Protetto: Metodologie per il calcolo del numero di nefroni da ecografie e biopsie renali ad uso dei nefrologi

Abstract

L’interesse nella determinazione del numero di nefroni del rene risale agli anni ’60, quando è stato messo a punto dal gruppo di Neal Bricker un importante metodo di laboratorio per la stima ex vivo del numero totale di nefroni nei reni. Con gli anni sono stati elaborati vari metodi per stimare nel modo più preciso possibile il numero di nefroni anche nel vivente. Tali metodi moderni si servono di dati quali la densità glomerulare, la percentuale di glomeruli in sclerosi calcolate da campioni bioptici e il volume renale. Questo ultimo può essere misurato mediante risonanza magnetica o TAC o mediante particolari metodologie ecografiche. Dal momento che la riduzione del numero di nefroni funzionanti è strettamente connessa con un aumento del rischio di progressione di malattia renale (soprattutto nei pazienti con proteinuria [20]) e di ipertensione, la sua introduzione nella pratica clinica potrebbe permettere una più precisa stratificazione del rischio evolutivo nei pazienti con malattia renale e una migliore comprensione dei meccanismi che contribuiscono alla perdita di nefroni funzionanti.

Parole chiave: numero di nefroni, biopsia renale, malattia renale cronica

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La glomerulopatia da C3

Abstract

Il sistema del complemento, braccio fondamentale del sistema immunitario innato, negli ultimi anni ha catalizzato un rinnovato interesse da parte della comunità scientifica. Questo ha portato una rara patologia renale, la glomerulopatia da C3, al centro di una vera e propria rivoluzione che sta mettendo in luce le complesse interazioni tra genotipo, “triggers” ambientali e microambiente renale, che insieme contribuiscono al fenotipo finale della malattia. Al contempo, proliferano le sperimentazioni e gli studi clinici promossi dall’industria farmaceutica con i nuovi inibitori del complemento. È un momento storico molto promettente per i pazienti affetti dalla glomerulopatia da C3, che sino ad oggi non hanno avuto a disposizione farmaci realmente efficaci nell’impedire la progressione verso l’insufficienza renale e l’uremia.
Parole chiave: glomerulonefrite membranoploriferativa, glomerulopatia da C3, sistema del complemento, via alterna, biopsia renale

La glomerulopatia da C3 (C3G) è una rara malattia che si manifesta tipicamente in età pediatrica o nel giovane adulto, caratterizzata da intensi depositi di C3 alla biopsia renale. Essa è considerata un sottotipo di glomerulonefrite membranoproliferativa (MPGN) [1].

La classificazione storica della MPGN, basata sull’osservazione al microscopio elettronico (EM), prevedeva la seguente suddivisione in MPGN: di tipo I, caratterizzata da depositi elettrondensi subendoteliali; di tipo II, anche chiamata malattia a depositi densi (DDD), con depositi intensamente elettrondensi, in sede intramembranosa; di tipo III, con depositi sia sottoendoteliali che subepiteliali. Tuttavia questa classificazione della MPGN si è dimostrata essere limitata per l’assenza di una chiara connessione con la patogenesi della malattia, con scarsi risvolti clinici per il paziente.

Recentemente, in base al reperto alla immunofluorescenza (IF), Sethi S. e collaboratori hanno proposto un nuovo sistema classificativo della MPGN, che ha portato alla distinzione di due sottotipi [2]. Il primo, nel quale sono evidenziabili alla IF depositi glomerulari di immunoglobuline e complemento, è quello della MPGN mediata da immunocomplessi (IC-MPGN), causata dalla deposizione glomerulare di immunocomplessi o immunoglobuline nel contesto di malattie sistemiche o infettive, con prevalente attivazione della via classica del complemento. Il 20-30% di queste forme non riconosce una causa specifica ed è pertanto idiopatica. Il secondo sottotipo comprende la forma di MPGN mediata dalla disfunzione della via alterna del complemento, chiamata anche C3G, caratterizzata da deposizione glomerulare dominante di C3 (intensità del C3 all’IF di almeno due ordini di grandezza superiore alle altre immunoglobuline). Infine, sulla base dei reperti all’esame EM, la C3G è stata ulteriormente suddivisa in DDD e C3 glomerulonefrite (C3GN).

La presenza di depositi osmiofilici, intensamente elettrondensi e localizzati tipicamente all’interno della membrana basale glomerulare, caratterizza la DDD. Gli esperti di complemento hanno specificato che la C3G è molto eterogenea in quanto oltre ad un “pattern” di tipo membranoproliferativo può mostrare altri fenotipi glomerulari (ad esempio: proliferativo endocapillare, proliferativo mesangiale, necrotizzante ed extracapillare) [3]. Gli studi nell’animale e nell’uomo hanno permesso di identificare le anomalie biochimiche (es. consumo selettivo C3), genetiche (mutazioni nei geni che codificano per le proteine del sistema del complemento: C3, fattore B, fattore H, fattore I, MCP/CD46 e THBD, varianti di suscettibilità etc.) e i fattori acquisiti (C3Nef, C5Nef, anticorpi contro i fattori regolatori del complemento) che caratterizzano la malattia [4].

