Protetto: La malattia ateroembolica renale: fattori di rischio, diagnostica, istologia e approcci terapeutici

Abstract

L’aumento dell’età media, il potenziamento della terapia di anticoagulazione e la crescita dell’interventismo vascolare rappresentano, allo stato dell’arte, le condizioni eccellenti per l’insorgenza della malattia ateroembolica renale. Essa si osserva nei pazienti affetti da aterosclerosi diffusa, generalmente dopo cause scatenanti come la chirurgia sull’aorta, le procedure invasive (angiografia, cateterizzazioni del ventricolo sinistro, angioplastica coronarica) e la terapia anticoagulante o fibrinolitica. La clinica appare eterogenea, conseguenza dell’occlusione di piccoli vasi arteriosi a valle da parte di emboli di colesterolo provenienti da placche ateromasiche dell’aorta o di una delle sue diramazioni principali. La prossimità dei reni all’aorta addominale e l’elevato flusso di sangue che ricevono li rende tra i principali organi bersaglio. Per tale motivo, la malattia ateroembolica renale rappresenta una condizione patologica sempre attuale al letto del paziente nefropatico, sebbene la natura sistemica dell’ateroembolia renda difficile la diagnosi che rimane, spesso, misconosciuta.

Il presente manoscritto fornisce una revisione della letteratura mirata ad un’aggiornata sintesi sulla patologia allo stato dell’arte, partendo dai fattori di rischio, la diagnostica, l’istologia e gli approcci terapeutici. 

Parole chiave: aterosclerosi, emboli di colesterolo, mezzo di contrasto, danno renale acuto, malattia renale cronica.

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Protetto: Emodialisi domiciliare: una esperienza condivisa

Abstract

La domiciliarità dei trattamenti dialitici rappresenta un obiettivo primario del Ministero della Salute, obiettivo ben espresso attraverso il Piano Nazionale Cronicità ed il Documento di Indirizzo per Malattia Renale Cronica: nel paziente uremico la Emodialisi Domiciliare (EDD) e la dialisi Peritoneale (DP) rappresentano le due principali modalità di esecuzione dei trattamenti eseguibili a domicilio del paziente. La EDD è una metodica già utilizzata in passato, che ha trovato recentemente nuova applicazione attraverso innovative e più semplici tecnologie. L’autonomia del paziente e la necessità di presenza di caregiver in corso di seduta ne rappresentano ancora i principali fattori limitanti.

In questo studio osservazionale multicentrico sono stati arruolati 7 pazienti, sottoposti per 24 mesi a sei sedute emodialitiche settimanali di 180’ ciascuna: visite mediche ed esami ematochimici erano eseguiti mensilmente e le valutazioni di controllo erano effettuate ai tempi 3, 6, 12, 18 e 24 mesi. Già dopo 3-6 mesi di EDD e per tutto il periodo dello studio si è assistito ad un miglioramento nel controllo del metabolismo calcio-fosforo (decremento della fosforemia (p <0.01) con decremento del numero di chelanti del fosforo utilizzati (p <0.02)), una riduzione del paratormone (p <0.01), un miglioramento del controllo pressorio (con riduzione del numero di farmaci ipotensivi p <0.02) e una riduzione non significativa della dose di eritropoietina. La EDD, anche se applicabile ad una percentuale ridotta di pazienti (5%), ha migliorato il controllo della pressione arteriosa, il metabolismo calcio-fosforo e la anemia con una ridotta necessità di rhEPO.

Parole chiave: malattia renale cronica, dialisi domiciliare, emodialisi

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The link between homocysteine, folic acid and vitamin B12 in chronic kidney disease

Abstract

Patients with chronic kidney disease or end-stage renal disease experience tremendous cardiovascular risk. Cardiovascular events are the leading causes of death in these patient populations, thus the interest in non-traditional risk factors such as hyperhomocysteinemia, folic acid and vitamin B12 metabolism is growing.  Hyperhomocysteinemia is commonly found in CKD patients because of impaired renal metabolism and reduced renal excretion. Folic acid, the synthetic form of vitamin B9, is critical in the conversion of homocysteine to methionine like vitamin B12. Folic acid has also been shown to improve endothelial function without lowering homocysteine, suggesting an alternative explanation for the effect of folic acid on endothelial function. Whether hyperhomocysteinemia represents a reliable marker of cardiovascular risk and cardiovascular mortality or a therapeutic target in this population remains unclear. However, it is reasonable to consider folic acid with or without methylcobalamin supplementation as appropriate adjunctive therapy in patients with CKD. The purpose of this review is to summarize the characteristics of homocysteine, folic acid, and vitamin B12 metabolism, the mechanism of vascular damage, and the outcome of vitamin supplementation on hyperhomocysteinemia in patients with CKD, ESRD, dialysis treatment, and in kidney transplant recipients.

Keywords: hyperhomocysteinemia, folic acid, vitamin B12, chronic kidney disease, end-stage renal disease, cardiovascular disease

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Introduction

Chronic Kidney Disease (CKD) represents an important economic burden for health systems around the world, with an estimated global prevalence of between 11 and 13%. Rationalized measures are needed to slow the progression to end-stage kidney disease (ESRD) and to decrease cardiovascular mortality [1]. Mortality rates remain in fact above 20% per year with the use of dialysis, with more than half of all deaths related to cardiovascular disease [2]. The problem of peripheral arteries disease (PAD) is also emerging, which is more common in patients with CKD and is associated with lower limb amputations and increased mortality [3].

Traditional factors such as hypertension, dyslipidaemia and diabetes mellitus are not sufficient to explain the dramatically increased cardiovascular risk in the population with CKD/ESRD. Thus, much attention shifted to other less studied aspects of CKD such as oxidative stress, endothelial dysfunction, chronic inflammation, vascular calcification in chronic kidney disease-mineral and bone disorder (CKD-MBD) and finally hyperhomocysteinemia (HHcy) [4].

The latter, since its discovery, proved to be a plausible risk factor for the development of atherosclerotic vascular disease processes leading to cardiovascular disease (CVD) and stroke. Levels of homocysteine (Hcy) higher than 20.0 μmol/L are associated with mortality 4.5 times higher. The “homocysteine hypothesis” is supported by the fact that subjects with problems in the enzymatic pathway of homocysteine metabolism have a higher level of homocysteine than the general population and a faster progression of arteriosclerosis. Therefore, the link between cardiovascular mortality and arteriosclerosis has been the subject of debate with conflicting results [5].

 

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Esiste un ruolo per la terapia orale con ferro nell’anemia del paziente con malattia renale cronica in fase conservativa? Risultati di una esperienza clinica

Abstract

La carenza marziale gioca un ruolo importante nella patogenesi dell’anemia del paziente affetto da malattia renale cronica (MRC).

Il deficit marziale è presente in circa il 30% dei pazienti affetti da MRC non in dialisi e il trattamento di prima linea è rappresentato dai supplementi orali di ferro, così come raccomandato dalle linee guida Kidney Disease Improving Outcomes (KDIGO). A differenza del ferro endovena, infatti, i preparati per os sono più facili da reperire e somministrare, sono meno dispendiosi ed evitano frequenti venipunture. La loro efficacia è, però, limitata dallo scarso assorbimento intestinale e dagli eventi avversi che ne limitano la compliance.

Nuovi preparati orali a base di ferro sono disponibili per il trattamento dell’anemia in pazienti non in dialisi e sono stati oggetto di studi clinici che ne hanno dimostrato l’efficacia e la sicurezza in questo gruppo di pazienti, tanto da essere ritenuti una valida alternativa al ferro endovenoso.

Abbiamo condotto presso la nostra nefrologia uno studio clinico, monocentrico, prospettico, il cui scopo è stato quello di valutare la tollerabilità e l’efficacia dell’integratore alimentare composto da ferro saccarato sul metabolismo marziale di 33 soggetti adulti di entrambi i sessi, anemici e affetti da MRC stadio 3-5. L’analisi dei dati ha messo in evidenza che il ferro saccarato è un ferro orale efficace e sicuro, in grado di determinare un incremento statisticamente significativo del livello dell’emoglobina rispetto ai valori basali già dopo due mesi di terapia, seppur i suoi effetti sul ripristino dei depositi di ferro siano limitati.

