Il trattamento dell’anemia del paziente con malattia renale cronica: dopo un viaggio lungo oltre 30 anni quali evidenze supportano la scelta motivata di un ESA?

Abstract

Gli Agenti Stimolanti l’Eritropoiesi (ESA) sono farmaci efficaci e ben tollerati per il trattamento dell’anemia nei pazienti con malattia renale cronica. Negli anni, la ricerca scientifica e la pratica clinica si sono focalizzati principalmente sul target di emoglobina da raggiungere, fino a valori nel range di normalità. Si è passati poi ad un approccio più cauto di correzione parziale dell’anemia.

Si è rivolta invece poca attenzione alle possibili differenze tra le diverse molecole di ESA. Nonostante presentino un comune meccanismo di azione sul recettore dell’eritropoietina, esse hanno peculiari caratteristiche farmacodinamiche che potrebbero dare segnali diversi di attivazione del recettore, con possibili differenze cliniche.

Alcuni studi e metanalisi, effettuati in passato, non hanno evidenziato differenze significative in tal senso tra i vari ESA. Più recentemente, uno studio osservazionale del registro di dialisi giapponese ha evidenziato un rischio di mortalità da ogni causa maggiore del 20% nei pazienti trattati con ESA a lunga emivita rispetto ai pazienti trattati con quelli a breve emivita; la differenza di rischio era più elevata nei pazienti che avevano ricevuto dosi più elevate di ESA. Tali risultati non sono stati confermati da un recente trial randomizzato che non ha dimostrato differenze significative nel rischio di morte da tutte le cause o di eventi cardiovascolari per la metossipolietilenglicole epoetina beta rispetto agli ESA a breve emivita o alla darbepoetina alfa. Infine, i dati di uno studio osservazionale italiano, effettuato in fase conservativa, hanno evidenziato un’associazione tra l’uso di alte dosi di ESA e un maggior rischio di CKD terminale, limitata al solo uso degli ESA a breve emivita.

In conclusione, la pari sicurezza degli ESA a lunga e a breve emivita è supportata da un trial randomizzato disegnato ad hoc per testare questa ipotesi. Gli studi osservazionali debbono essere considerati solo come generatori di ipotesi, per il rischio di bias prescrittivo.

Parole chiave: anemia, agenti stimolanti l’eritropoiesi, ESA, mortalità, malattia renale cronica, lunga emivita, breve emivita

Introduzione

Dalla pubblicazione dello storico lavoro di Eschbach più di 30 anni fa [1], il trattamento dell’anemia con i farmaci stimolanti l’eritropoiesi (Erythropoiesis Stimulating Agents, ESAs) ha rivoluzionato la qualità della vita dei pazienti con malattia renale cronica (Chronic Kidney Disease, CKD). In quegli anni i pazienti erano gravemente anemici e spesso sopravvivevano con livelli di emoglobina anche inferiori a 5 g/dL, ricorrendo a periodiche trasfusioni, con alto rischio di trasmissione di un’epatite allora sconosciuta, definita “non A-non B” (oggi chiamata C) e con conseguente accumulo di grandi quantità di ferro. Nei casi più gravi i nefrologi erano costretti ad intervenire con un trattamento chelante a base di desferriossamina, a sua volta gravato da serie complicanze come la mucoviscidosi. Improvvisamente, grazie all’utilizzo dell’eritropoietina, i pazienti ricominciarono a vivere. Tale era l’entusiasmo dei nefrologi nel poter finalmente correggere efficacemente la grave anemia dei loro pazienti cronici, che si fecero trascinare fino a una correzione troppo rapida dei valori di emoglobina, portando a complicanze come un aumento dei valori pressori sino a severe crisi ipertensive e, a volte, convulsioni. 

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SGLT2 inibitori, non solo ipoglicemizzanti: impatto nella pratica clinica nefrologica

Abstract

I dati epidemiologici mostrano un continuo aumento della diffusione del diabete mellito nel mondo.  Nel soggetto diabetico, il rischio di insorgenza della malattia renale cronica (MRC) e la sua progressione sino allo stadio terminale rimangono elevati, nonostante le attuali misure di prevenzione e trattamento. Sviluppati e approvati a scopo ipoglicemizzante, gli SGLT2 inibitori hanno mostrato un’inaspettata e sorprendente efficacia cardioprotettiva e nefroprotettiva. Alla base, meccanismi d’azione multipli che trascendono e sono indipendenti dal controllo glicemico. Da ciò l’ipotesi di estendere l’utilizzo di questi farmaci anche ai soggetti con MRC negli stadi più avanzati, inizialmente esclusi in ragione del limitato effetto ipoglicemizzante. Degli effetti favorevoli degli SGLT2 inibitori potrebbero giovarsi anche i non diabetici: soggetti con patologie renali a varia eziologia, scompenso cardiaco, elevato rischio o malattia cardiovascolare conclamata. Questi farmaci presentano un buon profilo di sicurezza, anche se sono state registrate diverse segnalazioni di eventi avversi post marketing. Gli studi clinici in corso potranno fornire informazioni più chiare sull’efficacia, il potenziale e la sicurezza di queste molecole. Scopo della presente review è vagliare le evidenze disponibili e le prospettive future degli SGLT2 inibitori, candidati ad un ampio utilizzo nella pratica clinica nefrologica.

Parole chiave: diabete mellito, ipoglicemizzanti orali, SGLT2 inibitori, malattia renale cronica

Introduzione

Il diabete mellito (DM) è una delle patologie più diffuse nel mondo: ne soffre circa l’8,5% della popolazione adulta ed il trend nelle ultime decadi mostra un progressivo aumento dell’incidenza e della prevalenza [1].

La malattia renale cronica (MRC) è frequente complicanza del DM, sia di tipo 1 (DM1) che di tipo 2 (DM2). Si calcola che tra il 40 e il 50% dei soggetti affetti da DM2 sviluppa MRC nell’arco della vita e la sua presenza e severità influenzano significativamente la prognosi [2, 3, 4]. Pochi e dibattuti sono i dati relativi alla progressione del danno renale nel diabetico fino alla malattia renale cronica terminale (ESRD). Le cifre sono sottostimate e inficiate dall’elevata mortalità di questi soggetti, molti dei quali muoiono prima di giungere alla necessità di terapia sostitutiva della funzione renale, soprattutto per patologie cardiovascolari (CV) [5, 6, 7]. Negli Stati Uniti nel 2010 la prevalenza di ESRD tra i diabetici adulti è stata di 20/10.000 [8]. Guardando all’eziopatogenesi, il DM è ormai stabilmente la causa principale dell’ESRD. È da ascrivere al DM il 23% e il 16% dei casi incidenti e prevalenti di ESRD, rispettivamente, secondo il più recente report ERA-EDTA (European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association) [9]. 

