Un caso di amiloidosi AL ad evoluzione fulminante

Abstract

L’amiloidosi rappresenta un gruppo eterogeneo di patologie caratterizzate dal deposito, sotto forma di fibrille, nei vari organi e tessuti dell’organismo, di proteine anomale; i depositi costituiti da queste fibrille vengono denominati amiloide o sostanza amiloide. L’amiloidosi AL, detta anche a catene leggere, è una forma primaria caratterizzata da depositi di catene leggere di immunoglobuline monoclonali, proteine che vengono prodotte dal midollo osseo con lo scopo di proteggere l’organismo da processi di tipo patologico; per motivi sconosciuti, queste immunoglobuline, una volta assolta la loro funzione, non si dissolvono ma, al contrario, si trasformano, appunto, in fibrille di amiloide e si accumulano progressivamente, trasportate dal flusso sanguigno, nei vari organi e tessuti. Di seguito riportiamo il caso di un paziente caucasico maschio di 77 anni, ospedalizzato presso la nostra Unità Operativa per sindrome nefrosica ed aumento della creatinina comparsa in un paio di mesi rispetto a controlli precedenti normali. Il paziente viene sottoposto a biopsia renale ed a striscio midollare con evidenza di amiloidosi AL (o amiloidosi primaria) e presenza, all’immunofissazione sierica, di mieloma multiplo IgG k di lieve entità. Trattato con bortezomib (1 mg/m2) e soldesam (10 mg) prima e lenalidomide dopo, il paziente ha avuto un decorso clinico gravato da ipotensione sintomatica per grave disautonomia ed ha dovuto iniziare trattamento sostitutivo con emodiafiltrazione per malattia renale terminale dopo due mesi dall’esordio di malattia. È deceduto dopo 4 mesi dal primo ricovero per sindrome nefrosica.

Parole chiave: amiloidosi AL, mieloma multiplo, insufficienza renale, emodiafiltrazione

Introduzione

L’amiloidosi è una patologia caratterizzata dal deposito di una proteina con ripiegamento beta-shift. Attualmente si conoscono circa 30 tipologie di amiloidosi, ereditarie o meno, classificate in base ai segni clinici ed alle caratteristiche biochimiche della sostanza amiloide coinvolta [1]. Alcune delle forme più frequenti sono l’amiloidosi AL (amiloidosi da immunoglobuline/catene leggere), l’amiloidosi AA (infiammatoria/reattiva) e l’amiloidosi ATTR (da accumulo di transtiretina).

L’amiloidosi AL (o amiloidosi primaria) è la forma più comune, con un’incidenza di circa 0,8 casi ogni 100.000 abitanti per anno, ed anche quella con la prognosi peggiore. In questa variante della malattia, il cosiddetto “clone amiloidogeno” è rappresentato da frammenti delle catene leggere delle immunoglobuline (anticorpi dalle plasmacellule midollari, cellule linfoidi giunte a maturazione in grado di sintetizzare immunoglobuline) che formano fibrille le quali si depositano nei tessuti. In questo caso, l’amiloidosi rientra nelle “discrasie plasmacellulari” ed è una patologia che si può manifestare con una grande varietà di segni e sintomi che dipendono dagli organi colpiti [2]. Può presentarsi come patologia isolata o in associazione con il mieloma multiplo. Gli organi più frequentemente coinvolti dal deposito delle fibrille sono il cuore (nel 75% dei pazienti), i reni (nel 65% dei casi), l’apparato gastrointestinale, il fegato (20%), la cute, i nervi periferici che trasmettono la sensibilità dai piedi e dalle mani e quelli che regolano la pressione arteriosa (20%) e gli occhi.

Molto utile alla determinazione della sopravvivenza dei pazienti affetti da amiloidosi AL può risultare la misurazione di biomarkers di danno cardiaco quali i peptidi natriuretici, ovvero la porzione amino-terminale del peptide natriuretico di tipo B (NT-proBNP) e delle troponine cardiache (cTn) [34].

I sintomi che possono far sospettare un’amiloidosi sono numerosi ed alcuni sono tipici della malattia: una proteinuria fino alla sindrome nefrosica, disturbi del ritmo cardiaco per infiltrazione del sistema di conduzione, ipertrofia del ventricolo sinistro con ispessimento ed irrigidimento delle pareti ventricolari e del setto interatriale, ipotensione ortostatica, sincope, vertigini, epatomegalia senza cause apparenti, polineuropatia, sindrome del tunnel carpale, porpora periorbitale (per fragilità capillare dovuta a deposito vascolare di amiloide), macroglossia. La comparsa di stanchezza e dimagramento inspiegabili è un sintomo frequente nel paziente con amiloidosi [59].

Le terapie impiegate nell’amiloidosi AL sono atte a contrastare le plasmacellule che producono la paraproteina e si basano su combinazioni di diversi farmaci [10].  

Per i pazienti giovani, con condizioni generali buone è possibile eseguire l’autotrapianto di cellule staminali, una procedura che si avvale di chemioterapia ad alta dose, che elimina tutte le cellule del midollo osseo, che viene poi ricostituito grazie alle cellule staminali del paziente, prelevate in precedenza e crioconservate [11].

Tra i farmaci usati nel trattamento dell’amiloidosi AL spicca l’azione di due classi: l’inibitore del proteasoma, bortezomib e gli immunomodulatori, derivati dalla talidomide, lenalidomide e pomalidomide.

Negli ultimi anni si è affermato anche il ruolo dell’immunoterapia con anticorpi monoclonali antiCD-38, diretti contro le plamascellule, come il Daratumumab.

Il proteasoma è un complesso multiproteico presente in tutte le cellule dell’organismo, con il ruolo di degradare i polipeptidi all’interno della cellula. La sua inibizione porta ad un arresto del ciclo cellulare ed alla morte per apoptosi. Tra gli effetti collaterali degli inibitori del proteasoma vi è la riattivazione dell’Herpes Zoster, la neuropatia periferica, la leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML), l’ipotensione ortostatica, l’insufficienza cardiaca [1216].

 

Caso clinico

Riportiamo un caso di un paziente 77enne, di razza caucasica, con una storia anamnestica di cardiopatia ischemica all’età di 62aa e di TIA nel 2010, iperteso in terapia con amlodipina 5 mg, ramipril 5 mg ed amiloride/idroclorotiazide 2.5/25 mg. Nel luglio 2012 tumore corde vocali trattato con radioterapia.

Nel dicembre 2018 si ricovera per alcuni giorni, dal 22 al 31, presso la nostra unità di Nefrologia per inquadramento clinico-diagnostico in funzione di una proteinuria significativa allo spot urinario (2.6 g/l), edemi declivi, ipertensione; all’ingresso si mette in evidenza un aumento della creatinina (1.4 mg/dl) che fino ad allora era sempre stata nella norma (creatinina di 1 mg/dl all’ultimo controllo del novembre 2018). Un’ecocardiogramma di fine dicembre 2018 mostrava un ventricolo sx di normali dimensioni, con lieve ipertrofia settale ed acinesia inferiore basale; funzione contrattile globale discretamente conservata (FE 55%). Nel corso della degenza è emersa una sindrome nefrosica (9.7 gr/24h), associata a disprotidemia (proteine totali 50 g/L) e si confermava un deterioramento della funzione renale (creatininemia stabile a 1.4 mg/dl). Abbiamo sottoposto il paziente ad una serie di controlli ematochimici, anche in funzione di una valutazione per eventuale biopsia renale, quali il dosaggio dei markers tumorali per escludere sindromi paraneoplastiche con riscontro di rilevante aumento del Ca125 (641 KU/L) e minimo del Ca 15-3 (33 KU/L), e la batteria autoimmunitaria, in cui emergeva esclusivamente un minimo aumento non rilevante del C3 (2.190 g/l) e C4 (0.550 g/l); anche i markers virali risultavano negativi. Era stato dimesso a fine dicembre 2018 con l’intenzione di approfondire a breve il quadro clinico e con una creatininemia sempre intorno a 1.4 mg/dl e GFR stimato (con formula MDRD) di 52 ml/min.

