Report preliminare dell’outbreak di Covid-19 nei centri dialisi della Valle d’Aosta

A fine dicembre 2019, le autorità politiche e sanitarie cinesi riportano un numero crescente di polmoniti e sindromi respiratorie acute nella città di Wuhan, con la successiva identificazione eziologica di un nuovo agente virale appartenente alla famiglia dei Coronavirus, il SARS-CoV-2 (Severe Acute Respiratory Syndrome CoronaVirus 2) [1]. Nelle successive settimane, la diffusione della malattia assume caratteristiche di pandemia mondiale. I primi casi italiani di infezione da Covid-19 (coronavirus disease 2019), due turisti cinesi, vengono confermati dall’Istituto Superiore di Sanità (ISS) il 30 gennaio 2020. Il primo caso autoctono confermato dall’ISS è stato segnalato a Milano il 21 febbraio. Nelle settimane successive, la diffusione della malattia assume caratteristiche epidemiche di particolare rilevanza a partire dalla Lombardia per poi estendersi a tutto il territorio nazionale[2].

L’arrivo in Valle d’Aosta

 

Covid-19 e dialisi

 

Analisi dei dati

 

È importante anche sottolineare che nella nostra regione, e di riflesso nel nostro centro, è stata adottata precocemente una politica di tamponamento su larga scala, rivolta sia ai pazienti sintomatici che a pazienti del tutto asintomatici o pauci-asintomatici che riferivano contatti stretti (sia familiari-comunitari, sia legati ai trasporti sanitari). In collaborazione con il laboratorio, abbiamo richiesto ed ottenuto che la refertazione dei campioni dei pazienti dializzati seguisse una via preferenziale (possibilmente entro 24 ore), in modo da ottenere rapidamente il risultato ed allocare i pazienti in maniera corretta. Su un totale di 31 pazienti, sono stati eseguiti 37 tamponi (in 21 casi per sintomi e in 16 casi per contatti); a 6 pazienti il tampone è stato ripetuto per sintomi sospetti. Dei 31 pazienti esaminati, 15 sono risultati positivi (48,3%) e di questi, 10 sono stati ricoverati.

Abbiamo analizzato i dati dei parametri d’ingresso e l’outcome finale dei 10 pazienti ricoverati (5 maschi e 5 femmine), di cui 9 dializzati e 1 Tx (Tabella I). I 5 pazienti che non hanno richiesto il ricovero non presentavano sintomatologia alcuna, erano afebbrili e con saturazioni normali in aria ambiente (in 4 su 5 casi il tampone era stato fatto per riferito contatto). L’età media era di 75 anni (range 64-85) e l’età media dialitica di 5,6 anni (range 1-17). La totalità dei pazienti presentava comorbidità variamente associate, in particolare diabete nel 50% dei casi e malattie cardiovascolari nel 90% dei casi; un paziente presentava una doppia neoplasia attiva.

Al momento del ricovero un solo paziente presentava leucopenia. La pO2 media era superiore a 93 mmHg in 3 casi, di poco inferiore ai 90 mmHg in 4 casi, mentre un solo paziente aveva una pO2 di 54 mmHg. La pCO2 era nel range di normalità, la saturazione media di O2 era del 94%, gli esami di funzione epatica non presentavano alterazioni di rilievo ed il valore medio di lactate dehydrogenase (LDH) era nei limiti di 234 U/L. I valori medi di procalcitonina risultavano modestamente alterati in due pazienti e nettamente alterato in una terza paziente, che presentava però una concomitante osteomielite. La proteina c-reattiva era significativamente elevata in tutti i pazienti, ad eccezione di uno, ed i valori di d-dimero disponibili erano alterati in tre pazienti (Tabella I).

