Direct-acting antiviral agents, hepatitis C and dialysis: an update

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Introduzione

L’infezione cronica da virus dell’epatite C (HCV) è un problema sanitario globale: si calcola che circa 71 milioni di persone siano infette in tutto il pianeta [1]. HCV è tuttora frequente nei pazienti nefropatici, inclusi in pazienti con malattia renale cronica in fase pre-dialitica (Tabella 1) e dialitica [ 2–11]. Esiste ormai una solida evidenza scientifica riguardo il ruolo deleterio svolto dall’infezione da virus HCV sulla sopravvivenza dei pazienti infetti; HCV sembra produrre danno epatico ed extraepatico. Il danno epatico è legato all’epatite cronica con le sue manifestazioni quali cirrosi epatica, carcinoma epatocellulare e scompenso. Nell’ultima decade si sono rese evidenti le manifestazioni extraepatiche di HCV: il virus favorisce, tra l’altro, l’insorgenza di diabete mellito, aumenta la mortalità cardiovascolare, e promuove lo sviluppo della malattia renale cronica [12]. HCV è considerato la causa più frequente di malattia epatica nei pazienti con malattia renale cronica. A loro volta, le epatopatie sono importante causa di aumentata mortalità e morbilità nei pazienti con CKD, specialmente nei dializzati e nei portatori di trapianto renale [12].

Scopo di questa rassegna è di riassumere le ultime innovazioni riguardo la terapia antivirale di HCV nella popolazione con malattia renale cronica. Abbiamo anche riportato epidemiologia e manifestazioni cliniche di HCV nei pazienti nefropatici.

 

Epidemiologia di HCV in dialisi

Le informazioni riguardo la presenza di HCV nei pazienti in dialisi nel mondo industrializzato sono abbondanti; esistono numerosi ed ampi studi (studi multicentrici). La frequenza di pazienti anti-HCV positivi rimane elevata, l’ultimo aggiornamento dello studio DOPPS ha incluso una vasta coorte di pazienti in emodialisi (n=76, 689) da 16 paesi del mondo occidentale e non. La prevalenza di pazienti anti-HCV positivi era pari a 7.5% [13].

L’epidemiologia di HCV nei pazienti in dialisi nei paesi in via di sviluppo è meno studiata; esistono meno indagini e queste riguardano soprattutto singoli Centri Dialisi. In generale, la frequenza di HCV in tali Centri sembra più elevata rispetto a quanto riportato nel mondo industrializzato; è presente una maggiore prevalenza di HCV nella popolazione generale corrispondente ed una maggiore diffusione nosocomiale di HCV nei Centri Dialisi. La più alta diffusione nosocomiale è sicuramente legata ad un’incompleta attuazione delle procedure di controllo degli agenti infettivi a distribuzione ematogena all’interno dei Centri Dialisi [14].

I CDC (Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, Georgia, USA) hanno di recente aggiornato la casistica riguardo i focolai epidemici di HBV e HCV associati all’assistenza sanitaria (>2 pazienti) accaduti negli USA (periodo 2008-2017) [15]. Sono stati riportati 37 focolai epidemici di HCV (incluso uno che riguardava HCV e HBV); di questi, 21 epidemie sono avvenute in emodialisi, con 102 casi di infezione de novo da HCV e 3,026 persone che sono state sottoposte a screening. In aggiunta, sono stati identificati singoli casi di nuova infezione da HCV nei Centri Dialisi (n=10, 2009-2017) anche se è difficoltoso attribuire questi casi alla diffusione nosocomiale di HCV. I CDC hanno sottolineato il fatto che questi numeri possano essere sottostimati; l’infezione acuta da HCV ha decorso asintomatico e lungo periodo di incubazione. Inoltre, negli USA non è richiesta la segnalazione di focolai rilevati ed indagati dai servizi sanitari statali e locali [15].

