La cardio-nefropatia avanzata nel paziente anziano. Quale approccio?

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Introduzione

Lo scompenso cardiaco congestizio (SCC) è lo stadio finale di molte patologie cardiache; la prevalenza stimata dello SCC è in crescita esponenziale con il progressivo invecchiamento della popolazione ed è il 5% dei pazienti anziani con più di 65 anni. Questi pazienti spesso hanno anche una insufficienza renale di grado variabile che rientra nella sindrome cardiorenale di tipo I, se acuta, e di tipo II, se cronica, e rappresenta un ulteriore fattore di rischio per lo scompenso.

La maggioranza dei pazienti ricoverati per scompenso acuto presenta segni e sintomi di congestione sistemica e polmonare (1). La terapia diuretica rappresenta il punto di forza del trattamento nei pazienti con SCC, ma nonostante l’alta prevalenza dell’uso intravenoso dei diuretici dell’ansa la qualità dei dati in rapporto alla loro sicurezza ed efficacia è carente (2). Dati della letteratura documentano infatti una prognosi sfavorevole nei pazienti con scompenso avanzato trattati con diuretici ad elevati dosaggi in relazione al rischio di deterioramento acuto della funzione renale (3).

 

Terapia diuretica

La maggior parte dei pazienti con scompenso cardiaco ha segni di sovraccarico di liquidi. La terapia si concentra sul ridurre la congestione polmonare e periferica e sull’identificare i potenziali fattori scatenanti.

I diuretici dell’ansa sono indubbiamente una componente essenziale dell’attuale trattamento per ridurre i sintomi di SCC, sebbene siano associati ad eventi avversi tra cui anomalie elettrolitiche e peggioramento della funzione renale (IR), attivazione neuroumorale e, infine, anche diuretico resistenza (4–6).

Il meccanismo fisiopatologico che porta a ridurre l’escrezione renale di sodio nello SCC è riportato in Figura 1 (7).

L’aumento della pressione venosa centrale (overfilling venoso) e la riduzione della gittata cardiaca e volume circolante efficace (underfilling arterioso) diminuisce il gradiente di pressione artero-venoso a livello del glomerulo, e quindi si riduce il gradiente di pressione transglomerulare con riduzione del GFR (8–10). La riduzione della filtrazione glomerulare (GFR), a sua volta, attiva il sistema neuroumorale, in particolare il sistema renina-angiotensina-aldosterone con aumento del riassorbimento di sodio lungo il tubulo prossimale e riduzione della concentrazione del sodio a livello del tubulo distale favorendo la resistenza al diuretico (6, 8–10).

Pertanto, alcuni pazienti con importante sovraccarico di liquidi non riescono ad avere una adeguata risposta diuretica. In questo scenario, due possibili strategie terapeutiche possono essere tentate. La prima strategia è l’ottimizzazione dell’intervento diuretico: aumento delle dosi, modalità di infusione continua, associazione di diversi diuretici. Questa dovrebbe essere la terapia di prima scelta raccomandata dalla maggior parte dei Cardiologi nonostante la mancanza di chiara evidenza della sua efficacia, in termini di endpoint clinici (11). Inoltre, l’uso aggressivo di diuretici potrebbe esacerbare l’attivazione neurormonale perpetuando la ritenzione di sodio urinario (12). Una strategia più fisiologica sarebbe quella di correggere l’aumento della pressione venosa centrale condizionante la ridotta risposta diuretica.

Con il progredire della malattia renale e della cardiopatia molti pazienti diventano più resistenti alle dosi abituali dei diuretici dell’ansa (13). Non esiste una definizione universalmente accettata di diuretico resistenza: tuttavia si intende l’incapacità di secernere 50-60 mmol di sodio nelle 24 ore; in presenza di malattia renale cronica si può considerare una frazione di escrezione del sodio inferiore 0.2%. Diversi fattori contribuiscono a questa condizione clinica attraverso una complessa interazione tra i meccanismi alla base della ritenzione sodio/acqua e la risposta renale alla terapia diuretica (14).

Un meccanismo è la riduzione della volemia efficace con aumento conseguente del riassorbimento di sodio a carico del tubulo prossimale (effetto post-diuretico o early braking) (13–15). Un secondo meccanismo consiste nelle modifiche croniche a carico del tubulo distale con ipertofia cellulare e aumentato riassorbimento di sodio e acqua (late braking) dopo ripetute somministrazioni di diuretico. Entrambi questi meccanismi sono favoriti dalla progressiva attivazione neuro-ormonale. Recenti studi hanno evidenziato che dosi di diuretico superiori a 2 mg/Kg/die per os o ev in pazienti con cardiopatia avanzata associata ad insufficienza renale si accompagnano a un aumento di morbilità e mortalità cardiovascolare (16).

