Sorry, this entry is only available in Italiano.
1) La sopravvivenza a lungo termine dei pazienti settici dopo episodi di AKI è fortemente influenzata dal recupero funzionale renale alla dimissione
M. Fiorentino
Diversi studi hanno evidenziato che gli episodi di Acute Kidney Injury (AKI) in pazienti con sepsi si associano ad una aumentata morbilità e mortalità a lungo termine; questa associazione è presente anche in caso di remissione completa dell’AKI.
Tuttavia, non è ancora ben chiaro se lo sviluppo di AKI nei pazienti settici si manifesti con un unico fenotipo, o se invece le conseguenze a lungo termine possono essere differenti ed associate all’entità e al timing del recupero funzionale renale; inoltre, identificare i fattori che possono predire il recupero della funzione renale in questi pazienti potrebbe aiutare a definire sottogruppi di soggetti che hanno maggiore probabilità di beneficiare di specifici trattamenti.
Recentemente, con collaboratori del Center for Critical Care Nephrology (Department of Critical Care Medicine, University of Pittsburgh, PA, USA) abbiamo pubblicato un lavoro su Plos One, valutando l’impatto del completo recupero funzionale dopo episodi di AKI su outcomes a lungo termine in una coorte di pazienti settici. Abbiamo eseguito un’analisi retrospettiva di 1742 pazienti arruolati nello studio “Genetic and Inflammatory Markers of Sepsis” (GenIMS); si trattava di pazienti con sepsi secondaria a polmoniti contratte in comunità e afferenti a 28 Centri in USA tra il 2001 e 2003. L’analisi primaria è stata condotta sui pazienti che hanno presentato AKI, sopravvissuti al ricovero ospedaliero e con follow up post-dimissione fino a 3 anni. La completa remissione è stata definita, secondo i criteri internazionali, dal ritorno della creatininemia entro il 150% del valore basale in assenza della necessità del trattamento dialitico sostitutivo. Outcome primario è stata la sopravvivenza dei pazienti fino a 3 anni di follow up dalla data di ospedalizzazione.
L’AKI (stadio KDIGO 2 e 3) è stata diagnosticata nel 15% dei pazienti (n=262), dei quali 111 (42,4%) hanno recuperato completamente la funzione renale alla dimissione. I pazienti che non recuperavano la funzione renale erano più anziani (76 ± 14 vs 69 ± 15 per i pazienti con recupero funzionale vs 67 ± 17 per i pazienti senza AKI), inoltre, un’elevata percentuale di pazienti presentavano già AKI all’ingresso in ospedale (83% vs 52%). Complessivamente, 445 pazienti (25,5%) sono deceduti durante il follow up; tuttavia la mortalità risultava significativamente più elevata nei pazienti che non avevano recuperato la funzione renale alla dimissione (44,3%) rispetto ai pazienti che non avevano presentato AKI (23,4%) e coloro che avevano recuperato completamente la funzione renale (28%). L’analisi di sopravvivenza per un follow up massimo di 3 anni ha confermato che i pazienti con completo recupero della funzione renale avevano una mortalità paragonabile a quella dei pazienti senza AKI (HR 1,01, CI 95%: 0,69-1,47, p=0,2), mentre il mancato recupero renale si associava ad una ridotta sopravvivenza a lungo termine (HR 1,05-2,16, p=0,01). Per quanto riguarda il rischio di progressione del danno renale, 11 pazienti presentavano ESRD ad 1 anno dalla dimissione e la maggior parte di questi avevano avuto un quadro severo di AKI (stadio 3), senza completo recupero della funzione renale alla dimissione. Lo studio, infine, ha evidenziato che l’assenza di AKI al giorno 1 (ingresso in ospedale), la mancata necessità di trattamento dialitico, un elevato Apache II e valori basali più elevati di creatininemia sono associati con il recupero funzionale renale dopo episodi di AKI. Quest’ultimo dato è particolarmente interessante: sebbene, infatti, sia noto che pazienti con elevata creatininemia al baseline hanno un rischio maggiore di AKI, essi presentano una maggiore probabilità di recupero. Questo fenomeno può essere legato, da un lato, alla possibilità che il timing stabilito per la definizione della “renal recovery” possa influenzare l’associazione (è più difficile per pazienti con bassa creatininemia basale recuperare completamente e ritornare al valore basale alla dimissione); d’altro canto, è anche possibile che questi pazienti con bassa creatininemia basale possano presentare una maggiore riserva funzionale e che quindi lo stesso stadio AKI rappresenta per questi pazienti una maggiore perdita funzionale rispetto ai pazienti con creatininemia basale elevata.
Nei pazienti con sepsi, pertanto, il mancato recupero funzionale renale alla dimissione è fortemente associato ad una ridotta sopravvivenza e al rischio di outcomes severi a lungo termine (progressione verso la malattia renale cronica e ESRD). Diventa pertanto fondamentale un precoce riconoscimento e trattamento degli episodi di AKI al fine di aumentare le possibilità di recupero precoce della funzionalità renale e quindi ridurre le conseguenze a lungo termine dell’AKI secondaria a sepsi.