Va tuttavia sottolineato che alcuni gruppi di ricerca hanno dimostrato che anomalie genetiche a carico dei fattori regolatori della via alterna del complemento e peculiari anomalie biochimiche, quali ad esempio bassi livelli di C3 ed elevati livelli di sC5b9, sono presenti nella stessa proporzione di pazienti affetti da C3G e IC-MPGN idiopatica [5, 6]. Questa osservazione potrebbe mettere in discussione l’attuale classificazione della MPGN e ci induce a considerare queste patologie all’interno di uno spettro di condizioni cliniche, per le quali la via alterna del complemento è il principale meccanismo patogenetico.

Ma come funziona la cascata del complemento? Esistono tre vie di attivazione del sistema del complemento: classica, lectinica ed alterna [7]. La via classica è attivata dall’interazione fra C1q e gli immunocomplessi, mentre la via lectinica necessita di lectine e ficoline leganti gruppi mannosio, per poter identificare molecole di carboidrati che si trovano sulla superficie di una vasta gamma di microrganismi. Il trigger iniziale delle vie classica e lectinica porta alla conseguente attivazione delle componenti C2 e C4 e alla formazione di C3 convertasi, C4bC2a. Al contrario, la via alterna è continuamente attivata dall’idrolisi spontanea del C3 (meccanismo “tickover”), che risulta in un cambio conformazionale tale da consentire il legame del fattore B (CFB). Una volta legato, il fattore B diventa un substrato per una serino proteasi, detta fattore D (CFD). Il clivaggio del fattore B da parte del fattore D promuove la formazione della C3 convertasi propria della via alterna C3(H2O)Bb, che, in modo simile alla C3 convertasi della via classica, può clivare C3 in C3a e C3b. La generazione di C3b permette alla via alterna di essere pienamente attivata con la formazione del “loop” di amplificazione e del complesso C3bBb. Tutte e tre le vie convergono nel momento in cui C3 viene clivato dalla C3 convertasi per produrre il frammento C5a, un importante agente infiammatorio, e C5b, il componente iniziale della via terminale del complemento. Il legame in sequenza di C5b con C6, C7, C8 ed infine C9 risulta nell’assemblaggio di C5b-9 o complesso di attacco di membrana (MAC). La via alterna è fortemente controllata grazie all’esistenza di diversi regolatori che operano ancorati alla membrana oppure in fase fluida. Fra questi ultimi riconosciamo, ad esempio, il fattore I (CFI) ed il fattore H (CFH). Ci si può facilmente rendere conto che se i regolatori non funzionano correttamente, la conseguenza diretta è l’iperattivazione della via alterna. Era noto già dagli anni ’70 che esistessero glomerulonefriti ipocomplementemiche con pattern membranoproliferativo. Purtroppo, non abbiamo mai avuto a disposizione farmaci specifici per il trattamento di queste malattie. I comuni immunosoppressori si rivelano spesso scarsamente efficaci, ne consegue che la maggior parte dei pazienti progredisce verso l’uremia.

L’immunosoppressore che sembra consentire migliori risultati è il micofenolato, come mostrato da un’analisi retrospettiva del GLOSEN group spagnolo [8]. Si tratta di dati limitati. Il primo inibitore specifico del complemento ad essere utilizzato nelle C3G è l’eculizumab, un anticorpo monoclonale umanizzato in grado di bloccare il C5 e prevenire la formazione di C5a e del complesso di attacco di membrana. Il razionale per utilizzare il farmaco nell’uomo deriva da studi nel modello animale, topi incapaci di produrre fattore H che sviluppano la glomerulonefrite in modo spontaneo [9]. Provocando la delezione genica del C5 lo stesso animale sviluppa una malattia molto più lieve.