Sesso	Età aa	Età dialitica aa	WBC 10 ^g/L	pO2 mm/Hg	Sat.O2 %	LDH U/L	PCT µg/L	PCR mg/L	D-DIMERO µg/L FEU	Anti-Virale	IC	ATB	Durata degenza	Esito
M	74	1	6400	97	98	273	0,7	73	nd	s	s	s	9	d
M	74	6	4700	88	91	157	0.6	80	nd	n	s	s	2	g
F	70	TX	5400	70	93	221	0,26	6	nd	s	s	s	13	d
M	79	1	6600	89	93	295	1.56	131	nd	n	s	s	8	d
F	78	8	4400	nd	99	264	4	31	nd	s	s	s	22	g
F	63	5	10000	98	98	301	240*	170	4400	s	s	s	ric	ric
F	73	17	4300	nd	88	229	1,05	36	418	n	s	s	ric	ric
M	76	9	6100	80	96	152	3	74	1670	n	s	s	9	d
M	85	2	6400	93	93	189	0,6	102	1165	n	s	s	ric	ric
F	78	2	2300	54	88	261	1	91	420	n	s	s	ric	ric
Media	75	5,6	5.660	83,6	94	234	1,4	79,4	1.614

Tabella I: Parametri basali e outcome dei pazienti ospedalizzati. Legenda: M= maschio; F= femmina; Tx= trapianto; *= valore non considerato nella media finale (paziente con osteomielite concomitante); nd= non determinato; IC= idrossiclorochina; ATB= antibiotico (vedi testo); ric= ricovero in corso; d= deceduto; g= guarito; s= si; n= no

Tutti i pazienti hanno manifestato sintomatologia variabile: in prevalenza sintomi costituzionali, quali astenia e marcata inappetenza, oltre che stati subfebbrili o febbrili e sintomi respiratori; solo in un caso era presente un’importante sintomatologia diarroica.

In 6 pazienti su 10 la prima lastra del torace era positiva, evidenziando i caratteristici addensamenti bilaterali in tre casi, mentre nei restanti tre gli addensamenti si manifestavano solo mono-lateralmente; in due casi la lastra è rimasta negativa e non è stato necessario eseguire approfondimento eco/TAC; negli ultimi due casi si è osservato una progressione del quadro radiologico polmonare iniziale verso quadri caratterizzati dalla presenza di addensamenti multipli.

Le modalità di erogazione dell’ossigeno-terapia hanno contemplato l’uso di cannule nasali, con erogazione fino a 6 litri/minuto, in 5 casi, Maschera di Venturi, con erogazione di FiO2 variabili dal 35 al 60%, in 4 casi e  l’impiego di maschera di Boussignac, con PEEP (positive end- expiratory pressure) variabili tra 7.5 e 10 e FiO2 tra il 60 e il 90%, nel caso di una paziente che manifestava marcata opposizione all’utilizzo del casco c-PAP (continous positive airway pressure) convenzionale. L’approccio terapeutico è stato il risultato di una serrata negoziazione con gli infettivologi per consentire l’avvio precoce della terapia. A tutti i pazienti è stata somministrata idrossiclorochina (alla dose di 200 mg a giorni alterni per 7-10 giorni); a 4 pazienti sono stati dispensati in associazione anche antivirali specifici alle posologie raccomandate: Lopinavi/Ritonavir in due casi (prima scelta) e Darunavir/Ritonavir nei restanti due (in un caso per sintomatologia gastroenterica associata, nell’altro caso per indisponibilità del primo farmaco). Nell’ unico caso con impegno respiratorio maggiore abbiamo precocemente utilizzato Tocilizumab a dosaggio pieno in attacco (8 mg/kg), seguito da metà dose a 24 ore di distanza. Nel 50% dei casi è stata anche associata terapia antibiotica con macrolide (azitromicina) per 3-5 giorni, secondo il protocollo Marsiglia [12] e previo controllo elettrocardiografico; l’ulteriore aggiunta di altri antibiotici si è resa necessaria per la terapia di coinfezioni: una sepsi da gram positivi, una da gram negativo, un’infezione da Chlamydia e una urinaria recidiva da E.Coli. Sono stati utilizzati ceftriaxone al dosaggio di 2 gr, Vancomicina a dosaggio variabile sulla base dei level, Ticarcillina-Tazobactam a dosaggio renale, Meropenem a dosaggio renale. Tutti i pazienti sono stati gestiti nelle unità-Covid che erano strutturate per intensità di trattamento, nessuno in terapia intensiva.