Approfondimento: Articolo originale su PLOS ONE:
http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0198269
Impatto sulla Web Community:
http://journals.plos.org/plosone/article/metrics?id=10.1371/journal.pone.0198269
2) Acidosi lattica e uso di metformina: mancanza di un nesso causale nei pazienti con CKD moderata
A. Mudoni
La metformina è il farmaco di prima scelta utilizzato per il trattamento del diabete mellito di tipo 2, anche perché dotato di effetti pleiotropici che contribuiscono potenzialmente alle proprietà cardioprotettive, riducendo sia il rischio di sviluppare complicanze diabetiche macro e microvascolari sia la mortalità per tutte le cause correlate con il diabete.
Generalmente ben tollerato con un ottimo profilo di efficacia; tuttavia, l’utilizzo di metformina non è scevro da effetti collaterali, anche gravi come l’acidosi lattica. Il rischio di tale complicanza aumenta in quelle condizioni cliniche che si associano con un potenziano della glicolisi anaerobia, laddove è presente un aumentato rischio di ipoperfusione ed ipossiemia (febbre, vomito, diarrea, disidratazione, insufficienza renale acuta, sepsi, insufficienza respiratoria, scompenso cardiaco acuto).
Attualmente, la maggior parte delle linee guida hanno ridimensionato il rischio di acidosi lattica da metformina, tuttavia impongono la sospensione del farmaco in caso di insufficienza renale cronica severa. Inoltre, in accordo con le linee guida di molti paesi, l’American Diabetes Association sancisce un uso della metformina senza restrizioni nei soggetti con un eGFR > 45 ml/min/1,73 m2.
L’acidosi lattica da metformina, spesso, torna a far parlare di se.
In un recente studio, pubblicato su JAMA Internal Medicine, B. Lazarus e coll. della Johns Hopkins University di Baltimora hanno analizzato i dati di due coorti di pazienti diabetici con CKD al fine di quantificare l’associazione tra uso di metformina ed ospedalizzazione per acidosi lattica.
La coorte primaria era costituita da 75.413 pazienti con diabete mellito seguiti presso il sistema sanitario Geisinger da gennaio 2004 a gennaio 2017. Il 51% dei partecipanti era di sesso femminile e l’età media di 60,4 anni. Sono stati esclusi dallo studio i pazienti ai quali non era stata valutata la funzione renale, intesa come dosaggio della creatinina plasmatica, quelli con eGFR inferiore a 15 ml/min/ 1,73 m2 ed i pazienti con end-stage renal disease.
L’outcome primario era un evento di acidosi con ospedalizzazione, identificato con il codice diagnostico ICD-9 276.2. Tale codice ingloba tutte le acidosi, ma in particolare esclude la chetoacidosi diabetica.
Nello studio della popolazione di Geisinger al momento dell’arruolamento 34.095 dei pazienti (45 %) era già in terapia con metformina e 13.781 hanno iniziato la terapia con metformina durante il follow up, con una mediana di durata del trattamento pari a 2,8 anni.
Ci sono stati 2335 ricoveri ospedalieri con acidosi su un follow-up mediano di 5,7 anni (intervallo interquartile 2,5-9,9 anni).
La seconda coorte di replica (MarketScan database), costituita da 82.017 pazienti diabetici nuovi in trattamento (67.578 con metformina e 14.439 con sulfonilurea), comprendeva i dati derivanti dai registri di 350 sistemi sanitari privati degli Stati Uniti dal 2010 al 2015.
Nello studio MarketScan ci sono stati 238 eventi di acidosi nei pazienti in trattamento con metformina e 94 tra quelli con sulfonilurea con un follow up mediano rispettivamente di 12,0 e 11,5 mesi. L’incidenza di acidosi con metformina era leggermente inferiore (2,7 eventi per 1000 pazienti/anno rispetto al trattamento sulfonilurea – 5,0 eventi per 1000/anno) ed il rischio di acidosi associato con l’uso di metformina non era aumentato nei pazienti con CKD stadio IIIA o IIIB. C’era un rischio più alto nei pazienti con eGFR inferiore a 30 ml / min / 1,73m2, ma questo non era statisticamente significativo.
Lo studio, pur considerando un campione sufficientemente grande, ha dei limiti riconosciuti dagli stessi autori: presenza di fattori di confondimento e una possibile causa diversa per l’acidosi. Inoltre, la controindicazione iniziale all’uso di metformina in pazienti con creatinina sierica > 1,5 mg/dL negli uomini e > 1,4 mg / dL nelle donne, potrebbe aver determinato una limitazione all’arruolamento dei pazienti; seppur in presenza di risultati coerenti.
In secondo luogo, il codice utilizzato per l’acidosi (ICD-9 276.2) non è specifico per l’acidosi lattica e ciò può diluire il potere dello studio.
