renale, i quali notoriamente si modificano in ritardo. Allo stato attuale, tali biomarcatori non sono disponibili nella nostra pratica clinica e non è possibile stabilire un timing per instaurare una strategia di prevenzione precoce della COVID-19 AKI. Tuttavia, la ricerca delle anomalie urinarie (proteinuria, ematuria e leucocituria) in assenza di alterazioni dei comuni marcatori di danno renale, come suggerito da evidenze in letteratura [53], potrebbe permettere l’individuazione precoce dei pazienti a più alto rischio di sviluppare la COVID-19 AKI e l’avvio di uno stretto monitoraggio al fine di prevenirne lo sviluppo.

I pazienti con la COVID-19 AKI hanno livelli più elevati di marcatori sistemici di infiammazione, in particolare ferritina, proteina C reattiva (PCR), procalcitonina e lattato deidrogenasi (LDH), rispetto ai pazienti con la COVID-19 e funzione renale normale [60].

Anche nella nostra popolazione di COVID-19 AKI sono emersi livelli elevati di marcatori sistemici di infiammazione. Riportiamo qui di seguito (Tabella I) le mediane ed i IQR di alcuni esami di laboratorio caratteristici dell’ingresso e dell’uscita.

AKI STADIO 3 CRRT
CARATTERISTICHE DEMOGRAFICHE
Numerosità pazienti 15 10
Età mediana -anni e (IQR) 60 (56 – 69,5) 59,5 (55,5-63,8)
Sesso 12 M 3F 8 M 2F
Colore della pelle Bianco Bianco
Comorbidità

Ipertensione – n° (%)

Diabete – n° (%)

Malattie cardiovascolari – n° (%)

CKD – n° (%)

Neoplasia – n° (%)

 

10 (66,7%)

2 (13,3%)

4 (26,7%)

2 (13,3%)

1 (6,7%)

 

6 (60%)

1 (10%)

1 (10%)

1 (10%)

CARATTERISTICHE ANALITICHE ingresso
Creatinina mediana (IQR) – mg/dl [v.n.0,6-1.1] 1 (0,75-1,3) 0,85 (0,75-1)
LDH mediana (IQR) – U/L [v.n.100-246] 468 (350-588,5) 513,9 (371-634)
PCR mediana (IQR) – mg/dl [v.n.<1.0] 13,5 (8,95-23,2) 11,9 (8,2-15,4)
Ferritina mediana (IQR) – ng/ml [v.n.30-400] 966(462,3-1622) 436 (416,5-1218)
IL-6 mediana (IQR) – mg/dl [v.n.0 -5] 54,5 (40,3-188,5) 46,1 (36,6-82,8)
Procalcitonina mediana (IQR) – pg/ml [v.n.<0.5] 0,2(0,08-0,4) 0,11 (0,08-0,3)
Globuli Bianchi mediana (IQR) – /uL [v.n. 4500-11000] 9340 (5585-10790) 9455 (6063-10980)
Linfociti mediana (IQR) – /uL 832 (1460,4-1210) 843 (793-1120,5)
APTT mediana (IQR) – sec [v.n.22-38] 35,8 (32,1-37,3) 34,4 (31,8-36)
Fibrinogeno mediana (IQR) – mg/dl [v.n.175-417] 611 (539-824) 561 (539-824)
D-Dimero mediana (IQR) – ng/ml [v.n.<250] 3712 (981,7-14759) 11638 (4205,2-22022,7)
CARATTERISTICHE ANALITICHE uscita
Creatinina mediana (IQR) – mg/dl [v.n.0,6-1.1] 1,8 (1,2-2,8) 2 (1,7-3,4)
LDH mediana (IQR) – U/L [v.n.100-246] 380 (263,5-585,9) 438 (249-525)
PCR mediana (IQR) – mg/dl [v.n.<1.0] 7,4 (2,1-21,5) 13,4 (1,8-21,5)
Ferritina mediana (IQR) – ng/ml [v.n.30-400] 3128 (2564-3500) 3500(2564-3500)
IL-6 mediana (IQR) – mg/dl [v.n.0 -5] 136,2 (35-805,3) 221 (46-415,8)
Procalcitonina mediana (IQR) – pg/ml [v.n.<0.5] 1,8 (0,3-5,3) 4 (0,3-5,13)
Globuli Bianchi mediana (IQR) – /uL [v.n. 4.5-11.0] 11670 (8130-14235) 13480 (9475-23313)
Linfociti mediana (IQR) – /uL 997 (421-1672,5) 1056,8(461-2318,3)
APTT mediana (IQR) – sec [v.n.22-38] 35,3 (32,2-40,7) 38,3 (33-40,7)
Fibrinogeno mediana (IQR) – mg/dl [v.n.175-417] 660 (507,5-702,5) 660 (393,5-681,3)
D-Dimero mediana (IQR) – ng/ml [v.n.<250] 1889 (1131-1917) 2816 (1524-2816)
TERAPIA MEDICA COVID-19
Antivirali – n° (%)

Antimalarici – n° (%)

Antibiotici – n° (%)

Eparina – n° (%)

Cortisonici – n° (%)

Ab Monoclonali – n° (%)

14 (93,3%)

15 (100%)

15 (100%)

15 (100%)

10 (66,7%)

6 (40%)

9 (90%)

10 (100%)

10 (100%)

10 (100%)

7 (70%)

4 (40%)

TERAPIA NEFROLOGICA EXTRACORPOREA CONTINUA
Numerosità pazienti – n° (%) 10 10
Membrane CRRT

AN69/PEI/Eparina (oXiris®) – n° (%)

AN69 – n° (%)

Polimixina B (Toraymyxin®) e AN69/PEI/Eparina (oXiris®) – n° (%)

Polimixina B (Toraymyxin®) e AN69/PEI/Eparina (oXiris®) e AN69 – n° (%)

AN69/PEI/Eparina (oXiris®) e AN69 – n° (%)

 

4 (40%)

3 (30%)

1 (10%)

1 (10%)

 

1 (10%)

 

4 (40%)

3 (30%)

1 (10%)

1 (10%)

 

1 (10%)

Dose dialitica CRRT – ml/kg/h 25-30 25-30
Esito:

Guarigione – n° (%)

Decesso – n° (%)

 

5 (33,3%)

10 (66,7%)

 

2 (20%)

8 (80%)

Tabella I: Caratteristiche demografiche, analitiche e terapeutiche di tutti i pazienti COVID-19 AKI stadio 3 ricoverati presso il P.O. Cotugno e dei pazienti COVID-19 AKI stadio 3 sottoposti a CRRT. [v.n.]= valori normali di riferimento del laboratorio ospedaliero

 

Cenni di danno polmonare nella COVID-19 AKI

Il quadro clinico polmonare caratteristico della COVID-19 è la polmonite interstiziale atipica bilaterale che si manifesta con dispnea e/o ipossiemia. Nei pazienti critici, la compromissione polmonare può evolvere fino alla sindrome da distress respiratorio acuto. L’ARDS è associato anche ad outcome peggiori [61,8082]. I pazienti con la COVID-19 che sviluppano AKI hanno maggiori probabilità di essere ricoverati in T.I. e di richiedere ventilazione meccanica e vasopressori rispetto ai pazienti che non sviluppano AKI [19]. Inoltre, è stata osservata un’associazione temporale tra COVID-19 AKI ed intubazione [60, 66] ed è emersa l’importanza di minimizzare i volutraumi e i barotraumi mediante ventilazione polmonare protettiva al fine di ridurre il rischio di insorgenza e di progressione di AKI [5,51]. Ulteriormente, il riscontro di AKI è associato ad aumento della mortalità nei pazienti con ADRS nella COVID-19 [83].

Tutti i nostri pazienti con COVID-19 AKI avevano un grave interessamento polmonare con ARDS e necessità di supporto ventilatorio di tipo invasivo (VMI) e/o non invasivo (NIV). In particolare: n=8  (53,3%) perennemente in VMI per rapporto PaO2/FiO2 <180, n=2 (13,3%) persistentemente in NIV per parametri respiratori PaO2/FiO2 <200, mentre n= 4 (26,7%) sono passati da NIV a VMI per peggioramento del rapporto PaO2/FiO2 <180 e n= 2 (13,3%) sono passati da VMI a NIV per miglioramento del rapporto PaO2/FiO2 >200. Sottoponendo tutti i pazienti in VMI al lavaggio broncoalveolare durante la broncoscopia è emerso un quadro macroscopico ischemico emorragico broncoalveolare, verosimilmente come da microangiopatia trombotica in corso di COVID-19.

 

Terapie farmacologiche COVID-19

I pazienti ospedalizzati per la COVID-19 vengono sottoposti a trattamenti farmacologici prescritti in base alla gravità del quadro clinico, alla necessità e al tipo di supporto ventilatorio. All’inizio della pandemia non erano presenti linee guida farmacologiche ben definite, che sono emerse successivamente [84].

Originariamente, sono stati adoperati antivirali come lopinavir/ritonavir, antimalarici quali clorochina o idrossiclorochina, antibiotici macrolidi e/o ad ampio spettro. L’utilizzo degli anticorpi monoclonali quale tocilizumab, così come dell’antivirale remdesivir, è stato valutato in base alle necessità. Altri farmaci fondamentali per la gestione farmacologica dei pazienti sintomatici si sono dimostrati il cortisone e l’eparina.

Dal consensus statement pubblicato a dicembre 2020 emergono delle raccomandazioni per la gestione della COVID-19 AKI che riportiamo in Tabella II con il loro grado di evidenza [19].

Rimane ancora non completamente chiarito il ruolo degli antivirali, degli agenti immunomodulatori (compresi i corticosteroidi), degli inibitori del RASS, delle statine e degli anticoagulanti nella prevenzione e/o mitigazione della COVID-19 AKI [19,49,8590] (Tabella II).

Lo studio RCT Recovery, seppur non abbia riportato effetti sulla funzione renale, è da riportare perché ha dimostrato che l’uso del desametasone riduce la mortalità a 28 giorni tra gli ospedalizzati per la COVID-19, in particolare nei pazienti sottoposti a VMI o ad ossigenoterapia [91].

