Novembre Dicembre 2020

SARS CoV-2 related disease features in a population of chronic hemodialysis patients

Abstract

Patients on chronic dialysis have an increased risk for SARS CoV-2 virus disease and its complications because of multiple comorbidities and alterations in the immune response caused by renal disease. In this retrospective observational study we describe the clinical features and the evolution of SARS CoV-2-related disease in 19 patients of our Pesaro and Fano facilities, where incidence and mortality of the epidemic were among the highest in Italy. A total of 176 patients were undergoing chronic treatment, 153 hemodialysis and 23 peritoneal dialysis. The incidence of infection was 10,8%, with 84% needing hospitalization and mortality amounting to 53%. The most frequent onset symptom was fever (84,2%) and the most used therapy was an association of low molecular weight heparin and hydroxychloroquine (57,9%).

Comparing the deceased and survivor populations we noticed significant differences in age and presence of cardiopathy for what concerns anamnestic data and in fatigue and dyspnea in terms of clinical presentation. LDH and CPK resulted highest among deceased patients, while the use of enoxaparin was more frequent in survivors. By observing contagions over time, we also noticed that most of the cases, and the ones with worse clinical condition and outcome, all occurred in the early stage of the epidemic and in particular within the first 20 days from the implementation and codification of the measures to prevent its spread, the only modifiable factor that had an unmistakable effect on the evolution of events.

 

Keywords: SARS Cov-2, COVID-19, dialysis, nephrology

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Introduzione

La diffusione del virus respiratorio SARS CoV-2, responsabile della COVID-19, a partire da dicembre 2019 è stata tale che nel gennaio successivo è stato dichiarato lo stato di emergenza internazionale e nel marzo lo stato di pandemia. Al momento dello studio (agosto 2020) i contagi in Italia risultavano circa 248803 e i deceduti pari a circa il 35181 con una mortalità del 14,1% (superiore alla media mondiale di circa 8 punti percentuali) [1]. Ben poco si conosce in merito all’origine di questo nuovo ceppo di coronavirus, alla patogenesi del danno e ad ai fattori di rischio associati alla prognosi. Non vi sono linee guida validate per una terapia sicuramente efficace né è disponibile un vaccino in profilassi. La trasmissione avviene principalmente per via aerea (goccioline di flugge e contatto diretto) e tra le categorie più a rischio di complicanze conseguenti all’infezione vi sono soggetti anziani ed immunodepressi [2].

La patogenesi dell’infezione sembra comprendere 2 fasi: quella della replicazione virale, sulla quale sembrano efficaci farmaci antivirali, e la successiva riposta infiammatoria con progressivo coinvolgimento polmonare, verso cui sono stati sperimentati farmaci immunosoppressori o immunomodulanti oltre che farmaci antimalarici e anticoagulanti. Questi ultimi sono stati introdotti inizialmente per il riscontro di quadri di ipercoagulabilità e successivamente sulla base della letteratura emergente [3].

Lo spettro dei quadri clinici varia dall’assenza di sintomi a una grave insufficienza respiratoria con quadri di polmonite mono- o bilaterale fino all’ARDS e necessità di supporto ventilatorio e ricovero in unità di terapia intensiva [47]. I fattori associati ad una prognosi infausta sembrano comprendere l’età avanzata, il sesso maschile, precedenti comorbidità ed eventi cardiovascolari, diabete mellito, BPCO o storia di cancro [8].

L’obiettivo di questo studio retrospettivo osservazionale è stato di raccogliere l’esperienza di un Centro dialisi di una delle province italiane maggiormente colpite dall’epidemia: la provincia di Pesaro-Urbino, in cui la mortalità è stata del 18,5%. Al 31 luglio nelle Marche si avevano infatti un totale di 6889 positivi, 2814 nella provincia di Pesaro Urbino, con 987 deceduti totali nella regione e 523 nella provincia [9].

I pazienti seguiti in dialisi cronica erano suddivisi in due centri, Pesaro e Fano; a Pesaro, il centro si trovava in un ospedale adibito all’accoglienza dei pazienti affetti da COVID, mentre l’altro era in un presidio destinato ai pazienti negativi. Nel caso di riscontro di positività, indipendentemente dal Centro di provenienza, i pazienti venivano trattati per tutta la durata della malattia in una sala contumaciale nella Struttura adibita ai pazienti positivi.

In tali Centri, ad inizio pandemia, erano trattati con terapia sostitutiva 153 pazienti in extracorporea e 23 pazienti in dialisi peritoneale per un totale di 176 pazienti.

Sono state valutate l’epidemiologia, la mortalità, il quadro di presentazione, evoluzione e il trattamento e se vi fossero fattori (dati anamnestici, di laboratorio, strumentali e terapia) che avessero influito sull’outcome dei pazienti in termini di mortalità e ospedalizzazione.