Dai dati raccolti non si può differenziare se una modifica dello stadio eGFR si è verificata a causa di una progressione per malattia cronica o di un danno renale acuto.
Dall’analisi dei dati delle due numerose coorti di pazienti gli autori concludono che l’utilizzo di metformina nei pazienti con diabete mellito tipo 2 ed insufficienza renale cronica con filtrato glomerulare > 30 ml/min/1,73 m2 non aumenta l’incidenza di acidosi lattica e che l’utilizzo della metformina può essere sicuro nei pazienti diabetici con eGFR tra 30 e 60 ml/min/1,73 m2.
Un uso prudente di metformina va riservato ai pazienti con diabete mellito ed eGFR inferiore a 30 ml/min/1.73 m2 poiché solo al di sotto di questo valore il rischio di acidosi lattica è doppio soprattutto in quelle situazioni acute su base emodinamica non sempre prevedibili causate dalla disidratazione.
I risultati di questo studio supportano la recente decisione da parte della U.S. Food and Drug Administration di modificare la scheda tecnica della metformina riguardante l’utilizzo di questo farmaco in relazione ai valori di eGFR (assolutamente controindicato per valori di eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 e consigliato a non iniziare la terapia con metformina per valori di eGFR < a 45 ml/min/1,73m2).
Approfondimento: Articolo originale su JAMA Internal Medicine:
https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/article-abstract/2682516
Impatto sulla Web Community:
https://jamanetwork.altmetric.com/details/43275345
3) Alti livelli di FGF-23 correlano con una ridotta adiposità nei pazienti emodializzati
V. Di Leo
Il fattore di crescita dei fibroblasti 23 (FGF-23) è un ormone secreto principalmente dagli osteoblasti e dagli osteociti ed è in grado di modulare l’omeostasi minerale, stimolando l’escrezione di fosfato con le urine e sopprimendo la produzione di vitamina D. Nuovi dati suggeriscono come l’FGF-23 possa essere anche coinvolto nella modulazione di differenti sistemi endocrini, incluso il tessuto adiposo e il pancreas e possa rappresentare un mediatore nella comunicazione tra osso, rene e tessuto adiposo nel mantenimento dell’omeostasi energetica.
Un gruppo di ricerca guidato da Janet M. Chiang, dell’Università della California, San Francisco, ha dimostrato, in uno studio condotto su 611 pazienti emodializzati, come i livelli di FGF-23 siano inversamente associati al Body Mass Index (BMI), alla circonferenza vita e alla percentuale di grasso corporeo. In particolare, ogni incremento del 50% dei livelli di FGF-23 è associato con un decremento di 0,2 Kg/m2 del BMI, con un decremento di 0,44 cm nella circonferenza vita e con una riduzione dello 0,58% della percentuale di grasso corporeo.
Inoltre, nello steso studio, pubblicato sul Journal of Renal Nutrition, i ricercatori hanno dimostrato come i livelli di leptina, un’adipochina importante nel mantenimento dell’omeostasi del tessuto adiposo, siano risultati essere inversamente correlati a quelli dell’FGF-23. Una potenziale spiegazione per questa scoperta potrebbe essere dovuta al fatto che più alti livelli di FGF-23 agiscono attraverso un feedback negativo sulla secrezione della leptina.
Infine, gli autori hanno dimostrato come l’aggiustamento per i livelli di leptina possa attenuare questa associazione tra FGF-23 e i parametri dell’obesità, ma comunque l’FGF-23 resta significativamente associato alla percentuale di grasso corporeo, in particolare un incremento dei livelli di FGF-23 del 50% porta ad un decremento dello 0,17% nella percentuale di grasso corporeo, suggerendo che ci possa essere un meccanismo leptina indipendente che collega l’FGF-23 al tessuto adiposo.
Questi risultati sono contrapposti a quanto è stato rilevato nei soggetti con normale funzione renale e nei modelli animali e ciò è probabilmente dovuto ad un alterato funzionamento del segnale dell’FGF-23 nel tessuto adiposo dei pazienti emodializzati, che conduce ad un incremento della lipolisi.
Approfondimento: Articolo originale su Journal of Renal Nutrition:
https://www.jrnjournal.org/article/S1051-2276(17)30305-9/fulltext
Impatto sulla Web Community:
4) Efficacia dell’Eculizumab nel trattamento dei pazienti con C3-Glomerulopathy
A. Montinaro
Eculizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato che agisce sulla componente C5 del complemento; l’anticorpo blocca la scissione del frammento C5 impedendo la formazione del complesso d’attacco alla membrana ed il processo di lisi cellulare complemento-mediata.
Oggi Eculizumab costituisce il trattamento di prima linea per la sindrome emolitico-uremica atipica (SEUa) e della emoglobinuria parossistica notturna, patologie in cui è stata dimostrata in molteplici studi l’efficacia nel ridurre l’attività di malattia.