Durante il primo picco pandemico, in base al protocollo terapeutico COVID-19 del P.O. Cotugno, i pazienti COVID-19 AKI sono stati trattati con antivirali (n=14, 93,3%) (lopinavir e ritonavir n=13, darunavir n=1), antibiotici (n=15, 100%) (azitromicina n=2, azitromicina e antibiotici ad ampio spettro n=6, antibiotici ad ampio spettro n=7), antimalarici (n=15, 100%) (idrossicolorochina), anticoagulanti (enoxaparina) (n=15, 100%). È stato valutato l’uso dei corticosteroidi (n=10, 66,7%) (metilprednisolone) e degli anticorpi monoclonali (n=6, 40%) (sarilumab n=1, tocilizumab n=5) (Tabella I). Il metilprednisolone è stato introdotto in 3 pazienti per peggioramento dei parametri respiratori, mentre in 7 soggetti come terapia della polmonite interstiziale. Tra gli eventi avversi riportiamo intolleranza gastrointestinale con diarrea in 2 pazienti sottoposti ad antivirali, allungamento dell’intervallo QT in 2 pazienti trattati con idrossiclorochina, emorragia in 2 pazienti trattati con enoxaparina.

 

COVID-19 AKI e terapie nefrologiche conservative

Durante la prima ondata pandemica le linee guida validate dedicate al trattamento del danno renale da SARS-CoV2 erano assenti e, pertanto, la terapia era pressoché di supporto [5]. Fondamentale era l’intervento precoce, ma il management dell’AKI in corso della COVID-19 dipendeva poi dalle esigenze di ogni singolo paziente. Attualmente, disponiamo di maggiori evidenze e consensus [19,84], ma sono in ogni caso poche le raccomandazioni per la COVID-19 AKI specifiche per eziologia; pertanto, bisogna considerare le raccomandazioni già validate per pazienti critici, quali le KDIGO per l’AKI e le linee guida per la COVID-19, senza mai dimenticare la sottostante patogenesi della COVID-19 stessa [19, 71, 92] (Tabella II).

L’ipovolemia è comune all’inizio della COVID-19 e quindi la gestione personalizzata dei liquidi è fondamentale [93]. Uno studio clinico randomizzato ha dimostrato che la somministrazione di liquidi e vasopressori basata sulla valutazione emodinamica del paziente può ridurre il rischio di AKI e insufficienza respiratoria in pazienti con shock settico [94]. Questa strategia può essere utile nei pazienti con la COVID-19 per ridurre il rischio di COVID-19 AKI. È fondamentale, però evitare il sovraccarico idrico [5,19]. Dalla letteratura sono emerse prove che l’uso di cristalloidi equilibrati, rispetto alla soluzione fisiologica, diminuisce l’esito composito di morte, di nuova RRT, o di disfunzione renale persistente tra gli adulti in condizioni critiche, con il maggiore effetto osservato tra i pazienti con sepsi [95], ma anche in pazienti non critici e nel contesto perioperatorio [96, 97]. Eppure, in tre revisioni sistematiche in analisi aggregate il ridotto tasso di AKI o di mortalità non è stato confermato [98, 99,100] (Tabella II).

Nell’ambito della terapia conservativa della COVID-19 AKI i diuretici possono essere utilizzati in presenza di sovraccarico idrico ed oligoanuria, secondo le indicazioni normalmente fornite dalle linee guida AKI KDIGO e come da normale pratica clinica nefrologica [71]. Il bicarbonato di sodio endovenoso per la correzione dell’acidosi metabolica e le resine a scambio ionico per la correzione dell’iperpotassiemia dovrebbero essere utilizzate in maniera giudiziosa, secondo le raccomandazioni delle linee guida internazionali [71], al fine di procrastinare e/o prevenire, se possibile, l’inizio della RRT.

Si raccomanda, inoltre, di gestire adeguatamente i farmaci al fine di prevenire o limitare la COVID-19 AKI, seppure purtroppo l’utilizzo di farmaci nefrotossici, anche in combinazione tra loro, sia comune in questi pazienti [19]. Bisogna porre attenzione al fatto che diversi farmaci, o i loro metaboliti, proposti per l’uso della COVID-19 vengono escreti e/o metabolizzati per via renale e richiedono un aggiustamento della dose, oppure sono controindicati nei pazienti con funzionalità renale compromessa o durante la RRT. Così come altre terapie convenzionali, come antibiotici o anticoagulanti, la farmacocinetica risulta alterata nei pazienti con AKI [19] (Tabella II).

Rientra altresì nelle stime nefrologiche la valutazione nutrizionale. I pazienti con COVID-19 sono a rischio di malnutrizione a causa di vari fattori quali l’immobilizzazione prolungata, i cambiamenti catabolici e la ridotta assunzione di cibo [101, 102]. Non esistendo studi dedicati alla gestione nutrizionale in pazienti con COVID-19 AKI, dovrebbero essere seguite le attuali raccomandazioni per la gestione nutrizionale dei pazienti critici [71,103105]. L’assunzione di proteine dovrebbe essere gradualmente aumentata rispettivamente a 1,3-1,5 g/kg al giorno nei pazienti con AKI che non sono in RRT, a 1,0-1,5 g/kg/die per i pazienti in RRT intermittente e fino a 1,7 g/kg/die per i pazienti in RRT continua (CRRT). La nutrizione enterale precoce è preferibile alla nutrizione parenterale, e la posizione prona per il trattamento dell’ARDS non è una controindicazione all’alimentazione enterale [71, 106] (Tabella II). Non ci soffermiamo su tutte le altre prescrizioni di pertinenza nefrologica che non richiedono approcci difformi da quelli classicamente adottati nella pratica clinica, non ritrovando in letteratura precise indicazioni a riguardo.

In caso di fallimento della terapia conservativa o in caso di grave peggioramento clinico è necessario supportare la funzione renale mediante le terapie extracorporee [5].

La nostra corte di pazienti COVID-19 AKI è stata sottoposta, oltre al protocollo terapeutico ospedaliero COVID-19, anche a terapia nefrologica sia conservativa che sostitutiva della funzione renale con CRRT. Tra le principali terapie nefrologiche prescritte, singolarmente o in associazione, annoveriamo: i cristalloidi endovena (e.v.), i diuretici e le CRRT. I cristalloidi e.v. sono stati prescritti prevalentemente ai ricoverati in degenza ordinaria in presenza di AKI funzionale da disidratazione. I diuretici sono stati somministrati a pazienti clinicamente più gravi, tanto da necessitare, per un periodo variabile, di cure intensive in T.I, che presentavano sovraccarico idrico e contrazione della diuresi. La terapia diuretica è stata articolata sull’utilizzo combinato, laddove opportuno, di diuretici dell’ansa e di risparmiatori del potassio, modulando il dosaggio in considerazione della funzione renale e della diuresi. La nostra coorte di pazienti ha richiesto i seguenti dosaggi:

  • diuretico dell’ansa: 500-1000mg/die
  • risparmiatori di potassio: 100-200mg/die.

Le CRRT sono state indicate in 10 pazienti critici (66,7%) ricoverati in T.I., in cui è stata indispensabile la terapia renale sostitutiva. Nessun paziente acuto COVID-19 positivo della nostra coorte è stato sottoposto ad emodialisi intermittente.

Raccomandazioni terapeutiche: misure standard  Grado di evidenza
Misure standard basate sul rischio e sullo stadio dell’AKI Le strategie basate sulle KDIGO e sulle altre linee guida rilevanti sono appropriate per la prevenzione e la gestione della COVID-19 AKI basata sul rischio e sullo stadio. (non classificata)
Misurazione della funzione renale Si raccomanda di monitorare la funzione renale utilizzando come minimo una creatinina sierica e l’output urinario con un’attenta considerazione dei limiti di entrambi. 1B
Ottimizzazione emodinamica Si raccomanda la gestione personalizzata dei fluidi e dell’emodinamica basata sulla valutazione dinamica dello stato cardiovascolare. 1B
Gestione dei fluidi Si raccomanda di utilizzare cristalloidi equilibrati come gestione iniziale per l’espansione del volume intravascolare nei pazienti a rischio o con COVID-19 AKI a meno che non esista un’indicazione specifica per l’uso di altri fluidi. 1A
Gestione glicemica Si suggerisce il monitoraggio per l’iperglicemia e l’uso di strategie intensive di riduzione della glicemia nei pazienti ad alto rischio 2C
Gestione dei farmaci nefrotossici Si raccomanda di limitare l’esposizione a farmaci nefrotossici ove possibile e un attento monitoraggio quando i farmaci nefrotossici sono necessari. 1B
Uso del mezzo di contrasto Si raccomanda l’ottimizzazione dello stato del volume intravascolare come unico intervento specifico per prevenire l’AKI associato a mezzo di contrasto. 1A
Raccomandazioni terapeutiche: misure specifiche COVID-19 Grado di evidenza
I pazienti con AKI Covid-19 dovrebbero essere trattati utilizzando lo standard di cura delle KDIGO. (non classificata)
Si raccomanda che le strategie ventilatorie nei pazienti con la Covid-19 siano selezionate per ridurre il rischio di AKI quando possibile. 2 C
Si raccomanda di prendere in considerazione la farmacocinetica alterata e gli effetti renali delle terapie specifiche della Covid-19, quando si prescrivono farmaci e si aggiusta il dosaggio. 1C
La Covid-19 è associata a malnutrizione; tuttavia, non è chiaro se i pazienti con COVID-19 AKI abbiano requisiti nutrizionali specifici. (non classificata)
Tabella II:  Raccomandazioni terapeutiche COVID-19 AKI tratte dal “Consesus statement COVID-19-associated acute kidney injury: consensus report of the 25th Acute Disease Quality Initiative (ADQI) Workgroup” [19]

 

COVID-19 AKI e RRT

La necessità di supportare con RRT i pazienti COVID-19 AKI si verifica in circa il 22% dei ricoverati in unità di terapia intensiva [61]. Anche i tassi di RRT riportati variano ampiamente, con tassi complessivi del 2-73% nel contesto di terapia intensiva [44, 49, 64, 67]. Le evidenze relative alla RRT in pazienti con la COVID-19 sono scarse, ma fino ad allora si suggerisce di utilizzare le stesse indicazioni per pazienti critici [75,84,107].

Dal consensus statement pubblicato a dicembre 2020, emergono altresì delle raccomandazioni per la gestione della RRT nella COVID-19 AKI che riportiamo in Tabella III con il loro grado di evidenza [19]. Dalla letteratura non si evince alcuna differenza nella mortalità o nel recupero renale associato all’inizio della RRT in assenza di indicazioni di emergenza [108111]. La decisione di iniziare una RRT acuta in pazienti con COVID-19 AKI deve pertanto essere personalizzata e non basata esclusivamente sullo stadio AKI o sul grado di funzione renale fornito dai valori di BUN e creatinina [19,71,112]. Nel paziente critico con COVID-19 l’inizio precoce di RRT è da ascrivere all’intento di prevenire il peggioramento e attenuare la progressione della malattia rimuovendo persino mediatori pro e antinfiammatori (Tabella III).