Pochi studi si sono concentrati fino ad ora sull’epidemiologia e sulla prognosi dei pazienti in terapia renale sostitutiva, in particolare in dialisi extracorporea (HD) o peritoneale (DP). Tale popolazione di pazienti risulta particolarmente a rischio sia per i frequenti e lunghi contatti ravvicinati, che la terapia trisettimanale comporta (si includa anche lo stretto contatto col personale sanitario e quello che avviene tra pazienti e personale socio-sanitario durante i trasporti), sia per lo stato di compromissione immunitaria legato alla condizione clinica [7,8,10,11].

Secondo i dati dell’indagine fatta in aprile dalla Società Italiana di Nefrologia (SIN) il 3,16% dei pazienti in terapia sostitutiva ha avuto diagnosi di COVID; il 3,41% di quelli in terapia extracorporea e il 1,36% in dialisi peritoneale. Il 37,7% dei casi in terapia sostitutiva è deceduto, (il 37% dei pazienti positivi in terapia extracorporea e il 49% di quelli in DP). Nella Regione Marche il 2,4% dei pazienti in terapia sostitutiva ha avuto diagnosi di COVID; in emodialisi la percentuale dei casi è stata del 2,3% ed in dialisi peritoneale del 3,1%; la mortalità complessiva è stata del 70%: nei pazienti in emodialisi del 70,8% e dei pazienti in DP del 66,7%. I dati europei riportano il 23% di mortalità tra i pazienti positivi in terapia sostitutiva. Il 100% di quelli trattati a domicilio è sopravvissuto, il 20% dei ricoverati è deceduto. I ricoverati sono stati il 78% degli affetti [12].

Per quanto riguarda l’esperienza qui descritta occorre pertanto porre un accento su quella che è stata la prima sfida imposta dall’epidemia, ovvero la profilassi. I protocolli per la gestione dei casi sospetti, l’isolamento e l’utilizzo di percorsi e dispositivi dedicati ai casi positivi sono stati l’obiettivo delle prime fasi dell’epidemia. Per la loro formulazione ci siamo basati sulle Linee Guida redatte dalla Società Italiana di Nefrologia e del CDC [13]. A livello nazionale, questo provvedimento è stato relativamente tardivo rispetto alla diffusione dei primi casi. Nel nostro caso specifico, tuttavia, queste misure sono state adottate immediatamente dopo il primo caso positivo nel nostro Centro (1 marzo 2020).

Oltre ad una corretta educazione alle misure anti-contagio da adottare a domicilio, i trasporti in gruppo sono stati limitati alle sole situazioni di necessità; inoltre, ogni paziente all’ingresso della Struttura veniva sottoposto, per ogni seduta, ad un triage in cui veniva rilevata la temperatura corporea e raccolta l’anamnesi in merito a possibili contatti con casi positivi o sospetti e alla presenza di eventuali sintomi riferibili all’infezione. Solo in caso di negatività il paziente veniva ammesso a svolgere regolarmente la seduta. Si procedeva poi alla disinfezione delle mani dei pazienti con gel alcolico e alla fornitura di mascherina chirurgica da indossare. Nel caso in cui venissero segnalati sintomi sospetti si procedeva alla seduta in contumacia e si sottoponeva il paziente a tampone oro-naso-faringeo.

Ai casi positivi trattati a domicilio è stata riservata una sala Dialisi all’ingresso del Centro tale per cui i pazienti avessero contatto solo col personale preposto; l’orario di ingresso era dilazionato e differenziato rispetto a quello dei negativi. Tali pazienti erano dializzati con modalità Emodialisi Bicarbonato (Emodialisi espansa, HDx) con filtro THERANOVA® 400 (Theranova® Baxter, polietersulfone, superficie 1.7 m2). I casi positivi sottoposti a ricovero ospedaliero erano dializzati direttamente al letto di degenza con metodica di emodiafiltrazione su monitor PRISMAFLEX e filtro ST150 (PRISMAFLEX ST150 SET Baxter, AN69ST, superficie 1.5 m2).

Ciascun paziente, indipendentemente dal sospetto o meno di malattia, indossava mascherina chirurgica mentre il personale sanitario disponeva dei DPI previsti: mascherine FFP2 o FFP3, camici impermeabili, visiere, sovrascarpe, cuffietta e doppio guanto. Successivamente ad ogni seduta gli ambienti venivano sanificati.

I pazienti in DP, in caso di comunicazione di sintomi compatibili con infezione da virus SARS CoV-2, venivano segnalati alla struttura Territoriale per l’esecuzione del tampone; in caso di positività venivano trattati a domicilio o ospedalizzati compatibilmente con il quadro clinico.