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Impatto economico dell’utilizzo di carbossimaltosio ferrico nei pazienti in emodialisi

Abstract

La supplementazione con ferro endovena è essenziale nei pazienti emodializzati (ED) per recuperare le perdite di sangue e soddisfare i requisiti per l’eritropoiesi e, nei pazienti che ricevono eritropoietine, per prevenire lo sviluppo di carenza di ferro. In un recente studio real-world, Hofman et al. hanno dimostrato che nei pazienti ED, lo shift terapeutico da ferro saccarato (FSA) a carbossimaltosio ferrico (FCM) migliora i parametri del ferro con minor consumo di risorse. L’obiettivo di questa analisi è confrontare il costo settimanale del trattamento con FCM vs FSA, nei pazienti ED, in Italia. Dai dati dello studio pubblicato è stato ricavato il consumo di farmaci (ferro e eritropoietine) quantificando il costo a prezzi ex-factory per il Servizio Sanitario Nazionale (SSN). L’analisi è stata sviluppata sul totale dei pazienti nello studio e nei due sottogruppi: pazienti con carenza di ferro e pazienti anemici, al basale. Inoltre, specifiche analisi di sensibilità hanno considerato i prezzi effettivamente praticati a livello regionale, simulando l’impiego di FSA vs ferro gluconato (FG) e di epoetina beta vs epoetina alfa. Nell’analisi base-case lo switch verso FCM si traduce in un risparmio di -€12,47 per paziente/settimana (-21%) nel totale dei pazienti, con un risparmio anche maggiore nel sottogruppo di pazienti con carenza di ferro -€17,28 (-27%) e nei pazienti anemici -€23,08 (-32%). Le analisi di sensibilità, sempre favorevoli a FCM, hanno confermato la robustezza dell’analisi. FCM può rappresentare un notevole risparmio per il SSN, e sono auspicabili studi real-world condotti in Italia che quantifichino il reale consumo di risorse nei pazienti dialitici.

Parole chiave: carbossimaltosio ferrico, supplementazione di ferro per endovena, malattia renale cronica, emodialisi, consumo di farmaci, impatto economico

Introduzione

La prevalenza dei pazienti con malattia renale cronica (MRC) è pari al 10-16% della popolazione adulta mondiale [1] con tassi di incidenza in aumento nel corso degli anni [1,2]. Questo trend rappresenta una sfida per i diversi Sistemi Sanitari e i pagatori in generale, particolarmente quando si consideri il più elevato consumo di risorse nei pazienti più anziani [3,4]. Soprattutto, va evidenziato che la mortalità legata alla MRC è quasi duplicata, tra il 1990 e il 2010, con un aumento, in termini di anni persi per morte prematura, inferiore solo a HIV-AIDS e diabete mellito [5].
 

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Management del paziente in emodialisi sottoposto ad indagine medico-nucleare

Abstract

Le tecniche di imaging legate all’impiego di radionuclidi hanno acquisito negli ultimi anni sempre maggiore rilevanza clinica in virtù della loro capacità di fornire informazioni di natura funzionale in specifici distretti anatomici. Lo sviluppo di tali metodiche ha coinvolto tra gli altri anche l’ambito nefrologico estendendo l’uso dei radionuclidi ai pazienti con vari gradi di deficit funzionale renale sino all’uremia terminale.

Nonostante la malattia renale cronica e la terapia dialitica in particolare si associno a numerosi fattori potenzialmente capaci di alterare la bio-distribuzione e l’eliminazione dei radiofarmaci, non esistono in letteratura dati coerenti sui rischi connessi al loro impiego in tale contesto clinico. E, così come mancano ampi dati relativi alla sicurezza nella radio-esposizione del paziente dializzato, ancora minori sono le informazioni circa il rischio per il personale sanitario addetto alla conduzione di sedute dialitiche effettuate dopo un esame nucleare.

Questo studio effettuato su 29 uremici terminali sottoposti a emodialisi subito dopo un esame scintigrafico ha valutato l’entità della radio-contaminazione sia degli infermieri addetti alla seduta che dei presidi emodialitici (monitor, kit di dialisi e dialisato). I dati rilevati sono stati impiegati per l’individuazione e la quantificazione del rischio radiologico nel setting dialitico secondariamente all’esposizione ai radionuclidi di più comune impiego in ambito clinico.

 

Parole chiave: malattia renale cronica, imaging, radionuclidi, emodialisi, scintigrafia, radio-contaminazione

Introduzione

Negli ultimi decenni l’evoluzione delle metodiche di imaging ha contribuito significativamente al miglioramento dell’accuratezza diagnostica in medicina. Tra le varie metodiche, quelle utilizzanti radionuclidi, per le caratteristiche in esse presenti, hanno permesso di studiare aspetti particolari della patologia umana. La medicina nucleare usa il principio del tracciante. Le radiazioni, principalmente fotoni gamma, emesse dal radionuclide vengono convertite in immagini planari o tomografiche attraverso la Gamma Camera. Grazie alla versatilità dei radionuclidi, la medicina nucleare trova applicazione in diversi ambiti della clinica [1].

Secondo i dati UNSCEAR 2000 ogni anno vengono effettuati nel mondo circa 32 milioni di esami di medicina nucleare [2]. La crescente diffusione dell’esame scintigrafico e della Tomografia ad Emissione di Positroni (PET), nel corso dell’ultimo decennio, deriva principalmente dalla loro notevole capacità di integrazione e/o sostituzione delle classiche metodiche di imaging pesante (TC, RM, etc.). La scintigrafia è una tecnica di diagnostica funzionale che, previa somministrazione di un tracciante radioattivo (che si distribuisce nel corpo in base alle sue proprietà chimiche e biologiche), ne valuta e/o quantifica la distribuzione negli organi e nei tessuti che si vogliono studiare. La PET è un esame diagnostico che prevede l’acquisizione di immagini fisiologiche basate sul rilevamento di due fotoni gamma che viaggiano in direzioni opposte. Questi fotoni sono generati dall’annientamento di un positrone con un elettrone nativo. La scansione PET, eseguita con fluorodesossiglucosio (FDG), fornisce informazioni metaboliche qualitative e quantitative. L’FDG è un analogo radiomarcato del glucosio che viene assorbito dalle cellule metabolicamente attive come le cellule tumorali. Le scansioni PET sono in grado di dimostrare un’attività metabolica anormale prima che si siano verificati cambiamenti morfologici. L’attività metabolica dell’area di interesse viene valutata sia mediante ispezione visiva delle immagini sia misurando un valore semi-quantitativo dell’assorbimento di FDG chiamato valore di assorbimento standardizzato (SUV). L’applicazione clinica più comune della PET è in oncologia, dove viene impiegata per differenziare le lesioni benigne dalle lesioni maligne, monitorare l’effetto della terapia su neoplasie conosciute, riposizionare e rilevare la recidiva del tumore; viene anche utilizzata in cardiologia, per la valutazione di aree di ischemia, e in neurologia, nella diagnosi differenziale di demenza e sindrome di Parkinson [3,4].