 

DAAs e malattia renale cronica

Prima del 2011, la terapia di HCV era quella convenzionale [interferone pegilato (peg-IFN) e ribavirina (RBV)]. L’attività di questi farmaci era complicata da una elevata frequenza di effetti collaterali e da una limitata efficacia antivirale; ciò era più accentuato nei pazienti con malattia renale cronica. Nel 2013, la FDA ha approvato i primi farmaci ad azione antivirale diretta (DAAs), boceprevir e telaprevir. La somministrazione di peg-IFN, ribavirina e boceprevir (o telaprevir) ha migliorato la risposta virologica, ma la tollerabilità è rimasta scadente. Da allora sono stati introdotti numerosi regimi terapeutici, consistenti in combinazioni di inibitori nucleotidici di NS5B, inibitori non-nucleotidici di NS5B, inibitori di NS5A, e/o inibitori proteasici di NS3/4A.

In considerazione dei rapidi e sostanziali miglioramenti nelle opzioni terapeutiche disponibili, boceprevir e telaprevir sono stati ritirati dal commercio mentre asunaprevir, un inibitore della proteasi NS3, è esclusivamente commercializzato in Cina e Giappone. Due combinazioni terapeutiche sono state di recente approvate per la cura di HCV nella popolazione con malattia renale cronica avanzata: elbasvir/grazoprevir e glecaprevir/pibrentasvir. Il sofosbuvir, farmaco fondamentale nei regimi terapeutici dei pazienti con infezione da HCV e funzione renale integra, non è consigliato nei casi di CKD stadio 4 o 5.

Lo scopo della terapia antivirale contro HCV è il raggiungimento di SVR12. SVR12 viene definito come l’assenza di virus HCV (HCV RNA) dal siero che persiste almeno 12 settimane dopo il completamento della terapia anti-virale. SVR12 è considerato attualmente un indice affidabile di cura dell’infezione di HCV e si è rivelato durevole attraverso lunghi periodi di osservazione. I pazienti che hanno ottenuto SVR dopo terapia anti-virale di HCV hanno ancora la presenza degli anticorpi anti- HCV ma non hanno più presenza di virus HCV nel siero. Anche quando è somministrata una terapia immunosoppressiva importante, il rischio di recidiva dell’infezione è estremamente basso. I regimi terapeutici anti- HCV a base di interferone avevano come obbiettivo la SVR24 (clearance di HCV che persiste almeno 24 settimane dopo il completamento della terapia anti-virale), gli odierni trattamenti anti- HCV a base di DAAs hanno come obbiettivo la SVR12 [16].

 

‘Regime 3D’ e malattia renale cronica

Il regime terapeutico ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir con/senza ribavirina (‘regime 3D’) è stato approvato da FDA per il trattamento di HCV nei pazienti con CKD stadio 4-5. Lo studio RUBY-I è stato lo studio clinico di registrazione che ne ha investigato efficacia e tollerabilità. Sono stati inclusi pazienti con CKD stadio 4 (n=6) e stadio 5 (n=14). I pazienti con infezione da HCV genotipo 1a (n=13) avevano ricevuto OBV/PTV/r +DSV+RBV, i pazienti con infezione da HCV genotipo 1b (n=7) erano stati trattati con OBV/PTV/r +DSV. La frequenza di SVR12 è stata del 90% (18/20); nessun paziente aveva interrotto anticipatamente la terapia antivirale per severi eventi avversi. L’evento avverso più comune era l’anemia (n=9) ed è stato osservato in coloro che avevano ricevuto OBV/PTV/r +DSV+RBV; in tutti è stata sospesa la RBV, e nessuno è stato trasfuso [17].

L’efficacia e sicurezza di OBV/PTV/r + DSV + RBV è stata indagata successivamente in studi clinici ‘real life’ dove sono stati complessivamente trattati circa 200 pazienti (Tabella 2, Tabella 3). La frequenza di SVR12 è risultata compresa tra 90%-100%; il numero totale di drop-outs è stato molto basso (n=4), e le interruzioni della terapia non sono state attribuite ai farmaci anti-HCV [18–21].