 

Materiali e metodi

Abbiamo raccolto retrospettivamente i dati disponibili su un campione di pazienti dializzati risultati positivi alla ricerca di SARS CoV-2 in un periodo di osservazione dal 1 marzo (1^ evidenza di positività al tampone oro-naso-faringeo) all’8 maggio (data dell’ultimo tampone con risultato negativo). La tecnica utilizzata per l’analisi del campione è stata la Real-time PCR (RT-PCR).

I criteri per l’indicazione ad esecuzione del tampone sono stati sintomi, spesso aspecifici, quali tosse, febbre, diarrea, astenia, mialgia, dispnea, disgeusia, disturbi dell’olfatto, congiuntivite, verosimile o sospetta esposizione a contagio (familiari, conoscenti, altri degenti di RSA, altri pazienti dializzati risultati positivi). Gli esami strumentali e laboratoristici sono stati eseguiti in accordo con le necessità cliniche del paziente.

I dati riportati si riferiscono all’anamnesi patologica e farmacologica, al quadro clinico di presentazione e alla sua evoluzione, al quadro radiologico di esordio e ad alcuni parametri laboratoristici. Questi ultimi sono stati valutati sia al tempo zero, ovvero al momento dell’insorgenza dei sintomi o della positività del tampone nei soggetti asintomatici o con sintomatologia aspecifica, che nelle settimane successive. Inoltre, abbiamo valutato la terapia prescritta, l’eventuale sovrapposizione di infezioni batteriche, il timing tra l’esordio clinico e l’esecuzione del tampone naso faringeo e tra l’esordio e il ricovero, quando questo è stato necessario, ed infine la tempistica di inizio del trattamento e la durata della malattia (dall’esordio all’exitus o alla negativizzazione del tampone nasofaringeo).

Le caratteristiche al baseline, l’evoluzione clinica, i dati di laboratorio e le diverse terapie sono state confrontate tra guariti e deceduti e sono stati identificati i fattori di rischio associati alla mortalità. Allo stesso modo, gli stessi parametri qualitativi e quantitativi sono stati associati alla necessità di ospedalizzazione al fine di valutarne la correlazione.

 

Analisi statistica

Le variabili qualitative sono presentate con la loro distribuzione di frequenza. Le variabili quantitative sono riassunte con la loro media +/- deviazione standard (DS) o mediana e range Interquartile (IQR). Le variabili al baseline sono state comparate come segue: l’associazione tra le variabili qualitative è stata valutata con il test esatto di Fisher. Le variabili quantitative sono state analizzate usando il test-t di student o le analisi di varianza (ANOVA). Per lo studio dei principali determinanti di outcome è stata utilizzata l’analisi di regressione di rischio (HR) proporzionale di Cox. La mortalità per cardiopatia viene mostrata con curva di sopravvivenza di Kaplan-Meier. Tutte le analisi statistiche sono state eseguite utilizzando SPSS Ver. 26 (Statistical Package for Statistical Analysis) ed è stata considerata come differenza significativa p <0,05.

 

Risultati

Dei 176 pazienti in terapia sostitutiva nel Centro dialisi di Pesaro-Fano 19 sono risultati positivi al tampone (10,8%); 17 erano in trattamento emodialitico e rappresentavano l’11% del totale dei pazienti in HD (tot. 153), 2 erano in DP e rappresentavano l’8,7% del totale dei pazienti in DP (tot. 23).

 

Caratteristiche di popolazione

La popolazione generale osservata presentava le seguenti caratteristiche. I pazienti erano per il 63% uomini, con età media di 72,9 ±12,1 anni ed età dialitica mediana di 35 mesi (IQR 1-165), tutti di razza caucasica, con BMI medio 27,7±6,7 e nessun fumatore. La nefropatia di base più frequente era la ADPKD (21,1% dei pazienti); tutti i pazienti presentavano almeno una comorbidità tra cardiopatia (63,2%), ipertensione arteriosa (73,7%), diabete mellito (42,1%), pneumopatia (31.6%) e obesità (21%) (Fig. 1). Il 26% dei pazienti aveva anamnesi positiva per neoplasia. Solo 2 pazienti erano in terapia con ARBs.

 

Figura 1: Numero di patologie pregresse in anamnesi per numero di pazienti, tutti presentavano almeno una comorbidità

Clinica di esordio

All’esordio i casi hanno avuto un quadro clinico variabile: febbre (84,2% dei casi), astenia (78,9% dei casi), dispnea (47,4%), diarrea (21%), mialgia (52,6 %) e tosse (42,1% dei casi). Due pazienti (11% del totale dei casi osservati) erano asintomatici, entrambi sopravvissuti (per uno dei due, tuttavia, è stato necessario il ricovero ospedaliero per l’impossibilità di isolamento domiciliare). Tre pazienti (15,8%) hanno presentato quadri di batteriemia sovrapposti, in un solo caso di origine nosocomiale.

