Efficacia e tollerabilità nel lungo termine del cinacalcet nel trattamento dell’iperparatiroidismo secondario persistente ipercalcemico nel trapianto renale

Abstract

Introduzione: L’iperparatiroidismo secondario persistente (IPSP) ipercalcemico nel trapianto renale (RTx) può esporre il paziente portatore di trapianto renale (RTRs) a possibili complicanze. Il cinacalcet si è dimostrato efficace nel controllo dell’IPSP ipercalcemico. Pertanto abbiamo valutato l’efficacia e la tollerabilità del cinacalcet, nell’arco di un periodo di 3 anni, in un gruppo di RTRs con IPSP ipercalcemico.

Pazienti e Metodi: otto pazienti con una età del RTx > 12 mesi, livelli sierici del paratormone (PTH) > 120 pg/ml e di calcemia totale (CaT) > 10.5 mg/dl, venivano trattati con cinacalcet al dosaggio iniziale di 30 mg/die. Il quadro di IPSP ipercalcemico doveva essere presente da almeno 6 mesi prima dell’inizio del trattamento con cinacalcet. Ogni 6-8 settimane venivano determinati: funzione renale (eGFR), PTH, CaT, fosforemia, frazione di escrezione urinaria del calcio (FECa), riassorbimento tubulare massimo del fosforo (TmPO4/GFR), livelli sierici del tacrolimus. Annualmente i RTRs venivano sottoposti a controllo ecografico del rene trapiantato. I principali endpoint erano la riduzione dei livelli del PTH > 30% rispetto ai valori basali e la normalizzazione dei livelli della CaT (<10.2 mg/dl). Risultati: i risultati sono presentati come mediana ± scarto interquartile (IRQ). Al F-U i livelli di PTH si riducevano da 223 (202-440) a 135 pg/ml (82-156) (P < 0.01), con un decremento % -54 (-68;-44), la CaT si riduceva da 11.0 (10.7-11.7) a 9.3 mg/dl (8.8-9.5) (P < 0.001). La fosforemia aumentava da 2.7 (2.0-3.0) a 3.2 mg/dl (2.9-3.5) (P < 0.05). La FECa rimaneva invariata, mentre il TmPO4/GFR aumentava seppur non significativamente. La funzione renale ed i livelli sierici del tacrolimus rimanevano stabili per tutta la durata dell’osservazione. Al F-U i dosaggi medi del cinacalcet erano 30 mg/die (30-30). I controlli ecografici del rene trapiantato non evidenziavano la comparsa di nefrolitiasi e/o nefrocalcinosi.

Conclusioni: il cinacalcet è efficace e ben tollerato nel trattamento dell’IPSP ipercalcemico dei RTRs.

Parole chiave: cinacalcet, ipercalcemia, iperparatiroidismo secondario persistente ipercalcemico, trapianto renale.

Introduzione

Il trapianto renale (RTx) rimane il trattamento di scelta nel paziente con insufficienza renale terminale (ESRD) in quanto ne migliora la sopravvivenza e la qualità di vita rispetto ai pazienti che rimangono in dialisi. La sopravvivenza del rene trapiantato è andata progressivamente migliorando nel corso degli anni, risultando di un anno in oltre 93% dei pazienti trapiantati (RTRs) e di cinque anni in oltre il 72% [1]. Il buon funzionamento del rene trapiantato migliora alcune delle alterazioni del metabolismo minerale presenti nella ESRD, tuttavia nel 30-50% dei RTRs l’iperparatiroidismo secondario (IPS) può persistere anche dopo diversi anni dalla riuscita del RTx [2, 3]. I principali fattori di rischio per la persistenza dell’IPS nel post-RTx sono rappresentati dalla lunga durata dell’età dialitica e dall’entità della sua gravità nel periodo di terapia sostitutiva [3, 4]. L’iperparatiroidismo secondario persistente (IPSP) del post-RTx si caratterizza per la presenza di elevati livelli di paratormone (PTH), associati o meno ad ipercalcemia e/o ipofosforemia [5]. L’ipercalcemia associata ad IPSP si riscontra nel 10-40% dei RTRs [6] ed è secondaria ad un aumentato riassorbimento osseo, ad una ridotta escrezione urinaria del calcio, all’aumentata produzione di calcitriolo da parte del rene trapiantato, che a sua volta aumenta l’assorbimento intestinale del calcio [3]. Elevati livelli di calcemia possono aumentare il rischio che si sviluppino calcificazioni nel rene trapiantato con conseguente riduzione della funzione renale e si associano ad una riduzione della sopravvivenza del paziente [6, 7]. Inoltre, l’aumentata secrezione di PTH determina un ridotto riassorbimento tubulare dei fosfati con conseguente ipofosforemia [8]. Inoltre, l’IPSP può ridurre la massa ossea aumentando il rischio di fratture, nonché favorire la progressione delle calcificazioni vascolari [9, 10].

 

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Leucopenia linfocitopenica in due pazienti affetti da rene policistico candidati a trapianto renale

Abstract

La malattia del rene policistico autosomico dominante (ADPKD) è la più comune malattia genetica renale, presente nel 10% dei pazienti in terapia sostitutiva renale. Il coinvolgimento renale è spesso associato ad alcune ben note manifestazioni extrarenali e tra queste la leucopenia non è comunemente descritta; tuttavia, essa può essere presente e se misconosciuta può richiedere l’esecuzione di accertamenti invasivi, il cui esito spesso non è immediato.

Descriviamo due casi clinici interessanti di pazienti ADPKD con leucopenia. Il primo caso riguarda un paziente di 47 anni affetto da insufficienza renale cronica secondaria ad ADPKD, in trattamento dialitico peritoneale, convocato per trapianto renale da donatore cadavere, il quale veniva ritenuto temporaneamente non idoneo per la presenza di significativa leucopenia, mai indagata prima. Descriviamo poi un secondo paziente di 60 anni, anch’egli affetto da insufficienza renale cronica secondaria ad ADPKD, in trattamento dialitico peritoneale, il quale aveva una moderata leucopenia stabile da tempo. Dato il contemporaneo riscontro di riduzione percentuale delle gammaglobuline associata a componente monoclonale, veniva temporaneamente sospeso dalla lista trapianto e sottoposto ad agoaspirato midollare.

In entrambi i casi, gli accertamenti eseguiti non hanno evidenziato nulla di rilevante ed hanno consentito di escludere malattie ematologiche, oncologiche ed infettivologiche, per cui i pazienti sono stati reinseriti in lista di attesa ed uno dei due è stato trapiantato.

La leucopenia potrebbe essere considerata una manifestazione extrarenale di ADPKD, ad eziologia non chiara, il cui impatto clinico non è noto. Sarebbe interessante valutarne in ulteriori studi l’associazione con il genotipo ed il fenotipo clinico.

Parole chiave: ADPKD, linfopenia, leucopenia, trapianto renale, insufficienza renale cronica

Introduzione

La malattia del rene policistico (ADPKD) è la malattia genetica renale più comune nei pazienti affetti da insufficienza renale cronica (IRC), presente nel 10% dei pazienti in terapia sostitutiva renale [1]. I geni principalmente implicati sono PKD1 e PKD2 responsabili della malattia nel 72-75% e nel 15-18% dei casi rispettivamente, mentre il 7-10% dei casi restano geneticamente irrisolti (GUR). La patologia è associata a una grande variabilità fenotipica inter ed intra-familiare, perlopiù legata alla estrema variabilità genetica [1].

La progressione della patologia è caratterizzata dallo sviluppo ed espansione inesorabile di cisti nel parenchima renale, causa della progressiva perdita di funzione renale e della conseguente insufficienza renale cronica terminale, che solitamente avviene intorno alla quinta-sesta decade di vita. La malattia è tipicamente caratterizzata da manifestazioni extra-renali quali l’ipertensione arteriosa, le cisti epatiche e pancreatiche, gli aneurismi cerebrali, la diverticolosi del colon e il prolasso delle valvola mitrale [2].

In alcuni studi osservazionali l’ADPKD è stata inoltre associata a diverse forme di leucopenia, in particolare alla riduzione della concentrazione dei linfociti [3,4]. I primi ad evidenziare questa correlazione sono stati Banerjee et al.[3], i quali hanno analizzato i parametri ematologici di 360 pazienti in trattamento emodialitico. La conta totale dei globuli bianchi risultava significativamente ridotta nei 26 pazienti affetti da ADPKD rispetto ai 334 pazienti affetti da altre patologie (6,03 ±1,66 vs. 7,20 ±1,96×109/l). Non avendo a disposizione la formula leucocitaria di questi soggetti, hanno analizzato una seconda coorte di pazienti in cui questo dato era disponibile, riscontrando che i pazienti con ADPKD (n=11) avevano in media 0,61×109/l (40%) linfociti in meno rispetto ai controlli dello stesso genere ed età non affetti da ADPKD (n=33). Nei pazienti ADPKD di questa seconda coorte anche la conta dei monociti e degli eosinofili risultava ridotta, mentre non venivano riscontrante differenze nella conta dei neutrofili, dei basofili e delle piastrine.

Successivamente Van Laecke et al. [4] hanno condotto uno studio trasversale caso-controllo analizzando anch’essi due coorti di pazienti: la prima costituita da pazienti affetti da IRC stadio 5 candidati a trapianto di rene, la seconda da pazienti affetti da IRC stadio 1-5. I pazienti sono stati stratificati per età, sesso, valori di Proteina C Reattiva (PCR) e stima del filtrato glomerulare (eGFR) ed è risultata, rispettivamente, una conta linfocitaria in media minore di 0,26×109/l (prima coorte) e di 0,35×109/l (seconda coorte) nei soggetti affetti da ADPKD rispetto ai soggetti affetti da altre patologie. In particolare, nella prima coorte sono state riscontrate minori concentrazioni di linfociti T CD8 e linfociti B oltre che una conta minore di neutrofili, monociti e piastrine nei pazienti affetti da ADPKD rispetto ai non affetti. Nei pazienti ADPKD della seconda coorte è stata osservata una simile riduzione di linfociti, monociti e piastrine, ma nessuna differenza nella conta dei neutrofili. Gli autori concludono che l’ADPKD sembrerebbe caratterizzata da varie forme di citopenia, specialmente da linfopenia, indipendentemente dalla funzione renale e da altri fattori confondenti quali età, sesso e stato di infiammazione.

L’eziologia della linfopenia in questi pazienti non è nota. Diverse sono le ipotesi formulate, tra cui il sequestro dei globuli bianchi da parte degli organi affetti o l’intossicazione uremica nei pazienti affetti da IRC. Non è inoltre noto se la riduzione del numero dei linfociti abbia un impatto funzionale, ovvero se i linfociti, pur essendo pochi, mantengano un’adeguata capacità di rispondere allo stimolo. A questo proposito è possibile che le mutazioni nei geni PKD1 e PKD2 possano avere un ruolo diretto, promuovendo sia una ridotta proliferazione sia l’aumento dell’apoptosi dei linfociti [5].

In merito a quest’ultima teoria, vari studi condotti in vitro hanno analizzato il comportamento delle cellule della linea linfoide nei soggetti affetti da mutazioni nei geni PKD. In particolare, Aguiari et al. [6,7] hanno evidenziato come, dopo stimolazione con fattore attivante le piastrine (PAF), le concentrazioni intracellulari di Ca2+ nelle cellule linfoblastoidi di tipo B (LCL) ottenute da soggetti affetti da mutazione in PKD2 (PKD2-LCL) e, di conseguenza, con ridotta espressione di policistina 2 (PC2, codificata da PKD2) fossero nettamente minori rispetto alle LCL non affette da mutazione PKD. Questa riduzione è stata riscontrata anche nelle LCL affette da mutazione PKD1 in presenza di valori normali di PC2. La proliferazione cellulare, controllata dalla concentrazione intracellulare di Ca2+, è risultata ridotta nelle LCL affette sia da mutazioni in PKD2 che in PKD1. Rimane da chiarire se la minor proliferazione di queste cellule PKD in vitro si traduca in un simile effetto anche in vivo.