Nel 2012, vengono pubblicati i primi casi aneddotici di giovani pazienti con C3G trattati con eculizumab, che hanno risposte convincenti in termini di riduzione della proteinuria e stabilizzazione della funzionalità renale [10, 11]. Nello stesso anno viene pubblicata la prima “case series” del gruppo di nefrologi della Columbia University [12]. Lo studio sembra suggerire che i pazienti con alti livelli di sC5b9 sono quelli che rispondono meglio all’anticorpo monoclonale. È sulla base di questi risultati che l’Istituto Mario Negri di Bergamo ha disegnato uno studio clinico che ha incluso 10 pazienti con C3G e IC-MPGN [13]. Il protocollo di trattamento prevedeva uno schema on-off-on-off. Nel primo anno di studio i livelli di sC5b9 si sono ridotti rapidamente e si è assistito ad un iniziale miglioramento della proteinuria. Tuttavia, durante il periodo di wash out, è stata osservata un’esacerbazione della malattia con peggioramento dei parametri laboratoristici, che non miglioravano in modo significativo nel successivo anno di trattamento. L’eculizumab è un farmaco molto costoso e che richiede ai pazienti di recarsi in ospedale ogni due settimane per la somministrazione. Inoltre, è un trattamento cronico che non può essere interrotto. Un’osservazione interessante è stata fatta a livello istologico. Nelle biopsie renali dopo due anni di terapia gli infiltrati di leucociti intracapillari sono drasticamente ridotti. A supporto del potente effetto anti infiammatorio dell’eculizumab esiste anche uno studio retrospettivo, che mostra come i pazienti con C3G che ottengono una risposta migliore dalla terapia sono quelli con una presentazione clinica rapidamente progressiva e con una maggior percentuale di semilune floride all’esordio [14].

Negli ultimi anni si è assistito ad un vertiginoso impulso nella ricerca e sperimentazione nel campo dei nuovi inibitori selettivi del complemento. Un caso esemplare riguarda l’inibitore orale del fattore D, danicopan, che blocca l’azione della C3 convertasi e che è stato oggetto di ricerca presso l’Istituto Maro Negri di Bergamo. I dati di questo studio non sono ancora stati pubblicati. Sono state osservate risposte molto variabili con questo farmaco nei pazienti affetti da C3G. In parte, la variabilità delle risposte è dipesa da un problema di tipo farmacocinetico/farmacodinamico. Infatti, il fattore D è molto difficile da inibire. Si pensi che sono sufficienti l’1,8% dei livelli di fattore D per mantenere attiva la via alterna del complemento. La company in oggetto sta cercando di produrre un inibitore più potente del fattore D, che speriamo essere disponibile a breve. Tuttavia, non sono mancate le sorprese incoraggianti. Vale la pena citare il caso di un giovane di 18 anni affetto da DDD, che all’esordio aveva una sindrome nefrosica con peggioramento della funzione renale. Ebbene, dopo poche settimane di trattamento con danicopan, il C3 plasmatico si è normalizzato, così come la proteinuria e la funzione renale. Dal punto di vista istologico si è assistito ad una regressione delle lesioni infiammatorie.

In conclusione, gli studi con questi nuove molecole sono molto difficili da condurre poiché si tratta di malattie rare, molto eterogenee, con un’importante variabilità nei meccanismi patogenetici tra un soggetto e l’altro. Queste malattie complesse ci insegnano che oggi è sempre più necessario adottare una medicina di precisione. L’analisi di cluster è un metodo biostatistico che potrebbe essere molto utile in tal senso. Questo metodo è stato applicato con successo al registro delle MPGN e C3G del Centro di Ricerca per le Malattie Rare dell’Istituto Mario Negri di Bergamo [15]. Utilizzando i dati di 173 pazienti del registro, è stato possibile identificare 4 clusters di malattia con caratteristiche comuni. Suddividendo i pazienti in clusters si sono ottenuti dei sottogruppi di pazienti omogenei dal punto di vista degli aspetti patogenetici. Rispetto alle curve di sopravvivenza dei pazienti suddivisi per gruppo istologico (IC-MPGN, C3GN, DDD), quelle dei pazienti suddivisi nei 4 clusters hanno una maggior rilevanza e significatività in termini prognostici. L’intento è quello di identificare sottogruppi di soggetti che possano beneficiare di specifiche terapie.

Questo è un momento storico molto promettente per i pazienti affetti da C3G. La comprensione dei meccanismi che generano la malattia e la disponibilità di nuovi farmaci capaci di inibire il sistema complemento a diversi livelli della cascata sta rivoluzionando il panorama di questa condizione. Tuttavia, le sfide aperte sono ancora molteplici. In particolare, tenuto conto dell’estrema variabilità genetica e biochimica della malattia, risulta difficile prevedere quale paziente potrà maggiormente beneficiare di un determinato farmaco. Le nuove tecnologie e i metodi biostatistici, come ad esempio l’analisi di cluster, potranno consentire di addentrarci nel campo di una medicina di precisione, che tenga in conto delle variabilità inter individuale dei pazienti.