 

Ultrafiltrazione extracorporea

L’ultrafiltrazione extracorporea rappresenta una modalità di rimozione di liquidi in grado di aumentare il gradiente di pressione artero-venoso glomerulare e diminuire l’attività neurormonale attraverso una riduzione della pressione venosa centrale senza influenzare il volume circolante (8, 17); di conseguenza, i pazienti diventano più responsivi ai diuretici, nonostante una significativa riduzione della posologia di diuretico (18).

Pertanto, il trattamento con ultrafiltrazione extracorporea può rappresentare un rapido metodo di rimozione dei liquidi, ripristinando una buona risposta diuretica. Diversi studi hanno chiaramente documentato questi concetti. Lo studio UNLOAD ha confrontato l’ultrafiltrazione extracorporea rispetto terapia diuretica convenzionale in pazienti con SCC confermando che l’ultrafiltrazione è associata a una stabilizzazione clinica più lunga e a un minore tasso di re-ospedalizzazione (19).

Negli ultimi anni sono stati pubblicati studi sull’utilizzo dell’ultrafiltrazione nello scompenso cardiaco. Patarroyo et al. (20) hanno esaminato retrospettivamente i risultati clinici con ultrafiltrazione (velocità di rimozione 200 ml/h) di 63 pazienti con SCC e insufficienza renale cronica di vario grado refrattari alla terapia medica standard. Sebbene l’ultrafiltrazione abbia migliorato l’emodinamica e portato ad ulteriore perdita di peso, la funzionalità renale non è migliorata in questi pazienti e circa il 60% di essi ha richiesto l’emodialisi durante il ricovero.

Jefferies et al. (21), hanno valutato la risposta all’ultrafiltrazione in pazienti con insufficienza cardiaca con FE conservata (> 40%; n=97) o ridotta (<40% n=87). In tutti i pazienti, i diuretici sono stati sospesi durante il trattamento e la rimozione di liquidi era mediamente di 180 ml/h. La risposta all’ultrafiltrazione, in termini di perdita di peso, incidenza di IR, degenza ospedaliera e mortalità era uguale nei due gruppi, suggerendo che gli effetti dell’ultrafiltrazione non erano influenzati dalla presenza di disfunzione sistolica ventricolare sinistra.

Raichlin et al. (22) hanno confrontato i pazienti con SCC che sviluppavano IR (n = 40) in corso di trattamento con ultrafiltrazione con quelli che non sviluppavano IR (n = 41). In tutti i pazienti, i diuretici sono stati sospesi durante l’ultrafiltrazione. Non c’era differenza tra i due gruppi nella durata del trattamento, nella quantità di liquido rimosso e nella perdita di liquidi. Tuttavia, i pazienti che hanno sviluppato IR avevano un coefficiente di ultrafiltrazione significativamente più elevato (174 vs 144 ml/h, P = 0,03), suggerendo una stretta associazione tra la rimozione oraria elevata di fluidi e lo sviluppo del IR.

Sono stati pubblicati anche alcuni studi randomizzati sull’utilizzo dell’ultrafiltrazione nello SCC.

Nello studio multicentrico Cardiorenal Rescue Study in Acute Decompensated Heart Failure (CARRESS-HF) (23), pazienti con SCC e IR erano randomizzati per ricevere o terapia farmacologica diuretica o ultrafiltrazione extracorporea. L’endpoint primario era la variazione della creatinina e del peso corporeo a 96 ore dopo l’inizio del trattamento. I pazienti trattati con ultrafiltrazione non hanno avuto un maggior calo ponderale, ma hanno avuto un peggioramento della funzione renale e più frequenti eventi avversi. Tuttavia, si segnala che nel disegno del trial CARRESS-HF (24) il dosaggio dei diuretici è stato modificato in base alla risposta diuretica nel gruppo in terapia farmacologica, mentre l’ultrafiltrazione è stata mantenuta a 200 ml/h in tutti i pazienti trattati senza personalizzare in base alle esigenze cliniche. Quest’ultima condizione potrebbe aver favorito una ipovolemia tale da condizionare un peggioramento della funzione renale. Dal punto di vista nefrologico si segnala quindi come lo studio sia stato condotto utilizzando un coefficiente di ultrafiltrazione standard non adeguato confrontando con terapia convenzionale.

In uno studio randomizzato monocentrico, Hanna et al. (25) hanno confrontato l’ultrafiltrazione extracorporea (n = 17) con la terapia convenzionale (n = 19) in pazienti con SCC ricoverati in terapia intensiva. L’endpoint primario era il tempo richiesto per mantenere la pressione arteriosa polmonare (PAPs) uguale o inferiore a 18 mmHg per almeno 4 ore consecutive. In questo studio, i pazienti trattati con ultrafiltrazione hanno avuto un maggiore calo ponderale con ospedalizzazione più breve e senza eventi avversi.