 

Quadro radiologico

L’esecuzione degli esami strumentali è stata, nelle prime fasi della pandemia, subordinata alle necessità cliniche. Pertanto, 8 dei 19 pazienti non avevano eseguito TC torace, esame inizialmente non incluso nei criteri diagnostici di malattia. Tra quelli che avevano eseguito solo Rx torace, emergeva comunque in tutti un quadro di pneumopatia interstiziale, bilaterale in 6 pazienti su 8.

Gli esami TC del torace rivelavano un coinvolgimento polmonare dello stesso tipo; in 4 pazienti coinvolgeva meno del 25% del parenchima polmonare, in altri 4 coinvolgeva tra il 25 e il 50% e in 2 pazienti più del 50%.

 

Terapia

Il trattamento, non potendosi basare su linee guida validate, è stato personalizzato; nei casi più recenti sono state previste come terapie standard l’idrossiclorochina, utilizzata nel 57,9% dei pazienti, e l’eparina a basso peso molecolare (EBPM), utilizzata nella stessa percentuale di casi.

La terapia antivirale prevalentemente utilizzata è stata la combinazione lopinavir /ritonavir (31,6% del totale dei casi); come immunomodulante il tocilizumab è stato utilizzato in 2 pazienti (10,6%). Nessun paziente ha necessitato di ventilazione invasiva e solo 2 pazienti di ventilazione meccanica non invasiva di supporto.

In nessun paziente è stato necessario modificare il ritmo di dialisi.

 

Evoluzione clinica

Per 16 pazienti (15 in HD e 1 in DP) è stata necessaria l’ospedalizzazione (84%), di cui 2 in unità di terapia intensiva; in un caso l’ospedalizzazione si è resa necessaria per l’impossibilità di isolamento domiciliare.

Tutti i pazienti deceduti erano stati ospedalizzati (dato che tuttavia non raggiunge la significatività statistica, p-value: 0,069). La durata media del ricovero è stata di 12,1±8,3 giorni.

Nessuno dei pazienti trattati a domicilio per tutta la durata della malattia, è deceduto.

 

Confronto tra guariti e deceduti al baseline

Nel complesso, la mortalità è stata del 53% dei casi positivi, corrispondente al 5,7% del totale dei dializzati del centro. Le caratteristiche di popolazione, distinte tra i 2 gruppi di deceduti e guariti sono riportate in Tabella I.

 

