Monocentric experience of left atrial appendage occlusion among patients with advanced chronic kidney disease and non-valvular atrial fibrillation

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Introduzione

Riportiamo qui una valutazione monocentrica prospettica della chiusura percutanea dell’auricola (LAAO) in 12 pazienti nefropatici, di cui 6 in trattamento dialitico regolare, con follow-up complessivo di 14 mesi (3-22 mesi). Abbiamo voluto valutare come end-point primario la sicurezza intra e post procedurale della manovra, le complicanze trombo-emboliche e la mortalità; come end-point secondario le complicanze infettive e l’eventuale peggioramento funzionale secondario all’impiego di mezzo di contrasto.

La fibrillazione atriale (FA) è il disturbo aritmogeno più frequentemente riscontrabile nei pazienti nefropatici affetti da malattia renale cronica (MRC), con prevalenza nel subset di quelli in dialisi del 15-20% circa, anche se probabilmente il fenomeno è sottostimato [1–2]. Anche nella popolazione generale, tale disturbo si associa ad un rischio di mortalità proporzionale al grado di decurtazione della funzione renale [2]; mentre nella popolazione generale il ricorso alla terapia anticoagulante orale (TAO) con gli antagonisti della vitamina K (VKA) o con le nuove molecole rappresenta il gold standard, riducendo di fatto di 2/3 il rischio trombo-embolico [3], nei pazienti nefropatici, a vari gradi di decurtazione funzionale, l’efficacia della terapia anticoagulante va perlomeno bilanciata rispetto ai potenziali rischi emorragici indotti, essendo tale coorte di pazienti a rischio per entrambe le complicanze [4-5].

TAO e MRC stadio V°d con fibrillazione atriale

I problemi legati ad un significativo aumento del rischio emorragico nei pazienti in terapia sostitutiva dialitica, di fronte ad un ridotto beneficio in termini di prevenzione del rischio trombo-embolico, sono stati recentemente evidenziati dalla meta-analisi di Dahal [5]. Inoltre, è ampiamente riconosciuta, nella letteratura e nell’esperienza clinica quotidiana, una notevole difficoltà nel mantenere in range i valori di INR (International Normalized Ratio) o di TTR (Target Therapeutic Range), per l’interferenza di pluriterapie farmacologiche, per l’effetto della malnutrizione e della disbiosi da alterazioni del microbiota intestinale, tipiche del paziente nefropatico [6–7]. Infine, è necessaria una certa cautela nel prescrivere i VKA nel paziente uremico per via del potenziale induttivo di calcificazioni extrascheletriche, potente innesco di eventi cardio-vascolari e di mortalità che si somma in ogni caso all’elevato rischio di calcificazioni vascolari già peculiare di questa popolazione [8]. La decisione, quindi, di avviare terapia anticoagulante con VKA va contestualizzata al caso clinico specifico e non può prescindere da una adeguata informativa al paziente in considerazione della mancanza di dati evidence-based in tale coorte di pazienti [19].

 

NAO e MRC stadio V°d con fibrillazione atriale

Un mutato scenario terapeutico è occorso con l’introduzione dei nuovi anticoagulanti (NAO), che hanno dimostrato un profilo di sicurezza e di efficacia sovrapponibile al warfarin, dimostrando inoltre di ridurre del 10% la mortalità per tutte le cause [9].

Tuttavia, in considerazione del metabolismo prevalentemente renale, del volume di distribuzione, del legame proteico e della potenziale dializzabilità, il loro profilo di impiego e di sicurezza nel sottogruppo di pazienti affetti da uremia in stadio pre-terminale e/o in dialisi è ancora da definire, Di fatto nessuno dei principali quattro trial randomizzati di confronto tra warfarin e NAO prevedeva il reclutamento di pazienti in stadio IV°-V° [10–11–12–13]. Attualmente le quattro molecole in uso, Dabigatran, Apixaban, Rivaroxaban ed Edoxaban sono sconsigliate per valori di clearance della creatinina <15-30 ml/min come da indicazioni dell’EMA (European Medical Agency); al contrario la FDA (Federal Drug Administration), sulla base unicamente di studi di farmacocinetica che ne attestavano la sostanziale sicurezza [14–15], consente l’utilizzo a pazienti in dialisi di Apixaban a dosaggi di 5 mg x 2 (probabilmente più efficaci) o, più prudentemente, a dosaggi di 2.5 mg x 2 in pazienti anziani e con peso corporeo <60 kg e di Rivaroxaban al dosaggio di 15 mg die. Anche le KDIGO 2018 consentono l’utilizzo di Apixaban nel paziente dializzato ma al solo dosaggio di 2.5 mg x 2 die per il rischio di un eccessivo effetto scoagulante con dosaggi giornalieri di 10 mg die [16–17–18]. Un’auspicabile modifica all’attuale approccio terapeutico potrebbe derivare dai risultati di due RCT trial di confronto di Apixaban versus VKAs in popolazioni dialitiche (AXADIA NCT02933697 e RENAL NCT02942407), tuttora in corso e di cui sono attesi i risultati per fine 2019.