 

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Variazione temporale dell’epidemiologia della Malattia Renale Cronica

Abstract

La malattia renale cronica (CKD) rappresenta un rilevante fattore di rischio di mortalità e morbilità, nonché un crescente problema di salute pubblica. Diversi studi hanno descritto l’epidemiologia della CKD esaminando intervalli di tempo piuttosto ristretti. Al contrario, il trend temporale dell’epidemiologia della CKD non è stato ancora ben esplorato, sebbene possa fornire informazioni utili su come migliorare la prevenzione e l’allocazione delle risorse economiche. Il nostro obiettivo è quindi quello di descrivere i principali aspetti dell’epidemiologia della CKD focalizzandoci sulle sue variazioni temporali. L’incidenza globale della malattia è aumentata dell’89% negli ultimi 27 anni, influenzata soprattutto dall’indice socio-economico e dall’aumentata aspettativa di vita. La sua prevalenza ha mostrato un incremento globale simile, dell’87%, nello stesso periodo di tempo. Il crescente trend di prevalenza e di incidenza della CKD può essere dovuto al concomitante invecchiamento della popolazione e all’aumento di comorbidità come ipertensione, diabete ed obesità. Il tasso di mortalità è però diminuito, nella popolazione generale come nei pazienti con CKD, a causa della riduzione degli eventi fatali cardiovascolari e infettivi. Sembra difficile confrontare il trend italiano con quello di altri Paesi a causa del modo in cui sono state rilevate le misure epidemiologiche. La creazione di Registri specifici della CKD in Italia appare pertanto necessaria per monitorare nel tempo sia il trend della malattia renale cronica che quello delle complicanze ad essa associate.

Parole chiave: malattia renale cronica, CKD, epidemiologia, registri, indice socio-demografico

Introduzione

La malattia renale cronica (CKD) è una condizione patologica associata ad un alto rischio di mortalità e di morbidità. È stato infatti dimostrato, in studi di popolazione generale e di pazienti seguiti dalle unità nefrologiche, che la presenza di un valore di filtrato glomerulare stimato (eGFR) <60 ml/min/1,73m2 o di proteinuria si associa ad un alto rischio di sviluppare, nel tempo, eventi cardiovascolari (CV) maggiori (malattia coronarica, scompenso cardiaco, vasculopatia periferica), progressione del danno renale (riduzione del eGFR ed ingresso in dialisi) e mortalità da tutte le cause [15].  

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La carbamilazione proteica: cos’è e perché interessa al nefrologo

Abstract

Abstract: La dissociazione dell’urea rappresenta una fonte primaria di carbamilazione proteica all’interno del nostro organismo. E’ noto dagli anni ‘70 che questo fenomeno possa avere ripercussioni in campo clinico e terapeutico. Nei decenni passati un grande interesse è stato posto circa il potenziale valore diagnostico della carbamilazione proteica nei pazienti uremici. Negli ultimi anni è cresciuto soprattutto l’interesse riguardo alla sua possibile patogenicità cardiovascolare che potrebbe spiegare, almeno in parte, l’aumentato rischio cardiovascolare nei pazienti uremici. La terapia nutrizionale, le supplementazioni di amminoacidi e regimi dialitici intensivi rappresentano alcune delle armi terapeutiche che sono state testate per contrastare questo fenomeno nei nostri pazienti.

Parole chiave: carbamilazione proteica, urea, insufficienza renale cronica

Biochimica del cianato e della carbamilazione

Il cianato (acido cianico) è una molecola che deriva dalla dissociazione spontanea in soluzione acquosa dell’urea; la reazione completa porta alla produzione di cianato e ammoniaca e in vitro tale reazione è spostata dalla parte della formazione dell’urea per oltre il 99% (1). Il cianato, dunque, è un composto azotato che si produce fisiologicamente nel nostro organismo, ma solo in piccole quantità e si pone spontaneamente in equilibrio col suo isomero più reattivo isocianato.

La concentrazione plasmatica in individui sani di isocianato è di circa 50 nmol/L (1), un valore che, tuttavia, è circa mille volte inferiore rispetto a quanto previsto dai parametri cinetici di decomposizione dell’urea. La stessa osservazione è stata fatta nei pazienti uremici, dove la concentrazione di isocianato rilevata era sì aumentata (140 nmol/l), ma comunque di gran lunga inferiore a quanto atteso (2). La spiegazione di questo fenomeno è che, poiché come detto l’acido isocianico è molto reattivo, parte di questo composto viene consumato come substrato di altre reazioni chimiche. In particolare il cianato è in grado di cedere il gruppo “carbamoile” (-CONH2) ad una molecola organica e questa reazione è generalmente indicata con il nome di carbamilazione. In realtà il termine chimico più appropriato, e raccomandato dalla “International Union of Pure and Applied Chemistry”, sarebbe carbamoilazione (3), ma nella gran parte della letteratura scientifica è utilizzato il primo termine. 

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I nuovi ipoglicemizzanti orali nel diabetico con CKD in stadio IV: nostre esperienze

Abstract

L’utilizzo dei farmaci ipoglicemizzanti nel diabetico nefropatico in fase avanzata va fatto con molta attenzione. Alcuni farmaci sono controindicati o sconsigliati; la stessa insulina necessita di una riduzione del dosaggio per evitare pericolose crisi ipoglicemiche. Da alcuni anni è stato approvato l’utilizzo degli inibitori del DDP-4 in pazienti con DMT2 con CKD al III e IV stadio, proponendone l’impiego senza limitazioni anche in caso di ESRD.

Abbiamo condotto uno studio osservazionale prospettico su una coorte di 60 soggetti con DMT2 e con CKD in stadio IV, selezionando un campione di 15 soggetti che assumeva un inibitore del DPP-4 e raffrontandolo con chi, pur presentando caratteristiche analoghe di CKD, assumeva una terapia con farmaci “tradizionali”. In entrambi i gruppi abbiamo rilevato: 1) l’efficacia della terapia, mediante la valutazione dell’emoglobina glicata e del profilo glicemico; 2) l’eventuale insorgenza di: “episodi ipoglicemici”, “effetti indesiderati”, accelerazione della progressione della CKD. Tutti i pazienti in trattamento con inibitori del DPP-4 non hanno manifestato crisi ipoglicemiche, né eventi avversi, né effetti negativi sulla progressione della CKD. L’emoglobina glicata ha denotato una maggiore stabilità rispetto al gruppo di confronto. Gli episodi ipoglicemici sono stati presenti solo nel gruppo in trattamento intensivo con insulina. Anche se gli inibitori del DPP-4, salvo qualche eccezione, sono prevalentemente eliminati per via renale e la dose in caso di CKD di grado elevato andrebbe ridotta, si sono dimostrati nella nostra esperienza farmaci vantaggiosi nei diabetici nefropatici.