    Deceduti   Guariti    
media/mediana/% DS/IQR media/mediana/% DS/IQR P
Sesso M 60 67 0,57
F 40 33
Età (anni) 79,4 8,7 65,7 11,6 0,009
Età dialitica (mesi) 41,8 1-131 45 3-165 0,356
Indice di Charlson 9,2 4,9 7,2 4 0,326
BMI 27,5 7,3 27,3 6,5 0,956
Nefropatia ADPKD 20,0 22,2 0,197
Nefropatia Diabetica 20,0 22,2
Nefroangiosclerosi 0,0 22,2
Rigetto trapianto 0,0 11,1
LES 0,0 11,1
S Cardiorenale 10,0 0,0
Glomerulonefrite 20,0 0,0
Nefropatia vascolare 20,0 0,0
Rigetto trapianto 10,0 0,0
Ipertensione 0,0 11,1
Dialisi HD 80 100 0,263
DP 20 0
Fumatore Si 0 0 0,333
No 70 88,9
nd 30 11,1
Pneumopatia Si 30 33,3 0,63
No 70 66,6
Cardiopatia Si 90 33,3 0,017
No 10 66,6
Ipertensione Si 80 66,6 1
No 20 33,3
Malattia autoimmune Si 10 22,2 1
No 90 77,7
Diabete Si 50 33,3 0,395
No 50 66,6
Epatopatia Si 10 0 0,526
No 90 100
Obesità Si 30 11,1 0,333
No 70 88,8
ACEi Si 0 0 nd
  No 100 100
ARB Si 10 11,1 0,737
  No 90 88,8
Cancro Si 20 33,3 1
  No 80 66,6
Tosse Si 40 44,4 0,605
  No 60 55,5
Astenia Si 100 55,5 0,033
  No 0 44,4
Febbre Si 90 77,7 0,458
  No 10 22,2
Dispnea Si 80 11,1 0,004
  No 20 22,2
Diarrea Si 20 22,2 0,667
  No 80 77,8
Mialgie Si 70 33,3 0,128
  No 30 66,7
SatO2   92 6,8 97,8 1,9 0,059
PAS   121,6 27,5 133,7 21,8 0,308
PAD   65,2 7,7 75,6 10 0,026
Sepsi Si 10 22,2 1
  No 80 77,8
Antibiotici Si 70 77,7 0,556
  No 30 22,2
Idrossiclorochina Si 50 66,6 0,395
  No 50 33,3
Timing   3,2 2,7 6,5 6,3 0,333
lopinavir/ritonavir Si 30 33,3 0,630
  No 70 66,6
Timing   0,360
Tocilizumab Si 10 11,1 0,737
  No 90 88,8
Clexane Si 50 66,6 0,047
  No 50 33,3
Timing   0 0-2 23,5 15 0,04
PLT*10^3   159,5 130,2 146,2 46,2 0,776
WBC*10^3   6,6 4,7 4,5 1,6 0,236
linfociti*10^3   1196 389,1 1355,5 178,7 0,570
Hb   10,7 1,6 10,7 2 0,998
Ferritina   638 0 744 0 nd
D-Dim   3217 2350 1179 625 0,144
AST   31 17 16,8 8,3 0,082
ALT   15 5-109 11,5 5-40 0,411
LDH   399 114 151 83,3 0,004
CPK   256 18,4 28,5 17,7 0,002
CRP (mg/dL)   12,3 2,3-88 4,1 0,5-19,2 0,371
Procalcitonina (ng/ml)   1,3 0,4-41 1,6 1,1 0,446
IL-6 (pg/ml)   10,4 0 5,5 1,6-44,8 0,832
Na   135,5 3,4 138,3 2 0,021
K   4,2 0,6 4,7 0,7 0,224
TC torace Si 50 66,7 1
  No 50 33,3
Rx torace Si 100 100 1
  No 0 0
% coinvolgimento 40 28,5 12,5 0-25 1
<25 10 33,3 0,5
25-50 20 22,2
>50 10 11,1
Tampone oro-nasofaringeo Si 100 88,9 0,737
  No 0 11,1
NIV (Noninv mechanical ventilation) Si 70 0 0,002
  No 30 100
Intubazione Si 10 0 1
  No 100 88,9
Icu Si 10 0 0,737
  No 90 100
Ospedalizzati Si 100 66,6 0,086
  No 0 33,3
T sintomi-ricovero   1 0-24 0 0-39 0,428
T sintomi-evento   16,2 9,9 27 19,7 0,144
Durata ricovero   11,4 7,6 13,3 10,1 0,669
T sintomi-tampone   2 0-30 2 0-13 0,411
T tampone-evento   10,2 9,9 24 16,7 0,041
Tabella I: Confronto tra guariti e deceduti al baseline

Dal confronto tra i gruppi di sopravvissuti e deceduti sono emerse alcune significatività statistiche in merito alla differenza di età, mediamente più alta nei deceduti (79,4±8,7 anni vs 65,7±11,6, p-value <0,01) e alla presenza in anamnesi di cardiopatia (90% dei pazienti deceduti e 33,3% dei guariti p <0,02). La PAD risultava significativamente inferiore di 10 mmHg in media nei deceduti rispetto ai guariti (65,2 ±7,7 vs 75,6 ±10 mmHg; p <0,05). I deceduti avevano più frequentemente quadri di esordio caratterizzati da astenia e dispnea rispetto ai guariti (rispettivamente p <0,005 e p <0,0005).

Non sembra esservi associazione significativa con età dialitica, anamnesi positiva per patologia neoplastica, polmonare, diabetica, ipertensiva, autoimmune e obesità.

Dibattuto è l’utilizzo di inibitori del RAAS come fattore protettivo o di rischio per l’evoluzione della patologia; tuttavia, il nostro campione non consente di trarre conclusioni in merito, per l’esiguo numero di pazienti in terapia con tali categorie di farmaci.

Non sembra significativa l’entità del coinvolgimento polmonare all’imaging. Dei 10 pazienti che avevano eseguito indagine HRTC, 4 presentavano un coinvolgimento d’organo inferiore al 25%, 4 tra 25 e 50% e 2 >50%.

Tra i parametri di laboratorio, i valori di LDH sono risultati più elevati nei pazienti deceduti rispetto a quelli dei guariti di circa 2,5 volte (p <0,005) e di circa 10 volte il valore di CPK (p = 0,002). Per quanto riguarda i valori basali di Hb, Pct, IL-6, AST e ALT, PCR, D-dimero non vi erano differenze significative tra i 2 gruppi.

Significativo risulta il timing tra l’esecuzione del tampone e l’evento finale (exitus o negativizzazione del tampone) che risulta inferiore nel gruppo dei deceduti (Figura 2).

Tra gli schemi di terapia, l’unica significatività statistica sembra associarsi alla aggiunta di EBPM domiciliare. Nei casi clinici meno gravi tale trattamento è stato eseguito solo successivamente al riscontro di positività, sulla base delle evidenze emerse in letteratura durante il corso della pandemia (Figura 3).