Anche nelle cellule T con mutazione di PKD2 e ridotta espressione di PC2 l’ingresso di calcio dopo stimolo con ATP sembrerebbe ridotto. Tuttavia, i linfociti T derivati dai pazienti con mutazioni PKD1 e PKD2 sembrerebbero avere un aumento della proliferazione cellulare, della chemiotassi e dell’aggregazione cellulare, cosa che potrebbe avere un ruolo nella patogenesi dell’infiammazione interstiziale [8].

Per quanto riguarda invece le mutazioni nel gene PKD1, è noto come la policistina 1 (PC1 codificata da PKD1) possa interferire con alcune vie di segnalazione, tra cui la cascata di attivazione delle chinasi N-terminali c-Jun (JNKs). La stimolazione di questa cascata provoca la degradazione della proteina anti-apoptotica Bcl-2 e causa conseguentemente un incremento dell’apoptosi delle cellule renali, dei linfociti e di varie altre linee cellulari [9,10,11].

Da queste evidenze è ipotizzabile che il deficit delle policistine possa disturbare l’omeostasi delle cellule immunitarie e che la citopenia possa essere un’intrinseca manifestazione di ADPKD correlata a fattori genetici. La linfopenia potrebbe perciò essere considerata una manifestazione extrarenale di ADPKD [5].

Infine non dimentichiamo che l’ADPKD rientra nella classificazione delle ciliopatie, un esteso gruppo di malattie genetiche accomunate dall’alterazione funzionale del ciglio primario, e che l’associazione tra immunodeficienza (sia umorale che cellulare) e ciliopatie è stata osservata e riportata più volte nel tempo [12,13]. Anomalie nel processo apoptotico, nella polarità cellulare, nell’espressione genica e nella ECM (ExtraCellular Matrix) risultano implicate nella patogenesi di ADPKD nonostante, a capo del processo che determina la crescita e sviluppo delle cisti, sembrano esserci un incremento della proliferazione cellulare e la secrezione di fluido [14].

Le similitudini strutturali e funzionali tra il ciglio primario e le sinapsi immunologiche potrebbero nascondere i link mancanti tra citopenia e ADPKD [12,13,15].

 

Caso clinico 1

Descriviamo il caso di un paziente affetto da ADPKD con riscontro di insufficienza renale cronica a 36 anni e successivo raggiungimento dello stadio di uremia terminale ed inizio di dialisi peritoneale (DP) a 42 anni. Regolarmente iscritto in lista trapianto da donatore cadavere, il paziente è stato successivamente sottoposto a nefrectomia bilaterale per motivi di ingombro addominale.

Dopo circa cinque anni dall’inizio della DP, il paziente ha ricevuto una prima convocazione per trapianto da donatore cadavere. Tuttavia, al momento del ricovero gli esami ematici dell’ingresso mostravano una significativa leucopenia linfocitopenica (globuli bianchi 3,4×109/l di cui linfociti 0,4×109/l), motivo per cui il paziente è stato ritenuto non idoneo al trapianto ed è stato dimesso con temporanea sospensione dalla lista, in attesa di eseguire approfondimenti clinici.

Gli esami degli anni precedenti avevano evidenziato una conta dei globuli bianchi e linfocitaria sempre ai limiti bassi della norma, ma nell’ultimo anno il dato sembrava essere in ulteriore progressiva riduzione.

In seguito a consulenza ematologica ed infettivologica, sono stati eseguiti i seguenti esami: tipizzazione linfocitaria, dosaggio delle immunoglobuline, elettroforesi proteica, pannello dell’autoimmunità, dosaggio degli indici di flogosi, sierologia per Toxoplasmosi, Rosolia, CMV, EBV, HSV, VZV e HIV, risultati tutti negativi. Dopo aver escluso le cause secondarie, si è quindi tentato di incrementare la depurazione dialitica massimizzando gli scambi di CAPD (5×2L). Nonostante questo, i globuli bianchi sono rimasti ai limiti inferiori della norma (Figura 1) con persistenza di una lieve linfopenia (Tabella I e Figura 1), motivo per cui il quadro è stato ritenuto benigno ed associato ad ADPKD. Il paziente è stato reinserito in lista ed è stato trapiantato con successo l’anno dopo. Un anno dopo il paziente non ha avuto complicanze legate all’immunosoppressione post-trapianto, pur persistendo una lieve linfopenia (globuli bianchi 3,9×109/l di cui linfociti 0,6×109/l).

  Globuli Bianchi

(×109/l)

Neutrofili

(×109/l)

Linfociti

(×109/l)

INIZIO DP 4,9 2,9 1,1
1° anno in DP 5,2 3,6 1,1
2° anno in DP 4,3 2,9 0,9
3° anno in DP 4,9 3,6 0,4
4° anno in DP 3 2 0,4
POST-BINEFRECTOMIA 3,7 2,5 0,5
5° anno in DP 2,7 1,7 0,3
1a CONVOCAZIONE 3,4 2,1 0,4
6° mese post-CONVOCAZIONE 3,4 2,4 0,3
8° mese post-CONVOCAZIONE 4,2 2,8 0,4
1° ANNO POST-TX 3,9 2,9 0,6
Tabella I: Conta dei globuli bianchi, neutrofili e linfociti dall’inizio della DP al post-trapianto del caso clinico 1
Figura 1: Grafico della variazione dei globuli bianchi, neutrofili e linfociti dall’inizio della DP al post-trapianto del caso clinico 1
Figura 1: Grafico della variazione dei globuli bianchi, neutrofili e linfociti dall’inizio della DP al post-trapianto del caso clinico 1

 

Caso clinico 2

Descriviamo di seguito un secondo caso clinico di un paziente di 60 anni affetto da ADPKD in trattamento dialitico peritoneale dall’età di 53 anni. Iscritto in lista trapianto da circa sei anni, esegue periodicamente i regolari esami di aggiornamento. Fin dall’inizio della DP è sempre stata evidente una moderata leucopenia (globuli bianchi <4×109/l), mai indagata perché stabile ed asintomatica (Tabella II). Tuttavia, in seguito al riscontro, circa due anni fa, di riduzione percentuale delle gammaglobuline (9,7%) e sospetto picco monoclonale in zona gamma, il paziente è stato temporaneamente sospeso dalla lista trapianto in attesa di eseguire accertamenti ematologici per escludere la presenza di gammopatia monoclonale. Sono stati eseguiti dosaggio delle immunoglobuline e delle catene leggere libere plasmatiche (rapporto k/l conservato), tipizzazione linfocitaria, pannello autoimmunitario, dosaggio degli indici di flogosi, sierologia per CMV, EBV e HIV, risultati tutti negativi.

Il paziente è stato quindi sottoposto ad agoaspirato midollare, il cui esito non evidenziava nulla di patologico. In particolare, lo studio immunofenotipico su sangue midollare mostrava linfociti T, B e NK pari a 67,2%, 6,3% e 26,3% rispettivamente, mentre le sottopopolazioni T CD8 e CD4 risultavano pari al 26% e 40%. Il paziente è stato quindi reinserito in lista trapianto attiva.

  Globuli Bianchi

(×109/l)

Neutrofili

(×109/l)

Linfociti

(×109/l)

INIZIO DP 3,5 2,4 0,9
1° anno in DP 3,8 2,5 0,8
2° anno in DP 4,3 2,9 0,9
3° anno in DP 3,3 2,1 0,9
4° anno in DP 3,6 2,4 0,8
5° anno in DP 3,6 2,4 0,8
6° anno in DP 2,9 1,8 0,8
7° anno in DP 3,2 2,1 0,7
Tabella II. Conta dei globuli bianchi, neutrofili e linfociti del caso clinico 2

 

Discussione

I casi descritti riguardano il riscontro occasionale di leucopenia linfocitopenica in due pazienti affetti da ADPKD.

In uno dei casi, addirittura, la leucopenia era risultata talmente severa da ritenere il paziente temporaneamente non idoneo per il trapianto. L’esecuzione di esami di approfondimento ematologici ed infettivologici ha poi permesso di inquadrare la leucopenia linfocitopenica come benigna, motivo per cui il paziente è stato reinserito in lista trapianto e trapiantato con successo l’anno dopo, mantenendo l’immunosoppressione al minimo indispensabile. Nel secondo caso clinico invece, la leucopenia linfocitopenica era di entità meno rilevante e stabile da tempo, motivo per cui il paziente era regolarmente inserito in lista d’attesa per trapianto renale. Tuttavia, la comparsa di ipogammaglobulinemia associata a componente monoclonale ha reso necessario l’esecuzione di agoaspirato midollare. L’esame ha escluso la presenza di gammopatia monoclonale e ci ha permesso di studiare le popolazioni linfocitarie direttamente su sangue midollare, risultate nella norma.

Da notare che in entrambi i casi si tratta di pazienti in trattamento dialitico peritoneale, a differenza della maggior parte della casistica riportata in letteratura che descrive pazienti in trattamento emodialitico. Questo ci ha permesso di escludere l’ipotesi di leucopenia secondaria alla disregolazione immunitaria che tipicamente caratterizza i pazienti emodializzati (legata principalmente al grado di biocompatibilità delle membrane di dialisi e all’adeguatezza dialitica [16,17,18]) e di avvalorare invece altre ipotesi, tra cui quella di leucopenia associata ad ADPKD, motivo per cui abbiamo condotto una revisione della letteratura a riguardo.

La leucopenia linfocitopenica infatti è sempre più comunemente descritta nei pazienti ADPKD tanto da poter essere considerata una manifestazione non cistica extrarenale della malattia [19]; tuttavia, è difficile stabilire fino a che punto questa sia una condizione benigna, o quando invece rappresenti una spia di una malattia ematologica, o al contrario possa rappresentare un rischio per lo sviluppo di malattie infettive o oncologiche.

Tutto questo ha ancora più senso se pensiamo che i pazienti ADPKD sono ottimi candidati al trapianto renale, avendo riportato elevata sopravvivenza del paziente e dell’organo sia da donatore cadavere che da vivente [20,21]. Inoltre nei pazienti ADPKD si è osservato nel corso degli ultimi anni un aumento della probabilità di ricevere un trapianto, con una prevalenza di trapianto come modalità di terapia sostitutiva, aumentata dal 43,5% al 59,1% tra il periodo 1991-1996 e 2006-2010, rispetto ai pazienti non ADPKD in cui si è osservato un aumento di prevalenza molto meno significativo dal 41,2% al 44,1% [22]. Tutto ciò è dovuto probabilmente al miglior follow-up nel periodo pre-dialitico che dà la possibilità di affrontare per tempo la tematica del trapianto e nello specifico quella da donatore vivente.

La prima questione è quindi: come inquadriamo la leucopenia linfocitopenica nei pazienti affetti da ADPKD? Da questo punto di vista esistono al momento sufficienti evidenze per definirla una manifestazione benigna extrarenale della malattia policistica. Tuttavia, se è di primo riscontro, particolarmente severa o associata ad altre alterazioni ematologiche, la leucopenia merita di essere indagata al fine di escludere malattie ematologiche sottostanti. In entrambi i nostri casi clinici è stato necessario indagare la leucopenia, nel primo caso solo con esami ematici, nel secondo, essendo anche presente la componente monoclonale, si è reso necessario l’esame invasivo midollare.

La seconda questione è: che impatto ha la leucopenia linfocitopenica sul rischio infettivologico e oncologico post-trapianto? È necessario modulare la terapia immunosoppressiva post-trapianto?