Parole chiave: diabete mellito, insufficienza renale cronica, ipoglicemizzanti, efficacia, tollerabilità

Introduzione

La gestione terapeutica del paziente diabetico con Chronic Kidney Disease (CKD) è generalmente complessa. Uno degli aspetti da tenere in grande considerazione è che la terapia farmacologica ipoglicemizzante va rapportata al grado di funzionalità renale residua e va adattata “su misura” al singolo paziente. Alcuni farmaci ipoglicemizzanti orali sono controindicati nelle fasi avanzate della CKD, come la metformina, o vengono sconsigliati, come nel caso delle sulfaniluree, per il potenziale rischio di ipoglicemie da “accumulo”. Anche la stessa terapia insulinica necessita di una riduzione del dosaggio nelle fasi avanzate della insufficienza renale cronica, per evitare pericolose crisi ipoglicemiche [1, 2]. 

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RICOMINCIAMO INSIEME UN NUOVO PERCORSO DI VITA. GIORNATA DI PREVENZIONE DELLE MALATTIE RENALI – AMATRICE

Abstract

La malattia renale cronica (MRC) è una condizione molto diffusa e la sua prevalenza è in aumento in tutto il mondo. Lo studio CARHES in Italia ha mostrato una prevalenza del 6,5% nelle donne e del 7,5% negli uomini. Per questo motivo una precoce individuazione dei soggetti a rischio di sviluppare la MRC e una precoce diagnosi risulta essenziale per rallentarne la progressione e migliorare la prognosi renale e cardiovascolare. Con questo fine l’associazione A.N.Di.P. (Associazione Nazionale Dialisi Peritoneale-onlus“Enzo Siciliano”) ha organizzato la GIORNATA DI PREVENZIONE DELLE MALATTIE RENALI che si è tenuta ad AMATRICE il 15.7.2017 chiamata “RICOMINCIAMO INSIEME UN NUOVO PERCORSO DI VITA”. Lo scopo di questa iniziativa è stato sottolineare e diffondere sul territorio di Amatrice e dintorni l’importanza della prevenzione e della precoce diagnosi delle malattie renali. In questa giornata sono state effettuate anamnesi, misurazioni della pressione arteriosa, esame urine, dosaggio della creatininemia e dell’uricemia ed in base ai risultati ottenuti è stato suggerito al paziente come e se proseguire un ulteriore iter diagnostico, oltre a consigliare un corretto stile di vita, basato su un’alimentazione sana ed una attività fisica regolare. La scelta di rivolgere particolare attenzione alle popolazioni colpite tragicamente dal sisma è avvenuta per individuare patologie renali, eventuali postumi di fattori di rischio e/o stress causati dal terremoto, far conoscere l’importanza della funzione renale nel garantire la corretta omeostasi dell’organismo e infine nel sottolineare come dei semplici controlli di routine, possano essere sufficienti a svelare precocemente patologie renali misconosciute riducendo anche il rischio cardiovascolare.

Keywords: Amatrice, malattia renale cronica, crush syndrome

INTRODUZIONE

La malattia renale cronica (MRC) è una condizione molto diffusa e la sua prevalenza è in aumento in tutto il mondo (13). Lo studio CARHES in Italia ha mostrato una prevalenza del 6,5% nelle donne e del 7,5% negli uomini (45). Si definisce MRC la condizione in cui sia presente almeno da tre mesi una riduzione dell’estimated Glomerular Filtration Rate (eGFR) al di sotto di 60 ml/min/1.73m², oppure la presenza di un marcatore di danno renale quale: proteinuria, alterazioni del sedimento urinario, anomalie elettrolitiche da disordine tubulare, anomalie istologiche, alterazioni dei test di diagnostica per immagini del rene, storia di trapianto renale. La MRC e l’insufficienza renale cronica (IRC) non sono sinonimi poiché negli stadi 1 e 2 della MRC la funzione renale non è particolarmente alterata. La diagnosi e la stadiazione di MRC, secondo le linee guida KDIGO (12), si basano sull’eGFR, sulla presenza o meno di proteinuria, sull’esame delle urine e sull’ecografia renale e prevedono la classificazione della malattia in 5 stadi (Tabella 1). 

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Caso di scialoadenite da mezzo di contrasto in paziente emodializzata

Abstract

Razionale
La scialoadenite da mezzo di contrasto iodato (m.d.c.) o iodine mumps (IM) è una rara e tardiva manifestazione benigna che si verifica indipendentemente dalla via di somministrazione endovenosa od endoarteriosa del m.d.c.. Quando la funzione renale è normale, il mezzo di contrasto non raggiunge concentrazioni nelle ghiandole salivari tali da causare scialoadenite. Tuttavia, una riduzione critica del filtrato glomerulare può associarsi ad edema dei dotti salivari con rigonfiamento ghiandolare dopo iniezione di m.d.c. Di seguito riportiamo un raro caso clinico di IM in una paziente in emodialisi cronica.
Casistica e metodi
Una donna di 72 anni affetta da insufficienza renale cronica in trattamento emodialitico trisettimanale veniva sottoposta ad asportazione endoscopica di cancro del retto. Per la stadiazione della malattia veniva eseguita una TC total body con m.d.c. iodato. Al mattino seguente la paziente mostrava una tumefazione bilaterale molle e dolente delle parotidi. L’ecografia delle ghiandole salivari ha consentito la diagnosi definitiva di IM. Veniva tempestivamente avviato un trattamento di emodiafiltrazione online in post-diluizione della durata di 240 min e somministrato betametasone.
Risultati
Entro le successive 24h, seguiva una completa remissione della IM.
Conclusioni
Un ruolo fondamentale, nell’eziopatogenesi della IM nella nostra paziente, potrebbe essere stato svolto dall’esaltata attività del simporto sodio/iodio (NIS) sulle cellule delle ghiandole salivari in compenso alla ridotta escrezione renale del m.d.c. Si conferma l’utilità di effettuare il trattamento emodialitico entro poche ore dalla somministrazione di m.d.c. nel paziente in trattamento sostitutivo anche per prevenire la scialoadenite che rappresenta un epifenomeno dell’accumulo del m.d.c.