Dal 14 gennaio al 15 febbraio nuovo ricovero in Nefrologia con una creatininemia all’ingresso di 2.36 mg/dl. Visto l’aumento dei markers tumorali e l’anamnesi positiva per pregressa neoplasia, è stato sottoposto, dopo pochi giorni dall’ingresso e previa premedicazione, a Tac stadiante con mdc con riscontro di “multiple formazioni linfonodali sovra e sottodiaframmatiche nel mediastino superiore, anteriormente alla trachea, in sede ilare bilateralmente, nel retroperitoneo superiore, all’altezza dell’origine del tripode celiaco, con diametro massimo 22 mm. Reni in sede, con spessore parenchimale modestamente assottigliato ed effetto parenchimografico simmetrico. Aumentate di dimensioni due alterazioni ossee osteoaddensanti all’ala sacrale di destra ed all’altezza del II metamero sacrale”. Dal punto di vista laboratoristico, un’immunofissazione sierica evidenziava componente monoclonale IgG kappa <1 g/l.

Il 4 febbraio 2019 veniva sottoposto a biopsia renale con diagnosi di amiloidosi AL (colorazione rosso Congo positiva) (Fig. 1); il frustolo di parenchima renale comprendeva 19 glomeruli di cui 2 scleroialini. Tutti i glomeruli erano caratterizzati da espansione della matrice mesangiale con ispessimento della membrana basale capillare per deposizione di materiale debolmente PAS positivo che in alcuni glomeruli assumeva un aspetto nodulare; nell’interstizio erano presenti foci di infiltrato infiammatorio di tipo linfocitario e plasmacellulare e materiale debolmente PAS positivo con focali aree di atrofia tubulare. Il lume dei tubuli era occupato da voluminosi cilindri ed i vasi di medio e piccolo calibro erano ispessiti per la presenza del materiale debolmente PAS positivo”. L’amiloide non è stata tipizzata con l’immunogold o altro.

 

Fig. 1: A) (Rosso Congo; 40x) La colorazione rosso Congo mette in evidenza depositi di amiloide attorno ai vasi ed all’interno dei glomeruli (frecce). Questi depositi hanno mostrato dicroismo alla luce polarizzata; B) (Colorazione tricromica; 200x) Amiloide (depositi blu) all’interno del glomerulo (asterisco); C) (PAS; 200x) Amiloide (deposito rosa) all’interno del glomerulo (freccia); D: Amiloide (deposito rosa) attorno ai vasi (freccia).

Era stato anche eseguito uno striscio su sangue midollare con presenza di infiltrato plasmacellulare pari al 10% della cellularità totale, in quadro compatibile con mieloma multiplo ed amiloidosi renale (catene Kappa libere: 379 mg/l; catene lambda libere: 32.90 mg/l; rapporto K/L libere di 11.520 ratio; BJ: 210 mg/l). In quell’occasione la creatinina era aumentata a 2.7 mg/dl, NT-proBNP era 5923 pg/ml e la troponina T di 43.41 ng/l; a fine febbraio 2019 veniva ripetuto un’ecocardiogramma che mostrava un ventricolo sinistro lievemente ipertrofico con pareti isoecogene e contrattilita’ globale normale (FE 55%) e dilatazione biatriale.

Dal punto di vista clinico, durante la degenza si è instaurato un quadro di ipotensione ortostatica ingravescente che ha reso necessaria la sospensione della terapia antipertensiva e la prescrizione di midodrina (30 gtt tre volte al giorno).

Dopo confronto multidisciplinare con oncologo ed ematologo del nostro nosocomio e con il centro di riferimento dell’amiloidosi di Pavia, non sono stati presi in considerazione ulteriori accertamenti strumentali (RMN cardiaca, PET-TAC, biopsia linfonodale) e si è deciso di iniziare, dall’11 febbraio 2019, terapia farmacologica di prima linea, secondo lo schema Vel-Dex: bortezomib (1 mg/m2 sottocute settimanale) e desametasone 10 mg per 2 giorni settimanali, con un ciclo completo eseguito nell’arco di quattro settimane. A questi farmaci abbiamo associato anche l’aciclovir 200 mg due volte al giorno per il noto rischio di riattivazione di herpes zooster. Alla dimissione la funzione renale era ulteriormente peggiorata con una creatininemia di 5.3 mg/dl.

Nel corso del terzo ricovero in Nefrologia, dal 20 febbraio al 29 marzo 2019, si iniziava trattamento emodialitico sostitutivo con emodiafiltrazione [1718] per ulteriore peggioramento della funzione renale (azotemia 160 mg/dl, creatininemia 6.9 mg/dl) ed oligoanuria.

A fine marzo 2019, dopo il primo ciclo di trattamento con Vel/Dex, si assisteva ad un significativo aumento dell’NT-proBNP (2176 pg/ml); peggiorava anche il profilo delle FLC con catene Kappa libere: 627 mg/l; catene lambda libere: 48.40 mg/l; rapporto K/L libere di 12.960 ratio.

Era ancora molto evidente, inoltre, il quadro di ipotensione ortostatica, ulteriormente aggravato dalla terapia con bortezomib, il cui dosaggio, anche in accordo con il centro di riferimento di Pavia, veniva ridotto a 0.7 mg/m2.

Dal punto di vista laboratoristico si manifestava aumento dei valori delle FLC con catene Kappa libere di 771 mg/l, catene lambda libere di 81.8 mg/l ed un rapporto K/L libere di 14.210 ratio.

Durante tutto il decorso della malattia non si sono registrati miglioramenti nei livelli dei biomarkers misurati (pro-BNP, troponina T, catene leggere libere circolanti) (Tabella 1).

 

  GENNAIO 2019 MARZO 2019 APRILE 2019
pro-BNP (v.n. <100 pg/ml) 5923 21176 20267
S-Kappa lib. (v.n. 3,30 – 19,40 mg/l) 379 627 771
S-Lambda lib. (v.n. 5,71 – 26,30 mg/l) 32.9 48.4 81.8
S-rapporto K/L lib. (v.n. 0,300 – 1,200 ratio) 11.520 12.960 14.200
S-TnT (v.n. 0,00 – 14,00 ng/l) 43.41 80 190
Tabella 1: Andamento temporale livelli ematici biomarcatori di Amiloidosi AL

Concluso il primo ciclo di Vel/Dex, su indicazione dello specialista ematologo, si sospendeva il trattamento con bortezomib, già a dosi ridotte, e si intraprendeva trattamento con lenalidomide 5 mg/die, associato al desametasone. Dopo una settimana dall’inizio della terapia con lenalidomide il paziente è deceduto per arresto cardio-circolatorio, a distanza di quattro mesi dall’esordio di malattia.