Nello studio Continuous Ultrafiltration for cOngestive HeaRt FailurE (CUORE) sono stati randomizzati 56 pazienti con grave SCC al trattamento con terapia medica convenzionale o ultrafiltrazione extracorporea (26). Nonostante una uguale riduzione del peso corporeo vi è stata una minore incidenza di ri-ospedalizzazione per SCC nei pazienti trattati con ultrafiltrazione durante il follow-up di un anno. Inoltre, l’ultrafiltrazione era associata ad una funzione renale più stabile, invariato dosaggio dei diuretici, e ridotti livelli di BNP. È importante ricordare che durante l’ultrafiltrazione extracorporea i diuretici non sono stati sospesi.

Infine, Chung et al. (27) hanno condotto uno studio in 16 pazienti con SCC randomizzati ad ultrafiltrazione (senza diuretici) o terapia farmacologica standard, con infusione continua di Furosemide. In questo studio non vi erano differenze nella rimozione di liquidi e di sodio. In effetti, i pazienti trattati con ultrafiltrazione avevano una estrazione di sodio più elevata a causa della rimozione di fluido isotonico neutralizzata dalla produzione di urina molto diluita.

Pertanto, si segnala che sebbene l’ultrafiltrazione extracorporea nei pazienti con cardionefropatia avanzata e SCC è una opzione terapeutica interessante con benefici non sempre evidenti, molti degli studi effettuati hanno riportato risultati contrastanti. Sicuramente, l’eterogeneità della popolazione studiata, le indicazioni differenti su quando iniziare la terapia con ultrafiltrazione e soprattutto la variabilità dei protocolli di ultrafiltrazione e della terapia diuretica può aver favorito questi risultati contrastanti.

 

Ultrafiltrazione peritoneale

La dialisi peritoneale (DP) rappresenta una opzione terapeutica per i pazienti con malattia renale allo stadio terminale; tuttavia, è stata utilizzata anche nell’insufficienza cardiaca già da alcuni decenni.

La dialisi peritoneale viene utilizzata nella insufficienza cardiaca cronica sfruttando l’aspetto ultrafiltrativo della metodica; infatti, nella insufficienza cardiaca la rimozione di acqua e sodio rappresenta l’elemento fondamentale. La componente metabolica tipica dell’uremia non viene utilizzata. Con l’ultrafiltrazione peritoneale, la rimozione dei fluidi in eccesso ha luogo nella cavità peritoneale; pertanto si può parlare di ultrafiltrazione intracorporea (UFP).

L’utilizzo di diverse soluzioni fornisce la possibilità di adattare la velocità di rimozione di fluidi e di sodio in base alle necessità cliniche dei pazienti, ai loro bisogni e al loro stile di vita (28). L’UFP permette una ultrafiltrazione continua e graduale, con minore impatto sullo stato emodinamico dei pazienti e sull’attivazione dei meccanismi di autoregolazione.

I possibili benefici della DP rispetto alla terapia diuretica potrebbero essere correlati alla mancanza di attivazione neurormonale. Infatti, la DP, a differenza della terapia diuretica, non sembra essere associata ad attivazione del sistema nervoso simpatico, del sistema renina-angiotensina-aldosterone, dell’endotelina e della vasopressina e questo potrebbe permettere di preservare la funzione renale residua (29).

I primi lavori relativi all’utilizzo della metodica in questo ambito per il trattamento del sovraccarico di volume hanno riportato risultati incoraggianti (30). Tuttavia, questi studi erano generalmente di piccole dimensioni senza un gruppo di controllo. Sono comunque serviti a confermare l’utilità clinica di questa strategia in quanto è stata documentata una buona tollerabilità della metodica, una riduzione del numero dei ricoveri e una migliore qualità della vita.

Recenti studi forniscono ulteriori evidenze sui benefici clinici della UFP per il trattamento dello scompenso cardiaco cronico. Nello studio più ampio, Courivaud et al. (31) hanno segnalato la loro esperienza studiando 126 pazienti trattati con UFP per un periodo di 16 anni con insufficienza cardiaca cronica. La durata media della terapia era 16 mesi e il GFR medio era 33 ml/min al momento dell’UFP. La terapia con UFP era associata ad una riduzione del 91% della degenza ospedaliera; infatti, si è passati da una media di 3,3 giorni di ricovero per mese, a una media di 0,3 giorni per mese (P <0,0001) dopo l’inizio della terapia con UFP. Inoltre, è stato riportato anche un miglioramento della LVEF.