L’attivazione del sistema del complemento a livello delle membrane basali glomerulari e nel mesangio costituisce, tuttavia, anche il principale meccanismo patogenetico alla base delle glomerulonefriti membrano-proliferative. Tali patologie sono accomunate da un quadro istologico caratterizzato da lesioni proliferative diffuse con ispessimento delle anse capillari e aspetto a doppio contorno delle membrane basali. In questo gruppo rientrano anche la “C3 glomerulopathy”, patologia caratterizzata dalla preponderante deposizione di C3 a livello delle pareti capillari e la DDD (dense deposit disease), caratterizzata da depositi elettron-densi intramembranosi.
Lo studio Franco-Canadese di M. Le Quintrec et al. cerca di valutare retrospettivamente l’efficacia di Eculizumab nel trattamento di 26 pazienti affetti da C3-Glomerulopathy o DDD (non in tutti i pazienti era disponibile la microscopia elettronica), estratti dal database di biopsie francesi. L’estrema rarità della patologia rende difficoltoso l’attuazione di studi di questo genere, data l’estrema variabilità dei soggetti in quanto ad età (9-65 anni), grado di insufficienza renale, trattamenti pregressi effettuati (steroidi, MMF, Rituximab, Ciclofosfamide, Tacrolimus), quadro istologico ed immunoistochimico.
La risposta clinica globale è stata valutata in base alla riduzione della creatinina sierica superiore al 50% (nei pazienti con insufficienza renale) o il mancato incremento della creatinina sierica nei pazienti con normo-funzione renale; riduzione della uPCR < a 150 mg/g e valori di albuminemia sierica superiori ai 3 g/dl.
I pazienti hanno assunto Eculizumab in modo variabile per durata e dosaggio della terapia; gran parte ha continuato ad assumere la terapia di mantenimento già in atto, tutti hanno assunto inibitori del RAAS. Passando ai risultati, si è osservata risposta clinica completa in 6 soggetti, mentre in 6 si osservava una remissione parziale e in 14 (54% del totale) nessuna risposta clinica.
Quanto emerge dallo studio è che i pazienti con forme istologiche aggressive (proliferazione extra-capillare, 4 su 4) e progressione rapida dell’insufficienza renale (6 su 8) presentano maggiore risposta clinico-laboratoristica rispetto ai pazienti con normofunzione renale e forme istologiche meno aggressive.
Le altre variabili prese in considerazioni quali età, livelli plasmatici di C3, fibrosi interstiziale, presenza di sindrome nefrosica e concentrazione dell’albumina sierica non sembravano invece influenzare la risposta ad Eculizumab.
Gli autori spiegano che tale pattern di risposta è giustificabile dal fatto che Eculizumab riduce l’infiammazione acuta glomerulare causata dall’attivazione del complesso terminale, tuttavia non influenza la deposizione a lungo termine di C3 e IgG nelle forme a più lenta evoluzione (con funzione renale stabile e proteinuria in range nefrosico).
In 3 pazienti pediatrici con DDD, Eculizumab si è dimostrato estremamente efficace nel trattamento di riacutizzazioni di malattia caratterizzate da ematuria e peggioramento funzionale.
Concludendo, i dati pubblicati in questo studio sono interessanti nonostante la scarsa numerosità e l’estrema eterogeneità del campione preso in considerazione; Eculizumab pertanto non si dovrebbe considerare un trattamento di prima in linea in pazienti con GMN membrano-proliferative; si può valutare tuttavia l’utilizzo in forme istologiche particolarmente aggressive con proliferazione extracapillare e segni di flogosi glomerulare imponente. Ulteriori studi multicentrici e protocolli terapeutici prestabiliti sarebbero più indicati nel valutare l’efficacia di tale anticorpo nel trattamento di queste patologie, soprattutto in raffronto agli altri farmaci immunosoppressivi utilizzati.
Approfondimento: Articolo originale su American Journal of Kidney Diseases:
https://www.ajkd.org/article/S0272-6386(17)31139-3/fulltext
Impatto sulla Web Community:
5) Denervazione mediante ablazione endovascolare: nuovo approccio per il trattamento dell’ipertensione arteriosa
M. Taurisano
Il trattamento dell’ipertensione arteriosa resistente a terapia multifarmacologica rappresenta un challenge per l’internista. Recentemente è stato valutato un approccio mini-invasivo, endovascolare basato su un metodo di denervazione delle fibre nervose renali afferenti ed efferenti.
Lo studio denominato RADIANCE-HTN SOLO, i cui risultati sono stati pubblicati su Lancet, è stato pianificato come multicentrico, internazionale, in cieco, randomizzato ed ha coinvolto 21 centri negli USA e 18 in Europa. Esso prevedeva due bracci di studio: uno nel quale veniva eseguita la metodica di denervazione mediante ablazione per radiofrequenza per via endovascolare, l’altro, gruppo controllo, nel quale si eseguiva solo l’esame angiografico renale, “fingendo” di eseguire la denervazione.