 

Bibliografia

  1. Smith KD, Alpers CE. Pathogenic mechanisms in membranoproliferative glomerulonephritis. Curr Opin Nephrol Hypertens 2005;14(4):396-403. https://doi.org/1097/01.mnh.0000172729.60122.f9.
  2. Sethi S, Fervenza FC. Membranoproliferative glomerulonephritis a new look at an old entity. N Engl J Med 2012;366(12):1119-31, https://doi.org/1056/NEJMra1108178.
  3. Pickering MC, D’Agati VD, Nester CM, et al. C3 glomerulopathy: consensus report. Kidney Int 2013;84(6):1079-89. https://doi.org/1038/ki.2013.377.
  4. Zhang Y, Nester CM, Martin B, et al. Defining the complement biomarker profile of C3 glomerulopathy. Clin J Am Soc Nephrol 2014;9(11):1876-82. https://doi.org/2215/CJN.01820214.
  5. Servais A, Noël LH, Roumenina LT, et al. Acquired and genetic complement abnormalities play a critical role in dense deposit disease and other C3 glomerulopathies. Kidney Int 2012;82(4):454-64. https://doi.org/1038/ki.2012.63.
  6. Iatropoulos P, Noris M, Mele C, et al. Complement gene variants determine the risk of immunoglobulin-associated MPGN and C3 glomerulopathy and predict long-term renal outcome. Mol Immunol 2016;71:131-42. https://doi.org/1016/j.molimm.2016.01.010.
  7. Fakhouri F, Frémeaux-Bacchi V, Noël LH, et al. C3 glomerulopathy: a new classification. Nat Rev Nephrol 2010;6(8):494-9. https://doi.org/1038/nrneph.2010.85.
  8. Caravaca-Fontán F, Díaz-Encarnación Montserrat M, Lucientes L, et al. Mycophenolate mophetil in C3 glomerulopathy and pathogenic drivers of the disease. Clin J Am Soc Nephrol. 2020 Sep 7;15(9):1287-1298. https://doi.org/2215/CJN.15241219.
  9. Pickering MC, Cook HT. Translational mini-review series on complement factor H: renal diseases associated with complement factor H: novel insights from humans and animals. Clin Exp Immunol 2008;151(2):210-30. https://doi.org/1111/j.1365-2249.2007.03574.x.
  10. Daina E, Noris M, Remuzzi G. Eculizumab in a patient with dense-deposit disease. N Engl J Med 2012;366(12):1161-3. https://doi.org/1056/NEJMc1112273.
  11. Radhakrishnan S, Lunn A, Kirschfink M, et al. Eculizumab and refractory membranoproliferative glomerulonephritis. N Engl J Med 2012;366(12):1165-6. https://doi.org/1056/NEJMc1106619.
  12. Bomback AS, Smith RJ, Barile GR, et al. Eculizumab for dense deposit disease and C3 glomerulonephritis. Clin J Am Soc Nephrol. 2012 7:748–756. https://doi.org/2215/CJN.12901211.
  13. Ruggenenti P, Daina E, Gennarini A, et al. C5 Convertase Blockade in Membranoproliferative Glomerulonephritis: A Single-Arm Clinical Trial. AJKD. 2019 Aug;74(2):224-238. https://doi.org/1053/j.ajkd.2018.12.046.
  14. Le Quintrec M, Lapeyraque AL, Lionet A, et al. Patterns of Clinical Response to Eculizumab in Patients With C3 Glomerulopathy. 2018 Jul;72(1):84-92. https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2017.11.019.
  15. Iatropoulos P, Daina E, Curreri M, et al. Cluster Analysis Identifies Distinct Pathogenetic Patterns in C3 Glomerulopathies/Immune Complex-Mediated Membranoproliferative GN. J Am Soc Nephrol. 2018 Jan;29(1):283-94. https://doi.org/1681/ASN.2017030258.

Stato dell’arte e prospettive future nella terapia di induzione delle vasculiti ANCA-associate con coinvolgimento renale: dall’istopatologia alla terapia

Abstract

Le AAV, vasculiti ANCA-associate (anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili), sono rare malattie autoimmuni sistemiche caratterizzate dall’infiammazione di piccoli e medi vasi. Il coinvolgimento renale vasculitico è una delle manifestazioni più severe di malattia, che comporta un’elevata mortalità in caso di ritardo diagnostico ed impatta significativamente sulla prognosi a lungo termine dei pazienti. Sono state recentemente individuate classificazioni e score istopatologici che meglio definiscono il coinvolgimento renale nelle AAV e correlano con la prognosi renale a lungo termine. Il regime terapeutico di induzione delle AAV è costituito da alte dosi di glucocorticoidi associati a farmaci immunosoppressori: ciclofosfamide (CYC), rituximab (RTX) o una combinazione dei precedenti. L’uso del RTX è in espansione: trial randomizzati e controllati ne hanno dimostrato la non-inferiorità rispetto alla terapia standard con CYC nelle AAV in generale, oltre ad un miglior profilo di sicurezza; inoltre, l’introduzione di biosimilari ha ridotto il costo del farmaco. Tuttavia, nei pazienti con coinvolgimento renale grave, l’equivalenza di RTX e CYC è ancora dibattuta.

La ricerca del regime di induzione ideale nelle AAV è volta ad una sempre maggiore personalizzazione: da una parte viene indagato l’uso più appropriato delle terapie già esistenti; dall’altra, le nuove scoperte in ambito patogenetico hanno permesso l’introduzione di nuovi target terapeutici, come il fattore C5a del complemento.