 

Elbasvir and grazoprevir

La combinazione farmacologica di grazoprevir (farmaco inibitore di NS3/4A) ed elbasvir (inibitore NS5A) è stata approvata per la cura di HCV nei pazienti con malattia renale cronica avanzata dall’agenzia FDA (Gennaio 2016). L’efficacia e la sicurezza di questo approccio antivirale è stata valutata nello studio di registrazione C-SURFER (Hepatitis C: Study to Understand Renal Failure’s Effect on Responses) che è uno studio multicentrico in fase 3 randomizzato di tollerabilità e osservazionale di efficacia. 224 pazienti sono stati randomizzati nel gruppo con trattamento immediato (n=111) o placebo (trattamento differito) (n=113) [22]. Nel gruppo di studio ed in quello di monitoraggio farmacologico, la SVR12 era 94.3% (115/122). Questi pazienti hanno ricevuto grazoprevir (100 mg/die) ed elbasvir (50 mg/die) per 12 settimane. In tale gruppo vi erano pazienti con CKD in fase pre-dialitica (n=30) ed in dialisi (n=92); alcuni avevano infezione HCV genotipo 1a (n=63) ed altri 1b (n=59). La frequenza di eventi avversi era simile tra pazienti nel gruppo di studio e placebo (76% vs. 84%, NS). La natura dei più comuni eventi avversi (cefalea, nausea, ed astenia) era comparabile tra i due gruppi [22].

L’efficacia e la sicurezza della combinazione farmacologica GZR+EBR nei pazienti con malattia renale cronica avanzata è stata valutata anche in uno studio ‘real life’ (studio multicentrico osservazionale francese) che ha riguardato 93 pazienti. C’erano pazienti con CKD stadio 4 (n=23) e stadio 5 (n=70); il genotipo HCV era 1a (n=20), 1b (n=51), 1 non tipizzato (n=4), 4 (n=17), e 6 (n=1). La SVR12 è stata osservata in 87 su 93 pazienti (93%) in accordo ad un’analisi ITT. La frequenza di eventi avversi severi era 6.5% (6/93), tre erano decessi durante la terapia antivirale e non sono stati attribuiti alla terapia antivirale. In conclusione, la combinazione farmacologica GZR+EBR ha dimostrato elevata sicurezza e tollerabilità nei pazienti con insufficienza renale cronica avanzata e genotipo 1 e 4 [23].

 

Glecaprevir / Pibrentasvir e malattia renale cronica

Qualche mese fa sono stati pubblicati i risultati dello studio di registrazione EXPEDITION-4 che ha valutato un regime terapeutico di DAAs senza ribavirina: la combinazione di glecaprevir (inibitore di NS3/4A) e pibrentasvir (inibitore NS5A) somministrati per 12 settimane a pazienti con malattia renale cronica di grado 4 (n=14) e 5 (n=90); 85 erano in emodialisi [24]. I pazienti avevano genotipo 1 (n=54), 2 (n=17), 3 (n=11), 4 (n=20), 5 (n=1) e 6 (n=1). Lo studio EXPEDITION-4 è uno studio multicentrico, prospettico, singolo braccio dove i pazienti ricevevano ogni giorno glecaprevir (300 mg) e pibrentasvir (120 mg). La frequenza di SVR12 è stata pari a 98% (102/104) (95% CI, 95; 100). Almeno il 10% dei pazienti ha lamentato eventi avversi: prurito (n=21, 20%), nausea (n=12, 12%), ed astenia (n=15, 14%). Il 24% (25/104) dei pazienti ha presentato eventi avversi severi- nessuno è stato attribuito ai farmaci antivirali. 4 pazienti hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi, tre hanno ottenuto SVR12 [24].