Parole chiave: Iodine mumps, insufficienza renale cronica, emodialisi, mezzo di contrasto iodato, cortisonici.

INTRODUZIONE

L’incidenza di complicanze renali ed extrarenali da mezzo di contrasto (m.d.c.) si è ridotta da qualche anno grazie all’impiego sempre più diffuso di mezzi contrastografici a bassa osmolarità (1). Tuttavia, le reazioni anafilattoidi e le reazioni nefrotossiche rappresentano a tuttora le più frequenti complicanze da impiego di m.d.c e sono gravate da elevata comorbidità e mortalità. Nettamente più ridotta è invece oggi l’incidenza di reazioni idiosincrasiche al m.d.c., quali le eruzioni acneiformi, lo iododerma e la scialoadenite o iodine mumps (IM) (2) che, sebbene benigne, sono gravate da segni e sintomi tali da creare disagio e infermità nel paziente. La prevenzione delle complicanze derivanti dall’impiego del m.d.c., pertanto, resta tuttora un obiettivo fondamentale. L’insufficienza renale cronica (IRC) è una patologia in costante crescita, gravata da un notevole impatto socio-economico (35) e caratterizzata da una significativa riduzione della qualità della vita (6). E’ paradossale notare come i pazienti affetti da IRC siano contemporaneamente quelli più a rischio sia di sviluppare complicanze da m.d.c., che particolarmente esposti alla necessità di sottoporsi a procedure contrastografiche, sia a scopo diagnostico che, talora, terapeutico. Tale associazione sfavorevole che grava i pazienti con IRC dipende dalla loro spiccata tendenza a sviluppare complicanze sia cardiovascolari che multi-sistemiche (79). 

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The renal lesions in Bardet-Biedl Syndrome: history before and after the discovery of BBS genes

Abstract

Various renal lesions of the Bardet-Biedl syndrome (BBS) have been described, including macroscopic and microscopic kidney abnormalities, polyuria, polydipsia and chronic renal failure. However, these renal symptoms were completely overlooked for about fifty years after the first description of the syndrome. The observation of a familial origin of the syndrome began in 1753, with Maupertuis and Réaumur describing hereditary forms of polydactyly. In the early 19th century, Martin mentioned an inherited case of blindness. Subsequently, von Graefe (1858) reported on a familial occurrence of both of blindness and deafness. The introduction of the ophthalmoscope by von Helmholtz (1851) allowed for the identification of patients with retinal degeneration. Systematically using this instrument, Laurence and Moon (1866) were the first to describe a familial case of retinal degeneration combined with obesity and cognitive impairment. Due to the influential work of Froehlich, Cushing, and Babinski, attention then shifted to obesity. The syndrome was definitively identified by 1920 through Bardet’s observations familial cases of obesity, blindness, polydactyly, and hypogonadism. Biedl in 1922 observed further cases of the syndrome. In recognition of this history, the disease was named Laurence-Moon-Bardet-Biedl Syndrome. The renal anomalies were not described until fifty years later, in 1977. In 1993, the quest for the genes involved in BBS began with the isolation of 21 different genes. In 2003 two concepts emerged: the existence of a spectrum of ‘ciliopathies’ and the concept of the BBSome. Afterwards, the gene-phenotype relationship was researched using transgenic mice.

Keywords: ciliopathies, hereditary, obesity, retinitis, chronic kidney disease

Ci spiace, ma questo articolo è disponibile soltanto in Inglese Americano. Per ragioni di convenienza del visitatore, il contenuto è mostrato sotto nella lingua alternativa. Puoi cliccare sul link per cambiare la lingua attiva.

INTRODUCTION

According to the influential theory of Thomas Kuhn (1922-1996) (1), most scientists work constrained by current influential paradigm and are devoted to solving small problems (‘puzzle-solving’). The dominant paradigm is important for the interpretation of the data, but it may blind scientists to new phenomena not considered part of the paradigm. One example of this theory comes from the field of nephrology, where the pivotal renal anomalies in Bardet-Biedl Syndrome went completely unnoticed for more than 50 years after the discovery of the syndrome. Tus, the BBS syndrome is an example of how an essential clinical element may go unnoticed for a long time and is evaluated only after a shift in the attention of the scientific community (specifically, the introduction of renal biopsy and immunofluorescence).

The Bardet-Biedl Syndrome (BBS) is a rare genetic disorder characterized by retinal degeneration, polydactyly, obesity, learning disabilities, hypogonadism and renal anomalies. Various renal lesions of BBS have been described including (i) fetal lobulation (ii) calyceal clubbing, (iii) focal sclerosing glomerulonephritis, (iv) interstitial nephritis, and (v) changes in the glomerular basement membrane. Polyuria, polydipsia and chronic renal failure have been also reported in many case reports (2). Although the renal anomalies are today one of the primary features of the disease, it took almost 50 years after the description of the syndrome for renal symptomatology to be included.

Here we will review the observations that drew the attention of Bardet and Biedl to the disease and why the renal features were not observed. Afterwards, we will focus on the role that the identification of BBS genes played in changing our perception of the disease and its renal lesions. A timetable of the discoveries is summarized in Table 1.

 

HOW THE SYNDROME WAS DISCOVERED

The identification of BBS required the evolution of the following concepts: 1) the existence of hereditary forms of blindness and polydactyly, which fostered the search for combined hereditary forms of more complex diseases 2) the invention of the ophthalmoscope, which allowed scientists to identify and classify retinal degeneration and 3) a paradigm-shift concerning the nature of obesity, which focused attention on hereditary forms of obesity (such as BBS), but also served as a blinder impeding the identification of other features such as kidney failure.

The observation of a familial origin of the syndrome began in 1753, with Maupertuis and Réaumur (Figure 1, Figure 2) describing hereditary polydactyly. While polydactyly was widely known since ancient times, the hereditary aspect of the malformation gained notice in the late 1700s. Pierre-Louis Moreau de Maupertuis, (born Sept. 28, 1698, Saint-Malo, France—died July 27, 1759, Basel, Switz.), was a mathematician and astronomer who popularized Newton’s theories (3). In Système de la nature ou Essai sur les corps organisés (1751) he studied the transmission of polydactyly in four generations of a Berlin family, providing the first report of the trait as hereditary (4). Renè-Antoine Ferchault de Réaumur (1683-1757), the famous French scientist who gave his name to the temperature scale, is reported by Huxley (1894-1963) (5) to have analyzed data from three families (named Kelleia) from Malta with hereditary polydactyly. Similar to polydactyly, progressive blindness was also known since ancient times; however, the possibility of a hereditary form of blindness was first noted in the early 19th century by Martin. He reported, in the Baltimore Medical and Physical Recorder (1809), on the Lecomptes, a Maryland family of French origin whose members suffered progressive blindness (5). While none of these authors were describing actual cases of BBS, their work did refocus subsequent researchers on hereditary forms of polydactyly and blindness.