Gli outcomes definitivi dei primi 6 pazienti, età media di 74.7 anni (range 70-79 anni), evidenziano una degenza media di 10.5 giorni, con due guarigioni cliniche e quattro decessi (26% del pool totale dei 15 pazienti positivi). In particolare, in 2 dei 4 pazienti deceduti si è verificata una progressione del quadro di insufficienza respiratoria: in un caso, secondaria a meiopragia polmonare in un quadro di sindrome rene-polmone p-ANCA positivo, mentre per l’altro, il grave stato di deterioramento cognitivo di tipo demenziale ha causato un persistente stato oppositivo alle procedure terapeutiche di supporto. Il terzo paziente deceduto era in trattamento con DP ed ha manifestato un quadro di deterioramento neurologico acuto ingravescente, a genesi non chiara e ad esordio encefalitico, senza evidenza, tuttavia, di virus neurotropi o di SARS-CoV-2 nel liquor analizzato. L’ultimo decesso è stato invece provocato da un danno multi-organo, in corso di doppia neoplasia attiva, prostatica e gastrica, sede anche di sanguinamenti recidivanti. Al momento, la prognosi dei 4 pazienti ancora ricoverati sembra essere favorevole.

La gestione in acuto del picco epidemico di Covid-19 in Valle d’Aosta ha determinato una riorganizzazione radicale dell’assistenza ospedaliera e territoriale che, a tutti i livelli (istituzionale, catena di comando, supporto logistico, integrazione delle figure professionali coinvolte), ha tenuto in grande considerazione la coorte dei pazienti nefropatici.

Nella fase di massimo picco epidemico regionale, nonché al momento della stesura del paper (contagiati lo 0.73% della popolazione), abbiamo osservato un numero crescente di pazienti dializzati positivi, fino a percentuali del 18% del totale dei dializzati (9,4% se si includono i pazienti trapiantati. Tale situazione ha richiesto una riorganizzazione radicale della logistica con la creazione di una sala dialisi adibita ad hoc con via di afflusso e deflusso dedicata, l’identificazione di postazioni isolate per i pazienti sospetti e la parziale ridistribuzione dei pazienti non contagiati nei centri periferici. Dopo le prime due settimane, si è verificata una riduzione del 63.7% del contagio tra i pazienti dializzati che è stata frutto di una precoce politica liberale di tamponamento, rivolta non solo ai pazienti sintomatici ma anche ai contatti asintomatici, ed anche dell’implementazione di tutte le procedure atte a ridurre la diffusione del virus all’interno dei centri dialisi.

L’analisi dettagliata dei dati dei pazienti che hanno richiesto l’ospedalizzazione (pari al 66% del totale dei contagiati, con una degenza media di 10.5 giorni) ha evidenziato una presentazione lieve-moderata di malattia, in assenza di gravi alterazioni dell’assetto ematochimico e dei parametri gas-analitici in ingresso, questi ultimi gestiti da modalità di erogazione di ossigenoterapia nel complesso convenzionale. Non abbiamo modificato né le modalità di trattamento dialitico in atto né utilizzato filtri ad hoc a maggiore potere adsorbitivo o modificato il fabbisogno eparinico. Abbiamo utilizzato precocemente l’idrossiclorochina ed anche antivirali al fine di ridurre la viremia iniziale ed impedire l’evoluzione verso forme di iper-infiammazione incontrollate che caratterizzano i casi a peggiore evoluzione [13]. In metà dei ricoverati si sono verificate delle co-infezioni sistemiche che hanno richiesto prolungate terapie antibiotiche. Nonostante l’obbiettività in ingresso non fosse severa, in due casi abbiamo osservato una rapida progressione di malattia, in un caso con esito fatale, mentre l’altro caso ha beneficiato, al momento, di un potenziamento della terapia convenzionale con l’aggiunta di Tocilizumab (follow-up in corso).

La fragilità di questa coorte di pazienti è in ogni caso confermata dai dati di mortalità che risulta, nella nostra esperienza, significativamente superiore a quella della popolazione generale; i dati cumulativi di Piemonte e Valle d’Aosta confermano una odds ratio di mortalità di 3.8 (95 CI: 2.53 a 5.72; z score, p<0.0001) [14], con valori assoluti di mortalità del 24.6%, sovrapponibili a quello del primo report della SIN (mortalità del 25,8%)[9].

