Novembre Dicembre 2016

I nuovi biomarcatori della CKD-MBD

Abstract

L’insufficienza renale cronica comporta alterazioni del metabolismo minerale, scheletriche e dell’apparato cardiovascolare (CKD-MBD) che hanno un’importante impatto sulla sopravvivenza dei pazienti nefropatici. Meccanismi fisiopatologici sempre più complessi si sono andati scoprendo in questi ultimi anni con evidenza di nuove molecole coinvolte nello sviluppo della CKD-MBD. Oltre l’asse PTH/Vitamina D, la più recente scoperta di un nuovo asse FGF23/Klotho ha ampliato le conoscenze sui meccanismi di omeostasi minerale ma anche di più complessi meccanismi di invecchiamento cellulare, sviluppo di calcificazioni vascolari e rimodellamento cardiaco. È divenuta anche più evidente l’importanza dell’osso come organo endocrino con produzione di molecole come la sclerostina, coinvolta nella regolazione della proliferazione e differenziazione osteoblastica, e le Sibling una famiglia di proteine con attività di regolazione del metabolismo minerale locale osseo e sistemico. La possibilità di attribuire la caratteristica di biomarker della CKD-MBD per queste nuove molecole dipende dalla loro eventuale capacità di esprimere un processo fisiopatologico, identificare pazienti a rischio, evidenziare la risposta ad un trattamento terapeutico e di essere facilmente identificabili e quantificabili sui liquidi biologici. Al momento tali caratteristiche sembra possano essere attribuite all’FGF23, mentre per le altre molecole di più recente scoperta sono necessari ulteriori studi e migliore definizione del loro dosaggio.

Parole chiave: ckd-mbd, fgf23, Klotho, Sclerostina, Sibling

 

Introduzione

Le alterazioni del metabolismo minerale ed osseo secondarie all’insufficienza renale cronica, che definiscono il quadro della CKD-MBD (Chronic Kidney Disease- Mineral Bone Disorder), hanno meccanismi fisiopatologici complessi che coinvolgono più organi ed apparati. Le conseguenze di tali alterazioni sono altrettanto complesse e negli ultimi anni abbiamo scoperto interessare non soltanto l’apparato scheletrico ma anche quello cardiovascolare con un importante impatto sulla mortalità. La malattia cardiovascolare rappresenta la principale causa di morte nei pazienti affetti da insufficienza renale cronica [1] (full text). Tipica di questa popolazione infatti è l’elevata prevalenza di patologia vascolare e l’insorgenza di ipertrofia cardiaca. Quest’ultima, presente in circa il 95% dei pazienti con CKD, è un importante fattore alla base della mortalità cardiovascolare poiché può determinare disfunzione diastolica, insufficienza cardiaca, aritmie e morte improvvisa [2]  [3].

A caratterizzare il quadro clinico della CKD-MBD, oltre le note anomalie di laboratorio, negli ultimi anni la ricerca ha evidenziato altre molecole che, prodotte dall’osso e dal rene, sono di rilevante importanza nei meccanismi fisiopatologici delle alterazioni ossee e cardiovascolari (Figura 1). Ad esempio, a parte l’asse PTH/Vitamina D, l’asse FGF23/Klotho è ora conosciuto avere un ruolo chiave nella fisiopatologia del “Mineral Bone Disorder” della CKD perché coinvolto nell’omeostati del calcio, del fosforo e del calcitriolo ma anche in più complessi meccanismi di invecchiamento cellulare.

La conoscenza di sempre più specifici biomarcatori della CKD-MBD è di fondamentale importanza quindi sia nella identificazione delle fasi precoci della sindrome che nella eventuale verifica della efficacia terapeutica. D’altra parte identificare un biomarker significa individuare una molecola con precise caratteristiche. In particolare deve esprimere un processo biologico sia esso fisiologico che patologico, deve essere in grado di identificare un paziente o sottogruppi di pazienti a rischio per un particolare evento, deve poter esprimere la risposta dell’evento patologico ad un trattamento terapeutico. Infine una sostanza può avere identità di biomarker se la sua presenza o assenza o modificazione è individuabile e quantificabile.