Relativamente a questi aspetti i dati non sono così chiari e non permettono di giungere a conclusioni definitive. Tuttavia, già indipendentemente dal trapianto, i pazienti ADPKD hanno un maggior rischio di sviluppare alcuni tipi di infezioni, quali diverticolite ed infezioni delle vie urinarie [23,24]. Tale rischio è perlopiù legato alle condizioni anatomiche favorenti, e potrebbe essere aumentato nel post-trapianto per via dell’effetto dell’immunosoppressione. Dati di registro danese relativi ai pazienti trapiantati con ADPKD, hanno mostrato come in questo sottogruppo di pazienti sia maggiore il rischio di polmonite da Pneumocistis jirovecii rispetto ai pazienti non ADPKD e come questo sia associato ad un aumento dell’ospedalizzazione e della mortalità [25] . In altri studi retrospettivi condotti sui pazienti trapiantati, è stata evidenziata una maggiore incidenza di bronchiectasie e di infezioni polmonari ricorrenti nei pazienti ADPKD [26,27]. Da questo punto di vista, da un lato il deficit di PC1 e PC2 nelle ciglia dell’epitelio bronchiale potrebbe essere responsabile della loro alterata funzione e favorire perciò la formazione di bronchiectasie [28], dall’altro la superinfezione potrebbe poi essere favorita dalla compromessa meccanica ventilatoria legata all’ingombro addominale.

A tutte queste condizioni anatomiche si aggiunge la presenza di linfopenia che è più frequente nei pazienti ADPKD e che è ben noto essere un fattore predisponente alle infezioni e alla mortalità per infezioni nella popolazione generale [4]. In uno studio prospettico danese condotto su un ampio campione di popolazione generale (n=98,344) la linfopenia (conta dei linfociti <1,1×109/l) è risultata associata ad un rischio maggiore di 1,4 volte di sviluppare infezioni e ad un rischio maggiore di 1,7 volte di decesso correlato alle infezioni [29].

Se queste evidenze sono valide per i trapiantati di rene e per la popolazione generale, rimane ancora da chiarire se la linfopenia associata ad ADPKD sia clinicamente rilevante e quale possa essere il suo ruolo nel decorso clinico e prognostico dei pazienti affetti da ADPKD [5].

Due studi retrospettivi condotti sulla popolazione taiwanese hanno rilevato come i soggetti affetti da ADPKD, probabilmente a causa del loro aumentato rischio di sviluppare linfopenia, abbiano potenzialmente un maggior rischio di incorrere in infezioni virali (specie quelle dovute a herpes virus come Varicella Zoster Virus in forma severa) e in infezione da tubercolosi rispetto ai controlli affetti da altre patologie stratificati per età, genere e comorbidità [30,31].

D’altra parte, anche se l’associazione teorica tra linfopenia ed infezioni sembra plausibile, questo non significa che tutti i pazienti ADPKD abbiano un rischio infettivo aumentato.

A riprova di ciò in alcuni studi retrospettivi condotti sui pazienti trapiantati, il rischio di infezione da BK polioma e di infezioni fungine sembrerebbe addirittura ridotto nei pazienti ADPKD rispetto ai non ADPKD [19,32] . Inoltre, anche il rischio di infezione da CMV post-trapianto non sembrerebbe essere influenzato dalla nefropatia di base [33].

Relativamente al rischio oncologico è fatto ben noto che i pazienti affetti da ADPKD abbiano un rischio aumentato di tumore renale, il cui riscontro è per lo più occasionale in nefrectomie eseguite per altri motivi [34]. In alcune casistiche i pazienti affetti da ADPKD sembrerebbero anche avere un aumentato rischio di tumore del colon ed epatico [35]. Tuttavia, anche a questo riguardo i dati sono inconclusivi probabilmente perché la biologia dei tumori è estremamente varia e non solo spiegabile dall’alterazione di un’unica via del segnale. Certo è che le vie del segnale a valle di mTOR, di PC1 e PC2, tutte alterate in corso di malattia policistica, hanno un effetto favorente sulla proliferazione cellulare [36]. Nel post-trapianto, inoltre, nei pazienti affetti da ADPKD sembrerebbe esserci un rischio di sviluppare carcinomi cutanei non melanoma 1,5 volte maggiore rispetto ai pazienti non ADPKD [19,37,38].

A questo proposito sappiamo che la riduzione dei linfociti CD4 è un fattore di rischio, mentre la riduzione anche dei linfociti T CD8 e dei linfociti B è un fattore di rischio per i tumori solidi [39,40]. Tuttavia, l’impatto della linfopenia sul rischio oncologico nei pazienti ADPKD (trapiantati e non) non è noto.

In conclusione, le evidenze finora disponibili non consentono di avere dati definitivi e sono necessari studi prospettici che analizzino se i pazienti affetti da ADPKD linfocitopenici sottoposti a trapianto abbiamo davvero un aumentato rischio infettivologico e oncologico rispetto agli stessi pazienti senza linfopenia. Tutto ciò avrebbe delle importanti ripercussioni pratiche sulla scelta della terapia immunosoppressiva nei pazienti ADPKD che potrebbe essere personalizzata in base al profilo di rischio. Sarebbe inoltre interessante valutare l’associazione genotipo/fenotipo, che ci consentirebbe di capire se la linfopenia è un riscontro casuale, legato al solo ambiente uremico o al sequestro renale dei leucociti, o se al contrario siano implicati fattori legati alla proliferazione cellulare influenzati dalla genetica del rene policistico.

 

Conclusioni

La leucopenia linfocitopenica potrebbe essere considerata una manifestazione non cistica extrarenale dell’ADPKD, le cui implicazioni cliniche non sono ancora ben note. L’eziologia non è stata ancora identificata: è possibile che l’ambiente uremico, così come il sequestro dei linfociti da parte degli organi aumentati di volume, possa avere un ruolo. Tuttavia, sembrerebbe che le mutazioni nei geni PKD1 e PKD2 possano essere associate sia ad una ridotta proliferazione sia all’aumento dell’apoptosi dei linfociti.

La linfopenia nel paziente affetto da ADPKD pone alcuni problemi di gestione, legati dapprima al riconoscimento della condizione come benigna ed associata alla malattia e successivamente alla gestione anche in vista del trapianto. In modo particolare l’entità della linfopenia da un lato potrebbe condizionare l’eleggibilità al trapianto alla luce del rischio immediato infettivo, e dall’altro necessita di una personalizzazione e modulazione anche a lungo termine dell’immunosoppressione.

La linfopenia potrebbe essere un’altra delle espressioni della variabilità genotipo/fenotipo della malattia policistica e sarebbe interessante valutarne la prevalenza, le caratteristiche ed eventualmente relazionarla al genotipo e alla severità di malattia. Studi prospettici condotti specificatamente sulla popolazione ADPKD sono necessari per valutare l’effettiva relazione tra linfopenia e rischio infettivologico ed oncologico, in assenza dei quali ogni conclusione può solo essere dedotta dai dati sulla popolazione generale.

 

Bibliografia

  1. Corradi V, Giuliani A, Gastaldon F, et al. Genetics and Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease Progression. Contrib Nephrol 2017; 190:117-23. https://doi.org/10.1159/000468956
  2. Cornec-Le Gall E, Alam A, Perrone RD. Autosomal dominant polycystic kidney disease. Lancet 2019; 393(10174):919-35. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(18)32782-X
  3. Banerjee A, Chandna S, Jayasena D, Farrington K. Leucopenia in adult polycystic kidney disease patients on haemodialysis [3]. Nephron 2002; 91(1):175-76. https://doi.org/10.1159/000057625
  4. Van Laecke S, Kerre T, Nagler E V., et al. Hereditary polycystic kidney disease is characterized by lymphopenia across all stages of kidney dysfunction: An observational study. Nephrol Dial Transplant 2018; 33(3):489-96. https://doi.org/10.1093/ndt/gfx040
  5. Schellekens P, Roosens W, Meyts I, Vennekens R, Bammens B, Mekahli D. Cytopenia in autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD): merely an association or a disease-related feature with prognostic implications? Pediatr Nephrol 2021; 36(11):3505-14. https://doi.org/10.1007/s00467-021-04937-9
  6. Aguiari G, E Manzati, L Penolazzi, F Micheletti, G Augello, E D Vitali, G Cappelli, Y Cai, D Reynolds, S Somlo, R Piva L del S. Mutations in autosomal dominant polycystic kidney disease 2 gene: Reduced expression of PKD2 protein in lymphoblastoid cells. Am J Kidney Dis 1999; 33(5):880-85. https://doi.org/10.1016/s0272-6386(99)70420-8
  7. Aguiari G, Banzi M, Gessi S, et al. Deficiency of polycystin-2 reduces Ca2+ channel activity and cell proliferation in ADPKD lymphoblastoid cells. FASEB J 2004; 18(7):884-86. https://doi.org/10.1096/fj.03-0687fje
  8. Magistroni R, Mangolini A, Guzzo S, et al. TRPP2 dysfunction decreases ATP-evoked calcium, induces cell aggregation and stimulates proliferation in T lymphocytes. BMC Nephrol 2019; 20(1):1-14. https://doi.org/10.1186/s12882-019-1540-6
  9. Nakayama K, Negishi I, Kuida K, Sawa H, Loh DY. Targeted disruption of Bcl-2 alpha beta in mice: occurrence of gray hair, polycystic kidney disease, and lymphocytopenia. Proc Natl Acad Sci USA 1994; 91(9):3700-04. https://doi.org/10.1073/pnas.91.9.3700
  10. Ecder T, Melnikov VY, Stanley M, et al. Caspases, Bcl-2 proteins and apoptosis in autosomal-dominant polycystic kidney disease. Kidney Int 2002; 61(4):1220-30. https://doi.org/10.1046/j.1523-1755.2002.00250.x
  11. Yu W, Kong T, Beaudry S, et al. Polycystin-1 protein level determines activity of the Gα 12/JNK apoptosis pathway. J Biol Chem 2010; 285(14):10243-51. https://doi.org/10.1074/jbc.M109.070821
  12. Hildebrandt F, Benzing T, Katsanis N. Ciliopathies STRUCTURE AND FUNCTION OF THE CILIUM-CENTROSOME COMPLEX. N Engl J Med 2011; 364(16):1533-43. https://doi.org/10.1056/NEJMra1010172.Ciliopathies
  13. Boon M, De Boeck K, Jorissen M, Meyts I. Primary ciliary dyskinesia and humoral immunodeficiency – Is there a missing link? Respir Med 2014; 108(6):931-34. https://doi.org/10.1016/j.rmed.2014.03.009
  14. Köttgen M. TRPP2 and autosomal dominant polycystic kidney disease. Biochim Biophys Acta – Mol Basis Dis 2007; 1772(8):836-50. https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2007.01.003
  15. Cassioli C, Baldari CT. A Ciliary View of the Immunological Synapse. Cells 2019; 8(8). https://doi.org/10.3390/cells8080789
  16. Hörl WH. Hemodialysis membranes: Interleukins, biocompatibility, and middle molecules. J Am Soc Nephrol 2001; 13(S1):62-71. https://doi.org/10.1681/asn.v13suppl_1s62
  17. Poppelaars F, Faria B, da Costa MG, et al. The complement system in dialysis: A forgotten story? Front Immunol 2018; 9:1-12. https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.00071
  18. Angeletti A, Zappulo F, Donadei C, et al. Immunological effects of a single hemodialysis treatment. Med 2020; 56(2). https://doi.org/10.3390/medicina56020071
  19. Van Laecke S, Van Biesen W. Novel non-cystic features of polycystic kidney disease: having new eyes or seeking new landscapes. Clin Kidney J 2021; 14(3):746-55. https://doi.org/10.1093/ckj/sfaa138
  20. Mehrabi A, Golriz M, Maier J, et al. Long-term follow-up of kidney transplant recipients with polycystic kidney disease. Exp Clin Transplant 2015; 13(5):413-20. https://doi.org/10.6002/ect.2014.0041
  21. Jacquet A, Pallet N, Kessler M, et al. Outcomes of renal transplantation in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease: A nationwide longitudinal study. Transpl Int 2011; 24(6):582-87. https://doi.org/10.1111/j.1432-2277.2011.01237.x
  22. Spithoven EM, Kramer A, Meijer E, Orskov B. Renal replacement therapy for ADPKD in Europe: prevalence and survival. An analysis of data from the ERA-EDTA Registry. Nephrol Dial Transplant 2014; 4(4). https://doi.org/10.1093/ndt/gfu017
  23. Scotti A, Santangelo M, Federico S, et al. Complicated diverticulitis in kidney transplanted patients: Analysis of 717 cases. Transplant Proc 2014; 46(7):2247-50. https://doi.org/10.1016/j.transproceed.2014.07.044
  24. Sklar AH, Caruana RJ, Lammers JE, Strauser GD. Renal Infections in Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease. Am J Kidney Dis 1987; 10(2):81-88. https://doi.org/10.1016/S0272-6386(87)80036-7
  25. Leth S, Jensen-Fangel S, Ostergaard L, Rostved AA, Jespersen B, Sogaard OS. Pneumocystis jirovecii pneumonia in patients with end-stage renal disease: A comparison with the general population. Scand J Infect Dis 2014; 46(10):704-11. https://doi.org/10.3109/00365548.2014.936492
  26. Driscoll JA, Bhalla S, Liapis H, Ibricevic A, Brody SL. Autosomal dominant polycystic kidney disease is associated with an increased prevalence of radiographic bronchiectasis. Chest 2008; 133(5):1181-88. https://doi.org/10.1378/chest.07-2147
  27. Dury S, Colosio C, Etienne I, et al. Bronchiectasis diagnosed after renal transplantation: A retrospective multicenter study. BMC Pulm Med 2015; 15(1):1-7. https://doi.org/10.1186/s12890-015-0133-9
  28. Wu J, Du H, Wang X, Mei C, Sieck GC, Qian Q. Characterization of primary cilia in human airway smooth muscle cells. Chest 2009; 136(2):561-70. https://doi.org/10.1378/chest.08-1549
  29. Warny M, Helby J, Nordestgaard BG, Birgens H, Bojesen SE. Lymphopenia and risk of infection and infection-related death in 98,344 individuals from a prospective Danish population-based study. PLoS Med 2018; 15(11):1-22. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1002685
  30. Yu TM, Li CY, Chuang YW, et al. Risk of severe herpes zoster infection in patients with polycystic kidney disease: A nation-wide cohort study with propensity score matching analysis. Int J Clin Pract 2021; 75(4):0-2. https://doi.org/10.1111/ijcp.13675
  31. Chiu TF, Yu TM, Chiu CW, et al. Increased risk of pulmonary and extrapulmonary tuberculosis infection in patients with polycystic kidney disease: a nationwide population-based study with propensity score-matching analysis. J Transl Med 2021; 19(1):1-7. https://doi.org/10.1186/s12967-021-02921-3
  32. Plafkin C, Singh T, Astor BC, et al. Kidney transplant recipients with polycystic kidney disease have a lower risk of post-transplant BK infection than those with end-stage renal disease due to other causes. Transpl Infect Dis 2018; 20(6):0-3. https://doi.org/10.1111/tid.12974
  33. Singh T, Peery S, Astor BC, Parajuli S, Djamali A, Panzer SE. Cause of End-Stage Renal Disease Is Not a Risk Factor for Cytomegalovirus Infection After Kidney Transplant. Transplant Proc 2019; 51(6):1810-15. https://doi.org/10.1016/j.transproceed.2019.02.029
  34. Jilg CA, Drendel V, Bacher J, et al. Autosomal dominant polycystic kidney disease: Prevalence of renal neoplasias in surgical kidney specimens. Nephron – Clin Pract 2013; 123(1-2):13-21. https://doi.org/10.1159/000351049
  35. Yu TM, Chuang YW, Yu MC, et al. Risk of cancer in patients with polycystic kidney disease: a propensity-score matched analysis of a nationwide, population-based cohort study. Lancet Oncol 2016; 17(10):1419-25. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(16)30250-9
  36. Conduit SE, Davies EM OL et al. AKT signaling promotes DNA damage accumulation and proliferation in polycystic kidney disease. Hum Mol Genet 2020; 29(1):31-48. https://doi.org/10.1093/hmg/ddz232
  37. Bretagnol A, Halimi JM, Roland M, et al. Autosomal dominant polycystic kidney disease: Risk factor for nonmelanoma skin cancer following kidney transplantation. Transpl Int 2010; 23(9):878-86. https://doi.org/10.1111/j.1432-2277.2010.01070.x
  38. Jankowska M, Debska-Ślizień A, Imko-Walczuk B, et al. Skin cancer in kidney transplant recipients affected with autosomal dominant polycystic kidney disease. Clin Transplant 2016; 30(4):339-43. https://doi.org/10.1111/ctr.12707
  39. Ducloux D, Carron PL, J M Rebibou, et al. CD4 lymphocytopenia as a risk factor for skin cancers in renal transplant recipients. Transplantation 1998; 65(9):1270-72. https://doi.org/10.1097/00007890-199805150-00022
  40. Ducloux D, Carron PL, Motte G, et al. Lymphocyte subsets and assessment of cancer risk in renal transplant recipients. Transpl Int 2002; 15(8):393-96. https://doi.org/10.1111/j.1432-2277.2002.tb00187.x