 

Discussione

L’amiloidosi AL fa parte di un gruppo eterogeneo di patologie caratterizzate dall’accumulo di materiale proteico fibrillare, definito amiloide. È una malattia rara e difficile da diagnosticare perché spesso si presenta con sintomi aspecifici e, a differenza del mieloma multiplo, del quale condivide alcuni schemi terapeutici, non è solo una neoplasia ematologica ma può presentare un danno funzionale multiorgano che espone i pazienti ad una maggiore tossicità delle terapie farmacologiche [1921].

L’obiettivo principale della terapia dell’amiloidosi AL è quello di rallentare o arrestare la produzione della proteina che causa il danno degli organi coinvolti; sulla prognosi della malattia incide non soltanto il tipo di terapia utilizzata ma anche il monitoraggio di biomarcatori (proBNP, FLC, cTn) che possano rendere il più precoce possibile la diagnosi e contribuire positivamente all’outcome stesso.

La terapia farmacologica dell’amiloidosi AL si avvale di varie strategie che tengono conto anche della stratificazione dei pazienti affetti da amiloidosi a seconda del basso, medio ed alto rischio (Tabella 2) [22]; il trapianto autologo di cellule staminali periferiche, associato ad alte dosi di melphalan, è considerato il trattamento più efficace nei pazienti a basso rischio, con età inferiore a 65 anni, con normale troponina cardiaca, frazione di eiezione ventricolare > 45%, PAS >90 mmHg, clearance della creatinina > 50 ml/min [23].

 

Tabella 2: Stratificazione del rischio clinico nei pazienti con amiloidosi AL (relative al centro di riferimento nazionale delle amiloidosi di Pavia) [20]

L’associazione di melphalan e desametasone (MDex) o la combinazione di ciclofosfamide, thalidomide e desametasone (CTD) ha mostrato gli stessi risultati del protocollo precedente ma con una tossicità minore.

I pazienti con malattia avanzata, e ad alto rischio, possono giovarsi di un trattamento di prima scelta definito dalla combinazione dell’inibitore del proteosoma, bortezomib, con il  desametasone (Vel/Dex), protocollo che migliora la sopravvivenza dei pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica [2426], come confermato da una metanalisi del 2019, in cui veniva posto l’accento sull’efficacia, tra le varie associazioni di terapie, del protocollo Vel/Dex sulla remissione completa [27].

I farmaci appartenenti alla categoria degli IMiDs (immunomodulatori) hanno trovato un loro spazio come rescue therapy nell’amiloidosi AL. A questa categoria appartengono la thalidomide, lenalidomide e pomalidomide; essi vengono riservati ai pazienti con recidiva di malattia e che non possono essere nuovamente sottoposti a terapie di primo livello. Questi farmaci sono in grado di superare le resistenze agli alchilanti ed all’inibitore del proteasoma e garantiscono, a seconda degli studi, una risposta ematologica tra il 40 ed il 60% [2829].

 

Conclusioni

L’amiloidosi AL rappresenta una patologia che può ancora oggi avere un’evoluzione clinica verso l’exitus. Nella prognosi gioca un ruolo importante sia la diagnosi precoce che l’eventuale interessamento multiorgano.

Nel caso clinico in questione il paziente ha presentato già all’esordio sintomi di interessamento multiorgano (sindrome nefrosica ed insufficienza renale) con successiva insufficienza renale ingravescente richiedente trattamento dialitico; i livelli aumentati di NT- ProBNP, patognomonici di interessamento cardiaco da amilodosi, non correlavano con il dato ecocardiografico e sono rimasti stabilmente elevati anche durante la chemioterapia. L’inizio della terapia con bortezomib e desametasone (schema Vel-Dex) non ha sortito gli effetti sperati ma ha complicato sintomi clinici già presenti, come l’ipotensione ortostatica ingravescente, ed il profilo delle FLC all’immunofissazione sierica è progressivamente peggiorato. L’evoluzione verso l’exitus è stata quasi fulminante, considerando che, in quattro mesi dall’esordio della sindrome, il decesso è arrivato dopo la conclusione del primo ciclo di Vel-Dex e l’inizio della terapia alternativa con lenalidomide.

 

 

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Il nefrologo di fronte ai cambiamenti climatici

Abstract

I cambiamenti climatici determinati dalle azioni dell’uomo sono oggetto, negli ultimi anni, di crescente preoccupazione. Tra le specializzazioni mediche, la Nefrologia è quella maggiormente interessata nel porre l’attenzione sugli effetti negativi che i cambiamenti climatici possono determinare sulla salute. I reni giocano infatti un ruolo cruciale nella regolazione del volume ematico così come dell’osmolarità intra- ed extracellulare che consentono lo svolgersi dei fisiologici processi metabolici. Inoltre, il processo di concentrazione urinario minimizza la perdita di fluidi assicurando l’escrezione delle scorie azotate. L’esposizione al calore può concorrere all’insorgenza di insufficienza renale sia acuta che cronica, di alterazioni elettrolitiche, nefrolitiasi, infezioni delle vie urinarie. Il surriscaldamento globale richiede dunque maggiore attenzione da parte della comunità mondiale per assicurare una adeguata idratazione ed evitare l’ipertermia, in particolare nelle popolazioni più vulnerabili. Se, con le nostre attività, abbiamo noi stessi una parte di responsabilità in tali cambiamenti climatici, possiamo ugualmente cogliere l’opportunità di avere un ruolo nel cambiare questa situazione, sia come individui che come componenti della comunità scientifica. Questa esortazione vuole promuovere una maggiore consapevolezza del reciproco rapporto salute-ambiente, la partecipazione a comportamenti ecosostenibili e stimolare la nostra comunità nefrologica a partecipare a questo importante dibattito.

Parole chiave: insufficienza renale, malattia renale, nefropatia, cambiamenti climatici, riscaldamento globale

Introduzione

Negli ultimi decenni il nostro pianeta ha subito importanti cambiamenti climatici, in gran parte dovuti alle attività umane che coprono ormai più dell’80% della sua superficie [1]. Gli elevati livelli di gas serra causati dall’uso dei combustibili fossili, il conseguente aumento delle temperature, l’innalzamento del livello dei mari e le condizioni climatiche estreme, stanno avendo un profondo impatto sulla salute dell’uomo [2]. Secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), nel 2012 vi sono stati 12.6 milioni di morti riconducibili a rischi ambientali, molti dei quali influenzati da fattori climatici [3]. I mutamenti climatici globali, unitamente alle alterazioni degli ecosistemi, minacciano intere popolazioni e richiedono da parte della classe medica una nuova etica, che vada ben oltre quella strettamente basata sul rapporto medico, paziente e società [4]. Com’è noto, l’interesse della medicina per l’ambiente risale all’antichità. Già Ippocrate, nel V-IV secolo a.C., invitava i medici nel suo trattato “Arie Acque Luoghi” a considerare tutti i fattori ambientali, come la qualità del suolo, delle acque e dell’aria, che potessero causare l’insorgenza di malattie [4]. Il trattato è forse l’archetipo di quella investigazione medica che guarda l’ammalato nel suo contesto ambientale e ragiona sulle cause della malattia, stabilendo una relazione tra l’ambiente e la salute dell’uomo. Ancora, nel periodo delle grandi esplorazioni, numerosi erano i consigli medici rivolti a chi doveva navigare in climi tropicali caldo-umidi e doveva proteggersi dalle possibili fatali conseguenze di quei climi [5,6]. Dopo i numerosi allarmi lanciati da esperti del clima, l’accumularsi di evidenze e i dibattiti sulle maggiori riviste scientifiche, la classe medica ha finalmente sviluppato una nuova consapevolezza sui temi ambientali, oggi più che mai al centro di un ampio dibattito politico-economico. Nel 1992 la Conferenza delle Nazioni Unite sull’Ambiente e lo Sviluppo ha prodotto un accordo quadro, ulteriormente sviluppato poi nella conferenza di Kyoto e di Parigi, con lo scopo di impegnare i paesi firmatari ad adottare efficaci politiche di tutela ambientale ed evitare le conseguenze dei cambiamenti climatici [7]. Secondo una stima dell’OMS, più di 100 milioni di persone potrebbero ritrovarsi in condizioni di estrema povertà entro il 2030 a causa di questi fenomeni [8]. Se la temperatura globale è aumentata mediamente di 1° Centigrado, uno degli effetti più devastanti dei mutamenti climatici è tuttavia rappresentato dalle cosiddette ondate di calore associate ad aumento dell’umidità. Si definisce ondata di calore una variazione climatica con temperatura superiore di 5° rispetto alla media delle temperature massime in un dato giorno, della durata di almeno cinque giorni [9].

 

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Impatto economico correlato alla gestione di pazienti nefropatici con diagnosi di sepsi in ambiente ospedaliero

Abstract

Introduzione: La sepsi è diventata negli ultimi decenni una vera emergenza medica, associata ad una mortalità elevata; necessita spesso di ricovero in ambito ospedaliero intensivistico, determinando elevati costi di gestione dei pazienti. A causa di una serie di fattori clinici (utilizzo di cateteri, terapie immunosoppressive, comorbilità, etc.) un numero sempre maggiore di pazienti nefropatici contraggono una sepsi e vengono trattati all’interno di degenze nefrologiche e ciò compromette la capacità del meccanismo di rimborso da tariffario nazionale dei Diagnosis Related Groups (DRG) di remunerare gli inevitabili costi aggiuntivi. Lo scopo principale di questo studio è quello di valutare i costi della sepsi nel caso di una singola Unità Operativa di Nefrologia e, secondariamente, rilevare il tasso di mortalità dei pazienti settici in ambito nefrologico.

Metodi: È stato condotto uno studio retrospettivo con riferimento alla coorte dei pazienti ricoverati in una degenza nefrologica nel 2017. I pazienti sono stati divisi in due gruppi: quelli che hanno contratto la sepsi e quelli che invece non l’hanno contratta, questi ultimi considerati come gruppo controllo. Sono stati raccolti dati anagrafici, ematochimici, clinici e terapeutici del campione mediante la scheda aziendale “Sepsi”. I pazienti settici sono stati rilevati utilizzando le Schede di Dimissione Ospedaliera (SDO). Il costo relativo ad un ricovero per sepsi è stato ottenuto dalla somma di: (1) il costo medio di una giornata di degenza moltiplicato per il numero complessivo di giornate di degenza consumate; (2) il costo specifico del trattamento antibiotico eseguito in corso di degenza, rilevato direttamente dalla documentazione clinica.

Risultati: Su 408 pazienti arruolati, 61 sono risultati con sepsi. Il costo medio complessivo pro-capite del ricovero di un paziente con sepsi in Nefrologia ammontava a 23.087,57 €; esso era costituito dal costo medio totale del ricovero per questa tipologia di paziente (19.364,98 €) e dal costo medio totale ponderato pro-capite della antibiotico terapia (3.722,60 €). Il tasso di mortalità è risultato pari al 41,7%, con una mortalità addizionale del 312%.

Conclusioni: Un paziente nefropatico con sepsi aveva un costo totale di 23.087,57 €, pari quasi al triplo di un analogo paziente senza sepsi (9.290,79 €) ricoverato in Nefrologia. Le cause principali di questo discostamento erano dovute alla degenza media più lunga di 8,7 giorni e ai costi medi giornalieri pro-capite elevati della terapia antibiotica (221,24 €). Sono necessari ulteriori studi multicentrici nazionali per un’analisi più ampia dei costi aggiuntivi e per favorire l’adeguamento del corrispettivo tariffario di rimborso DRG della sepsi, attualmente applicabile principalmente in ambito intensivistico.

Parole chiave: sepsi, costi, insufficienza renale, scheda dimissione ospedaliera

Introduzione

La sepsi rappresenta una condizione clinica frequente di difficile gestione.  È associata a una mortalità molto elevata quando si accompagna a insufficienza d’organo (20-25%) o a uno stato di shock settico (40-70%), ed è pertanto definita un’emergenza medica [1].

La Consensus Conference della Society of Critical Care Medicine (SCCM) nel 2003, ha elaborato le definizioni di sepsi, sepsi grave e shock settico con lo scopo di rendere omogenea la terminologia utilizzata in questo ambito [2,3]. Recentemente, nuove definizioni sono state messe a punto nella Terza Consensus Conference della SCCM nel 2016 [4], che non hanno modificato nessun aspetto nell’identificazione e nel trattamento di questa patologia, ma hanno reso ridondante il termine “sepsi grave” che è stato sostituito da “sepsi” (Fig.1).

Gli studi epidemiologici riguardo la sepsi, attualmente disponibili, sono estremamente eterogenei e comprendono valutazioni retrospettive, incentrate sulle diagnosi di dimissione ospedaliera, e valutazioni prospettiche, basate su indagini osservazionali [5,6].

 

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L’insufficienza renale nella pratica valutativa medico legale di invalidità civile ed invalidità previdenziale INPS

Abstract

Gli Autori, dopo una rapida descrizione delle basi anatomopatologiche e fisiopatologiche dell’insufficienza renale, si addentrano nella problematica valutativa medico legale della stessa nei campi assistenziale e previdenziale.

L’Invalidità Civile costituisce, in Italia, la tutela assistenziale della minorazione psico-fisica sancita dalla legge n. 118 del 1971; tale legge tutela, dinanzi alla malattia, tutti i cittadini, inclusi coloro che non lavorano o non sono in età lavorativa. L’invalido civile è il soggetto che, se in età lavorativa (tra i 18 anni e l’età pensionabile), ha una riduzione della capacità lavorativa generica di oltre ⅓ (34%); se minorenne o oltre l’età pensionabile, ha una difficoltà persistente a svolgere le funzioni ed i compiti propri dell’età. A corredo della domanda per il riconoscimento di invalidità civile può essere presentata quella per legge n. 104 del 1992, che valuta lo svantaggio sociale, relazionale e lavorativo di un soggetto menomato.

La tutela INPS, al contrario, è una tutela previdenziale basata sull’esistenza, oltre del requisito sanitario sancito dalla legge n. 222 del 1984 (ossia l’aver capacità lavorativa ridotta a meno di un terzo in occupazioni confacenti), del seguente requisito amministrativo: l’aver versato, in qualità di lavoratore, almeno 260 contributi settimanali, pari a cinque anni di contribuzione e assicurazione, dei quali 156, pari a tre anni di contribuzione e assicurazione, nel quinquennio precedente la data di presentazione della domanda. In questo caso il soggetto tutelato, detto assicurato, può godere di una tutela della propria malattia in virtù della stipula di un’assicurazione sociale.

 

Parole chiave: Insufficienza renale, invalidità civile, invalidità previdenziale INPS

Introduzione

L’insufficienza renale può definirsi come la ridotta capacità del rene di mantenere il bilancio tra introduzione ed escrezione di acqua e minerali nell’organismo con il conseguente accumulo di vari prodotti terminali del metabolismo [1]. L’insufficienza renale può presentarsi clinicamente in forma acuta (IRA) con una manifestazione rapida, sovente reversibile. Si parla, invece, di insufficienza renale cronica (IRC) quando la perdita della funzionalità renale si palesa in maniera progressiva e sovente irreversibile in quanto costituisce lo stadio terminale di numerose patologie non emendabili del rene. 

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Approccio pratico alla terapia del paziente affetto da Rene Policistico Autosomico Dominante

Abstract

Il Rene Policistico Autosomico Dominante (ADPKD) è la più frequente patologia genetica di interesse nefrologico e coinvolge dal 7 al 10% dei soggetti in trattamento sostitutivo renale. Si stima che un numero compreso tra 24.000 e 34.000 soggetti in Italia siano affetti da questa condizione. In una patologia che è stata a lungo negletta per mancanza di opzioni terapeutiche è ora disponibile una attraente possibilità di trattamento: tolvaptan ha dimostrato in due trial clinici (pazienti ADPKD con insufficienza renale precoce e pazienti ADPKD con insufficienza renale avanzata) una efficacia clinica nel rallentare la progressione di malattia. La possibile tossicità epatica espressa in circa il 4% dei soggetti esposti al farmaco e un importante effetto acquaretico suggeriscono prudenza e attenzione nell’utilizzo di questa nuova molecola. Sulla base di queste criticità, alcuni medici con una diretta esperienza nell’uso del farmaco hanno brevemente raccolto nelle pagine a seguire le principali raccomandazioni cliniche al trattamento dei pazienti ADPKD. Le raccomandazioni riguardano l’approccio generale al paziente affetto da ADPKD ma con una attenzione particolare agli aspetti legati al nuovo trattamento. Sarà approfondito il delicato compito di introdurre al paziente le opportunità e i limiti della terapia offerta. Infine il documento vuole suggerire come meglio organizzare un ambulatorio dedicato a questa condizione.

Parole chiave: Rene Policistico Autosomico Dominante, insufficienza renale, cisti, aneurismi, tolvaptan

INTRODUZIONE

Riccardo Magistroni

 

Il Rene Policistico Autosomico Dominante (ADPKD) è la più frequente patologia genetica di interesse nefrologico e coinvolge dal 7 al 10% dei soggetti in trattamento sostitutivo renale (13).

 

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Infarto renale: casistica multicentrica piemontese

Abstract

Razionale
Scopo dello studio è descrivere i fattori associati all’infarto renale; le caratteristiche cliniche, strumentali e di laboratorio; gli atteggiamenti terapeutici.
Casistica e Metodi
Studio osservazionale, retrospettivo, policentrico relativo ai casi osservati nei Centri Nefrologici piemontesi nel periodo 2013-2015 con diagnosi di infarto renale confermata con angioTC.
Risultati
Sono stati raccolti 48 casi (25 M, età 57±16 anni; 23 F età 70±18 anni, p = 0.007). I pazienti sono stati suddivisi in 3 gruppi in base all’eziologia: gruppo 1: cardio-embolica (n=19) ; gruppo 2: anomalie della coagulazione (n= 9); gruppo 3: altre cause o idiopatico (n=20).
Il tempo mediano dai sintomi alla diagnosi, noto però solo in 38 casi, è stato di 2 giorni (range 2 ore – 8 giorni). I sintomi alla presentazione, in ordine di frequenza erano: febbre (67%), ipertensione arteriosa (58%), dolore addominale o lombare (54%), nausea/vomito (58%), sintomi neurologici (12%), macroematuria (10%).
Un incremento delle LDH (>530 UI/ml) era presente nel 96% (45 casi su 47) dei casi, incremento della PCR (>0.5 mg/dl) nel 94% (45 su 48), eGFR <60 ml/min nel 56% dei casi (27 su 48). Il confronto delle varie caratteristiche tra i tre gruppi evidenzia: età significativamente maggiore (p=0.0001) nel gruppo 1 (76±12 anni) vs il gruppo 2 (54±17 anni) e il gruppo 3 (56±17 anni); fumo di sigaretta significativamente più frequente (p=0.01) nel gruppo 2 (67%; 5 casi su 9) e nel gruppo 3 (60%; 12 casi su 20) rispetto al gruppo 1 (17%). Nessun caso è stato sottoposto a trombolisi endovascolare. In 40 su 48 casi era riportata la terapia anticolagulante effettuata dopo la diagnosi: in 12 (32%) casi nessuna terapia, in 12 casi (30%) eparina sodica, in 8 casi (20%) eparina a basso peso molecolare, in 4 casi (10%) anticoagulanti orali, in 3 casi fondaparinux (7%), in 1 caso (2%) dermatan solfato. Conclusioni
Nonostante alcune caratteristiche possano orientare la diagnosi la latenza tra esordio e diagnosi è ancora mediamente elevata e tale da pregiudicare una terapia tempestiva.

Parole chiave: Infarto renale, insufficienza renale, fibrillazione atriale, coagulopatie

Introduzione

L’infarto renale è una patologia rara, caratterizzata dalla brusca interruzione del flusso nell’arteria renale o in uno dei suoi rami, con ischemia e necrosi del parenchima. La sua prevalenza è stata stimata nell’1.4% in uno studio autoptico molto datato (1), mentre due studi più recenti basati sulle diagnosi di ammissione in Dipartimenti di Emergenza hanno riscontrato un’incidenza rispettivamente del 0.004% e del 0.007% (2, 3). E’ possibile che la reale frequenza dell’infarto renale sia più elevata, in quanto si tratta di una patologia di difficile diagnosi a causa della possibile confusione con altre condizioni come la colica renale, la pielonefrite acuta e l’addome acuto. Inoltre, per questi motivi, la latenza tra esordio e diagnosi è spesso elevata (4), compromettendo le possibilità terapeutiche e condizionando la prognosi. 

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L’iperkalemia un fattore limitante nell’utilizzo dei farmaci che bloccano il Sistema Renina Angiotensina Aldosterone (SRAA)

Abstract

Gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE-I) ed i bloccanti dei recettori dell’angiotensina (ARB) hanno dimostrato una reale efficacia nel ridurre la pressione arteriosa,la proteinuria, nel rallentare la progressione della malattia renale cronica (MRC) e nel miglioramento clinico. in pazienti con insufficienza cardiaca, diabete mellito e cardiopatia ischemica. Il loro utilizzo è però limitato da alcuni effetti collaterali come l’aumento del potassio (K) sierico,che assume carattere di severità nei pazienti con insufficienza renale. Nei 23.000 pazienti seguiti nell’ambito del progetto PIRP della Regione Emilia-Romagna, l’iperkaliemia alla prima visita (K>5,5 mEq/L) era presente complessivamente nel 7% circa di tutti i pazienti. La prevalenza di valori di K > 5.5 mEq/L aumentava in relazione allo stadio CKD, raggiungendo l’11% nei pazienti in stadio 4 e 5. Tra i pazienti con valori di K >5.5 al baseline, il 44.8% era in terapia con ACE-I/ARB inibitori, il 3.8% con diuretici anti-aldosteronici ed un ulteriore 3.9% assumeva contestualmente farmaci bloccanti il SRAA e risparmiatori di K. Le contro-misure per evitare l’insorgenza di iperkalemia in corso di terapie con farmaci che bloccano i SRAA vanno dalla dieta povera di K, ai diuretici ed infine a farmaci che favoriscono l’eliminazione fecale del K. Tra questi i polistirene sulfonati che hanno più di 50 anni di vita scambiano il K con il sodio o con il calcio. Questi farmaci però, nell’uso cronico, possono determinare dei sovraccarichi di sodio o di calcio e causare delle pericolose necrosi intestinali. Recentemente sono stati introdotti sul mercato due nuovi farmaci estremamente promettenti nel trattamento dell’iperkalemia, il patiromer ed il sodio zirconio ciclosilicato. Il patiromer, che è uno scambiatore potassio-calcio, agisce a livello del colon dove vi è una maggiore concentrazione di K e dove il farmaco è maggiormente ionizzato. Il Sodio zirconio ciclosilicato (ZS-9) è un a resina che sfrutta per intrappolare il K dei micropori di ben definite dimensioni collocati nella struttura cristallina del silicato di zirconio. Il K intrappolato viene scambiato con altri protoni e con il sodio. Anche questi farmaci dovranno però, dimostrare la loro efficacia e sicurezza nel lungo periodo per ritenersi dei veri partners dei bloccanti del SRAA in alcune categorie di pazienti.

Parole chiave: potassio, iperkalemia, sartani, ace-inibitori, insufficienza renale, patiromer, sodio zieconio ciclosilato, ZS-9, kayexalate

Introduzione

Gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE-I) ed i bloccanti dei recettori dell’angiotensina (ARB) hanno dimostrato una reale efficacia nel ridurre la pressione arteriosa,la proteinuria e nel rallentare la progressione della malattia renale cronica (13). Inoltre questi farmaci favoriscono il miglioramento clinico in pazienti con insufficienza cardiaca, diabete mellito e cardiopatia ischemica. Tuttavia, questa classe di farmaci è stata anche associata ad eventi avversi, a volte severi: comparsa di insufficienza renale acuta, iperkalemia severa (45) importanti riduzioni della pressione arteriosa.

Il timore verso gli effetti avversi dei bloccanti del Sistema Renina Angiotensina Aldosterone (SRAA), spesso comporta una loro sottoutilizzazione o un sottodosaggio, in particolare nei sottogruppi di pazienti che sono maggiormente a rischio di sviluppare complicanze. Uno studio turco che si è occupato di valutare le barriere che limitano l’uso di ACE-I e ARB in pazienti con insufficienza renale cronica, ha riconosciuto nell’iperkalemia, l’elemento principale che porta alla sospensione dei bloccanti il SRAA (6). Anche lo studio di Shirazian ha evidenziato che l’iperkalemia rappresenta la causa principale di sottoutilizzo di ACE-I e ARB (7)

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Sindrome di Bardet-Biedl ed insufficienza renale: un caso clinico

Abstract

La sindrome di Bardet-Biedl (BBS) è una rara malattia multi-sistemica a trasmissione autosomica recessiva. Veniva dapprima ritenuta omogenea dal punto di vista genico, studi successivi ne evidenziano invece un’estesa variabilità. Attualmente sono stati mappati 21 geni (BBS1-21) presenti su diversi cromosomi responsabili di differenti fenotipi della BBS, con grande eterogeneità di mutazioni. I più comuni sono il BBS1 ed il BBS10.

Presentiamo il caso di una paziente di cinquant’anni con BBS. In anamnesi: a quattro anni retinite pigmentosa evoluta fino alla completa cecità, crisi comiziali generalizzate, poli-sindattilia. Ad Aprile 1986 episodio epilettico, in tale occasione riscontro di insufficienza renale cronica (IRC) ed avvio di emodialisi.

Effettuava un trapianto renale da donatore cadavere nel 2009.  Terapia all’induzione: Basiliximab, Azatioprina,Tacrolimus, Steroide. Il decorso post-operatorio era complicato da insufficienza respiratoria con necessità di assistenza tramite ventilazione meccanica. Durante il ricovero nessuna crisi comiziale. Veniva dimessa con indicazione a proseguire la terapia di mantenimento con Tacrolimus, Azatioprina e Steroide, la funzione renale stimata con la formula MDRD era di 32 mL/min /1.73m2. Successivamente si è proceduto allo scalaggio degli immunosoppressori fino ad arrivare alla monoterapia con Tacrolimus. Attualmente le sue condizioni appaiono buone, la funzione renale si è mantenuta sostanzialmente stabile con creatininemia oscillante fra 1.4-1.5 mg/dl ed un filtrato glomerulare (GFR) stimato alla formula MDRD di 39-42 mL/min / 1.73 m2.

Questo caso contribuisce a dimostrare la possibilità di gestire con successo il paziente uremico affetto da BBS, nonostante la complessità della malattia e l’ulteriore aggravante dell’estrema rarità con difficoltà diagnostica.

 

Parole chiave: Bardet-Biedl sindrome (BBS), insufficienza renale, trapianto renale

Premessa

La sindrome di Bardet-Biedl (BBS) è una rara malattia multi-sistemica a trasmissione autosomica recessiva, con incidenza sconosciuta e con prevalenza che varia da 1: 140000 a 1: 160000 nati vivi in Europa ed in Nord America (1), nel rapporto del Centro Nazionale malattie rare del 2012 (Rapporti Istisan 15/18) ne vengono segnalati 40 casi su tutto il territorio nazionale. Descritta per la prima volta da Georges Louis Bardet, e Arthur Biedl nel 1920 (2), veniva dapprima ritenuta omogenea dal punto di vista genico, mentre studi successivi hanno poi evidenziato un’estesa variabilità genica. Attualmente sono stati mappati 21 geni (BBS1-21) (3) presenti su diversi cromosomi responsabili di fenotipi della BBS, con grande eterogeneità di mutazioni (4, 5). Fra questi i più comuni sono il BBS1 (locus 11q13), infatti una sua mutazione missense è frequentemente associata a BBS ed il BBS10; ma possiamo citare fra gli altri il BBS2 (locus 16q21), il BBS3 (locus 3p13-p12), il BBS4 (locus 15q22.3-q23), il BBS5 (locus 2q31) ed il BBS6/MKKS (locus 20p12) (6, 7).

È stato recentemente suggerito che tre alleli mutati (due in un locus e un terzo in un altro) possano essere richiesti per la manifestazione di BBS (eredità triallelica o eredità recessiva con un gene modificatore di penetranza): tale ipotesi per quanto interessante, non trova però un unanime consenso in letteratura. Le mutazioni del BBS6/MKKS (codificante una proteina simile alla famiglia delle chaperonine) sono causa della sindrome di McKusick-Kaufman (MKKS), particolarmente diffusa fra la popolazione Amish degli USA (mutazioni H84Y e A242S), che viene considerata una variante della BBS, caratterizzata da idrometrocolpo, polidattilia postassiale ed occasionalmente cardiopatie congenite (8). Un recente studio riguardante venticinque pazienti italiani con BBS ha evidenziato che i principali geni causali della BBS nella nostra popolazione sono il BBS1, il BBS2 ed il BBS10. Il gene mutato più frequente, in linea con i dati internazionali, è il BBS1, ma il BBS10 presenta un’alta prevalenza per dismorfismo e disfunzione renale, correlante con una più grave compromissione della funzione renale (9). La BBS viene riconosciuta come appartenente al gruppo delle ciliopatie (10). Fra le varie forme di ciliopatia ricorre la Nefronoftisi (NPHP) che può essere associata alla retinite pigmentosa nella Senior-Løken Syndrome (SLS) (11), e la Sindrome di Mainzer-Saldino, facente parte di un gruppo di malattie denominate sindromi conorenali, caratterizzate da epifisi a forma di cono, insufficienza renale, retinite pigmentosa ed atassia cerebrale (12).

La BBS è una patologia sistemica caratterizzata da una serie di segni e sintomi spesso eterogenei, fra i principali ricordiamo il ritardo mentale, la retinite pigmentosa, la polidattilia e la sindattilia, l’ipogonadismo, l’obesità, il sovrappeso e l’insufficienza renale (13, 14). Si è giunti quindi a classificare queste espressioni della malattia in criteri diagnostici principali, secondari e manifestazioni ancillari come viene dettagliatamente descritto da Beales et al (15). Nello stesso lavoro venivano suggerite delle modifiche al numero dei criteri richiesti per porre diagnosi di BBS, passando dalla presenza di quattro su cinque principali (con l’IRC non compresa fra questi) precedentemente proposti da Schachat e Maumenee (16) a quattro principali su sei (con l’inserimento dell’IRC) oppure tre principali e due secondari (Tabella 1, Tabella 2).

Si rileva che le alterazioni strutturali renali sono molto frequenti e le anomalie funzionali più comuni sono il difetto di concentrazione delle urine e l’insufficienza renale cronica, mentre anomalie urinarie quali la proteinuria e l’ematuria sono infrequenti, come si evince fra l’altro dai recenti lavori di Zacchia e Zona.

Tali autori sottolineano che l’ipostenuria è di origine renale ed è desmopessina resistente. Essa si accompagna frequentemente ad un difetto nella capacità di diluire le urine. Tale doppio difetto di concentrazione e diluizione è correlato ad un’abolizione della regolazione dell’escrezione urinaria del canale dell’acqua Acquaporina 2 (AQP2) rispetto allo stato di idratazione, indicando che un difettoso traffico di AQP2 possa esserne la causa (17, 18).

Fra le varie manifestazioni della malattia, quelle a coinvolgimento renale presentano il maggior impatto in termini di morbilità e mortalità attraverso lo sviluppo di malattia renale cronica (CKD) (19). In uno studio su 350 pazienti con BBS effettuato nel Regno Unito si riscontrava che il 31% dei bambini ed il 42% degli adulti evolveva in CKD. In accordo con la classificazione KDOQI, il 6% dei bambini e l’8% degli adulti erano in stadio 4-5. Nei bambini la CKD è stata spesso diagnosticata entro il primo anno di vita; in generale poi si manifestava un danno strutturale renale evidenziabile ecograficamente nel 51% dei pazienti ed oltre il 35% degli adulti era iperteso. La presenza di anomalie strutturali renali associato ad ipertensione trattata farmacologicamente correla statisticamente con sviluppo di CKD in stadio 3b-5 (20). La classificazione delle manifestazioni cliniche della BBS è estremamente complessa ed ancora non completamente chiarita. Recentemente la sindrome è stata divisa in due varianti: la Laurence-Moon syndrome (LMS) e la BBS propriamente detta. L’assenza di obesità nella LMS e la presenza di polidattilia nella BBS permettono di distinguere le due malattie, anche se tali criteri classificativi sono in realtà considerati lacunosi ed ancora oggetto di studio.

 

Caso clinico

 Presentiamo il caso di una paziente di cinquant’anni, caucasica, con diagnosi di BBS effettuata nel 1986 a diciannove anni, il ritardo diagnostico (l’età media di identificazione della malattia è nove anni) riteniamo sia da attribuirsi alla scarsa conoscenza della BBS. In anamnesi familiare: una sorella con BBS deceduta, un fratello in buona salute, la cui mappatura cromosomica non evidenziava alcuna anomalia.

In anamnesi patologica remota: poli-sindattilia, malformazione alla mano sinistra con bifidità distale del terzo metacarpo (a due anni intervento chirurgico di riduzione della poli-sindattilia), a quattro anni retinite pigmentosa evoluta fino alla completa cecità, crisi comiziali generalizzate, a sedici anni episodio di paralisi del nervo facciale. Presenza di nistagmo pendolare da cause extraneurologiche, atassia del tronco e della marcia. Il quoziente intellettivo (Q.I.) valutato con il test Wechsler per adulti, relativo alle sole prove verbali, a causa del marcato deficit visivo della paziente (che impediva la raccolta delle prove non verbali), evidenziava un’intelligenza al limite della deficitarietà (Q.I: 74) (21). HCV positiva. Presenta inoltre una condizione di sovrappeso, con Body Mass Index (BMI) calcolato con il metodo di Du Bois di 27.11 kg/m2.

Sono riassunti nella Tabella 3 i criteri principali, secondari e manifestazioni ancillari presentati dalla paziente.

Nell’Aprile del 1986 veniva ricoverata presso un reparto di neurologia in seguito all’insorgenza di crisi comiziali generalizzate. In tale occasione si riscontrava per la prima volta uno stato di uremia terminale (Creatininemia 5.86 mg/dl, con GFR stimato con la formula MDRD di 9.8 mL/min/1.73 m2); tale condizione era confermata da un’ecografia addome dove i reni apparivano bilateralmente di volume ridotto con diffusa alterazione del disegno ecostrutturale e con netto addensamento della componente parenchimale. La paziente non veniva sottoposta a biopsia renale, tale scelta riteniamo sia stata condizionata dal livello avanzato di IRC, dal ridotto volume renale e dal complesso quadro clinico generale. Avviava pertanto il trattamento sostitutivo con metodica emodialitica previo confezionamento di fistola artero-venosa (FAV) prossimale sinistra. Dal 1987 al 1989 si segnalano frequenti episodi di anemizzazione trattati con terapia trasfusionale. Nel 1989 si rendeva necessario un nuovo ricovero per crisi comiziali, con avvio di terapia con Fenobarbital. Nel 2001 episodio di rettorragia con riscontro di fistola perianale alla commessura posteriore e diagnosi di colite ulcerosa. Nel Marzo del 2003 necessitava di una revisione chirurgica della FAV per trombosi, l’intervento non otteneva i risultati sperati, pertanto posizionava un catetere venoso centrale (CVC) in vena succlavia destra. Nel 2005 veniva sottoposta ad intervento di paratiroidectomia subtotale e timectomia parziale (all’esame istologico: iperplasia adenomatosa nodulare delle paratiroidi). A Gennaio 2007 creazione di FAV protesica con concomitante rimozione del CVC, complicatasi in sindrome da furto, con comparsa di lesioni ischemiche alla mano omolaterale e conseguente chiusura della FAV, si rendeva così necessario il posizionamento di un nuovo CVC tunnellizzato. Nel frattempo si procedeva all’immissione in lista attiva di trapianto renale.

Effettuava quindi un Trapianto renale da donatore cadavere il 31.01.2009. La terapia all’induzione prevedeva: Basiliximab, Azatioprina, Tacrolimus e Steroide. L’inserimento dell’Azatioprina in luogo del Micofenolato era motivato dall’anamnesi positiva per patologie gastroenteriche. Nel corso dell’intervento veniva eseguita un’endoarteriectomia con patch aortico per calcificazioni e reimpianto dell’arteria polare inferiore sull’arteria renale. Il Decorso post-operatorio era complicato da insufficienza respiratoria con necessità di ventilazione meccanica (cPAP); si segnala inoltre un episodio asintomatico di pancreatite acuta edematosa reattiva. Eseguiva una valutazione neurologica che esitava nella sostituzione del fenobarbital con sodio valproato; il quadro neurologico era comunque stabile con assenza di episodi epilettici. Veniva dimessa con indicazione a proseguire la terapia di mantenimento con Tacrolimus, Azatioprina e Steroide, la funzione renale stimata con la formula MDRD era di 32 mL/min/1.73 m2 con una creatinina di 1.8 mg/dl. A due mesi dal trapianto peggioramento funzionale renale con incremento della Creatininemia fino a 3.2 mg/dl con livelli di Tacrolimus tendenzialmente elevati (tacrolemia di 16 ng/ml con un level consigliato di 9-10 ng/ml). A Marzo 2009 riscontro di iperuricemia, pertanto per poter inserire l’allopurinolo in terapia si rendeva necessaria la sospensione dell’Azatioprina, e l’inserimento del Micofenolato sodico (al dosaggio di 360 mg x 2 die). La funzione renale continuava però a peggiorare nonostante la riduzione del dosaggio del Tacrolimus, con Creatinina incrementata fino a 3.6 mg/dl e GFR stimato con la formula MDRD di 14.7 mL/min/1.73 m2. Nel sospetto di tossicità da Tacrolimus si sospendeva la Ticlopidina in attesa di indagine bioptica e si riduceva il dosaggio del Micofenolato sodico a 360 mg/die per riscontro di leucopenia (Leucociti 2700/mm3). Al controllo successivo la Creatinina scendeva fino a 2.5 mg/dl e riavviava la Ticlopidina. Il decremento della creatinina non era però confermato negli esami dei dieci giorni successivi, infatti oscillava fra 3.1 e 3.6 mg/dl, si riprogrammava pertanto la biopsia renale. A quattro mesi dal trapianto effettuava un ricovero presso il nostro reparto di Nefrologia per un quadro di disidratazione secondaria a gastroenterite con peggioramento dei dati ritentivi renali: creatinina aumentata a 3.97 mg/dl; nel corso del ricovero non evidenza all’Ecodoppler di stenosi a carico del rene trapiantato, nulla di rilevante all’ecografia addome. Si riscontravano elevati livelli di tacrolimus (11.6 ng/ml, con un range di 8-10 ng/ml). Alle dimissioni comunque la creatininemia era scesa fino ad 1.4 mg/dl con risoluzione della sintomatologia gastroenterica. A Maggio del 2009 la paziente veniva comunque ricoverata presso il centro trapianti, ma vista la sostanziale stabilità della funzione renale (con Creatinina di 1.6 mg/dl) si decideva di non effettuare la biopsia, con l’indicazione di mantenere gli FK levels nell’intervallo compreso fra 8-10 ng/ml. Ad Ottobre del 2009 rimuoveva il CVC ad uso dialitico. Nel Novembre del 2012 insorgenza di focolaio broncopneumonico destro trattato con successo con chinolonico, con creatinina mantenutasi sempre stabile su livelli di 1.4-1.5 mg/dl. Ad Agosto del 2015 episodio di infezione delle vie urinarie da Proteus Mirabilis risolto con terapia antibiotica. Nel Gennaio del 2017 episodi di sanguinamento rettale, alvo alterno e calo ponderale, si richiedevano una visita proctologica e una colonscopia con diagnosi di recidiva di colite ulcerosa a localizzazione sinistra. Nel frattempo si è provveduto allo scalaggio degli immunosoppressori fino ad arrivare alla monoterapia con inibitore delle calcineurine. Attualmente le sue condizioni, compatibilmente con il quadro di base, appaiono buone, la funzione renale nell’ultimo anno si è mantenuta sostanzialmente stabile con creatinina oscillante fra 1.4-1.5 mg/dl ed un GFR stimato con la formula MDRD di 39-42 mL/min/1.73 m2.

 

Conclusioni

 Questo caso contribuisce a dimostrare la possibilità di gestire con successo il paziente uremico affetto da BBS e/o SLM, con particolare attenzione alla fattibilità del trapianto renale, nonostante la complessità della malattia nelle sue manifestazioni cliniche e l’ulteriore, potenziale, aggravante dell’estrema rarità, con le difficoltà diagnostiche intrinseche, con pochi casi descritti in letteratura.

La dialisi non pare porre particolari problemi, né per quanto riguarda l’allestimento di un accesso vascolare, né per la conduzione del trattamento in sé.

Anche la discreta durata del trapianto renale non sembra evidenziare problematiche peculiari nella gestione della terapia immunodepressiva, soprattutto per le interazioni con la terapia neurologica in corso.

 

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Dystrophic calcinosis cutis: una rara temibile complicanza della nefropatia cronica

Abstract

L’alterazione dell’equilibrio calcio-fosforo-paratormone è uno dei più importanti problemi nei pazienti affetti da insufficienza renale terminale, che può portare a complicanze gravi. Fra queste la calcinosi cutanea distrofica, una rara condizione, caratterizzata dalla deposizione di sali di calcio a livello cutaneo e di vari organi e tessuti.

Descriviamo il caso di una paziente di 47 anni, affetta da insufficienza renale terminale causata da glomerulonefrite membranosa, sottoposta a dialisi peritoneale automatizzata, che dopo 7 mesi dall’inizio del trattamento dialitico ha presentato due voluminose tumefazioni dolorose a livello dell’indice e del quinto metacarpo della mano destra.

Gli esami ematici e strumentali eseguiti hanno mostrato un quadro di iperparatiroidismo, dimostrando una lesione paratiroidea sospetta per adenoma.

L’incremento della terapia con chelanti del fosforo e cinacalcet non è stata sufficiente a risolvere le lesioni cutanee, per la definizione istologica delle quali è stato eseguito l’esame bioptico, che ha mostrato la deposizione di materiale amorfo con componente calcifica, deponente per un quadro di calcinosi cutanea.

L’incremento della terapia dialitica associato all’ulteriore incremento della terapia medica ha permesso la completa regressione delle lesioni cutanee in due mesi.

Parole chiave: calcinosis cutis distrofica, insufficienza renale, metabolismo calcio-fosforo- paratormone, dialisi

CASE REPORT

Una donna di 47 anni, affetta da insufficienza renale terminale a causa di una glomerulonefrite membranosa, viene sottoposta, a dialisi peritoneale a Marzo 2015.

Il programma dialitico prevedeva 6 sedute a settimana con sessioni da 9 ore per notte, di dialisi peritoneale automatizzata.

Gli esami ematici all’inizio del trattamento dialitico mostravano iperfosfatemia (8.7 mg/dL) iperparatiroidismo secondario (PTH 473 pg/ml) e normali livelli di calcio (8.8 mg/dl).

Alla paziente è stata consigliata una dieta a basso contenuto di fosforo ed è stata prescritta terapia con vitamina D, cinacalcet e chelanti del fosforo. 

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