 

LAAO e MRC stadio V°d con fibrillazione atriale

Da qualche anno è stata proposta con successo ai pazienti ad elevato rischio trombotico ed emorragico la chiusura percutanea dell’auricola cardiaca sinistra. Tale struttura anatomica, appendice embrionaria dell’atrio sinistro e dalle differenti morfologie, risulta priva di funzioni fisiologiche ma al suo interno è presente un flusso ematico ridotto che può favorire la stasi e la formazione dei trombi. L’efficacia di tale manovra è stata sancita sostanzialmente da due importanti trial randomizzati [20–21], il Protect AF e il Prevail Trial. Essi hanno mostrato una non inferiorità per gli end-point di stroke/embolismo e, nel caso del solo Protect AF, una superiorità per l’end-point di mortalità e di riduzione delle emorragie cerebrali della manovra interventistica versus la terapia farmacologica convenzionale con warfarin. Il Prevail Trial d’altro canto ha evidenziato in particolare una minor incidenza di complicanze procedurali rispetto al Protect AF (4.2% vs 8.7%).

Anche in coorti di pazienti ad elevatissimo rischio sia trombo-embolico che emorragico, ulteriori studi hanno confermato come la procedura sia sicura ed efficace [22–23]. In presenza di pazienti selezionati che presentino controindicazioni a lungo termine all’impiego della terapia anticoagulante convenzionale, la chiusura dell’auricola può rappresentare dunque una valida alternativa all’approccio farmacologico. Ciò è anche suggerito dall’ESC, che pone un livello di evidenza B, classe IIb [24], ad indicare in ogni caso un certo grado di discordanza d’opinione tra la comunità cardiologica. Più recentemente altre società scientifiche, compreso un documento d’intesa italiano [25], hanno esteso le indicazioni anche alla coorte di pazienti nefropatici, individuati come prototipo di pazienti ad elevato rischio emorragico e trombotico, e più genericamente ai pazienti frail con dubbia compliance che rifiutino la terapia medica o per i quali la gestione farmacologia appaia nel suo insieme problematica. Negli studi storici, il reclutamento di pazienti nefropatici severi o in dialisi è stato nel complesso molto modesto; sono stati pubblicati dati incoraggianti di fattibilità e di sicurezza della procedura [26] ma siamo sempre in attesa di disporre di dati prospettici sull’efficacia della manovra a medio e lungo termine [27].

È in corso un trial di intervento randomizzato e di confronto tra il dispositivo Watchman (il primo ad essere utilizzato) e la terapia farmacologica usuale in una coorte di pazienti con MRC avanzata e in dialisi; i risultati dovrebbero essere disponibili a partire dal 2021 (The Strategy to Prevent Hemorrhage Associated With Anticoagulation in Renal Disease Management – STOP HARM Trial).

 

Materiali e metodi

Selezione dei pazienti

Presso la cardiologia interventistica dell’Ospedale di Aosta sono stati sottoposti a chiusura percutanea dell’auricola (LAAO) 16 pazienti. Di questi, 12 presentavano una MRC a vario grado di decurtazione funzionale e 6 di questi ultimi erano in dialisi (4 in emodialisi e 2 in dialisi peritoneale). I criteri di selezione dei pazienti tenevano conto dello score di rischio trombo-embolico ed emorragico e della difficoltà di gestione della terapia anticoagulante convenzionale. Erano esclusi dalla selezione pazienti compliant e con stabilità dei valori di INR nel range terapeutico.