Parole chiave: carenza marziale, insufficienza renale cronica, MRC, anemia, ferro orale

Introduzione

La carenza marziale, associata o meno all’anemia, rappresenta una delle condizioni più frequenti dei pazienti affetti da malattia renale cronica (MRC), siano essi in terapia conservativa o in terapia dialitica sostitutiva [1,2].

La carenza marziale è definita dalla Organizzazione Mondiale della Sanità come una condizione caratterizzata da una quantità di ferro insufficiente a mantenere la fisiologica funzione di sangue, cervello e muscoli. Essa non sempre si associa ad anemia, soprattutto se il deficit non è sufficientemente severo o è di recente insorgenza [3].

 

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Vaccino anti Covid-19 e malattia renale, stato dell’arte: dalle paure alla consapevolezza per ristabilire le vere priorità

Abstract

L’infezione da SARS-CoV-2 (Covid-19) ha colpito circa 124 milioni di persone nel mondo con circa 2.7 milioni di decessi. Una caratteristica enigmatica dell’infezione è l’ampia variabilità clinica, dalla totale assenza di sintomi a forme gravi con compromissione multiorgano ed esito fatale. Molti studi hanno evidenziato come l’insufficienza renale rappresenti un fattore di rischio importantissimo per lo sviluppo delle forme severe di malattia e l’aumentata mortalità. Una preesistente nefropatia o un danno renale acuto sono stati infatti significativamente correlati con un elevato rischio di morte per Covid-19.

Uno studio effettuato dalla Società Italiana di Nefrologia ha riportato una mortalità dieci volte maggiore tra i pazienti dializzati rispetto alla popolazione generale, specialmente nella seconda fase della pandemia (26% vs 2.4%). Questi numeri richiedono una risposta tempestiva.

Attualmente esistono tre vaccini approvati già in corso di somministrazione, Pfizer-BioNTech e Moderna, con lo stesso meccanismo d’azione e Il vaccino Vaxzevria (AstraZeneca), che sfrutta una tecnologia più tradizionale. Tutti i vaccini sono sicuri, ognuno con le proprie caratteristiche: AIFA ha suggerito di utilizzare quelli a mRNA per i pazienti anziani e fragili e riservare Vaxzevria per i pazienti maggiori di 18 anni. Il futuro è luminoso, ci sono tanti altri vaccini in fase di studio, i cui risultati preliminari sono promettenti; una parte di questi potrebbero essere approvati a breve per l’utilizzo su larga scala.

L’alta morbidità e mortalità dei pazienti affetti da malattia renale cronica e dializzati dovrebbero imporre la massima priorità per la vaccinazione contro SARS-CoV-2.

Parole chiave: SARS-CoV-2 (Covid-19), insufficienza renale cronica, vaccino

Introduzione

L’infezione da SARS-CoV-2 (Covid-19) ha colpito circa 124 milioni di persone nel mondo e si contano a tutt’oggi circa 2.7 milioni di decessi. Una caratteristica ancora enigmatica di tale infezione è l’ampia gamma di manifestazioni cliniche che variano dalla pressoché totale assenza di sintomi a forme estremamente gravi con compromissione multiorgano dall’esito inesorabilmente fatale [1]. L’elevata frequenza di infezioni asintomatiche inoltre ha indubbiamente contribuito alla rapida diffusione mondiale di SARS-CoV-2. Il principale quesito clinico a cui dare una risposta resta quindi ancora strettamente legato alla individuazione precoce dei soggetti ad alto rischio di sviluppare malattia grave. Questi individui possono trarre particolare vantaggio dall’isolamento precauzionale e soprattutto essere un gruppo prioritario per la vaccinazione [1].

 

Sebbene l’età sia il principale fattore di rischio, è stato osservato che anche gli anziani possono essere asintomatici, paucisintomatici o presentare una malattia lieve dando origine a ulteriore diffusione del virus [2].

Il livello di esposizione al virus e la carica virale, nonché fattori genetici e immunologici ancora non del tutto delineati, molto probabilmente giocano un ruolo importante, ma è stato sicuramente osservato che alcune patologie concomitanti predispongano con una elevata probabilità a sviluppare una forma di malattia più grave e spesso mortale. Diabete, ipertensione e malattie cardiovascolari sono stati elencati come fattori di rischio per forma grave di malattia sin dalla prima segnalazione nel gennaio 2020 [2].

Analizzando infatti i dati di oltre 65.000 pazienti provenienti da 25 studi in tutto il mondo, è stato evidenziato che il rischio di morte per Covid-19 viene raddoppiato dalla presenza di altre condizioni preesistenti, in particolar modo le patologie cardiovascolari. Questo risultato è stato ottenuto grazie a una ricerca nei database MEDLINE, SCOPUS, OVID, Cochrane Library e medrxiv.org dal 1° dicembre 2019 al 9 luglio 2020.

Soltanto più recentemente, la malattia renale cronica (CKD) è stata individuata come il fattore di rischio più comune, dopo l’età avanzata, per forma severa di malattia. È emerso infatti che i soggetti affetti da CKD presentano un rischio di mortalità tre volte maggiore rispetto alla popolazione generale [3,4].

 

Malattia renale e suscettibilità alle infezioni

I pazienti affetti da malattia renale, acuta e cronica, generalmente presentano di per sé un’aumentata mortalità rispetto alla popolazione generale [5], a causa di problemi correlati all’aumentato rischio di sviluppare malattie cardiovascolari e tumorali, ma anche sicuramente alla maggiore incidenza di complicanze infettive.

È stato osservato che i pazienti affetti da CKD non in dialisi hanno un rischio 3-4 volte maggiore dei pazienti con normale funzione renale di essere ricoverati per cause infettive, rischio che diventa 8 volte maggiore nei pazienti dializzati [6]. Inoltre, i pazienti affetti da CKD presentano una mortalità maggiore per polmonite rispetto alla popolazione generale [7]. Peraltro, lo stress fisiologico causato dalla risposta infiammatoria a un processo infettivo potrebbe ulteriormente indebolire organi già deficitari a causa della malattia renale o peggiorare la funzione renale stessa [5].

Le cause di questa maggiore predisposizione possono essere molteplici e, in particolare, non vanno dimenticate le patologie alla base della CKD, come per esempio il diabete mellito o le glomerulonefriti a genesi autoimmune, per citarne alcune; tali comorbilità possono giustificare un deficit immunitario di per sé o in ragione delle terapie messe in atto. Inoltre, la stasi di fluidi a livello polmonare, caratteristica dello scompenso cardiaco (spesso associato alla CKD) o dell’uremia terminale, sono una ragione ulteriore di abbassamento delle difese locali.

Il deficit immunitario dei pazienti insufficienti renali sembra essere correlato a un deficit delle cellule presentanti l’antigene (APC), che impediscono un’adeguata attivazione T-cellulare, più che a un deficit specifico di questa popolazione linfocitaria. Tale deficit può spiegare infatti anche una ridotta risposta ai vaccini antivirali da parte dei pazienti CKD [8]. Inoltre, tali pazienti presentano anche un elevato grado di infiammazione sistemica multi-fattoriale che sopprime a sua volta la risposta immunitaria, oltre ad avere grosse implicazioni cardiovascolari, come detto sopra [9].

Ciononostante, la vaccinazione antinfluenzale sembra essere efficace nel ridurre significativamente la mortalità nei pazienti dializzati [10] e insufficienti renali in stadio avanzato, per cui ormai da anni le linee guida KDIGO la raccomandano per tutti i pazienti affetti da CKD, salvo controindicazioni specifiche [11].

 

Malattia renale e infezione da SARS-CoV-2 (Covid-19)

Nel caso di SARS-CoV-2 l’ipotesi di una particolare suscettibilità all’infezione e allo sviluppo di complicanze più gravi da parte dei pazienti affetti da malattia renale risulta ulteriormente coerente con il fatto che rene e cuore presentano la più alta espressione di recettori ACE2, a cui è stato appunto dimostrato che il virus si lega [12]. Questo si traduce clinicamente in forme più importanti di infezione e maggior tasso di ospedalizzazione e mortalità nei pazienti che presentano una preesistente nefropatia.