 

Figura 2: Correlazione temporale tra il tampone e l’evento finale: morte o guarigione (negativizzazione del tampone). Si noti come tale intervallo risulti inferiore nel gruppo dei deceduti
Figura 3: Il grafico mostra come risulti significativamente più frequente tra i guariti l’aggiunta di enoxaparina alla terapia domiciliare

Confronto tra guariti e deceduti nel tempo

Avendo seguito i pazienti nel corso della malattia abbiamo anche ricavato alcuni dati in merito al valore prognostico dell’andamento dei parametri osservati. Nel follow-up dei pazienti deceduti, abbiamo assistito ad un significativo aumento dei globuli bianchi dalla settimana successiva all’esordio, con una contestuale tendenza alla linfopenia, raggiungendo significatività statistica rispetto ai guariti già al T2 (seconda settimana) (Figure 4 e 5).

Non abbiamo rilevato alterazioni significative nel corso dell’osservazione nei valori di Hb, D-dimero, enzimi epatici.

Alla seconda settimana di malattia si è assistito ad un significativo incremento della PCR nei pazienti che poi sono deceduti (113,5 vs 1,2; p <0,05) ed ha assunto significatività la minore saturazione di ossigeno in questo gruppo rispetto ai guariti (93,7 ±3,5 vs 97,8 ±0,8; p <0,05).

Figura 4: Nel follow-up dei pazienti deceduti si è osservato un aumento dei globuli bianchi, con differenza significativa rispetto ai guariti alla seconda settimana (T2)
Figura 5: Nel follow-up dei pazienti deceduti si è osservata una tendenza alla linfopenia, con differenza significativa rispetto ai guariti alla seconda settimana (T2)

Analisi del rischio per outcome mortalità

L’analisi Cox rispetto all’outcome mortalità ha rivelato come la cardiopatia risultasse associata significativamente (p <0,04) ad una prognosi infausta (Figure 6 e 7 e Tabella II).

Figura 6: Si osservi come dall’analisi Cox la cardiopatia risultava associata significativamente ad una prognosi infausta
Figura 7: Associazione tra cardiopatia e mortalità espressa mediante curva ROC

Dall’analisi emergono come fattori di rischio anche l’età (p <0,05) e la dispnea all’esordio (p <0,05), quest’ultimo confermato anche dalla significatività del dato della necessità di ventilazione non invasiva (p <0,01) (Figure 8, 9, Tabella II).

Per la mortalità emerge una significatività prognostica per il valore della Sat O2 e dell’età rispettivamente ai cut-off di 94,5% e 64,5 anni alla curva ROC (Figure 10 e 11).

 

Figura 8: Dall’analisi del rischio emerge come l’età sia un fattore di fischio per mortalità
Figura 9: Anche la dispnea all’esordio risulta significativamente associato a maggior rischio di mortalità. Il dato è confermato anche dalla significatività del dato della necessità di ventilazione non invasiva (p <0,01)
Figura 10: Alla curva ROC emerge una significatività prognostica per mortalità per un valore cut-off della Sat O2 di 94,5%
Figura 11: Alla curva ROC emerge una significatività prognostica per mortalità per un valore cut-off dell’età di 64,5 anni

Viceversa, non appaiono significativi molti dei fattori che la letteratura riporta come associati a prognosi peggiore (quali l’indice di Charlson, il BMI, anamnesi positiva per patologia polmonare o neoplastica, diabete, ipertensione), né altre comorbidità, né l’età dialitica. Non appaiono correlati a maggior rischio neppure il numero di globuli bianchi, la linfopenia, i valori di LDH, IL-6, PCR, procalcitonina e D-dimero, o i valori di pressione arteriosa all’esordio clinico, o la presenza di astenia o febbre. Non si può concludere che la terapia con antivirali, idrossiclorochina o tocilizumab abbia influito sulla prognosi (Tabella II).

 

Analisi del rischio per outcome ospedalizzazione

Dal confronto tra i gruppi dei pazienti che avevano necessitato di ricovero e quelli trattati a domicilio per tutta la durata della malattia, emerge che l’età e la pressione diastolica risultano significativamente differenti (rispettivamente p = 0,02 e p = 0,05); l’astenia si conferma sintomatologia caratterizzante i pazienti ricoverati benché non in maniera statisticamente significativa (p = 0,056).

L’età più avanzata sembra essere un fattore di rischio (p = 0,03) con lo stesso cut-off dell’outcome mortalità (64,5 anni); ugualmente, la cardiopatia sembra significativamente correlata col rischio di ospedalizzazione (p = 0,036) come pure la SatO2 (p = 0,020) (Tabella II).