In Tabella 1 sono riportate le caratteristiche basali dei pazienti nefropatici e le principali indicazioni alla LAAO. Tutti i pazienti presentavano, oltre alla patologia cardio-vascolare, plurime comorbidità. L’età media globale era di 77,6 anni, quella dei pazienti in trattamento dialitico di 73 anni. Il regime scoagulante prevedeva in 7 pazienti il warfarin, in un paziente l’eparina a basso peso molecolare (EBPM), in tre i NAO mentre un paziente non assumeva terapia per rischio emorragico troppo elevato. Il rischio trombo-embolico ed emorragico è stato valutato rispettivamente con il CHA₂DS₂-VASc score e l’HAS-BLED score. Il CHA₂DS₂-VASc è uno score (massimo valore: 9) ampiamente validato per valutare il rischio di stroke in paziente affetti da FA e calcolato in base alla presenza di fattori di rischio come scompenso cardiaco, ipertensione, età, diabete, pregressi eventi trombo-embolici, sesso. Al contrario, l’HAS-BLED score (massimo valore: 9) definisce il rischio di sanguinamento del paziente in terapia anticoagulante e si basa su fattori di rischio come l’età, l’ipertensione, l’insufficienza renale, le alterazioni della funzione epatica, pregressi eventi vascolari, la labilità del controllo dell’INR, l’assunzione di alcol e di farmaci.

Dopo un colloquio preliminare con il nefrologo, il paziente veniva inviato in consulenza cardiologica per ricevere un’esaustiva informativa sulla procedura e per ottenere il consenso informato. Viene pertanto sottoposto ad un ecocardiogramma trans-esofageo (TEE) e ad una TC cuore per valutare la morfologia dell’auricola (Fig. 1), le dimensioni del device più appropriato da applicare e per escludere la presenza di trombi, controindicazione all’esecuzione della manovra.

 

Aspetti procedurali

La cardiologia interventistica dell’ospedale di Aosta utilizza da due anni un device di ultima generazione, l’Ultraseal LAAC (CARDIA Inc. Eagan, MI, USA) (Fig. 2). Tale dispositivo in nitinol è autoespandibile, completamente recuperabile e riposizionabile: in relazione alla sua conformazione e modalità di assemblaggio si conforma alle varianti morfologiche dell’auricola.

Le procedure sono eseguite in regime di ricovero ordinario, in anestesia generale previa valutazione anestesiologica, con monitoraggio ecocardiografico transesofageo (TEE) e sotto guida fluoroscopica (Fig. 3). L’accesso vascolare utilizzato è la vena femorale; dopo la puntura transettale cardiaca è somministrata eparina per ottenere un tempo di coagulazione minimo attivato >250 sec prima dell’inserimento del dispositivo.

Esso viene rilasciato all’interno dell’auricola sinistra con un lento movimento e viene controllata la sua compressione con metodi ecografici ed angiografici prima del rilascio definitivo. Il dispositivo è interamente o parzialmente recuperabile fino a 5 volte se la posizione di impianto o la sua stabilità fossero insoddisfacenti.

È previsto un controllo ecocardiografico transtoracico il giorno seguente la procedura e una radiografia del torace pre-dimissione. I pazienti sono dimessi in doppia terapia antiaggregante per 45 giorni, cui fa seguito la somministrazione di acido acetilsalicilico permanentemente. Un TEE o TC di controllo di routine viene normalmente programmato a 45 giorni (Fig. 4) prima della sospensione della doppia antiaggregazione e dopo 12 mesi. Successivamente vengono programmati controlli ecocardiografici annuali.

Tutti i pazienti affetti da nefropatia cronica avanzata non in dialisi venivano sottoposti a misure di prevenzione convenzionali del danno renale da mezzo di contrasto, secondo le indicazioni del protocollo aziendale: espansione volemica-acetilcisteina e bicarbonato.

 

Risultati

La procedura è stata effettuata nei pazienti nefropatici senza complicanze procedurali di rilievo (Tab.2). Il valore medio del CHA₂DS₂-VASc score risulta di 4.75, quello dell’HAS-BLED Score 5.58. In tutti i casi il leak post procedurale è stato trascurabile, inferiore a 5 mm. La degenza media è risultata di 5.1 giorni. Il costo medio della procedura è di 6500 euro, cui vanno sommati i costi di degenza.