L’infezione da SARS-CoV-2 può essere essa stessa causa di danno renale acuto (AKI), ma è sicuramente un fattore di rischio indipendente di elevata mortalità nei pazienti con nefropatia preesistente. I recettori ACE2, il danno virale diretto e il danno immuno-mediato svolgono ruoli importanti nella correlazione tra malattia renale e infezione severa [3]. L’AKI nel corso dell’infezione potrebbe derivare dall’effetto sinergico citotropico del virus e dalla risposta sistemica infiammatoria secondaria all’attivazione citochinica. Sono stati riportati casi di Collapsing Glomerulopathy in alcune biopsie renali di pazienti, come variante della glomerulosclerosi segmentale focale indotta dal danno virale [13,14].

L’incidenza di AKI in base agli studi epidemiologici disponibili è infatti significativamente più alta nel contesto di infezione più severa [1517]. Altri possibili meccanismi responsabili di AKI potrebbero essere ricondotti a necrosi tubulare acuta (ATN), a insufficienza multiorgano e a stato di shock. Anche la tossicità delle terapie e l’eventuale esposizione al mezzo di contrasto per esami di imaging possono certamente svolgere un ruolo [18].

L’impatto dell’infezione da SARS-CoV-2 sulla CKD è parimenti molto importante. Numerosi studi hanno documentato una mortalità significativamente maggiore in questa coorte di pazienti. È stata riportato che l’incidenza di AKI è sicuramente più elevata nei pazienti già affetti da CKD. Per contro, l’incidenza di CKD residuata in seguito a danno renale acuto in corso di Covid-19 è risultata variabile dallo 0,7-47,6%, in base agli studi effettuati [19,20].

È stato inoltre osservato che la malattia renale e il danno renale acuto sono sicuramente associati a un più alto rischio di morte nei pazienti Covid-19. Un recente studio condotto nel Regno Unito in ambiente intensivo ha infatti esaminato l’associazione tra malattia renale ed esiti clinici sfavorevoli nei pazienti con Covid-19. Il lavoro, condotto all’Imperial College di Londra, ha contato 372 pazienti affetti da Covid-19 (per il 72% uomini, media di circa 60 anni) ricoverati in terapia intensiva in quattro ospedali in UK dal 10 marzo al 23 luglio 2020 [21]. Nel 58% (216) dei pazienti è stata riscontrata insufficienza renale in diverso stadio. Nel 45% si è assistito all’insorgenza di danno renale acuto (AKI), mentre il 13% era già noto per una nefropatia preesistente. Nei pazienti che hanno presentato AKI, non era nota alcuna malattia renale antecedente al loro ricovero in terapia intensiva, suggerendo che il danno sia stato direttamente indotto dall’infezione. La mortalità osservata è stata invece assolutamente maggiore nel gruppo con malattia renale preesistente, confermando questa come uno dei fattori di rischio principali per lo sviluppo di infezione grave a prognosi sfavorevole [21].

La medesima evidenza è stata confermata da Fominskiy et al [22] in uno studio condotto su 195 pazienti affetti da Covid-19 e ricoverati presso reparti di terapia intensiva dell’IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano nel corso della prima ondata. È stato infatti riportato che 3 su 4 pazienti sottoposti a ventilazione invasiva hanno sviluppato danno renale acuto, di cui 1 su 6 è stato trattato con terapia renale sostitutiva in continuo (CRRT). I pazienti con AKI hanno presentato una mortalità approssimativamente del 40% e i pazienti trattati con CRRT di circa il 50% [22].

Gli studi hanno confermato l’età avanzata come importante fattore di rischio per AKI e necessità di CRRT, ma tale fattore di rischio è risultato nettamente aumentato se in presenza di preesistente nefropatia, confermando l’insufficienza renale come fattore prognostico assolutamente sfavorevole di per sé [15,23,24].

Certamente va ricordato che molti pazienti con malattia renale cronica presentano comorbilità multiple come diabete e ipertensione, che possono ulteriormente predisporli a Covid-19. Una recente meta-analisi ha mostrato infatti che circa il 20% dei pazienti con CKD che hanno contratto Covid-19 soffriva contestualmente di altre patologie gravi con un rischio 3 volte superiore rispetto però a quelli senza CKD [25].

Va segnalato inoltre l’impatto del Covid-19 sulla popolazione di nefropatici nel nostro paese. Gli effetti dell’epidemia sui pazienti dializzati, secondo quanto evidenziato e riportato da un’indagine dalla Società Italiana di Nefrologia, sono stati decisamente importanti. Fra i dializzati si è infatti registrata una mortalità dieci volte superiore a quella a oggi stimata nella popolazione generale, soprattutto durante la seconda fase della pandemia (26% vs 2.4%) [26]. L’analisi è stata condotta su pazienti con malattia renale in stadio avanzato, pazienti in emodialisi, emodialisi domiciliare, dialisi peritoneale e trapiantati. I dati hanno documentato che nel corso della seconda ondata il numero totale dei pazienti affetti da insufficienza renale con tampone positivo è quadruplicato: il numero dei pazienti in emodialisi positivi è passato dal 3,4% della prima ondata all’11,6% della seconda ondata; il numero dei pazienti in dialisi peritoneale e domiciliare è andato dall’1,3% al 6,8%. È stato documentato inoltre un picco pure per i pazienti trapiantati, la cui positività è passata dallo 0.8% al 5%. I dati rilevati hanno inoltre documentato un rischio di mortalità estremamente elevato per i malati affetti da CKD (soprattutto dializzati e trapiantati).

Con particolare riferimento ai pazienti trapiantati di rene, è noto da precedenti epidemie di coronavirus diverse da Covid-19 come questi pazienti siano particolarmente suscettibili, anche in relazione alle concomitanti terapie immunosoppressive [27,28]. I pazienti trapiantati sono a maggior rischio di infezione, in particolare per la depressione della risposta immunitaria T-cellulare secondaria all’immunosoppressione. Il rischio è più elevato durante i primi 3 mesi dopo il trapianto, in particolare se i pazienti ricevono una terapia di induzione con agenti che riducono i linfociti [29,30]. Pertanto, durante la pandemia Covid-19, il trapianto di rene elettivo deve essere eseguito con cautela e spesso ritardato.

Nei casi di Covid-19 relativi a pazienti trapiantati sono stati descritti sintomi iniziali lievi, come febbre di basso grado, tosse lieve e normale conteggio dei globuli bianchi, verosimilmente a causa dell’effetto inibitorio della terapia immunosoppressiva sulla tempesta citochinica [29]. Quindi, anche i sintomi lievi o atipici non dovrebbero essere sottovalutati e non possono escludere un successivo decorso insidioso e dall’esito fatale.

Pertanto, i pazienti affetti da insufficienza renale rappresentano realmente una coorte di soggetti estremamente a rischio a cui è necessario prestare massima attenzione, adottando ogni sforzo per prevenire la progressione della malattia o del danno al fine di ridurne la mortalità. L’elevata prevalenza di CKD in combinazione con l’elevato rischio di mortalità da SARS-CoV-2 richiede quindi un’azione urgente di tipo preventivo, prima ancora che terapeutico.

Figura 1: Insufficienza renale come fattore di rischio di mortalità in corso di Covid-19
Figura 1: Insufficienza renale come fattore di rischio di mortalità in corso di Covid-19

Vaccini anti SARS-CoV-2 attualmente disponibili

I vaccini si configurano da sempre come un bene fondamentale oltre che come la strategia principale con cui l’umanità è riuscita a sconfiggere molte malattie infettive. In soli undici mesi è stato ottenuto un vaccino e questo ha rappresentato una conquista senza precedenti [31].

Il vaccino Covid-19 mRNA BNT162b2 (Comirnaty), noto come Pfizer-BioNTech, è stato il primo vaccino disponibile in Italia ai soggetti a partire dai 16 anni di età per prevenire Covid-19 [32,33]. Il vaccino è stato autorizzato da EMA (European Medicines Agency – Agenzia Europea per i Medicinali) [34] e AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) [35,36]. Per la sua realizzazione sono state regolarmente rispettate tutte le abituali fasi di verifica finalizzate alla valutazione di sicurezza e di efficacia [37]. In Italia la sua somministrazione è stata avviata il 27 dicembre, secondo il piano nazionale di vaccinazione che prevede più tappe.

Il vaccino Covid-19 mRNA BNT162b2 (Comirnaty) è stato il primo ad arrivare in Italia, seguito da Covid-19 Vaccine mRNA-1273, noto più comunemente come vaccino Moderna e con il medesimo meccanismo d’azione [37], approvato da EMA il 6 gennaio 2021 [38] e da AIFA il giorno successivo [39].