Indeed, soon after, Albrecht von Graefe (1828-1870) (6) and thereafter Liebreich first reported a hereditary combination of blindness and deafness in cases of what would be called retinitis pigmentosa, furthering the concept of combined forms of hereditary traits, and these observations are, in fact, cited by Laurence and Moon in their work (see below). Another essential discovery that must be acknowledged for the history of BBS was the invention of the ophthalmoscope in 1851 by Hermann von Helmholtz (1821-1894), which allowed the observation of the retina and hence the definition of retinitis pigmentosa (Figure 3). The use of the new device, the ophthalmoscope, was hence promoted in England by John Zachariah Laurence (1829-1870), a surgeon and ophthalmologist at the ophthalmologic hospital in Southwark (Figure 4). In 1866, together with his colleague Robert Charles Moon (1844-1914) (Figure 5), a house surgeon at the same hospital (who then moved in Philadelphia), they were the first to describe, using the ophthalmoscope, a familial case of combined retinal degeneration, obesity, and cognitive impairment (7).

In the first years of the 20th century, medical attention shifted to hypothalamic forms of obesity-hypogonadism thanks to the work of a neurologist, Joseph Babinski (1857-1932), a pharmacologist, Alfred Fröhlich (1871-1953) (8) and a neurosurgeon, Harvey Cushing (1869-1939) (9). Again, in the history of science, we see how important advances in one field may come through collaborations with other fields, and how this chance partnership was a necessary step in fully defining BBS. Fröhlich’s strong influence is visible when the first report of a BBS case was attributed to a pituitary malfunction.

Around this period a certain number of observations of obesity, polydactyly and retinitis pigmentosa are reported by several authors: in 1887 Ferdinand-Jean Darier (1856-1938) reports the association of retinitis pigmentosa and polydactyly (10). In 1989 Elie von Cyon (also known as de Cyon, 1843-1912) presents the case of a 12-year old boy with obesity, growth and mental retardation, and hereditary polydactyly (11). In 1898 Ed Fournier reports retinitis pigmentosa and syndactyly (12). In 1913 Rozabel Farnes reports adipose-genital syndrome with polydactyly (13). In 1914 an Italian radiologist working in Naples, Mario Bertolotti (1876-1957) presented the case of Marguerite Catt, 39 years old, with polydactyly, mental retardation, obesity, retinitis pigmentosa, and hypogonadism (14). In 1918 J Madigan and Thomas Verner Moore (1877-1969) described a case of mental retardation, obesity, hypogonadism, retinitis pigmentosa, and tapering toes (15).
Finally, in 1920 a French medical student, George Louise Bardet (1885-1966), in his medical degree thesis, collected all these cases and his own observation of a familial case of obesity, hexadactyly, retinitis pigmentosa and hypogonadism and proposed the existence of a triad (13). He discussed this finding using the current paradigm of hypophyseal/hypothalamic obesity: “Two congenital malformations (hexadactyly and retinitis pigmentosa) in a child who became obese from birth. What is the gland which can be incriminated? (…) We believe this case must be attached to a very special clinical variety of hypophysis obesity”. Bardet’s triad (obesity, polydactyly, retinitis pigmentosa) gained success after the father of modern endocrinology, Arthur Biedl (1869-1933), in 1922 observed further cases of the syndrome. Biedl named the syndrome adipose-genital dystrophy and thought it was of cerebral origin, in line with the paradigms of that period (Figure 6). In recognition of this history, the disease was named Laurence-Moon-Bardet-Biedl Syndrome. Later, thanks to the work of Ammann in 1970 and Schachat and Maumenee in 1982, Laurence-Moon and Bardet-Biedl Syndromes came to be considered two different entities and possibly part of the same disease spectrum. In the first half of 1900, BBS was officially defined, but none of these authors noticed abnormalities in kidney function, which is today acknowledged as an important signature of the syndrome.
Why then were the renal features of the syndrome missed for almost 50 years? It is tempting to see this as an example of Kuhn’s hypothesis that scientists work on ‘puzzle-solving’ within an influential paradigm. The paradigm of that period was hypothalamic obesity, whereas kidney failure was not considered. Scientists observing new cases of BBS focused on obesity and dismissed other possible features of the disease.
It is intriguing that, even in 1995, in the excellent editorial by George Bray (born 1931) on the syndrome in Obesity Research, kidney dysfunction is completely ignored by the author (16).

 

THE RENAL LESIONS BEFORE BBS GENES

Awareness of the renal involvement in BBS starts in the late 1960s with the work of McLoughlin and Shanklin (17), Nadjmi (18), Hurley (19) and Falkner (20). McLoughlin and Shanklin (17), Nadjmi et al. (18) first reviewed necropsies of BBS from the literature and found a high incidence of renal/genitourinary malformations; Nadjmi further observed that most of cases reported in the literature since 1940 died for uremia and therefore renal failure was a major cause of early death in BBS patients. According to Nadjmi, the first autopsy reporting a BBS subject passed due to uremia was by Radner in 1940 (Acta Med Scand 105:141); however, genitourinary tract malformations were already observed since 1938 by Griffiths (J Neurol Psychiat 1:1-6), and Riggs (Arch Neurol Psychiat 39:1041). It is possible that the systematic renal involvement in BBS was missed before because the histologic classification of kidney diseases reached its maturity only when kidney biopsy and the kidney immunofluorescence have been available around 1950, thus driving attention to this organ.

The diffusion of the technique of percutaneous kidney biopsy by Nils Alwall (1904-1986) allowed Hurley et al (19) to first report histological data from a series of nine BBS children (Figure 7 A-B). The results were quite variable, from mesangial proliferation to sclerosis, cystic dilatation of the tubules, cortical and medullary cysts, periglomerular and interstitial fibrosis, chronic inflammation.

Falkner et al. (20) found in a 24-month old child with BBS right sided vesical-ureteral reflux, cystocele, urinary tract infections, growth arrest of the right kidney. They also confirm the mesangial hypercellularity by percutaneous biopsy (Figure 7 C).

In 1990 the incidence of renal abnormalities in BBS was finally determined to be very high: up to 90% of the patients, and therefore become a new signature of the syndrome, more than 50 years from its initial definition (2). In the meanwhile, the spectrum of renal abnormalities was stably defined as:

Functional: polyuria, polydipsia, aminoaciduria, reduction of maximum concentrating capacity, chronic renal failure, hypertension

Macroscopic: fetal lobulation, cystic dysplasia and calyceal cysts, small kidneys, calyceal clubbing or blunting

Microscopic: swelling of endothelial cells, tubular and interstitial nephritis with glomerulosclerosis.