 

Analisi Univariata (mortalità)
Variabile Hazard Ratio (95% CI) P
Sesso 0,772 (0,215-2,771) 0,691
Età 1,060 (1,001-1-1123) 0,045
Età dialitica 0,996 (0,984-1,009) 0,592
Charlson 1,059 (0,940-1,194) 0,347
BMI 1,055 (0,954-1,168) 0,298
Cardiopatia 0,329 (0,115-0,941) 0,038
Pneumopatia 0,995 (0,256-3.873) 0,994
Ipertensione 0,505 (0,167-1,533) 0,453
Diabete 0,623 (0,315-1,230) 0,173
Dispnea 0,412 (0,186-0,914) 0,029
Febbre 1,266 (0,408-3,929) 0,683
Diarrea 0,973 (0,445-2,125) 0,945
Mialgie 0,677 (0,343-1,335) 0,260
Astenia 0,000 (0,000-7,498) 0,970
Tosse 1,590 (0,834-3,031) 0,159
Pressione sistolica 0,997 (0,969-1,026) 0,832
Pressione diastolica 0,952 (0,887-1,022) 0,177
Leucociti 1,044 (0,904-1,207) 0,558
Linfociti 0,999 (0,997-1,002 0,660
Na 0,806 (0,670-0,970) 0,023
D-dimero 1,001 (1,000-1,002) 0,063
LDH 1,004 (0,998-1,010) 0,223
CPK 1,006 (0,984-1,28) 0,600
PCR 0,940 (0,754-1,170) 0,578
Ventilazione non invasiva 0,047 (0,006-0,389) 0,005
Idrossiclorochina 1,239 (0,663-2,314) 0,501
Enoxaparina 1,628 (0,466-2,314) 0,445
T tampone-evento 0,937 (0,889-0,987) 0,014
SatO2 0,782 (0,631-0,970) 0,025
Analisi Univariata (ospedalizzazione)
Variabile Hazard Ratio (95% CI) P
Età 1,057 (1,005-1,118) 0,030
Cardiopatia 0,193 (0,041-0,899) 0,036
SatO2 0,785 (0,640-0.962) 0,020
Tabella II: Analisi del rischio per outcome

 

Discussione

Dal confronto con la letteratura disponibile sull’incidenza del COVID-19 nelle popolazioni di pazienti dializzati emerge che l’incidenza nel nostro Centro (10,8%) è stata mediamente inferiore a quella degli studi citati, che varia tra 12,8 e 26% [8,10,1416]. La mortalità del nostro campione (53%) è stata viceversa più elevata rispetto a quella della popolazione cinese (16%) ma l’età media della nostra popolazione era più elevata (72,9 vs 66 anni) [10]; sovrapponibile peraltro è il dato della mortalità e quello dell’età dei nostri pazienti rispetto alla popolazione osservata a Brescia ed in Spagna (mortalità rispettivamente del 29 e 30,5%) [8,16].

Il ricovero è stato necessario per l’82,4% dei pazienti, con durata media di 12 giorni, dati superiori a quelli registrati nei Centri Dialisi della Val d’Aosta dove la clinica è stata moderata nella maggior parte dei pazienti [15]. Nel nostro Centro la percentuale di sovrainfezione batterica (15,8%) è leggermente superiore a quella riportata su un campione di emodializzati di Milano dove risultava dell’11% [14].

Il tempo trascorso tra i sintomi e l’exitus è stato di 16 giorni, superiore al dato della letteratura di una media di 8-9 giorni [8,14]. È stata invece sovrapponibile la durata del ricovero nei pazienti guariti (13 gg) [8,16]. Il tempo trascorso tra l’insorgenza dei sintomi o il ricovero e l’esecuzione del tampone è inficiato dal dato di 2 pazienti, che hanno esordito con sintomi aspecifici legati a problematiche non correlate all’infezione virale, tali da richiedere il ricovero più di 10 giorni prima dell’esecuzione del tampone per ricerca di SARS CoV-2.

Rispetto al dato italiano fornito dalla SIN, l’incidenza dell’infezione è superiore sia tra gli emodializzati (10,8 vs 3,4%) che tra i pazienti in DP (8,9 vs 1,4%) come pure la mortalità nei pazienti in HD (53 vs 37%) e DP (100 vs 49%).

L’associazione della mortalità con età anagrafica e cardiopatia risultano confermate dalla letteratura, sia nella popolazione generale che nella popolazione dei pazienti in dialisi [16,18]. Sebbene la letteratura riporti nella popolazione generale una associazione della mortalità con diabete ed obesità, oltre che con pregressa malattia polmonare o patologia neoplastica, nella nostra casistica ciò non risulta particolarmente significativo [1921]. L’assenza di tale associazione sembra confermata dagli studi sulla popolazione dei dializzati [8,16,17,22]. Rispetto ad altre casistiche, nel nostro Centro non c’è associazione della mortalità con l’età dialitica, né con l’indice di Charlson [11].