Ma come si comporta SARS-CoV-2 all’interno dell’organismo? E come funzionano i vaccini a disposizione? La singola particella di SARS-CoV-2 ha forma rotondeggiante e sulla sua superficie presenta delle “punte” rendono il virus simile a una corona (da cui il nome Coronavirus) [37]. La proteina Spike presente sulle punte si lega all’enzima di conversione dell’angiotensina 2 (ACE2) presente sulle cellule dell’epitelio polmonare, ed entra nella cellula impedendo all’enzima di esplicare la propria funzione protettiva verso infezioni ed agenti esterni. La proteina Spike può essere quindi paragonata a una chiave che consente l’inclusione del virus nelle cellule dell’organismo. Dentro la cellula il virus rilascia la propria identità genetica (RNA) e induce la cellula alla produzione di proteine virali che generano nuovi coronavirus: questi a loro volta infettano altre cellule, sostenendo quindi il processo alla base della malattia [3,20].

I vaccini Covid-19 mRNA BNT162b2 (Comirnaty) e Covid-19 mRNA-1273 sono stati pensati per stimolare una risposta immunitaria atta a neutralizzare la proteina Spike, al fine di inibire l’infezione delle cellule. Essi contengono le molecole di RNA messaggero (mRNA), ossia le “istruzioni” necessarie per costruire le proteine Spike del virus SARS-CoV-2. Le molecole di mRNA sono inserite in una vescicola lipidica che protegge l’mRNA stesso per evitarne la degradazione da parte delle difese immunitarie, in quanto riconosciuto come estraneo all’organismo [32,33,40]. All’interno dell’organismo, il mRNA è internalizzato nel citoplasma delle cellule e induce la creazione della sola proteina Spike, che, riconosciuta estranea, stimola la produzione di anticorpi specifici. Con il vaccino quindi si inocula nelle cellule solamente l’informazione genetica fondamentale per costruire copie della proteina Spike [32,33,40]. La vaccinazione inoltre determina anche una attivazione delle cellule T che preparano le cosiddette “cellule di memoria” del sistema immunitario. Dopo aver svolto l’azione di induzione anticorpale, il mRNA del vaccino si degrada naturalmente nell’arco di pochi giorni. Non esiste pertanto alcun rischio che venga integrato nel DNA delle cellule dell’organismo in via definitiva. Il vaccino Covid-19 m RNA BNT162b2 (Comirnaty) prevede due somministrazioni a distanza di almeno 21 giorni l’una dall’altra.

Il vaccino Pfizer BioNTech e il Moderna sono sicuri, come conferma anche il New England Journal of Medicine [33]. Il dubbio mediaticamente espresso su una troppo rapida produzione e distribuzione di questo vaccino può essere facilmente fugato. Gli studi sui vaccini anti Covid-19 hanno avuto inizio nel corso della prima ondata e certamente sono durati un periodo relativamente breve rispetto ai tempi abituali. Questo perché gli studi hanno coinvolto un numero di soggetti dieci volte maggiore rispetto a quanto osservato in studi analoghi standardizzati per la messa a punto di altri vaccini. È stato pertanto condotto un lavoro di enormi proporzioni, sufficienti documentare l’efficacia e la sicurezza del vaccino, senza saltare nessuna fase sperimentale normalmente prevista [40]. A questo ha indubbiamente contribuito anche la ricerca precedentemente effettuata su altri vaccini a RNA, frequentemente usati in malattie tumorali, e anche le enormi risorse umane ed economiche messe a disposizione rapidamente, non ultima la tempestiva supervisione delle agenzie regolatorie. Tutti questi fattori insieme hanno reso possibile risparmiare anni sui tempi di approvazione, in un momento storico che rendeva necessario l’avvio della campagna vaccinale quanto prima.

Gli studi si sono svolti in sei Paesi: Stati Uniti, Germania, Brasile, Argentina, Sudafrica e Turchia, con l’adesione di più di 44mila persone. La metà dei soggetti ha ricevuto il vaccino, l’altra metà ha ricevuto un placebo. La stima dell’efficacia è stata valutata su oltre 36mila persone a partire dai 16 anni di età (compresi soggetti di età superiore ai 75 anni) in assenza di segni di precedente infezione [33]. È stato quindi dimostrato che il numero di casi sintomatici di Covid-19 si è ridotto del 95% nei soggetti che hanno ricevuto il vaccino rispetto a quelli che hanno ricevuto il placebo [41].

Il vaccino è stato somministrato inizialmente in modalità prioritaria alle categorie più a rischio, in primis agli operatori sanitari. Attualmente, è disponibile su larga scala. Va segnalato inoltre un recente studio del Centri per la Prevenzione e il Controllo delle Malattie [42] che rileva come i vaccini mRNA Covid-19 siano molto efficaci nel prevenire la malattia tra sanitari e operatori essenziali. Lo studio ha dimostrato che la vaccinazione parziale con un vaccino mRNA ha ridotto il rischio di infezione del 80% (due settimane dopo la singola dose), mentre la vaccinazione completa ha abbattuto il rischio di infezione del 90% (due settimane dopo la seconda dose).

Per quanto riguarda le prospettive future, un terzo vaccino con tecnologia RNA è il CVnCoV, sviluppato dalla farmaceutica tedesca CureVac e dalla Coalition for Epidemic Preparedness Innovation (CEPI), ed è in attesa di autorizzazione da parte di EMA dal febbraio 2021 [43].

Un’altra tipologia di vaccino anti SARS-Cov-2 attualmente a disposizione è il vaccino Covid-19 AstraZeneca, approvato in prima battuta da EMA [44] e da AIFA [36] rispettivamente in data 29 e 30 gennaio 2021, destinato ai soggetti di età pari o superiore ai 18 anni [45]. Questo vaccino ha un meccanismo sostanzialmente differente dai precedenti. È composto infatti da un adenovirus di scimpanzé incapace di replicarsi (ChAdOx1 – Chimpanzee Adenovirus Oxford 1) e modificato per veicolare l’informazione genetica destinata a produrre la proteina Spike del virus SARS-CoV-2. In sintesi, l’adenovirus è stato geneticamente modificato per sostituire una delle proteine dell’adenovirus con la proteina Spike del SARS-CoV-2, verso cui si genererà la risposta immunitaria nell’organismo ospite [45].

Quale è il potenziale vantaggio di questo approccio rispetto a quello usato per gli altri vaccini? Uno è indubbiamente la maggiore stabilità dell’“involucro” del vaccino, in quanto rappresentato da un altro agente virale: mentre gli altri vaccini richiedono per la loro conservazione temperature molto basse, questo tipo di vaccino può essere invece tranquillamente conservato sei mesi in un comune frigorifero [45].

Quattro studi clinici randomizzati, in doppio cieco, di cui due condotti nel Regno Unito, uno in Brasile e uno Sudafrica, hanno documentato che tale vaccino è sicuro ed efficace nella prevenzione della malattia sintomatica nelle persone a partire dai 18 anni di età [46]. Questi studi hanno coinvolto più di 20.000 persone. I partecipanti, di età ≥18 anni sono stati randomizzati e assegnati a uno dei due gruppi: gruppo di soggetti che hanno ricevuto il vaccino e il gruppo di controllo, che in questo caso ha ricevuto vaccino antimeningococcico coniugato ACWY o soluzione salina, con un rapporto di allocazione 1:1. I dati di sicurezza sono basati sull’analisi ad interim di dati aggregati provenienti dai quattro studi clinici di riferimento [46]. Le reazioni avverse registrate più frequentemente erano generalmente lievi-moderate e si sono risolte dopo pochi giorni dalla vaccinazione. Le più comuni sono state: dolore nel sito di iniezione, cefalea, astenia, mialgie, malessere generalizzato, brividi, febbre, artralgie e nausea [46].

I risultati ottenuti sono sicuramente confortanti; la domanda da porsi è quindi se questo vaccino sia sicuro ed efficace al pari di quelli precedentemente descritti. A questo quesito rispondono gli studi clinici. I dati di sicurezza emersi dagli studi preliminari sono risultati molto buoni. Per quanto riguarda il profilo di efficacia i dati sinora disponibili la hanno attestata a circa il 60% [46]. Seppure in termini puramente numerici, l’efficacia sembri quindi significativamente minore rispetto al vaccino Covid-19 mRNA BNT162b2; in realtà, il vaccino AstraZeneca presenta una buona efficacia, sicuramente superiore per esempio a quella del comune vaccino antiinfluenzale impiegato annualmente e che ogni anno fornisce comunque una ottima copertura contro l’influenza stagionale, in special modo nei soggetti fragili. Il vero limite che riguarda invece il vaccino AstraZeneca sembrerebbe verosimilmente correlato alla sua incapacità nel prevenire le infezioni asintomatiche. In sintesi, le persone sono protette dalla malattia, ma possono infettarsi in maniera asintomatica e forse trasmettere il virus ad altri [45].