Grazie a questa nuova gestione delle AAV, la prognosi renale e la sopravvivenza in generale sono visibilmente migliorate. Saranno necessari ulteriori studi per ottenere una sempre maggiore personalizzazione dell’approccio terapeutico di induzione delle glomerulonefriti ANCA-associate e delle AAV in generale.

 

Parole chiave: ANCA, vasculiti, glomerulonefrite, rituximab, ciclofosfamide, biopsia renale

Introduzione

Le AAV, vasculiti ANCA-associate (anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili), sono rare vasculiti necrotizzanti autoimmuni che coinvolgono i vasi di medio e piccolo calibro. Le AAV includono tre patologie differenti: la granulomatosi con poliangioite (GPA, in passato nota come malattia di Wegener), la poliangioite microscopica (MPA) e la granulomatosi eosinofila con poliangioite (EGPA, in passato nota come sindrome di Churg Strauss) [1]. L’incidenza in Europa è rispettivamente di 2.1-14.4, 2.4-10.1 e 0.5-3.7 per milione e la prevalenza di 46-184 per milione. La sopravvivenza a 5 anni è intorno al 74-91% per la GPA, 45-76% per l’MPA e 60-76% per l’EGPA [2]. Il picco di incidenza si colloca fra i 65-75 anni, con una lieve prevalenza maschile.

Nel corso della malattia, circa il 90% dei pazienti sviluppa anticorpi ANCA, rivolti contro proteine contenute nel citoplasma dei neutrofili: sebbene esistano degli overlap, gli ANCA anti PR3 (anti-proteinasi 3) sono più frequenti nella GPA, mentre gli ANCA anti MPO (anti-mieloperossidasi) nella MPA; il 40% dei pazienti con EGPA sviluppa positività agli ANCA, in prevalenza MPO, spesso associata a forme con coinvolgimento vasculitico. Esistono alcune eccezioni: il 10% dei pazienti è ANCA negativo ed è possibile sviluppare entrambi gli anticorpi, prevalentemente nelle forme secondarie [3,4].

 

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Gammopatie monoclonali di interesse renale nell’anziano: diagnosi e terapia

Abstract

Le gammopatie monoclonali di significato indeterminato (MGUS) sono di comune riscontro nella popolazione generale e particolarmente frequenti tra gli anziani. Il termine “gammopatia monoclonale di significato renale (MGRS)” indica la presenza di una lesione renale direttamente attribuibile a una gammopatia monoclonale nell’ambito di un disordine proliferativo linfocitario o plasmacellulare che non soddisfa i criteri per il mieloma multiplo, la malattia di Waldenström, la leucemia linfatica cronica  o un linfoma. L’associazione fra MGUS e malattia renale nel paziente anziano è comune, ma solo raramente si tratta di MGRS. Nei casi sospetti la diagnosi richiede l’esecuzione di una biopsia renale per definire il tipo di lesione e una serie di esami ematologici per indentificare la componente monoclonale responsabile. A seconda del ruolo svolto dalla componente monoclonale, i meccanismi coinvolti nella patogenesi del danno renale possono essere schematicamente suddivisi in diretti e indiretti. Le lesioni sono inoltre classificate in base alla microscopia elettronica. Il trattamento, diretto all’eliminazione del clone sottostante, è indicato per evitare la progressione del danno renale e ridurre il rischio di recidiva nei pazienti candidati a trapianto.

Parole chiave: gammopatia monoclonale di significato renale (MGRS), proliferazione linfo-plasmacellulare, catene leggere, biopsia renale.

Introduzione

Le gammopatie monoclonali sono disordini linfoproliferativi cronici ovvero malattie immunoproliferative caratterizzate dalla presenza, nel sangue e/o nelle urine, di una componente monoclonale (componente M) costituita da immunoglobuline (Ig) o loro subunità (catene leggere e/o pesanti, componenti incomplete). 

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La biopsia renale nell’anziano

Abstract

La biopsia renale e l’esame istologico permettono una corretta diagnosi  e un adeguato trattamento di numerose malattie renali acute e croniche. Sebbene la tecnica della biopsia renale percutanea  sia stata migliorata dall’utilizzo di guida ecografica e di aghi automatici, essa resta ancora sottoutilizzata soprattutto nella popolazione anziana e nelle patologie associate quale il diabete mellito. Le indicazioni più frequenti nei vari studi su pazienti anziani sono rappresentate dal danno renale acuto e dalla sindrome nefrosica; le diagnosi più frequenti sono patologie suscettibili di terapie specifiche e mirate, quali  vasculiti, amiloidosi e nefropatia membranosa. Per quanto concerne il diabete mellito, non sempre la diagnosi istologica è rappresentata dalla tipica nefropatia diabetica, ma spesso possono essere presenti quadri di glomerulonefrite che possono giovarsi di terapie immunosoppressive. La stessa nefropatia diabetica presenta varie classi che hanno un forte impatto sull’outcome clinico della insufficienza renale terminale. Sebbene la biopsia renale non sia totalmente scevra di pericoli, alcune revisioni  sistematiche e studi di registro hanno mostrato che le complicanze emorragiche maggiori, quali macroematuria e necessità di emotrasfusione, sono rare e che l’età anagrafica non costituisce un fattore predittivo del rischio emorragico.