In letteratura è riportata, per la popolazione generale, l’associazione tra prognosi infausta e dispnea come quadro di presentazione, come pure la necessità di ventilazione meccanica non invasiva; abbiamo osservato questi dati anche nel nostro campione [21,23]. La febbre al momento dell’esordio clinico, invece, non è correlata con una prognosi infausta per i nostri pazienti, ma va considerato che il nostro dato, rispetto a quello riportato in uno studio sulla popolazione generale, è qualitativo [21,23]. Anche per quanto riguarda la popolazione dei pazienti in dialisi cronica, una prognosi peggiore sembra correlarsi con esordio clinico caratterizzato da febbre, astenia o tosse, dato non confermato dal nostro studio, dove solo l’astenia era significativamente più frequente nella popolazione dei deceduti [16]. Appare invece significativo per la prognosi il dato della saturazione di ossigeno (cut-off 94,5%), come riportato in letteratura, sebbene le sue variazioni tra i sopravvissuti e i deceduti non abbiano mostrato differenza statistica; peraltro i valori di LDH al basale sono risultati significativamente differenti tra i guariti e dei deceduti [8,17].

Rispetto alla maggior parte degli studi su una popolazione in dialisi cronica, sembra confermato come la riduzione di linfociti alla 1-2 settimana sia statisticamente rilevante [8,17]. Il dato di PCR, inaspettatamente, non è risultato associato con la prognosi nel nostro campione [11,16].

Occorre precisare che nella nostra osservazione i dati di D-dimero, LDH, CPK, Pct, IL-6 sono stati valutati solo in alcuni pazienti, a seconda delle necessità cliniche, e che il numero delle osservazioni non ha reso possibile valutare la correlazione con la prognosi che sembra esservi nella popolazione generale [20,21].

Sembra opportuno osservare anche la variazione della numerosità dei casi nel corso del tempo: si è assistito ad una drastica riduzione dei contagi a partire dai primi giorni del mese di marzo, periodo in cui è stato da noi redatto e validato dall’Azienda un protocollo di misure preventive nonostante la crescita globale dei casi sul Territorio Nazionale. Di fatto, dopo la messa in atto delle misure preventive (2 marzo) i casi diagnosticati tra i pazienti in emodialisi cronica si sono concentrati entro i primi 20 giorni, riducendosi a soli 4 casi, di cui solo 1 sintomatico, diagnosticati dal 22 marzo in poi (Figura 12).

Figura 12: Dopo la messa in atto delle misure preventive del contagio (2 marzo) i casi diagnosticati tra i pazienti in emodialisi cronica si sono concentrati entro i primi 20 giorni, riducendosi a soli 4 casi dal 22 marzo in poi

Nella prima e nella seconda settimana di aprile sono stati infine eseguiti tamponi di screening. I controlli, asintomatici e con anamnesi negativa, erano tutti negativi. Gli unici casi positivi successivi a tale data erano residenti in strutture di lungodegenza (2 pazienti) e con dato anamnestico di contatto con caso sospetto (1 paziente). Questo ultimo dato è un’ulteriore prova dell’efficacia delle misure adottate. Anche in una popolazione come quella dei pazienti in emodialisi cronica, successivamente alla messa in atto di tali misure non vi sono stati contagi riferibili alla frequentazione di ambienti nosocomiali comuni (sale dialisi, sale d’attesa, ambulanze o mezzi di trasporto).

 

Conclusioni

La popolazione in dialisi nei centri di Pesaro-Fano ha avuto una incidenza media della patologia più alta rispetto a quella della popolazione dei dializzati della regione Marche, legata alla maggiore diffusione del virus nel territorio di competenza. Il fatto che l’aumentato rischio di contrarre la malattia nei pazienti in dialisi sia correlato alla necessità di contatti e di frequentazione di ambienti nosocomiali, è confermato dalla minor incidenza della malattia tra i pazienti in DP (trattati a domicilio) rispetto ai pazienti in HD.

Conformemente agli studi citati, abbiamo osservato retrospettivamente un campione di casi giunti alla nostra attenzione. La numerosità del nostro campione, la selezione dei pazienti e la mancanza di studi randomizzati di confronto con la popolazione generale non permettono di trarre conclusioni assolute in merito alle caratteristiche della malattia COVID-19 nei pazienti dializzati. Parallelamente, gli schemi di terapia utilizzati, non uniformi nelle popolazioni studiate, non hanno permesso di identificare quale farmaco possa aver avuto un impatto sulla prognosi.

L’unico intervento adottato che possiamo ritenere sicuramente efficace, è stata l’adozione di misure di prevenzione del contagio, sia generali che specifiche per l’ambiente nosocomiale, validate e rese uniformi in tutto il territorio nazionale.

 

 

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