L’AIFA aveva in prima battuta autorizzato l’utilizzo di questo vaccino sino ai 55 anni di età [36], limite attualmente in estensione a soggetti più anziani. Tuttavia, un’adeguata protezione è comunque auspicabile, sia in base all’esperienza ottenuta con altri vaccini, sia per la buona risposta immunitaria riscontrata in questa fascia di età. Poiché esistono peraltro dati attendibili sulla sicurezza in questa coorte, gli esperti dell’EMA ritengono che il vaccino possa essere perciò utilizzato a breve anche negli adulti più anziani.

Quindi, al momento attuale il vaccino AstraZeneca non può essere considerato lo strumento ideale per raggiungere l’obiettivo fondamentale dell’immunità di gregge. Tuttavia, presenta un rapporto beneficio/rischio favorevole ed è sicuramente un’arma per il contenimento dell’infezione. È bene sottolineare che la sicurezza del vaccino è stata comunque dimostrata in tutti e quattro gli studi presi in esame [46].

Il vaccino AstraZeneca non è l’unico prodotto che sfrutta la tecnologia dei vettori virali non replicanti. Su questo tipo di meccanismo d’azione si riconoscono altri vaccini come quello russo Gam-COVID-Vac (Sputnik V) [47], quello cinese AD5-nCOV Convidecia [48] e il vaccino Ad26.COV2.S progettato dalla farmaceutica belga Janssen sotto la società americana Johnson & Johnson [48]. Convidecia e il vaccino di Janssen Johnson & Johnson [48] sono entrambi vaccini “single-dose”, che offrono una logistica meno complicata, e possono essere conservati in refrigerazione ordinaria per diversi mesi. Questi ultimi vaccini non sono ancora in utilizzo in Italia, seppure la loro immissione nel programma vaccinale dovrebbe essere prevista a breve.

Va invece riportato che in seguito all’introduzione del vaccino AstraZeneca in UE sono emerse segnalazioni di eventi trombotici potenzialmente correlabili, producendo allarme generalizzato nella popolazione. Tuttavia, l’EMA ha comunicato che alla data del 10/3/2021, il sistema di vigilanza europea degli eventi avversi EudraVigilance aveva registrato 30 casi di eventi trombotici in 5 milioni di soggetti vaccinati e che tale numero risultava paragonabile al tasso di trombosi abitualmente registrato nella popolazione generale. Negli studi registrativi (condotti peraltro sotto stretta sorveglianza degli eventi avversi) non risultava segnalato alcun aumento del rischio di eventi trombotici. In data 18/3/2021 EMA e AIFA, dopo una revisione dei casi segnalati, si sono espresse nuovamente in modo favorevole verso tale vaccino definendolo sicuro ed efficace, escludendo relazioni tra casi di trombosi e la somministrazione dei sieri e reinserendolo nella campagna vaccinale.

A tutt’oggi il vaccino AstraZeneca rappresenta pertanto un’alternativa assolutamente utile. In seguito al caos conseguente allo stop imposto dall’UE per la somministrazione del vaccino, l’azienda ha deciso però di cambiarne il nome in Vaxezevria, modificando la scheda tecnica e riportando tra gli effetti collaterali anche le trombosi (seppure non siano stati dimostrata associazione causale tra i decessi e la somministrazione del vaccino).

Attualmente la Commissione tecnico-scientifica dell’AIFA ha indicato pertanto il seguente utilizzo preferenziale dei vaccini [35,36]:

  • vaccini a mRNA nei soggetti anziani e/o a più alto rischio di sviluppare una malattia grave
  • vaccino Vaxezevria nei soggetti maggiori di 18 anni, ad eccezione però dei soggetti estremamente vulnerabili tra cui vanno certamente annoverati i pazienti dializzati e trapiantati. Sulla scorta dei dati di immunogenicità e di quelli di sicurezza, il rapporto beneficio/rischio del vaccino resta comunque vantaggioso nei soggetti più anziani in assenza di specifici fattori di rischio.

 

Conclusione

La storia insegna da sempre che i vaccini sono sinonimo di vita. Non esiste malattia che sia meglio contrarre piuttosto che vaccinarsi, perché il rischio di ammalarsi supera sempre e comunque quello vaccinale.

L’elevato rischio di infezione grave e di aumentata mortalità in presenza di insufficienza renale è ormai documentato da plurime evidenze cliniche e rende il vaccino altamente raccomandato per questa coorte di pazienti, anche indipendentemente dal fattore età. È necessario quindi che in ambiente nefrologico ci si muova in un’unica direzione al fine di delineare quanto prima una regolamentazione che definisca questi pazienti come appartenenti a una categoria ad elevato rischio e di condurre a una rapida somministrazione di vaccini in modalità prioritaria, soprattutto per i soggetti affetti dalla malattia in stadio avanzato, per i pazienti dializzati e per i pazienti trapiantati.

A questo proposito va segnalato lo sforzo dimostrato dalla Società Italiana di Nefrologia che, con l’impegno congiunto di altre associazioni di settore come ANED (Associazione Nazionale Emodializzati Dialisi e Trapianto) e FIR (Fondazione Italiana del Rene), ha ottenuto l’aggiornamento del piano strategico nazionale di vaccinazione da parte del Ministero della Salute, dell’AIFA, del Comitato Tecnico Scientifico e del Commissario Straordinario per l’emergenza Covid-19. Infatti, nella lettera di impegno del 9 Febbraio firmata dal già Commissario Arcuri, vengono inseriti nella categoria di persone vulnerabili e con priorità per la vaccinazione tutti i pazienti con patologia renale, dializzati e soggetti portatori di trapianto renale. Questo importante traguardo dimostra che la collaborazione sinergica da parte di tutti gli enti coinvolti nel settore migliora la possibilità di raggiungere importanti obiettivi in modo più tempestivo ed efficace.

I malati affetti da nefropatie croniche, in dialisi o trapiantati hanno pagato un tributo molto alto alla pandemia Covid-19. Per tale motivo è necessario che questa popolazione particolarmente fragile sia non soltanto protetta nel minor tempo possibile ma anche monitorata nel tempo, per rilevare la risposta immunologica che seguirà alla vaccinazione e la sua reale efficacia.

 