 

PAROLE CHIAVE: Biopsia renale, anziano, complicanze emorragiche.

INTRODUZIONE

Negli anni 50 molte nefropatie erano sconosciute ai nefrologi e agli anatomopatologi e tali sarebbero rimaste senza l’ausilio della biopsia renale,  la cui storia è strettamente legata alla nascita e allo sviluppo della Nefrologia. La biopsia renale permette una corretta diagnosi di numerose malattie renali acute e croniche, in quanto la diagnosi istologica cambia la diagnosi clinica in quasi la metà dei casi, guida il trattamento attraverso la determinazione di attività e cronicità delle lesioni e può cambiare la terapia nel 30-40% dei pazienti (1). 

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Gammopatia monoclonale ad interessamento renale (MGRS) e glomerulonefrite membranoproliferativa (GNMP): una relazione complessa con promettenti opportunità terapeutiche

Abstract

Negli ultimi anni l’evoluzione delle conoscenze relative alla complessa interazione tra componente monoclonale e danno renale ha determinato non solo una nuova classificazione dei disordini associati, denominata Monoclonal Gammopathy of Renal Significance (MGRS), ma ha contribuito ad enfatizzare l’importanza di formulare una diagnosi precoce di un interessamento renale, spesso subdolo, ma potenzialmente evolutivo verso l’uremia terminale; ha anche contribuito a mostrare la necessità di trattare con schemi terapeutici aggressivi patologie non neoplastiche in senso stretto.

Il caso qui descritto ha evidenziato un quadro di anomalie urinarie ed insufficienza renale secondarie ad una glomerulonefrite membranoproliferativa (GNMP), con immunofluorescenza (IF) intensamente positiva per catene k monoclonali e C3 in assenza di un disordine linfoproliferativo neoplastico documentabile alla biopsia osteomidollare (BOM), a confermare un quadro di MGRS. La paziente è stata sottoposta a diversi cicli di una triplice terapia con desametasone, ciclofosfamide e bortezomib, con buona risposta funzionale e clinica.

Parole chiave: gammopatia monoclonale ad interessamento renale, glomerulonefrite membranoproliferativa, biopsia renale

Introduzione

Negli ultimi anni l’interesse scientifico verso la conoscenza delle complesse interazioni tra le componenti monoclonali e il parenchima renale risulta in continua evoluzione, con risvolti di ordine classificativo e di approccio terapeutico. Nel 2012 è stato infatti coniato dall’International Kidney and Monoclonal Gammopathy Research Group l’acronimo MGRS, ovvero “Monoclonal Gammopathy of Renal Significance”, con l’obiettivo di raggruppare un multiforme spettro di patologie renali (con interessamento di glomerulo, tubulo e/o interstizio) accomunate dal meccanismo patogenetico secondario alla paraproteina secreta da un disordine linfoproliferativo di basso grado [1]. 

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Un caso di Amiloidosi AL a presentazione insolita

Abstract

Presentiamo il caso di un uomo di età avanzata con sindrome nefrosica e lieve insufficienza renale in cui le approfondite indagini laboratoristiche e strumentali effettuate non fornivano indizi utili per la diagnosi. Non era possibile identificare alcun segno o sintomo specifico della patologia poi identificata con analisi istologica e immunoistochimica su tessuto renale e midollare, l’amiloidosi primaria o AL. A questa era associata una discrasia linfoplasmacellulare che non aveva dato alcun segno di sé ai comuni esami laboratoristici quali l’elettroforesi delle sieroproteine e l’immunofissazione sierica e urinaria.

Il caso clinico descritto offre lo spunto per una disamina aggiornata della condizione nosologica diagnosticata e per considerare come, in contesti clinici e laboratoristici scarsamente orientativi, indagini tradizionalmente considerate di secondo livello, quali la biopsia renale, risultino unico strumento diagnostico.