La selezione della modalità di RRT dipenderà dalla disponibilità e dalle risorse locali, poiché non si riscontrano benefici precisi con una specifica modalità di RRT. Nei pazienti critici con la COVID-19 le modalità di RRT da preferire sono le forme continue (CRRT): sono meglio tollerate dai pazienti con instabilità emodinamica, facilitano la gestione dei volumi delle infusioni, dei farmaci e della nutrizione, ottimizzano la dose dialitica, e riducono al minimo il rischio di trasmissione virale agli operatori sanitari, non richiedendo la presenza costante del personale [71, 84].

La dose di RRT dovrebbe essere basata sulle raccomandazioni KDIGO ed essere aggiustata in risposta ai cambiamenti nello stato clinico, fisiologico e/o metabolico [19, 71]. Nelle metodiche di CRRT bisognerebbe prescrivere una dose di 25-30ml/Kg/h, al fine di ottenere almeno una dose pari a 20-25ml/Kg/h [19]. È fondamentale considerare il down-time ed apportare le eventuali correzioni della dose depurativa. La dose dialitica prescritta alla nostra coorte di acuti COVID-19 positivi sottoposta a CRRT è stata di 25-30ml/Kg/h, come raccomandato dalle linee guida internazionali [71], mentre la membrana usata è stata l’AN69 (Tabella I). Sono stati anche usati AN69/PEI/Eparina (oXiris®) e Polimixina B (Toraymyxin®), come descritto nel prossimo paragrafo.

Nei pazienti con la COVID-19 si osserva uno stato di ipercoagulabilità [113]; ciò può portare alla coagulazione del circuito, con necessità di interrompere sessioni di RRT prolungate, e influenzare sostanzialmente la dose erogata, che deve pertanto essere aggiustata [19]. Le linee guida KDIGO raccomandano l’uso di anticoagulanti per la CRRT, a meno che non sia controindicato o che il paziente stia già ricevendo anticoagulanti sistemici [71]. Sono richiesti regimi anticoagulanti più aggressivi in questa categoria di pazienti [19]. Nella CRRT l’anticoagulazione regionale con citrato si è mostrata più efficace di altri metodi di anticoagulazione sia nel prolungamento della vita del filtro sia nel ridurre il rischio di emorragia [5] (Tabella III).

Nei pazienti con coagulazione persistente del circuito durante CRRT nonostante l’anticoagulazione, dovrebbe essere considerata la modifica della modalità RRT in emodialisi intermittente (IHD), RRT intermittente prolungata (PIRRT) o dialisi peritoneale (PD) acuta [19] (Tabella III). Rispetto alla CRRT, l’IHD e la PIRRT consentirebbero di sottoporre più pazienti a RRT con lo stesso macchinario nella stessa giornata e permetterebbero inoltre dosi inferiori di anticoagulanti, visti i flussi ematici maggiori e il minor rischio di coagulazione del circuito extracorporeo. Al tempo stesso, però, esacerberebbero l’instabilità emodinamica. L’IHD o la PIRRT andrebbero praticate a giorni alterni o come minimo tre giorni a settimana [19]. La DP acuta potrebbe anche essere un’opzione efficace per i pazienti che non sono in grado di ricevere anticoagulanti [114117].

Raccomandazioni RRT in COVID-19 AKI Grado di evidenza
Si raccomanda che l’uso di ultrasuoni per l’inserimento dell’accesso vascolare e la prescrizione della dose di RRT rimangono basati sulle linee guida AKI delle KDIGO. 1A
La tempistica dell’inizio della RRT, il sito dell’accesso vascolare e la modalità della RRT in acuto devono essere basati sulle esigenze del paziente, le competenze locali e le disponibilità del personale e delle attrezzature. (non classificata)
Si suggerisce l’uso come CRRT dell’emodialisi continua veno-venoso o dell’emodiafiltrazione continua veno-venosa per ridurre la frazione di filtrazione e ridurre il rischio di coagulazione del circuito. 2C
Si raccomanda che i pazienti con Covid-19 AKI ricevano anticoagulanti durante la RRT extracorporea. 1 C
Si raccomanda che le prestazioni del circuito di RRT siano monitorate strettamente per garantire il massimo successo del circuito in quanto la strategia iniziale dell’anticoagulazione potrebbe non essere efficace in tutti i pazienti; inoltre, si raccomanda che ogni centro debba stabilire una riduzione graduale e / o piani alternativi per l’anticoagulazione della RRT. 2 C
Gli adattamenti alle modalità di RRT, alle indicazioni, all’anticoagulazione e alla dose terapeutica devono essere considerati in caso di divario tra fornitura e / o domanda al fine di conservare le scarse risorse locali e fornire una terapia efficace al maggior numero di pazienti. (non classificata)
Tabella III: Raccomandazioni relative alla RRT in COVID-19 AKI tratte dal consesus statement “COVID-19-associated acute kidney injury: consensus report of the 25th Acute Disease Quality Initiative (ADQI) Workgroup” [19]

 

COVID -19 AKI e tecniche di depurazione extracorporee

Le tecniche di depurazione extracorporee (EBP) rimuovono citochine, DAMPs e Pathogen Associated Molecular Patterns (PAMPs), comprese le endotossine e le particelle virali circolanti. Pertanto, in presenza di sindrome da rilascio citochinico, le metodiche extracorporee troverebbero una indicazione anche in assenza di AKI [5]. Nella COVID-19, inoltre, si possono osservare sovrainfezioni batteriche con una sindrome sepsi-like. In tal caso, idealmente, si potrebbe considerare l’utilizzo di terapie extracorporee sequenziali al fine di eliminare contestualmente endotossine, citochine e patogeni e sfruttando positivamente anche l’effetto di immunomodulazione che deriva dal loro impiego [5]. Alcuni autori propongono le EBP come possibili terapie aggiuntive per i pazienti critici con la COVID-19 sulla base del fatto che la rimozione dei mediatori circolanti potrebbe prevenire danni d’organo o insufficienza multiorgano nell’ambito di un quadro che può progredire rapidamente e richiedere diversi e contestuali approcci terapeutici [5,107,118121].

Tuttavia, allo stato attuale, non esistono raccomandazioni di linee guida evidence based. Dalla letteratura i pareri emersi sono comunque divergenti e l’esperienza dell’applicazione delle EBP nella COVID-19 AKI è esigua. Dal momento che i benefici e gli effetti avversi dell’EBP nella COVID-19 non sono stati studiati formalmente, sono ancora dibattuti ed in fase assolutamente sperimentale e di verifica teorica, si suggerisce di selezionare molto attentamente i pazienti che ne potrebbero eventualmente giovare [5,107].

Le tecniche EBP che possono essere potenzialmente utilizzate per rimuovere le molecole implicate nella fisiopatologia della COVID-19 sono le tecniche di emoperfusione, la plasma exchange (TPE) e la CRRT con AN69 modificato [19]. L’emoperfusione con filtri a base di Polimixina B (Toraymyxin®) o di polistirene-divenilbenzene e polivinilpirrolidone (CytoSorb®) non è stata ancora formalmente studiata nella popolazione COVID-19, ma è stata studiata in passato, nei pazienti in shock settico e con elevati livelli di endotossine [122127]. La TPE può rimuovere mediatori infiammatori, proteine associate ad ipercoagulabilità e può migliorare l’emodinamica [128130]. La CRRT con membrane a medio e alto cut-off o adsorbenti, possono rimuovere le citochine o la mioglobina e potenzialmente prevenire l’AKI da rabdomiolisi [131,132]. Non esiste consenso sull’uso o sulle soglie di criteri biologici e clinici specifici per l’avvio, il monitoraggio o l’interruzione dell’EBP in pazienti critici con la COVID-19 [19].

Nella nostra casistica dei pazienti con COVID-19AKI sottoposti a CRRT nove su dieci presentavano una sovrapposta sepsi. Le membrane e quindi i filtri utilizzati durante le CRRT sono stati AN69/PEI/Eparina (oXiris®), Polimixina B (Toraymyxin®) e AN69. Il Toraymyxin® è stato utilizzato in presenza di sepsi da gram negativi ed endotossinemia. L’oXiris® è stato utilizzato per contenere la sindrome da rilascio citochinico in corso della COVID-19, al fine di aumentare la rimozione di citochine proinfiammatorie. La sostituzione dei circuiti con oXiris® è avvenuta ogni 48 ore. L’efficacia terapeutica è stata basata sul monitoraggio dell’andamento dell’IL-6. Nelle procedure di CRRT è stato talvolta utilizzato uno solo di questi presidi, mentre altre volte sono stati utilizzati tutti, a seconda delle necessità cliniche. In particolare, riportiamo che il solo filtro oXiris® è stato utilizzato in 4 pazienti (40%) e la sola AN69 in 3 pazienti (30%). Tutti e tre i presidi Toraymyxin®, oXiris® e AN69 sono stati usati in un solo paziente (10%). Due pazienti hanno usato due presidi: Toraymyxin® e AN69 (n=1, 10%) e oXiris® e AN69 (n=1, 10%) rispettivamente (si veda anche Tabella I).

 

Prognosi e mortalità

La malattia renale correlata alla COVID-19 è associata ad indice prognostico negativo ed a morte intraospedaliera [52]. La durata della COVID-19 AKI è scarsamente compresa e solo uno studio ha riportato il recupero della funzione renale. La mortalità della COVID-19 AKI è stata segnalata tra il 35% e l’80%, con tassi fino al 75-90% tra i pazienti che richiedono RRT [52,53,60,66,67].

Nella nostra coorte di ospedalizzati presso il Cotugno, il 66,7% dei pazienti con COVID-19 AKI è deceduto, mentre il 33,3% è guarito completamente. Nello specifico, sono deceduti 2 dei pazienti ricoverati in degenza ordinaria (66,6%) e 8 dei pazienti ricoverati in T.I. (88,9%). Tutti i pazienti ricoverati in subintensiva, un paziente ricoverato in degenza ordinaria (33%) ed un paziente in T.I (11,1%) sono guariti. Si precisa che 2 pazienti (20%) sottoposti a CRRT sono guariti e hanno recuperato la funzione renale. Di questi, uno è stato trattato con tre filtri (Toraymyxin® oXiris® e AN69) e l’altro solo con oXiris®. Tutti gli altri pazienti sottoposti a CRRT sono deceduti (Tabella I).