In questa breve disamina prenderemo in considerazione alcune delle nuove molecole che più di recente abbiamo conosciuto entrare a far parte della CKD-MBD per valutarne l’eventuale ruolo di biomarcatori.

FGF23

Appartenente alla famiglia delle ‘fosfatonine’, FGF23 (Fibroblast Growth Factor 23) è un fattore circolante che, prodotto nell’osso dagli osteoblasti ed osteociti, agisce come un ormone legandosi, con bassa affinità, a recettori specifici (FGF-R1, 2, 3, 4) [4]. Pur essendo questi recettori ampiamente rappresentati, l’azione di FGF23 si esplica principalmente a livello renale e paratiroideo. Tale selettività di azione è secondaria al legame più stretto che si crea tra FGF23 ed il suo specifico recettore FGF-R attraverso il contemporaneo legame con una proteina trans-membrana ‘Klotho’ che funge da co-recettore. Tale proteina, che è espressa solo a livello renale, paratiroideo e del plesso coroideo, rende l’azione di FGF23 organo specifica.

A livello renale FGF23 mantiene l’omeostasi del fosforo modulandone l’escrezione. In particolare, inibendo l’espressione del co-trasportatore sodio/fosfato (Na-P 2a) sulla membrana cellulare e favorendone l’internalizzazione e la distruzione lisosomiale, determina un aumento della fosfaturia. FGF23 ha azione modulatoria anche sulla sintesi dell’1,25(OH)2D3. In particolare riduce la sintesi inibendo l’attività 1α-idrossilasica ed aumenta il catabolismo incrementando l’attività 24-idrossilasica con un effetto finale di riduzione dei livelli sierici di 1,25(OH)2D3. A livello delle cellule paratiroidee infine inibisce la sintesi e secrezione del paratormone [5].

I livelli sierici di FGF23 si modificano precocemente nel corso dello sviluppo dell’insufficienza renale, sicuramente prima dell’incremento del paratormone ed ancor prima della riduzione dei livelli di 1,25(OH)2D3. L’aumento di FGF23 può essere considerato un precoce meccanismo di adattamento a seguito delle alterazioni del metabolismo minerale in corso di CKD. Incrementi anche momentanei della fosforemia, nelle fasi precoci della CKD, sono di stimolo alla sua produzione che tende quindi a normalizzare la fosforemia ma che contemporaneamente contribuisce alla precoce riduzione dell’1,25(OH)2D3  [6] (full text). L’incremento dei livelli sierici di FGF23 in corso di insufficienza renale cronica è anche da attribuirsi ad una “resistenza tubulare” alla sua azione dovuta ad una riduzione del co-recettore Klotho [7] (full text)  [8].

Ma gli elevati livelli circolanti di FGF23 nella CKD non sono solo associati ad un meccanismo di omeostasi metabolica. Quartili crescenti di FGF23, in una popolazione di pazienti in dialisi, sono risultati associati ad un aumentato rischio di morte [9] (full text) e ad un incremento di eventi cardiovascolari in una popolazione di pazienti con CKD IV stadio [10] (full text). Quindi l’aumento di FGF23 può essere anche considerato un fattore prognostico negativo per eventi cardiovascolari. In un’ampia popolazione di pazienti affetti da CKD non in dialisi, i quartili elevati di FGF23 erano associati ad una maggiore percentuale di ipertrofia ventricolare sinistra (concentrica ed eccentrica). È interessante sottolineare che tale effetto negativo sul cuore è da attribuirsi alla sola azione di FGF23 indipendente da Klotho il quale non è espresso nei cardiomiociti [11]. Studi in vitro e su animali hanno mostrato gli effetti di FGF23 sul miocardio indipendenti dall’interazione con il co-recettore Klotho. FGF23 causava ipertrofia patologica di cardiomiociti isolati di ratto e tale azione avveniva attraverso l’attivazione, FGF-R dipendente, della via di trasduzione intracellulare NFAT-calcineurina che stimola i geni che regolano il rimodellamento miocardico [11]. In topi wild-tipe l’iniezione intracardiaca o endovenosa di FGF23 causava ipertrofia ventricolare sinistra [11]. Infine, in un modello animale di CKD il trattamento con anticorpi bloccanti il recettore per FGF23 attenuava l’ipertrofia ventricolare sinistra in assenza di modifiche della pressione arteriosa [11].