Sono stati arruolati 74 e 72 pazienti rispettivamente nei due bracci, di età compresa tra 18 e 75 anni, con ipertensione arteriosa combinata sisto-diastolica (maggiore di 135/85 mmHg, inferiore a 170/105 mmHg), con arterie renali anatomicamente adatte (valutazione mediante angiografia renale) e dopo un periodo di 4 settimane di interruzione della terapia antiipertensiva.
La metodica utilizzata prevedeva l’introduzione all’interno del lume delle arterie renali (mediante guida angiografica) di un catetere endovascolare. Questo, posizionato in arteria renale, eseguiva un’ablazione ad anello con radiofrequenza lungo la circonferenza del vaso, troncando le fibre afferenti ed efferenti renali allocate nell’avventizia del vaso.
L’end-point primario valutato è stata la modifica del valore di pressione arteriosa sistolico ambulatoriale a distanza di due mesi dall’esecuzione della metodica endovascolare.
I risultati ottenuti hanno mostrato una riduzione maggiore del valore pressorio sistolico (- 8.5 mmHg) e diastolico (- 5.1 mmHg) nel gruppo di pazienti trattati con l’ablazione che nel gruppo controllo (-2.2 mmHg e -2.6 mmHg rispettivamente) nelle misurazioni in regime ambulatoriale.
È stato eseguito anche monitoraggio pressorio delle 24h nei due gruppi prima ed a distanza di 2 mesi dall’esecuzione della metodica. I risultati hanno mostrato una maggiore riduzione dei valori sistolici (-7.0 mmHg) e diastolici (-4.4 mmHg) medi giornalieri nel gruppo dei trattati rispetto al gruppo controllo (-4.4 mmHg e -3.0 mmHg rispettivamente).
Tali risultati hanno mostrato come questo approccio possa essere preso in considerazione trovandosi di fronte a forme severe di ipertensione arteriosa, non responsiva o parzialmente responsiva al trattamento farmacologico affiancandolo in ogni caso al trattamento classico. I limiti dell’applicazione di tale procedura possono evidenziarsi nella invasività della metodica, nella necessità di adeguatezza anatomica delle strutture vascolari e nella necessità di esecuzione della stessa da parte di personale qualificato e appositamente addestrato.
Approfondimento: Articolo originale su Lancet:
https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(18)31082-1/fulltext
Impatto sulla Web Community:
6) Il Belimumab nel trapianto di rene: uno studio sperimentale di fase 2, randomizzato controllato
G. D’Ettorre
Il rigetto acuto è causa maggiore di perdita del graft nei pazienti trapiantati di rene. Un ruolo importante in questo ambito è giocato dai linfociti B sia come precursori delle plasmacellule (che producono anticorpi IgG donatore specifico HLA e non HLA) sia come cellule produttrici di citochine proinfiammatorie; inoltre, esse fungono da cellule presentanti l’antigene nei confronti dei linfociti T (principali attori del rigetto cellulo-mediato). Infine, modulano anche la risposta immune in senso opposto, inducendo tolleranza mediante la produzione dell’interleuchina 10.
Il fattore attivante le cellule B (BAFF o fattore stimolante i linfociti B BLyS) è una citochina che stimola la sopravvivenza e la proliferazione delle cellule B, contro cui esiste un anticorpo umanizzato, il belimumab, attualmente usato nel trattamento del lupus eritematoso sistemico. Banham et al. a Cambridge hanno disegnato un trial, i cui risultati sono stati recentemente pubblicati su Lancet, in cui si associava il belimumab alla terapia immunosoppressiva standard in pazienti sottoposti a trapianto di rene, sulla scorta di studi sperimentali che hanno dimostrato che la riduzione dei livelli di BLys può essere efficace nel prevenire il rigetto.
Si tratta di uno studio randomizzato controllato di fase 2, monocentrico volto a valutare la sicurezza e l’efficacia del belimumab. Sono stati reclutati 25 pazienti trapiantati di rene (12 assegnati al gruppo trattato con il farmaco e 13 al gruppo trattato con placebo) non trattati in precedenza con terapia diretta contro i linfociti B.
Il belimumab era somministrato in associazione a basiliximab, tacrolimus, micofenolato e prednisolone; oltre alla profilassi antimicrobica. End-points primari erano la sicurezza e le variazioni della concentrazione di linfociti B a 24 settimane rispetto al basale. Gli end-points secondari includevano le modifiche rispetto al basale delle sottopopolazioni di linfociti B, plasmacellule e cellule T regolatorie, oltre alle variazioni di creatinina sierica, GFR, concentrazioni di anticorpi anti HLA, della terapia immunosoppressiva e la percentuale di rigetto acuto.