Nella specifica coorte dei pazienti dializzati nessuno ha presentato complicanze intra-procedurali: un paziente affetto da BPCO ha presentato un episodio infettivo polmonare batterico semplice, risolto da sola terapia antibiotica nei giorni successivi, che ha determinato un incremento dei tempi di degenza. Nel periodo di follow-up (valore medio di 14 mesi) non si sono osservati eventi trombotici centrali versus uno score medio di eventi trombo-embolici attesi, sulla scorta del CHA₂DS₂-VASc score calcolato,di 4.3/anno. Si sono osservati, 16 e 14 mesi dopo la procedura, due decessi tra i pazienti dializzati per cause non correlabili alla manovra. In un caso, per interruzione del trattamento dialitico per progressione di un quadro neuro-degenerativo antecedente alla manovra; nell’altro caso, per interruzione del trattamento dialitico dovuto agli esiti di una sepsi severa a partenza polmonare in una paziente molto compromessa.

Tra i pazienti nefropatici ma non dializzati, segnaliamo 3 decessi a distanza variabile dalla procedura (da 2 e 18 mesi) per un’insufficienza respiratoria al domicilio, una Multi Organ Failure (MOF) successiva a frattura di femore e uno scompenso cardiaco refrattario. (Tab. 2).

Tra gli end-point secondari, l’impiego di contrasto (utilizzo medio di MDC di 200 ml circa e, in un solo caso, di 100 ml) non ha determinato in nessun paziente nefropatico, in particolare nei quattro casi con eGFR basale tra 20 e 30 ml/min, un peggioramento funzionale osservabile durante il ricovero; anche la creatinina a distanza di 30 giorni dalla procedura è risultata sovrapponibile ai valori basali.

 

Discussione

La prevenzione del rischio trombo-embolico associato alla fibrillazione atriale nel paziente nefropatico cronico rappresenta una vera sfida gestionale. La terapia anticoagulante classica non è supportata da sicuri dati evidence-based, anche se questi sono orientati ad un probabile beneficio [19]. Inoltre, con la progressione del danno renale e in particolare con l’avvio del trattamento dialitico, l’utilizzo dei nuovi farmaci anticoagulanti non è al momento raccomandabile.

In attesa di più robuste evidenze di safety d’utilizzo dell’Apixaban nella popolazione dialitica, dell’uso di nuove molecole a ridotta eliminazione renale come il Betrixaban (che per caratteristiche di farmacocinetica e farmacodinamica si presterebbe ad un utilizzo ottimale in pazienti instabili [28–29]) e della commercializzazione di nuovi promettenti antidoti all’azione dei NAO, come l’Andexanet alpha, in grado di indurre la reversibilità dell’azione anticoagulante di un ampio spettro di molecole (apixaban, rivaroxaban, edoxaban, betrixaban ed anche eparine) [30], il ricorso a procedure terapeutiche non farmacologiche come la LAAO si sta diffondendo nei pazienti ad elevato rischio trombotico/emorragico e con controindicazione all’impiego a lungo termine dei farmaci anticoagulanti, come è il caso nella coorte dei pazienti nefropatici avanzati.

Pur con i limiti della numerosità campionaria e dell’analisi monocentrica, la nostra esperienza conferma dati di fattibilità e sicurezza della manovra anche nei pazienti dializzati, con risultati favorevoli, mantenuti anche a distanza (follow-up medio di 14 mesi), sia in termini di sicurezza della procedura che in termini di prevenzione degli eventi trombo-embolici Si somma l’indubbio vantaggio di sospendere una terapia, come quella anticoagulante, di difficile gestione nei pazienti dializzati e con un potenziale impatto comorbido.

 

Conclusioni

I pazienti nefropatici cronici, e in particolare quelli in dialisi, sono ad elevato rischio trombotico ed emorragico. In attesa di più robuste evidenze di sicurezza d’impiego dei nuovi NAO, il ricorso a strategie di prevenzione del rischio trombotico con procedure non farmacologiche come la chiusura percutanea dell’auricola sinistra si sta ampiamente diffondendo.

Nella nostra esperienza la procedura si è rivelata sicura nella fase intra e post procedurale, mantenendo la sua efficacia anche nel follow-up a distanza. In relazione all’invasività della manovra e ai suoi costi, è fondamentale, tuttavia, che vi sia una corretta selezione dei pazienti che tenga conto dei fattori clinici e di una informativa adeguatamente fornita.

 

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