La Valle d’Aosta, in analogia con i dati regionali inerenti alla popolazione generale, ha al momento un numero significativo di contagi tra i pazienti in terapia sostitutiva renale. In particolare, per 10 dei 15 pazienti Covid-positivi è stata necessaria l’ospedalizzazione. Pur in presenza di un quadro clinico lieve-moderato all’ingresso, nella nostra casistica la mortalità è stata più elevata rispetto alla popolazione generale (26% versus 12.3%). Al momento, la prognosi dei pazienti sopravvissuti è nel complesso favorevole. Ciò è dovuto al sostegno offerto, da un punto di vista terapeutico e gestionale, dalle modalità di ventilazione più protettive, dall’utilizzo precoce della terapia antivirale, dall’impiego ottimale dei farmaci biologici e dall’uso dello steroide, senza tralasciare il ruolo protettivo della scoagulazione ad alte dosi e del supporto nutrizionale [15–18].

La nostra esperienza in progress sembra indicare, pur con i limiti della casistica, che un approccio poli-farmacologico precoce potrebbe essere in grado di bloccare la progressione del Covid-19 verso quelle forme refrattarie della malattia, caratterizzate da esteso danno endoteliale di tipo microangiopatico/trombotico, ad elevata letalità.

1. Zhu N, Zhang D, Wang W, et al. A novel Coronavirus from patients with pneumonia in China 2019. N Eng J Med 2020; 382(8):727-33.

2. Istituto Superiore di Sanità

3. ISTAT . Italy, region, district resident population at January 1st, 2019. Accessed Mar 29, 2020.

4. Laurin LP, Harrak H, Elftouh N, et al. Outcomes of infection-related hospitalization according to dialysis modality. CJASN 2015; 10(5):817-24.

5. Cohen G, Horl Walter H. Immune dysfunction in uremia. An update. Toxins 2012; 4:962-90.

6. Cheng Y, Luo R, Wang K, et al. Kidney disease is associated with in-hospital death of patients with COVID-19. Kidney Int 2020. https://doi.org/10.1016/j.kint.2020.03.005

7. Alberici F, Del Barba E, Manenti C, et al. Gestione dei pazienti in dialisi e con trapianto di rene in corso di infezione da Coronavirus COVID-19. G Ital Nefrol 2020; 37(2).

8. Rombolà G, Heidempergher M, Pedrini L, et al. Practical indications for the prevention and management of SARS-CoV-2 in ambulatory dialysis patients: lessons from the first phase of the epidemics in Lombardy. J Nephrol 2020; https://doi.org/doi: 10.1007/s40620-020-00727-y

9. 1° Report SIN sulla diffusione dell’infezione da COVID-19 nei centri dialisi italiani. 6 aprile 2020.

10. Ma Y, Diao B, Lv X, et al. 2019 novel coronavirus disease in hemodialysis (HD) patients: report from one hd center in Wuhan, China. MedRxiv 2020. https://doi.org/10.1101/2020.02.24.20027201

11. Maffei S, Maspoli M, Simonetti MT, et al. CKD regional observatory report 2018. 27 dicembre 2019.

12. Gautret P, Lagier JC, Parola P, et al. Hydroxycloroquine and azytromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Int J Antimicrob Agents 2020 https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.105949

13. Metha P, McAuley D, Brown M, et al, on behalf of the HLH across speciality collaboration, UK. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet 2020; 395(10229):1033-4.

14. Manganaro M, Baldovino S, on behalf of the working group of the Piedmont and Aosta Valley Section on the SIN (2020). First considerations on the SARS-CoV-2 epidemic in the Dialysis Units of Piedmont and Aosta Valley, Northern Italy. J Nephrol 2020. https://doi.org/10.1007/s40620-020-00732-1

15. Tang N, Bai H, Chen X. Anticoagulant treatment is associated with decreased mortality in severe coronavirus disease. J Thromb Haemost 2020; 18(5):1094-9.

16. Fu B, Xu X, Wei H. Why tocilizumab could be an effective treatment for severe Covid-19? J Transl Med 2020; 18:164-9.

17. Gattinoni L, Chiumello D, Caironi P. COVID-19 pneumonia: different respiratory treatments for different phenotypes? Intensive Care Med 2020. https://doi.org/10.1007/s00134-020-06033-2

18. Anderson L. Provinding nutritional support for the patient with COVID-19. Br J Nurs 2020; 29(8):458-9.