 

Conclusione

L’infezione virale da SARS-CoV2 di per sé può essere causa di AKI e può peggiorare la risposta infiammatoria renale. L’AKI di fatto è prevalente tra i pazienti COVID-19 positivi. In particolare, si riscontra in più del 50% dei pazienti in terapia intensiva. Fondamentale è la diagnosi precoce di COVID-19 AKI al fine di iniziare tempestivamente la terapia nefrologica conservativa o la depurazione extracorporea. L’uso di tecniche depurative extracorporee potrebbe limitare la risposta infiammatoria sistemica e locale oltre alle complicanze tromboemboliche che in parte potrebbero essere causa di MOF. Le terapie EBP idealmente potrebbero essere considerate complementari al supporto farmacologico. In base alle prove attuali e alla fisiopatologia, le terapie EBP potrebbero anche essere vagliate in sequenza o come entità separate. Ulteriori studi sono necessari nell’ambito della COVID-19 AKI al fine di fornire al nefrologo maggiori evidenze per cercare di limitare l’elevata mortalità che perdura in questi pazienti.

 

Ringraziamenti

Si ringrazia per la collaborazione Raffaele Garzia.

 

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  132. Broman ME, Hansson F, Vincent JL, Bodelsson M. Endotoxin and cytokine reducing properties of the oXiris membrane in patients with septic shock: a randomized crossover double-blind study. PLoS One 2019Aug1; 14(8):e0220

La gestione del paziente nefropatico nell’emergenza Covid-19: esperienza della Nefrologia e Dialisi Territoriale dell’ASP di Ragusa

Abstract

La pandemia determinata dal Covid-19 ha posto le strutture sanitarie di fronte alla necessità di riorganizzare i propri servizi, costituendo nuovi percorsi per separare i pazienti positivi dai pazienti negativi, impedendone la compresenza nei medesimi locali. Nell’ambito della nefrologia, tali percorsi si articolano su più livelli di assistenza, che riguardano le degenze, gli ambulatori e i trattamenti emodialitici.

Nel contesto dell’Azienda Sanitaria Provinciale (ASP) di Ragusa, abbiamo distribuito le risorse nefro-dialitiche su quattro strutture, garantendo alla popolazione nefropatica della provincia di Ragusa e delle province vicine i trattamenti emodialitici sia in forma ambulatoriale (per pazienti Covid-19 asintomatici/paucisintomatici domiciliati presso le rispettive unità abitative), sia per i pazienti ricoverati presso la Covid-Unit, la Terapia Sub-intensiva e la Rianimazione. In tale complesso contesto, abbiamo identificato percorsi dedicati per intensità di cura, realizzando un protocollo aziendale che coinvolge tutte le figure professionali che prestano attività assistenziale nella nostra Unità Operativa Complessa Provinciale.

Riportiamo in chiusura gli incoraggianti dati preliminari riguardanti la casistica dei contagi all’interno della nostra struttura.

Parole chiave: Covid-19, Nefrologia, dispositivi per la protezione individuale, gestione del paziente nefropatico, percorsi dedicati

Introduzione

La conclusione dell’anno 2019 ha visto protagonista della scena sanitaria mondiale un nuovo coronavirus, identificato come causa di una serie di polmoniti a Wuhan, città nella provincia cinese di Hubei. In seguito alla identificazione a Wuhan, si è diffuso rapidamente, portando ad una epidemia in tutta la Cina cui ha fatto seguito la pandemia. Nel febbraio 2020, l’organizzazione mondiale della sanità (OMS) ha introdotto la definizione di malattia Covid-19, che fa riferimento alla malattia da Coronavirus 2019 [1].

Al fine di garantire l’incolumità dei pazienti afferenti la nostra Unità Operativa Complessa (UOC) di Nefrologia e del personale tutto, i dirigenti medici assieme alla direzione sanitaria e generale hanno realizzato delle linee guida interne, identificando i percorsi destinati a ciascun paziente a seconda del caso particolare di accesso ai locali e alla intensità di cura richiesta.

Nel presente lavoro si esplicitano in modo riassuntivo i protocolli di gestione del paziente nefropatico cronico o acuto, sia negativo che positivo al Covid-19, in vigore presso l’Azienda Sanitaria Provinciale di Ragusa. La complessa organizzazione di una Unità Operativa, che ha la peculiarità di essere punto di riferimento per la popolazione nefropatica di un’intera provincia e che presenta molteplici punti di accesso per l’utenza, dislocati in diverse strutture ospedaliere presenti sul territorio (almeno quattro sulle sette totali dell’ASP), costituisce un modello complesso cui si aggiunge la pletora dei bisogni e delle esigenze del paziente “nefropatico” che, come i Nefrologi sono giornalmente abituati a vedere, non si identifica con un’unica tipologia di paziente ma ne comprende diverse: il paziente acuto ospedalizzato, l’emodializzato, il dializzato peritoneale, il trapiantato, il nefropatico ambulatoriale. Ciascuna delle tipologie di pazienti elencate presenta esigenze peculiari la cui gestione necessita, già in tempi di normalità, programmazione, locali, risorse e personale appositamente dedicati. In tempi di pandemia il quadro gestionale di tali pazienti si complica ulteriormente moltiplicando gli sforzi degli operatori.

Si ritiene che nel presente paper possano essere forniti dei modelli utili al confronto, esportabili in altre strutture, nell’ottica di una fattiva e pratica procedura già sperimentata sul campo e nata dalla necessità di tutelare gli ambienti “puliti” prevenendone la contaminazione.

Potrebbero, pertanto, risultare esportabili presso altre strutture sanitarie le stratificazioni del rischio operate sull’intera popolazione di nefropatici afferente ai servizi erogati dalla nostra UOC, la gestione degli ingressi in reparto e presso ciascun ambulatorio, il potenziamento del parco tecnologico (rappresentato da moduli di osmosi portatile e da nuovi monitor per emodialisi) e dell’arsenale informatico atto alla gestione “da remoto” della visione degli esami, dei piani terapeutici e del counseling.

Rappresenta un’utile strategia esportabile, validata dai numeri di pazienti positivi screenati fuori dalle aree “pulite”, l’esecuzione senza eccezioni del tampone antigenico e l’isolamento dei pazienti che, pur risultati negativi al termoscan ed al tampone rapido antigenico, presentano delle stimmate peculiari di infezione da Covid-19.

L’identificazione di un locale, nelle misure consentite dalle risorse a disposizione, interamente dedicato ai pazienti positivi Covid-19, che impedisca ovviamente non solo la commistione tra pazienti positivi e pazienti negativi, ma l’alternanza nei medesimi spazi (sebbene sanificati) di pazienti positivi a pazienti negativi viene indicata come una strategia consigliata al fine di limitare la diffusione del virus.

Nel piano previsto alla limitazione del contagio, è stata, inoltre, inserita la vaccinazione a tappeto di tutti i pazienti in trattamento dialitico (emodialisi, dialisi peritoneale, dialisi domiciliare). Le vaccinazioni per questa popolazione fragile sono state avviate ed i pazienti hanno ricevuto la prima dose. In definitiva, le procedure presentate hanno permesso di: a) di intercettare le positività parcellari afferenti agli ambulatori ed all’emodialisi, impedendo la genesi di focolai interni; b) di stratificare i pazienti risultati positivi al Covid-19 per intensità di cure facilitando l’erogazione del trattamento dialitico direttamente sul posto, al fine di ridurre la mobilitazione del paziente da un ambiente ad un altro; c) di implementare la sinergica collaborazione tra Direzione Sanitaria, Pronto Soccorso, Covid Unit ed il personale della Nefrologia, finalizzato alla protezione dei pazienti, unica condizione indispensabile e necessaria al contenimento della pandemia.

 

Scopo e campi di applicazione

Nel contesto dell’emergenza pandemica, priorità assoluta della direzione strategica e della dirigenza medica è la realizzazione di misure di prevenzione e di controllo della diffusione del virus fra il personale dell’Unità Operativa Complessa (UOC) provinciale di Nefrologia e Dialisi, al fine di limitare la trasmissione da persona a persona. Le indicazioni raggruppate nel presente documento sono finalizzate alla standardizzazione del comportamento tanto degli operatori sanitari che dei pazienti fruitori dei servizi erogati dalla nostra UOC, per intercettare i casi sospetti e i casi conclamati da infezione da Coronavirus, a seconda dell’intensità di cura dettata dalla sintomatologia. Qualsiasi paziente (ed accompagnatore) che varchi la soglia dell’UOC (indipendentemente dal servizio di cui necessita) è considerato un potenziale vettore Covid-19:  tutti gli operatori e tutti i pazienti sono stati invitati a seguire le indicazioni condensate in seguito, formati ed informati sull’utilizzo dei dispositivi per la protezione individuale, sul corretto modo di procedere con il lavaggio delle mani e resi edotti sui percorsi, la distribuzione delle risorse ed i punti-dialisi allocati strategicamente in “Aree Covid” e in “Aree pulite”.

Scopo del presente documento, che si applica alle attività nefrodialitiche svolte tra i presidi “Maggiore” di Modica, “Busacca” di Scicli, “Maria Paternò Arezzo” e “Giovanni Paolo II” di Ragusa, è definire modalità omogenee di gestione del paziente nefropatico e del personale sanitario, in riferimento alla comparsa dell’infezione da Covid-19.

Sono state poste al vaglio le modalità di accesso ai servizi offerti dalla nostra UOC (Accesso ai servizi dell’UOC di Nefrologia), analizzando le debolezze e le criticità di ciascuna (Criticità, analisi e miglioramento).

 

Accesso ai servizi dell’UOC di Nefrologia

I pazienti afferiscono ai servizi forniti dall’UOC di Nefrologia mediante diversi percorsi:

  1. Reparto: il paziente, dopo valutazione al pre-triage, a discrezione del medico di pronto soccorso, qualora presenti la necessità di ricovero (insufficienza renale acuta, insufficienza renale cronica riacutizzata, disionie severe, sovraccarico idrico, malfunzionamento dell’accesso vascolare…), viene ricoverato in reparto. L’accesso è mediante il Pronto Soccorso.
  2. Ambulatorio di emodialisi: Il trattamento emodialitico permette il mantenimento in vita del paziente emodializzato. Esso è, in molti casi, indifferibile per le condizioni cliniche del paziente e salvavita. L’accesso deve essere garantito mettendo in atto le istruzioni contenute nel presente documento.
  3. Altri servizi ambulatoriali: Ciascun paziente, a seconda delle caratteristiche della propria malattia, in virtù di un algoritmo concordato con il Nefrologo e volto alla fenotipizzazione del proprio percorso clinico/terapeutico, programma le visite presso ciascun ambulatorio (conservativa, pre-trapianto, trapianto, sorveglianza dell’accesso vascolare). L’accesso è mediante impegnativa del medico di medicina generale.