Bibliografia

  1. Sciarrone Alibrandi MT, Vespa M. Perché è importante vaccinarsi per il Covid-19? AIRP onlus 2021. http://www.renepolicistico.it/2021/01/25/perche-e-importante-vaccinarsi-per-il-covid-19/
  2. Rashedi J, Mahdavi Poor B, Asgharzadeh V, Pourostadi M, Samadi Kafil H, Vegari A, et al. Risk Factors for COVID-19. Infez Med 2020; 28(4):469-74.
  3. Adapa S, Chenna A, Balla M, Merugu GP, Koduri NM, Daggubati SR, et al. COVID-19 Pandemic Causing Acute Kidney Injury and Impact on Patients With Chronic Kidney Disease and Renal Transplantation. J Clin Med Res 2020; 12(6):352-61.
  4. Gagliardi I, Patella G, Michael A, Serra R, Provenzano M, Andreucci M. COVID-19 and the Kidney: From Epidemiology to Clinical Practice. J Clin Med 2020; 9(8).
  5. Sciarrone Alibrandi MT, Vespa M. Kidney, ADPKD and Covid-19: the double role of renal fragility. G Clin Nefrol e Dial 2020; 32(1):99-101.
  6. US Renal Data System. 2016 Annual Data Report: Epidemiology of Kidney Disease in the United States. Am J Kidney Dis 2017; 69(3):A4.
  7. James MT, Quan H, Tonelli M, Manns BJ, Faris P, Laupland KB, et al. CKD and risk of hospitalization and death with pneumonia. Am J Kidney Dis 2009; 54(1):24-32.
  8. Girndt M, Köhler H, Schiedhelm-Weick E, Meyer zum Büschenfelde KH, Fleischer B. T cell activation defect in hemodialysis patients: evidence for a role of the B7/CD28 pathway. Kidney Int 1993; 44(2):359-65.
  9. Podkowińska A, Formanowicz D. Chronic Kidney Disease as Oxidative Stress and Inflammatory-Mediated Cardiovascular Disease. Antioxid Basel Switz 2020; 9(8).
  10. Bond TC, Spaulding AC, Krisher J, McClellan W. Mortality of dialysis patients according to influenza and pneumococcal vaccination status. Am J Kidney Dis 2012; 60(6):959-65.
  11. Levin A, Stevens PE, Bilous RW, Coresh J, et al. Kidney disease: Improving global outcomes (KDIGO) CKD work group. KDIGO 2012 clinical practice guideline for the evaluation and management of chronic kidney disease. Kidney Int Suppl 2013; 3(1):1-150.
  12. Hamming I, Timens W, Bulthuis MLC, Lely AT, Navis GJ, van Goor H. Tissue distribution of ACE2 protein, the functional receptor for SARS coronavirus. A first step in understanding SARS pathogenesis. J Pathol 2004; 203(2):631-7.
  13. Gaillard F, Ismael S, Sannier A, Tarhini H, Volpe T, Greze C, et al. Tubuloreticular inclusions in COVID-19-related collapsing glomerulopathy. Kidney Int 2020; 98(1):241.
  14. Larsen CP, Bourne TD, Wilson JD, Saqqa O, Sharshir MA. Collapsing Glomerulopathy in a Patient With COVID-19. Kidney Int Rep 2020; 5(6):935-9.
  15. Cheng Y, Luo R, Wang K, Zhang M, Wang Z, Dong L, et al. Kidney disease is associated with in-hospital death of patients with COVID-19. Kidney Int 2020; 97(5):829-38.
  16. Pei G, Zhang Z, Peng J, Liu L, Zhang C, Yu C, et al. Renal Involvement and Early Prognosis in Patients with COVID-19 Pneumonia. J Am Soc Nephrol 2020; 31(6):1157-65.
  17. Ali H, Daoud A, Mohamed MM, Salim SA, Yessayan L, Baharani J, et al. Survival rate in acute kidney injury superimposed COVID-19 patients: a systematic review and meta-analysis. Ren Fail 2020; 42(1):393-7.
  18. Mohamed MMB, Lukitsch I, Torres-Ortiz AE, Walker JB, Varghese V, Hernandez-Arroyo CF, et al. Acute Kidney Injury Associated with Coronavirus Disease 2019 in Urban New Orleans. Kidney360 2020; 1(7):614-22.
  19. Arentz M, Yim E, Klaff L, Lokhandwala S, Riedo FX, Chong M, et al. Characteristics and Outcomes of 21 Critically Ill Patients With COVID-19 in Washington State. JAMA 2020; 323(16):1612-4.
  20. Guan W-J, Ni Z-Y, Hu Y, Liang W-H, Ou C-Q, He J-X, et al. Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China. N Engl J Med 2020; 382(18):1708-20.
  21. Stephens JR, Stümpfle R, Patel P, Brett S, Broomhead R, Baharlo B, et al. Analysis of Critical Care Severity of Illness Scoring Systems in Patients With Coronavirus Disease 2019: A Retrospective Analysis of Three U.K. ICUs. Crit Care Med 2021; 49(1):e105-7.
  22. Fominskiy EV, Scandroglio AM, Monti G, Calabrò MG, Landoni G, Dell’Acqua A, et al. Prevalence, Characteristics, Risk Factors, and Outcomes of Invasively Ventilated COVID-19 Patients with Acute Kidney Injury and Renal Replacement Therapy. Blood Purif 2021; 50(1):102-9.
  23. Bruchfeld A. The COVID-19 pandemic: consequences for nephrology. Nat Rev Nephrol 2021; 17(2):81-2.
  24. Grasselli G, Zangrillo A, Zanella A, Antonelli M, Cabrini L, Castelli A, et al. Baseline Characteristics and Outcomes of 1591 Patients Infected With SARS-CoV-2 Admitted to ICUs of the Lombardy Region, Italy. JAMA 2020; 323(16):1574-81.
  25. Henry BM, Lippi G. Chronic kidney disease is associated with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19) infection. Int Urol Nephrol 2020; 52(6):1193-4.
  26. Quintaliani G, Reboldi G, Di Napoli A, Nordio M, Limido A, Aucella F, et al. Exposure to novel coronavirus in patients on renal replacement therapy during the exponential phase of COVID-19 pandemic: survey of the Italian Society of Nephrology. J Nephrol 2020; 33(4):725-36.
  27. Kumar D, Tellier R, Draker R, Levy G, Humar A. Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS) in a liver transplant recipient and guidelines for donor SARS screening. Am J Transplant 2003; 3(8):977-81.
  28. AlGhamdi M, Mushtaq F, Awn N, Shalhoub S. MERS CoV infection in two renal transplant recipients: case report. Am J Transplant 2015; 15(4):1101-4.
  29. Zhu L, Xu X, Ma K, Yang J, Guan H, Chen S, et al. Successful recovery of COVID-19 pneumonia in a renal transplant recipient with long-term immunosuppression. Am J Transplant 2020; 20(7):1859-63.
  30. Banerjee D, Popoola J, Shah S, Ster IC, Quan V, Phanish M. COVID-19 infection in kidney transplant recipients. Kidney Int 2020; 97(6):1076-82.
  31. Baden LR, El Sahly HM, Essink B, Kotloff K, Frey S, Novak R, et al. Efficacy and Safety of the mRNA-1273 SARS-CoV-2 Vaccine. N Engl J Med 2021; 384(5):403-16.
  32. Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N, Absalon J, Gurtman A, Lockhart S, et al. Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine. N Engl J Med 2020; 383(27):2603-15.
  33. Anderson EJ, Rouphael NG, Widge AT, Jackson LA, Roberts PC, Makhene M, et al. Safety and Immunogenicity of SARS-CoV-2 mRNA-1273 Vaccine in Older Adults. N Engl J Med 2020; 383(25):2427-38.
  34. Glanville D. COVID-19 vaccines: key facts. European Medicines Agency 2020. https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/overview/public-health-threats/coronavirus-disease-covid-19/treatments-vaccines/covid-19-vaccines-key-facts
  35. Agenzia Italiana del Farmaco. Vaccini a mRNA. https://aifa.gov.it/vaccini-mrna
  36. Agenzia Italiana del Farmaco. Vaccini a vettore virale. https://aifa.gov.it/vaccini-vettore-virale
  37. Azzolini E. Vaccino COVID Pfizer-BioNTech: cos’è, come funziona e perché è sicuro. Humanitas 2021. https://www.humanitas.it/news/vaccino-covid-pfizer-biontech-cose-come-funziona-e-perche-e-sicuro/
  38. Glanville D. EMA recommends COVID-19 Vaccine Moderna for authorisation in the EU. European Medicines Agency 2021. https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-recommends-covid-19-vaccine-moderna-authorisation-eu
  39. Agenzia Italiana del Farmaco. COVID-19: AIFA authorizes Moderna vaccine: https://aifa.gov.it/-/covid-19-aifa-autorizza-vaccino-moderna
  40. Sharma O, Sultan AA, Ding H, Triggle CR. A Review of the Progress and Challenges of Developing a Vaccine for COVID-19. Front Immunol 2020; 11:2413.
  41. Chagla Z. The BNT162b2 (BioNTech/Pfizer) vaccine had 95% efficacy against COVID-19 ≥7 days after the 2nd dose. Ann Intern Med 2021; 174(2):JC15.
  42. Centers for Disease Control and Prevention. CDC Works 24/7. Centers for Disease Control and Prevention 2021. https://www.cdc.gov/index.htm
  43. Dimitrova EK. EMA starts rolling review of CureVac’s COVID-19 vaccine (CVnCoV). European Medicines Agency 2021: https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-starts-rolling-review-curevacs-covid-19-vaccine-cvncov
  44. Pinho AC. EMA recommends COVID-19 Vaccine AstraZeneca for authorisation in the EU. European Medicines Agency 2021. https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-recommends-covid-19-vaccine-astrazeneca-authorisation-eu
  45. Knoll MD, Wonodi C. Oxford-AstraZeneca COVID-19 vaccine efficacy. The Lancet 2021; 397(10269):72-4.
  46. Voysey M, Clemens SAC, Madhi SA, Weckx LY, Folegatti PM, Aley PK, et al. Safety and efficacy of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine (AZD1222) against SARS-CoV-2: an interim analysis of four randomised controlled trials in Brazil, South Africa, and the UK. Lancet Lond Engl 2021; 397(10269):99-111.
  47. Logunov DY, Dolzhikova IV, Shcheblyakov DV, Tukhvatulin AI, Zubkova OV, Dzharullaeva AS, et al. Safety and efficacy of an rAd26 and rAd5 vector-based heterologous prime-boost COVID-19 vaccine: an interim analysis of a randomised controlled phase 3 trial in Russia. Lancet Lond Engl 2021; 397(10275):671-81.
  48. Mercado NB, Zahn R, Wegmann F, Loos C, Chandrashekar A, Yu J, et al. Single-shot Ad26 vaccine protects against SARS-CoV-2 in rhesus macaques. Nature 2020; 586(7830):583-8.