 

Combinazioni di DAAs con sosfosbuvir in dialisi

Il sofosbuvir è un profarmaco nucleotidico. E’ un agente inibitore della polimerasi NS5B di HCV ed è farmaco fondamentale della maggior parte delle combinazioni antivirali di DAAs anti-HCV attuali. SOF possiede elevata resistenza genetica, buona tollerabilità, e limitato potenziale per le interazioni farmaco-farmaco. Dopo la somministrazione orale, SOF è ben assorbito, metabolizzato estensivamente nel fegato, e trasformato dagli epatociti nell’analogo uridinico trifosfato (SOF-007TP) (farmacologicamente attivo). Mediante defosforilazione si ottiene la produzione del metabolita nucleosidico GS-331007 che non possiede alcuna attività anti-HCV in vitro.  Dopo una singola dose orale da 400 mg di sofosbuvir, circa il 80% e 14% è recuperato nelle urine e nelle feci, rispettivamente. La maggior parte della dose di sofosbuvir recuperata nelle urine è costituita da GS-331007 (78%), mentre il 3,5% è stato recuperato sotto forma di sofosbuvir. La clearance renale è la via di eliminazione principale di GS-331007 ed una percentuale elevata è secreta attivamente. In confronto ai soggetti con funzione renale normale (eGFR >80 mL/min/1,73 m²), l’AUC_0-inf di sofosbuvir è stata superiore del 61%, 107% e 171%, rispettivamente in caso di compromissione renale lieve, moderata e grave, mentre l’AUC_0-inf di GS-331007 è stata superiore del 55%, 88% e 451% [25]. Tutti i farmaci DAAs attualmente raccomandati nei pazienti con insufficienza renale cronica avanzata hanno minima escrezione renale. In accordo alla scheda tecnica del farmaco, non si consiglia la somministrazione di SOF a pazienti con GFR <30 mL/min/1.73m² [26].

Sofosbuvir sembra essere farmaco efficace con effetti collaterali infrequenti nei pazienti con funzione renale integra. Tuttavia, l’interazione sofosbuvir ed amiodarone ha dimostrato cardiotossicità [27, 28]. In aggiunta, un altro farmaco inibitore di HCV NS5B (BMS-986094) ha dimostrato cardiotossicità e questo ha impedito la realizzazione di studi clinici in fase 3. E’ stato osservato consistente peggioramento della funzione renale nei pazienti nefropatici trattati con SOF [29].

Abbiamo identificato 13 studi clinici ‘real life’ ove pazienti con CKD stadio 4 o 5 sono stati trattati con combinazioni di DAAs contenenti SOF. Sono stati inclusi in totale 380 pazienti (Tabella 4, Tabella 5) (abbiamo inserito solo gli studi che avevano incluso più di 10 pazienti)  [30–42]. La frequenza della risposta virale sostenuta era compresa tra 58% e 100%, in accordo ad un’analisi ITT (Tabella 6). La dose di sofosbuvir variava tra 400 mg/die e 400 mg x3/settimana, ad uso orale. I drop-outs erano occorsi solo in una minoranza di studi (n=4), con un’incidenza pari a 3.4% (13/380). La maggior parte delle interruzioni precoci della terapia antivirale non è stata attribuita ai DAAs (Tabella 7). La frequenza di SAEs era 9% (35/380).

 

HCV in dialisi: manifestazioni cliniche e storia naturale

L’epatite cronica C è frequentemente asintomatica ed ha decorso apparentemente indolente nella popolazione in dialisi. I pazienti in dialisi cronica ed infezione da HCV presentano modesti incrementi dei livelli di transaminasi e gamma-glutamil transpeptidasi [43]; ittero o cirrosi sono infrequenti. Alcuni sintomi clinici tipici dell’epatite C quali astenia, facile stancabilità, e compromissione delle facoltà cognitive sono comuni nella popolazione in terapia dialitica anche nei pazienti HCV negativi. Una compromissione della qualità della vita è stata osservata nei pazienti in dialisi con infezione da HCV, in analogia a quanto osservato nella popolazione generale [44]. L’accertamento biochimico di HCV nei dializzati è ostacolato dal fatto che i livelli di transaminasi negli uremici cronici sono ridotti rispetto a quanto descritto nei pazienti con funzione renale integra.