Al contrario FGF23 non sembra avere un ruolo preminente nel determinare calcificazioni vascolari. In un’ampia popolazione di pazienti affetti da insufficienza renale (studio CRIC: Chronic Renal Insifficiency Cohort) il contenuto di calcio coronarico non era diverso per quartili crescenti di FGF23 a differenza della maggiore prevalenza di calcificazione coronarica, nella stessa popolazione, nei pazienti con valori crescenti di fosforemia [12]. Tali risultati fanno prevalere l’ipotesi di un diverso effetto degli elevati livelli di FGF23 rispetto alla fosforemia sull’apparato cardiovascolare. In particolare, mentre l’iperfosforemia sembra avere un ruolo preminente nella genesi delle calcificazioni vascolari, gli elevati livelli di FGF23 influenzerebbero maggiormente l’ipertrofia ventricolare sinistra.

Il ruolo fisiopatologico nella CKD-MBD e la sua potenzialità nell’individuare pazienti a rischio cardiovascolare rendono FGF23 un potenziale nuovo biomarcatore. A cio’ si aggiunga la sua possibilità di esprimere la risposta ad un trattamento terapeutico come evidenziato da una subanalisi dello studio EVOLVE in cui una riduzione significativa dei livelli di FGF23, secondaria a terapia con cinacalcet per la terapia dell’iperparatiroidismo secondario, era associata ad un ridotto rate di mortalità per cause cardiovascolari ed eventi cardiovascolari maggiori [13] (full text).

Klotho

Alpha- Klotho (Klotho) è una proteina scoperta nel 1997, inizialmente nota per la sua attività anti-invecchaimento [14]. Gli animali mutati per questo gene sono infatti caratterizzati da cambiamenti tipici dei processi di invecchiamento nell’uomo quali osteoporosi, calcificazioni vascolari, enfisema, breve aspettativa di vita [14]. Inoltre in questi animali sono presenti peculiari alterazioni del metabolismo minerale.

Successive ricerche hanno mostrato l’evidenza di un’omologia fenotipica tra i modelli animali nulli per il gene Klotho (Klotho-/-) e quelli nulli per il gene FGF23 (FGF23-/-). In ambedue i modelli il fenotipo era caratterizzato da: grave ritardo di crescita; patologie ossee; calcificazioni vascolari; ridotta aspettativa di vita; aumentati livelli sierici di calcio, fosforo, calcitriolo e diminuiti livelli di PTH [15]. Dello stesso periodo era il riscontro che il dominio extracellulare della proteina trans-membrana Klotho potesse legare direttamente vari FGF-Receptors [16] (full text)  [17] compresi quelli specifici per l’FGF23 (FGF-R1, 2, 3, 4). Tali scoperte evidenziavano il ruolo preminente di Klotho nel facilitare il legame dell’FGF23 con i suoi recettori [16] (full text) [17] e conferirgli così la selettività per i suoi organi target. Questo primo riconoscimento della proteina Klotho come fattore importante nella regolazione del metabolismo minerale ha aperto la strada ad una serie di nuove scoperte e ad uno studio più approfondito dell’espressione e delle azioni della proteina stessa.

Ad oggi è noto che la proteina Klotho è espressa in due forme: la forma trans-membrana (TM-Klotho) e la forma solubile (s-Klotho). La forma trans-membrana è una proteina espressa principalmente a livello del tubulo distale renale e delle cellule paratiroidee dove agisce come co-recettore obbligato di FGF-23 [16] (full text) [17] [18]. Klotho solubile è invece una proteina circolante derivante dal clivaggio del dominio extracellulare di TM-Klotho ad opera di due metalloproteasi della famiglia ADAM [19] (full text).