Koch et al. (32) hanno utilizzato l’UFP in 118 pazienti anziani con SCC (classe NYHA III-IV), insufficienza renale cronica stadio V (GFR 15 ml/min) e altri fattori di comorbidità quale il diabete. Dopo 6 mesi di follow-up la terapia con UFP ha portato ad un miglioramento della sintomatologia, una riduzione del peso e ad una riduzione della mortalità.

In uno studio osservazionale retrospettivo, abbiamo valutato l’uso della UFP in 48 pazienti provenienti da dieci centri di nefrologia con SCC e insufficienza renale di grado medio (33). Lo studio ha osservato che durante il primo anno di terapia, la funzione renale rimaneva stabile, la pressione sistolica dell’arteria polmonare si riduceva da 45,5±9 a 40±6mmHg (P = 0,03) con un significativo miglioramento della classe funzionale NYHA. Similmente allo studio di Courivaud, i giorni di ricovero si riducevano da 43 a 11 giorni/anno/paziente (P <0,001). Non vi sono stati episodi di peritonite o altre morbilità condizionate dalla metodica peritoneale.

L’ultrafiltrazione peritoneale può essere effettuata utilizzando due tipi di soluzioni disponibili: soluzione con glucosio 3.86% e soluzione con icodestrina, polimero del glucosio ad alto peso molecolare (16.8 KDalton) scarsamente assorbito dalla membrana peritoneale.

Il glucosio esercita una azione osmotica cristalloide, questa forza osmotica genera associata alla pressione idrostatica, ultrafilazione transcapillare. L’acqua è trasportata dai capillari al dialisato attraverso i canali di acquaporina 1 (pori ultrapiccoli 2-3 A). Una larga frazione di ultrafiltrato viene riassorbita in relazione alla riduzione della pressione osmotica (riassorbimento glucosio) mentre una piccola quota viene riassorbita dai linfatici. La capacità di ultrafiltrazione del glucosio è massima dopo due ore e poi tende a ridursi. Pertanto, questa soluzione aumenta la clearance dell’acqua libera per stazionamenti brevi; assente invece il trasporto di soluti.

L’icodestrina è una macromolecola che produce una pressione colloido-osmotica in grado di favorire il passaggio di acqua e sodio attraverso la membrana peritoneale mediante i pori piccoli. L’icodestrina viene riassorbita molto lentamente per cui genera ultrafiltrato in modo graduale ma costante e può stazionare nella cavità addominale per lungo tempo.

Negli studi sopra citati l’icodestrina viene considerata molto utile nei pazienti con SCC trattati con UFP in quanto ha un impatto emodinamico molto più graduale in grado di non modificare la volemia.

La prescrizione iniziale potrebbe essere di un singolo scambio (1.5-2 L) di icodestrina per 8-10 ore con l’obiettivo di ottenere un ultrafiltrato di 200-400 ml ed una rimozione di 50-90 mmol di sodio. L’iponatriemia è un riscontro frequente nei pazienti con SCC; alcuni studi hanno provato a rimuovere acqua libera mediante l’utilizzo di farmaci, quale Tolvaptan. Lo stesso effetto può essere ottenuto utilizzando soluzione con glucosio 3.86% mediante il trasporto di acqua libera tramite i canali acquaporina 1 (29).

 

Conclusioni

Nella cardionefropatia avanzata dell’anziano possiamo avere una sindrome cardiorenale di tipo I che frequentemente porta ad insufficienza renale avanzata con necessità di terapia diuretica ad alte dosi e ultrafiltrazione extracorporea. Nel complesso, sebbene l’ultrafiltrazione extracorporea rimanga un’opzione terapeutica estremamente attraente per i pazienti congesti con SCC in quanto permette la risposta alla terapia diuretica e una deidratazione adeguata, alcuni degli studi più recenti hanno riportato risultati contrastanti. Questi risultati potrebbero essere spiegati dalle differenze nella selezione dei pazienti, dalla eterogeneità delle indicazioni per l’ultrafiltrazione, dalla variazione del tipo di ultrafiltrazione e dalla alta variabilità nella terapia diuretica utilizzata.

Nei pazienti con cardionefropatia avanzata (sindrome cardiorenale di tipo II) che effettuano numerosi ricoveri ripetuti per SCC può essere utilizzata la DP mediante la sua componente ultrafiltrativa (UFP). Gli studi effettuati sino ad oggi mancano di un gruppo di controllo e la selezione dei pazienti scompensati viene effettuata con criteri differenti. Questo potrebbe giustificare il fatto che nonostante i vantaggi di questa modalità di terapia, l’UFP non è ancora considerata dalla società di Cardiologia come una opzione terapeutica nei pazienti con SCC. Sono necessari studi multicentrici, su larga scala e a lungo termine per supportare un più diffuso uso dell’UFP nei pazienti con SCC.

 

 

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