La storia naturale di HCV rimane di difficile comprensione sia negli individui con funzione renale integra che nei pazienti uremici. Nei pazienti con funzione renale normale, la definizione della storia naturale di HCV è ostacolata da svariati motivi- l’infezione da HCV può avere lunga durata nel tempo, ed il momento di acquisizione del virus non è facilmente individuabile. Numerosi fattori sono in grado di modificare il corso dell’infezione da HCV quali uso di alcool, e co-infezione con HBV o HIV. La commercializzazione dei DAAs sta ostacolando la conduzione di studi clinici longitudinali atti a valutare le conseguenze a lungo termine di HCV, innanzitutto per motivi etici. Nella popolazione uremica, la situazione è più complessa per una serie di ulteriori motivi: la storia naturale di HCV evolve lungo decadi piuttosto che anni mentre l’aspettativa di vita nell’uremia cronica è accorciata rispetto alla popolazione non-uremica. Infatti gli uremici cronici hanno età anagrafica elevata e numerose patologie associate (diabete mellito, ipertensione arteriosa, ecc). I clinici sono riluttanti ad eseguire biopsie epatiche nei pazienti uremici a causa delle alterazioni nella coagulazione proprie della uremia cronica. La cirrosi è una patologia infrequente nella popolazione in dialisi; è stata calcolata una frequenza di cirrosi nella popolazione in dialisi pari a 1.5%-2% [45].

Numerosi autori hanno calcolato la mortalità per valutare l’andamento nel tempo dell’infezione da HCV nella popolazione uremica. Una recente revisione sistematica della letteratura ha identificato 24 studi clinici osservazionali. La stima ponderata del rischio di morte (mortalità globale) aggiustato nei pazienti HCV positivi con malattia renale cronica rispetto ai pazienti senza infezione era 1.31 (95% CI, 1.22; 1.41) (P<0.0001) [46, 47]. E’ stata osservata significativa eterogeneità, valore di Q (mediante chi-square test) 86.77 (P<0.0001). In altre parole, l’infezione da HCV era per se parametro che aveva impatto sfavorevole sulla sopravvivenza della popolazione con malattia renale cronica. La maggior parte (95.8%) degli studi riguardava pazienti in dialisi periodica.

Nell’ultima decade si sono accumulate solide evidenze riguardo le manifestazioni extra-epatiche di HCV, tra le quali è da menzionare la nefrotossicità. Abbiamo effettuato una revisione sistematica della letteratura ed abbiamo incluso 15 studi clinici longitudinali (n=2,299,134 pazienti); HCV era risultato parametro che incide in modo sfavorevole sull’incidenza e la progressione di CKD nella popolazione generale. Abbiamo notato associazione tra positività sierologica per HCV ed aumentata incidenza di CKD, la stima aggregata del rischio aggiustato di CKD nei pazienti infetti rispetto a quelli senza infezione era 1.54 (95% CI, 1.26; 1.87) (P<0.001) [48]. C’era comunque eterogeneità: valore di Q (mediante test chi-square) 500.3, P<0.0001. HCV è una causa importante di crioglobulinemia e glomerulonefrite; inoltre, HCV sembra produrre danno sull’endotelio vascolare sia tramite azione diretta che tramite aterosclerosi accelerata.

 

La terapia antivirale di HCV nei pazienti con malattia renale cronica: raccomandazioni attuali

L’ultimo aggiornamento delle linee guida riguardo la terapia antivirale di HCV nei pazienti con compromissione renale è stato pubblicato qualche mese fa in un documento congiunto delle società scientifiche AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases) e IDSA (Infectious Diseases Society of America) [16].