S-Klotho, a differenza di TM-Klotho, agisce come una sostanza ad azione paracrina con specifici effetti sul metabolismo minerale indipendenti dall’azione di FGF23 [20] (full text) [21]. In particolare s-Klotho inibisce, a livello del tubulo prossimale, l’espressione del co-trasportatore sodio/fosfato (Na-P 2a) determinando così un’azione fosfaturica aggiuntiva e indipendente dall’FGF23 [21] [22] (full text). A livello del tubulo distale inoltre, s-Klotho attiva i canali calcio-selettivi apicali (TRPV5) determinando un aumentato riassorbimento di calcio a livello renale[23] (full text).

Tali evidenze suggeriscono che sia la forma trans-membrana che quella solubile di Klotho risultano strettamente coinvolte nella regolazione fisiologica del metabolismo minerale [24].

Modelli sperimentali mostrano una riduzione precoce dell’espressione di TM-Klotho in corso di insufficienza renale cronica che risulta essere responsabile della resistenza tubulare all’azione FGF23 [7] (full text) [8]. Anche modelli di animali con delezione selettiva di Klotho a livello del tubulo distale renale mostrano livelli di FGF23 aumentati. Tale incremento non è tuttavia sufficiente per mantenere un adeguato controllo metabolico poiché il risultato finale è un’alterata frazione di escrezione del fosfato ed una ridotta sintesi di calcitriolo. Proprio questo specifico modello sperimentale di delezione selettiva del gene Klotho rispecchia le alterazioni iniziali del metabolismo minerale che nei pazienti affetti da insufficienza renale cronica anticipano lo sviluppo della CKD-MBD [25] (full text).

Studi clinici in pazienti affetti da CKD mostrano livelli di s-Klotho ridotti precocemente nel corso della malattia, una riduzione che verosimilmente è secondaria alla ridotta espressione di TM-Klotho, come descritto in studi animali [7] (full text)  [8]  [26]. In un nostro studio su 70 pazienti affetti da CKD (stadio 2-4) i livelli sieri di s-Klotho risultavano significativamente ridotti (già a partire dallo stadio 2) rispetto ad una popolazione di controllo con funzione renale normale, e correlati positivamente con il filtrato glomerulare renale. I livelli di s-Klotho erano inoltre correlati positivamente con la calcemia e negativamente con fosforemia ed FGF23 i cui livelli erano precocemente più elevati che nei normali [27] (full text).

Più recenti studi hanno visto Klotho coinvolto anche nell’interessamento cardiovascolare della CKD-MBD. In uno studio clinico condotto su 114 pazienti affetti da CKD stadio 1-5 i livelli di s-Klotho sono risultati correlati con gli indici più comunemente utilizzati per lo studio della malattia vascolare e in particolare: la dilatazione flusso mediata (flow mediated dilatation – FMD) come marcatore di disfunzione endoteliale; la pulse wave velocity caviglia-braccio (baPWV) come marcatore di rigidità vascolare; lo spessore dell’intima a livello carotideo (intima-media thickness – IMT) come marcatore di aterosclerosi e la presenza di calcificazioni aortiche (aortic calcification index- ACI) come marcatore di calcificazione vascolare. I livelli di s-Klotho, pur risultati più bassi nei pazienti con un’aumentata rigidità vascolare (baPWV > a1400 cm/sec), aterosclerosi (IMT>1.1 mm) e calcificazioni vascolari (ACI>0%) risultavano, dall’analisi multivariata, predittivi solo di rigidità vascolare [28] (full text).

Klotho è risultato associato anche ai fenomeni di rimodellamento miocardico. In una popolazione di pazienti in emodialisi i livelli di s-Klotho risultavano negativamente correlati con l’ipertrofia ventricolare sinistra [29] (full text). Gli stessi autori dimostravano, in un modello sperimentale di ratti affetti da nefropatia, lo sviluppo di ipertrofia miocardiaca indotta da indossilsolfato (IS). In questi animali l’iniezione intraperitoneale di Klotho ricombinante inibiva lo sviluppo dell’ipertrofia cardiaca IS-mediata riducendo lo stress ossidativo e bloccando il segnale intracellulare trasdotto da p38 e ERK 1-2 [29] (full text).