Impatto del Covid-19 sul trapianto renale: focus sull’attività in Sicilia

Abstract

La pandemia da COronaVIrus Disease 2019 (Covid-19) ha determinato una rapida e drastica trasformazione degli ospedali di tutto il nostro paese, cambiando radicalmente l’attività clinica intra- ed extra-ospedaliera. Anche l’area nefrologica, ed in particolare l’attività trapiantologica, ha subito gli effetti negativi della pandemia, con una riduzione del numero delle donazioni e, conseguentemente, dei trapianti.

Di seguito, riportiamo i dati relativi all’attività di trapianto di rene nella regione Sicilia dal 2019 a luglio 2021, analizzando gli effetti ed i cambiamenti correlati al Covid-19.

Parole chiave: Covid-19, pandemia, trapianto renale, attività siciliana

Introduzione

La pandemia da Covid-19 ci ha colti estremamente impreparati, con drammatiche conseguenze di tipo sociale, economico e politico. La crisi sanitaria che ne è scaturita, è stata caratterizzata da una rapida e drastica trasformazione degli ospedali dell’intero paese.

In particolare, la sindrome respiratoria acuta severa da coronavirus 2 (SARS-CoV 2) ha posto una serie di problematiche di decision-making clinico ed amministrativo in tutto l’ambito nefrologico, e soprattutto nell’area dei trapianti di rene. Sin dalla sua prima manifestazione alla fine del 2019 [1], è apparso chiaro il maggior rischio di morte e di gravi complicanze respiratorie per i pazienti immunocompromessi, tra cui i riceventi di trapianto d’organo solido [2]. Inoltre, il rischio di sviluppare la malattia da un donatore di organi infetto era sconosciuto. Fattori epidemiologici, periodo di incubazione, viremia e vitalità del CoV-2 nel sangue e nei compartimenti dei diversi organi rendono inoltre variabile la probabilità di trasmissione del virus.

In tale contesto, i centri di trapianto renale della Regione Sicilia e di tutta Italia hanno dovuto far fronte a numerosi problemi di gestione clinica, correlati all’elevata incidenza di infezione in alcune aree del nostro paese [3]. Proprio per l’eterogeneità dei tassi di incidenza regionali dell’infezione, i centri sono stati lasciati liberi di sviluppare delle linee guida interne relative ai diversi aspetti dell’attività trapiantologica, attenendosi comunque alle linee guida del Centro Nazionale Trapianti in merito alla gestione dei donatori [4].

La comunità scientifica internazionale e le organizzazioni di trapianto con un pronto e immediato sistema di collaborazione hanno, infatti, utilizzato le conoscenze disponibili e le esperienze dei centri operanti nelle aree endemiche più coinvolte, per creare delle linee guida per gli operatori sanitari.

 

I trapianti in Italia e nel mondo

Secondo una recente indagine epidemiologica condotta in 22 paesi e pubblicata su Lancet Public Health, durante la prima ondata della pandemia da SARS-CoV 2 il numero dei trapianti d’organo nel mondo è diminuito di un terzo rispetto allo stesso periodo dell’anno precedente, con casi di interruzione dell’attività chirurgica fino al 90%. I trapianti di rene, in tale contesto, hanno mostrato la maggiore riduzione (circa il 40%). L’attività di trapianto si è ridotta in misura marcata nei paesi dove ci sono stati più decessi a causa del Covid ma in Italia, USA, Slovenia, Svizzera e Belgio, nonostante l’elevata mortalità, l’attività è presto ripresa [5]. Nel corso di questa pandemia, si è passati, infatti, da un momento iniziale di arresto dell’attività trapiantologica, limitata a trapianti urgenti salvavita, all’attuale momento storico in cui, forti delle esperienze positive, esistono protocolli che consentono di utilizzatore organi da donatori guariti dall’infezione.

Ad oggi, non è stata ancora segnalata alcuna trasmissione di Cov-2 con il trapianto di organi e le esperienze preliminari effettuate nel nostro paese con l’utilizzo di organi da donatori con infezione virale attiva, di cui una delle prime in Sicilia, con un trapianto di fegato, non hanno comportato alcuna conseguenza negativa nei riceventi. Secondo il protocollo stilato dal Centro Nazionale Trapianti, è possibile effettuare trapianti di organi salvavita provenienti da donatori deceduti positivi al Covid. Secondo le linee guida, i pazienti devono essere in gravi condizioni cliniche, per le quali, a giudizio del team medico responsabile del trapianto, il rischio di morte o di evoluzione di gravi patologie connesso al mantenimento in lista d’attesa rende accettabile quello conseguente all’eventuale trasmissione di patologia donatore-ricevente.

 

I trapianti in Sicilia

La Sicilia è stata tra le regioni italiane inizialmente meno colpite dalla pandemia, che stava invece vessando le regioni settentrionali. Le esperienze dei centri trapianto del Nord Italia sono state fondamentali per consentirci di lavorare in anticipo creando un sistema sicuro.

Per quanto concerne la Regione Sicilia, nonostante la pandemia, tutti i centri sono rimasti attivi con un aumento dell’attività di trapianto renale, sia regionale che extra-regionale (Tabella I) [6].

  2019   2020   2021  
  REGIONE FUORI REGIONE REGIONE FUORI REGIONE REGIONE FUORI REGIONE
ISMETT 15 27 16 32 14 15
OSPEDALE CIVICO DI PALERMO 14 22 12 30 5 11
POLICLINICO UNIVERSITARIO DI CATANIA 8 1 24 10 12 3
Tabella I: Attività di trapianto renale nei centri siciliani dal 2019 a luglio 2021

Anche il numero di trapianti combinati (fegato-rene, rene-pancreas e cuore-rene) è aumentato nel 2020 e fino a luglio 2021, in confronto al 2019 (Tabella II) [6].

  2019 2020 2021
  REGIONE FUORI REGIONE REGIONE FUORI REGIONE REGIONE FUORI REGIONE
FEGATO-RENE 1 1 4 1
RENE-PANCREAS 1 1 1
CUORE-RENE 1
Tabella II: Trapianti combinati eseguiti in Sicilia dal 2019 a luglio 2021

Questi dati sono il risultato, in parte, della sospensione dell’attività dei centri trapianto del Nord Italia che, per l’emergenza Covid, sono stati costretti a sospendere un’attività elettiva, non urgente e non salvavita come il trapianto di rene ed, in parte, del miglioramento dell’attività del procurement regionale. Sono stati, infatti, eseguiti 72 trapianti con reni provenienti da donatori extra-regione nel 2020 [6]. Inoltre, in Sicilia, l’attività di trapianto da vivente è stata sospesa solo nei mesi cruciali del secondo trimestre del 2020, per poi riprendere e mantenere degli adeguati standard di sicurezza, posticipando i trapianti di rene non pre-emptive.

 

La riorganizzazion della attività clinica e non solo

I centri trapianto hanno riorganizzato l’attività clinica, creando un sistema di protezione per i neo trapiantati in regime di degenza che prevedeva tamponi molecolari seriali per i pazienti ricoverati e per il personale coinvolto nella loro gestione. L’attività ambulatoriale di follow-up post-trapianto è stata modificata radicalmente, limitando le visite in presenza ai trapiantati recenti ed effettuando video consulti per i trapiantati di vecchia data, con il controllo degli esami ematochimici, del diario pressorio, del bilancio idrico ed un colloquio. Questa modalità ha consentito di limitare gli accessi non urgenti, ma ha evitato di abbandonare i pazienti in follow-up.