Riguardo al primo punto sono stati osservati eventi avversi in 11 (92%) di 12 partecipanti nel gruppo trattato e 10 (77%) su 13 nel gruppo placebo nei 6 mesi di trattamento e 10 (83%) su 12 e 9 (69%) su 13 nei 6 mesi successivi. Nel gruppo trattato, quindi, si è assistito a un numero maggiore di complicanze di lieve e media entità che però non incidono sul livello di sicurezza del farmaco, mentre non c’è stato incremento del numero di effetti avversi maggiori. Non si è osservato un aumento degli eventi infettivi complessivi durante e/o nei 6 mesi successivi al trattamento (42% e 50 % gruppo trattato e 54 % e 62 % gruppo placebo) ed è stata riscontrata la stessa incidenza di infezioni opportunistiche da CMV e BK virus in entrambi i gruppi. Non sono state fatte diagnosi di neoplasie in entrambi i gruppi. Si può considerare quindi un farmaco sicuro sotto il profilo delle reazioni avverse.
L’end-point relativo alla riduzione della conta dei linfociti B però non è stato raggiunto. Allo stesso modo non sono state rilevate differenze nel numero di cellule T circolanti tra i 2 gruppi, ma l’espressione dei geni che regolano il ciclo cellulare (studi di trascrittomica) era ridotta nel gruppo trattato, a conferma di una inibizione della proliferazione cellulare.
E’ stato dimostrato, invece, che il belimumab riduce i livelli di BLys circolante fino a 12 settimane dal termine del trattamento, ma successivamente c’è stato in alcuni pazienti un rebound con il raggiungimento di valori più alti rispetto al basale.
L’analisi post-hoc dei dati di questo trial ha anche dimostrato che il Belimumab, in associazione alla terapia immunosoppressiva standard, riduce significativamente la formazione di IgG de novo (la mediana dei nuovi anticorpi leganti era 55,5 per il gruppo placebo vs 15,5 per il gruppo trattato; p=0,0474) e riduce le cellule producenti IL 6 (mediana 29,18 % nel gruppo trattato vs 42,62 % nel gruppo placebo p=0,0379, mentre aumenta il numero di cellule producenti IL 10 (mediana 4,56 % nel gruppo trattato vs 2,46 % nel gruppo placebo; p=0,0499), a conferma di un potenziale effetto benefico della somministrazione di questo farmaco dopo il trapianto.
Non si possono trarre conclusioni definitive sull’azione del belimumab a causa della ristrettezza del campione che risulta quindi essere il principale limite di questo studio.
L’utilizzo d diverse tecniche di analisi – citofluorimetria, studio dell’espressione genica e saggi anticorpali – lo rende comunque una solida base per successivi trials su più larga scala che possano valutare in particolare l’effetto sull’incidenza del rigetto acuto e il potenziale ruolo di prevenzione dello stesso. Come si suol dire, la storia del belimumab nel trapianto di rene è solo all’inizio.
Approfondimento: Articolo originale su Lancet:
https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(18)30984-X/fulltext
Impatto sulla Web Community:
7) Nuove vie patogenetiche nella microangiopatia trombotica: il ruolo di TREX1
P. Gallo
La microangiopatia trombotica (MAT) riconosce diverse cause ed una presentazione clinica eterogenea. Il riscontro di mutazioni a carico dei noti geni coinvolti nella regolazione del complemento si associa all’incirca nel 60-70% dei casi della Sindrome emolitico-uremica atipica, una forma specifica di MAT. Un distinto sottogruppo di MAT che affligge maggiormente encefalo e retina è denominato “vasculopatia retinica con leucoencefalopatia cerebrale e manifestazioni sistemiche“ (RVCL) ed è stato associato a mutazioni a carico del Gene TREX1 che codifica per un’esonucleasi citosolica che trasloca a livello del nucleo in risposta a un danno del DNA ed è responsabile della riparazione dello stesso. L’attività esonucleasica del TREX1 è sita a livello del dominio amino-terminale, mentre il dominio carbossi-terminale è necessario per l’ancoraggio al reticolo endoplasmatico dell’intera proteina. Mutazioni a carico di diverse porzioni del TREX1 sono responsabili di diversi pattern patologici, tuttavia le mutazioni a carico della porzione carbossi-terminale causano una delocalizzazione della proteina che sembrerebbe essere responsabile della RVCL.
Di recente, un gruppo della Yale School of Medicine ha descritto il caso di una MAT a prevalente interessamento renale che ha colpito tre membri della stessa famiglia, mostrando un pattern di ereditarietà autosomica dominante causata dalla mutazione in eterozigosi del gene TREX1.
Il probando era un maschio bianco di 56 anni che mostrava creatininemia di 1 mg/dl e proteinuria di 1,5 g/24h in concomitanza con un episodio febbrile. Dagli esami sierologici era stata posta diagnosi di Ehrlichiosi e Malattia di Lyme. Successivamente, la creatininemia aumentava fino a 1,8 mg/dl ed era comparsa ipertensione. Non si associava nessun segno clinico o bioumorale di malattia autoimmune e la complementemia era normale. Si associava perdita parziale dell’acuità visiva in assenza di alterazioni alla TAC encefalo, funzione cognitiva normale.