Chelanti del fosforo: trigger per la formazione di diverticoli intestinali in un paziente affetto da ADPKD

Abstract

L’iperfosforemia è frequentemente osservata nei pazienti affetti da malattia renale cronica e costituisce un importante fattore di rischio cardiovascolare in questa popolazione di pazienti. I farmaci chelanti del fosforo rappresentano una strategia terapeutica fondamentale per ridurre i livelli di fosforemia, pur avendo effetti collaterali non trascurabili, soprattutto a livello dell’apparato gastrointestinale, quali gastrite, diarrea e stipsi.

Riportiamo il caso di un paziente in trattamento emodialitico affetto da malattia renale cronica secondaria a malattia policistica autosomica dominante in cui il trattamento con chelanti del fosforo è stato complicato dalla comparsa di diverticolosi intestinale evoluta in diverticolite acuta.

Parole chiave: iperfosforemia, chelanti del fosforo, malattia renale cronica, malattia policistica autosomica dominante, diverticoli intestinali, diverticolite acuta

Spett.le Editore,

Un recente evento avverso nella gestione di un paziente emodializzato presso la nostra U.O.C. di Nefrologia e Dialisi ci ha impegnati particolarmente e ci ha indotto a pubblicare questa comunicazione, per stimolare la discussione sull’uso dei chelanti del fosforo nei pazienti con insufficienza renale cronica secondaria a Rene Policistico dell’Adulto (ADPKD).

L’iperfosforemia nei pazienti con malattia renale cronica è un accertato fattore di rischio cardiovascolare [13]. La dieta ipofosforica e gli agenti chelanti del fosforo sono, infatti, prescritti nei pazienti con insufficienza renale cronica in fase conservativa ed evoluta in uremia al fine di ridurre i livelli di fosforemia, di migliorare l’iperparatiroidismo secondario ed attenuare la progressione delle calcificazioni vascolari [37]. Inoltre, gli effetti benefici dei chelanti del fosforo sono correlati ad una aumentata sopravvivenza dei pazienti in trattamento emodialitico, in maniera indipendente da altri fattori [8].

 

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L’andamento della funzione renale nello stadio CKD 5: un destino già scritto?

Abstract

Introduzione e scopo: Gli stadi 4 e 5 della Malattia Renale Cronica sono sempre stati considerati difficili da modificare nella loro progressione ed evoluzione. Noi abbiamo valutato retrospettivamente i nostri pazienti in CKD5 (dall’1/1/2016 al 31/12/2018), per analizzarne l’evoluzione funzionale nel tempo.

Materiale e Metodi: Sono stati inclusi pazienti con follow-up >6 mesi e almeno 4 controlli che includessero la clearance della creatinina misurata (ClCr) e stimata mediante la formula CKD-EPI (eGFR). Abbiamo analizzato: la concordanza fra ClCr ed eGFR mediante analisi di Bland-Altman, la modalità di progressione classificata come rapida (perdita di eGFR >5 ml/min/anno), lenta (perdita di eGFR 1-5 ml/min/anno) e non evolutiva (perdita di eGFR <1 ml/min/anno oppure guadagno di eGFR). Abbiamo individuato quali parametri clinico-laboratoristici (diabete, controllo pressorio, uso di ACEi/ARBs, cardiopatia ischemica cronica, arteriopatia obliterante cronica periferica, proteinuria, emoglobina, acido urico, PTH, fosforo) sono associati alle diverse modalità di progressione, mediante analisi bivariata e un modello di regressione multinomiale multipla. Risultati: ClCr ed eGFR hanno mostrato una elevata concordanza, specialmente per valori di GFR <12 ml/min. Lo slope medio dell’eGFR è stato pari a -3.05 ±3.68 ml/min/1.73 m2/anno. La progressione è stata rapida nel 17.0% dei pazienti, lenta nel 57.6% dei pazienti; un quarto dei pazienti (25.4%) ha avuto un andamento non evolutivo. Alla analisi bivariata, la maggior progressione del danno renale cronico è risultata associata con lo scarso controllo pressorio (p=0.038) e con l’assunzione di farmaci ACEi/ARBs (p=0.043), mentre nel modello multivariabile solamente la arteriopatia obliterante cronica periferica è risultata associata a un accresciuto rischio di progressione veloce dell’eGFR (relative risk ratio=5.97).

Discussione: Meno di un quinto dei pazienti ha avuto una perdita di filtrato >5 ml/min/anno, mentre nella grande maggioranza dei pazienti si è assistitito ad una progressione lenta ma anche alla possibilità di una stabilizzazione o di un recupero funzionale. Nonostante i limiti legati alla numerosità del campione, questi dati ci incoraggiano a non considerare il CKD5 un inesorabile e breve viaggio verso il trattamento sostitutivo.

 

Parole chiave: malattia renale cronica, CKD, progressione, filtrato glomerulare, insufficienza renale cronica

Introduzione

La malattia renale cronica (Chronic Kidney Disease, CKD) colpisce oltre 850 milioni di persone nel mondo (11% circa della popolazione mondiale) [1]; di questi, 37 milioni sono negli Stati Uniti (pari al 15% della popolazione) [2], 38 milioni in Europa (il 10% della popolazione) [3] e circa 4 milioni in Italia, pari a circa il 7% della popolazione [4]. Numerosi studi hanno approfondito i fattori di rischio e progressione del danno renale cronico, spesso includendo nel campione fasi di CKD estremamente polimorfe come fenotipo clinico, rischio cardiovascolare e complicanze in corso di malattia [58].

Agli inizi degli anni ’90, Maschio [10] considerava un valore di creatininemia di circa 2 mg/dl come un “punto di non-ritorno” della storia naturale della CKD,  al di là del quale si prevedeva un inevitabile e progressivo peggioramento della funzione renale, nonostante gli interventi di tipo dietetico e terapeutico messi in atto. Tutt’oggi si ritiene che la malattia renale cronica abbia un andamento prevalentemente lineare con una progressione più rapida nelle fasi più avanzate. Recenti studi osservazionali [11, 12] hanno evidenziato invece come nelle fasi avanzate della CKD la modalità di progressione possa essere variabile, mostrando spesso un andamento non lineare e fortemente eterogeneo.

 

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Il trattamento dell’anemia del paziente con malattia renale cronica: dopo un viaggio lungo oltre 30 anni quali evidenze supportano la scelta motivata di un ESA?

Abstract

Gli Agenti Stimolanti l’Eritropoiesi (ESA) sono farmaci efficaci e ben tollerati per il trattamento dell’anemia nei pazienti con malattia renale cronica. Negli anni, la ricerca scientifica e la pratica clinica si sono focalizzati principalmente sul target di emoglobina da raggiungere, fino a valori nel range di normalità. Si è passati poi ad un approccio più cauto di correzione parziale dell’anemia.

Si è rivolta invece poca attenzione alle possibili differenze tra le diverse molecole di ESA. Nonostante presentino un comune meccanismo di azione sul recettore dell’eritropoietina, esse hanno peculiari caratteristiche farmacodinamiche che potrebbero dare segnali diversi di attivazione del recettore, con possibili differenze cliniche.