Inoltre, i trapiantati con infezione attiva sono stati presi in carico dai nefrologi dei centri trapianto, in collaborazione con il territorio e le unità di pneumologia, per la gestione delle complicanze e della terapia immunosoppressiva. I casi più gravi sono stati trasferiti presso l’unità operativa di terapia intensiva dell’ISMETT (Mediterranean Institute for Transplantation and Advanced Specialized Therapies) di Palermo, selezionata dalla regione Sicilia per la cura dei pazienti con necessità di ossigenazione extra-corporea a membrana (ECMO).

Il Centro Regionale Trapianti siciliano ha recentemente realizzato un’app in grado di fornire tutte le informazioni necessarie sulla donazione degli organi, sui trapianti e sulle liste d’attesa, e permettere l’invio del modulo per esprimere la propria volontà alla donazione. In piena pandemia, la regione siciliana ha puntato, dunque, a ridurre le distanze ed avvicinare i cittadini ai temi della donazione e del trapianto.

Inoltre, al fine di assicurare un nuovo impulso all’attività trapiantologica, l’assessorato regionale ha individuato forme di incentivo e remunerazione delle prestazioni correlate allo svolgimento di attività mediche di rianimazione nel settore della donazione degli organi.

Infine, con l’avvento della vaccinazione, pur consapevoli della ridotta risposta nei pazienti riceventi un trapianto d’organo, è stata data priorità ai trapiantati, con il coinvolgimento diretto di alcuni centri trapianto e del Centro Regionale Trapianti, per la somministrazione del vaccino nei pazienti e nei loro familiari.

 

Conclusioni

Da quanto detto, scaturiscono alcune importanti considerazioni. La Rete Regionale Trapianti Siciliana è riuscita a mantenere la propria attività, nonostante la crisi sanitaria senza precedenti conseguente alla pandemia. Ha continuato ad agire sotto il coordinamento del Centro Nazionale Trapianti, attenendosi alle linee guida dell’Istituto Superiore di Sanità, assicurando così l’attività trapiantologica con impegno encomiabile. Tuttavia, il perdurare della pandemia rischia di inginocchiare il sistema sanitario; da qui la necessità di ottenere alti tassi di vaccinazione della popolazione generale al fine di creare un’immunità di gregge per i nostri pazienti immunodepressi, meno responsivi alla vaccinazione diretta.

Pur essendoci stata una solerte e coesa risposta della comunità trapiantologica italiana per far fronte alla crisi sanitaria della pandemia, è necessario un costante sforzo nel trovare nuove e più raffinate strategie per continuare ad assicurare la disponibilità di un trapianto di rene ai nostri pazienti uremici.

 

Bibliografia

  1. Fauci AS, Clifford Lane H, Redfield RR. Covid 19. Navigating the uncharted. N Engl J Med 2020; 382:1268-9. https://doi.org/10.1056/NEJMe2002387
  2. D’Antiga L. Coronavirus and immunosuppressed patients. The facts during the third epidemic. Liver Transpl 2020; 26:832-4. https://doi.org/10.1002/lt.25756
  3. Gori A, Dondossola D, Antonelli B, et al. Coronavirus disease 2019 and transplantation: a view from the inside. Am J Transplant 2020; 20:1939-40. https://doi.org/10.1111/ajt.15853
  4. Centro Nazionale Trapianti. Nota avente oggetto: aggiornamento delle misure di prevenzione della trasmissione dell’infezione da nuovo Coronavirus (SARS-CoV 2) in Italia attraverso il trapianto di organi, tessuti e cellule. 28 Febbraio 2020 Prot. 482/CNT 2020.
  5. Aubert O, et al. COVID-19 pandemic and worldwide organ transplantation: a population-based study. Lancet Public Health 2021; 6(10):E709-19. https://doi.org/10.1016/S2468-2667(21)00200-0
  6. Registro Siciliano di Dialisi e Trapianto. https://ridt.sinitaly.org/

La supplementazione con colecalciferolo migliora il controllo dell’iperparatiroidismo secondario nel paziente con trapianto renale

Abstract

Introduzione: La deficienza di vitamina D (25OHD <30 ng/mL) nei pazienti con trapianto renale (RTRs) è un reperto frequente e rappresenta una importante componente della eziopatogenesi dell’iperparatiroidismo secondario (IPS), per cui se ne consiglia una sua più sistematica supplementazione. Abbiamo valutato l’impatto della supplementazione con colecalciferolo sui livelli di PTH e di 25(OH)D in un gruppo di RTRs con 25OHD <30 ng/mL ed IPS. Pazienti e Metodi: 52 RTRs venivano supplementati con colecalciferolo alla dose fissa di 25,000 UI p.o. a settimana per 12 mesi. 23 pazienti con SHPT e livelli di 25(OH)D <30 ng/mL che rifiutavano la supplementazione rappresentavano il gruppo di controllo. Ogni 6 settimane venivano valutati eGFR, Ca e PO4; PTH, 25(OH)D, FECa e TmPO4 veniva determinati ogni 6 mesi. Risultati: Al basale i due gruppi presentavano le principali caratteristiche cliniche e bioumorali sovrapponibili. Nel corso dello studio i livelli di PTH erano correlati negativamente con quelli del 25(OH)D (r=-0.250; P <0.0001) e con i valori del TmPO4 (r=-0.425; P<0.0001). Al F-U nel gruppo supplementato i livelli di PTH si riducevano da 131 ± 46 a 103 ± 42 pg/mL (P<0.001), mentre quelli del 25(OH)D, del TmPO4, del PO4 e della Ca aumentavano da 14.9 ± 6.5 a 37.9 ± 13.1 ng/mL (P<0.001), da 1.9 ± 0.7 a 2.6 ± 0.7 mg/dL (P<0.001), da 3.1 ± 0.5 a 3.5 ± 0.5 mg/dL (P<0.001) e da 9.3 ± 0.5 a 9.6 ± 0.4 (P<0.01), rispettivamente. Nel corso dello studio non si registravano episodi di ipercalcemia o di ipercalciuria, mentre i livelli di 25(OH)D si mantenevano sempre <100 ng/mL. Nel gruppo di controllo a 12 mesi i livelli di PTH aumentavano da 132 ± 49 a 169 ± 66 pg/mL (P <0.05) e quelli del 25(OH)D rimanevano stabilmente <30 ng/mL. Conclusioni: Nei pazienti trapiantati il deficit di vitamina D è quasi una costante. La supplementazione con colecalciferolo si associa ad un miglior controllo dell’IPS ed alla correzione del deficit di vitamina D nella maggior parte dei pazienti, rappresentando un approccio terapeutico all’IPS efficace, sicuro e poco costoso.

Parole chiave: vitamina D, colecalciferolo, trapianto renale, iperparatiroidismo secondario.

Introduzione

Il trapianto renale rappresenta il trattamento di scelta per molti pazienti con malattia renale cronica in stadio 5D (ESRD), in quanto ne migliora la sopravvivenza e la qualità di vita rispetto a coloro che rimangono in dialisi [1]. Tuttavia, i pazienti con trapianto renale (RTRs), pur beneficiando della migliore sopravvivenza del rene trapiantato, continuano ad essere gravati da alcune problematiche già presenti nella fase della terapia sostitutiva. Una di queste, che spesso non risolve con il trapianto, è l’iperparatiroidismo secondario (IPS). Questa condizione è più frequente in quei RTRs che durante la fase sostitutiva hanno richiesto il trattamento dell’IPS [26]. Sebbene i livelli di paratormone (PTH) tendono a ridursi nei primi 12 mesi del post-trapianto [26], si stima che in circa il 30%-50% dei casi questi rimangono elevati anche negli anni successivi [2, 3, 68]. La persistenza dell’IPS (IPSP) nel post-trapianto è stata associata a patologia ossea ad elevato turnover, responsabile di perdita della massa ossea e quindi maggior rischio di fratture [9, 10] e progressione delle calcificazioni vascolari [11]. L’importanza delle potenziali conseguenze dell’IPSP ha portato a prendere in considerazione un suo più precoce trattamento. Sebbene non vi sia ancora condivisione sulla definizione dell’IPSP, utile a tal fine sembrerebbe la definizione riportata nelle linee guida NKF-KDOQI (National Kidney Foundation–Kidney Disease Outcomes Quality Initiative), secondo le quali si parla di IPSP quando negli stadi 1-3 della malattia renale cronica (MRC) i livelli di PTH permangono nel tempo al disopra dei limiti alti della norma, mentre nello stadio 4 quando questi permangono a livelli di 1.5 volte maggiori i limiti alti della norma [12]. Nell’approccio terapeutico dell’IPSP nel trapianto renale spesso viene dimenticata, prima ancora di intraprendere qualsiasi terapia come suggerito dalle linee guida NKF/KDOQI, la valutazione dello stato nutrizionale della vitamina D attraverso la determinazione dei livelli sierici della 25-idrossi-vitamina D [25(OH)D] [12]. Infatti, bassi livelli sierici di 25(OH)D possono essere una delle cause responsabili dell’IPSP nei RTRs [13, 14]. Le concentrazioni sieriche di 25(OH)D sono il principale indice del patrimonio in vitamina D del nostro organismo e sono utilizzate per definire uno stato carenziale di vitamina D [15]. Nelle linee guida NKF/KDOQI livelli sierici di 25(OH)D <5 ng/mL sono utilizzati per indicare una grave deficienza di vitamina D, livelli tra 5 e 15 ng/mL indicano una lieve insufficienza, livelli tra 16 e 30 ng/mL indicano una insufficienza, mentre livelli ≥ 30 ng/mL vengono considerati ottimali, anche se non vi è consenso unanime su quelli che sono i livelli sierici di vitamina  D da considerarsi ottimali [12, 16]. Bassi livelli sierici di 25(OH)D si ritrovano frequentemente nei RTRs [17, 18]. Le cause possono essere diverse, sicuramente una delle principali è la ridotta disponibilità di vitamina D per la 25-idrossilazione a seguito della scarsa esposizione ai raggi solari per l’aumentato rischio di tumori della pelle che si ha a seguito alla terapia immunosoppressiva [1924]. Nella malattia renale cronica stadio 3-4 le linee guida NKF/KDOQI raccomandano la supplementazione con vitamina D quando i livelli sierici di 25(OH)D sono <30 ng/mL [12]. In accordo con queste linee guida i RTRs dovrebbero essere trattati come i pazienti con MRC non trapiantati e con analogo filtrato glomerulare [12]. Tuttavia, nonostante le indicazioni delle linee guida NKF/KDOQI, non vi è una univoca posizione su diversi punti quali: quando iniziare il trattamento con vitamina D; quale tipo di vitamina D impiegare; quale dosaggio; durata del periodo di supplementazione [2527]. Nei pazienti con trapianto renale le esperienze circa l’impatto della supplementazione di vitamina D sui livelli di PTH nell’IPSP e su quelli del 25(OH)D in pazienti con deficit di vitamina D sono estremamente carenti, a differenza di quanto riportato nei pazienti con MRC stadio 3-5D. Nei vari studi finora condotti la supplementazione di vitamina D è stata a volte giornaliera, altre settimanale ed altre ancora mensile. Anche i dosaggi della supplementazione con vitamina D rimangono un problema aperto come sottolineato da Levi e Silver [28]. Tangpricha e Wasse [29], confrontando una serie di studi condotti in pazienti in emodialisi con schemi posologici di supplementazione di vitamina D molto diversi tra loro, hanno concluso che un dosaggio di vitamina D insufficiente, stimato come <100,000 UI/mese, potrebbe non essere in grado di ristabilire i normali livelli di 25(OH)D e ridurre i livelli di PTH. I pochi studi condotti nei RTRs sulla supplementazione di vitamina D hanno dato risultati contrastanti. In uno studio di Courbebaisse et al [30] condotto su RTRs con bassi livelli di 25(OH)D, una dose di colecalciferolo (un precursore del 25(OH)D) <100,000 UI/mese non sembra in grado di mantenere i livelli di 25(OH)D ≥ 30 ng/mL in tutti i RTRs supplementati. In un altro studio condotto su RTRs nei pazienti con deficienza di vitamina D [25(OH)D <15 ng/ml] una dose mensile cumulativa di 64,000 UI di colecalciferolo è risultata sufficiente per normalizzare i livelli sierici di 25(OH)D, mentre nei pazienti con insufficienza di vitamina D [25(OH)D 15-30 ng/ml] questo risultato si otteneva impiegando 40,000 UI/mese [31]. Inoltre, come emerge dal confronto tra le varie esperienze di supplementazione con vitamina D nei pazienti con MRC, la diversità dei risultati riportati in letteratura è probabilmente da ricondurre alla diversa durata della supplementazione, in molte esperienze estremamente breve [2931]. Infatti, molte delle esperienze fin qui fatte hanno avuto una durata inferiore alle 36 settimane [29]. Nel nostro ambulatorio dedicato al F-U dei RTRs da oltre 10 anni determiniamo regolarmente e periodicamente i livelli sierici del 25(OH)D e da allora tutti quelli che presentano livelli di 25(OH)D <30 ng/mL vengono regolarmente supplementati con vitamina D, quando non vi sia concomitante ipercalcemia. In questo studio abbiamo valutato, retrospettivamente, in un gruppo di RTRs con livelli di 25(OH)D <30 ng/mL ed uno stato di IPSP, l’impatto della terapia con colecalciferolo sui livelli sierici del 25(OH)D, del PTH e del bilancio calcio-fosforico e abbiano raffrontato i risultati con quelli di un analogo gruppo che rifiutava la supplementazione con vitamina D e quindi di controllo.