• Per i pazienti con CKD stadio 1,2 e 3 sono disponibili varie combinazioni antivirali con DAAs senza necessità di aggiustamenti nel dosaggio:
  • daclatasvir (60 mg)
  • combinazione giornaliera in dose fissa di elbasvir (50 mg)/grazoprevir (100 mg)
  • combinazione giornaliera in dose fissa di glecaprevir (300 mg)/pibrentasvir (120 mg)
  • combinazione di dose fissa ledipasvir (90 mg)/ sofosbuvir (400 mg)
  • combinazione di dose fissa sofosbuvir (400 mg)/ velpatasvir (100 mg)
  • simeprevir (150 mg)
  • combinazione di dose fissa di sofosbuvir (400 mg)/velpatasvir (100mg)/voxilaprevir (100 mg)
  • sofosbuvir (400 mg)
• Per i pazienti con CKD stadio 4 o 5 (eGFR <30 mL/min/1.73m², inclusi i pazienti con CKD terminale) sono raccomandati i seguenti regimi di terapia:
  • combinazione giornaliera in dose fissa di elbasvir (50 mg)/grazoprevir (100 mg) (genotipo 1a, 1b, 4) (durata della terapia, 12 settimane);
  • combinazione giornaliera in dose fissa di glecaprevir (300 mg)/pibrentasvir (120 mg) (genotipo 1, 2, 3, 4, 5, 6) (durata della terapia, 8-16 settimane).

 

Conclusioni

I farmaci ad azione antivirale diretta sono stati introdotti nel 2011 ed hanno rivoluzionato la gestione dei pazienti con infezione da virus dell’epatite C. I pazienti con HCV e malattia renale cronica avanzata (CKD stadio 4 -5) sono stati storicamente considerati una ‘popolazione speciale’ (ovvero un gruppo di pazienti difficile da trattare) insieme ad altri gruppi quali i pazienti con co-infezione HCV/HIV oppure HCV/HBV. Sono state di recente commercializzate due combinazioni di farmaci per la cura di HCV nella popolazione con CKD stadio 4-5: elbasvir/grazoprevir e glecaprevir/pibrentasvir. Esiste solida evidenza scientifica riguardo l’elevata sicurezza ed efficacia di tali combinazioni antivirali per la cura di HCV nella popolazione con CKD stadio 4-5. In definitiva, i DAAs ci permettono di abolire la nozione di ‘popolazione speciale’ riguardo i pazienti con CKD dato che la stragrande maggioranza di tali pazienti è in grado di ottenere una risposta virologica protratta con uso di DAAs e soddisfacente sicurezza. Sono in corso ulteriori studi atti a valutare efficacia e sicurezza di altre combinazioni farmacologiche di DAAs (ad es. quelle basate su sofosbuvir) nei pazienti con CKD grado 4/5.

 

ABBREVIAZIONI

AEs, adverse events; AH, arterial hypertension (ipertensione arteriosa); CKD, chronic kidney disease (nefropatia cronica); DAAs, direct-acting antiviral agents (farmaci ad azione antivirale diretta); DM, diabetes mellitus (diabete mellito); ESRD, end-stage renal disease (insufficienza renale cronica terminale); GFR, glomerular filtration rate (filtrato glomerulare); HCV, hepatitis C virus (virus epatite C); HD, haemodialysis (emodialisi); ITT, intention-to-treat analysis; ND, non disponibile; OLT, orthotopic liver transplant; SAEs, serious adverse events (eventi avversi severi); SVR, sustained virological response (risposta virologica protratta)

 

ABBREVIAZIONI (AGENTI ANTIVIRALI)

DCV, daclatasvir; DSV, dasabuvir; EBR, elbasvir; IFN, interferon; GZR, grazoprevir; LDV, ledipasvir; OBV, ombitasvir; pegIFN, interferone pegilato; PTV, paritaprevir; r, ritonavir; RBV, ribavirin; SMV, simeprevir; SOF, sofosbuvir

 

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