Alcuni studi e metanalisi, effettuati in passato, non hanno evidenziato differenze significative in tal senso tra i vari ESA. Più recentemente, uno studio osservazionale del registro di dialisi giapponese ha evidenziato un rischio di mortalità da ogni causa maggiore del 20% nei pazienti trattati con ESA a lunga emivita rispetto ai pazienti trattati con quelli a breve emivita; la differenza di rischio era più elevata nei pazienti che avevano ricevuto dosi più elevate di ESA. Tali risultati non sono stati confermati da un recente trial randomizzato che non ha dimostrato differenze significative nel rischio di morte da tutte le cause o di eventi cardiovascolari per la metossipolietilenglicole epoetina beta rispetto agli ESA a breve emivita o alla darbepoetina alfa. Infine, i dati di uno studio osservazionale italiano, effettuato in fase conservativa, hanno evidenziato un’associazione tra l’uso di alte dosi di ESA e un maggior rischio di CKD terminale, limitata al solo uso degli ESA a breve emivita.

In conclusione, la pari sicurezza degli ESA a lunga e a breve emivita è supportata da un trial randomizzato disegnato ad hoc per testare questa ipotesi. Gli studi osservazionali debbono essere considerati solo come generatori di ipotesi, per il rischio di bias prescrittivo.

Parole chiave: anemia, agenti stimolanti l’eritropoiesi, ESA, mortalità, malattia renale cronica, lunga emivita, breve emivita

Introduzione

Dalla pubblicazione dello storico lavoro di Eschbach più di 30 anni fa [1], il trattamento dell’anemia con i farmaci stimolanti l’eritropoiesi (Erythropoiesis Stimulating Agents, ESAs) ha rivoluzionato la qualità della vita dei pazienti con malattia renale cronica (Chronic Kidney Disease, CKD). In quegli anni i pazienti erano gravemente anemici e spesso sopravvivevano con livelli di emoglobina anche inferiori a 5 g/dL, ricorrendo a periodiche trasfusioni, con alto rischio di trasmissione di un’epatite allora sconosciuta, definita “non A-non B” (oggi chiamata C) e con conseguente accumulo di grandi quantità di ferro. Nei casi più gravi i nefrologi erano costretti ad intervenire con un trattamento chelante a base di desferriossamina, a sua volta gravato da serie complicanze come la mucoviscidosi. Improvvisamente, grazie all’utilizzo dell’eritropoietina, i pazienti ricominciarono a vivere. Tale era l’entusiasmo dei nefrologi nel poter finalmente correggere efficacemente la grave anemia dei loro pazienti cronici, che si fecero trascinare fino a una correzione troppo rapida dei valori di emoglobina, portando a complicanze come un aumento dei valori pressori sino a severe crisi ipertensive e, a volte, convulsioni. 

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SGLT2 inibitori, non solo ipoglicemizzanti: impatto nella pratica clinica nefrologica

Abstract

I dati epidemiologici mostrano un continuo aumento della diffusione del diabete mellito nel mondo.  Nel soggetto diabetico, il rischio di insorgenza della malattia renale cronica (MRC) e la sua progressione sino allo stadio terminale rimangono elevati, nonostante le attuali misure di prevenzione e trattamento. Sviluppati e approvati a scopo ipoglicemizzante, gli SGLT2 inibitori hanno mostrato un’inaspettata e sorprendente efficacia cardioprotettiva e nefroprotettiva. Alla base, meccanismi d’azione multipli che trascendono e sono indipendenti dal controllo glicemico. Da ciò l’ipotesi di estendere l’utilizzo di questi farmaci anche ai soggetti con MRC negli stadi più avanzati, inizialmente esclusi in ragione del limitato effetto ipoglicemizzante. Degli effetti favorevoli degli SGLT2 inibitori potrebbero giovarsi anche i non diabetici: soggetti con patologie renali a varia eziologia, scompenso cardiaco, elevato rischio o malattia cardiovascolare conclamata. Questi farmaci presentano un buon profilo di sicurezza, anche se sono state registrate diverse segnalazioni di eventi avversi post marketing. Gli studi clinici in corso potranno fornire informazioni più chiare sull’efficacia, il potenziale e la sicurezza di queste molecole. Scopo della presente review è vagliare le evidenze disponibili e le prospettive future degli SGLT2 inibitori, candidati ad un ampio utilizzo nella pratica clinica nefrologica.

Parole chiave: diabete mellito, ipoglicemizzanti orali, SGLT2 inibitori, malattia renale cronica

Introduzione

Il diabete mellito (DM) è una delle patologie più diffuse nel mondo: ne soffre circa l’8,5% della popolazione adulta ed il trend nelle ultime decadi mostra un progressivo aumento dell’incidenza e della prevalenza [1].

La malattia renale cronica (MRC) è frequente complicanza del DM, sia di tipo 1 (DM1) che di tipo 2 (DM2). Si calcola che tra il 40 e il 50% dei soggetti affetti da DM2 sviluppa MRC nell’arco della vita e la sua presenza e severità influenzano significativamente la prognosi [2, 3, 4]. Pochi e dibattuti sono i dati relativi alla progressione del danno renale nel diabetico fino alla malattia renale cronica terminale (ESRD). Le cifre sono sottostimate e inficiate dall’elevata mortalità di questi soggetti, molti dei quali muoiono prima di giungere alla necessità di terapia sostitutiva della funzione renale, soprattutto per patologie cardiovascolari (CV) [5, 6, 7]. Negli Stati Uniti nel 2010 la prevalenza di ESRD tra i diabetici adulti è stata di 20/10.000 [8]. Guardando all’eziopatogenesi, il DM è ormai stabilmente la causa principale dell’ESRD. È da ascrivere al DM il 23% e il 16% dei casi incidenti e prevalenti di ESRD, rispettivamente, secondo il più recente report ERA-EDTA (European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association) [9]. 

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Impatto economico dell’utilizzo di carbossimaltosio ferrico nei pazienti in emodialisi

Abstract

La supplementazione con ferro endovena è essenziale nei pazienti emodializzati (ED) per recuperare le perdite di sangue e soddisfare i requisiti per l’eritropoiesi e, nei pazienti che ricevono eritropoietine, per prevenire lo sviluppo di carenza di ferro. In un recente studio real-world, Hofman et al. hanno dimostrato che nei pazienti ED, lo shift terapeutico da ferro saccarato (FSA) a carbossimaltosio ferrico (FCM) migliora i parametri del ferro con minor consumo di risorse. L’obiettivo di questa analisi è confrontare il costo settimanale del trattamento con FCM vs FSA, nei pazienti ED, in Italia. Dai dati dello studio pubblicato è stato ricavato il consumo di farmaci (ferro e eritropoietine) quantificando il costo a prezzi ex-factory per il Servizio Sanitario Nazionale (SSN). L’analisi è stata sviluppata sul totale dei pazienti nello studio e nei due sottogruppi: pazienti con carenza di ferro e pazienti anemici, al basale. Inoltre, specifiche analisi di sensibilità hanno considerato i prezzi effettivamente praticati a livello regionale, simulando l’impiego di FSA vs ferro gluconato (FG) e di epoetina beta vs epoetina alfa. Nell’analisi base-case lo switch verso FCM si traduce in un risparmio di -€12,47 per paziente/settimana (-21%) nel totale dei pazienti, con un risparmio anche maggiore nel sottogruppo di pazienti con carenza di ferro -€17,28 (-27%) e nei pazienti anemici -€23,08 (-32%). Le analisi di sensibilità, sempre favorevoli a FCM, hanno confermato la robustezza dell’analisi. FCM può rappresentare un notevole risparmio per il SSN, e sono auspicabili studi real-world condotti in Italia che quantifichino il reale consumo di risorse nei pazienti dialitici.

Parole chiave: carbossimaltosio ferrico, supplementazione di ferro per endovena, malattia renale cronica, emodialisi, consumo di farmaci, impatto economico

Introduzione

La prevalenza dei pazienti con malattia renale cronica (MRC) è pari al 10-16% della popolazione adulta mondiale [1] con tassi di incidenza in aumento nel corso degli anni [1,2]. Questo trend rappresenta una sfida per i diversi Sistemi Sanitari e i pagatori in generale, particolarmente quando si consideri il più elevato consumo di risorse nei pazienti più anziani [3,4]. Soprattutto, va evidenziato che la mortalità legata alla MRC è quasi duplicata, tra il 1990 e il 2010, con un aumento, in termini di anni persi per morte prematura, inferiore solo a HIV-AIDS e diabete mellito [5].
 

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