  

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Associazione tra bassi livelli sierici di magnesio ed estenzione delle calcificazioni dell’aorta addominale nei pazienti con trapianto renale

Abstract

Introduzione – Nel trapianto renale le calcificazioni vascolari sono associate ad un aumentato rischio di eventi cardiovascolari e di mortalità. Recenti studi hanno dimostrato una associazione tra bassi livelli di magnesio (Mg) e calcificazioni vascolari. Abbiamo valutato l’ associazione tra Mg e calcificazioni vascolari nel paziente portatore di trapianto renale (RTR). Metodi – 71 RTRs venivano sottoposti ad Rx laterale della colonna lombare per valutare le calcificazioni della parete dell’aorta addominale (AA). Il contenuto di calcio dell’AA (CAA)  veniva quantificato con uno score tra 0 e 24. Inoltre venivano valutati:  lo spessore medio-intimale carotideo (IMT); l’ indice di massa cardiaca del ventricolo sinistro (iMCVS); Ca, PO4, Mg sierico (sMg) ed urinario, PTH, HDL, LDL, proteina C-reattiva (PCR), omocisteina, pressione arteriosa (PA). Risultati – Lo score per le CAA era correlato con: età (r=0.601; P<0.001), età dialitica  (r=0.314; P<0.01), sMg (r=-0.438; P<0.001), PTH (r=0.322; P<0.01), PAS (r=0.539; P<0.001), IMT (r=0.706; P<0.001), iMCVS  (r=0.326; P<0.01). Inoltre  il sMg era correlato con il PTH (r=-0.304; P<0.01). L’IMT era correlato con l’iMCVS e la PAS (r=0.330, P<0.01; r=0.494, P<.0001; rispettivamente). L’analisi della regressione multipla stepwise mostrava 6 variabili predittrici per lo score delle CAA: IMT, sMg, età, PAS, proteinuria ed età dialitica (F5,64=31.7, P<0.001; R2 aggiustato=0.718). I paziente con più elevato CAA (8-24) erano più anziani, con età dialitica maggiore, con più bassi livelli di Mg, con più elevati livelli di PTH e maggiore IMT. Conclusioni – La nostra esperienza conferma la associazione tra bassi livelli di sMg e CAA e IMT nei RTRs.

Parole chiave: magnesio, calcificazioni vascolari, spessore medio-intimale carotideo, trapianto renale

Introduzione

Il rischio di malattia cardiovascolare aumenta progressivamente con il ridursi della funzione renale, arrivando ad essere di 20 volte superiore a quello che si riscontra nella popolazione generale quando viene avviata la terapia sostitutiva [1]. Il trapianto renale riduce, ma non normalizza, il rischio cardiovascolare, che risulta infatti di cinque volte maggiore a quanto riportato nella popolazione generale ed aumenta significativamente con il ridursi del funzionamento del rene trapiantato [2,3]. Ad un anno dal trapianto, su una popolazione di 19.103 pazienti con trapianto renale (RTRs), gli eventi cardiovascolari erano la causa di morte nel 21.6% della popolazione studiata [4]; con la progressiva estensione del follow-up, la prevalenza di malattia cardiovascolare aumentava fino ad arrivare ad essere la causa di morte nel 31% della popolazione con trapianto funzionante [5]. 

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Aging e rene – Il trapianto renale con donatore deceduto anziano

Abstract

Con l’incremento dei pazienti in attesa di trapianto renale senza un concomitante aumento del numero di donatori disponibili si è reso necessario di allargare progressivamente in criteri di accettazione del donatore deceduto sia in termini di età che di caratteristiche cliniche con ovvie conseguenze in termini di qualità dei reni a disposizione. Infatti con l’età vi è una riduzione del filtrato glomerulare a cui si aggiungono ulteriori “danni” a carico dell’organo di varia natura sia pre-esistenti che al momento del trapianto. Il donatore anziano è pertanto da tempo definito come marginale o subottimale con criteri di allocazione ben definiti che si sono modificati nel corso del tempo a partire dalla prima definizione del 1999 (cosiddetti criteri di Crystal City) fino ai più recenti algoritmi (KDRI/KDPI).

Per ridurre il tasso di scarto di tali organi ed al tempo stesso assicurare buoni tassi di sopravvivenza per i riceventi sono state utilizzate differenti strategie a partire dalla valutazione del donatore (includendo l’analisi istologica pre-trapianto), alla gestione del prelievo e del trapianto e al follow up dei riceventi. Nel presente articolo si analizzano tali strategie nel dettaglio e per ognuna si pone l’accento su punti di forza e criticità nonché su come siano state utilizzate nelle differenti realtà trapiantologiche. Un capitolo peculiare è dedicato al doppio trapianto renale ed alla sua evoluzione nel tempo. Nella parte finale si mette in evidenza l’esperienza del centro Torinese nella gestione dell’allocazione dei reni marginali con riferimento anche all’andamento del ricevente nel lungo termine.

In conclusione gli autori confermano la tesi sostenuta da molti autori che propongono il trapianto di rene da donatore deceduto anziano come un’alternativa valida per utilizzare al meglio il pool di organi disponibili riducendo la “discard rate” e assicurando accettabili tassi di sopravvivenza per i riceventi (seppure come ovvio inferiori a quelli ottenibili con donatori standard). L’ottenimento di tali risultati non può prescindere da strategie dedicate e da un approccio multidisciplinare oltre che dal costante aggiornamento dei clinici coinvolti.

Parole chiave: trapianto renale, donatore deceduto anziano, criteri di allocazione, doppio trapianto.

Introduzione

È un dato ben noto che si assiste nel mondo ad una crescita dei pazienti in lista per trapianto di rene, determinata dall’aumento di incidenza della malattia renale e dall’allargarsi delle indicazioni alla sostituzione naturale dell’organo in associazione al restringersi dei limiti dovuto al progresso della medicina in generale e della trapiantologia in particolare. 

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Tempi di attesa in dialisi per l’inserimento in lista per trapianto renale: uno studio osservazionale trasversale multicentrico nella Regione Lombardia

Abstract

Background: Il tempo di attesa in dialisi influenza in modo significativo i risultati del trapianto di rene. Di conseguenza, la pianificazione tempestiva del processo di valutazione del trapianto del paziente è cruciale. Secondo i dati del Nord Italia Transplant program (NITp), il tempo medio di attesa tra l’inizio della dialisi e l’ammissione alla lista d’attesa regionale per il trapianto in Lombardia è di 20,2 mesi.

Metodo: È stato condotto uno studio osservazionale multicentrico trasversale per identificare le cause di questi ritardi e le loro soluzioni. Due questionari sono stati somministrati rispettivamente ai Direttori delle 47 Unità di Nefrologia in Lombardia e a 295 pazienti sottoposti a dialisi nella stessa regione (di cui106 hanno accettato di compilare il questionario) durante la loro prima visita per l’inserimento in lista d’attesa per il trapianto di rene.

Risultati: L’analisi comparativa dei risultati ha rivelato che sia i pazienti (52%) sia i Direttori (75%) ritengono che il tempo richiesto per le procedure di registrazione per l’inserimento in lista d’attesa sia troppo lungo. I pazienti giudicano insufficiente l’informazione sul trapianto, specialmente riguardo all’opzione pre-emptive (il 63% dei pazienti dichiara di non essere stato informato di questa opportunità). I pazienti hanno dichiarato di aver bisogno di un tempo significativamente più lungo, rispetto a quello indicato dai Direttori, per completare i test pre-trapianto (più di 1 anno nel 23% dei casi).

Conclusioni: Pazienti e Direttori concordano sulle principali criticità nell’iter di preparazione all’iscrizione in lista. Lo studio ha confermato la necessità di verifiche costanti su completezza e corretta comprensione delle informazioni in merito alle diverse opzioni di trapianto di rene. Si propone come soluzione la creazione di percorsi formalizzati a livello aziendale a questo scopo, in tutte le strutture ospedaliere che si fanno carico di pazienti candidabili al trapianto renale.

Parole chiave: Trapianto renale, lista d’attesa, accesso al trapianto di rene, questionario, Regione Lombardia

Introduzione

Esiste un generale consenso sul fatto che il trapianto renale rappresenti, per i candidati idonei, la scelta migliore in termini di qualità di vita [13] e di sopravvivenza [45]. Il trapianto rappresenta un vantaggio anche in termini economici, in quanto i costi della dialisi sono superiori a quelli del follow-up dei pazienti portatori di trapianto [67]. Il tempo di attesa in dialisi influisce significativamente sia sui risultati del trapianto sia sullo sviluppo di comorbidità [811]. Data la scarsa disponibilità di organi da donatore deceduto, il trapianto da vivente è un’opzione valida. [12]. 

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La correzione dell’iperparatiroidismo secondario con paracalcitolo nel trapianto renale migliora l’ipertrofia ventricolare sinistra

Abstract

Introduzione L’ipertrofia ventricolare sinistra (IVS) nel trapianto renale (RTx) è frequente e l’iperparatiroidismo secondario (IPS) è ritenuto uno dei suoi principali fattori eziopatogenetici. Abbiamo valutato se la correzione dell’IPS con paracalcitolo si associava ad un miglioramento dell’IVS nel RTx. Metodi – A tal fine venivano selezionati 24 pazienti con IPS ed IVS. Si definiva IPS uno stato caratterizzato da livelli di paratormone (PTH) > di 1,5 volte i limiti alti dei valori di normalità, mentre si definiva come IVS un indice di massa cardiaca (iMCVS) >95gr/m2 nelle donne e >115gr/m2 negli uomini. La terapia con paracalcitolo veniva iniziata con un dosaggio fisso di 1µg/die per una durata di 18 mesi. Il dosaggio del paracalcitolo veniva ridotto a 1µg a giorni alterni quando la calcemia era >10.5 mg/dl e/o la frazione di escrezione urinaria del calcio era >0.020%; la sua somministrazione veniva temporaneamente sospesa quando la calcemia era >11mg/dl. Risultati – Al follow-up i livelli di PTH si riducevano da 198 ± 155 a 105 ± 43pg/ml (P < .01) e l’ iMCVS si riduceva da 134 ± 21 a 113 ± 29gr/m2 (P < .01), la presenza di IVS passava dal 100% al 54%. La calcemia e la funzione renale al F-U non mostravano significative variazioni. Conclusioni – L’iperparatiroidismo secondario persistente nel RTx sembrerebbe svolgere un ruolo importante nella eziopatogenesi della IVS e la sua correzione con paracalcitolo si associa ad un suo miglioramento.