L’esperienza su modelli animali ha anche evidenziato un ruolo indipendente di Klotho nell’ambito della malattia cardiovascolare. In un modello sperimentale di topi eterozigoti per deficit di Klotho (Het-Klotho) e nefropatici (nefrectomia 5/6) i livelli di s-Klotho risultavano ridotti e gli animali mostravano ipertrofia miocardica più marcata rispetto a modelli animali nefropatici ma wild type per Klotho. I due modelli animali erano tenuti a dieta ipofosforica così da avere parimenti livelli normali di fosforemia e FGF23. La riespressione di Klotho nel modello eterozigote determinava un miglioramento dell’ipertrofia cardiaca pur senza modificazioni dei livelli di fosforo e di FGF23 [30] (full text). Tali risultati indicano un ruolo di Klotho nel rimodellamento cardiaco indipendente da altre alterazioni metaboliche (Iperfosforemia, aumento FGF23). Come Klotho determini un effetto di cardio-protezione non è ancora noto anche se, come dimostrato dallo stesso gruppo di Xie et al., l’azione di down-regulation di Klotho sui canali cationici calcio-selettivi espressi a livello cardiaco (Transient receptor potential cation channel, subfamily C, member 6 – TRPC6) potrebbe rappresentare uno dei meccanismi di protezione sul sistema cardiocircolatorio. Infatti, mentre topi con aumentata espressione di TRPC6 a livello cardiaco sviluppano spontaneamente ipertrofia cardiaca, la delezione di TRPC6 in topi nulli per Klotho previene il rimodellamento cardiaco indotto dallo stress. A riprova di ciò l’aumentata espressione di Klotho nei ratti con alti livelli di TRPC6 migliora la patologia cardiaca e prolunga la loro sopravvivenza [31].

Seppure nell’insieme questi dati suggeriscono il ruolo di Klotho come ‘cardioprotettore’, i dati epidemiologici disponibili non sono indicativi di una correlazione tra i livelli di Klotho ed eventi cardiovascolari in popolazioni di pazienti con CKD (stadio 2-4) [32] (full text). Una spiegazione può essere attribuita alla non univocità ed attendibilità dei dosaggi, siano essi dei livelli sierici che urinari, di s-Klotho. I kit di dosaggio disponibili oggi in commercio (IBL; Cusabio; USCN) variano tra loro in termini di coefficienti di variabilità intra ed intersaggio [33] (full text). In ogni caso studi di confronto tra le metodiche ELISA con metodiche più precise (immunoprecitazione e immunoblot) hanno evidenziato una maggiore variabilità con le metodiche ELISA a seconda che il dosaggio fosse eseguito su campioni a fresco o precedentemente congelati [34]. Elevata variabilità nel dosaggio era anche evidenziata da Adema et al. in base al tempo trascorso prima del congelamento ed alla temperatura di conservazione del campione di urine [35].

In conclusione sicuramente l’utilizzo di s-Klotho ha delle potenzialità come marcatore precoce di CKD-MBD ma ancora da definire è il suo ruolo protettivo sul sistema cardiovascolare. Infatti i dati sperimentali non sono supportati dall’evidenza di studi clinici che valutano gli eventi cardiovascolari e la mortalità. Ancora inoltre da definire sono le metodiche di dosaggio.

Sclerostina

La Sclerostina è una proteina di 22 kDa prodotta dagli osteociti [36] (full text) che agisce, come antagonista solubile della via canonica Wnt (Wingless-type mouse mammary tumor virus integration site). La via di Wnt ha un ruolo in molti processi biologici come la proliferazione, la migrazione e la differenziazione cellulare [37] (full text). In particolare il legame di Wnt con i recettori di membrana Frizzled (Frz) e Low-density lipoprotein receptor-related protein (LRP 5 e 6) avvia una serie di segnali intracellulari che portano all’attivazione, a livello nucleare, di fattori di trascrizione con stimolazione alla proliferazione e differenziazione cellulare.