In conclusion, we believe that the attention to the nephrological character of the BBS was finally reached only when (i) technical advancements were available (that is the invention of the percutaneous biopsy) and (ii) when a general attention of the medical entourage was driven towards the kidney function: we should remind that in 1943 Willem Johan Kolff (1911 – 2009) first built a dialyzer machine, further developed by Nils Alwall. At the end of 60’ nephrology was a mature science and the greater awareness towards uremia led to a revision of syndromic diseases.

However, the condition remained largely unclear even after the discovery of the renal abnormalities: major advances in a new behind the complex trait was the discovery of the gene defects causing BBS.

 

THE RENAL LESIONS AFTER BBS GENES

The quest for the genes occurred in two phases: from 1993 to 2000 a genetic mapping was pursued, with the identification of several DNA loci involved in the disease. In 2000 the identification of the first BBS gene (now they number 21), MKKS, based on the similarity between the BBS and the McKusick-Kaufman syndrome (MKS), occurred (21). In 2003 Ansley et al demonstrated that mammalian BBS8 gene was restricted to ciliated cells (21). This finding raised the hypothesis that BBS proteins play a role in cilia function. Meanwhile, other genes of the same family were found to cause BBS, with at least 17 different genes implicated up to now.

The field was quite mature at the time because a second, more common condition, was already found to involve cilia: the polycystic kidney disease (PKD). This is also a hereditary condition and followed almost the same path of BBS (anatomical period-genetic period-functional period), which ultimately led to the paradigm of the involvement of cilia dysfunction in the genesis of the disease.

It should be stressed that, again, the major advancement in the paradigm did not come directly from the studies on the disease, but from studies on flagellated protozoa: it was a genetic study on immobile forms of these protozoa which led to the identification of this gene. When the same was found to be involved in PKD and then in other diseases such as BBS, it was almost immediate the formation of a new paradigm of ‘ciliopathies’. All genes involved in these genetic diseases and in the cilium were then functionally grouped in a multiprotein complex called BBSome.

After the period of discovery of BBS genes and the construction of the concept of the BBSome, some new insights in the renal pathology of BBS have been addressed. First, the gene-phenotype relationship has been studied in much detail, with a categorization of mutations leading to various associations of the visual, metabolic and kidney phenotypes (23, 24). Second, a number of transgenic mice are now available for testing of pathogenic hypotheses and new pharmacological approaches. Risk factors for the development of the renal disease have been studied in large cohorts (22 – 24), and the usefulness of renal transplantation has been demonstrated in a separate study (25, 26). A contribution for low protein diet in the preservation of renal function in BBS has also been reported (27). Finally, a study from one of us (28, 29) showed combined impaired water handling in BBS.

These functional changes in BBS kidney might be mediated, at least in part, by mistrafficking of apical membrane proteins, leading to tubular dysfunction (41). In turn, this might be related to the renal hyposthenuria in BBS, that has been recognized as the most common renal dysfunction in the absence of renal insufficiency (42, 43).

 

Acknowledgments

I am indebted with dr. David Widmer, who critically reviewed the manuscript, with useful suggestions and critiques.

 