Il padre del probando era un ricevente di trapianto renale dall’età di circa 60 anni con nefropatia di base ignota, deceduto al momento dello studio familiare; il fratello minore del probando, aveva sviluppato emorragia ricorrente bilaterale del vitreo all’età di 49 anni.
La biopsia renale del probando aveva dimostrato un quadro di MAT cronica, con qualche segno di attività. All’immunofluorescenza erano presenti IgM, IgA, IgG, IgE e tracce di C3 a livello delle anse glomerulari. Anche il fratello del probando veniva sottoposto ad agobiopsia renale che mostrava segni di MAT.
Il sequenziamento dell’intero genoma del probando mostrava una mutazione frameshift a carico dell’esone 1 del gene TREX1, codificante una regione del dominio carbossi-terminale, mentre non era riscontrata alcuna mutazione a carico dei noti geni deputati alla regolazione del complemento. La medesima mutazione era riscontrata nel fratello e nel padre.
TREX1 è un’esonucleasi che degrada il DNA danneggiato e previene l’attivazione della risposta immune in risposta al danno nucleosidico. Alcune mutazioni a carico di TREX1 sono responsabili di malattie autoimmuni correlate all’up-regolazione dell’IFN1come il Lupus Eritematoso Sistemico o la sindrome di Aicardi-Goutières (AGS). Il dominio carbossi-terminale di TREX1 funge da ancora trans-membrana e la microangiopatia retino-cerebrale RVCL è associata a mutazioni genetiche del suddetto dominio. Clinicamente, la RVCL spesso si caratterizza per il coinvolgimento retinico e del SNC con declino cognitivo, epilessia, stroke alla IV o V decade di vita, con significativi tassi di mortalità a 10 anni. Il coinvolgimento renale con MAT nell’ambito di tale sindrome retino-cerebrale è stato per la prima volta descritta nel 1988 e successivamente in alcuni case series, ma in questo caso si distingue per una MAT a prevalente coinvolgimento renale associata a mutazione del dominio carbossi-terminale di TREX1, in assenza di significativo coinvolgimento del SNC e della retina. La correlazione fisiopatologica tra mutazione di TREX1 e danno endoteliale sembrerebbe essere indipendente dalla disregolazione del complemento e questo renderebbe tale forma di MAT apparentemente non responsiva a terapie come l’Eculizumab. Il coinvolgimento dell’IFN1 potrebbe avere un ruolo chiave nella fisiopatologia delle MAT correlate a TREX1. Un altro fattore su cui porre l’attenzione è la coinfezione di Ehrlichiosi e Malattia di Lyme, possibili trigger della MAT.
Questo caso, concludono gli autori, dimostra l’importanza del sequenziamento dell’intero esoma in quelle rare forme di MAT non associate a mutazione a carico dei geni regolatori del complemento e pone TREX1 nella lista delle forme di MAT monogenica ad interessamento renale.
Approfondimento: Articolo originale su American Journal of Kidney Diseases:
https://www.ajkd.org/article/S0272-6386(18)30701-7/fulltext
Impatto sulla Web Community:
8) Uso della metformina in pazienti con insufficienza renale cronica avanzata: chimera o reale possibilità?
E. Cataldo
La Metformina farmaco di prima linea nel trattamento del Diabete mellito di tipo 2 (DM2) ha dimostrato, in modelli sperimentali, un effetto benefico sulla progressione dell’insufficienza renale cronica (IRC) e dell’aterosclerosi.
Neven E. e collaboratori dell’Università di Antwerp (Belgio), in un lavoro sperimentale preclinico del 2018, hanno studiato l’effetto nefroprotettivo della Metformina in un modello murino di CKD – Mineral Bone Disorder (CKD-MBD), un disturbo sistemico caratterizzato da calcificazioni vascolari ed anomalie nella mineralizzazione ossea in corso di IRC. La CKD-MBD era indotta attraverso una dieta ricca in adenina e a basso contenuto di vitamina K. I ratti venivano assegnati, in maniera randomizzata, a ricevere quotidianamente un veicolo di carbossimetilcellulosa 1% o Metformina 200 mg/kg, a partire da 1 settimana dopo l’induzione della CKD-MBD, per un totale di 8 settimane.
E’ stato inoltre utilizzato un secondo modello murino con funzione renale normale, per valutare se i benefici della Metformina sulle calcificazioni vascolari fossero legati al suo effetto nefroprotettivo o ad una sua azione diretta sulla muscolatura liscia arteriosa. Le calcificazioni vascolari venivano indotte attraverso una dieta supplementata con Warfarin per lo 0,3% e con Vitamina K per lo 0,15%. La durata del trattamento con il veicolo o con Metformina 200 mg/kg era di 10 settimane.