Sclerostina agisce sulle cellule pre-osteoblastiche ed osteoblastiche. Il suo legame con il recettore di membrana LRP5/6 interrompe la trasduzione del segnale della via canonica di Wnt con conseguente riduzione dell’attività proliferativa e differenziativa osteoblastica.

La modulazione della via di Wnt influenza quindi il turnover osseo. Mutazioni genetiche che comportano una riduzione dell’espressione di Sclerostina determinano aumento della massa ossea come evidente nella Sclerostosi e nella malattia di Van Buchem [38]  [39] (full text)  [40] (full text).

La sintesi osteocitaria di sclerostina è stimolata da vari fattori quali il ridotto carico e stress osseo, i livelli di calcitriolo, l’iperfosforemia e l’aumento del BMI. Al contrario PTH, micro fratture ossee, estrogeni, intensa attività fisica ed esposizione cronica a glucocorticoidi ne riducono la produzione [41].

In corso di CKD i livelli circolanti di Sclerostina aumentano in maniera proporzionale alla riduzione del filtrato glomerulare [42] (full text)  [43]. Tale aumento non è secondario ad una ridotta clearance della proteina [44] ma ad un’aumentata produzione ossea come suggerito da modelli murini di insufficienza renale [45] (full text). Le modifiche della sintesi di Sclerostina in corso di CKD sono precoci e sembrano svilupparsi prima delle alterazioni di PTH o FGF23 [46] ed avere un ruolo nell’influenzare il turnover osseo. In pazienti in emodialisi i livelli di Sclerostina mostrano una correlazione positiva con lo sviluppo di ABD (adinamic bone disease) indipendente dai valori di PTH nei confronti del quale sembra svilupparsi una resistenza ossea mediata proprio dalla Sclerostina [47] (full text).

Oltre che le alterazioni del turnover osseo, è interessante notare che modelli sperimentali di blocco della via Wnt presentano un fenotipo caratterizzato da patologia cardiovascolare simile a quello presente nei pazienti con insufficienza renale cronica [48] (full text). Modelli murini con mutazione inattivante di LRP6 sviluppano un precoce danno vascolare, oltre ad una riduzione della massa ossea [48] (full text). Nell’uomo si sono evidenziate associazioni positive fra sclerostina e patologia cardiovascolare in popolazioni senza insufficienza renale [49]. I livelli sierici di Sclerostina correlavano con le calcificazioni coronariche, evidenti alla tomografia, in una popolazione di pazienti con CKD predialisi (stadio 1-5) [43]. In emodialisi i livelli più alti di Sclerostina identificavano i pazienti con maggiore calcificazione dell’arteria epigastrica biopticamente accertata. L’espressione dell’mRNA di Sclerostina nelle arterie calcifiche non differiva rispetto a quelle non calcifiche ciò era indicativo di una aumentata produzione ossea della proteina [50]. D’altra parte Brandenburg et al. confermavano, in pazienti in emodialisi, la correlazione fra calcificazioni vascolari aortiche e livelli di Sclerostina ma, in questo caso, evidenziavano un’aumentata espressione locale (nei tessuti calcifici) di Sclerostina [42] (full text). Al contrario, una correlazione inversa tra calcificazioni aortiche e Sclerostina era presente in un’altra popolazione di pazienti con CKD [51]. In studi sperimentali preclinici l’inibizione della via di WNT è risultata efficacie nel prevenire lo sviluppo delle calcificazioni vascolari modulando il turnover osseo [52] (full text) (Figura 2).

Anche i risultati di studi clinici non sono univoci riguardo l’associazione tra livelli di Sclerostina e morbidità/mortalità cardiovascolare nei pazienti con CKD. Infatti in pazienti in emodialisi, mentre dati da piccole popolazioni hanno rilevato una correlazione fra i livelli di Sclerostina e mortalità [53] (full text)  [54]  [55] (full text), i dati da una più ampia popolazione (studio NESOCAD)[56]  [57] hanno evidenziato, al contrario, una ridotta sopravvivenza dei pazienti con i livelli di Sclerostina più bassi.