 

Criticità, analisi e miglioramento

Per l’accesso dei pazienti al reparto, vincolato al risultato negativo del tampone molecolare Covid-19 (spesso doppio tampone, antigenico e molecolare), il rischio di mancata intercettazione del paziente positivo è stato stimato come BASSO, sebbene l’attenzione e la sensibilità al tema si mantenga sempre alto. In tal senso, infatti, qualora i medici in servizio dovessero sospettare la comparsa di sintomi correlabili alla malattia da Covid-19, si procederebbe all’isolamento del paziente in camera singola ed alla ripetizione del tampone molecolare.

Per l’accesso ai servizi ambulatoriali, reale finestra sul mondo che permette l’ingresso di una utenza potenzialmente positiva (asintomatica e non), il livello di rischio si ritiene ALTO. Al fine di ridurre il rischio di ingresso di pazienti positivi presso i locali della nostra UOC, si è provveduto a stilare un protocollo (“Protocollo di gestione dei pazienti afferenti agli ambulatori”) che prevede una intervista telefonica nelle 24 ore precedenti la visita ambulatoriale, differendola nei casi di sospetto (pazienti con sintomi caratteristici o che riferiscono di avere avuto contatti con positivi). Inoltre, per i pazienti afferenti ai servizi ambulatoriali verrà eseguito il tampone rapido antigenico. I pazienti sottoposti a dialisi peritoneale ed i pazienti portatori di trapianto accedono ai servizi ambulatoriali esclusivamente per casi di manifesta necessità, al fine di proteggerli da eventuali rischi di contagio. I controlli routinari eseguiti sul sangue e sugli altri fluidi biologici (urine, dialisato) vengono comunque garantiti: i pazienti si sottopongono al prelievo presso i locali del laboratorio analisi ed il nefrologo avrà cura di prendere visione dei risultati per via telematica (mediante intranet o prendendo visione degli esami via email), restituendo al paziente un feedback e gli eventuali aggiustamenti posologici.

Per il paziente nefropatico in trattamento emodialitico, l’infezione da coronavirus asintomatica o che non necessita di ricovero non può in alcun modo interferire con l’erogazione della terapia [23]. Tali pazienti, polimorbidi, spesso di età avanzata, insofferenti nell’uso delle mascherine e reticenti a comunicare agli operatori la comparsa di eventuale sintomatologia o l’esposizione al contagio (in molti casi per timore di essere additati come untori), rappresentano il sostrato ideale per la diffusione del contagio. Alla luce di quanto esposto, l’emodialisi rimane un servizio con rischio stimato MOLTO ALTO. Nel caso si verificassero complicanze in un paziente portatore di trapianto di rene, al fine di evitare il transito attraverso il pronto soccorso e la sosta in area grigia in attesa dell’esito del tampone molecolare, la nostra UOC – in accordo con la direzione strategica – ha predisposto un percorso dedicato, che prevede la registrazione (mediante prescrizione dello specialista in nefrologia) sul portale ASP, l’esecuzione del tampone molecolare per la ricerca del Covid-19 presso i locali esterni dell’Ospedale adibiti allo screening e la successiva ospedalizzazione diretta del paziente presso il reparto, previa sottoscrizione di una autocertificazione attestante il mantenimento del periodo di isolamento domiciliare dall’esecuzione del tampone fino al momento del ricovero.

 

Protocollo di gestione dei pazienti afferenti agli ambulatori

L’accesso agli ambulatori e ai servizi offerti dalla UOC di Nefrologia e Dialisi è consigliato esclusivamente a quelle situazioni cliniche che configurano le urgenze indifferibili. La gestione dei pazienti ambulatoriali che accedono ai nostri servizi nel periodo della pandemia da Covid-19 prevede:

  1. il rinnovo telematico, limitatamente alle visite legate alla erogazione dei piani terapeutici per eritropoietina, immunosoppressori, chelanti e resine a scambio ionico. In tal caso il paziente invierà la richiesta del rinnovo, accompagnata dalla documentazione clinica fornita dal curante, alle email aziendali dello specialista in nefrologia oppure alle email dei servizi;
  2. l’intervista (screening) telefonica nelle 24 ore precedenti la visita per i pazienti che dovranno essere visitati necessariamente in presenza e per i quali la visita nefrologica è da considerare indifferibile. Nei casi dubbi (febbre o contatti con sospetti o positivi accertati), il paziente viene invitato a presentarsi presso il pronto soccorso oppure (se possibile) la visita verrà posticipata;
  3. l’ingresso del solo paziente o, qualora fosse inabile, di un solo accompagnatore;
  4. l’esecuzione del tampone rapido antigenico al paziente e all’accompagnatore e la registrazione del risultato.

Questo protocollo si estende, oltre che ai pazienti con insufficienza renale cronica afferenti agli ambulatori divisionali, anche ai pazienti trapiantati ed ai pazienti in dialisi peritoneale.

 

Protocollo di gestione dei pazienti emodializzati

Il servizio di emodialisi, come già precedentemente detto, rappresenta il servizio che maggiormente espone al rischio di ingresso di un paziente Covid-19 positivo in quanto: a) il paziente afferisce direttamente dal proprio domicilio; b) è esposto necessariamente alla interazione con terze persone (autisti, personale sanitario che si occupa dell’assistenza domiciliare integrata); c) è spesso poco disponibile alla condivisione di informazioni rilevanti (sintomatologia al domicilio, contatto con positivo) [2]. Inoltre, è possibile che il paziente emodializzato, contraendo l’infezione da Covid-19, richieda l’ospedalizzazione presso un reparto, una unità di terapia sub-intensiva o di rianimazione.

Pertanto, per la gestione dei pazienti dializzati, abbiamo dovuto necessariamente preparare un protocollo dedicato, che si articola su più livelli per gli scenari possibili e per le intensità di cure.

 

A.     Distribuzione delle risorse dialitiche

Prima della pandemia, la terapia dialitica all’interno dell’ASP di Ragusa era garantita da un impianto di osmosi inversa con anello idraulico presso l’Ambulatorio di Emodialisi dell’Ospedale “Maggiore” di Modica, presso il Centro ad Assistenza Decentrata (CAD) di Scicli e presso l’Unità Operativa Semplice (UOS) dell’Ospedale Maria Paternò Arezzo di Ragusa. Postazioni aggiuntive, per le dialisi in emergenza, erano allocate presso la Rianimazione dell’Ospedale “Maggiore” di Modica, il Pronto Soccorso e la Rianimazione dell’Ospedale Giovanni Paolo II.

Per prepararci alla dialisi di potenziali pazienti Covid-19 positivi e poter dializzare fuori dai locali di dialisi sulla base dell’intensità di cura prevista, si sono dovute ricavare nuove postazioni, ciascuna delle quali realizzata in una camera di degenza munita di bagno, apportando modifiche all’impianto mediante una serie di raccordi e rubinetti aggiuntivi che hanno permesso di allacciare ai monitor le osmosi portatili. Queste sono state disposte nella seguente maniera:

  • pazienti Covid-19 positivi: un’osmosi portatile presso il reparto di Malattie Infettive dell’Ospedale “Maggiore” di Modica, una presso il reparto di Terapia Sub-Intensiva dell’Ospedale “Giovanni Paolo II” di Ragusa e una presso il reparto di Medicina Covid del medesimo Ospedale; tutte permettono due trattamenti emodialitici contemporanei. Due osmosi portatili presso la “Covid-Unit” dell’Ospedale “Giovanni Paolo II” di Ragusa, che permettono di erogare fino a 4 trattamenti emodialitici contemporaneamente.
  • pazienti non Covid-19: un’osmosi portatile presso il reparto di Rianimazione dell’Ospedale “Maggiore” di Modica e un’altra presso il reparto di Cardiologia dell’Ospedale “Giovanni Paolo II” di Ragusa; entrambe permettono due trattamenti emodialitici contemporanei.

Inoltre, a causa dell’elevato numero di pazienti emodializzati positivi ma asintomatici, per i quali non si rendeva necessario il ricovero, è stato dedicato un turno esclusivo nelle ore antimeridiane del lunedì, mercoledì, venerdì presso i locali dell’Ospedale Maria Paternò Arezzo. Di tale servizio hanno beneficiato anche pazienti delle ASP limitrofe all’ASP di Ragusa.

 

B.     Stratificazione dei pazienti sulla base delle intensità di cura

La destinazione del paziente al reparto competente spetta ai medici del pronto soccorso che interagiscono con gli specialisti in malattie infettive. Per il paziente emodializzato sono stati identificati diversi scenari plausibili e per ciascuno scenario è stata analizzata la soluzione più adeguata:

  • I pazienti emodializzati cronici negativi al Covid-19 vengono sottoposti al trattamento emodialitico presso i locali dell’ambulatorio di emodialisi di Modica e del CAD di Scicli. Ciascuno di essi viene sottoposto a screening prima di entrare in ambulatorio.
  • I pazienti emodializzati cronici positivi al Covid-19 che non necessitano di ospedalizzazione vengono sottoposti a trattamento presso l’ambulatorio di emodialisi dell’UOS dell’Ospedale Maria Paternò Arezzo. I pazienti vengono trattati in questa sede fino alla validazione del secondo tampone negativo.
  • I pazienti emodializzati cronici Covid-19 positivi che necessitano di ospedalizzazione vengono sottoposti al trattamento emodialitico presso il reparto cui sono destinati per intensità di cure, mediante monitor di emodialisi dedicato ed osmosi portatile.
  • I pazienti acuti o cronici sospetti che giungono al pronto soccorso e per i quali non si palesa una urgenza dialitica indifferibile verranno sistemati nell’area grigia in attesa del referto del tampone molecolare e successivamente destinati alla dialisi.
  • I pazienti acuti o cronici sospetti o positivi che giungono al pronto soccorso e per i quali si palesa una urgenza dialitica indifferibile verranno trattati in una sala dialisi dedicata, attivando il percorso aziendale descritto qui sotto al punto C.

 

C.     Protocollo aziendale per paziente Covid-19 sospetto o accertato da sottoporre a trattamento emodialitico indifferibile
Il paziente emodializzato giunge, mediante 118, al pre-triage (o direttamente in tenda se si tratta di ambulanza medicalizzata ed il medico a bordo ha deciso di considerare il paziente sospetto).

Percorso paziente:

  • Dal pre-triage viene allertata la Nefrologia e si procede al trasferimento del paziente, mediante ambulanza, seguendo il percorso segnato dalla Direzione Sanitaria, comprendente ingresso ai locali dell’ospedale, corridoi e ascensore dedicati.
  •  I locali della dialisi prevedono anch’essi una saletta dedicata (separata dalla sala dialisi “pulita”, nella quale dializzano i pazienti negativi), cui si accede da un corridoio distinto. La saletta è dotata di un carrellino per medicazioni, un telefono per le comunicazioni con l’esterno, due monitor Fresenius 5008 (uno attivo ed uno di scorta), saturimetro e venturimetro dedicati.
  •  Le porte di accesso al corridoio della sala dialisi Covid e alla sala stessa verranno chiuse al passaggio del paziente positivo e la presenza di attività dialitica ad elevato rischio biologico sarà segnalata dall’esposizione del cartello “DIVIETO DI ACCESSO – AREA COVID!”.

Operatori di emodialisi:

  • Il Nefrologo si assicura che la Direzione Sanitaria (nell’operatore in turno) venga avvisata.
  • Si procede alla vestizione del medico e dell’infermiere nella postazione “pulito” sita dinanzi gli spogliatoi prima dell’ingresso nella sala dedicata.
  • Qualora dovesse essere necessario eseguire prelievo ematico o emogasanalisi, si procederà a far uscire dalla sala dialisi dedicata le provette o l’emogasanalisi in triplice busta di contenimento. Le stesse provette, in triplice busta contenitiva, saranno appoggiate su di un carrello-servitore sito al limite della zona contaminata e prese in carico da un operatore che fungerà da raccordo.
  • Al termine della seduta di emodialisi il medico e l’infermiere, quando il paziente avrà lasciato la sala dialisi dedicata, procederanno alla svestizione presso la stanza identificata con la direzione sanitaria e contrassegnata dalla scritta “svestizione”. Il paziente verrà preso in carico dal personale competente (personale del pronto soccorso, barellieri e/o autisti) ed accompagnato presso il reparto di competenza nella struttura di destinazione.

Sanificazione:

  • Il piano di sanificazione al momento è appannaggio della direzione che provvede, dopo il passaggio del paziente, alla sanificazione dei locali. La sala dialisi grande rimane così, di fatto, fruibile per i pazienti Covid-19 negativi.

 

D.     Modalità operative di assistenza al paziente dializzato NEGATIVO durante l’emergenza Covid-19
L’obiettivo generale è garantire la terapia dialitica ai pazienti emodializzati cronici afferenti all’ambulatorio di emodialisi. Il rispetto delle indicazioni fornite dal presente documento, unite al corretto utilizzo dei DPI, alla disinfezione dei monitor e delle superfici circostanti ciascuna postazione dialitica, rappresentano senza dubbio un metodo fondamentale per circoscrivere le possibilità di contagio all’interno degli spazi. Le presenti istruzioni generali riguardano l’arrivo del paziente, le norme da seguire nel corso della seduta emodialitica e l’uscita del paziente dalla sala dialisi [2].

Fase pre-dialitica:

  • L’infermiere prepara il monitor di dialisi.
  • Il paziente, accompagnato dal personale addetto, entrerà presso i locali dell’ospedale indossando la mascherina chirurgica ed i guanti monouso.
  • Prima dell’ingresso in sala dialisi un infermiere (che indossa mascherina chirurgica, visiera e guanti monouso) verifica la saturazione e la temperatura del paziente con un termometro laser, sebbene un primo termoscan sia già stato eseguito all’ingresso dell’ospedale. Vengono identificati come sospetti i pazienti con temperatura corporea ≥37.5°C e/o saturazione di ossigeno ≤96%. I dati vengono registrati su di un modulo allegato alla scheda dialitica.
  • Se l’operatore addetto al triage non intercetta situazioni dubbie tali da richiedere un approfondimento mediante tampone antigenico o molecolare, il paziente viene accompagnato dentro la sala dialisi presso il posto assegnatogli.
  • Ultimata l’accoglienza e la sistemazione di tutti i pazienti, il personale ausiliario o un infermiere provvede a rilevare l’orario di stacco per ciascun paziente presente su apposito modulo che sarà poi posto sulla porta di ingresso. Questo modulo servirà per avere una visione aggiornata dei pazienti presenti in ambulatorio e potrà essere consultato dagli autisti o da chi attende il paziente per riportarlo a casa a fine trattamento dialitico.

Fase intra-dialitica:

  • Qualora il paziente fosse dotato di Catetere Venoso Centrale (CVC), il personale medico o infermieristico deve attenersi al protocollo di prevenzione delle complicanze infettive dei CVC per emodialisi: il contesto attuale non può rappresentare un motivo di distrazione dal corretto modus operandi che porterebbe ad un aumentato rischio di infezione del CVC, alla necessità di ospedalizzazione e – quindi – ad un aumentato rischio di contagio da Covid-19.
  • Durante l’erogazione del trattamento è garantita assistenza al paziente sia da medici sia da infermieri.
  • Al personale ed ai pazienti è fortemente raccomandato il lavaggio accurato delle mani, distribuendo il detergente/disinfettante su mani ed avambracci, risciacquando abbondantemente ed asciugandosi con diffusori ad aria o asciugamani monouso.

Termine della seduta emodialitica:

  • L’infermiere o il tecnico di dialisi provvedono alla rimozione del circuito extra-corporeo, che è posto negli appositi contenitori per rifiuti speciali, nonché alla disinfezione e al lavaggio della macchina. Il personale registra l’esito della disinfezione della macchina su un’apposita scheda.
  • Vengono misurate la temperatura corporea e la saturazione del paziente.
  • Vengono sostituiti i guanti dopo la sanificazione delle mani.
  • Il paziente viene accompagnato all’uscita ed affidato al personale di trasporto (qualora quest’ultimo non fosse ancora presente, si verificherà il mantenimento della distanza tra i pazienti durante l’attesa).

 

E.     Identificazione del caso sospetto prima o durante la seduta dialitica e sorveglianza del personale

  • Qualora, prima della seduta dialitica, si dovesse individuare un paziente che presenta temperatura alterata, sintomi respiratori, sintomi intestinali, o mancanza di olfatto e gusto, si impedisce l’ingresso del paziente in sala dialisi per salvaguardare gli operatori in servizio ed i pazienti del turno.
  • Il sospetto verrà sottoposto a tampone antigenico rapido. Se negativo, il paziente potrà accedere ai locali della dialisi.
  • Qualora persistessero ragionevoli dubbi sulla negatività al tampone antigenico, il paziente verrà sottoposto a tampone molecolare. Nell’attesa, il paziente verrà isolato a distanza dagli altri pazienti.
  • Il personale sanitario, al fine di mantenere un livello alto di sorveglianza sanitario, verrà sottoposto con cadenza bisettimanale a tampone molecolare.

 

Evidenze: la casistica dei contagi all’interno della nostra struttura

La procedura sopra descritta ha permesso di intercettare i pazienti positivi al di fuori delle aree pulite, mantenendo inviolato il perimetro del reparto. Sebbene avessimo predisposto in procedura i percorsi per isolare e trasferire i pazienti risultati positivi al Covid-19 presso la Covid-Unit, in tutto il periodo della pandemia fino alla stesura del presente paper, su 699 ricoveri eseguiti dalla nostra UOC, il reparto di degenza si è mantenuto Covid-free e nessun paziente positivo ne ha avuto accesso. Pertanto, la procedura atta alla sorveglianza dei pazienti in ingresso è risultata efficace e nessun paziente positivo al Covid-19 ha avuto modo di varcare la soglia del reparto.

Tra i pazienti afferenti all’ambulatorio di emodialisi, ne sono stati intercettati sei all’ingresso, tra pauci-sintomatici ed asintomatici. Al fine di tutelare i restanti pazienti: a) un paziente – non necessitando di ospedalizzazione – è stato destinato all’ambulatorio di emodialisi dell’UOS dell’Ospedale Maria Paternò Arezzo, dedicato (come detto sopra) ai pazienti emodializzati cronici positivi al Covid-19 per i quali non è richiesto il ricovero ospedaliero; b) un paziente, dopo essere inizialmente stato riferito all’ambulatorio di emodialisi dedicato dell’UOS dell’Ospedale Maria Paternò Arezzo è stato trasferito presso il reparto di malattia infettive e poi di sub-intensiva per peggioramento delle condizioni cliniche e della compliance respiratoria; c) quattro pazienti sono stati ricoverati presso la Covid-Unit di Malattie Infettive dell’Ospedale “Giovanni Paolo II” di Ragusa ove sono stati sottoposti a trattamento emodialitico mediante le postazioni dialitiche precedentemente disposte. Inoltre, due pazienti paucisintomatici, risultati apiretici al termoscan e negativi al tampone rapido antigenico, sono stati trattati in una sala “pulita” ma isolata e sottoposti all’esecuzione di tampone molecolare per poi risultare positivi ed essere domiciliati. Dopo aver allertato le unità speciali di continuità assistenziale (U.S.C.A.), questi due pazienti sono stati riferiti all’ambulatorio di emodialisi dedicato presso l’UOS dell’Ospedale Maria Paternò Arezzo.

Tra i pazienti afferenti all’ambulatorio trapianti, due asintomatici risultati negativi al termoscan e senza alcuna evidenza sospetta al momento della compilazione della scheda di valutazione del paziente ambulatoriale sono risultati invece positivi al tampone antigenico rapido prima di accedere ai locali puliti. Pertanto, sono stati domiciliati attivando le U.S.C.A di competenza.

Otto pazienti destinati al ricovero, tra cui emodializzati con trombosi della fistola arterovenosa, con malfunzionamento del CVC, pazienti trapiantati e con insufficienza renale di nuova insorgenza, sono stati intercettati al pronto soccorso ed indirizzati alla Covid-Unit di malattie infettive, ove sono stati trattati dal personale medico della Nefrologia secondo le necessità del caso.

Un totale di 30 pazienti emodializzati positivi al Covid-19, molti afferenti dai centri dialisi convenzionati e dalle provincie vicine, sono stati ricoverati e seguiti dal personale della Nefrologia provinciale presso la Covid-Unit di Malattie Infettive. Dati più dettagliati sono in corso di elaborazione e destinati ad un progetto con dati originali riguardanti l’ASP 7 di Ragusa.

Infine, alcune note in merito alla campagna di vaccinazione dei pazienti dializzati (emodializzati, in dialisi peritoneale ed in dialisi domiciliare). L’89% è già stato sottoposto alla prima dose di vaccino. Il 3% che ha anamnesi positiva al Covid-19 è in programma per ricevere un’unica dose di vaccino, in ottemperanza a quanto stabilito dal Gruppo permanente sull’infezione da SARS-Cov-2 del Consiglio Superiore di Sanità (trasmesso alla Direzione Generale della Prevenzione Sanitaria del Ministero della Salute con nota protocollo n° 477-03/03/2021-DGOCTS e conforme a quello espresso da ALFA in data 23/02/2021) [4], secondo cui è possibile considerare la somministrazione di un’unica dose di vaccino anti-SARS-CoV-2/COVID-19 nei soggetti con pregressa infezione (decorsa in maniera sintomatica o asintomatica), purché la vaccinazione venga eseguita ad almeno 3 mesi di distanza dalla documentata infezione e preferibilmente entro i 6 mesi dalla stessa. Solo il 10% dei pazienti ha rifiutato la vaccinazione per riferite allergie o per diversa corrente di pensiero.