Parole chiave: amiloidosi AL, bortezomib, biopsia renale

CASO CLINICO

Descriviamo il caso clinico di un uomo di 74 anni, giunto all’osservazione del Nefrologo per sindrome nefrosica in presenza di lieve insufficienza renale (sCr 1,5 mg/dL; eGFR sec. CKD-EPI 45 mL/min/1,73 mq, MDRD 48 mL/min/1,73 mq) e proteinuria in range nefrosico (4,22 g/24 ore). In anamnesi si segnalavano: trait talassemico, note di gastrite erosiva ed una pregressa frattura costale post-traumatica. Clinicamente si riscontravano habitus pletorico, incremento ponderale di nove chili nelle ultime dieci settimane, ipotensione arteriosa. Gli esami laboratoristici routinari evidenziavano stato anemico (Hb 10,7 g/dL), beta2-microglobulina al di sopra dell’intervallo di normalità (4,54 mg/L), elevazione di Nt-proBNP (1.419 pg/mL). Indici infiammatori ed autoimmunità: negativi. Elettroforesi e immunofissazione sierica e urinaria non segnalavano anomalie. All’Rx torace si notava una velatura del seno costo-frenico bilateralmente e un ingrandimento dell’ombra cardiaca. All’elettrocardiogramma erano presenti bassi voltaggi diffusi. L’ecocardiogramma rilevava segni di ipertrofia con disfunzione diastolica e aspetto di pattern restrittivo al Doppler transmitralico. 

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Rischio di danno renale a distanza in donne con preeclampsia

Abstract

La preeclampsia (PE) è una causa importante di insufficienza renale acuta e un importante marcatore di rischio di malattia renale cronica. Nella gravidanza normale vi sono spiccate variazioni del sistema renina-angiotensina (RAS), che comprendono livelli molto elevati di angiotensina II (ang II). Peraltro, le resistenze vascolari si riducono notevolmente durante la gravidanza, suggerendo che le donne gravide siano meno sensibili all’ang II rispetto alle donne in periodo non gravidico. In contrasto, durante la PE sono stati riportati ridotti livelli circolanti di componenti del RAS con maggiore sensibilità all’infusione di ang II. Pazienti con storia di PE hanno un aumentato rischio di microalbuminuria con una prevalenza simile a soggetti con diabete mellito tipo I. L’ipertensione gestazionale o cronica rappresenta una condizione di rischio elevato per l’uremia terminale (end-stage renal disease, ESRD) rispetto a soggetti normotesi, ma il rischio è maggiore in donne che hanno presentato episodi di PE o gestosi rispetto a quelle che hanno presentato soltanto ipertensione gestazionale. Un precedente episodio di PE dovrebbe suggerire un follow-up a lungo termine, specialmente riguardo alla possibilità di sviluppare ipertensione o microalbuminuria entro 6-8 settimane dal parto e auspicare un controllo nefrologico se questi problemi non tendono a risolversi. Anche il diabete pregestazionale è stato correlato a un aumentato rischio di ESRD e mortalità a lungo termine. Infine, è stato dimostrato che donne che hanno avuto un episodio di PE o che hanno avuto figli con basso peso alla nascita con gravidanze pretermine hanno un rischio aumentato di essere sottoposte a biopsia renale. Per tutti questi motivi è necessario un controllo della funzione renale a breve e a lungo termine in tutte le condizioni di gravidanze complicate.

PAROLE CHIAVE: Preeclampsia, microalbuminuria, uremia terminale, biopsia renale, diabete pregestazionale.

INTRODUZIONE

La gravidanza può essere considerata un periodo, pur se transitorio, di grande cambiamento della fisiologia dell’intero organismo che poi ritorna alle condizioni basali dopo l’espletamento del parto. Tra queste modificazioni fisiologiche, il cuore aumenta la gittata cardiaca dal 40 al 50%, si incrementa il volume plasmatico con conseguente diluizione della concentrazione di emoglobina (1). La frequenza respiratoria, il pH e il consumo di O2 aumentano causando una lieve e subclinica iperemia ed edema (2). L’aumento del progesterone può causare costipazione e reflusso gastroesofageo (3, 4). Gli elevati livelli di glucocorticoidi, estrogeni e progesterone possono causare un’alterazione del metabolismo del glucosio e aumentare il bisogno d’insulina (5). Infine, si verifica un aumento della velocità di filtrazione glomerulare che può comportare la presenza di bassi livelli di azoto e creatinina (6). In particolare, le alterazioni del tratto renale e urinario sono molto comuni durante la gravidanza. Tra queste spiccano le infezioni delle vie urinarie (IVU), la cui frequenza dipende dal numero delle gravidanze precedenti, dalla razza e dal profilo socio-economico (7). Diversi elementi possono essere responsabili di questo elevato tasso di IVU durante la gravidanza: circa il 90% delle donne durante questo periodo sviluppa dilatazione ureterale, aumento del volume e diminuzione del tono della vescica e riduzione del tono uretrale. Questi fattori possono contribuire ad aumentare la stasi urinaria e il reflusso vescico-ureterale (8). Inoltre, fino al 70% delle donne in gravidanza sviluppa una glicosuria (9) che favorisce la crescita batterica nelle urine. I microrganismi che causano IVU durante la gravidanza sono in gran parte uguali a quelli delle donne non gravide (10). L’Escherichia Coli rappresenta l’80-90% delle infezioni; altri organismi responsabili sono Staphylococcus, Klebsiella, Enterobacter e Proteus. Nella maggior parte dei casi l’IVU può essere gestita facilmente (11), ma diverse evidenze suggeriscono che è possibile lo sviluppo di pielonefrite, basso peso del feto alla nascita, travaglio prematuro, nascita pretermine, ipertensione, preeclampsia e aumentata incidenza di morte perinatale. Un altro elemento che svolge un ruolo dannoso sulla funzione renale è rappresentato dall’iperglicemia materna nelle donne diabetiche, sia in caso di diabete mellito gestazionale (GDM) sia nel diabete mellito preesistente. E’ stato dimostrato, infatti, che i bambini di madri diabetiche hanno livelli più alti di pressione sanguigna rispetto ai controlli (12). Nei modelli sperimentali che riproducono il diabete gestazionale o il diabete di tipo 1 è stato osservato che i figli di madri diabetiche, in età adulta, presentano ipertensione arteriosa, minore velocità di filtrazione glomerulare e ridotta capacità di escrezione di sodio quando sono sottoposti a un sovraccarico di questo ione (13). In particolare, in questo caso a livello della corticale del rene si osserva un’aumentata espressione dei canali del sodio e del sodio/potassio ATPasi (Na+/K+ATPasi) senza riduzione dello scambiatore di sodio/idrogeno (NHE3) o di altri trasportori di sodio. Per tale motivo, la ritenzione di sodio è dovuta all’aumento del riassorbimento di questo ione nei segmenti distali del nefrone.