Nel gruppo di ratti con IRC, il trattamento con Metformina determinava un miglioramento della funzione renale, una riduzione della flogosi e del danno tubulo-interstiziale, una migliore omeostasi del metabolismo minerale, un miglioramento dell’anemia. Le calcificazioni a livello dell’aorta, delle carotidi e delle arterie femorali erano poco rilevanti e paragonabili a quelle dei ratti con funzione renale normale. I parametri di rimaneggiamento osseo (tasso di neoformazione e mineralizzazione ossea, area di matrice osteoide e di osteoblasti), inoltre, erano sensibilmente ridotti rispetto ai ratti del gruppo controllo.
Nel modello di calcificazioni vascolari indotte in ratti con funzione renale normale, il trattamento con Metformina non determinava una riduzione sensibile del contenuto di calcio a livello cardiaco e arterioso, dimostrando come il suo effetto benefico sulla progressione delle calcificazioni vascolari fosse strettamente correlato al suo effetto nefroprotettivo.
L’effetto nefroprotettivo descritto nel lavoro di Never conferma i dati emergenti in letteratura che dimostrerebbero come la somministrazione di Metformina determini un miglioramento della funzione renale e una riduzione della fibrosi interstiziale, attraverso un’up-regolazione dell’attività della AMP-chinasi, in un modello murino di IRC di tipo non diabetico.
Tali evidenze aumentano l’interesse nell’utilizzo della Metformina, farmaco di prima linea nel trattamento del DM2, anche nei pazienti diabetici affetti da IRC avanzata, ma questi risultati devono essere validati da studi clinici, che tuttavia sono limitati dal rischio di acidosi lattica da accumulo di Metformina. Studi clinici futuri saranno dunque necessari per definire anche il profilo di sicurezza e l’eventuale aggiustamento posologico della Metformina in caso di IRC avanzata.
Approfondimento: Articolo originale su Kidney International:
https://www.kidney-international.org/article/S0085-2538(18)30174-1/fulltext
Impatto sulla Web Community:
9) Malattia linfoproliferativa post-trapianto (PTLD): studio di registro
B. Covella
La malattia linfoproliferativa post-trapianto (PTLD) è una temibile complicanza che interessa i pazienti riceventi di trapianto solido ed è legata ad un eccesso dell’effetto dei regimi immunosoppressivi. Per valutare l’incidenza di questo disturbo, Autori Australiani guidati da Anna Francis della Sidney School of Public Health, hanno condotto uno studio relativo al periodo 2000-2018, basato su dati di registro relativi a pazienti in età adulta e pediatrica riceventi trapianto negli anni 1963-2015. Lo scopo dello studio era di individuare le caratteristiche longitudinali dell’incidenza di PTLD e i fattori di rischio che correlavano con una più alta frequenza di malattia.
Erano esclusi dalla coorte i pazienti con storia di precedente linfoma e i riceventi di trapianto combinato; la popolazione, caratterizzata in base a sesso, età, comorbidità e immunizzazione per EBV e CMV, era stratificata a seconda dell’anno del trapianto, della terapia di induzione e di quella di mantenimento.
Studiando una coorte di 23.477 pazienti per un periodo di tempo medio di 8,5 anni (massimo tempo di follow-up: 25 anni), gli autori osservavano una distribuzione bimodale del rischio di sviluppo di PTLD al primo e al sesto anno, maggiore frequenza di interessamento di sede extra-nodale, rischio minore nei pazienti sottoposti a terapia di mantenimento con tacrolimus rispetto a ciclosporina e, dopo stratificazione per anni dal trapianto, minor rischio di incidenza di patologia nei pazienti trattati con anticorpi monoclonali anti CD25 come terapia di induzione e maggior rischio di insorgenza di malattia nei pazienti diabetici e con sierologia pre-trapianto negativa per EBV.
Il disegno dello studio, basato su registro, consente una valida completezza dei dati ricercati e l’intervallo di tempo considerato di avere una quadro dell’andamento della incidenza di malattia a lungo termine.
Il lavoro è stato condotto su una popolazione numerosa, sia adulta che pediatrica, sebbene proveniente da un’area geografica limitata, e l’analisi dei dati viene aggiustata per il rischio di morte, andando così a correggere la sovrastima di incidenza.
Limitazioni sottolineate dagli stessi autori, che possono essere considerate come suggerimenti per migliorare il follow-up e implementare gli studi futuri, sono: la scarsità di dati concernenti lo stato sierologico anticorpale relativo al contatto con EBV nei donatori, l’analisi istologica dei disordini linfoproliferativi individuati, la valutazione della carica virale dell’EBV nelle infezioni post-trapianto, le variazioni nel dosaggio della terapia immunosoppressiva nel tempo.
Viene proposta dunque un’interessante analisi della correlazione tra PTLD, caratteristiche pre-trapianto dei pazienti e differenze di trattamento post-trapianto, che può essere utile nel guidare le nostre considerazioni diagnostiche di fronte al sospetto di PTLD.
Approfondimento: Articolo originale su Nephrology Dialysis and Transplantation:
https://academic.oup.com/ndt/article/33/5/881/4803284
Impatto sulla Web Community: