A volte ritornano: recidiva di COVID-19 in paziente in emodialisi cronica. Case report

Abstract

La pandemia COVID-19, causata da SARS-CoV-2, ha finora causato milioni di infezioni e morti in tutto il mondo. Dopo la guarigione è stata segnalata la possibilità di reinfettarsi.

I pazienti in emodialisi sono ad alto rischio di contrarre infezione da SARS-CoV-2 e di sviluppare gravi complicanze. Inoltre, in essi è sinora solo parzialmente conosciuta la percentuale di sviluppo e la durata della risposta immune e anticorpale, trattandosi di una popolazione relativamente ipo-anergica. Questo potrebbe avere un ruolo nella eventuale suscettibilità alla reinfezione. Ad oggi sono stati segnalati in letteratura solo 3 casi di reinfezione da SARS-CoV-2 da ceppi antecedenti la variante Omicron in pazienti in emodialisi cronica. In essi la prima infezione è stata rilevata per screening, in assenza di sintomi, il che giustificherebbe una scarsa risposta immune, e non vi sono dati sul titolo anticorpale eventualmente sviluppato.

Riportiamo il caso di una recidiva di COVID-19 risalente al 2020 – prima infezione verosimilmente da ceppo di Wuhan; reinfezione verosimilmente da variante inglese (Alpha) a distanza di 7 mesi – in un paziente emodializzato con sintomi clinici, alterazioni ecografiche polmonari e positività al tampone nasofaringeo in entrambi gli episodi. Si segnala la negatività dei tamponi seriati nel periodo intercorrente, che escludeva quindi una eventuale persistenza di positività, nonché la documentata mancanza di protezione anticorpale dopo la prima infezione al test sierologico.

Il ruolo della potenziale mancanza (o rapida perdita) della protezione immunitaria dopo esposizione a SARS-CoV-2 nei pazienti in emodialisi deve essere ancora meglio definito, anche nell’ottica delle vaccinazioni anti-COVID e dell’avvento della variante Omicron che appare eludere l’immunità indotta dai vaccini e dalle precedenti varianti. A tale scopo sono in corso studi multicentrici prospettici in diversi paesi europei.

Questo caso evidenzia anche la necessità di uno screening attento con tamponi nasofaringei nelle sale dialisi, anche dopo superamento dell’infezione e/o dopo vaccinazione.

Parole chiave: SARS-CoV-2, COVID, emodialisi, recidiva COVID-19

Introduzione

L’infezione e la reinfezione da SARS-CoV-2: epidemiologia e meccanismi di risposta immune

La pandemia causata da SARS-CoV-2 ha finora causato oltre 270 milioni di infezioni e 5 milioni di morti in tutto il mondo [1]. Si tratta di una malattia virale estremamente contagiosa, sia nella forma “wild type” che nelle successive varianti emerse.

Dopo guarigione dalla COVID-19 la reinfezione è un evento possibile e documentato in letteratura, seppur raro prima dell’arrivo della variante Omicron: il rischio è stato difatti stimato allo 0,02% e il tasso di incidenza di reinfezione a 0,36 per 10.000 settimane-persona [2]. Il meccanismo della reinfezione da SARS-CoV-2 appare sostenuto dalla dimostrazione che non tutti gli individui infettati sviluppano una immunità protettiva, oppure possono perderla in un breve lasso di tempo, soprattutto in caso di forme di COVID-19 lievi-moderate nell’infezione primaria o stati di immunodepressione.

Le valutazioni relative allo sviluppo o meno di immunità sono state per lo più incentrate sulla quantificazione della presenza di anticorpi specifici nel siero, al loro titolo e alla loro durata nel tempo [3,4] seppure siano ben note problematiche di standardizzazione delle metodiche e di individuazione di cut off sierologici condivisi.

Con tutti i limiti suddetti, nella popolazione generale è stato stimato che dopo infezione da SARS-CoV-2 mediamente si verifica una sieroconversione IgM e IgG dopo circa una settimana dall’insorgenza dei sintomi. Il titolo anticorpale aumenta fino alla quarta settimana e si riduce successivamente; entro la settima settimana le IgM non vengono più rilevate nella maggior parte casi, mentre le IgG persistono più a lungo, anche se per un periodo di tempo ancora sconosciuto [5]. 

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La dialisi peritoneale rappresenta la tecnica sostitutiva di prima scelta per i pazienti candidabili al trapianto di rene?

Abstract

Il trapianto di rene è ampiamente riconosciuto come il trattamento sostitutivo d’elezione della malattia renale terminale. È stato, infatti, dimostrato che sottoporre il paziente a trapianto di rene ancor prima dell’inizio della terapia dialitica garantisce sia la migliore sopravvivenza del soggetto che dell’organo trapiantato. Tuttavia, a causa della considerevole discrepanza fra il numero di donatori e i soggetti in lista di attesa, la maggior parte dei candidati a trapianto di rene necessita di un lungo periodo di terapia dialitica prima di ricevere un organo.

Per molti anni la dialisi peritoneale e l’emodialisi sono state considerate terapie sostitutive contrastanti. Recentemente questa visione dualistica è stata messa in discussione da dati emergenti a supporto dell’idea che l’approccio più appropriato sia quello personalizzato. Infatti, passaggi di metodica dialitica accuratamente pianificati e coscienziosamente determinati sulla base delle particolari esigenze del singolo paziente nello specifico momento permettono di ottenere i risultati più soddisfacenti.

Degno di nota è il fatto che le attuali evidenze favoriscono nei pazienti candidabili a trapianto di rene l’utilizzo della metodica peritoneale. In questa specifica popolazione i vantaggi della dialisi peritoneale sono rappresentati, infatti, da un più lungo mantenimento della funzione renale residua, una superiore qualità di vita, una minore incidenza di ritardata ripresa funzionale dell’organo trapiantato, una migliore sopravvivenza e una riduzione dei costi associati alla metodica.

Parole chiave: dialisi peritoneale, trapianto di rene, emodialisi, terapia sostitutiva renale, lista di attesa, funzione renale residua, qualità di vita, ritardata ripresa funzionale

Introduzione

Il trapianto di rene (KT) è ampiamente riconosciuto come la terapia renale sostitutiva (RRT) d’elezione per la malattia renale terminale (ESRD) [13]. Idealmente, sottoporre il paziente a KT prima dell’inizio della terapia dialitica è la strategia che permette di ottenere i risultati più soddisfacenti [46]. Tuttavia, a causa della limitata disponibilità di donatori, la maggior parte dei soggetti candidati a KT necessita di un lungo periodo di trattamento dialitico prima di ricevere un organo [7]. Per molti anni l’emodialisi (HD) ha rappresentato l’unica opzione per i pazienti in lista di trapianto [8,9]. Negli anni ‘80 l’avvento della dialisi peritoneale (PD) nella pratica clinica ha sollevato la questione di quale fosse la terapia dialitica da preferire nei pazienti candidabili a KT [10,11].

Le preoccupazioni maggiori concernenti l’uso della PD sono rappresentate dalla possibile creazione di leakage/aderenze peritoneali, dal rischio di infezioni peri-trapianto e dalla convinzione che la metodica sia correlata ad una maggiore incidenza di episodi di rigetto acuto [1216].

Sebbene diversi studi abbiano dimostrato che la PD non influenza negativamente il numero di complicanze chirurgiche e mediche precoci, molti nefrologi sono ancora riluttanti a proporre la PD come terapia sostituiva iniziale nei pazienti candidabili a KT. Questa tendenza è alquanto discutibile poiché l’HD e la PD non devono essere considerate tecniche dialitiche competitive, quanto piuttosto strategie complementari finalizzate a ottenere i migliori risultati prima e dopo il trapianto di rene [17].

Infatti, la tecnica dialitica dovrebbe essere personalizzata sulla base delle particolari caratteristiche e esigenze del singolo paziente tenendo in considerazione la loro variabilità nel tempo. Dunque, trasferimenti accuratamente pianificati fra le diverse tecniche di terapia renale sostitutiva dovrebbero essere accuratamente considerati nelle specifiche circostanze [18].

A questo riguardo, sempre maggiori evidenze sembrano suggerire che nei pazienti candidabili a trapianto di rene la PD permette di ottenere migliori risultati rispetto all’HD. In particolare, i vantaggi della PD sono rappresentati da un più lungo mantenimento della funzione renale residua, da una superiore qualità di vita, una minore incidenza di ritardata ripresa funzionale dell’organo trapiantato (DGF), una migliore sopravvivenza e una riduzione dei costi associati alla metodica. Il presente lavoro si prefigge, dunque, lo scopo di discutere i vantaggi teorici della “PD-first policy” nell’ambito del paziente candidabile a KT.

 

Sopravvivenza del paziente durante la terapia dialitica

I pazienti affetti da ESRD presentano un’elevata prevalenza di malattie cardiovascolari, un più alto rischio di eventi cardiovascolari maggiori e un’aumentata mortalità rispetto alla popolazione generale [7]. Questi fattori, purtroppo, possono ridurre in modo significativo la possibilità di rimanere in lista attiva di trapianto e inficiano tanto la sopravvivenza dell’organo quanto quella del ricevente dopo KT. Dunque, la terapia renale sostitutiva in grado di garantire la minore mortalità e la più bassa incidenza di comorbidità è certamente da preferire.

In uno studio condotto su 398.940 pazienti che hanno iniziato la terapia sostitutiva fra il 1995 e il 2000, Vonesh et al. [19] mostrarono che la sopravvivenza dei pazienti in PD e HD variava secondo specifiche caratteristiche legate al paziente, quali la causa dell’insufficienza renale, l’età e le comorbidità. In particolare, gli autori osservarono che, eccetto per i pazienti anziani con diabete in cui la PD presentava uno svantaggio di sopravvivenza, in tutti gli altri sottogruppi la mortalità fra i pazienti era simile o perfino migliore in PD. Uno studio danese basato su 4568 pazienti in HD e 2443 in PD evidenziava che i pazienti in PD possedevano un vantaggio in termini di sopravvivenza nei primi due anni di RRT [20]. In modo simile, un’analisi eseguita su una coorte di pazienti dializzati canadesi dimostrava che negli individui giovani e non affetti da diabete la sopravvivenza in PD era superiore rispetto all’HD e, sebbene di minore entità, questo vantaggio si confermava anche negli altri sottogruppi [21].

Liem et al., analizzando il registro olandese di malattia renale terminale (16.643 pazienti), osservavano che la sopravvivenza differiva fra le due metodiche dialitiche a seconda della presenza o meno di diabete e dall’età del paziente all’inizio della dialisi [22]. In particolare, gli autori concludevano che il vantaggio della PD sull’HD diminuiva con l’aumento dell’età del paziente e in presenza di diabete.

Degno di rilevanza è il risultato proveniente da uno studio di confronto (PD vs HD) includente 6637 coppie di pazienti accoppiate secondo il metodo del propensity score in cui i pazienti trattati con PD mostravano un rischio di mortalità complessivo inferiore dell’8% rispetto ai pazienti che iniziavano l’HD [23].

Dunque, considerando globalmente le evidenze a disposizione in letteratura, i pazienti giovani e non diabetici trattati con PD presentano un vantaggio in termini di sopravvivenza rispetto ai soggetti sottoposti a HD, in particolare nei primi anni di trattamento.

 

Sopravvivenza del paziente e dell’organo dopo trapianto di rene

Rispetto alla terapia dialitica, il trapianto di rene garantisce sia una migliore qualità che una più lunga aspettativa di vita [24,25]. Inoltre, il rientro in dialisi dopo il fallimento di un primo trapianto è caratterizzato da una maggiore mortalità in confronto al periodo di trattamento dialitico pre-trapianto [2628]. Dunque, la preservazione della funzione del trapianto è un requisito fondamentale al fine di ottimizzare la sopravvivenza del paziente.

Diversi studi hanno indagato l’impatto del tipo di metodica dialitica intrapresa dal paziente prima di essere sottoposto a trapianto sulla sopravvivenza dell’organo e del ricevente ottenendo, però, risultati divergenti.

Nei primi anni 90 uno studio includente 500 pazienti sottoposti a un primo trapianto di rene non mostrava né una differente percentuale di sopravvivenza a 5 anni dei soggetti (HD 88% vs PD 87%), né dell’organo (HD 67% vs PD 66%) confrontando i pazienti trattati precedentemente con HD o PD [29]. Simili valori sia di sopravvivenza dei pazienti che del trapianto venivano osservati in altri studi dall’Università dell’Ohio, dal CHRU di Lille e dall’Università di Glasgow su popolazioni più ridotte [3032], così come in una vasta analisi retrospettiva del database Medicare condotta su 22.776 soggetti [33].

Al contrario, Goldfarb-Rumyantzev et al. [34], utilizzando i dati provenienti dall’ U.S. Renal Data System (USRDS), osservavano che la PD era associata a una riduzione del rischio di fallimento del trapianto e di mortalità, pari al 3% in confronto al 6% dell’HD.

La maggior parte degli studi successivi non rilevavano, invece, la superiorità di una metodica rispetto all’altra, specialmente nel breve e medio termine [3539]. Tuttavia, estendo il follow-up a 10 anni, Lopez-Oliva et al. [40] riuscivano a dimostrare che la PD era associata a una minore mortalità rispetto all’HD [HR=2,62 (1,01–6,8); p=0,04], nonostante una sopravvivenza del trapianto pressoché sovrapponibile [HR=0,68 (0,41–1,10); p=0,12].

Allo stesso modo Schwenger et al. [41], utilizzando il vasto database dell’International Collaborative Transplant Study Group comprensivo di 60.008 riceventi, osservavano nei pazienti precedentemente trattati mediante PD una migliore sopravvivenza associata ad un’equivalente probabilità di fallimento dell’organo. L’analisi multivariata secondo il modello di Cox rivelava, infatti, che i pazienti in PD (n=11.664) mostravano una mortalità per tutte le cause del 10% inferiore (p=0,014) rispetto ai pazienti in HD (n=45.651) e una simile sopravvivenza del trapianto (p=0,39). Questa differenza in termini di mortalità appariva essere la conseguenza di una significativa riduzione di morte con organo funzionante secondaria a evento cardiovascolare nei pazienti che avevano ricevuto l’organo da un donatore a criteri espansi.

Valutando i risultati provenienti da tutti i riceventi di trapianto renale presenti nel Scientific Registry of Transplant Recipients, anche Molnar et al. [42] dimostravano che i pazienti in trattamento dialitico peritoneale prima del trapianto possedevano un minore tasso di mortalità (21,9/1000 paziente-anni, 95% intervallo di confidenza: 18,1–26,5) rispetto ai pazienti emodializzati (32,8/1000 paziente-anni, 95% intervallo di confidenza: 30,8–35,0). La PD pre-trapianto era associata ad una riduzione del 43% della mortalità corretta per diversi fattori confondenti e a un 66% di decremento della mortalità per evento cardiovascolare. Interessante è il fatto che la PD era, inoltre, associata a una riduzione del rischio di fallimento dell’organo trapiantato del 17% rispetto all’HD.

Nonostante la positività di queste evidenze, alcuni autori hanno riferito il vantaggio della PD in termini di risultati post-trapiantato a un possibile bias di selezione, in quanto i pazienti candidabili alla PD risulterebbero più sani rispetto a coloro che intraprendono la HD [4345]. Per smentire questa ipotesi, sono stati adoperati diversi modelli statistici con risultati alterni [33,34,36,46]. A riguardo, significativo è lo studio di Kramer et al. [47] che, utilizzando il metodo delle variabili strumentali al fine di minimizzare i potenziali bias derivanti da fattori confondenti non misurati, valutava i dati di 29.088 pazienti provenienti da registri regionali e nazionali europei. L’analisi standard corretta per l’età, il sesso, la malattia renale di base, la tipologia di donatore, la durata della dialisi e l’età del trapianto mostrava che la PD, come terapia sostitutiva prima del trapianto, era associata a una migliore sopravvivenza sia del ricevente [hazard ratio (HR) 95% CI = 0,83 (0,76–0,91)] che dell’organo trapiantato [(HR 95% CI 0,90 (0,84–0,96)] rispetto all’HD. Tuttavia, il metodo delle variabili strumentali dimostrava che la PD non correlava né con la sopravvivenza post-trapianto del paziente [HR (95% CI = 1,00 (0,97–1,04)], né con la sopravvivenza dell’organo [HR (95% CI) = 1,01 (0,98–1,04)].

Dunque, le evidenze disponibili suggeriscono che la PD come terapia sostitutiva pre-trapianto, a differenza dell’HD, possiede un effetto favorevole sulla sopravvivenza post trapianto del paziente, sebbene siano ancora mancanti solidi dati a lungo termine.

 

Ripresa funzionale ritardata

La DGF viene comunemente definita come la necessità di terapia dialitica durante la prima settimana successiva al trapianto o l’assenza di diminuzione della creatinina sierica di un valore pari o superiore del 50% (T Scr) alla terza giornata post-trapianto [48].

La DGF è stata considerata comunemente un surrogato di risultati a lungo termine, quali la sopravvivenza del paziente e dell’organo trapiantato [49], in quanto è un accertato fattore di rischio per il rigetto acuto, le complicanze peri-operatorie e la perdita precoce del trapianto [5053].

Giral-Classe et al. [54] dimostravano che la durata della DGF rappresenta un fattore predittivo indipendente di sopravvivenza a lungo termine dell’organo trapiantato. In particolare, gli autori identificavano un elevato rischio di fallimento del trapiantato nei pazienti con una DGF uguale o superiore a 6 giorni. Inoltre, Troppmann et al. [55] osservavano che la sopravvivenza dell’organo era ampiamente inferiore per i pazienti che manifestavano una DGF associata a rigetto. È stato, inoltre, dimostrato che il rigetto è più frequente nei casi in cui la biopsia venga eseguita per un mancato miglioramento della funzione renale (valore sierico di creatininemia stabile o decremento minore <10% per tre giorni consecutivi) [56].

L’influenza della modalità dialitica prima del trapianto sull’incidenza e la durata della DGF è stata oggetto di diversi studi. In particolare, Perez-Fontan et al. [50] valutarono l’incidenza e i fattori di rischio per il verificarsi della DGF confrontando i pazienti che erano stati trattati prima del trapianto mediante PD (n=92) rispetto con HD (n=587). Gli autori osservarono che la percentuale di DGF nel gruppo PD era pari a 22,5% mentre raggiungeva il 39,5% nel gruppo HD e che la modalità dialitica rappresentava il fattore predisponente più significativo per l’incidenza di DGF. Inoltre, stabilivano che una durata di DGF maggiore di 3 settimane si associava a una minore sopravvivenza dell’organo e ad un’aumentata mortalità.

In uno studio caso-controllo, 117 riceventi trattati in precedenza con PD venivano accoppiati per età, sesso, tempo in dialisi, compatibilità degli HLA e tempi di ischemia calda e fredda con altrettanti riceventi sottoposti a HD prima del trapianto renale [57]. La DGF si verificava nel 23,1% dei pazienti in trattamento con PD rispetto al 50,4% dei pazienti in HD (p=0,0001), mentre il sT1/2 Scr era pari a 5,0 ± 6,6 giorni nel gruppo PD in confronto a 9,8 ± 11,5 giorni del gruppo HD (p<0,0001).

Al contrario Caliskan et al., impiegando un simile metodo statistico non osservarono differenze in termini di incidenza di DGF fra i due gruppi [36].

Si specula che la più bassa incidenza di DGF descritta generalmente nei riceventi esposti in precedenza alla PD sia dovuto ad un bilancio idrico peri-operatorio più favorevole rispetto ai pazienti trattati con HD. A questo proposito, Issad et al [58] hanno dimostrato che i candidati al trapianto in PD possedevano una pressione arteriosa polmonare media pari a 21,1 mmHg e maggiore di 25 mmHg in più del 50% dei pazienti. Queste rilevazioni sembrano supportare la tesi che i pazienti in trattamento peritoneale siano spesso iper-idratati.

Tuttavia, analizzando i dati provenienti da soggetti sottoposti a primo trapianto di rene da donatore deceduto, un gruppo di ricercatori della università di Gent ha dimostrato che la PD come modalità dialitica pre-trapianto, così come l’ottimizzazione del bilancio dei liquidi pre-operatorio, rappresentavano due fattori predittivi indipendenti di immediata ripresa funzionale [48]. Questa osservazione suggerisce che gli effetti positivi della PD in termini di minore incidenza di DGF non dipendano unicamente dallo stato di idratazione del paziente.

Un’ulteriore evidenza che la PD riduca il rischio di DGF rispetto alla HD proviene dallo studio di Bleyer et al. [59] che, sfruttando l’archivio dati dello United Network of Organ Sharing, analizzavano i risultati precoci dopo trapianto di rene nei pazienti in PD e HD. In particolare, gli autori osservarono che la probabilità di manifestare oliguria nelle prime 24 ore post-trapianto era 1,49 (1,28–1,74) volte maggiore nei pazienti in HD. Questa differenza risultava perfino più pronunciata nei pazienti di etnia afroamericana.

Simili risultati sono stati descritti da lavori più recenti a conferma dell’ipotesi che la tecnica dialitica pre-trapianto può influenzare gli esiti post-intervento [32,33,42,60]. Diverse teorie sono state avanzate per spiegare la più bassa incidenza di DGF osservata nei pazienti in precedente trattamento con PD tra cui, oltre a un miglior equilibrio volemico, un ridotto stato di stress-ossidativo e una superiore funzione renale residua al momento del trapianto di rene.

 

Funzione renale residua

Nei pazienti affetti da malattia renale cronica si assiste ad una progressiva riduzione del valore di filtrazione glomerulare (GFR) associato nello stadio terminale a una riduzione graduale del volume urinario giornaliero. Questo fenomeno può, infine, determinare una riduzione della capacità vescicale, un’iperattività detrusoriale e un alterato svuotamento vescicale [6167].

È stato ampiamente documentato che i riceventi di trapianto renale con vescica atrofica o disfunzionale possiedono un elevato rischio di prolungato cateterismo vescicale, di complicanze urologiche precoci e di reflusso vescicoureterale [61,62,66]. È stata, inoltre, osservata una stretta correlazione tra la perdita della funzione renale residua (RRF) e specifici esiti post-trapianto, quali le complicanze urologiche post-intervento e la sopravvivenza dell’organo a breve termine [67].

Dunque, la preservazione della RRF nei pazienti in trattamento dialitico è fondamentale per minimizzare le complicanze urologiche precoci, il periodo di cateterismo vescicale post-procedurale e le infezioni urinarie. Ad oggi la durata della RRT rappresenta il fattore predittivo maggiormente associato all’atrofia vescicale e all’esaurimento della RRF [61,62,66,67]. Tuttavia, numerose evidenze suggeriscono che anche la tecnica dialitica pre-trapianto giochi un ruolo significativo nel rallentare la perdita della RRF.

La prima segnalazione della migliore preservazione della RRF nei pazienti in PD risale al 1983 [68]. Successivamente, diversi lavori hanno dimostrato la superiorità della PD rispetto alla HD nel mantenere la RRF con una riduzione relativa della perdita di GFR compresa fra il 20 e l’80% a seconda degli studi considerati [6973].

Nello studio prospettico NECOSAD-2 (prospective study Netherlands Cooperative Study on the Adequacy of Dialysis phase 2) venivano valutati per 12 mesi i valori di GFR di 522 pazienti in terapia dialitica. I risultati mostravano che la PD garantiva una migliore preservazione della RRF rispetto alla HD, anche dopo correzione per il GFR basale, l’età, la malattia renale di base, le comorbidità, l’indice di massa corporea, la pressione sanguigna sistemica, l’uso di farmaci antipertensivi e la causa di fallimento della metodica [74].

Inoltre, qualche studio ha valutato l’impatto dei nuovi regimi emodialitici. Come osservato precedentemente, la velocità di diminuzione della RRF risultava minore nei pazienti in PD, nonostante l’impiego di tecniche emodiafiltrative finalizzate alla minimizzazione dell’instabilità emodinamica [72,75,76].

La PD può favorire la preservazione della RRF attraverso multipli meccanismi. La metodica garantisce, infatti, minori squilibri volemici così come ridotte fluttuazioni della pressione osmotica rispetto alla HD diminuendo gli eventi di instabilità emodinamica transitoria [70]. Questo effetto è probabilmente associato sia ad una pressione glomerulare più stabile, sia a un valore di filtrazione più costante. L’assenza di rapidi cambiamenti del volume circolante e dell’osmolarità plasmatica può anche prevenire eventuali episodi di ischemia parenchimale [73]. Lo stato di modesto sovraccarico idrico frequentemente osservato nei pazienti in PD potrebbe giocare un ruolo nel mantenimento della RRF [77].

È interessante notare che esistono molteplici evidenze a supporto dell’influenza positiva della RRF sia nei pazienti in trattamento peritoneale [74,7885] che emodialitico [74,86]. Il contributo relativo della RRF e della clearance peritoneale nei confronti della sopravvivenza del paziente in PD è stato oggetto di numerose indagini. In particolare, lo studio NECOSAD-2 [74] e lo studio ADEMEX [84] hanno mostrato una riduzione della mortalità del 12 e dell’11%, rispettivamente, per ogni 10 litri/settimana/1,73 m2 di incremento di clearance della creatinina, mentre non si osservava una relazione fra la sopravvivenza del paziente e la dose di PD o il valore totale di rimozione delle piccole molecole. Inoltre, l’analisi multivariata, condotta su pazienti dell’Andalusia (n=402) incidenti in PD negli anni compresi fra il 1999 e il 2005, dimostrava che una RRF al di sotto del valore mediano (4,33 ml/min) era un fattore di rischio indipendente di mortalità [85].

Ulteriori benefici derivanti dalla preservazione della RRF sono rappresentati dalla diminuzione della pressione sistemica [87], dalla protezione dall’ipertrofia ventricolare sinistra [8890], dall’incremento della rimozione del sodio [91,92], da un più adeguato equilibrio volemico [92,93], da una maggiore clearance di b2-microglobulina [9497], da più elevati valori di emoglobina sierica [88,89], da un più adeguato stato nutrizionale [83,88,96,98], e dalla riduzione della quantità di molecole infiammatorie circolanti [99]. Inoltre, la RRF facilita il raggiungimento degli obbiettivi depurativi [74,75,81,82,86,88,100] e aiuta a controllare i livelli di fosfato/acido urico [88,91,101], bicarbonato [96] e colesterolo [102].

Dunque, il mantenimento a lungo termine della RRF rappresenta probabilmente il vantaggio più significativo della PD rispetto alla HD nei primi anni di RRT per i pazienti candidabili a trapianto.

 

Qualità di vita

Il trapianto renale garantisce una migliore qualità di vita (QoL) rispetto alla terapia dialitica [25,103,104]. Il tempo trascorso dai pazienti in lista trapianto varia a seconda della nazione considerata. Tuttavia, durante questo periodo una quota significativa dei candidati viene rimosso dalla lista o va incontro a decesso ancora prima di ricevere un organo.

Per esempio, analizzando i più recenti dati italiani del Centro Nazionale Trapianti, nel corso del 2020 2843 dei 7941 (circa 36%) pazienti in lista di attesa al 31 dicembre 2019 sono usciti di lista: 1623 per trapianto, 239 per decesso e 980 per inidoneità temporanea o definitiva. Inoltre, il tempo mediano di attesa prima di ricevere un organo era pari a circa 3 anni e 3 mesi [105].

Lo stadio terminale della malattia renale associato alla necessità di terapia dialitica cronica può inficiare diversi aspetti della vita del paziente influenzando negativamente il benessere fisico, psichico, sociale ed economico. Dunque, nei candidati al KT il mantenimento di una elevata qualità di vita anche durante l’attesa in lista rappresenta un obbiettivo di vitale importanza.

A differenza dell’HD, la metodica dialitica peritoneale può essere eseguita a domicilio dal paziente indipendentemente o con il supporto di un familiare/badante. Inoltre, il breve tempo richiesto per effettuare uno scambio, permette di stilare uno schema dialitico flessibile concedendo al paziente di viaggiare e di partecipare ad attività ricreative.

Come per i risultati clinici, il confronto della QoL sperimentata dai pazienti in HD rispetto ai soggetti in PD è un compito di non semplice realizzazione. A questo scopo, lo strumento maggiormente impiegato per la valutazione della QoL dei pazienti in trattamento dialitico è rappresentato dal questionario “Kidney Disease Quality of Life” (KDQOL) [106]. Successivamente, sono state proposte multiple versioni di questo score, quali la KDQOL-Short Form Version 1.3 [107], la KDQOL-Short Form 36 e la Short Form-12 [108]. Un altro questionario frequentemente utilizzato è il CHOICE Health Experience Questionnaire (CHEQ), formulato nello studio “Choices for Healthy Outcomes in Caring for End-Stage Renal Disease (CHOICE)”. Il CHEQ permette di integrare lo SF-36, essendo stato progettato per rilevare differenze più sottili fra la HD e la PD [109].

Tramite lo score KDQOL-SF 1.3, Wakeel et al. [110] confrontavano la QoL di 200 pazienti in HD o PD in Arabia Saudita. Dopo aver escluso i pazienti con difetti cognitivi, deficit neurologici e patologie psichiatriche, gli autori dimostravano che la PD era associata ad un punteggio più elevato in quasi tutti i domini esplorati. In un altro lavoro riguardante più di 300 pazienti, attraverso l’utilizzo del KDQOL-SF36, si evidenziava che i pazienti in PD possedevano un punteggio più alto nei domini inerenti allo stato lavorativo (25,00 vs 14,64; p=0,012), il supporto dallo staff dialitico (96,12 vs 83,11; p=0,008) e la soddisfazione complessiva del trattamento (81,61 vs 71,47; p <0,005) [111]. Un maggiore sostegno dal personale sanitario così come una maggiore soddisfazione globale rispetto alla terapia dialitica venivano osservati anche nello studio di De Abreu et al. [112]. Evidenze, invece, che la PD si associ a un minore stress emotivo in confronto alla HD sono state fornite dal più recente lavoro di Griva et al. [113] e dalla metanalisi di Cameron [114].

In uno studio trasversale condotto su 736 pazienti con ESRD (PD n=256 e HD n=480), gli autori formulavano uno specifico questionario basato sugli elementi specifici che i pazienti stessi percepivano come più rilevanti per la loro QoL. Analizzando i risultati ottenuti, i pazienti in PD mostravano una soddisfazione per la terapia dialitica in corso superiore agli individui in HD anche quando il punteggio veniva corretto per multipli fattori quali l’età, l’etnia, lo stato lavorativo e familiare, la distanza dal centro dialitico e il tempo trascorso dall’inizio della dialisi [115].

La capacità di preservare l’attività lavorativa dopo l’inizio della terapia dialitica è un altro significativo aspetto della QoL del paziente in RRT [116]. A questo riguardo, numerosi studi hanno dimostrato che la PD offre maggiori possibilità di occupazione rispetto alla HD [43,116118]. In particolare, secondo i dati dello studio CHOICE la percentuale di pazienti occupati in PD era 27% mentre solo 8,6% in HD [43].

Dunque, alla luce delle evidenze disponibili in letteratura, i pazienti in PD mostrano una più elevata soddisfazione, un migliore benessere psicologico, un minore stress emotivo e una maggiore probabilità di mantenere la propria occupazione rispetto ai pazienti in HD.

 

Costo

La RRT cronica rappresenta certamente uno dei costi più rilevanti dei sistemi sanitari pubblici e privati di tutto il mondo. Attuali stime prevedono che la prevalenza della ESRD aumenterà ulteriormente nel prossimo futuro sia a causa dell’aumento dell’incidenza di patologie quali l’ipertensione, il diabete e l’obesità, sia per il progressivo invecchiamento della popolazione [119121].

A questo riguardo, il trapianto renale garantisce una migliore sopravvivenza e qualità di vita rispetto alla terapia dialitica a costi decisamente minori [25,122,123]. Tuttavia, la maggior parte dei candidati a KT trascorrono inevitabilmente una considerevole quantità di tempo in dialisi prima di ricevere un organo [124]. Dunque, i costi della terapia sostitutiva provenienti dai pazienti in lista di attesa non dovrebbero essere ignorati [121].

Numerosi studi sono stati concepiti per confrontare le spese sostenute dalle modalità dialitiche. In una revisione della letteratura pubblicata nel 2008, Just et al. [125] concludevano che l’HD era più costosa della PD nei paesi economicamente più sviluppati, mentre risultati contrastanti venivano osservati nell’analisi dei costi dei trattamenti dialitici in Asia e Africa [126,127]. Questi dati rispecchiano probabilmente l’impatto delle differenze geografiche, sociali e culturali che determinano le effettive spese legate alla RRT. A questo riguardo, recentemente Karopadi et al. [128] hanno valutato i costi della PD e della HD in 46 nazioni con differente sviluppo economico. I risultati venivano espressi come spesa media annuale per paziente in HD diviso la spesa media annuale per paziente in PD (rapporto HD/PD). Il valore di questo rapporto era compreso fra 1,25 e 2,35 in 22 paesi (17 a intenso sviluppo economico e 5 a basso sviluppo), tra 0,9 e 1,25 in 15 stati (2 a intenso sviluppo economico e 13 a basso sviluppo), e compreso fra 0,22 e 0,9 in 9 nazioni (1 a intenso sviluppo economico e 8 a basso sviluppo). Globalmente, questi dati confermano l’evidenza che negli stati economicamente sviluppati la PD è meno costosa dell’HD, mentre nei paesi a minore sviluppo economico la PD può essere considerata un’opzione finanziariamente vantaggiosa solo nel caso in cui si crei un’economia di scala con una produzione locale del materiale di dialisi o si instaurino bassi costi di importo [128].

Analizzando le informazioni presenti nell’USRDS 2020 Annual Data Report [7], è possibile notare che la spesa del Medicare (corretta per l’inflazione totale) per paziente con ESRD è aumentata dal 2009 al 2018 di più del 2%, passando da 40,9 a 49,2 bilioni di dollari americani (USD). L’HD con i suoi 93.191 USD per persona/anno rimane la modalità di RRT più costosa seguita dai 78.741 USD della PD e dai 37.304 USD del trapianto renale. È stato, tuttavia, obbiettato che essendo relativamente breve la sopravvivenza della metodica peritoneale, dovrebbero essere presi in considerazione anche i costi legati al passaggio alla HD. In ogni caso i dati a disposizione sembrano suggerire un risparmio annuale di circa 15.000 USD/paziente e una spesa minore anche nei soggetti che vengono trasferiti dalla PD alla HD rispetto a coloro che sono trattati mediante HD [129,130].

Alla luce di questi risultati, è possibile osservare che la PD rappresenta una tecnica dialitica economicamente vantaggiosa in molti paesi. Questa conclusione è corroborata dal fatto che la maggior parte dei confronti fra le due metodiche non considerano numerosi costi indiretti della HD, come la perdita di produttività del paziente e dei suoi familiari e il costo legato ai trasporti. Infatti, come sottolineato in precedenza, la PD grazie alla flessibilità dello schema dialitico e la possibilità di eseguire gli scambi al domicilio permette più frequentemente la preservazione dell’attività lavorativa. Il mantenimento dell’occupazione è, infatti, un fattore di risparmio che raramente viene considerato.

Perciò, il vero rapporto HD/PD potrebbe essere perfino più elevato di quello riportato in quanto, scotomizzando i costi indiretti, tenderebbe a sottostimare il reale vantaggio economico della PD rispetto all’HD. Dunque, il costo legato alla metodica rappresenta sicuramente un ulteriore motivo per privilegiare la PD nei pazienti in attesa di trapianto renale.

 

Conclusioni

Storicamente, l’HD è stata considerata la metodica dialitica d’elezione per la maggior parte dei pazienti affetti da ESRD in attesa di trapianto renale. Nel corso degli anni, diversi studi hanno dimostrato, tuttavia, che l’ipotetico vantaggio dell’HD rispetto alla PD non era supportato da solide evidenze. Al contrario, un’analisi critica della letteratura mostra come la PD rappresenti la metodica sostitutiva di prima scelta per i pazienti in attesa di trapianto per i seguenti motivi (fig.1):

  • una migliore qualità di vita e sopravvivenza (perlomeno nel paziente giovane non diabetico);
  • una più lunga preservazione della diuresi residua, che permette di minimizzare l’incidenza delle complicanze urologiche e il tempo di cateterismo vescicale post-intervento;
  • una più bassa incidenza di ritardata ripresa funzionale dell’organo trapiantato;
  • un minore costo della tecnica.

Tuttavia, deve essere sempre perseguito un approccio integrato delle due modalità dialitiche, soppesando vantaggi e svantaggi di ogni trattamento alla luce delle peculiari caratteristiche di ogni singolo caso.

Figura 1: Sinossi dei vantaggi conferiti dalla dialisi peritoneale ai pazienti affetti da malattia renale cronica allo stadio terminale candidabili a trapianto di rene
Figura 1: Sinossi dei vantaggi conferiti dalla dialisi peritoneale ai pazienti affetti da malattia renale cronica allo stadio terminale candidabili a trapianto di rene

 

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Sindrome dell’arco cefalico: un’entità da tenere in considerazione nelle stenosi delle fistole artero-venose. Descrizione di un caso clinico e revisione della letteratura

Abstract

L’arco cefalico (AC) è uno dei siti più noti di stenosi nelle fistole arterovenose (FAV) brachio-cefaliche. La causa della stenosi dell’AC non è nota, ma contribuiscono vari fattori patogenetici.

Le opzioni terapeutiche per la stenosi dell’AC sono limitate. Sono state proposte terapie endovascolari e chirurgiche ma, ancora oggi, soprattutto per le forme ricorrenti, non esiste una strategia ideale che consenta di rendere l’AV più longevo possibile, con il minor numero di interventi.

Descriviamo la storia di una donna di 57 anni con cardiopatia ischemica, pregresso attacco ischemico transitorio, epilessia e broncopatia cronica, in emodialisi dall’età di 50 anni. Dopo vari insuccessi è stata allestita una FAV omero-cefalica destra, utilizzata per due anni.

A causa di elevate pressioni venose, sanguinamento prolungato a fine dialisi e scarsa efficienza dialitica, ha eseguito ecocolordoppler (ECD) con evidenza di una portata di 400 ml/min, un trombo nel lume al terzo medio della cefalica, elevate velocità sisto-diastoliche a livello post-anastomotico e dell’asse venoso prossimale come da doppia stenosi serrata.

È stato eseguito intervento di disostruzione dell’asse venoso cefalico prossimale fino alla confluenza della succlavia destra ed estrazione di materiale trombotico con buon flusso venoso refluo. Sono state corrette con PTA le stenosi al terzo medio della cefalica, a livello della confluenza dell’arco venoso della cefalica in succlavia, e del tronco venoso brachiocefalico, alla confluenza in vena cava superiore, ed è stata effettuata PTA stenting in AC.

Il controllo angiografico ha evidenziato pervietà della FAV in assenza di stenosi. Il controllo ECD, dopo 14 mesi, mostra una FAV ben funzionante in assenza di velocità di flusso patologiche, di stenosi e pervietà dello stent.

Parole chiave: arco cefalico, stenosi, fistola brachiocefalica, emodialisi

Introduzione

Le complicanze dell’accesso vascolare (AV) condizionano la qualità di vita e la sopravvivenza del paziente in emodialisi e rappresentano una delle principali cause di morbilità e mortalità nella popolazione emodializzata [1]. La maggiore causa di disfunzione e successiva trombosi di una fistola artero-venosa (FAV) è la stenosi venosa.

È ben noto che la localizzazione della stenosi e i segni clinici dipendono in gran parte dal tipo di AV [2]. Vari sono i segmenti della FAV soggetti a stenosi sul versante venoso; in relazione alla sede, possiamo distinguere tra: 1) stenosi a livello di inflow, in genere post-anastomotica, tipica della FAV dell’avambraccio; 2) stenosi a livello di outflow, localizzate a livello prossimale e presenti prevalentemente nelle FAV del braccio; 3) stenosi nelle zone di venipuntura e 4) stenosi riguardanti le vene centrali [3].

Un’altra sede tipica di stenosi è l’arco cefalico (AC); particolarmente interessate sono le FAV brachiocefaliche (dal 39% fino al 77%) rispetto alle FAV radiocefaliche (dal 2% al 15%) [4]. Ciò, verosimilmente, in relazione alla portata più elevata dell’AV, alla turbolenza del flusso e a fattori anatomici a causa del restringimento e della curvatura fisiologica dell’AC attraverso la fascia clavipettorale.

Jaberi et al. hanno dimostrato una correlazione statisticamente significativa tra stenosi dell’AC e la portata della FAV misurata con Transonic Systems [5]. Obiettivamente, i segni di presentazione della stenosi dell’AC sono vari e aspecifici. Si tratta di segni di ostacolo al deflusso: presenza di dilatazione aneurismatiche lungo il decorso del vaso, tortuosità ed iperpulsatilità della FAV, aumento della pressione venosa durante emodialisi, sanguinamento prolungato post-dialitico e scarsa portata, con le relative conseguenze sulla efficienza del trattamento dialitico.

Le opzioni terapeutiche per la stenosi dell’AC sono limitate. Sono state proposte terapie endovascolari e chirurgiche ma, ancora oggi, soprattutto per le forme ricorrenti, non esiste una strategia ideale che consenta di rendere l’AV più longevo possibile, con il minor numero di interventi. Infatti, non è possibile applicare un algoritmo di trattamento poiché la stenosi dell’AC è una di quelle situazioni cliniche ambigue, sia per i contesti clinici complessi, ma anche per la posizione anatomica della stenosi, non sempre agevole per il chirurgo [4,6,7]. Negli ultimi anni c’è stato un notevole e graduale passaggio ad un approccio endovascolare mininvasivo. Infatti, si crede che questa strategia possa essere associata ad una minore morbilità e mortalità, oltre che ad un più rapido recupero, particolarmente importante nei pazienti emodializzati con comorbidità multiple [4].

La stenosi dell’AC rappresenta, ancora oggi, un impegno ed una importante sfida per noi nefrologi, sia per la complessità diagnostica che per la resistenza al trattamento.

 

Caso clinico

Descriviamo la storia di una donna di 57 anni, in emodialisi periodica dall’età di 50 anni, affetta da cardiopatia ischemica trattata chirurgicamente, pregresso attacco ischemico transitorio, epilessia e broncopatia cronica ostruttiva. La storia anamnestica riguardante l’AV risulta abbastanza complicata, con la necessità di una integrazione tra varie professionalità: si è resa infatti necessaria una stretta collaborazione tra il nefrologo referente esperto di ultrasonografia vascolare, il radiologo interventista ed il chirurgo vascolare.

La paziente è stata avviata all’emodialisi durante la degenza in Cardiochirurgia per la rivascolarizzazione coronarica, utilizzando come accesso vascolare un catetere venoso centrale in vena giugulare destra. Dapprima è stata allestita una FAV distale all’avambraccio sinistro, complicata da stenosi recidivanti in regione post-anastomotica trattate con Angioplastica Percutanea Transluminale (PTA). Successivamente è stata impiantata una protesi vascolare in politetrafluoretilene (PTFE), complicata da una grave infezione con successiva trombosi con perdita dell’accesso. Anche una FAV distale all’avambraccio destro è andata incontro a trombosi precoce.

Pertanto, dopo il fallimento di accessi vascolari più distali, è stata allestita una FAV omero-cefalica destra trattata prima della venipuntura con PTA. Il monitoraggio ecocolordoppler, con il calcolo della portata, è stato eseguito regolarmente dal nefrologo di reparto: la portata della FAV era pari a 1800 ml/min.

Dopo circa due anni di utilizzo si assisteva alla presenza di elevate pressioni venose durante il trattamento dialitico, sanguinamento prolungato a fine dialisi e scarsa efficienza dialitica. L’ecocolordoppler (ECD) metteva in evidenza 1) all’esame B-mode, una netta riduzione di calibro della vena cefalica a livello post-anastomotico e di outflow, e la presenza di una formazione trombotica nel lume al terzo medio; 2) all’ecocolordoppler, evidenza di turbolenza di flusso con aliasing (Figura 1); 3) all’analisi spettrale, elevate velocità sisto-diastoliche, sia livello post-anastomotico che dell’asse venoso prossimale, in corrispondenza del tratto precedente la confluenza della vena cefalica nella vena succlavia. Inoltre, era presente un netto calo della portata della FAV (400 ml/min) rispetto al controllo precedente di circa sei mesi prima.

Scansione longitudinale vena cefalica.
Figura 1: Scansione longitudinale vena cefalica. a) B-mode: presenza nel lume della vena cefalica di materiale ipoecogeno occupante buona parte del lume vasale; b) Ecocolordoppler: presenza di turbolenza di flusso con aliasing

Questi elementi hanno indirizzato la diagnosi verso una stenosi emodinamicamente significativa in sede post-anastomotica e dell’arco cefalico (Figura 2) con associata trombosi. È stato pertanto coinvolto il chirurgo vascolare, con il quale c’è una stretta collaborazione nella gestione degli AV complicati. Previa anestesia locale, dopo incisione cutanea al braccio destro, è stata isolata la vena cefalica che è apparsa di consistenza teso-elastica. Dopo venotomia transversale, è stata eseguita una disostruzione dell’asse venoso cefalico prossimale fino alla confluenza della succlavia destra, con catetere di Fogarty 4 Fr su guida 0.035, con estrazione di abbondante materiale trombotico (Figura 3). Al termine, buon flusso venoso refluo, clampaggio e sutura della venotomia con prolene 5/0 e, successivo declampaggio. È stata punta la FAV, posizionato un introduttore 7 FR ed è stata effettuata la fase angiografica che ha messo in evidenza stenosi severe, multiple, in successione al 1/3 medio della vena cefalica, a livello della confluenza dell’arco venoso della cefalica in succlavia destra e del tronco venoso brachiocefalico, in corrispondenza della confluenza in vena cava superiore. Su guida 0.035 è stata eseguita PTA con pallone 14 x 40 mm del tronco brachiocefalico, PTA stenting con impianto di uno stent in nitinol autoespandibile (Cordis Smart stent) 10 x 40 in AC (Figura 4) e PTA con pallone ad alta pressione 10 x 40 della cefalica al 1/3 medio del braccio.

 Aliasing: l’etereogeneità di colore indica alte velocità di flusso con estrema turbolenza
Figura 2: a) Aliasing: l’etereogeneità di colore indica alte velocità di flusso con estrema turbolenza dimostrata dall’alternarsi disordinato di rosso e blu nello stesso tratto del lume vasale; b) all’analisi spettrale elevate velocità di flusso sisto-diastoliche. L’aumento segmentale di velocità di picco sistolico > 400 cm/s associato a una riduzione della portata (<600 ml/minuto o una diminuzione >25% rispetto alle misurazioni precedenti) sono criteri validi per la stenosi significativa
È stata effettuata la disostruzione dell’asse venoso cefalico prossimale
Figura 3: È stata effettuata la disostruzione dell’asse venoso cefalico prossimale fino alla confluenza con la vena succlavia destra con estrazione di abbondante materiale trombotico; utilizzato catetere di Fogarty 4 Fr su guida 0.035
Figura 4: Ben visibile lo stent in Arco Cefalico
Figura 4: Ben visibile lo stent in Arco Cefalico

Al termine, il controllo ecocolordoppler intraoperatorio, effettuato dal nefrologo, e il controllo angiografico post-procedura hanno evidenziato un buon risultato, con pervietà della FAV, in assenza di stenosi residue. È stato rimosso il sistema introduttore, con successiva revisione dell’emostasi e sutura per piani della ferita chirurgica.

A distanza di più di un anno (14 mesi), il controllo ECD mostra una FAV ben funzionante, in assenza di velocità di flusso patologiche, senza stenosi, con buona pervietà dello stent (Figura 5) ed una portata pari a 1500 ml/min (Figura 6).

Figura 5: a) All’ecocolordoppler la vena cefalica appare di buon calibro, in assenza di formazioni trombotiche; b) All’immagine B-mode lo stent appare pervio. Si apprezzano ben evidenti le maglie dello stent
Figura 5: a) All’ecocolordoppler la vena cefalica appare di buon calibro, in assenza di formazioni trombotiche; b) All’immagine B-mode lo stent appare pervio. Si apprezzano ben evidenti le maglie dello stent
Figura 6: L’Ecocolordoppler di controllo dopo 14 mesi mostra una FAV ben funzionante, con buona portata (1800 ml/min), in assenza di velocità di flusso patologiche
Figura 6: L’Ecocolordoppler di controllo dopo 14 mesi mostra una FAV ben funzionante, con buona portata (1800 ml/min), in assenza di velocità di flusso patologiche

 

Revisione della letteratura

La vena cefalica

La fistola brachiocefalica è costituita dalla anastomosi fra l’arteria brachiale e la vena cefalica. Come consigliato dalle linee guida KDOQI, questo AV è da preferire nei casi in cui vi è una inadeguatezza dei vasi dell’avambraccio o dopo un fallimento di una FAV distale poiché presenta un miglior tasso di pervietà e tempi di maturazione più rapidi [8,9].

Anatomicamente la vena cefalica fa parte del sistema venoso superficiale dell’arto superiore; a livello del braccio risale lungo la superficie laterale del muscolo bicipite verso il muscolo grande pettorale, entra, poi, nel solco deltopettorale e, giunta sotto la clavicola, si approfonda e gira bruscamente descrivendo un angolo acuto, perfora, successivamente, la fascia clavico-pettorale e termina il suo tragitto confluendo nella vena ascellare.

In letteratura, diversi Autori hanno descritto delle varianti anatomiche [10] segnalando varianti sia nella morfologia (doppio arco o variante bifida e triplo arco) [11] che nella terminazione. Entrambe le varianti (morfologiche e di terminazione) sono soggette a stenosi con malfunzionamento dell’AV. La variazione segnalata più frequentemente è un singolo ramo che si unisce alla vena succlavia. È stato riportato che l’80% dell’AC è visibile nel triangolo deltopettorale più superficialmente ed il 20% è localizzato in profondità.

Anche la fascia deltopettorale può avere un aspetto variabile, a volte sottile, altre volte interrotta da segmenti di grasso simile al tessuto sottocutaneo e può impedire una adeguata dilatazione dell’AC tramite una compressione esterna [12].

La variante bifida è caratterizzata dalla biforcazione dell’arco e l’arco bifido bilateralmente defluisce nella vena ascellare; oppure, uno dei due rami può assumere un decorso sovraclavicolare e drenare nella vena giugulare esterna [11]. Lau e colleghi hanno descritto un caso clinico di un arco cefalico sopraclaveare, riscontrato durante il posizionamento di un pacemaker, che drenava nella vena succlavia [13].

Yeri e colleghi, riportando l’anatomia della vena cefalica in 50 dissezioni di spalla nei cadaveri, hanno segnalato che il grado di curvatura della vena cefalica prossimale era variabile ed inoltre, hanno descritto una vena cefalica con decorso infraclavicolare che si univa alla vena giugulare esterna [14]. Altri Autori hanno riportato un caso di un AC sopraclavicolare con un singolo ramo che drenava nella vena giugulare esterna, stenotica, in un paziente emodializzato portatore di un AV. Questa variante anatomica, peraltro, sembrava essere soggetta ad un tasso più elevato di restenosi con limitate opzioni terapeutiche; infatti, nel case report descritto dagli Autori, sono stati eseguiti tre tentativi di angioplastica nell’arco di sei mesi [15].

Bennett e collaboratori hanno descritto ulteriori varianti, più rare, con più ramificazioni (due e tre) e con vasi collaterali più complessi. La biforcazione e la triforcazione della vena cefalica sembrano essere meno soggette allo sviluppo di iperplasia intimale e, di conseguenza, a stenosi. Inoltre, per la presenza di percorsi di flusso alternativo, i rami aggiuntivi diminuiscono la velocità di flusso [11]. Infatti, Boghosian e collaboratori hanno affermato che tutti i pazienti con ramificazioni di flusso, sia biforcazione che triforcazione, hanno una FAV funzionante a 12 mesi; al contrario il 40% (6/15 pazienti) senza ramificazioni presentano una stenosi a 12 mesi [16].

L’arco cefalico

Anche la definizione di AC è varia. In letteratura radiologica, l’arco cefalico viene definito come la porzione centrale perpendicolare della vena cefalica quando attraversa il solco deltopettorale e termina nella vena ascellare [17]. Altri Autori [8] lo descrivono come l’arco finale della vena cefalica, cioè come l’ultimo tratto di vena cefalica prima della sua confluenza nella vena ascellare. Tutti gli Autori concordano nel considerare l’AC un’area tipicamente più vulnerabile allo sviluppo di stenosi emodinamicamente significative ricorrenti, nonché una frequente causa di fallimento della fistola brachiocefalica [18,19].

Una stenosi venosa, solitamente, si verifica come complicanza dell’impianto di cateteri venosi centrali per emodialisi o per terapie infusionali, lasciati a lungo in situ, o pacemaker o defibrillatori cardiaci automatici impiantabili, ma sono anche descritte stenosi venose centrali in assenza di una pregressa cateterizzazione [20,21].

La stenosi del’AC presenta alcune peculiarità che la rendono una entità particolarmente interessante sotto il profilo eziopatogenetico e terapeutico.

Per ragioni ancora in fase di studio, l’esatta eziologia della tendenza a sviluppare la stenosi dell’AC non è nota. Diversi fattori patogenetici sono chiamati in causa, come la naturale anatomia della vena cefalica, il flusso turbolento, la lesione intimale e l’ipertrofia valvolare, che contribuiscono a rendere l’AC particolarmente suscettibile alla stenosi [5,2226]. Tra le possibili cause vi è:

  • la presenza di un maggior numero di valvole nell’AC, soprattutto dopo l’orifizio di sbocco dalla vena cefalica nella vena ascellare. Questo, probabilmente, determina un flusso turbolento che altera lo sheer stress e causa il danno endoteliale, l’iperplasia dell’intima con conseguente stenosi;
  • la morfologia dell’AC e la curva anatomica della vena cefalica nel solco deltopettorale che determina una turbolenza di flusso che modifica, anche in questo caso, lo shear stress con conseguente aumento della proliferazione endoteliale, vasocostrizione ed aggregazione piastrinica;
  • la mancata capacità della vena di dilatarsi adeguatamente, in presenza di flussi elevati, a causa della compressione di strutture rigide (fascia clavipettorale, i muscoli pettorali e deltoidi). Quando la vena cefalica non è in grado di dilatarsi per gestire la portata, il flusso elevato diventa turbolento causando il danno endoteliale e l’iperplasia intimale;
  • la presenza, a volte, di un esiguo calibro del vaso.

È stato, anche, sottolineato che i pazienti con insufficienza renale presentano un ispessimento di parete ed una iperplasia dell’intima della vena cefalica già prima dell’allestimento dell’AV rispetto ai soggetti con funzione renale normale [27]. Un’altra peculiarità riguarda i pazienti diabetici portatori di FAV brachiocefalica: Hammes et al. hanno dimostrato che c’è una tendenza minore a sviluppare stenosi dell’arco cefalico rispetto ai soggetti non diabetici, verosimilmente perché presentano un arco cefalico morfologicamente diverso, con un maggiore raggio di curvatura, oltre che per le caratteristiche dei vasi nei soggetti diabetici [28,29].

Bennett e collaboratori, in uno studio prospettico nel 2015, hanno sottolineato che uno dei fattori che limita il riconoscimento della causa della stenosi dell’AC è la mancanza di una nomenclatura standardizzata per la localizzazione della stenosi e che ciò potrebbe condizionare la risposta al trattamento. Gli Autori hanno diviso l’AC in quattro segmenti, considerando la porzione terminale dell’AC (quarto segmento) come la sede più frequente di stenosi [11].

L’angioplastica percutanea transluminale

La PTA è la strategia di trattamento standard di tutte le stenosi; ma, nella maggior parte dei casi delle stenosi dell’AC, il risultato non è soddisfacente e i dati sono, spesso contrastanti. Infatti, il tasso di pervietà primaria con tale procedura, dopo un anno, è relativamente basso (<11%). Inoltre, anche il posizionamento di uno stent in metallo nudo non ha dato buoni risultati [7,30,31]. Al contrario alcuni Autori [32], sebbene considerino la PTA la strategia di trattamento di prima linea per la stenosi dell’AC, confrontando la PTA con il posizionamento di uno stent, hanno segnalato risultati più durevoli e soddisfacenti (percentuale del 100% a sei mesi e del 29% ad un anno in termini di pervietà primaria) ed un ridotto tasso di reintervento.

Il trattamento della stenosi dell’AC è stato riassunto nella Tabella 1.

Autore, anno Tipo di studio Numero pazienti Trattamento Complicanze procedura Follow up (mesi) Reinterventi/paziente/ anno Tempo di pervietà assistita della FAV
Rajan, 2003 (17) RO 26 PTA Rottura (6%) 12 1.6 75%
Shemesh, 2008 (31) PR 12 PTA + bare stent nessuna 12 1.9 90%
13 PTA + Graft stent nessuna 0.9 100%
Kian, 2008 (10) PO 13 PTA nessuna 12 3.5 8%
1.0 92%
13 TV
Miller, 2010 (42) RO 14 banding con riduzione del flusso nessuna 14.5 0.9 97%
Sigala, 2014 (33)  RO 25 TV Sanguinamento/trombosi (8%) 12 0.1  90%
Davies, 2017 (4) RO 219 PTA Rottura, steal, occlusione, stenosi venosa centrale, stenosi residua >24 3.5 59%
stent Rottura, stenosi residua, stenosi venosa centrale >24 3.1 63%
TV / bypass Stenosi venosa centrale >24 1.9/1.4 90/92%
Feng, 2020 (35) RO 21 Stent graft nessuna 12 100%
Mudoni CC 1 PTA-stent nessuna 14
Tabella 1: Trattamento della stenosi dell’arco cefalico: revisione della letteratura. RO: Retrospettivo osservazionale; PR: Prospettico randomizzato; TV: trasposizione; CC caso clinico

La stenosi dell’AC, oltre ad essere resistente alla PTA, può presentare, durante la procedura, una elevata percentuale di rottura indotta dalla dilatazione (fino al 15%), tanto da portare alla perdita dell’AV o al necessario posizionamento di uno stent [33,34].

Feng et al. [35], in uno studio retrospettivo, hanno riservato il posizionamento dello stent graft esclusivamente alla recidiva di lesione o alla rottura dell’AC dopo PTA, con una attenzione particolare alla misura dello stent graft poiché un sovradimensionamento favorirebbe l’iperplasia intimale. Viceversa, uno stent sottodimensionato determinerebbe un’ulteriore complicanza quale la migrazione dello stent, con possibilità di occlusione della vena succlavia e della vena ascellare [36]. Il problema della migrazione dello stent nell’arco cefalico è probabilmente sottostimato poiché, in genere, nelle fasi iniziali è asintomatico [37].

Va comunque segnalato che, gli stent possono precludere la chirurgia come opzione per trattare la stenosi. Infatti, dopo posizionamento di uno stent, l’AC presenta una ridotta compliance che, a volte, potrebbe determinare l’occlusione della vena ascellare e succlavia per alterazioni emodinamiche, e, di conseguenza, non solo potrebbe compromettere un successivo AV nel braccio omolaterale, ma causare un’occlusione venosa centrale.

Anche la mobilità relativa del segmento dell’arco cefalico e le forze di compressione esterne dalle fasce clavicolopettorali e deltopettorali possono contribuire alla migrazione dello stent. Patel e collaboratori hanno illustrato il caso di un uomo di 53 anni, portatore di uno stent migrato in vena succlavia, tanto da sviluppare una sindrome del braccio grosso dopo la creazione di una fistola brachio-basilica. Il paziente è stato trattato con successo, utilizzando un nuovo dispositivo (TruePath) che ha facilitato la ricanalizzazione della vena ascellare occlusa, perforando il tessuto che aveva imprigionato la vena ascellare. Gli Autori consigliano l’utilizzo di questo device, in particolare la dove le tecniche convenzionali comporterebbero un alto rischio di lesioni o potrebbero essere inutili [38].

L’opzione chirurgica è un’alternativa, più invasiva, da considerare in mani esperte poiché si tratta di un intervento chirurgico in cui il flusso della FAV va direzionato sull’asse ascellare, bypassando l’AC; a volte anche con l’interposizione di un tratto protesico [4,39].

Shenoy propone un algoritmo di trattamento, che inizia con l’angioplastica seguita dalla riparazione chirurgica, riservando il posizionamento di uno stent e la deviazione chirurgica del deflusso come opzioni future, al fine di prolungare ulteriormente la pervietà dell’AV. Inoltre, sottolinea che non ci sono dati di follow-up a supporto di risultati migliori con questo approccio [40].

Henry e colleghi hanno condotto una revisione retrospettiva della durata di circa sette anni, analizzando stenosi dell’arco refrattario; ventitré pazienti sono stati sottoposti a trasposizione della vena cefalica con FAV mature. A due anni, la pervietà primaria era del 70.9%. Quindi gli Autori hanno concluso che la trasposizione della vena cefalica è un trattamento sicuro ed efficace oltre che durevole, richiedendo re-interventi minimi [41].

Una opzione meno invasiva è quella di ridurre la portata della FAV tramite banding del segmento iuxtaanastomotico, con il risultato di una diminuzione delle restenosi. Miller e collaboratori hanno ottenuto buoni risultati (pervietà della lesione pari al 91%, 76% e 57% a 3, 6 e 12 mesi rispettivamente, e pervietà dell’accesso vascolare del 97% ad un anno), utilizzando una riduzione del flusso (media 42%) con un trattamento miniinvasivo quale un bendaggio che utilizza palloncini per angioplastica intraluminale per regolare con precisione le dimensioni della fascia (mediamente 4 mm con un intervallo da 3 a 5 mm) [42].

Kim e collaboratori hanno pubblicato recentemente i dati di uno studio retrospettivo, della durata di 9 anni, che mirava ad identificare i predittori clinici di recidiva della sindrome dell’arco cefalico. Hanno valutato, inoltre, l’effetto della riduzione del flusso dell’AV in termini di pervietà primaria post-intervento e numero di interventi della FAV nei pazienti con sindrome recidivante. Gli Autori hanno concluso che un elevato rapporto tra il diametro massimo della vena cefalica distale ed il diametro dell’arco cefalico (CV/CA) ed il coinvolgimento del segmento prossimale dell’AC sono predittori clinici indipendenti di stenosi recidivante. Inoltre, il bendaggio endovascolare potrebbe ritardare la recidiva nei pazienti con una elevata portata della FAV e con un elevato rapporto CV/CA [43].

 

Conclusioni

La complessità del quadro clinico e delle varie opzioni di trattamento rendono le stenosi dell’arco cefalico, ancora oggi, difficili da gestire.

A nostro avviso, non è possibile fare particolari raccomandazioni a causa di vari fattori: l’eterogeneità negli studi, la carenza di studi prospettici, la mancanza negli studi di una segnalazione appropriata circa il numero di interventi necessari, ed un numero insufficiente di pazienti trattati.

La corretta conoscenza anatomica è essenziale sia per la diagnosi che per il trattamento di questa condizione. L’utilizzo dell’ecocolordoppler è di notevole aiuto nella diagnostica delle stenosi. Infine, un approccio multidisciplinare, con la collaborazione di varie professionalità, è necessario per il trattamento e la sorveglianza di questa entità.

 

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Gli effetti degli esercizi fisici sulla resistenza cardiovascolare e capacità funzionale nei pazienti in emodialisi: una revisione sistematica e meta-analisi

Abstract

Background. L’esercizio fisico è un intervento sanitario nel trattamento di numerose malattie croniche. Nei pazienti in emodialisi sono stati introdotti esercizi fisici durante l’emodialisi per svariati outcome. Diverse meta-analisi mostrano incertezza sulla stima degli effetti.
Obiettivi. La revisione sistematica e meta-analisi riassume e valuta le evidenze prodotte dagli effetti degli esercizi fisici sulla resistenza cardiovascolare e sulla capacità funzionale nei pazienti in emodialisi.
Risultati. Cinque studi sono stati inclusi nella revisione (462 pazienti). Gli esercizi fisici hanno mostrato un miglioramento della resistenza cardiovascolare e della capacità funzionale (MD, 95% CI: 62,24 [18,71, 105,77], p = 0,005) rispetto al gruppo di controllo. La maggior parte degli studi conteneva un elevato rischio di bias dovuto alla mancanza di cecità tra i pazienti e il personale, e tra i pazienti e il valutatore dei risultati.
Conclusioni. Gli esercizi fisici possono avere effetti benefici sulla resistenza cardiovascolare e sulla capacità funzionale nei pazienti in emodialisi. La qualità delle evidenze è bassa, la forza delle raccomandazioni è debole per la resistenza cardiovascolare e la capacità funzionale. Futuri studi dovrebbero calcolare la potenza statistica per ottenere una adeguata dimensione del campione e ridurre al minimo il rischio di bias. Ulteriori ricerche dovrebbero fornire nuovi risultati per una stima accettabile degli effetti prodotti dagli esercizi fisici nei pazienti in emodialisi.

Parole chiave: esercizio fisico, emodialisi, resistenza cardiovascolare, capacità funzionale, revisione sistematica, meta-analisi

Introduzione

L’esercizio fisico è stato definito nel 2016 dalla GIMBE Foundation come un intervento sanitario efficace nel trattamento di numerose patologie croniche, in quanto determina benefici simili a quelli ottenuti con terapia farmacologica, oltre che nella prevenzione secondaria di patologie coronariche, nella riabilitazione post-ictus, nello scompenso cardiaco e nella prevenzione del diabete [1]. La malattia renale cronica terminale (ESKD) è un problema di salute globale [2] con una stima di 1,2 milioni di decessi nel 2015 e in aumento del 32% [3]. I pazienti in trattamento dialitico sostitutivo mostrano un’associazione tra un basso livello di attività fisica e un elevato rischio di mortalità [4]. Infatti, i livelli di attività fisica di questi pazienti sono influenzati non solo dai vincoli di tempo stabiliti dal trattamento dialitico ma anche dall’invecchiamento, dal declino della funzione fisica, dall’esacerbazione dei sintomi e da altri fattori psico-sociali come la depressione. I pazienti riferiscono anche problematiche all’allenamento fisico quali le numerose comorbilità, la sensazione di essere troppo stanchi, il fiato corto, l’essere troppo deboli, la paura dei sintomi avversi durante l’esercizio fisico, la mancanza di tempo, ed infine le scarse informazioni sulla tipologia di esercizio da svolgere e con i relativi aspetti benefici per la salute [5]. I pazienti con malattia renale allo stadio terminale vivono un progressivo declino della funzione fisica, della forza muscolare e della capacità aerobica con una progressiva atrofia muscolare.

L’introduzione di esercizi fisici personalizzati aiutano i pazienti a sconfiggere la stanchezza muscolare che è considerata la causa principale della riduzione di esercizio fisico che si ripercuote negativamente sul mantenimento di una buona forma fisica [6]. L’effetto benefico dell’esercizio fisico regolare nei pazienti dializzati provoca un adattamento della performance cardiaca e muscolare migliorando la capacità funzionale. Studi clinici sul sistema circolatorio in pazienti in emodialisi hanno documentato che l’esercizio fisico ha effetti favorevoli sulla funzione cardiaca, promuove l’equilibrio del sistema nervoso autonomo cardiaco e contribuisce alla gestione dell’ipertensione arteriosa. Inoltre, previene l’atrofia muscolare e diminuisce la sensazione di esaurimento energetico producendo un effetto positivo sulla fatica correlata al trattamento dialitico [7,8]. Una recente revisione della letteratura ha valutato programmi di esercizi fisici “intra o interdialitici” o programmi di esercizi fisici strutturati a domicilio, in cui gli autori hanno mostrato l’evidenza degli effetti benefici dell’esercizio fisico sulla forma fisica, la mobilità, la qualità della vita correlata alla salute [9]. Anche le linee guida Kidney Disease: Improving Global Outcomes, raccomandano ai pazienti con CKD di eseguire un’attività fisica di intensità moderata, per almeno 30 minuti al giorno, con cinque sessioni a settimana [10]. Purtroppo, l’aderenza a queste indicazioni è piuttosto bassa, ed è rappresentata soltanto dal 6-48% dei pazienti in dialisi [11]. Infine, il potenziamento dell’attività fisica, come per altre patologie croniche, può essere efficace per controllare i disturbi depressivi e del sonno. In particolare, una revisione di 37 studi di pazienti dializzati con sintomi depressivi arruolati in un programma di esercizio moderato ha mostrato un maggior tasso di remissione dei sintomi depressivi ed un minor rischio di ricaduta rispetto ai pazienti trattati con terapia farmacologica [12]. L’esercizio fisico è un intervento che considera la persona in senso globale, avendo caratteristiche di stimolazione fisica e mentale [13].

L’utilizzo dell’attività fisica ha presentato un incremento negli ultimi anni tra i pazienti in emodialisi, e la letteratura mostra diversi RCT che studiano gli effetti dell’attività fisica nei pazienti in emodialisi sugli outcomes resistenza cardiovascolare e capacità funzionale. Questi studi però mostrano divergenze e eterogeneità di vario tipo: 1) diversità nella numerosità campionaria; 2) differenze metodologiche nella conduzione degli RCT; 3) scarsa coerenza tra i risultati negli RCT; 4) una discreta divergenza nella consistenza e precisione nei risultati; 5) ridotta potenza degli studi.

Questa situazione richiede un quadro scientificamente chiaro, statisticamente e clinicamente significativo, sugli effetti dell’attività fisica sulla resistenza cardiovascolare e capacità funzionale nei pazienti in emodialisi. Per rispondere a tale necessità si è proceduto alla strutturazione di una revisione sistematica e meta-analisi, per ottenere un report sintetico e potente in grado di produrre informazioni utili per l’evidence-based medicine.

 

Materiali, pazienti e metodi

Scopo

Lo scopo è quello di identificare e riassumere i risultati degli studi randomizzati controllati sull’efficacia degli esercizi fisici sulla resistenza cardiovascolare e capacità funzionale nei pazienti in emodialisi.

Obiettivo

L’obiettivo è quello di studiare se gli esercizi fisici possono produrre effetti positivi significativi sulla resistenza cardiovascolare e capacità funzionale nei pazienti in emodialisi.

Disegno

Questo studio è una revisione sistematica e meta-analisi per indagare gli scopi e gli obiettivi dello studio. La produzione della revisione sistematica e meta-analisi è stata effettuata seguendo la linea guida Preferred Reporting Items for a Systematic review and Meta-Analysis guidelines (PRISMA) [14]. Il PRISMA è formato da una check-list che consiste di 27 items e diagrammi di flusso, il quale permette ai ricercatori di migliorare il reporting di revisioni sistematiche e meta-analisi. È considerato il gold standard in questo campo. Ogni item rappresenta uno step nella metodologia di progettazione e conduzione di uno studio RCT, nonché un sistema rigoroso per la valutazione critica delle revisioni sistematiche [14].

Metodologia di ricerca degli studi

Sei database online sono stati utilizzati per la ricerca degli studi RCT: 1) the Cochrane Central Register of Controlled Trials; 2) PubMed; 3) Medline; 4) Cumulative Index to Nursing and Allied Healt (CINAHL); 5) PsycInfo; 6) Embase. Questi sei database sono considerati dalla comunità scientifica i principali e i più importanti fonti di informazioni per la ricerca degli RCT nel settore biomedico, assistenziale e psicologico.

Per quanto riguarda la strategia di ricerca in Pubmed è stata usata la metodologia “The search MeSH terms”, ovvero l’utilizzo dei termini presenti nel thesaurus del vocabolario controllato dalla National Library of Medicine (NLM). Questi termini sono utilizzati in Pubmed per indicizzare gli articoli nel database è permettono ai ricercatori di procedere con una strategia di ricerca logica, sequenziale e precisa. Per il database Embase è stata utilizzata la metodologia “Emtree terms”, i cui termini vengono assegnati agli articoli del database attraverso un algoritmo per descrivere in maniera uniforme il contenuto dei lavori indicizzati. L’utilizzo di tali termini standard, come in Pubmed, permette una strategia di ricerca degli articoli efficace e precisa. La strategia di ricerca degli studi per l’outcome resistenza cardiovascolare e capacità funzionale è mostrata in Tabella 1. Il periodo temporale per la revisione sistematica degli studi va dal 2009 fino ad Aprile 2021.

Items Cochrane Library

#1

(MeSH descriptor explode Hemodialysis all trees) OR ((Hemodialysis) or (Hemodialysis Patients)

#2

(MeSH descriptor explode Cardiovascular Endurance all trees) OR (Functional Capacity*, Hemodialysis) or (Endurance *, Hemodialysis) or (Hemodialysis*, Cardiovascular Endurance) or (Hemodialysis * Functional Capacity*)) Or (Functional Capacity*, Hemodialysis Patients ) or (Endurance *, Hemodialysis Patients ) or (Hemodialysis Patients *,  Cardiovascular Endurance) or (Hemodialysis Patients * Functional Capacity*))

#3

(MeSH descriptor explode physical exercise all trees) OR ((physical exercise*, Hemodialysis) or (Hemodialysis*, physical exercise) or (physical exercise*, Hemodialysis Patients) or (Hemodialysis Patients*, physical exercise)

#4

(#1 OR #2 OR #3)

Tabella 1: Strategia di ricerca degli studi per l’outcome resistenza cardiovascolare e capacità funzionale

I criteri di inclusione degli studi sono stati: 1) solo disegni di studio RCT, a due gruppi paralleli; 2) popolazione formata da pazienti con insufficienza renale cronica in trattamento emodialitico; 3) il gruppo di intervento formato da pazienti che effettuano specifici esercizi fisici; 4) il gruppo di controllo formato da pazienti in standard care; 5) outcome: resistenza cardiovascolare e capacità funzionale. I criteri di esclusione degli studi sono stati: 1) lingua diversa dall’inglese; 2) presenza solo di abstract senza full-text. Per la rappresentazione grafica delle fasi di identificazione, screening, eleggibilità e inclusione degli studi RCT è stato utilizzato il PRISMA flow-diagram [14].

Metodologia di analisi

Gli studi sono stati selezionati nei database mediante la scansione dei titoli e degli abstract in maniera indipendente da due revisori. Gli studi eleggibili venivano selezionati attraverso il confronto dei singoli lavori con i criteri di inclusione ed esclusione, e successivamente si procedeva ad una valutazione dei full-text, sempre in maniera indipendente. Se i revisori erano in disaccordo nella valutazione, si procedeva ad una discussione metodologica con un terzo revisore. Il numero degli studi esclusi veniva presentato insieme alla relativa motivazione. Per ogni RCT inserito nella valutazione, sono stati estratti i seguenti dati: primo autore, anno, dimensione del campione, dropout (pazienti che hanno abbonato lo studio), età, tipo di esercizio fisico, tipologia del gruppo di controllo, eventi avversi, outcome e tutte le informazioni per la valutazione della qualità metodologica effettuata con il Risk Of Bias (ROB) [15].

Il ROB è lo strumento standard per la valutazione del rischio di bias nel disegno, nella conduzione e nel reporting degli RCT. Questa metodologia permette ai ricercatori di individuare varie tipologie di errori, i bias, i quali inficiano la significatività statistica, clinica e sulla generalizzazione dei risultati. Il bias è definito come errore sistematico o deviazione dalla verità nei risultati o inferenze [15]. Il ROB è strutturato in sette dimensioni, ognuna delle quali ha lo scopo di controllare se i ricercatori hanno commesso errori metodologici nell’RCT: 1) generazione della sequenza randomizzata (random sequence generation), che indica un possibile errore dovuto ad una inadeguata generazione della sequenza di randomizzazione dei pazienti ; 2) oscuramento dell’allocazione (allocation concealment), che indica un possibile errore dovuto ad un inadeguato occultamento della lista di allocazione dei pazienti; 3) cecità dei partecipanti e del personale (blinding of partecipants and personnel), che indica un possibile errore dovuto alla conoscenza da parte dei pazienti e del personale del gruppo di intervento ; 4) cecità dei valutatori degli outcomes (blinding of outcome assessment), che indica un possibile errore dovuto alla conoscenza da parte del professionista che esegue le misurazioni del gruppo di intervento ; 5) incompletezza dei dati sugli outcomes (incomplete outcome data), che indica un possibile errore dovuto alla incompletezza di informazioni; 6) selezione delle informazioni da riportare (selective reporting) ; 7) altre sorgenti di bias (other bias).

Per ogni dimensione, il ROB permette di attribuire tre livelli al rischio di bias, in maniera crescente: 1) low risk, dove la presenza di un errore è improbabile che alteri seriamente i risultati dell’RCT; 2) high risk, dove la presenza di un errore inficia gravemente la nostra fiducia nei risultati mostrati dall’RCT; 3) unclear risk, dove la presenza di un errore fa sorgere qualche dubbio sulla significatività dei risultati dell’RCT. Per agevolare l’interpretazione dei giudizi espressi con il ROB, le valutazioni sono presentate in due precisi grafici: il ROB graph e il ROB summary. il ROB graph descrive il rischio di bias in una scala da 0% a 100% all’interno di ogni RCT. Ogni singolo item rappresenta una delle sette dimensioni metodologiche di un RCT, mentre il tipo di rischio è codificato con il colore verde per il low risk, il giallo per l’unclear risk, e il rosso per l’high risk. Il ROB summary descrive il rischio tra tutti gli RCT. Per ogni studio sono associate le sette dimensioni metodologiche di un RCT, mentre il tipo di giudizio è codificato come nel ROB graph, colore verde per il low risk, giallo per l’unclear risk, e rosso per l’high risk.

Per la valutazione degli errori di pubblicazione (publication bias) è stata utilizzata la metodologia di Begg ed Egger, con la produzione funnel plot. Il funnel plot è un grafico, con due assi cartesiani, che permette una immediata ispezione visiva su questa tipologia di errore. Il grafico ha nell’asse delle x la differenza media (MD), mentre nell’asse delle y l’errore standard (SE), e all’interno una linea tratteggiata che rappresenta il valore dell’effetto stimato con la distribuzione nello spazio grafico degli studi. Attraverso l’ispezione visiva si determina se la distribuzione degli studi è simmetrica oppure no. Se presente una simmetria nella distribuzione degli RCT, abbiamo una bassa probabilità di publication bias [16]. Il pubblication bias riguarda la possibilità di identificare studi inediti o pubblicati nella letteratura grigia, fenomeno che impatta significativamente sull’ampiezza del campione e sulla precisione della stima dell’effetto.

L’imprecisione dei risultati è stata valutata in base all’intervallo di confidenza (95% IC) attorno ai differenti effetti mostrati nei due gruppi con considerazione dell’effetto assoluto. L’IC è collegato all’errore standard (ES), che permette di misurare la precisione con cui la media del campione stima la media della popolazione. Dunque, il valore dell’intervallo di confidenza indica è quel range, quell’ampiezza in cui è contenuto il vero valore con una probabilità del 95%. Per la nostra meta-analisi, l’IC è quell’intervallo in cui cade la vera media prodotta dagli effetti dell’esercizio fisico nella popolazione dei pazienti in emodialisi. L’IC è notevolmente influenzato dalla dimensione del campione: a campioni di ampie dimensioni corrisponde un più ristretto range dell’IC e conseguentemente, sarà più precisa la stima della media, mentre con campioni di ridotte dimensioni corrisponde un IC più ampio, ovvero una maggiore imprecisione nella stima della media [17].

L’inconsistenza dei risultati è stata valutata attraverso la statistica dell’I2-index (range 1-100%) che permette di misurare la magnitudine dell’eterogeneità tra gli studi. L’eterogeneità è prodotta da diversi fattori, come la dimensione e le caratteristiche del campione: età differenti, patologie concomitanti, dosaggi differenti, tipo di intervento, diversi, lunghezze temporali dell’intervento. La presenza di eterogeneità produce un’incertezza sul reale valore e sull’effetto degli esercizi fisici nei pazienti in emodialisi. L’eterogeneità può presentare questo range di valori per I2: a) bassa se meno del 40%; b) moderata tra il 30% e il 60%; c) sostanziale tra il 50% e il 90%; d) considerevole tra il 75% e il 100% [18].

In riferimento alla misura dell’effetto prodotto dall’esercizio fisico sulla resistenza cardiovascolare e capacità funzionale, i dati negli studi erano mostrati come medie e deviazioni standard: questo tipo di esposizione dei risultati ha permesso di utilizzare le differenze medie con un IC del 95% per il calcolo della dimensione dell’effetto.

Per la rappresentazione dei valori effect size dell’esercizio fisico è stato utilizzato il forest plot, una rappresentazione grafica in cui è mostrato l’effect size per ogni RCT, l’effet size medio e i relativi IC al 95%. L’IC è quel range entro cui è probabile che si collochi il vero effect size.

Per l’assunzione statistica della varianza nelle dimensioni degli effetti tra gli RTC, ovvero della presenza dell’eterogeneità tra gli RCT, e per il calcolo della dimensione dell’effetto medio derivato dalla combinazione delle varie dimensioni dell’effetto presenti tra gli studi, è stato utilizzato il modello ad effetti casuali (random-effects model). Questo modello consente di includere nei calcoli dell’effect size l’eventuale eterogeneità, e conseguentemente la stima complessiva presenterà IC più ampi.

I calcoli statistici sono stati eseguiti sui valori delle medie e delle deviazioni standard prodotti dagli esercizi fisici sulla resistenza cardiovascolare e capacità funzionale ai post-test.

Per la definizione della qualità delle evidenze e per la forza delle raccomandazioni a favore o contro l’uso dell’intervento è stata utilizzata la metodologia Grading of Recommendations, Assessment, Development, Evaluation (GRADE) [19]. Il GRADE è considerata la metodologia standard per la produzione di raccomandazioni ad alto impatto sull’evidence based medicine.

La qualità delle evidenze è proporzionale alla fiducia, alla confidenza rispetto alla correttezza della stima dell’effetto (effect size), dunque fino a che punto la stima può essere usata contro o a favore la raccomandazione dell’uso dell’intervento. I giudizi sulla qualità delle evidenze espresse come gradi di fiducia sono: 1) alta; 2) moderata; 3) bassa; 4) molto bassa. Per quanto riguarda la forza della raccomandazione a favore o contro l’uso dell’intervento, essa è espressa in quattro possibili modalità standard in termini di “forti” o “deboli”, “positivi” o “negativi”: 1) raccomandazione positiva forte espressa con la terminologia “Si deve utilizzare”; 2) raccomandazione positiva debole espressa con la terminologia “Si potrebbe utilizzare”; 3) raccomandazione negativa debole espressa con la terminologia “Non si dovrebbe utilizzare”; 4) raccomandazione “negativa forte espressa con la terminologia “Non si deve utilizzare”.

La statistica, tabelle e grafici sono stati prodotti utilizzando il software Cochrane Review Manager 5.4.1 [20].

 

Risultati

Caratteristiche degli studi inclusi

La ricerca ha inizialmente identificato 547 articoli dai cinque database elettronici. Il primo step è rappresentato dall’esclusione degli articoli doppi: rimanevano 357 articoli dopo la eliminazione dei duplicati. Questi articoli sono stati sottoposti alla fase di screening, la quale ha prodotto 142 studi. Da questi articoli sono poi stati esclusi 115 studi. Nella fase di eleggibilità sono presenti dunque 27 articoli full-‐text, dai quali sono stati esclusi 22 studi. Pertanto, 5 sono gli studi inclusi nella meta–analisi. Il relativo PRISMA flow diagram per l’outcome resistenza cardiovascolare e capacità funzionale è mostrato nella Figura 1.

Figura 1: PRISMA flow diagram per l’outcome resistenza cardiovascolare e capacità funzionale
Figura 1: PRISMA flow diagram per l’outcome resistenza cardiovascolare e capacità funzionale

In Tabella 2 invece sono mostrate le caratteristiche degli studi per l’outcome resistenza cardiovascolare e capacità funzionale.

Studio Campione Metodo Intervento Controllo Durata Intervento Eventi Avversi

e Drop outs

Outcome Risultati

Anastasia et al. (2016)

Pazienti in emodialisi RCT

n= 27

Esercizi fisici in acqua Standard care 60 minuti, 3 volte alla settimana, per 16 settimane Non sono riportati eventi avversi

 

2 drop out

6- min walk test

 

Il gruppo intervento ha mostrato un miglioramento significativo del 28,69% al 6- min walk test (p<0.05) rispetto al gruppo di controllo.

Baggetta et al. (2018)

Pazienti in emodialisi RCT

n= 115

Esercizi fisici attraverso una camminata con passo stabilito tramite metronomo (66 passi/minuto) e a bassa intensità effettuati a domicilio Standard care 2 minuti, con un minuto di riposo, da ripetere per 5 volte al giorno,

per 24 settimane

 

Non sono riportati eventi avversi

 

Non sono riportati drop out

6- min walk test

 

 

 

 

ll gruppo intervento ha mostrato un miglioramento significativo al 6-min walk test (327 ±86 m rispetto alla base line 294 ±74 m; P <0,001), mentre non ci sono stati cambiamenti significativi nel gruppo di controllo (P = 0,98).

Le differenze tra i bracci al 6-min walk era a favore del gruppo intervento (+34,0 m, IC 95%: da 14,4 a 53,5 m; P = 0,001).

Koh et al. (2010) Pazienti in emodialisi RCT

n= 31

Esercizi fisici con cyclette effettuati durante

il trattamento dialitico

Standard care 15 – 45 minuti, 3 volte alla settimana, per 36 settimane Non vengono riportati eventi avversi

 

17 dropout

6-min walk test ll gruppo intervento ha mostrato un miglioramento significativo rispetto al gruppo di controllo (+14%, 526m; cure abituali, +5%, 452m; p=0.2)
Manfredini et al. (2017) Pazienti in emodialisi RCT

n= 227

Esercizi fisici basati su un programma di camminata personalizzato effettuati a domicilio Standard care 20 minuti, per 6 mesi, 36 settimane Non vengono riportati eventi avversi

 

69 dropout

6 min-walk test ll gruppo intervento ha mostrato un miglioramento significativo (baseline: 328 ±96 m; a 6 mesi: 367 ±113 m, P <0,001)) rispetto al gruppo di controllo (baseline: 321 ±107 m; 6 mesi: 324 ±116 m, P <0,001).
Yeh et al. (2020) Pazienti in emodialisi RCT

n= 62

Esercizi fisici aerobici con cyclette effettuati dalla seconda ora del trattamento emodialitico Standard care 30 minuti, 3 volte alla settimana,

per 12 settimane.

Vengono segnalati 2 eventi avversi con infortuni accidentali al piede

 

14 dropout

6-min walk test ll gruppo intervento ha mostrato un miglioramento significativo rispetto al gruppo di controllo (401.97 ±95.9 vs (345.94 ±84, (P <0,001)
Tabella 2: Caratteristiche degli studi per l’outcome resistenza cardiovascolare e capacità funzionale

Partecipanti

Sono stati inclusi 5 RCT per la meta-analisi. Il campione era costituito da 462 pazienti in emodialisi, di cui 217 erano nei gruppi sperimentali trattati con gli esercizi fisici (46,96 %) e 245 nei gruppi di controllo (53,04%). Il genere del campione è prevalentemente maschile con 283 pazienti (61,25%). L’età media era di 58,86 anni (DS ±9,84) con un range di 25 anni (48-73). Il body mass index medio, riportato solo in 4 studi, aveva un range di 4,1 (24-28,1), con una media di 26,01 (DS ±1,43). La popolazione era rappresentata da pazienti di quattro nazioni: 27 pazienti dalla Grecia [21], 342 pazienti dall’Italia [22,23], 62 pazienti dalla Cina [24], 31 pazienti dall’Australia [25]).

Intervento

Dei 217 pazienti nel gruppo di intervento trattato con gli esercizi fisici, i setting di trattamento sono stati i seguenti: a) 45 partecipanti hanno eseguito gli esercizi fisici durante la sessione emodialitica in ospedale; b) 157 partecipanti hanno eseguito gli esercizi fisici a casa; c) 15 pazienti hanno eseguito gli esercizi fisici in ospedale ma non durante la sessione emodialitica. Il tipo di esercizio fisico più utilizzato è stato l’uso della cyclette in due studi su cinque (40%), mentre solo uno prevedeva esercizi fisici in acqua. La sessione degli esercizi fisici aveva una durata media di 35 minuti, con un range temporale che variava da 15 minuti a 60 minuti a sessione, con una frequenza di 3 volte alla settimana, con un range della durata del trattamento da 8 settimane a 24 settimane.

Risk of bias

Le dimensioni del ROB, Incomplete outcome, selective reporting (reporting bias) e Other potential sources of bias mostrano un 100% di low risk. La dimensione Blinding of outcome assessment (detection bias) mostra un 20% di unclear risk e un 80% di high risk. La dimensione Blinding of participants and personnel (performance bias) mostra una percentuale del 100% di high risk. La dimensione Allocation concealment (selection bias) mostra un 60% di unclear risk e 40% di low risk. La dimensione Random sequence generation (selection bias) mostra un 60% di unclear risk e 40% di low risk. Nella Figura 2 è mostrato il ROB graph per l’outcome resistenza cardiovascolare e capacità funzionale.

Figure 2: ROB graph per l’outcome resistenza cardiovascolare e capacità funzionale
Figure 2: ROB graph per l’outcome resistenza cardiovascolare e capacità funzionale

La Figura 3 mostra invece il ROB summary per l’outcome resistenza cardiovascolare e capacità funzionale, il quale evidenzia il tipo di rischio per ogni item del ROB per ogni singolo studio.

Figura 3: ROB summary per l’outcome resistenza cardiovascolare e capacità funzionale
Figura 3: ROB summary per l’outcome resistenza cardiovascolare e capacità funzionale

 Meta-analisi

Sono 5 gli studi sottoposti a meta-analisi in riferimento agli effetti dell’attività fisica sulla resistenza cardiovascolare e capacità funzionale misurata con il 6-mins walk test. I pazienti trattati con gli esercizi fisici erano 217, mentre i pazienti nel gruppo controllo erano 245. Il gruppo trattato con gli esercizi fisici ha mostrato un miglioramento significativo della resistenza cardiovascolare e capacità funzionale rispetto al gruppo di controllo (Differenza Media MD, 95% CI: 62.24 [18.71, 105.77], p=0.005). Era presente una alta eterogeneità tra gli studi (I2 = 77%, p=0.001). La Figura 4 mostra il grafico forest plot per la comparazione tra il gruppo trattato con gli esercizi fisici e quello di controllo rispetto l’outcome resistenza cardiovascolare e capacità funzionale.

Figura 4: Comparazione tra il gruppo trattato con gli esercizi fisici e quello di controllo rispetto l’outcome resistenza cardiovascolare e capacità funzionale
Figura 4: Comparazione tra il gruppo trattato con gli esercizi fisici e quello di controllo rispetto l’outcome resistenza cardiovascolare e capacità funzionale

Pubblicazione selettiva

Il grafico funnel plot per la pubblicazione selettiva (publication bias) dei 5 studi mostra una discreta distribuzione degli studi nello spazio grafico, con gli studi a maggiore dimensione del campione posizionati nella parte alta del funnel plot, una distribuzione degli studi con minore dimensione del campione nella parte bassa del funnel plot, e una assenza di studi nella parte mediana. Solo uno studio era distribuito lontano dall’asse della dimensione dell’effetto medio (effect size) [21], mentre gli altri studi erano distribuiti attorno all’asse. Si evidenzia conseguentemente una leggera asimmetria. Nella Figura 5 è mostrato il funnel plot per il publication bias rispetto l’outcome resistenza cardiovascolare e capacità funzionale.

Figura 5: Funnel plot publication bias rispetto l’outcome resistenza cardiovascolare e capacità funzionale
Figura 5: Funnel plot publication bias rispetto l’outcome resistenza cardiovascolare e capacità funzionale

 

Discussione

La qualità delle evidenze in base ai risultati di questa meta-analisi sono da classificare come basse. Dunque, l’affidabilità della stima dell’effetto dell’intervento con gli esercizi fisici è scarsa, con un effetto reale che potrebbe essere sostanzialmente diverso dalla stima.

In riferimento al ROB, gli studi presentano quattro punti critici nella metodologia dell’RCT. Il primo punto è che la maggioranza degli studi non specifica come hanno generato la sequenza di randomizzazione. L’assenza di tale informazione non permette di capire se è una randomizzazione semplice, una randomizzazione a blocchi, una randomizzazione stratificata, una minimizzazione. Non conoscere la metodologia che deve essere usata per generare la sequenza di randomizzazione non permette di capire se il problema rappresentato dalla prevedibilità dell’assegnazione dei pazienti ai due gruppi sia stato eliminato, dunque se sia presente un bias di selezione. La presenza di tale bias potrebbe sovrastimare l’efficacia dell’esercizio fisico nei pazienti in emodialisi. Il secondo punto è che la quasi totalità degli studi non mostra informazioni anche per l’occultamento della lista di randomizzazione. L’assenza di questa informazione non permette di capire se la lista di randomizzazione è rimasta inaccessibile, ovvero non siamo a conoscenza se chi ha arruolato i pazienti conoscesse o non conoscesse a quale gruppo veniva assegnato il paziente successivo. La mancanza di informazioni non permette di capire se in questa fase ci sia stato un sovvertimento della lista di allocazione, il che influenzerebbe i risultati dell’RCT.

Il terzo punto riguarda la cecità del personale e dei partecipanti: tutti gli studi dichiarano che questo step metodologico non è stato rispettato. Questa assenza di cecità è tipica di molti trattamenti non farmacologici: per la natura dell’intervento rappresentato dall’esercizio fisico, non appare possibile. Questo gap metodologico ha introdotto un bias di performance, il quale potrebbe impattare sul vero effetto dell’intervento. Il quarto punto riguarda la cecità dei professionisti che effettuavano le misurazioni sull’outcome. La maggioranza degli studi non ha rispettato questo tipo di cecità. Diversamente dal precedente, questo punto metodologico era più semplice da attuare. Infatti, i ricercatori potevano garantire un doppio blindaggio, informando i professionisti che eseguivano le misurazioni di non chiedere al paziente a quale gruppo appartenesse, e al paziente di non comunicarlo a chi eseguiva la misurazione dell’outcome. Il mancato rispetto di questa metodologia di blindaggio ha introdotto un detection bias, il quale potrebbe influire notevolmente sui risultati degli studi. Il giudizio finale del ROB per quanto riguarda tutti gli studi può essere classificato come rischio non chiaro (unclear risk), perché la maggior parte delle informazioni degli RCT valutati con il ROB presentano un basso (low-risk) o non chiaro (unclear risk) rischio di errore sistematico.

La magnitudo dell’effetto indicato dal posizionamento dell’intervallo di confidenza all’interno del grafico forest plot era a favore del gruppo di intervento, il quale presentava una significatività statistica.

I dati hanno mostrato un certo grado di incoerenza dei risultati tra gli studi, incoerenza esposta da un alto valore di eterogeneità. Questa eterogeneità tra gli studi ha prodotto un’incertezza sul reale valore e impatto dell’effetto degli esercizi fisici nei pazienti in emodialisi. Questa problematica è dovuta soprattutto alla dimensione ridotta del campione e ai pochi studi RCT presenti in letteratura sull’outcome resistenza cardiovascolare e capacità funzionale.

È presente anche una problematica legata alla inconsistenza e imprecisione dei risultati, prodotta dalla presenza di pochi pazienti, pochi eventi è un’ampia differenza nella stima degli effetti prodotti dall’intervento. Ampi range mostrati dagli IC mostrano una bassa precisione nei risultati, e conseguentemente i risultati presentano un certo grado di incertezza. Considerando il modello statistico Optimal Information Size (OIS), il quale permette di calcolare in questo caso la dimensione minima per poter produrre conclusioni affidabili su un intervento, sarebbe stato necessario una dimensione del campione di almeno 400 pazienti (200 per gruppo) per ottenere un campione con una adeguata potenza statistica (α=0.05, β= 0.95 e DS=0.2).

Per quanto riguarda la dimensione della pubblicazione selettiva, gli studi hanno mostrato un basso livello di pubblication bias. Questo è dovuto alla presenza di una lieve asimmetria prodotta da una distribuzione differenziata tra tre studi che si posizionano nella parte superiore a causa di un loro maggiore dimensione del campione (sample size), e due studi che si posizionano nella parte inferiore a causa di sample size nettamente più piccoli, e un’assenza di studi con sample size medi.

Comparando i risultati di questa meta-analisi con le altre meta-analisi internazionali che hanno studiato gli effetti degli esercizi fisici nei pazienti in emodialisi sull’outcome resistenza cardiovascolare e capacità funzionale misurato con il 6 min walk test, i risultati sono stati coerenti. Nella meta-analisi di Sheng e colleghi [22] il gruppo trattato con gli esercizi fisici ha mostrato miglioramenti statisticamente significativi (SMD = 0.58, 95% CI 0.23-0.93, p <0.001) rispetto al gruppo di controllo. Nella meta-analisi di Clarkson e colleghi [23] il gruppo di intervento ha mostrato miglioramenti statisticamente significativi rispetto al gruppo di controllo (ES = 33,64 m, 95% CI 23,74 -43,54, P <0,001). Nella meta-analisi di Gomes e colleghi [24] il gruppo trattato con gli esercizi fisici ha mostrato miglioramenti statisticamente significativi (30.2 m; 95% CI 24.6-35.9, p <0.05) rispetto al gruppo di controllo. Nella meta-analisi di Huang e colleghi [25], il gruppo sottoposto ad esercizio fisico ha mostrato un miglioramento significativo rispetto al gruppo di controllo (SMD 1,01, 95% CI 0,26-1,76, p = 0,008). Gli autori hanno eseguito anche una analisi per sottogruppi, e anche in questo caso i risultati sono a favore del gruppo che eseguiva esercizi aerobici rispetto al gruppo di controllo (SMD= 0.79, 95% CI 0.01-1.56, p = 0.05).

Il paragone con i dati della letteratura, dunque, conferma i dati mostrati nella nostra meta-analisi: l’introduzione dell’attività fisica nei pazienti in emodialisi rappresenta un intervento con importanti potenzialità clinico-assistenziali, che permette inoltre uno sviluppo del self-care e un potenziamento dell’assistenza personalizzata e incentrata sulla globalità psicofisica della persona [26].

 

Conclusioni

In questa meta-analisi, gli effetti degli esercizi fisici nei pazienti in emodialisi hanno prodotto un miglioramento significativo nell’outcome resistenza cardiovascolare e capacità funzionale. Non sono stati trovati significativi problemi di pubblicazione selettiva. Non sono presenti eventi avversi.

La nostra meta-analisi mostra evidenze deboli, con elevata incertezza nella stima dell’effetto: una c’è una probabilità significativamente alta che l’efficacia degli esercizi fisici sia sostanzialmente diversa da quella stimata. La forza della raccomandazione prodotta con questa meta-analisi è una raccomandazione positiva debole per l’outcome resistenza cardiovascolare e capacità funzionale.

Per ridurre il grado di incertezza sulla dimensione dell’effetto prodotto dall’attività fisica nei pazienti in emodialisi sono necessari ulteriori studi RCT, con dimensioni dei campioni notevolmente superiori e una standardizzazione sia nei dosaggi dell’intervento sia sulla lunghezza del trattamento.

 

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COVID-19 in patients starting hemodialysis in the Alentejo region: case reports

Abstract

COVID-19 has a wide spectrum of clinical presentation, ranging from asymptomatic or mild symptoms to severe multiorgan failure. In Portugal, the first cases affecting patients on a chronic hemodialysis program arose in the city of Oporto.

The authors report here two cases of COVID-19 infection in patients incident in renal replacement therapy in the Alentejo region and hypothesise that the high serum concentration of urea may decapitate the appearance of typical symptoms of the SARS-CoV-2 infection. The fact that the hemodialysis population can present active infection without fever may lead to a delayed diagnosis and consequently an increased risk of mortality.

Keywords: COVID-19, hemodialysis, urea, case reports, Alentejo region

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Introduction

Patients with end stage chronic kidney disease (ESKD) have a greater morbidity and mortality, mainly due to cardiovascular risk, underlying immunosuppression and advanced age with multiple comorbidities.

The disease caused by SARS-CoV-2 coronavirus emerged in the city of Wuhan in the Chinese province of Hubei in December 2019. In March 2020, the WHO declared coronavirus disease (COVID-19) a pandemic. The first case of infection in Portugal was on 1st March 2020. The first cases affecting patients on chronic hemodialysis (HD) arose in the city of Oporto. The Alentejo region was affected from late March.

COVID-19 has a wide spectrum of clinical presentation, ranging from asymptomatic to mild symptoms such as dry cough, high fever and difficulty breathing, to severe symptoms with multiorgan failure. However, despite the high risk of death for patients on hemodialysis, not all government policies advocate for their hospitalization.

The authors decided to highlight here the only two cases of COVID-19 infection in patients incident in renal replacement therapy in the Alentejo region, their clinical course and outcome.

 

Case report 1

The first patient was a 72-year-old man, with chronic bronchitis and chronic kidney disease stage 5 of unknown etiology, with a two-year-old arteriovenous fistula. The patient was admitted to our dialysis unit to start HD as he claimed to have light uremic symptoms. The first dialytic session, lasting 2 hours and with zero ultrafiltration, went well and the patient was discharged the same day. On the next day, he went to the emergency room with epistaxis. Screening for SARS-CoV-2 was positive and he was admitted to hospital.

Blood results showed elevated markers of inflammation: CRP 17.6mg/dL, ferritin 2130ng/mL, PCT 1.18ng/ml, LDH 445U/L, IL-6 84.62pg/mL (Table I). During his stay he became febrile, with respiratory distress and at day 5 after admission he had to be put on invasive mechanical ventilation and was transferred to the intensive care unit (ICU) where, on day 2, he developed multiorgan failure and died. He underwent 2 intermittent dialysis sessions.

Patient 1 Hospital Admission ICU Admission 24h ICU 48h ICU (death)
Leucocytes x109 cells/L 7200 10300 13600 13300
CRP mg/dL 17,8 31  
PCT ng/mL 1,18 3,93 2,76 2,09
Ferritin ng/mL 2130 3240 3280
LDH U/L 445 578 41403 41236
IL-6 pg/mL 84,62 214 596,1 4413
Cr mg/dL 7,11 4,21 2,96 1,38
Ur mg/dL 193 91 69 21
Table I: Blood test results for patient 1

 

Case report 2

The first patient was a 70-year-old woman with hypertension, type 2 diabetes mellitus on insulin therapy, congestive heart failure class II NYHA and chronic kidney disease stage 5, with an arteriovenous fistula built two years before. The patient resided in a Nursing Home affected by a COVID-19 outbreak, where she got infected. She was admitted to the emergency room with dyspnea, hypoxemia and generalized muscle pain. Due to the worsening of her clinical status and uremic symptoms, she was started on hemodialysis 5 days later. After her first intermittent hemodialysis session she developed fever and raised markers of inflammation (Table II). After her third dialysis session, she became obnubilated, developed polypnea and went on invasive mechanical ventilation on day 7 after her hospital admission. One month later, she died on the ICU with multiorgan failure.

Patient 2 Hospital Admission ICU Admission 24h ICU 48h ICU Discharge (death)
Leucocytes x109 cells/L 4700 5400 7200 6600 11200
CRP mg/dL 2,3
PCT ng/mL 0,46 0,95 1,15 1,49 2,31
Ferritin ng/mL 706 1570 1510 1610 1890
LDH U/L 502 422 402 431
IL-6 pg/mL 49 134.2 259,3 500,6 351,5
Cr mg/dL 12,54 3,67 4,62 1,37 0,5
Ur mg/dL 331 65 80 21 10
Table II: Blood test results for patient 2

 

Discussion and conclusions

The severity of the SARS-CoV-2 infection is associated with risk factors such as advanced age, male gender, diabetes mellitus, obesity, hypertension, lung disease and elevated serum creatinine levels [1]. In one study the authors showed that the presentation of the disease in patients undergoing dialytic treatment was similar to that of the general population. However, the prognosis was worse with 31% overall mortality and 75% mortality in patients undergoing invasive mechanical ventilation [2].

Given the increased number of SARS-CoV-2 infections in the general population, we expected that the disease would soon reach the hemodialysis population. Travelling to dialysis centres with shared ambulances and sharing the same treatment room create the ideal environment to increase the risk of transmission.

Most patients with COVID-19 do not have kidney damage. Nevertheless, those who develop acute kidney injury manifest the most severe phenotype of the disease, characterized by cytokine storm, overall respiratory failure and hypercoagulability [3]. Acute renal injury in patients with COVID-19 may result from: direct cytokine injury, myocardiopathy resulting in cardiorenal syndrome type 1, medullary renal hypoxia, increased vascular permeability, renal hypoperfusion, tubular toxicity, endotoxin injury in sepsis [4].

Despite the high number of prevalent patients in HD in Portugal, the number of COVID-19 infections in these patients has so far been unexpectedly low. In part, this can be justified by the good hygienization practice implemented quickly in the intra- and extra-hospital dialysis units, by the generalized use of masks among personnel and patients, and by good patient education. The immunosuppressed status of those who did become infected seems to prevent the emergence of the cytokine storm that is a critical mediator for the clinical worsening. Another plausible explanation is the protective role of anticoagulation, since SARS-CoV-2 infection promotes thrombogenesis. Pisani et al. (2020) present heparin anticoagulation used in hemodialysis as a possible major contribution to a more indolent, limited, less severe clinical evolution in HD patients, either because of its role in preventing the entry of SARS-CoV-2 into host cells by interacting with the recombinant receptor-binding surface SARS-CoV-2 S1 RBD, or because of its anti-inflammatory properties [5].

The situation of the dialysis population in the Alentejo region can be seen to confirm the evidence already described. Until November, only five COVID-19 cases had been reported in patients on chronic HD. Most had fever and cough initially, 3 required additional oxygen support and even 1 patient with lung cancer needed invasive mechanical ventilation for only 5 days. All received only symptomatic treatment and recovered without sequelae. By contrast, the only 2 cases of patients incident on hemodialysis had the worst outcome.

The authors hypothesise that the high serum concentration of urea and other uremic toxins in stage 5 patients not on dialysis may decapitate the appearance of typical symptoms of SARS-CoV-2 infection, such as fever. Once the dialytic treatment is initiated, clearance of those molecules will lead to the reduction of this inhibitory effect and consequently to the elevation of the baseline temperature and onset of fever, if there is an active infection. Schreiner (1961) showed that uremic patients may be unable to develop a febrile immune system response to an infection. When urea levels are corrected through dialytic treatment, however, fever appears [6].

Other authors state that, when the serum urea level is higher than 100mg/dL, patients show a decrease in body temperature as a consequence of decreased metabolism caused by uremic substances [7]. The idea of “uremic hypothermia” dates back to the 18th century [8]. The role of the kidneys in thermoregulation is well documented in the literature: the kidneys contribute to more than 10% of body heat by high aerobic metabolism [9]. One study shows that 23% of patients with chronic renal disease stage 5 pre-dialysis are hypothermic [10].

With regards to the baseline temperature of patients on chronic hemodialysis, the evidence is contradictory. If, on the one hand, there are studies that report patients in renal replacement therapy having lower baseline temperature [11], on the other, the latest evidence shows that dialysed patients may exhibit a higher temperature during an infectious state than other patient populations [12]. In the study published by Weatherall et al. (2020), patients in HD were found to have a higher baseline temperature but the mechanism for this event was not clear [13]. Some authors speculate that chronic inflammation resulting from repeated exposure to dialysis and water contaminated with Gram-negative bacteria can lead to the release of endotoxins into the filter membranes, which in turn will lead to increased pro-inflammatory cytokine production [14]; this is not at all likely anymore, with the ultrapure water in use nowadays. Other authors argue that the increased metabolic rate and peripheral vasoconstriction during hemodialysis lead to increased body temperature [11]. The role of comorbidities may also influence body temperature, as diabetic patients have lower temperatures, probably due to autonomic dysfunction [15]. Despite these various studies, the physiological mechanism of uremic hypothermia has only partially been unveiled. Jones et al. suggested in 1985 that a decrease in hypothalamic response to the action of leukocytic pyrogen (LP) and a reduced capacity in heat generation through chills and vasoconstriction in response to LP could cause a lower body temperature in the presence of higher levels of serum urea; it also concluded that the production of LP in patients with chronic kidney disease is similar in patients without renal failure [16].

The cases reported here affected patients who started intermittent hemodialysis and were under continuous renal replacement therapy in the intensive care unit, on account of their critical clinical status and hemodynamic instability. It is still controversial wheather the most severe form of COVID-19 pneumonia is characterized by acute respiratory distress syndrome and high inflammatory markers like CRP, ferritin, PCT and cytokines: there are in fact many cases where patients get severe lung injury without the so-called “cytokine storm” [17].

SARS-CoV-2 is sufficiently aggressive to cause organizing pneumonia, which is a risk factor for secondary bacterial and fungal infections. However, believing that uremic toxins can have a protective role against this hyperinflammatory phenotype, authors defend that end stage kidney disease patients should be managed with medical therapy (potassium and phosphate binders, liquid restriction), while delaying the start of hemodialysis. If this is not possible, then a lower clearance strategy should be employed to minimize the removal of uremic toxins with their protective effect.

The fact that patients with CKD stage 5 not on dialysis can present active infection without fever may lead to a delayed diagnosis and, consequently, to an increased risk of mortality. But in patients on maintenance hemodialysis COVID-19 has a different presentation. The data about patients on maintenance hemodialysis is contradictory, with papers showing that HD patients presented milder symptoms and were often asymptomatic, and other reports showing that the clinical presentation is similar to the general population. In fact, a recent report found that the mortality of patients on maintenance hemodialysis is higher, but the study has excluded asymptomatic HD patients. Furthermore, the number of patients on HD with fever was exactly the same as the number of patients in the control group and it would have been more interesting if the authors had included the different stages of CKD as a comorbidity in non-dialysis group [18].

The hemodialysis patient population has a chronic state of immunosuppression secondary to chronic kidney disease and a higher number of comorbidities, making it one of the most vulnerable populations in the current pandemic context.

The prognosis of incident and prevalent patients in HD still needs multivariate analysis and a long-term evaluation of the possible sequelae left in this population.

 

This research did not receive any specific grant from funding agencies in the public, commercial, or not-for-profit sectors.

 

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Self-efficacy and self-management nel paziente in emodialisi: una revisione narrativa di teorie multidisciplinari

Abstract

L’emodialisi è il trattamento più comune nei pazienti affetti da malattia renale cronica terminale e l’ampio accesso a tale terapia ha portato a prolungare la vita dei pazienti, pur comportando alterazioni della sfera emozionale e, spesso, una riduzione della compliance terapeutica in quanto la cronicità della malattia renale impone al paziente modifiche del proprio stile di vita che diventano difficili da mantenere a lungo termine. La gestione di una condizione medica cronica è infatti un processo complesso che richiede necessariamente un’azione multidisciplinare.

I concetti di “Self-efficacy” (autoefficacia) e “Self-management” (autogestione) rientrano nella Self Determination Theory (Teoria dell’Autodeterminazione), e possono essere rilevanti per la promozione della salute in quanto fanno riferimento alle convinzioni che ognuno possiede circa le proprie abilità di controllare il comportamento e dunque anche di determinare il successo nell’aderenza alle prescrizioni sanitarie.

Inoltre, la promozione di self-efficacy e self-management attraverso un approccio educativo digitale di “eHealth”, consente di sviluppare una maggiore consapevolezza di sé e di controllo sulle scelte di cura del paziente e incrementare l’adesione alle indicazioni terapeutiche-dietetiche del paziente dializzato.

Questo articolo vuole evidenziare l’importanza dell’implementazione dell’approccio eHealth nella gestione del paziente emodializzato, nonché favorire la conoscenza delle relative teorie multidisciplinari da applicare in questo contesto clinico, al fine di garantire a tali pazienti una migliore assistenza, una maggiore aderenza terapeutica e quindi anche una migliore qualità della vita e delle cure.

Parole chiave: self-efficacy, self-management, emodialisi, insufficienza renale cronica, eHealth

Background

L’insufficienza renale (IRC), in particolare nello stadio più avanzato, è tra le più importanti cause di morte e disabilità in tutto il mondo [1]. L’emodialisi costituisce il trattamento più comune per chi soffre di IRC e il suo utilizzo ha portato a prolungare la vita dei pazienti [2], tuttavia esso comporta molteplici alterazioni, tra cui disturbi del sonno, neuropatia periferica, infezioni, anemia, prurito, disagio emotivo che influenzano diversi aspetti della qualità di vita dei pazienti [3].

Al pari delle altre malattie croniche, la gestione di questi pazienti richiede un processo multidisciplinare coordinato tra operatori sanitari e pazienti [4,5]. La cronicità della malattia renale impone infatti al paziente molte modifiche del proprio stile di vita che diventano spesso difficili da mantenere a lungo termine [6]. La qualità della vita del paziente emodializzato è significativamente compromessa dal vissuto emotivo di dipendenza, che costringe a vivere la propria esistenza con incertezza e preoccupazioni esistenziali costanti, nonché dai sintomi legati all’IRC, ad altre patologie coesistenti e alle caratteristiche del trattamento sostitutivo stesso [7]. Tali condizioni generano nei pazienti in emodialisi il bisogno di rivendicare continuamente il controllo della propria vita e, allo stesso tempo, avvertono una perdita di indipendenza e di mancanza di libertà. Inoltre, la visione del paziente è a volte in conflitto con l’opinione del professionista sanitario su ciò che è meglio per sé stesso (talvolta il paziente può preferire condizioni mediche meno ottimali dal punto di vista clinico o persino scegliere di interrompere la dialisi) in cambio di una maggiore libertà o controllo sugli aspetti della propria vita quotidiana [8]. Di conseguenza è importante che il paziente in dialisi, come accade per gli altri pazienti con patologie croniche, acquisisca un certo grado di autonomia nella gestione della propria condizione di salute attraverso lo sviluppo di abilità di self-care [5,9,10].

L’acquisizione di comportamenti utili a mantenere la condizione di salute nelle patologie croniche si verifica infatti quando le persone stesse considerano questi atteggiamenti importanti e li sviluppano attraverso una autonomia motivazionale conquistata senza pressioni da parte di altri, primi fra tutti gli operatori sanitari [4, 11,12]. Il concetto di autonomia è inteso come l’attuazione di comportamenti non influenzati o controllati da forze esterne che permette cambiamenti duraturi ed efficaci. Sono infatti i pazienti che interiorizzano la necessità di un cambiamento comportamentale che sviluppano maggiormente la capacità di aderire alle terapie raccomandate [13]. Questo significa che sviluppare l’autonomia e la competenza del paziente cronico è importante per favorire i processi di interiorizzazione di quei comportamenti utili a garantire salute e benessere [14].

Tale processo permette lo sviluppo di un’adeguata “Self-efficacy” (autoefficacia) che comporta la definizione delle intenzioni alla base del cambiamento per il raggiungimento di un obiettivo, anche di fronte ad imprevisti o difficoltà. La self-efficacy necessita anche di interventi di gestione autonoma della patologia, indicati con il termine “Self-management” (autogestione) [15,16].

Per promuovere lo sviluppo dell’autonomia, l’utilizzo di strumenti interattivi per la gestione a distanza del paziente con IRC può considerarsi un ulteriore strumento utile per aiutare i pazienti nello sviluppo di queste competenze e per favorire una maggior consapevolezza dei processi di cura a cui sono sottoposti [17].

Il termine “eHealth” è stato utilizzato per descrivere un’ampia gamma di tecnologie digitali e interventi utilizzati da una varietà di parti interessate in diversi contesti. Esistono per esempio interventi promettenti che utilizzano i telefoni cellulari per interagire con malati cronici, anche se sembrano essere poche le applicazioni sui pazienti con patologia renale [18]. I pazienti affetti da IRC sono spesso anziani e di basso status socioeconomico e bassa alfabetizzazione sanitaria. Tuttavia, la tecnologia mobile permette ai pazienti di migliorare la comunicazione complessiva paziente-operatore sanitario rafforzando l’autonomia del primo e consentendogli di affrontare i problemi di salute quotidiana, diventando partecipante attivo alle proprie cure e quindi, indirettamente, anche alla cura della popolazione. Anche la letteratura recente ha mostrato che strumenti di eHealth nel contesto di un approccio multidisciplinare garantiscono un’assistenza universalmente accessibile, economica e di alta qualità [19].

Scopo di questo lavoro è esplorare le teorie di self-efficacy e self-management al fine di applicarli, attraverso strumenti eHealth, alla cura dei pazienti dializzati. Lo scopo è considerare questi ultimi come partner paritari nella gestione delle proprie cure, consentendo loro di percepire una maggiore capacità di gestione della malattia di cui sono affetti, una maggiore libertà, autonomia e indipendenza.

 

Self-efficacy e self-management

Il concetto di self-efficacy (autoefficacia) è stato definito dallo psicologo canadese Bandura come un insieme di convinzioni nutrite dalla persona sulle proprie capacità di gestire adeguatamente situazioni e attuare comportamenti necessari per raggiungere obiettivi prefissati [8]. In particolare, la teoria sociocognitiva dell’autore considera fondamentale nella determinazione dell’autoefficacia l’interazione di tre fattori: la persona, il comportamento e l’ambiente. La nozione di self-efficacy viene inclusa tra i comportamenti rilevanti per la promozione della salute in quanto fa riferimento alle convinzioni che ognuno ha sulle proprie abilità di controllare il comportamento e, quindi, di determinare anche il successo o il fallimento nell’aderenza alle prescrizioni sanitarie. Il grado di self-efficacy dell’individuo può infatti influenzare il modo di fronteggiare gli eventi stressanti e modificare i comportamenti nocivi [20] e ha quindi un impatto sul suo stato di salute. L’autoefficacia risulta pertanto centrale nel definire le intenzioni alla base del cambiamento, nel modulare gli sforzi impiegati per il raggiungimento dell’obiettivo e nel determinare la perseveranza nel perseguire il proprio scopo, anche qualora dovessero presentarsi imprevisti o difficoltà [21]. È inoltre noto come un alto livello di autoefficacia relativa agli ambiti di cura possa favorire il mantenimento di comportamenti riguardanti l’aderenza al trattamento.

Il basso livello di aderenza al trattamento è un problema di rilevanza clinica esteso tra i pazienti affetti da patologia renale cronica. Uno studio italiano [22] ha esplorato l’adesione alle prescrizioni mediche nei pazienti emodializzati, mostrando che le principali cause di non adesione alla terapia riguardano la cronicità della malattia, la negazione della stessa con atteggiamenti di paura e fuga, gli ostacoli percepiti dal paziente nella comunicazione con il personale medico, la carenza di informazioni o la difficoltà a memorizzarle. Molteplici fattori possono influenzare l’aderenza al trattamento, tra cui la l’età, lo stato socio-economico e il supporto familiare, la complessità, la fiducia e la motivazione verso il trattamento [23]. Tra i fattori psicosociali possono essere inclusi la presenza di depressione, il supporto sociale, le dinamiche familiari, che vengono spesso correlati agli esiti del trattamento dei pazienti con malattia renale cronica o terminale sottoposti a emodialisi [24,25,26]. In letteratura viene inoltre mostrato come il supporto sociale e familiare possa influire sull’autoefficacia nei pazienti affetti da patologie croniche, influenzando la messa in atto di comportamenti salutari [27,28,29]. Inoltre, la self-efficacy, dopo un programma di intervento di self-management, risulta aumentata poiché viene riscontrata una correlazione positiva tra le due abilità.

Il self-management rappresenta un cambiamento di prospettiva sui pazienti che da destinatari “passivi” del trattamento diventano individui responsabilizzati che sono partner nella gestione efficace della loro salute [30]. Esso è caratterizzato da tre categorie: “Positive Lifelong Life Management”, “Positive Lifelong self-management” e “Positive Lifelong Relational Management”. Il primo include la componente emotiva del benessere, il secondo concerne le risorse individuali che permettono di affrontare in maniera adattiva i cambiamenti e le transizioni nel lavoro e nella vita ed il terzo comprende risorse per l’adattamento relazionale nei contesti lavorativi e di vita [31]. I concetti di self-efficacy e self-management rientrano nella Teoria dell’Autodeterminazione, o Self Determination Theory (SDT), che individua i processi attraverso i quali una persona viene motivata ad acquisire nuovi comportamenti legati alla salute e a mantenere tali comportamenti nel tempo.

 

Self-efficacy e self-management nella malattia renale cronica

Anche nella malattia renale cronica, la self-efficacy è correlata al self-management e comporta un aumento del benessere, delle risorse individuali e della capacità di adattamento ai cambiamenti indotti dalla malattia in situazioni di bisogno [32].

Di frequente si verificano meccanismi avversi rispetto a quelli appena citati, che causano scarsa aderenza nella gestione della malattia renale allo stadio terminale, come la mancata aderenza alle prescrizioni dialitiche, ai farmaci e alla dieta che possono condurre i pazienti ad esiti clinici avversi. I pazienti emodializzati inoltre, a seguito della confezione dell’accesso vascolare, devono occuparsi di mantenere la zona di accesso pulita, sostituire le bende dopo il trattamento dialitico, evitare di sollevare oggetti pesanti [33] ed occuparsi di controllare l’assunzione di liquidi tra una sessione di dialisi e l’altra, gestendo la sete e riflettendo sulle potenziali conseguenze dannose dei comportamenti che potrebbero innescare la sete (modificando ad esempio le proprie abitudini e le attività sociali al fine di ridurre l’esposizione al caldo o pressioni sociali che aumenterebbero la tentazione di assumere determinati cibi o liquidi) [34].

In questo contesto, identificare le persone che faticano ad aderire al regime di dialisi e adattare gli interventi per migliorare e supportare l’adesione diviene quindi una chiara esigenza clinica. Curtin et al. [35] sostengono che la chiave del successo per una vita lunga e sana in dialisi sia nel trasformare i pazienti in auto-gestori completi e attivi del proprio stato di salute.

Relativamente all’aderenza alle prescrizioni terapeutiche nei pazienti emodializzati, risultano importanti predittori la motivazione, la self-efficacy e l’empatia [36]. Pertanto, i soggetti che soffrono di una patologia renale cronica necessitano di costante supporto da parte di infermieri, medici e nutrizionisti, uniti in un approccio multidisciplinare [22]. Fattori ulteriori che possono aiutare a spiegare la non aderenza sono il tono dell’umore, il supporto sociale, la complessità della malattia e le percezioni riguardo al trattamento, ma anche il fenotipo associato al paziente [37]. Infatti, è mostrata in letteratura una considerevole variabilità di risultati tra i differenti soggetti ed è ormai ben noto quanto i fattori psicologici possano influire, modificando ad esempio la tenuta di regimi alimentari specifici, indispensabili in questi pazienti. Il distress psicologico è dunque riconosciuto come fattore di rischio che può portare ad esiti negativi nei trattamenti medici dei pazienti nefrologici [38,39].

L’aderenza al trattamento risulta migliore quando i clinici prendono in considerazione anche la fiducia in sé stessi e la capacità di raggiungere gli obiettivi mostrata dai pazienti [30,40]. A tal proposito Moattari e colleghi [41], attraverso uno studio clinico randomizzato su 48 pazienti sottoposti a trattamento dialitico sostitutivo, hanno dimostrato un miglioramento della qualità di vita, del controllo ponderale nel periodo inter dialitico, del controllo pressorio e delle variabili biochimiche come emoglobinemia a seguito di interventi di “empowerment” associati a sessioni di consulenza individuali e di gruppo. I moduli utilizzati identificavano nei pazienti le aree potenzialmente problematiche per l’autogestione ed evidenziavano le loro esigenze educative in dieci diversi aspetti, come evidenziate in Tabella 1.

1.     condizioni mediche
2.     relazioni con la famiglia e gli amici
3.     problemi associati con lavoro scuola e assicurazioni
4.     alimentazione
5.     futuro
6.     sentimenti
7.     responsabilità
8.     stile di vita
9.     attività quotidiane
10.   relazioni con il personale
Tabella I: Le aree problematiche del self-care nel paziente emodializzato. Adattato e tradotto da Moattari et al. [41]

 

La eHealth come alleata nella gestione della malattia renale cronica

La eHealth (electronic health, o salute elettronica), ha lo scopo di fornire soluzioni per l’empowerment dei pazienti e per un’assistenza sanitaria di valore. Infatti, l’integrazione della tecnologia nell’assistenza sanitaria è utile nell’operatività dell’empowerment, aiutando a creare un contesto specifico in cui questa entità concettuale dovrebbe essere ulteriormente esaminata ed implementata [42].

Le tecnologie della eHealth possono quindi essere utilizzate nei contesti sanitari come strategia di promozione del self-management, oltre che per promuovere la comunicazione con i pazienti e tra i pazienti ed il team di cura, facilitando il monitoraggio e l’autogestione da casa, che nel caso del paziente dializzato riguardano cinque domini della terapia: aderenza alle raccomandazioni riguardanti dieta, assunzione di liquidi, trattamento dialitico, farmaci e attività fisica [42].

Infatti, esiste una relazione positiva tra indice di massa corporea e sopravvivenza nei pazienti in dialisi. Il problema dell’obesità in dialisi è definito come un paradosso, in quanto i pazienti sono predisposti costantemente al rischio di malnutrizione. Questa situazione, definita “epidemiologia inversa”, è paradossale sia dal punto di vista epidemiologico che da quello clinico, rendendo questo dato in contrasto con la normale epidemiologia dell’obesità [43]. Sulla base di questo principio vorremmo implementare un progetto che preveda la promozione del self-care attraverso la eHealth, utilizzando una App contapassi nei pazienti dializzati in sovrappeso. L’obiettivo è quello di sensibilizzare il paziente a prendersi cura di sé stesso, aumentando i livelli di aderenza all’attività fisica sfruttando appunto lo smartphone.

L’effetto dell’attività fisica sul dimagrimento potrà essere valutato non solo attraverso il controllo dell’indice di massa corporea e dei valori impedenziometrici, ma anche attraverso esami biumorali eseguiti di routine, questionari di valutazione della qualità di vita e dell’attività fisica. Questo si collega a quanto viene riportato dai pazienti: gli interventi di eHealth dimostrano di facilitare il monitoraggio di sintomi, di migliorare l’autogestione fisica, e di rispettare la prescrizione al trattamento dialitico al fine di adattare lo stile di vita durante la dialisi [44]. Dal punto di vista del personale sanitario, consente l’acquisizione e lo scambio di dati in tempo reale, creando l’opportunità di fornire un feedback al paziente, specialmente nel momento in cui viene percepita una problematica che prevede uno sguardo multidisciplinare e multispecialistico. È possibile inoltre stabilire immediatamente la comunicazione tra il paziente e il professionista sanitario, per consentire la valutazione dell’ambiente domestico del paziente, l’aderenza alla tecnica prescritta, l’osservazione e la correzione di rischi potenziali o reali di infezione, ad esempio in caso di dialisi peritoneale [44]

Uno studio ha mostrato l’efficacia dell’utilizzo dell’eHealth nella gestione della patologia renale, con controllo dell’aumento del peso interdialitico, riduzione dell’assunzione di sodio nella dieta, diminuzione della mortalità [45, 46] e miglioramento della funzionalità renale. Questi studi evidenziano il potenziale della tecnologia applicata alla self-efficacy e self-management per migliorare in modo significativo la qualità e la sicurezza dei pazienti nell’assistenza sanitaria.

 

Discussione

L’insufficienza renale, soprattutto allo stadio terminale, è una patologia cronica in cui un’autogestione efficace da parte del paziente è particolarmente rilevante per evitare il peggioramento del suo stato di salute psico-fisico. Pertanto, approfondire la conoscenza e la comprensione dei componenti legati all’autogestione della malattia può aiutare pazienti, medici, infermieri e gli altri professionisti del team sanitario multidisciplinare a massimizzare i risultati positivi per la salute [4,29].

Tale processo di educazione può essere d’aiuto per aumentare la consapevolezza del paziente sulle indicazioni terapeutiche e stimolare il suo interesse nel completarle. Lo scopo dell’educazione del paziente è di aiutare le persone affette da malattia cronica a prendere decisioni consapevoli in merito alle loro cure e ad ottenere chiarezza circa i propri obiettivi, valori e motivazioni, con l’intento finale di aumentarne e migliorarne gli outcomes sensibili all’assistenza come la qualità di vita, parametri vitali, gestione dalla dieta e della terapia farmacologica [47,48,49]. Infatti, sono ben note le stime di non aderenza al farmaco, che variano dal 17 al 74% tra i pazienti con IRC e dal 3 all’80% tra i pazienti in emodialisi [50,51], mentre l’adesione alla dieta e all’assunzione di liquidi si attesta a meno del 40% [52]. Pertanto, identificare studi o strumenti di intervento specifici sull’aderenza può portare a benefici affidabili e duraturi rispetto allo stato di salute, diminuizione della mortalità e morbilità [45].

Accanto all’ approccio educativo classico, l’utilizzo della eHealth permette di incrementarne ulteriormente il potenziale. I dispositivi tecnologici, se utilizzati in ambito sanitario, supportano il processo educativo del paziente poiché facilitano l’aumento dell’autoefficacia e dell’autodeterminazione personale, e pertanto anche il benessere psicofisico [53]

I temi e le modalità di educazione e di autogestione della patologia renale cronica sono descritti in letteratura e comprendono: la gestione della dieta, l’esercizio fisico, l’aderenza alla terapia, la gestione dei sintomi. Gli strumenti a disposizione dei professionisti sanitari spaziano dalla carta stampata, con brochure o poster, ai colloqui motivazionali individuali o di gruppo, fino all’utilizzo di interventi web-based con collegamenti a pagine formative o utilizzo di e-mail o sms. Tali strumenti sostengono il processo educativo, aumentando la self-efficacy e il self-management [44].

 

Conclusioni

Nel corso degli ultimi decenni del XX secolo si è superato l’approccio di cura paternalistico, che vede il paziente come un mero esecutore delle prescrizioni fornite dal personale sanitario. L’introduzione in medicina di un approccio di cura fondato invece sulla partecipazione e decisionalità condivisa permette al paziente di non sentirsi negato il diritto individuale all’autodeterminazione. Stabilire una relazione di tipo simmetrico e non paternalistico tra il paziente e il team multidisciplinare risulta ancor più importante nei contesti sanitari che trattano patologie croniche, le quali spesso minimizzano il senso di libertà e di indipendenza del soggetto che ne è affetto.

L’adozione di una teoria che sostenga e promuova la self-efficacy e il self-management, anche attraverso l’adozione di strategie digitali applicate nelle organizzazioni sanitarie [53], offre approcci e tecniche sempre più innovative. Lo scopo è innanzitutto responsabilizzare il paziente, incoraggiando l’autogestione attiva della propria malattia, ma anche l’integrazione dei servizi sanitari con la vita del paziente e il contenimento dei costi sanitari.

Poiché modificare un comportamento come l’aderenza è un processo molto complesso e, al momento, non esiste un metodo standardizzato per stimare con precisione gli interventi che possono migliorare il self-management, sarebbe utile promuovere nuove ricerche, che prevedano percorsi multidisciplinari e che considerino anche l’utilizzo di tecnologie digitali di supporto.

 

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Hyperkalemia-induced acute flaccid paralysis: a case report

Abstract

Acute flaccid paralysis is a medical emergency that may be caused by primary neuro-muscular disorders, metabolic alterations, and iatrogenic effects. Severe hyperkalemia is also a potential cause, especially in elderly patients with impaired renal function. Early diagnosis is essential for appropriate management.

Here, we report the case of a 78-year-old woman with hypertension and diabetes presenting to the emergency department because of pronounced asthenia, rapidly evolving in quadriparesis. Laboratory examinations showed severe hyperkalemia of 9.9 mmol/L, metabolic acidosis, kidney failure (creatinine 1.6 mg/dl), and hyperglycemia (501 mg/dl). The electrocardiography showed absent P-wave, widening QRS, and tall T-waves. The patient was immediately treated with medical therapy and a hemodialysis session, presenting a rapid resolution of electrocardiographic and neurological abnormalities. This case offers the opportunity to discuss the pathogenesis, the clinical presentation, and the management of hyperkalemia-induced acute flaccid paralysis.

Keywords: hyperkalemia, acute flaccid paralysis, hemodialysis, diabetes

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Introduction

Hyperkalemia is associated with poor outcomes and a high mortality rate among the general population, and among patients with cardiac and renal disease [1,2]. Hyperkalemia-related clinical complications and deaths are determined mainly by the cardiac electrophysiological effects of elevated potassium levels [3]. Indeed, hyperkalemia may result in ventricular arrhythmias and sudden death. Moreover, hyperkalemia may also cause other physiologic perturbations, such as muscle weakness and paralysis, paraesthesia, and metabolic acidosis.

Here, we report a case of severe hyperkalemia presenting with dramatic neurological manifestations in the form of acute flaccid paralysis (AFP).

 

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Hemodialysis shake-up on the front lines of the Covid-19 pandemic: the Treviglio Hospital experience

Abstract

The new coronavirus disease (Covid-19) pandemic in Italy formally started on 21st February 2020, when a 38-years old man was established as the first Italian citizen with Covid-19 in Codogno, Lombardy region. In a few days, the deadly coronavirus swept beyond expectations across the city of Bergamo and its province, claiming thousands of lives and putting the hospital in Treviglio under considerable strain.

Since designated Covid-dialysis hospitals to centrally manage infected hemodialysis patients were not set up in the epidemic areas, we arranged to treat all our patients. We describe the multiple strategies we had to implement fast to prevent/control Covid-19 infection and spread resources in our Dialysis Unit during the first surge of the pandemic in one of the worst-hit areas in Italy. The recommendations provided by existing guidelines and colleagues with significant experience in dealing with Covid-19 were combined with the practical judgement of our dialysis clinicians, nurses and nurse’s aides.

KEYWORDS: COVID-19, hemodialysis, end-stage kidney disease, coronavirus, pandemic.

Introduction

Since December 2019, an outbreak of new coronavirus disease (Covid-19), caused by severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2), has developed into a global pandemic [1]. Its outburst in Italy officially dates back to February 21st, 2020. In a few days, the number of detected cases increased beyond expectations [2]. The deadly coronavirus swept across the city of Bergamo and its province, claiming thousands of lives and putting the hospital in Treviglio under considerable strain; all departments had to be readapted and most beds were rapidly occupied by infected patients.

Droplet spread and close contact are the main routes of Covid-19 transmission [3]. Hemodialysis centers have an exceptionally high risk of infection exposure due to patients’ recurring attendance at the facilities, physical proximity and several times a week mobility; their co-morbidities and suppressed immunity enhance the risk of infection further, endangering the staff unit in close contact [4]. Since designated Covid-dialysis hospitals to centrally manage infected hemodialysis patients were not set up in our area, we had to implement local strategies to prevent/control the infection and spread resources during the emergency from February to May 2020, in one of the worst-hit areas in Italy. We took into account the Institute of Medicine definition of ‘crisis surge’ that states “Adaptive spaces, staff, and supplies are not consistent with usual standards of care, but provide sufficiency of care in the setting of a catastrophic disaster (i.e., provide the best possible care to patients given the circumstances and resources available). Crisis capacity activation constitutes a significant adjustment to standards of care.” [5]. The recommendations provided by guidelines and colleagues with significant experience in dealing with Covid-19 [6-9] were combined with our staff’s practical judgement (Table I).

Area management

Avoid crossing areas

Create staff filter zones

Create a check-in area to welcome and screen patients

Create different paths for patients

Dialyze patients in separate hemodialysis rooms or group them in a proper area

Apply environmental cleaning and disinfection of the areas

Management of healthcare team members

Educate staff

Avoid cluster activities

Screen and protect staff

Cohort manpower

Use PPE judiciously

Implement contingency plans

Work with local Covid-19 Response Team to apply best practice changes

Management of hemodialysis patients

Screen patients

Educate patients

Create an environment where patients feel safe

Table I: Our guiding principles for the Covid-19 outburst

Area management

The usual entry to the dialysis center gave access to a large waiting room, where patients used to meet before entering the aisle and reach their changing rooms. Hence this zone was closed to avoid movement across different areas and a new outside entrance was established directly from the outdoor parking. Team members wore personal protective equipment (PPE) in a tiny passage which became the filter zone to enter the hemodialysis area. Stable patients waited outside the facility in their private vehicle/ambulance or standing in line keeping proper distances. Patients with symptoms or those who had had contact with Covid-19 infected people were asked to inform the staff by phone before arrival, so we could be prepared to anticipate their entrance. Accompanying people, including ambulance personnel and relatives, were not allowed to enter the center, being potential vectors of the disease. A check-in was set up at the entrance to welcome patients one-by-one, require them to use hand sanitizer, wear supplied surgical face mask and gloves, take the temperature with a temperature gun and ask about their epidemiologic contact history and state of health, with a focus on fever, cough, dyspnoea, rhinorrhoea, conjunctivitis, diarrhoea. According to their medical status, they were accompanied one-by-one to distinct changing and waiting rooms, equipped with given numbered lockers and well-spaced armchairs to avoid gatherings; patients with mild symptoms were screened one-by-one in a dedicated room, whereas those with dyspnoea and signs of organ dysfunction were referred to the emergency ward. Hospitalized hemodialysis patients were accompanied to the facility by dedicated paths according to their infection status. Separate hemodialysis rooms, with separate access serving as both entrance and exit, were used for suspected or confirmed Covid-19 patients; early in the pandemic, our dialysis operating room was turned into a two-bed Covid-19 room, but as the epidemic spread, infected patients were clustered in a designated seven-bed room. In our dialysis facility in Romano di Lombardia a separate room was not available, thus patients were grouped during the same shift at the end-of row stations, away from the main flow and spaced from the others in all directions. Assigned healthcare teams entered the isolation room/cohort area. Staff members took off PPE in a dedicated zone before getting out of the hemodialysis area. Environmental cleaning and disinfection of the areas were carried out at the end of each shift by personnel equipped with PPE. The medical waste from suspected or confirmed Covid-19 patients was considered as infectious material and disposed of accordingly. Uremic critical patients with Covid-19 were treated separately by dedicated portable reverse osmosis systems in the Covid-19 Sub-Intensive Care Unit.

During the pandemic, almost all operating rooms were converted into Intensive Care Units and creation/revision of arteriovenous fistulas became impracticable. We quickly replaced short term in use hemodialysis central venous catheters (CVC) with tunnelled ones. A designated room was identified at the Department of Interventional Cardiology for catheters placement in non-infected patients. Covid-19 infected patients who needed CVC placement were managed in dedicated areas. During the first surge of the pandemic, we observed only two arteriovenous fistula thrombosis; they occurred in two infected patients a few hours before their died.

Management of healthcare team members

Dialysis physicians, nurses and nurse’s aides received instructions in SARS-CoV-2 infection prevention and control. Nurses were trained to take nasopharynx swabs for Covid-19 polymerase chain reaction. Cluster activities (i.e., large shifts, group studies, patient discussion, coffee breaks) were cancelled; when gathering was essential, it was mandatory to wear protective equipment. Staff members were required to take body temperature at the beginning of their shift and inform the team leader. If the body temperature was ≥ 37.5°C, they were suspended from duty and examined by nasopharynx swabs and chest x-ray; they could return to work only after the evaluations proved negative. Hand hygiene was strictly implemented. Hemodialysis staff wore appropriate PPE putting on filtering face piece (FFP2) masks, goggles or shields, hats, gloves, long-sleeved waterproof isolation clothing, shoe covers during check-in, nasopharynx swab collection and hemodialysis sessions. Manpower was divided in separate teams for the management of suspected or confirmed COVID-19 and non-infected patients. We established policies to optimize PPE use, as these precious resources had to be deployed for many weeks: only the minimum required team entered the hemodialysis restricted area and all non-scheduled colleagues were excluded; patients were grouped according to their infective status in order to plan full shifts; reusable shields and goggles were cleaned and disinfected. Contingency plans were continuously implemented as Covid-19 infections curtailed the staff available to dialyse patients; the shortage of qualified personnel was due to illness. Physicians communicated daily with the local Covid-19 Response Team to apply best practice changes.

Healthcare workers experience severe emotional stress on the front lines of a pandemic, knowing that some of them might die. The Impact of Events Scale-Revised (IES-R) [10] and the Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) [11-13] were administered to assess their psychological impact and immediate stress. Of the 40 renal healthcare staff members who were on duty during the Covid-19 outbreak, 14 completed the survey. The total response rate was 35.0%. The response rates stratified by employment group were as follows: doctor, 57.1% (100% of total medical staff); nurse’s aide, 7.1% (50% of total nurse’s aide staff); nurse, 35.8% (17% of total nurse staff). The mean IES-R score was 30.50 ± 17.02; of all responders, 6 (42.8%) received a score of 33 or higher, indicating the presence of PTSD (post-traumatic stress disorder). In the HADS 7 staff members (50.0%) scored 8 or above on the anxiety item and 5 (35.7%) scored 8 or above on the depression item (Table II). Prompt psychological help was provided as needed.

#

Employment role

(1=nurse’s aide;

2= nurse; 3=doctor)

HADS D (cut-off >8)

HADS A (cut-off >8)

IES-R

(cut-off >=33)

IES-R Intrusion

Subscale

IES_R

Avoidance

Subscale

IES-R Hyperarousal

Subscale

1 1 14* 14* 44* 2.33 2.00 1.71
2 2 7 7 19 0.57 1.25 0.71
3 2 7 10* 27 1.14 1.13 1.43
4 2 5 7 18 0.71 0.88 0.86
5 2 10* 12* 36* 2.00 0.88 2.14
6 2 11* 13* 55* 2.43 2.63 2.43
7 3 7 5 10 0.71 0.50 0.14
8 3 11* 15* 53* 3.14 1.88 2.29
9 3 3 4 20 1.57 0.63 0.57
10 3 12* 16* 59* 3.57 2.04 2.57
11 3 7 6 15 0.57 0.88 0.57
12 3 1 4 10 0.57 0.75 0.00
13 3 8 11* 39* 2.00 1.50 1.86
14 3 5 9 22 1.43 0.50 1.14

Mean
7.71 9.50 30.50 1.62 1.24 1.31
(SD)
(3.60) (4.11) (17.02) (0.99) (0.66) (0.86)
Table II: IES-R and HADS measurements in renal healthcare staff members

Our infection rates were 12.5% for medical staff (1 out of 8), 20% for nurses (6 out of 30) and 50% for nurse’s aides (1 out of 2); most infections and subsequent absences from duty occurred in March 2020. Nobody needed hospitalization and everyone had a benign course.

Management of hemodialysis patients

We drew up a triaging plan to identify infected patients before they entered the treatment area. Subjects with signs and symptoms (fever, cough, dyspnoea, rhinorrhoea, conjunctivitis or diarrhoea) or those who had had contact with the new coronavirus infected people were asked to inform staff by phone to anticipate their arrival. Stable patients waited in the outdoor parking. They were welcomed and screened one-by-one by staff members at the new entry, as described in detail above. According to their medical status, patients were accompanied one by one to distinct changing and waiting rooms, equipped with given numbered lockers. We had two available changing rooms: one was dedicated to asymptomatic patients, the other to infected ones. The latter was also outfitted as waiting room for infected patients with suitably spaced armchairs. While time-consuming, the procedure allowed to avoid moving across areas and increased safety; Collective Patient Transport personnel was very cooperative in managing travel management despite some delay.

In absence of positive finding, the patient proceeded to normal dialysis treatment. If an abnormal body temperature (≥ 37.5°C) or any signs and symptoms or contact history were detected, the patient was screened for Covid-19 in a dedicated room and submitted to nasopharyngeal swab, thoracic X-ray, and biochemical determinations. If the first swab came back negative but thoracic X-ray and clinical criteria were highly suspected for Covid-19, patients were treated as if they were infected and re-examined for SARS-CoV-2 nucleic acid [14]; most of them turned out positive. Patients with dyspnoea and signs of organ dysfunction were referred to the emergency ward. If Covid-19 was excluded, the patient came back for routine dialysis. Patients with suspected or confirmed Covid-19 were clustered in designated hemodialysis rooms or grouped during the same shift at the end-of row stations.

During the dialysis session, nurses provided education on keeping social distances, coughing and sneezing etiquette, how to use face masks, how to dispose of contaminated items, and how and when to perform hand hygiene. Patient snack time during the session was cancelled.

Discontinuation of isolation was determined on a case-by-case basis, depending on the resolution of the symptoms, imaging improvement (thoracic x-ray and/or computed tomography) and the detection of two consecutive negative nasopharynx swabs.

The world pandemic created concern in many hemodialysis patients. Hence, IES-R [10] and HADS [11-13] were administered to assess their psychological impact and immediate stress. Of the 130 hemodialysis patients, 29 completed the survey. The total response rate was 22.3% (13 female and 16 male). The mean IES-R score was 26.93 ± 17.61; of all responders, 10 (34.4%) received a score of 33 or higher, indicating the presence of PTSD (post-traumatic stress disorder). In the HADS, 5 patients (17.2%) scored 8 or above on the anxiety item and 4 (13.7%) scored 8 or above on the depression item (Table III). Psychological help was provided as needed by phone or appropriate electronic means.

#

Age

(years)

Gender

(1=Male; 2=Female)

HADS Depression (cut-off >8) HADS Anxiety (cut-off >8) IES-R     (cut-off >=33)

IES-R

Intrusion

Subscale

IES_R Avoidance

Subscale

IES-R Hyperarousal

Subscale

1 75 2 3 4 15 0.75 0.57 0.67
2 67 1 0 1 25 0.75 1.88 0.67
3 56 1 1 2 23 0.88 1.25 1.00
4 76 2 12* 8 53* 2.38 2.13 2.83
5 79 2 16* 15* 58* 3.00 2.00 3.00
6 49 1 4 4 18 1.13 0.88 0.33
7 30 2 15* 14* 59* 2.50 2.38 3.33
8 57 1 2 4 20 0.75 0.88 1,17
9 67 1 6 5 34* 1.63 1.75 1.17
10 81 1 1 2 12 0.75 0,75 0.00
11 51 1 6 4 27 1.58 1.00 1.00
12 68 2 1 2 14 1.00 0.29 0.67
13 61 2 5 1 20 0.50 1.25 0.83
14 71 2 7 8 54* 0.63 0.50 0.17
15 74 1 2 5 20 3.00 1.88 2.33
16 49 2 3 3 36* 1.50 0.63 0.50
17 49 2 3 4 18 3.38 2.04 2.67
18 81 1 2 3 17 0.50 0.88 0.67
19 75 1 7 8 21 0.75 0.88 1.17
20 62 2 10* 12* 57* 2.75 2.50 2.00
21 54 1 7 8 55* 1.25 0.38 1.17
22 64 2 1 1 8 1.00 1.13 1.67
23 52 2 3 7 19 0.75 0.88 0.83
24 69 1 7 14* 37* 2.29 2.00 1.67
25 89 1 5 5 0 1.75 0.88 2.50
26 67 1 0 3 20 0.50 0.75 0.00
27 38 2 4 10* 34* 2.38 2.63 2.50
28 68 1 1 0 7 2.00 1.50 1.83
29 73 1 0 0 0 1.38 0.50 1.17

Mean 63.86
4.62 5.41 26.93 1.49 1.27 1.36
(SD) (13.59)
(4.26) (4.28) (17.61) (0.87) (0.69) (0.94)
Table III: IES-R and HADS measurements in hemodialysis patients

Covid-19 was diagnosed from 10th to 30th March 2020 in 23 people out of a population of 130 hemodialysis patients (infection rate 17.6%, mean age 68±14 years, dialysis vintage 52±47 months, 14 male and 9 female). Infected patients’ hospitalization rate was 61%. Seven patients died (mean age 71±10 years, 6 male and 1 female); at the initial presentation of the disease, their White Blood Cells Count (6.5±2.1 vs 4.9±1.6 103/mcL, p<0.05), Neutrophils (80.9±8.8 vs 69.9±13.7 %, p < 0.05) and C-reactive Protein level (153.9±57.9 vs 47.5±49.4 mg/L, p<0.05), tested by Student’s t-test for paired data, were significantly higher than in recovered Covid-19 patients. Detailed data are provided in Table IV.

#

Age

(years)

Gender

(1=Male; 2=Female)

Dialysis vintage (months) Presenting symptoms/signs

Pneumonia

(x-ray or CT scan)

Laboratory Findings Treatment Hospitalization

Outcome

(1=death; 2=recovery)

Fever Cough Dyspnea GI Myalgia

WBC

(103/mcL)

N

(%)

D-dimer (ng/ml)

CRP

(mg/L)

Antiviral HCQ LMWH
1 60 1 24 X
X X
X 5.7 87.7
118.6 X X
X 1
2 84 1 28 X X

X 7.6 70.0
128.1 X

X 1
3 84 1 26 X

X 9.1 76.4
207.8

X 1
4 60 2 65 X X

X 3.7 73.8 651 90.1 X X
X 1
5 84 2 26 X X

X 3.5 73.7 6122 90
X
X 2
6 60 1 2 X

3.6 50.6 578 28.4
X
X 2
7 69 1 57 X
X

X 6.4 82.3 2006 255.7 X X
X 1
8 73 2 37 X

X 2.3 58.4
27.6
X

2
9 65 1 55 X

4.9 72.2 306 10.5
X

2
10 65 1 210 X

X 4.3 80.0 859 124.5 X X
X 1
11 83 1 138 X
X

X 3.1 70.6 1720 14.2
X X
2
12 61 2 8 X

X 7.3 88.5 3835 40.4 X X
X 2
13 74 1 68 X

X 5.8 82.9 1838 77.8

X X 2
14 82 2 73 X

X
X 5.8 38.7 1012 6.4
X

2
15 78 1 8 X

X 9.2 96.1 20000 153 X X
X 1
16 37 2 45 X

X X 4.6 59.6 1356 2.9
X X
2
17 76 1 21 X

X 4.4 88.8 2016 87.7
X

2
18 47 2 58 X

5.7 69.2 1083 23.2
X X
2
19 66 1 106 X

X 3.0 67.7 4715 84.3
X X X 2
20 86 1 5 X
X

X 8.4 86.2 1620 194.2

X X 2
21 73 1 38 X

6.5 65.5 1027 21.5
X X
2
22 38 2 73 X

X 4.6 68.1 481 36.9
X X
2
23 67 2 26 X
X

X 5.3 78 1002 15

X X 2
Table IV: Clinical features of hemodialysis patients with Covid-19 infection in order of disease onset
Abbreviations: GI: gastrointestinal symptoms; WBC: white blood cells count; N: neutrophils; CRP: C-reactive Protein; Antiviral: lopinavir/ritonavir; HCQ: hydroxychloroquine; LMWH: low molecular weight heparin.

Home hemodialysis and peritoneal dialysis

Patients continued the treatment at home using electronic systems for clinical management. None of them (21 patients on peritoneal dialysis and 3 on home hemodialysis) developed symptomatic infection.

Conclusions

COVID-19 is a major global human threat that has turned into a pandemic. Being prepared for a surge of patients, suspected or confirmed, is crucial to minimize the risk for other patients and personnel taking care of them. We are currently facing a new, bigger wave; cases are surging mainly in other provinces and our hospital is supporting them.

The best reward. Courtesy of Simona Zerbi

Acknowledgments

The author thanks all the nurses and nurse’s aides of their Dialysis Centres of Treviglio Hospital and Romano di Lombardia Hospital for their suggestions and invaluable effort.

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La spondilodiscite nei pazienti emodializzati: una nuova patologia emergente? Dati di un centro italiano

Abstract

I pazienti emodializzati (HD) sono ad alto rischio di complicanze infettive come la spondilodiscite. L’obiettivo di questo studio retrospettivo è stato quello di valutare i casi di spondilodiscite infettiva che si sono verificati tra i pazienti in HD presso il nostro centro tra maggio 2005 e ottobre 2019.

In 14 anni, ci sono stati 9 casi (età media 69±12 anni). Le principali comorbidità riscontrate sono state diabete mellito (55,6% dei pazienti), ipertensione (55,6%), malattie ossee (22,2%), neoplasie (11,1%) e artrite reumatoide in terapia con steroidi (11,1%). L’esordio clinico comprendeva dolore al rachide (100% dei casi), febbre (55,6%), deficit neurologici (33,4%), leucocitosi (55,6%) ed elevati valori di PCR (88,9%). La maggior parte dei casi è stata diagnosticata mediante risonanza magnetica (66,7%), con un coinvolgimento più frequente della regione lombare (77,8%). Le emocolture sono risultate positive in cinque pazienti; tre di loro utilizzavano un catetere quale accesso vascolare per HD e, in due casi, è stata necessaria la sua rimozione. L’intervallo di tempo medio tra l’insorgenza dei sintomi e la diagnosi era di 34±42 giorni.

Tutti i pazienti hanno ricevuto una terapia antibiotica per una durata media di 6 settimane; la maggior parte dei casi è stata inizialmente trattata con vancomicina o teicoplanina e ciprofloxacina. La maggior parte dei pazienti (77,8%) è andata incontro a risoluzione dopo una media di 3,5 mesi.

La spondilodiscite infettiva in HD deve essere sospettata in presenza di dolore al rachide, anche in assenza di febbre o dei fattori di rischio tradizionali. Una diagnosi precoce potrebbe migliorare l’outcome. Un attento monitoraggio dell’accesso vascolare, oltre alle corrette procedure di disinfezione, è importante per evitare questa complicanza.

 

Parole chiave: spondilodisciti, emodialisi, dolore al rachide, accesso vascolare, infezioni, batteriemia

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Introduction

Septicemia and infections contribute to 12% of deaths in uremic patients [1].

Hemodialysis (HD) patients represent a risk category for bacteremia (in particular caused by S. aureus), because of the coexistence of multiple risk factors: the immunodepression typical of uremia, the frequent venopunctures of native and prosthetic fistulas and the presence of temporary or permanent venous catheters [23].

One of the possible complications of bacteremia is spondylodiscitis, defined as infection of the vertebra and intervertebral disc sometimes extended to the surrounding soft tissues [47]. The incidence of this disease varies between 1:250,000 patients/year [89] and 0,4-2,4:100.000 patients/year [5] in the general population, while the major studies carried out on HD patients report an incidence of 1:80–1:215 patients/year [1011].

Although bacterial spondylodiscitis is one of the most serious complications that can occur to dialysis patients, few cases have been reported in the literature; it is therefore not clear which is the best clinical management. Moreover, diagnosis may be often delayed due to the insidious onset of the symptoms.

Considering the cases occurred in our center, in this work we analyze the clinical features and the problems related to the diagnosis and the therapy of spondylodiscitis in HD patients; the possible risk factors related to the onset of this disease are also considered.

 

Methods

A retrospective study has been conducted by evaluating all cases of infective spondylodiscitis that occurred between May 2005 and October 2019 among the HD patients at our center (IRCCS Multimedica, Sesto San Giovanni, Milan, Italy).

Patients were identified according to a diagnosis of “spondylodiscitis” and “ESRD” from the hospital records. The diagnosis of infective spondylodiscitis was based on clinical data, laboratory results [5, 12] and diagnostic imaging tests [1213]. The exclusion criteria were as follows: post-operative spinal infection, patients affected by chronic renal insufficiency not in hemodialysis, patients who received HD for less than 14 days. We finally included 9 cases.

For each patient, demographic data, personal medical history, dialytic age and type of vascular access were collected. The baseline characteristics included age, gender, primary cause of ESRD and main comorbidities (diabetes mellitus, hypertension, malignancy, bone and joint diseases). Regarding infective spondylodiscitis, initial clinical symptoms, laboratory and culture test results, diagnostic tools and location of spinal infection were collected for each patient. We focused in particular on the time interval between the onset of symptoms and the diagnosis, often delayed.

Finally, we collected data regarding the treatments performed and the patients’ outcomes.

 

Results

In 14 years, there have been 9 cases of infective spondylodiscitis in our center, with an estimated incidence of 1:200 patients/year. The incidence was calculated by comparing the number of cases to the dialysis population over 14 years (we usually treat chronically 100 HD patients).

Table 1 shows the clinical characteristics of the patients with infective spondylodiscitis treated in our center. Sixty-seven percent of patients were male, the mean age was 69±12 years. The primary causes of ESRD included diabetic nephropathy (3 patients, 33.4%), obstructive nephropathy (2 patients, 22.2%), autosomal dominant polycystic kidney disease (1 patient, 11.1%), arterial hypertension (1 patient, 11.1%) and unknown causes (2 patients, 22.2%). Five patients (55.6%) were affected by diabetes mellitus, 11.1% by obesity, 55.6% by arterial hypertension and 22.2% by bone diseases. One patient was known for rheumatoid arthritis and was in chronic treatment with low-dose steroids and azathioprine; none of the other patients received chronic immunosuppressive therapy. One patient was affected by prostatic cancer.

All patients had back pain as an initial symptom, 55.6% had fever, while 33.4% had neurological symptoms, such as limb weakness and paresthesia (Table 2).

 

Patient Age [years] Gender Cause of ESRD Comorbidities
1 62 M Diabetes Diabetes
2 78 M Unknown Myelodysplasia
3 63 M Unknown Obesity, arterial hypertension, hypothyroidism, diabetes
4 78 F Unknown Rheumatoid arthritis, osteoporosis
5 69 F Nephrolithiasis Diabetes, secondary hyperparathyroidism
6 73 F ADPKD Diabetes, arterial hypertension, Graves’ disease, vasculopathy
7 88 M Obstructive nephropathy Arterial hypertension, prostatic cancer
8 48 M Diabetes Diabetes, arterial hypertension
9 61 M Arterial hypertension Arterial hypertension
ESRD, end stage renal disease; ADPKD, autosomal dominant polycystic kidney disease
Table 1: Characteristics of the patients with infective spondylodiscitis in care at our center.

 

Patient Back Pain Fever Neurological symptoms WBC CRP Diagnostic tools Location
1 Yes Yes No 26700 26.7 CT, MRI D9-D10
2 Yes Yes No 28000 22 MRI L5-S1
3 Yes No Yes 10200 5.83 MRI L3-L4
4 Yes No Yes 3800 9.9 MRI L4-L5
5 Yes Yes Yes 15500 10.1 MRI D4-D5
6 Yes No No 6230 8.52 CT, MRI L4-L5
7 Yes No No 5290 0.3 MRI L4-L5
8 Yes Yes No 22500 31.8 CT L4-L5
9 Yes Yes No 7130 3.7 MRI L1-L2
WBC, white blood cell count (cells/ml); CRP, c-reactive protein (mg/dl); MRI, magnetic resonance imaging
Table 2: Initial clinical presentation, initial laboratory results, diagnostic tools, location of infection.

 

Figure 1: MRI of the lumbosacral spine without gadolinium contrast showing discitis at the L4–L5 level (patient n. 6)

 

At hospital admission 55.6% of patients had leukocytosis, while 88.9% had elevated CRP levels (Table 2).

Six patients (66.7 %) had their diagnoses confirmed by magnetic resonance imaging (MRI) (Figure 1), while two had a CT performed prior to MRI (Table 2). One patient had his diagnosis confirmed by CT only (it was not possible to perform MRI because of the presence of a metallic foreign object in the patient’s body). All patients had performed a spine radiograph that turned out not to be diagnostic. In no case it was necessary to perform a FDG-PET for the diagnosis of spondylodiscitis. Echocardiography was performed in 2 cases, both negative for valvular vegetation, to exclude infective endocarditis.

The lumbar level was the most common site of infection (7 patients, 77.8 %); in 2 patients (22.2 %), the thoracic spine was also involved, while in no case the cervical spine was involved (Table 2).

The mean dialytic age was 33±38 months, as reported in Table 3. Four patients (44.4 %) used an arteriovenous fistula (AVF) as vascular access for hemodialysis, 1 patient (11.1 %) used an arteriovenous graft (AVG), 3 patients (33.4 %) used a tunneled cuffed catheter (TCC), and 1 patient (11.1 %) used a non-tunneled catheter (NTC) (Table 3). Two patients had experienced thrombosis of the arteriovenous fistula for hemodialysis and underwent endovascular surgery. The surgical interventions had not been successful; for this reason, central venous catheters for hemodialysis had been positioned (a tunneled cuffed catheter in one case, a non-tunneled catheter, then removed and replaced, in the other). Blood cultures were positive in five cases, four for S. aureus (Table 3) and one for S. agalactiae. In the first of our 9 cases, the non-tunneled catheter, which was the source of the infection, was removed and replaced. In the second case the infection was successfully treated without the need of removing the tunneled cuffed catheter. In the third and fourth cases, the patients had AVFs and no sign of local infection. In the fifth case, the removal of the TCC was necessary due to the persistence of a septic status related to the catheter. A NTC was subsequently placed and an AVF was created.

 

Patient Dialytic age [months] Vascular access Blood culture Bone biopsy Diagnostic delay
1 45 NTC S. aureus Not executed 1 month
2 24 AVF Negative Not executed 3 months
3 3 TCC S. aureus Not executed 5 days
4 57 AVF Negative Not executed 10 days
5 12 AVF S. aureus S. aureus 3 weeks
6 120 AVG Negative Negative 4 months
7 16 TCC Negative Not executed 3 weeks
8 1 TCC S. aureus Negative 3 days
9 15 AVF Streptococcus agalactiae Not executed 5 days
AVF, arteriovenous fistula; AVG, arteriovenous graft; NTC, non-tunneled catheter; TCC, tunneled cuffed catheter
Table 3: Dialytic age, vascular access for hemodialysis, culture results, time interval between onset of symptoms and diagnosis

 

A bone biopsy was performed in three instances (Table 3). In the first case, the patient developed a paraplegia with level D4 during hospitalization; she was therefore subjected to a neurosurgical operation of bone marrow decompression. The bone culture test confirmed the diagnosis of S. aureus spondylodiscitis. Despite surgical intervention and the use of targeted systemic antibiotic therapy, the recovery of lower limb function was not achieved. In the second case, a bone biopsy was performed because of the persistence of painful symptoms after months of antibiotic therapy; the cultural exam of the disc and the vertebral body was negative; the patient was then discharged with a diagnosis of chronic spondylodiscitis. In the third case, the bone biopsy was also performed due to the persistence of painful symptoms and the exam resulted negative.

The mean time interval between the onset of symptoms and the diagnosis was 34±42 days (Table 3). All patients received antibiotic treatment and the mean treatment duration was 6 weeks (Table 4). In most cases, vancomycin or teicoplanin plus ciprofloxacin were used as initial antibiotics (Table 4). The aim of the initial empiric treatment was to cover Staphylococci and Gram-negative bacilli. One patient underwent surgical intervention due to progressive neurologic deficits, as reported above. In four cases, the use of an orthopedic corset was prescribed (Table 4).

One patient had another infective spondylodiscitis within 2 years, caused by a different organism to in his first event. One patient had long-term neurologic sequelae despite surgical treatment. The others 7 patients recovered after a mean of 3.5 months (Table 4).

 

Patient Antibiotics Duration of antibiotic therapy Surgical treatment Orthopedic corset Outcome
1 Vancomycin plus gentamicin 4 weeks No Yes Recurrent after 2 years
2 Vancomycin plus ciprofloxacin; then teicoplanin plus ceftazidime 8 weeks No No Resolution after 2 months
3 Vancomycin plus ciprofloxacin plus ceftazidime 8 weeks No No Resolution after 3 months
4 Teicoplanin plus ciprofloxacin 4 weeks No Yes Resolution after 3 months
5 Vancomycin plus ciprofloxacin 8 weeks Yes, bone marrow decompression / Paraplegia D4
6 Levofloxacin plus rifampicin 4 weeks No Yes Resolution after 8 months
7 Ciprofloxacin 8 weeks No No Resolution after 3 months
8 Teicoplanin; then Linezolid 8 weeks No Yes Resolution after 4 months
9 Vancomycin plus levofloxacin 4 weeks No No Resolution after 1 month
Table 4: Treatments and outcome of patients

 

Discussion

In our center there have been 9 cases of infective spondylodiscitis over 14 years, with an estimated incidence of 1:200 patients/year, which is in line to what has been previously reported in the literature regarding HD patients [1011].

The mean age of the patients considered in our study was 69±12 years, suggesting, as is also reported in the literature, that in recent years spondylodiscitis has evolved from an acute pathology with a high mortality mostly affecting young patients to a more indolent disorder affecting elderly patients, with a reduced mortality but more frequent relapses and debilitating sequelae [14].

The most frequent comorbidities found in our patients were diabetes mellitus (55.6%), arterial hypertension (55.6%) and bone diseases (22.2%). Several risk factors for spondylodiscitis are reported in the literature: diabetes mellitus, intravenous drug abuse, liver disease, immunodeficiency, alcoholism, rheumatoid arthritis, steroid therapy, immunosuppressive therapy, tumors [1516]. The prevalence of arterial hypertension among our cases of spondylodiscitis appears lower than that of the hemodialysis population (55.6% vs 80%); however, the relationship reported in previous studies between arterial hypertension and spondylodiscitis in HD patients is an association, not a cause and effect relationship. The prevalence of diabetes mellitus in our sample appears to be higher than that reported in the literature among hemodialysis patients (55.6% vs 30%). This could indicate that diabetes can favor infectious processes, including spondylodiscitis, and confirms that diabetes mellitus could be a risk factor for vertebral infections, as reported in previous studies. It is interesting to note that in our case series one patient was treated for rheumatoid arthritis with low-dose steroids and azathioprine at the time of the spondylodiscitis episode; another patient was affected by prostatic cancer.

Our small sample of patients seems therefore representative of the main risk factors for spondylodiscitis, except for alcoholism and liver disease; in it we found diabetes mellitus, rheumatoid arthritis, steroid therapy and cancer. Moreover, other risk factors, related to the state of uremia and to dialysis treatment, may play a decisive role in the onset of spondylodiscitis: they are the immunodepression typical of uremia, the frequent use of central venous catheterization as vascular access for hemodialysis, the frequent venopuncture of the fistulas, both native and prosthetic, and the endovascular surgery procedures for thrombosis of the vascular access, with the consequent greater risk of bacteremia and infectious complications [23]. In our case series, 44.4% of patients used an AVF as vascular access for hemodialysis, 11.1% used an AVG, 33.4% used a TCC, and 11.1% used a NTC. Two patients had experienced thrombosis of the arteriovenous fistula, requiring endovascular surgery. Moreover, the blood cultures resulted positive for S. aureus in three of the four patients with central venous catheter and the catheter removal was necessary in two cases. A previous article reports that 91% of their spondylodiscitis cases used a central venous catheter instead of an arteriovenous fistula as vascular access for hemodialysis [17]. For this reason, possible preventive strategies in hemodialysis patients are the choice of AVF as vascular access, as it is associated with a lower incidence of spondylodiscitis compared to the TCC [11], and the close monitoring of the vascular access, paying particular attention to disinfection procedures and aseptic techniques [18].

In our case series, all patients had back pain at the onset of symptoms, while fever and neurological symptoms were present only in some. The literature also describes back pain as the main clinical manifestation of the disease; it is present in 90% of all cases, at the level of the affected bone metamer [15]. Fever is not a constant finding and is present only in half of the cases, while neurological symptoms are found in 30% of patients with spondylodiscitis [1516]. At hospital admission 55.6% of our patients had leukocytosis, 88.9% had elevated CRP levels. In the literature, leukocytosis is reported in 40% of cases and an increase in inflammatory indices in 80% of them [19].

Magnetic resonance imaging of the spine is the most sensitive and specific radiological method to diagnose vertebral osteomyelitis; it is also the procedure of choice to assess the extent of the disease, the involvement of soft tissues and neurological structures and the possible presence of abscesses [13]. Spine radiography is often performed first and shows alterations in 89% of cases [13]; however, it has a reduced sensitivity and specificity, especially in the early stages [20]. CT is less sensitive than MRI and is generally used when the latter is contraindicated, as well as to perform CT guided percutaneous biopsy [20]. A final exam that can help locate abnormalities and monitor the response to treatment is FDG-PET, which is especially indicated in cases where the patient cannot undergo MRI [12, 21]. In our case series, 66.7% of patients had their diagnoses confirmed by MRI, one patient had his diagnosis confirmed by CT, while two patients had a CT performed prior to MRI. In no case we performed FDG-PET.

In our sample of patients, the lumbar spine was the most common site of infection, followed by the thoracic spine. Generally, the lumbar vertebrae are the most frequently affected (60-70% of cases in the literature) given their wide vascularization [22]. As reported in previous studies, in 10% of cases the infection localizes at the cervical level (the site that can most frequently lead to neurological complications); in 20-30% of cases it is localized at the thoracic level, while the sacral localization is found in less than 10% of cases [5, 23].

In our study, blood cultures were positive in five instances, four for S. aureus and one for S. agalactiae. Spondylodiscitis are generally due to a hematogenous infection by S. aureus (50% of cases in the literature), but episodes caused by Gram-negative, P. aeruginosa, S. epidermidis, Streptococci of group C and G have been described (especially in diabetic patients) [4]. Generally, blood cultures are positive in 50-70% of patients with vertebral osteomyelitis [1516].

We performed a bone biopsy in three cases. CT-guided percutaneous vertebral disc biopsy may be considered in patients with negative blood cultures who do not respond to antibiotic therapy; it identifies the pathogen in 60-70% of cases. The possibility of identifying the causative pathogen is reduced if the patient has previously taken antibiotics. The histological examination of the biopsy may show disc necrosis and neutrophil infiltration, too [5]. In patients with suspected spondylodiscitis, with persistent symptoms despite antibiotic therapy and negative microbiological tests (blood culture and disc biopsy) it is indicated to repeat a second percutaneous biopsy and eventually proceed with an open biopsy, that is positive in 75% of cases [5, 12].

All our patients received antibiotic treatment, in most of the cases vancomycin or teicoplanin plus ciprofloxacin as initial therapy. Randomized controlled trials on empirical antibiotic therapy have not yet been conducted and therefore no antibiotic, alone or in an association, is currently considered superior to the others in treating this infection. Usually, an empirical antibiotic therapy is set up with broad-spectrum antibiotics with anti-staphylococcal activity (for example vancomycin or teicoplanin), also associating an agent with anti-negative bacilli activity [2425]. Antibiotic therapy should continue for at least 4-8 weeks (up to 6-12 weeks) [2425]. In our case series, the mean treatment duration was 6 weeks.

The recommended therapy also consists in immobilization, with bed rest with analgesia for at least 2-4 weeks, followed by the gradual mobilization with orthopedic corset; this was prescribed to four of our patients. Surgery can be indicated if there are neurological deficits, radicular compression, a need to prevent and correct instability and deformity, severe persistent pain, or when it is necessary to perform drainage of abscesses or open biopsy [6, 23]. In our case series, only one patient underwent surgical intervention due to progressive neurologic deficits.

The mortality rate for spondylodiscitis among HD patients is reported at 16.7%. In our case series, no patient died due to infection, although one had a second infective spondylodiscitis within 2 years and another suffered from long-term neurologic sequelae, despite surgical treatment. The others seven patients recovered after an average of 3.5 months.

An early diagnosis that identifies, where possible, the responsible microorganism, could prevent the development of such complications and could improve the outcome for patients, allowing for a prompt resolution of the infective episode [14]. An algorithm on the possible diagnostic/therapeutic workup for the management of suspected cases of spondylodiscitis among hemodialysis patients is shown in Figure 2.

 

Figure 2: Algorithm on the possible diagnostic/therapeutic workup for the management of suspected cases of spondylodiscitis among hemodialysis patients.

 

Our study certainly presents some limits due to the reduced number of cases and its descriptive and retrospective nature. However, it is the first Italian study that focuses on this rare disease, characterized by important mortality and complications, especially among hemodialysis patients, and on the diagnostic delay that often occurs.

 

Conclusions

Infective spondylodiscitis must be suspected in the presence of back pain in HD patients, even in the absence of fever and traditional risk factors. In order to improve the outcome for patients and obtain a prompt resolution, it is important to get an early diagnosis by identifying, if possible, the responsible microorganism, and to avoid any delays in the diagnosis. Finally, the close monitoring of vascular access, and a great attention to disinfection procedures and aseptic techniques are all important to avoid these serious infectious complications.

 

 

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Efficacia e tollerabilità nel lungo termine dell’etelcalcetide nel trattamento dell’iperparatiroidismo secondario grave del paziente in emodialisi

Abstract

Introduzione: L’etelcalcetide si è dimostrato efficace e ben tollerato nel trattamento dell’iperparatiroidismo secondario (IPS) del paziente in emodialisi (HD). Nel presente studio, della durata di 12 mesi, abbiamo valutato l’efficacia e la tollerabilità del trattamento con etelcalcetide in un gruppo si pazienti con IPS grave nonostante la concomitante terapia con cinacalcet e/o paracalcitolo. Pazienti e Metodi: Abbiamo selezionato 24 pazienti con livelli di PTH >500 pg/mL ( range 502-2148 pg/mL) nonostante la terapia con cinacalcet e/o analoghi della vitamina D. Il dosaggio iniziale dell’etelcalcetide è stato di 7.5 mg a settimana, quindi veniva titolato in base ai livelli della calcemia totale corretta per l’albumina (CaALb_c) e del PTH. Il trattamento veniva temporaneamente sospeso se i livelli della CaALb_c erano 30% rispetto ai valori basali. Risultati: Al F-U la riduzione dei livelli del PTH era > 30% nell’83% dei pazienti. I livelli del PTH si riducevano da 1169 ± 438 a 452±241 pg/mL al F-U (P < 0.001). La riduzione percentuale dei livelli di PTH al F-U era pari a -56 ± 25%. La CaALb_c e la fosforemia si riducevano da 9.8 ± 0.4 mg/dL a 9.0 ± 0.6 mg/dL (P < 0.001) e da 6.1 ± 1.3 mg/dL a 4.9 ± 1.3 mg/dL (P < 0.01), rispettivamente. L’ipocalcemia è stato il principale effetto collaterale, mai tale da richiedere la sospensione del trattamento, risultando più marcata nei pazienti con i livelli basali di PTH e t-ALP più elevati. Nel corso dello studio la percentuale dei pazienti trattati con calcio carbonato passava dal 33% al 54% e quella dei pazienti trattati con paracalcitolo passava dal 33% al 79%. Al F-U il dosaggio medio settimanale dell’etelcalcetide era di 21.0 ± 9.5 mg (range 7.5-37.5 mg/settimana). Conclusioni: Il trattamento dell’IPS grave con etelcalcetide si è dimostrato efficace e sicuro nel lungo termine. L’ipocalcemia, il più frequente effetto collaterale, è risultata più evidente nei pazienti con le forme più gravi di IPS e quindi verosimilmente da ricondurre ad una riduzione del turnover osseo piuttosto che ad un effetto intrinseco dell’etelcalcetide.

 

Parole chiave: etelcalcetide, emodialisi, iperparatiroidismo secondario, paracalcitolo, cinacalcet

Introduzione

L’iperparatiroidismo secondario (IPS) è una complicanza comune e clinicamente significativa della malattia renale cronica (CKD), soprattutto nei pazienti in trattamento emodialitico (HD) [14].

Gli elevati livelli di paratormone (PTH), insieme alle alterazioni del calcio e del fosforo, si associano a calcificazioni vascolari, fratture scheletriche, aumentata morbilità e mortalità cardiovascolare [58]. In particolare, studi epidemiologici condotti in pazienti in HD hanno fornito evidenze sostanziali che livelli di PTH elevati, in particolare modo quando >600 pg/mL, sono associati ad un aumentato rischio di eventi cardiovascolari e mortalità cardiovascolare [9, 10]. Fino a pochi anni fa il trattamento dell’IPS era principalmente basato sull’impiego degli analoghi della vitamina D, dei calciomimetici e della paratiroidectomia [1, 2, 5, 1113]. Tuttavia, l’impiego degli analoghi della vitamina D è spesso gravato da effetti collaterali quali ipercalcemia ed iperfosforemia, che ne possono limitare l’impiego [14, 15]. L’impiego del calciomimetico cinacalcet, seppur più efficace rispetto agli analoghi della vitamina D nel controllo delle varie componenti della CKD-MBD [1620], è spesso limitato dalla elevata frequenza di effetti collaterali e dalla scarsa aderenza terapeutica [21]. Al fine di migliorare il trattamento dell’IPS, è stato recentemente introdotto un nuovo calciomimetico, l’etelcalcetide (Parsabiv®, Amgen Inc.), somministrabile per via endovenosa (e.v.) al termine della seduta HD [22, 23]. La sicurezza e l’efficacia dell’etelcalcetide è stata dimostrata da diversi trials clinici [2427]. L’etelcalcetide è risultato, rispetto al cinacalcet, più efficace nel controllo dei principali parametri della CKD-MBD [32]. Nel presente studio, della durata di 12 mesi, abbiamo valutato retrospettivamente l’efficacia, intesa come riduzione dei livelli di PTH >30% rispetto ai valori basali, e la tollerabilità dell’etelcalcetide in un gruppo selezionato di pazienti in HD con IPS grave nonostante fossero in trattamento con le terapie tradizionali (cinacalcet e/o paracalcitolo) o non passibili di trattamento con questi farmaci per la comparsa di effetti collaterali.

 

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