La microalbuminuria si presenta spesso in gestanti con disfunzione renale come è stato ampiamente dimostrato (14). La microalbuminuria e la riduzione stimata della velocità di filtrazione glomerulare sono state proposte come indicatori integrati utili del danno subclinico di organi bersaglio e delle lesioni endoteliali renali, derivanti da danni vascolari locali o sistemici. Inoltre, la presenza di microalbuminuria in precedenti gravidanze è stata associata a un aumento del rischio di sviluppo di preeclampsia e a un severo outcome materno-fetale (15). Infine, particolare attenzione va posta in due condizioni che riguardano il rene in donne gravide, ovvero quelle che avvengono in corso di trapianto di rene (16) o di glomerulonefrite (17).

 

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Ematuria macroscopica dopo una biopsia renale. Caso clinico

Abstract

Descriviamo il caso clinico di una paziente che ha manifestato severa ematuria macroscopica ed idronefrosi secondaria a coagulazione intrapelvica, dopo essere stata sottoposta a biopsia renale. Le indagini diagnostiche di primo livello, ecocolordopper ad angio TC, non hanno rivelato la causa della ematuria. L’arteriografia renale ha consentito la diagnosi, rivelando una FAV responsabile del bleeding, oltre ad un falso aneurisma di piccole dimensioni nel polo inferiore del rene biopsiato. Entrambe le lesioni sono state trattate con successo mediante embolizzazione superselettiva con microcoils.
Dibattiamo sull’approccio diagnostico e terapeutico di queste rare complicazioni post-bioptiche soffermandoci in breve sugli aspetti tecnici e sui possibili rischi che l’emboloterapia transcatetere può determinare.

Parole chiave: embolizzazione, microcoils, fistola arterovenosa, pseudoaneurisma, biopsia renale

CASE REPORT

Paziente di sesso femminile di anni 37 viene ricoverata per praticare biopsia renale percutanea (BRP), indicata dalla presenza di anomalie urinarie (proteinuria e microematuria) associata ad insufficienza renale ed ipertensione arteriosa. I principali esami di laboratario evidenziano una proteinuria significativa non nefrosica (1440 mg/24h); microematuria glomerulare (15 GR per HPF, 70% dismorfici); creatinemia 1,5 mg/dl, GFR calcolato con MDRD di 41,5 ml/min. L’esame obiettivo è nella norma; PA: 130/80 mmHg, controllata da ramipril 5 mg/die. La frequenza cardiaca 72 b/min. Hgb 12, 5 mg/dl, WBC 9000/mm3; PLT 251000; PT 99%; aPTT 31,7 sec. Tempo di emorragia: 6 min. Indici infiammatori ed autoimmunità: negativi. All’ecografia: diametro bipolare di entrambi reni è 9 cm; lo spessore corticale del polo inferiore del rene sx è 12 mm.

Dopo premedicazione con desmopressina (DVVAP), viene eseguita BRP (Toshiba power Vision 8000) utilizzando dispositivo automatico con ago 16 G (Bard® Max-Core®), 2 passaggi. La monitorizzazione clinico-laboratoristica post-biopsia è regolare: non ematuria, né dolore lombare, non variazioni emoglobiniche né della pressione arteriosa. Dopo 24 ore dalla BRP la paziente viene dimessa, in attesa della refertazione della biopsia renale. L’esame ecocolordoppler (ECD) praticato prima della dimissione evidenzia piccolo ematoma postbioptico, regolare la vascolarizzazione intrarenale.
 

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