I dati discordanti degli studi fino ad ora effettuati potrebbero essere influenzati anche dalle differenze nella determinazione dei livelli sierici della proteina. Il confronto tra Kit commerciali per il dosaggio di sclerostina (TECO e Biomedica) ha mostrato coefficienti di variabilità intra ed intersaggio differenti [58].

Attualmente quindi il ruolo di marcatore di calcificazione e danno vascolare di Sclerostina nei pazienti con CKD presenta dati discordanti.

SIBLINGS/ASARM

La complessità della regolazione del metabolismo minerale è frutto di un continuo affinarsi di sistemi di vitamine, proteine ed ormoni che sono comparsi nel corso dell’evoluzione della specie dalle forme primordiali di vita fino ad arrivare all’uomo così da renderlo capace di poter vivere sulla terra. È interessante sottolineare che la maggior parte delle molecole fino ad ora conosciute, ed in parte precedentemente descritte, vedono la loro origine circa 350 milioni di anni fa. Altro ancora dobbiamo scoprire ed un cenno potremmo fare su un gruppo di proteine denominate SIBLING relativamente più giovani (300 milioni di anni fa) [59]. A questa famiglia di proteine, scoperte di recente, appartengono la Matrix Extracellular Phosphoglicoprotein (MEPE), la Dentin Matrix Protein 1 (DMP1), l’ Osteopontina (OPN), la Dentin Sialophosphoprotein (DSPP) e la bone Sialoprotein (BSP). Proteine espresse prevalentemente da osteoblasti ed osteociti, ma alcune anche dagli osteoclasti (OPN, BSP). Hanno la funzione di regolare la mineralizzazione agendo direttamente sui cristalli di idrossiapatite [stimolando (BSP; DSPP) o inibendo (OPN, MEPE, DMP1) la loro formazione] ma anche regolando l’attività osteoclastica (BSP ha azione di stimolo, mentre MEPE e OPN di inibizione) [60] (full text).

Una caratteristica importante di queste proteine è quella di avere in comune una sequenza aminoacidica denominata ASARM Motif che si può ripetere più volte in ciascuna molecola. Il clivaggio proteico di questa sequenza dà origine ad un peptide “ASARM peptide” che può avere azioni proprie sulla mineralizzazione [61]. ASARM peptide inibisce la formazione di cristalli di idrossiapatite.
L’azione di queste molecole entra a far parte anche di meccanismi ed interazioni più complessi. La loro regolazione della mineralizzazione avviene anche modulando l’attività di FGF23. Ad esempio DMP1 ed ASARM peptide agiscono sull’attività di FGF23 il primo inibendone ed il secondo stimolandone l’espressione dando luogo ad una aumentata o ridotta mineralizzazione rispettivamente [61] (Figura 3).

L’insufficienza renale cronica determina un’aumentata produzione di tali proteine. In una popolazione di pazienti affetti da insufficienza renale cronica l’espressione ossea di FGF23 ma anche di DMP1 era evidente fin dalle fasi iniziali della CKD (stadio 2) [62].

Da ciò si evidenzia un possibile ruolo precoce di tali proteine nella patogenesi della CKD-MBD ma ancora peculiari caratteristiche mancano per considerale dei nuovi biomarcatori.

Conclusioni

Negli ultimi anni le conoscenze sui complessi meccanismi che regolano il metabolismo minerale hanno portato alla nostra attenzione nuove molecole coinvolte in tali processi. Per la maggior parte di queste è stato possibile individuare un loro ruolo nei processi fisiopatologici che caratterizzano la CKDMBD. Tra quelle esaminate tuttavia possiamo attribuire le caratteristiche di biomarcatore della CKDMBD soltanto all’FGF23. Per quanto riguarda Klotho, Sclerostina e le più recenti Sibling sono ancora meglio da definire il loro ruolo nel coinvolgimento osseo e/o cardiovascolare e soprattutto affinare il metodo di dosaggio nei liquidi biologici.

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