REFERENCES
  1. Kuhn TS. The Structure of Scientific Revolutions. Chicago, IL: University of Chicago Press; 1996.
  2. Regenbogen L, Eliahou H. Diseases affecting the eye and the kidney. Karger; 1993.
  3. The Editors of Encyclopædia E. Encyclopaedia Britannica. Pierre-Louis Moreau de Maupertuis (Internet). 1998.. Available from: https://www.britannica.com/biography/Pierre-Louis-Moreau-de-Maupertuis
  4. Cobb M. Hereditary before genetics: a history. Nat. Rev Genet. 2006;7:953–8.
  5. Harper P. A short history of medical genetics. Oxford press; 2008.
  6. von Graefe A. Vereinzelte Beobachtungen und Bemerkungen: Exeptionelles Verhalten des Gesichtfeldes bei Pigmentartung der Netzhaut. Arch. für Klin. und Exp. Ophthalmol. 1858;4:250–3.
  7. Laurence J, Moon RC. Four cases of retinitis pigmentosa occurring in the same family accompanied by general imperfection of development. Ophthalmic Rev. 1866;2:32–41.
  8. Fröhlich A. Ein Fall von Tumor der Hypophysis cerebri ohne Akromegalie (A case involving a tumor of the hypophysis cerebri without acromegaly). Wiener Klin. Rundschau. 1901;15:833–6; 906–8.
  9. Cushing H. The basophil adenomas of the pituitary body and their clinical manifestations (pituitary basophilism). Bull. Johns Hopkins Hosp. 1932;50:137–95 Reprinted in: Ann R Coll Surg Engl. 44.
  10. Darier F-J. Observation VI. Ophtalmol. Arch. 1887;174. Cited in: Bardet G, 1920.
  11. De Cyon E.Traitement de l’acromégalie par l’hypophysine. Bull. De l’Acad. de Med. Paris. 1898; 11:444. Cited in: Bardet, 1920.
  12. Fouriner E. case #328. These de Paris; 1898. Cited in: Bardet, 1920.
  13. Bardet G. Sur un Syndrome d ’Obésité Congénitale avec Polydactylie et Retinite Pigmentaire (Contribution a l’etude des formes clinique de l’Obésité hypophysaire). Thése Paris No 470. Paris: Translated in: Obesity Res 1995 3:387; 1920.
  14. Bertolotti M. Polydactyly arrested in development of members and concomitant hypophysis dystrophy. J. Acad. Med. Torrino. 1914;6.
  15. Madigan JJ., Moore TV. DYSTROPHIA ADIPOSOGENITALIS (FRÖHLICH’S SYNDROME)REPORT OF CASE. J. Am. Med. Assoc. 1918;70:669-71. Cited in Bardet, 1920.
  16. 16. Bray G. Laurence Moon Bardet and Biedl: reflections on a syndrome. Obes Res. 1995;3:383–6.
  17. McLoughlin T, Shanklin D. Pathology of Laurence-Moon-Bardet-Biedl syndrome. J. Pathol. Bacteriol. 1967;93:65–79.
  18. Nadjmi B, Flanagan M, Christian J. Laurence-Moon-Biedl syndrome associated with multiple genito-urinary tract anomalies. Am J Dis Child. 1969;117:352–6.
  19. Hurley R, Dery P, Nogrady M, Drummond K. The renal lesion of the Laurence-Moon-Biedl syndrome. J Pediatr. 1975;87:206–9.
  20. Falkner B, Langam C, Katz S. Renal histopathological changes in a child with Laurence-Moon-Biedl syndrome. J Clin Pathol. 1977;30:1077–81.
  21. Lupski JR, Katsanis N, Beales PL, Woods MO, Lewis RA, Green JS, et al. Mutations in MKKS cause obesity, retinal dystrophy and renal malformations associated with Bardet-Biedl syndrome. Nat. Genet. 2000;26:67–70.
  22. König J, Kranz B, König S, Schlingmann KP, Titieni A, Tönshoff B, et al. Phenotypic Spectrum of Children with Nephronophthisis and Related Ciliopathies. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2017;CJN.01280217.
  23. Esposito G, Testa F, Zacchia M, Crispo AA, Di Iorio V, Capolongo G et al.. Genetic characterization of Italian patients with Bardet-Biedl syndrome and correlation to ocular, renal and audio-vestibular phenotype: identification of eleven novel pathogenic sequence variants. BMC Med. Genet. 2017;18(1):10.
  24. Stoetzel C, Laurier V, Faivre L, Mégarbané A, Perrin-Schmitt F, Verloes A, et al. BBS8 is rarely mutated in a cohort of 128 Bardet–Biedl syndrome families. J. Hum. Genet. 2006;51:81–4.
  25. Hooda A, Karan S, Bishnoi J, Nandwani A, Sinha T. Renal transplant in a child with Bardet-Biedl syndrome: A rare cause of end-stage renal disease. Indian J. Nephrol. 2009;19:112.
  26. Sharifian M, Dadkhah-Chimeh M, Einollahi B, Nafar M, Simforoush N, Basiri A, et al. Renal transplantation in patients with Bardet-Biedl syndrome. Arch. Iran. Med. 2007;10:339–42.
  27. Dervisoglu E, Isgoren S, Kasgari D, Demir H, Yilmaz A. Obesity control and low protein diet preserve or even improve renal functions in Bardet-Biedl syndrome: a report of two cases. Med. Sci. Monit. 2011;17:CS12–4.
  28. Zacchia M, Zacchia E, Zona E, Capolongo G, Raiola I, Rinaldi L, et al. Renal phenotype in Bardet-Biedl syndrome: a combined defect of urinary concentration and dilution is associated with defective urinary AQP2 and UMOD excretion. Am. J. Physiol. – Ren. Physiol. 2016;311:F686–94.
  29. Zacchia M, Di Iorio V, Trepiccione F, Caterino M, Capasso G. The Kidney in Bardet-Biedl Syndrome: Possible Pathogenesis of Urine Concentrating Defect. Kidney Dis. 2017;3:57–65.
  30. Gourdol O, David L, Colon S, Bouvier R, Ayral A, Aguercif M, et al. Renal involvement in the Laurence-Moon-Bardet-Biedl syndrome. Apropos of 3 cases. Pediatrie. 1984;39:175–81.
  31. Kwitek-Black AE, Carmi R, Duyk GM, Buetow KH, Elbedour K, Parvari R, et al. Linkage of Bardet-Biedl syndrome to chromosome 16q and evidence for non-allelic genetic heterogeneity. Nat. Genet. 1993;5:392–6.
  32. Leppert M, Baird L, Anderson KL, Otterud B, Lupski JR, Lewis RA. Bardet-Biedl syndrome is linked to DNA markers on chromosome 11q and is genetically heterogeneous. Nat. Genet. 1994;7:108–12.
  33. Sheffield VC, Carmi R, Kwitek-Black A, Rokhlina T, Nishimura D, Duyk GM, et al. Identification of a Bardet-Biedl syndrome locus on chromosome 3 and evaluation of an efficient approach to homozygosity mapping. Hum. Mol. Genet. 1994;3:1331–5.
  34. Carmi R, Rokhlina T, Kwitek-Black AE, Elbedour K, Nishimura D, Stone EM, et al. Use of a DNA pooling strategy to identify a human obesity syndrome locus on chromosome 15. Hum. Mol. Genet. 1995;4:9–13.
  35. Pazour GJ, Dickert BL, Vucica Y, Seeley ES, Rosenbaum JL, Witman GB, et al. Chlamydomonas IFT88 and its mouse homologue, polycystic kidney disease gene tg737, are required for assembly of cilia and flagella. J. Cell Biol. 2000;151:709–18.
  36. Ansley SJ, Badano JL, Blacque OE, Hill J, Hoskins BE, Leitch CC, et al. Basal body dysfunction is a likely cause of pleiotropic Bardet-Biedl syndrome. Nature. 2003;425:628–33.
  37. Blacque OE, Reardon MJ, Li C, McCarthy J, Mahjoub MR, Ansley SJ, et al. Loss of C. elegans BBS-7 and BBS-8 protein function results in cilia defects and compromised intraflagellar transport. Genes Dev. 2004;18:1630–42.
  38. Moore SJ, Green JS, Fan Y, Bhogal AK, Dicks E, Fernandez BA, et al. Clinical and genetic epidemiology of Bardet-Biedl syndrome in Newfoundland: a 22-year prospective, population-based, cohort study. Am. J. Med. Genet. A. 2005;132A:352–60.
  39. Badano JL, Mitsuma N, Beales PL, Katsanis N. The Ciliopathies: An Emerging Class of Human Genetic Disorders. Annu. Rev. Genomics Hum. Genet. 2006;7:125–48.
  40. Seo S, Baye LM, Schulz NP, Beck JS, Zhang Q, Slusarski DC, et al. BBS6, BBS10, and BBS12 form a complex with CCT/TRiC family chaperonins and mediate BBSome assembly. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2010;107:1488–93.
  41. Zacchia M, Esposito G, Carmosino M, Barbieri C, Zacchia E, Crispo AA et al. Knockdown of the BBS10 Gene Product Affects Apical Targeting of AQP2in Renal Cells: A Possible Explanation for the Polyuria Associated with Bardet-Biedl Syndrome. Genet Syndr. Gene Ther 2014; 5:3.
  42. Zona E, Zacchia M, Di Iorio V, Capolongo G, Rinaldi L, Capasso G. Patho-physiology of renal dysfunction in Bardet-Biedl Syndrome. G Ital Nefrol 2017; 34: 62-72.
  43. Zacchia M, Capolongo G, Trepiccione F, Marion V. Impact of Local and Systemic Factors on Kidney Dysfunction in Bardet-Biedl Syndrome. Kidney Blood Press Res. 2017 ;42:784-793.
  44. Sorsby A. John Zachariah Laurence-A belated tribute. Br. J. Ophtalmol. 1932; 16:727-40.