Parole chiave: ipertrofia ventricolare sinistra; paratormone; paracalcitolo; trapianto renale; iperparatiroidismo secondario

INTRODUZIONE

La patologia cardiovascolare rimane una delle principali cause di morbilità e mortalità nel paziente portatore di trapianto renale (1). L’ipertrofia ventricolare sinistra (IVS) è uno dei principali reperti ecocardiografici nel trapianto renale riscontrandosi in circa il 50-70% di questi pazienti (2). L’evoluzione della IVS dopo trapianto renale rimane controversa.  

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Diagnosi di amartomatosi biliare in paziente con ADPKD trapiantato di rene

Abstract

L’amartoma dei dotti biliari (AB) è una rara malformazione benigna caratterizzata dall’ectasia dei dotti biliari e causata da errori di sviluppo della lamina duttale, la struttura embrio-fetale da cui derivano i dotti biliari intraepatici . Gli AB sono in genere asintomatici, ma in qualche caso possono favorire la comparsa di ittero, epigastralgia e febbre. Esistono chiare evidenze scientifiche su comuni basi patogenetiche dell’AB con la malattia del rene policistico autosomico dominante (ADPKD). Pur essendo lesioni benigne, presentano rischio di trasformazione neoplastica, che aumenta nei casi di associazione con l’ADPKD e con stati di immunosoppressione. All’imaging, gli AB pongono problemi di diagnosi differenziale e possono risultare di difficile individuazione nell’ambito dell’ADPKD. Presentiamo il caso clinico di un paziente di 54 anni affetto da ADPKD e trapiantato di rene, in cui l’amartomatosi biliare, sino ad allora mai rilevata ai periodici esami ecografici, è stata sospettata all’ecografia 4 anni dopo il trapianto e successivamente confermata dalla RM. La demodulazione dei segnali proliferativi indotta dalla terapia immunosoppressiva, in particolare dagli inibitori delle calcineurine, potrebbe averne favorito la crescita, aumentandone il rischio di trasformazione neoplastica. Questo caso suggerisce l’importanza della ricerca periodica degli AB nei pazienti con ADPKD, specie se trapiantati con metodiche a maggiore sensibilità rispetto alla semplice ecografia, quali la CEUS e la RM.

Parole chiave: amartomatosi biliare, trapianto renale, malattia del rene policistico

Introduzione

Gli amartomi biliari (AB), anche conosciuti come complessi di von Meyenburg, sono rare malformazioni benigne dei dotti biliari di piccolo calibro che, senza predilezione di sesso, vengono riscontrati nel 5.6% delle autopsie e rappresentano un reperto ancor più raro nella analisi istologica delle biopsie epatiche (0.6%) (1). 

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Sindrome di Bardet-Biedl ed insufficienza renale: un caso clinico

Abstract

La sindrome di Bardet-Biedl (BBS) è una rara malattia multi-sistemica a trasmissione autosomica recessiva. Veniva dapprima ritenuta omogenea dal punto di vista genico, studi successivi ne evidenziano invece un’estesa variabilità. Attualmente sono stati mappati 21 geni (BBS1-21) presenti su diversi cromosomi responsabili di differenti fenotipi della BBS, con grande eterogeneità di mutazioni. I più comuni sono il BBS1 ed il BBS10.

Presentiamo il caso di una paziente di cinquant’anni con BBS. In anamnesi: a quattro anni retinite pigmentosa evoluta fino alla completa cecità, crisi comiziali generalizzate, poli-sindattilia. Ad Aprile 1986 episodio epilettico, in tale occasione riscontro di insufficienza renale cronica (IRC) ed avvio di emodialisi.

Effettuava un trapianto renale da donatore cadavere nel 2009.  Terapia all’induzione: Basiliximab, Azatioprina,Tacrolimus, Steroide. Il decorso post-operatorio era complicato da insufficienza respiratoria con necessità di assistenza tramite ventilazione meccanica. Durante il ricovero nessuna crisi comiziale. Veniva dimessa con indicazione a proseguire la terapia di mantenimento con Tacrolimus, Azatioprina e Steroide, la funzione renale stimata con la formula MDRD era di 32 mL/min /1.73m2. Successivamente si è proceduto allo scalaggio degli immunosoppressori fino ad arrivare alla monoterapia con Tacrolimus. Attualmente le sue condizioni appaiono buone, la funzione renale si è mantenuta sostanzialmente stabile con creatininemia oscillante fra 1.4-1.5 mg/dl ed un filtrato glomerulare (GFR) stimato alla formula MDRD di 39-42 mL/min / 1.73 m2.

Questo caso contribuisce a dimostrare la possibilità di gestire con successo il paziente uremico affetto da BBS, nonostante la complessità della malattia e l’ulteriore aggravante dell’estrema rarità con difficoltà diagnostica.

 

Parole chiave: Bardet-Biedl sindrome (BBS), insufficienza renale, trapianto renale

Premessa

La sindrome di Bardet-Biedl (BBS) è una rara malattia multi-sistemica a trasmissione autosomica recessiva, con incidenza sconosciuta e con prevalenza che varia da 1: 140000 a 1: 160000 nati vivi in Europa ed in Nord America (1), nel rapporto del Centro Nazionale malattie rare del 2012 (Rapporti Istisan 15/18) ne vengono segnalati 40 casi su tutto il territorio nazionale. Descritta per la prima volta da Georges Louis Bardet, e Arthur Biedl nel 1920 (2), veniva dapprima ritenuta omogenea dal punto di vista genico, mentre studi successivi hanno poi evidenziato un’estesa variabilità genica. Attualmente sono stati mappati 21 geni (BBS1-21) (3) presenti su diversi cromosomi responsabili di fenotipi della BBS, con grande eterogeneità di mutazioni (4, 5). Fra questi i più comuni sono il BBS1 (locus 11q13), infatti una sua mutazione missense è frequentemente associata a BBS ed il BBS10; ma possiamo citare fra gli altri il BBS2 (locus 16q21), il BBS3 (locus 3p13-p12), il BBS4 (locus 15q22.3-q23), il BBS5 (locus 2q31) ed il BBS6/MKKS (locus 20p12) (6, 7).

È stato recentemente suggerito che tre alleli mutati (due in un locus e un terzo in un altro) possano essere richiesti per la manifestazione di BBS (eredità triallelica o eredità recessiva con un gene modificatore di penetranza): tale ipotesi per quanto interessante, non trova però un unanime consenso in letteratura. Le mutazioni del BBS6/MKKS (codificante una proteina simile alla famiglia delle chaperonine) sono causa della sindrome di McKusick-Kaufman (MKKS), particolarmente diffusa fra la popolazione Amish degli USA (mutazioni H84Y e A242S), che viene considerata una variante della BBS, caratterizzata da idrometrocolpo, polidattilia postassiale ed occasionalmente cardiopatie congenite (8). Un recente studio riguardante venticinque pazienti italiani con BBS ha evidenziato che i principali geni causali della BBS nella nostra popolazione sono il BBS1, il BBS2 ed il BBS10. Il gene mutato più frequente, in linea con i dati internazionali, è il BBS1, ma il BBS10 presenta un’alta prevalenza per dismorfismo e disfunzione renale, correlante con una più grave compromissione della funzione renale (9). La BBS viene riconosciuta come appartenente al gruppo delle ciliopatie (10). Fra le varie forme di ciliopatia ricorre la Nefronoftisi (NPHP) che può essere associata alla retinite pigmentosa nella Senior-Løken Syndrome (SLS) (11), e la Sindrome di Mainzer-Saldino, facente parte di un gruppo di malattie denominate sindromi conorenali, caratterizzate da epifisi a forma di cono, insufficienza renale, retinite pigmentosa ed atassia cerebrale (12).

La BBS è una patologia sistemica caratterizzata da una serie di segni e sintomi spesso eterogenei, fra i principali ricordiamo il ritardo mentale, la retinite pigmentosa, la polidattilia e la sindattilia, l’ipogonadismo, l’obesità, il sovrappeso e l’insufficienza renale (13, 14). Si è giunti quindi a classificare queste espressioni della malattia in criteri diagnostici principali, secondari e manifestazioni ancillari come viene dettagliatamente descritto da Beales et al (15). Nello stesso lavoro venivano suggerite delle modifiche al numero dei criteri richiesti per porre diagnosi di BBS, passando dalla presenza di quattro su cinque principali (con l’IRC non compresa fra questi) precedentemente proposti da Schachat e Maumenee (16) a quattro principali su sei (con l’inserimento dell’IRC) oppure tre principali e due secondari (Tabella 1, Tabella 2).

Si rileva che le alterazioni strutturali renali sono molto frequenti e le anomalie funzionali più comuni sono il difetto di concentrazione delle urine e l’insufficienza renale cronica, mentre anomalie urinarie quali la proteinuria e l’ematuria sono infrequenti, come si evince fra l’altro dai recenti lavori di Zacchia e Zona.

Tali autori sottolineano che l’ipostenuria è di origine renale ed è desmopessina resistente. Essa si accompagna frequentemente ad un difetto nella capacità di diluire le urine. Tale doppio difetto di concentrazione e diluizione è correlato ad un’abolizione della regolazione dell’escrezione urinaria del canale dell’acqua Acquaporina 2 (AQP2) rispetto allo stato di idratazione, indicando che un difettoso traffico di AQP2 possa esserne la causa (17, 18).

Fra le varie manifestazioni della malattia, quelle a coinvolgimento renale presentano il maggior impatto in termini di morbilità e mortalità attraverso lo sviluppo di malattia renale cronica (CKD) (19). In uno studio su 350 pazienti con BBS effettuato nel Regno Unito si riscontrava che il 31% dei bambini ed il 42% degli adulti evolveva in CKD. In accordo con la classificazione KDOQI, il 6% dei bambini e l’8% degli adulti erano in stadio 4-5. Nei bambini la CKD è stata spesso diagnosticata entro il primo anno di vita; in generale poi si manifestava un danno strutturale renale evidenziabile ecograficamente nel 51% dei pazienti ed oltre il 35% degli adulti era iperteso. La presenza di anomalie strutturali renali associato ad ipertensione trattata farmacologicamente correla statisticamente con sviluppo di CKD in stadio 3b-5 (20). La classificazione delle manifestazioni cliniche della BBS è estremamente complessa ed ancora non completamente chiarita. Recentemente la sindrome è stata divisa in due varianti: la Laurence-Moon syndrome (LMS) e la BBS propriamente detta. L’assenza di obesità nella LMS e la presenza di polidattilia nella BBS permettono di distinguere le due malattie, anche se tali criteri classificativi sono in realtà considerati lacunosi ed ancora oggetto di studio.

 

Caso clinico

 Presentiamo il caso di una paziente di cinquant’anni, caucasica, con diagnosi di BBS effettuata nel 1986 a diciannove anni, il ritardo diagnostico (l’età media di identificazione della malattia è nove anni) riteniamo sia da attribuirsi alla scarsa conoscenza della BBS. In anamnesi familiare: una sorella con BBS deceduta, un fratello in buona salute, la cui mappatura cromosomica non evidenziava alcuna anomalia.

In anamnesi patologica remota: poli-sindattilia, malformazione alla mano sinistra con bifidità distale del terzo metacarpo (a due anni intervento chirurgico di riduzione della poli-sindattilia), a quattro anni retinite pigmentosa evoluta fino alla completa cecità, crisi comiziali generalizzate, a sedici anni episodio di paralisi del nervo facciale. Presenza di nistagmo pendolare da cause extraneurologiche, atassia del tronco e della marcia. Il quoziente intellettivo (Q.I.) valutato con il test Wechsler per adulti, relativo alle sole prove verbali, a causa del marcato deficit visivo della paziente (che impediva la raccolta delle prove non verbali), evidenziava un’intelligenza al limite della deficitarietà (Q.I: 74) (21). HCV positiva. Presenta inoltre una condizione di sovrappeso, con Body Mass Index (BMI) calcolato con il metodo di Du Bois di 27.11 kg/m2.