 

Ringraziamenti

Si ringraziano per il sacrificio e la dedizione al lavoro:

  • Adamo Salvatore
  • Amore Grazia
  • Bongiardina Roberto
  • Buscema Massimiliano
  • Cappello Giuseppe
  • Caracoglia Gianni
  • Carrubba Francesco
  • Caschetto Ignazio
  • Cavalieri Maria
  • Cavallo Valeria
  • Criscione Emanuele
  • Cultraro Franca
  • Damasco Giovanni
  • Denaro Rosario
  • Distefano Claudia
  • Di Tommasi Chiara
  • Fabrizio Giuseppina
  • Fava Michele
  • Galota Laura
  • Garozzo Alessandro
  • Giannì Carmelo
  • Giavatto Marco
  • Guerretti Loredana
  • Gugliotta Adele
  • Gurrieri Maria Giovanna
  • Iacono Vincenzo
  • Interlandi Maria Rosa
  • Iurato Fabio
  • La Cognata Patrizia
  • Longano Luigi
  • Mania Gianni
  • Martino Angelo
  • Medica Angelo
  • Migliore Giovanni
  • Minardi Salvatore
  • Mirabella Bartolomeo
  • Moltisanti Carlo
  • Nania Domenica
  • Napolitano Rosa
  • Nigro Rosario
  • Noto Rosetta
  • Palazzolo Marcello
  • Pasqua Antonio
  • Pavone Natale
  • Piazzese Corradina
  • Pitino Rina
  • Pitino Salvatore
  • Romano Maria Grazia
  • Ruta Pinuccia
  • Sammito Ignazia
  • Savoca Mario
  • Selvaggio Giusy
  • Selvagio Laura
  • Sgarlata Salvatore
  • Spadaro Giuseppe
  • Statello Gianni
  • Zuppardo Emanuele

 

 

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Hemodialysis shake-up on the front lines of the Covid-19 pandemic: the Treviglio Hospital experience

Abstract

The new coronavirus disease (Covid-19) pandemic in Italy formally started on 21st February 2020, when a 38-years old man was established as the first Italian citizen with Covid-19 in Codogno, Lombardy region. In a few days, the deadly coronavirus swept beyond expectations across the city of Bergamo and its province, claiming thousands of lives and putting the hospital in Treviglio under considerable strain.

Since designated Covid-dialysis hospitals to centrally manage infected hemodialysis patients were not set up in the epidemic areas, we arranged to treat all our patients. We describe the multiple strategies we had to implement fast to prevent/control Covid-19 infection and spread resources in our Dialysis Unit during the first surge of the pandemic in one of the worst-hit areas in Italy. The recommendations provided by existing guidelines and colleagues with significant experience in dealing with Covid-19 were combined with the practical judgement of our dialysis clinicians, nurses and nurse’s aides.

KEYWORDS: COVID-19, hemodialysis, end-stage kidney disease, coronavirus, pandemic.

Introduction

Since December 2019, an outbreak of new coronavirus disease (Covid-19), caused by severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2), has developed into a global pandemic [1]. Its outburst in Italy officially dates back to February 21st, 2020. In a few days, the number of detected cases increased beyond expectations [2]. The deadly coronavirus swept across the city of Bergamo and its province, claiming thousands of lives and putting the hospital in Treviglio under considerable strain; all departments had to be readapted and most beds were rapidly occupied by infected patients.

Droplet spread and close contact are the main routes of Covid-19 transmission [3]. Hemodialysis centers have an exceptionally high risk of infection exposure due to patients’ recurring attendance at the facilities, physical proximity and several times a week mobility; their co-morbidities and suppressed immunity enhance the risk of infection further, endangering the staff unit in close contact [4]. Since designated Covid-dialysis hospitals to centrally manage infected hemodialysis patients were not set up in our area, we had to implement local strategies to prevent/control the infection and spread resources during the emergency from February to May 2020, in one of the worst-hit areas in Italy. We took into account the Institute of Medicine definition of ‘crisis surge’ that states “Adaptive spaces, staff, and supplies are not consistent with usual standards of care, but provide sufficiency of care in the setting of a catastrophic disaster (i.e., provide the best possible care to patients given the circumstances and resources available). Crisis capacity activation constitutes a significant adjustment to standards of care.” [5]. The recommendations provided by guidelines and colleagues with significant experience in dealing with Covid-19 [6-9] were combined with our staff’s practical judgement (Table I).

Area management

Avoid crossing areas

Create staff filter zones

Create a check-in area to welcome and screen patients

Create different paths for patients

Dialyze patients in separate hemodialysis rooms or group them in a proper area

Apply environmental cleaning and disinfection of the areas

Management of healthcare team members

Educate staff

Avoid cluster activities

Screen and protect staff

Cohort manpower

Use PPE judiciously

Implement contingency plans

Work with local Covid-19 Response Team to apply best practice changes

Management of hemodialysis patients

Screen patients

Educate patients

Create an environment where patients feel safe

Table I: Our guiding principles for the Covid-19 outburst

Area management

The usual entry to the dialysis center gave access to a large waiting room, where patients used to meet before entering the aisle and reach their changing rooms. Hence this zone was closed to avoid movement across different areas and a new outside entrance was established directly from the outdoor parking. Team members wore personal protective equipment (PPE) in a tiny passage which became the filter zone to enter the hemodialysis area. Stable patients waited outside the facility in their private vehicle/ambulance or standing in line keeping proper distances. Patients with symptoms or those who had had contact with Covid-19 infected people were asked to inform the staff by phone before arrival, so we could be prepared to anticipate their entrance. Accompanying people, including ambulance personnel and relatives, were not allowed to enter the center, being potential vectors of the disease. A check-in was set up at the entrance to welcome patients one-by-one, require them to use hand sanitizer, wear supplied surgical face mask and gloves, take the temperature with a temperature gun and ask about their epidemiologic contact history and state of health, with a focus on fever, cough, dyspnoea, rhinorrhoea, conjunctivitis, diarrhoea. According to their medical status, they were accompanied one-by-one to distinct changing and waiting rooms, equipped with given numbered lockers and well-spaced armchairs to avoid gatherings; patients with mild symptoms were screened one-by-one in a dedicated room, whereas those with dyspnoea and signs of organ dysfunction were referred to the emergency ward. Hospitalized hemodialysis patients were accompanied to the facility by dedicated paths according to their infection status. Separate hemodialysis rooms, with separate access serving as both entrance and exit, were used for suspected or confirmed Covid-19 patients; early in the pandemic, our dialysis operating room was turned into a two-bed Covid-19 room, but as the epidemic spread, infected patients were clustered in a designated seven-bed room. In our dialysis facility in Romano di Lombardia a separate room was not available, thus patients were grouped during the same shift at the end-of row stations, away from the main flow and spaced from the others in all directions. Assigned healthcare teams entered the isolation room/cohort area. Staff members took off PPE in a dedicated zone before getting out of the hemodialysis area. Environmental cleaning and disinfection of the areas were carried out at the end of each shift by personnel equipped with PPE. The medical waste from suspected or confirmed Covid-19 patients was considered as infectious material and disposed of accordingly. Uremic critical patients with Covid-19 were treated separately by dedicated portable reverse osmosis systems in the Covid-19 Sub-Intensive Care Unit.

During the pandemic, almost all operating rooms were converted into Intensive Care Units and creation/revision of arteriovenous fistulas became impracticable. We quickly replaced short term in use hemodialysis central venous catheters (CVC) with tunnelled ones. A designated room was identified at the Department of Interventional Cardiology for catheters placement in non-infected patients. Covid-19 infected patients who needed CVC placement were managed in dedicated areas. During the first surge of the pandemic, we observed only two arteriovenous fistula thrombosis; they occurred in two infected patients a few hours before their died.

Management of healthcare team members

Dialysis physicians, nurses and nurse’s aides received instructions in SARS-CoV-2 infection prevention and control. Nurses were trained to take nasopharynx swabs for Covid-19 polymerase chain reaction. Cluster activities (i.e., large shifts, group studies, patient discussion, coffee breaks) were cancelled; when gathering was essential, it was mandatory to wear protective equipment. Staff members were required to take body temperature at the beginning of their shift and inform the team leader. If the body temperature was ≥ 37.5°C, they were suspended from duty and examined by nasopharynx swabs and chest x-ray; they could return to work only after the evaluations proved negative. Hand hygiene was strictly implemented. Hemodialysis staff wore appropriate PPE putting on filtering face piece (FFP2) masks, goggles or shields, hats, gloves, long-sleeved waterproof isolation clothing, shoe covers during check-in, nasopharynx swab collection and hemodialysis sessions. Manpower was divided in separate teams for the management of suspected or confirmed COVID-19 and non-infected patients. We established policies to optimize PPE use, as these precious resources had to be deployed for many weeks: only the minimum required team entered the hemodialysis restricted area and all non-scheduled colleagues were excluded; patients were grouped according to their infective status in order to plan full shifts; reusable shields and goggles were cleaned and disinfected. Contingency plans were continuously implemented as Covid-19 infections curtailed the staff available to dialyse patients; the shortage of qualified personnel was due to illness. Physicians communicated daily with the local Covid-19 Response Team to apply best practice changes.

Healthcare workers experience severe emotional stress on the front lines of a pandemic, knowing that some of them might die. The Impact of Events Scale-Revised (IES-R) [10] and the Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) [11-13] were administered to assess their psychological impact and immediate stress. Of the 40 renal healthcare staff members who were on duty during the Covid-19 outbreak, 14 completed the survey. The total response rate was 35.0%. The response rates stratified by employment group were as follows: doctor, 57.1% (100% of total medical staff); nurse’s aide, 7.1% (50% of total nurse’s aide staff); nurse, 35.8% (17% of total nurse staff). The mean IES-R score was 30.50 ± 17.02; of all responders, 6 (42.8%) received a score of 33 or higher, indicating the presence of PTSD (post-traumatic stress disorder). In the HADS 7 staff members (50.0%) scored 8 or above on the anxiety item and 5 (35.7%) scored 8 or above on the depression item (Table II). Prompt psychological help was provided as needed.

#

Employment role

(1=nurse’s aide;

2= nurse; 3=doctor)

HADS D (cut-off >8)

HADS A (cut-off >8)

IES-R

(cut-off >=33)

IES-R Intrusion

Subscale

IES_R

Avoidance

Subscale

IES-R Hyperarousal

Subscale

1 1 14* 14* 44* 2.33 2.00 1.71
2 2 7 7 19 0.57 1.25 0.71
3 2 7 10* 27 1.14 1.13 1.43
4 2 5 7 18 0.71 0.88 0.86
5 2 10* 12* 36* 2.00 0.88 2.14
6 2 11* 13* 55* 2.43 2.63 2.43
7 3 7 5 10 0.71 0.50 0.14
8 3 11* 15* 53* 3.14 1.88 2.29
9 3 3 4 20 1.57 0.63 0.57
10 3 12* 16* 59* 3.57 2.04 2.57
11 3 7 6 15 0.57 0.88 0.57
12 3 1 4 10 0.57 0.75 0.00
13 3 8 11* 39* 2.00 1.50 1.86
14 3 5 9 22 1.43 0.50 1.14

Mean
7.71 9.50 30.50 1.62 1.24 1.31
(SD)
(3.60) (4.11) (17.02) (0.99) (0.66) (0.86)
Table II: IES-R and HADS measurements in renal healthcare staff members

Our infection rates were 12.5% for medical staff (1 out of 8), 20% for nurses (6 out of 30) and 50% for nurse’s aides (1 out of 2); most infections and subsequent absences from duty occurred in March 2020. Nobody needed hospitalization and everyone had a benign course.

Management of hemodialysis patients

We drew up a triaging plan to identify infected patients before they entered the treatment area. Subjects with signs and symptoms (fever, cough, dyspnoea, rhinorrhoea, conjunctivitis or diarrhoea) or those who had had contact with the new coronavirus infected people were asked to inform staff by phone to anticipate their arrival. Stable patients waited in the outdoor parking. They were welcomed and screened one-by-one by staff members at the new entry, as described in detail above. According to their medical status, patients were accompanied one by one to distinct changing and waiting rooms, equipped with given numbered lockers. We had two available changing rooms: one was dedicated to asymptomatic patients, the other to infected ones. The latter was also outfitted as waiting room for infected patients with suitably spaced armchairs. While time-consuming, the procedure allowed to avoid moving across areas and increased safety; Collective Patient Transport personnel was very cooperative in managing travel management despite some delay.

In absence of positive finding, the patient proceeded to normal dialysis treatment. If an abnormal body temperature (≥ 37.5°C) or any signs and symptoms or contact history were detected, the patient was screened for Covid-19 in a dedicated room and submitted to nasopharyngeal swab, thoracic X-ray, and biochemical determinations. If the first swab came back negative but thoracic X-ray and clinical criteria were highly suspected for Covid-19, patients were treated as if they were infected and re-examined for SARS-CoV-2 nucleic acid [14]; most of them turned out positive. Patients with dyspnoea and signs of organ dysfunction were referred to the emergency ward. If Covid-19 was excluded, the patient came back for routine dialysis. Patients with suspected or confirmed Covid-19 were clustered in designated hemodialysis rooms or grouped during the same shift at the end-of row stations.

During the dialysis session, nurses provided education on keeping social distances, coughing and sneezing etiquette, how to use face masks, how to dispose of contaminated items, and how and when to perform hand hygiene. Patient snack time during the session was cancelled.

Discontinuation of isolation was determined on a case-by-case basis, depending on the resolution of the symptoms, imaging improvement (thoracic x-ray and/or computed tomography) and the detection of two consecutive negative nasopharynx swabs.

The world pandemic created concern in many hemodialysis patients. Hence, IES-R [10] and HADS [11-13] were administered to assess their psychological impact and immediate stress. Of the 130 hemodialysis patients, 29 completed the survey. The total response rate was 22.3% (13 female and 16 male). The mean IES-R score was 26.93 ± 17.61; of all responders, 10 (34.4%) received a score of 33 or higher, indicating the presence of PTSD (post-traumatic stress disorder). In the HADS, 5 patients (17.2%) scored 8 or above on the anxiety item and 4 (13.7%) scored 8 or above on the depression item (Table III). Psychological help was provided as needed by phone or appropriate electronic means.

#

Age

(years)

Gender

(1=Male; 2=Female)

HADS Depression (cut-off >8) HADS Anxiety (cut-off >8) IES-R     (cut-off >=33)

IES-R

Intrusion

Subscale

IES_R Avoidance

Subscale

IES-R Hyperarousal

Subscale

1 75 2 3 4 15 0.75 0.57 0.67
2 67 1 0 1 25 0.75 1.88 0.67
3 56 1 1 2 23 0.88 1.25 1.00
4 76 2 12* 8 53* 2.38 2.13 2.83
5 79 2 16* 15* 58* 3.00 2.00 3.00
6 49 1 4 4 18 1.13 0.88 0.33
7 30 2 15* 14* 59* 2.50 2.38 3.33
8 57 1 2 4 20 0.75 0.88 1,17
9 67 1 6 5 34* 1.63 1.75 1.17
10 81 1 1 2 12 0.75 0,75 0.00
11 51 1 6 4 27 1.58 1.00 1.00
12 68 2 1 2 14 1.00 0.29 0.67
13 61 2 5 1 20 0.50 1.25 0.83
14 71 2 7 8 54* 0.63 0.50 0.17
15 74 1 2 5 20 3.00 1.88 2.33
16 49 2 3 3 36* 1.50 0.63 0.50
17 49 2 3 4 18 3.38 2.04 2.67
18 81 1 2 3 17 0.50 0.88 0.67
19 75 1 7 8 21 0.75 0.88 1.17
20 62 2 10* 12* 57* 2.75 2.50 2.00
21 54 1 7 8 55* 1.25 0.38 1.17
22 64 2 1 1 8 1.00 1.13 1.67
23 52 2 3 7 19 0.75 0.88 0.83
24 69 1 7 14* 37* 2.29 2.00 1.67
25 89 1 5 5 0 1.75 0.88 2.50
26 67 1 0 3 20 0.50 0.75 0.00
27 38 2 4 10* 34* 2.38 2.63 2.50
28 68 1 1 0 7 2.00 1.50 1.83
29 73 1 0 0 0 1.38 0.50 1.17

Mean 63.86
4.62 5.41 26.93 1.49 1.27 1.36
(SD) (13.59)
(4.26) (4.28) (17.61) (0.87) (0.69) (0.94)
Table III: IES-R and HADS measurements in hemodialysis patients

Covid-19 was diagnosed from 10th to 30th March 2020 in 23 people out of a population of 130 hemodialysis patients (infection rate 17.6%, mean age 68±14 years, dialysis vintage 52±47 months, 14 male and 9 female). Infected patients’ hospitalization rate was 61%. Seven patients died (mean age 71±10 years, 6 male and 1 female); at the initial presentation of the disease, their White Blood Cells Count (6.5±2.1 vs 4.9±1.6 103/mcL, p<0.05), Neutrophils (80.9±8.8 vs 69.9±13.7 %, p < 0.05) and C-reactive Protein level (153.9±57.9 vs 47.5±49.4 mg/L, p<0.05), tested by Student’s t-test for paired data, were significantly higher than in recovered Covid-19 patients. Detailed data are provided in Table IV.

#

Age

(years)

Gender

(1=Male; 2=Female)

Dialysis vintage (months) Presenting symptoms/signs

Pneumonia

(x-ray or CT scan)

Laboratory Findings Treatment Hospitalization

Outcome

(1=death; 2=recovery)

Fever Cough Dyspnea GI Myalgia

WBC

(103/mcL)

N

(%)

D-dimer (ng/ml)

CRP

(mg/L)

Antiviral HCQ LMWH
1 60 1 24 X
X X
X 5.7 87.7
118.6 X X
X 1
2 84 1 28 X X

X 7.6 70.0
128.1 X

X 1
3 84 1 26 X

X 9.1 76.4
207.8

X 1
4 60 2 65 X X

X 3.7 73.8 651 90.1 X X
X 1
5 84 2 26 X X

X 3.5 73.7 6122 90
X
X 2
6 60 1 2 X

3.6 50.6 578 28.4
X
X 2
7 69 1 57 X
X

X 6.4 82.3 2006 255.7 X X
X 1
8 73 2 37 X

X 2.3 58.4
27.6
X

2
9 65 1 55 X

4.9 72.2 306 10.5
X

2
10 65 1 210 X

X 4.3 80.0 859 124.5 X X
X 1
11 83 1 138 X
X

X 3.1 70.6 1720 14.2
X X
2
12 61 2 8 X

X 7.3 88.5 3835 40.4 X X
X 2
13 74 1 68 X

X 5.8 82.9 1838 77.8

X X 2
14 82 2 73 X

X
X 5.8 38.7 1012 6.4
X

2
15 78 1 8 X

X 9.2 96.1 20000 153 X X
X 1
16 37 2 45 X

X X 4.6 59.6 1356 2.9
X X
2
17 76 1 21 X

X 4.4 88.8 2016 87.7
X

2
18 47 2 58 X

5.7 69.2 1083 23.2
X X
2
19 66 1 106 X

X 3.0 67.7 4715 84.3
X X X 2
20 86 1 5 X
X

X 8.4 86.2 1620 194.2

X X 2
21 73 1 38 X

6.5 65.5 1027 21.5
X X
2
22 38 2 73 X

X 4.6 68.1 481 36.9
X X
2
23 67 2 26 X
X

X 5.3 78 1002 15

X X 2
Table IV: Clinical features of hemodialysis patients with Covid-19 infection in order of disease onset
Abbreviations: GI: gastrointestinal symptoms; WBC: white blood cells count; N: neutrophils; CRP: C-reactive Protein; Antiviral: lopinavir/ritonavir; HCQ: hydroxychloroquine; LMWH: low molecular weight heparin.

Home hemodialysis and peritoneal dialysis

Patients continued the treatment at home using electronic systems for clinical management. None of them (21 patients on peritoneal dialysis and 3 on home hemodialysis) developed symptomatic infection.

Conclusions

COVID-19 is a major global human threat that has turned into a pandemic. Being prepared for a surge of patients, suspected or confirmed, is crucial to minimize the risk for other patients and personnel taking care of them. We are currently facing a new, bigger wave; cases are surging mainly in other provinces and our hospital is supporting them.

The best reward. Courtesy of Simona Zerbi

Acknowledgments

The author thanks all the nurses and nurse’s aides of their Dialysis Centres of Treviglio Hospital and Romano di Lombardia Hospital for their suggestions and invaluable effort.

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