Sono riassunti nella Tabella 3 i criteri principali, secondari e manifestazioni ancillari presentati dalla paziente.

Nell’Aprile del 1986 veniva ricoverata presso un reparto di neurologia in seguito all’insorgenza di crisi comiziali generalizzate. In tale occasione si riscontrava per la prima volta uno stato di uremia terminale (Creatininemia 5.86 mg/dl, con GFR stimato con la formula MDRD di 9.8 mL/min/1.73 m2); tale condizione era confermata da un’ecografia addome dove i reni apparivano bilateralmente di volume ridotto con diffusa alterazione del disegno ecostrutturale e con netto addensamento della componente parenchimale. La paziente non veniva sottoposta a biopsia renale, tale scelta riteniamo sia stata condizionata dal livello avanzato di IRC, dal ridotto volume renale e dal complesso quadro clinico generale. Avviava pertanto il trattamento sostitutivo con metodica emodialitica previo confezionamento di fistola artero-venosa (FAV) prossimale sinistra. Dal 1987 al 1989 si segnalano frequenti episodi di anemizzazione trattati con terapia trasfusionale. Nel 1989 si rendeva necessario un nuovo ricovero per crisi comiziali, con avvio di terapia con Fenobarbital. Nel 2001 episodio di rettorragia con riscontro di fistola perianale alla commessura posteriore e diagnosi di colite ulcerosa. Nel Marzo del 2003 necessitava di una revisione chirurgica della FAV per trombosi, l’intervento non otteneva i risultati sperati, pertanto posizionava un catetere venoso centrale (CVC) in vena succlavia destra. Nel 2005 veniva sottoposta ad intervento di paratiroidectomia subtotale e timectomia parziale (all’esame istologico: iperplasia adenomatosa nodulare delle paratiroidi). A Gennaio 2007 creazione di FAV protesica con concomitante rimozione del CVC, complicatasi in sindrome da furto, con comparsa di lesioni ischemiche alla mano omolaterale e conseguente chiusura della FAV, si rendeva così necessario il posizionamento di un nuovo CVC tunnellizzato. Nel frattempo si procedeva all’immissione in lista attiva di trapianto renale.

Effettuava quindi un Trapianto renale da donatore cadavere il 31.01.2009. La terapia all’induzione prevedeva: Basiliximab, Azatioprina, Tacrolimus e Steroide. L’inserimento dell’Azatioprina in luogo del Micofenolato era motivato dall’anamnesi positiva per patologie gastroenteriche. Nel corso dell’intervento veniva eseguita un’endoarteriectomia con patch aortico per calcificazioni e reimpianto dell’arteria polare inferiore sull’arteria renale. Il Decorso post-operatorio era complicato da insufficienza respiratoria con necessità di ventilazione meccanica (cPAP); si segnala inoltre un episodio asintomatico di pancreatite acuta edematosa reattiva. Eseguiva una valutazione neurologica che esitava nella sostituzione del fenobarbital con sodio valproato; il quadro neurologico era comunque stabile con assenza di episodi epilettici. Veniva dimessa con indicazione a proseguire la terapia di mantenimento con Tacrolimus, Azatioprina e Steroide, la funzione renale stimata con la formula MDRD era di 32 mL/min/1.73 m2 con una creatinina di 1.8 mg/dl. A due mesi dal trapianto peggioramento funzionale renale con incremento della Creatininemia fino a 3.2 mg/dl con livelli di Tacrolimus tendenzialmente elevati (tacrolemia di 16 ng/ml con un level consigliato di 9-10 ng/ml). A Marzo 2009 riscontro di iperuricemia, pertanto per poter inserire l’allopurinolo in terapia si rendeva necessaria la sospensione dell’Azatioprina, e l’inserimento del Micofenolato sodico (al dosaggio di 360 mg x 2 die). La funzione renale continuava però a peggiorare nonostante la riduzione del dosaggio del Tacrolimus, con Creatinina incrementata fino a 3.6 mg/dl e GFR stimato con la formula MDRD di 14.7 mL/min/1.73 m2. Nel sospetto di tossicità da Tacrolimus si sospendeva la Ticlopidina in attesa di indagine bioptica e si riduceva il dosaggio del Micofenolato sodico a 360 mg/die per riscontro di leucopenia (Leucociti 2700/mm3). Al controllo successivo la Creatinina scendeva fino a 2.5 mg/dl e riavviava la Ticlopidina. Il decremento della creatinina non era però confermato negli esami dei dieci giorni successivi, infatti oscillava fra 3.1 e 3.6 mg/dl, si riprogrammava pertanto la biopsia renale. A quattro mesi dal trapianto effettuava un ricovero presso il nostro reparto di Nefrologia per un quadro di disidratazione secondaria a gastroenterite con peggioramento dei dati ritentivi renali: creatinina aumentata a 3.97 mg/dl; nel corso del ricovero non evidenza all’Ecodoppler di stenosi a carico del rene trapiantato, nulla di rilevante all’ecografia addome. Si riscontravano elevati livelli di tacrolimus (11.6 ng/ml, con un range di 8-10 ng/ml). Alle dimissioni comunque la creatininemia era scesa fino ad 1.4 mg/dl con risoluzione della sintomatologia gastroenterica. A Maggio del 2009 la paziente veniva comunque ricoverata presso il centro trapianti, ma vista la sostanziale stabilità della funzione renale (con Creatinina di 1.6 mg/dl) si decideva di non effettuare la biopsia, con l’indicazione di mantenere gli FK levels nell’intervallo compreso fra 8-10 ng/ml. Ad Ottobre del 2009 rimuoveva il CVC ad uso dialitico. Nel Novembre del 2012 insorgenza di focolaio broncopneumonico destro trattato con successo con chinolonico, con creatinina mantenutasi sempre stabile su livelli di 1.4-1.5 mg/dl. Ad Agosto del 2015 episodio di infezione delle vie urinarie da Proteus Mirabilis risolto con terapia antibiotica. Nel Gennaio del 2017 episodi di sanguinamento rettale, alvo alterno e calo ponderale, si richiedevano una visita proctologica e una colonscopia con diagnosi di recidiva di colite ulcerosa a localizzazione sinistra. Nel frattempo si è provveduto allo scalaggio degli immunosoppressori fino ad arrivare alla monoterapia con inibitore delle calcineurine. Attualmente le sue condizioni, compatibilmente con il quadro di base, appaiono buone, la funzione renale nell’ultimo anno si è mantenuta sostanzialmente stabile con creatinina oscillante fra 1.4-1.5 mg/dl ed un GFR stimato con la formula MDRD di 39-42 mL/min/1.73 m2.

 

Conclusioni

 Questo caso contribuisce a dimostrare la possibilità di gestire con successo il paziente uremico affetto da BBS e/o SLM, con particolare attenzione alla fattibilità del trapianto renale, nonostante la complessità della malattia nelle sue manifestazioni cliniche e l’ulteriore, potenziale, aggravante dell’estrema rarità, con le difficoltà diagnostiche intrinseche, con pochi casi descritti in letteratura.

La dialisi non pare porre particolari problemi, né per quanto riguarda l’allestimento di un accesso vascolare, né per la conduzione del trattamento in sé.

Anche la discreta durata del trapianto renale non sembra evidenziare problematiche peculiari nella gestione della terapia immunodepressiva, soprattutto per le interazioni con la terapia neurologica in corso.

 

Bibliografia

  1. Mostafa Sharifian, Masood Dadkhah-Chimeh, Behzad Einollahi et al. Renal Transplantation in patients with Bardet-Byedl Syndrome. Arch Iranian Med; 2007 10(3): 339-342.
  2. Bardet G. Sur un syndrome d’obėsitė infantile avec polydactyly et rėtinite pigmentaire. Thesis, University of Paris, France, 1920.
  3. Heon E, Kim G, Qin S, et al. Mutations in C8ORF37 cause Bardet Biedl syndrome (BBS21). Hum. Mol. Genet. 2016 Jun 1;25 (11): 2283-2294.
  4. Khan SA, Muhammad N, Khan MA, et al. Genetics of human Bardet-Biedl syndrome, an updates. Genet; 2016 Jul(90) 1:3-15.
  5. Priya S, Nampoothiri S, Sen P, Sripriya S. Bardet-Biedl syndrome: Genetics, molecular pathophysiology, and disease management. Indian J. Ophthalmol. 2016 Sep; 64(9):620-627.
  6. Kyrk Mykytyn, Darryl Y. Nishimura, Charles C. Searby et al. Identification of the gene (BBS1) most commonly involved in Bardet-Biedl syndrome, a complex human obesity syndrome. Nature Genetics; 2002 31, 435-438.
  7. Forsythe E, Sparks K, Hoskins BE, et al. Genetics predictors of cardiovascular morbidity in Bardet-Biedl syndrome. Genet. 2015 Apr; 87 (4): 343-9.
  8. Nakane T, Biesecker LG. No evidence for triallelic inheritance of MKKS/BBS loci in Amish Mckusick-kaufman syndrome. American J. Med. Genet. A; 2005 Sep 15; 138(1):32-4.
  9. Esposito G, Testa F, Zacchia M et al. Genetic characterization of italian patients with Bardet-Biedl syndrome and correlation to ocular, renal and audio-vestibular phenotype: identification of eleven novel pathogenic sequence variants. BMC Med. Genet. 2017 Feb 1; 18(1):10.
  10. Adams NA, Awadein A, Toma HS. The Retinal Ciliopathies. Ophthalmic Genet; 2007; Sep 28(3): 113-25.
  11. Ronquillo CC, Bernstein PS, Baehr W. Senior-Løken Syndrome : a syndromic form of retinal dystrophy associated with nephronophthisis. Vision Res; 2012; Dec 15;75:88-97.
  12. Mortellaro C, Bello L, Pucci A, Lucchina AG, Migliario M. Saldino-Mainzer syndrome: nephronophthsis, retinitis pigmentosa, and cone-shaped epiphyses. J. Craniofac. Surg. 2010 Sep; 21(5): 1554-6.
  13. De Marchi S, Cecchin E, Bartoli E. Bardet-Biedl Syndrome and cystinuria. Ren. Fail. 1992; 14(4):587-90.
  14. Imhoff O, Marion V, Stoetzel C. et al. Bardet-Biedl Syndrome: A study of the renal and cardiovascular phenotypes in a french cohort. J. Am. Soc. Nephrol. 2011; 6:22-29.
  15. Beales PL, Elcioglu N, Woolf AS, et al. New criteria for improved diagnosis of Bardet-Biedl syndrome: results of a population survey. Med Genet 1999; 36: 437-446.
  16. Shachat AP, Maumenee IH. Bardet-Biedl Syndrome and related disorders. Arch Ophthalmol. 1982 Feb; 100 (2): 285-8.
  17. Zacchia M, Zacchia E, Zona E, et al. Renal phenotype in Bardet-Biedl syndrome: a combined defect of urinary concentration and diluition is associated with defective urinary AQP2 and UMOD excretion. Am J. Physiol Renal Physiol. 2016; 311: F686-F694
  18. Zona E, Zacchia M, Di Iorio V, Capolongo G, Rinaldi L, Capasso G. Patho-physiology of renal dysfunction in Bardet-Biedl Syndrome. G Ital Nefrol 2017 Sep 28; 34 (5): 62-72.
  19. Mihai CM, Marshall JD, Stoicescu RM. Bardet-Biedl syndrome with end-stage kidney disease in a four-year-old romanian boy: a case report. Med Case Rep. 2011 Aug 15;5:378.
  20. Forsythe E, Sparks K, Best S et al. Risk factors for severe renal disease in Bardet-Biedl Syndrome. Am. Soc Nephrol. 2017 Mar; 28(3): 963-970.
  21. Brinckman DD, Keppler-Noreuil KM, Blumhorst C. et al. Cognitive, sensory, and psychosocial characteristics in patients with Bardet-Biedl syndrome. Am J Med Genet A; 2013 Dec; 161A (12):2964-71.