Sorry, this entry is only available in Italian.

Introduzione

La sindrome di Alström, descritta per la prima volta nel 1959, è una malattia multisistemica caratterizzata da distrofia dei coni-bastoncelli, perdita dell’udito, obesità, resistenza all’insulina e iperinsulinemia, diabete mellito tipo 2, cardiomiopatia dilatativa (CMD), disfunzione renale ed epatica progressiva. A livello mondiale sono stati diagnosticati circa 450 casi. I segni clinici, l’età di esordio e la gravità possono variare significativamente tra le diverse famiglie e all’interno della stessa famiglia.

 

Descrizione del caso clinico

Il paziente è un maschio di 26 anni affetto Sindrome di Alström esordita in età neonatale. Il paziente è primogenito, nato a termine da parto spontaneo dopo una gravidanza normocondotta. Dall’età di 2 mesi il bambino presentava sonnolenza in ambiente luminoso. All’età di 4 mesi praticava una visita ambulatoriale presso l’Ospedale Pediatrico Regionale dove veniva riscontrato un accorciamento del muscolo sternocleidomastoideo destro, per cui veniva prescritta immobilizzazione del rachide cervicale in flessione per 1 mese; una visita oculistica riscontrava refrazione ipermetropica e nistagmo bilaterale. Effettuava poi una visita neurologica per approfondimento diagnostico, con PEV e EEG nella norma. A 20 mesi, insorgeva fotofobia e si effettuava una PEV di controllo che evidenziava un ritardo di conduzione troncoencefalica. Successivamente, a 8 anni, venivano diagnosticate l’insufficienza renale, il diabete iperinsulinemico e la sordità neurosensoriale. All’età di 10 anni la diagnosi di Sindrome di Alström veniva confermata dall’analisi molecolare del gene ALMS1 (omozigosi per la mutazione C11460G nell’esone 16).

I suoi genitori sono sani ed ha un fratello affetto anch’egli da Sindrome di Alström. Nel corso degli anni il paziente, seguito presso il centro di riferimento regionale per le malattie rare, ha effettuato regolari visite di controllo (visita oculistica, cardiologica, endocrinologica, dermatologica, neuropsichiatrica e nefrologica) e controlli strumentali (ecografia addome ed ecocardiogramma). Tale monitoraggio era finalizzato al controllo delle varie manifestazioni della Sindrome. Infatti, il paziente presentava ipoacusia neurosensoriale, diminuzione del visus da distrofia corioretinica, difficoltà di deambulazione con scoliosi a doppia curva dorso-lombare ed alterazione dell’omeostasi glicemica.

Giungeva alla nostra osservazione per comparsa di stato soporoso, dispnea, tremori e dolore addominale sordo senza segni di irritazione peritoneale. Da due giorni era in trattamento con ceftriaxone 1 gr/die per riferita bronchite con febbre. All’ingresso in ospedale i suoi parametri erano: SpO₂ 97%, P.A. 130/70 mmHg, polsi isosfigmici. L’esame obiettivo evidenziava addome poco trattabile e, al torace, mv aspro con crepitii consensuali. Gli esami di laboratorio erano: Azotemia 309 mg/dl; Creatininemia 22,8 mg/dl; Glicemia 184 mg/dl; Sodio 132 mEq/l; Potassio 5.0 mEq/L; Calcemia 8,6 mg/dl; Fosforemia 11.0 mg/dl; Amilasi 927 UI/L; Lipasi 4306 UI/L; CK-MB(massa) 6,2 ng/ml; Troponina I 0,10 ng/ml; Colesterolo totale 122 mg/dl; Trigliceridi 210 mg/dl; G.B. 27400/mmc; G.R. 4210000/mmc; HGB 11,1 gr/dl; HCT 34,3 %; PLT 207000/mmc. L’emogasanalisi arteriosa mostrava acidosi metabolica con eccesso di basi -19,8 mmol/L.

Il nefrologo chiamato in consulenza urgente dava indicazione al trattamento dialitico immediato tramite incannulamento ecoguidato della vena femorale sinistra con catetere bilume 11.5 Fr/Ch (3.8 mm) x 19.5 cm. Durante il ricovero venivano praticati ulteriori esami ematochimici, ecografia addominale, emogasanalisi, TC encefalo, TC torace e addome, e colangio- RM. L’ecografia renale evidenziava: reni bilateralmente ai limiti bassi per volumetria (D.L. dx 7,5 cm, D.L. sin 8 cm), ridotto spessore parenchimale ed iperecogenicità corticale. Inoltre, è stato effettuato l’ecocardiogramma per valutare la possibilità di una cardiomiopatia dilatativa e tale esame ha dato esito negativo. Tali ulteriori indagini e l’anamnesi patologica remota ci hanno orientato per una cronicità della insufficienza renale; pertanto il paziente è stato immesso in un programma di dialisi cronica. I trattamenti emodialitici sono stati effettuati con dializzatore in polietersulfone Revaclear 300 avente superficie di 1,4 mq. Dopo il secondo trattamento emodialitico si assisteva ad un drastico miglioramento del sensorio. Come riportato in letteratura anche il caso osservato presentava inoltre pancreatite acuta associata, con riscontro di alterazioni della crasi lipidica (ipertrigliceridemia) e con aspetto TAC caratteristico (Fig. 1).

Le pancreatiti in questi pazienti possono essere pericolose per la vita. È stato inoltre esclusa una genesi litiasica. Gli esami colturali e di laboratorio hanno escluso una sepsi con disfunzione multi organo. Il trattamento della pancreatite, con digiuno ed idratazione, nonché il trattamento sostitutivo della funzione renale, hanno permesso la risoluzione della pancreatite ed un sostanziale miglioramento dell’outcome del paziente.

 

Discussione

La sindrome di Alström è una rara sindrome autosomica recessiva ereditaria causata da una mutazione in entrambe le copie del gene ALMS1 localizzato sul cromosoma 2 (regione 2p13.1) e comprendente 23 esoni [2]. La proteina ALMS1 è un componente del centrosoma alla base delle ciglia;risulta formata da 4169 Aa e partecipa all’assemblaggio del materiale pericentriorale (Fig. 2). Sebbene l’esatta funzione biologica di ALMS1 rimanga oscura, l’evidenza attuale suggerisce che le funzioni includono il mantenimento della funzione ciliare, la modulazione del trasporto intracellulare e la differenziazione degli adipociti. Nel modello murino della sindrome, con proteina ALMS1 anomala, si evidenzia una perdita di ciglia nelle cellule tubulari prossimali mentre nei fotorecettori si ha accumulo di vescicole intracellulari [3].

Le mutazioni di geni che codificano per proteine del Ciglio Primario sono alla base di patologie definite ciliopatie. Le ciglia primarie sono organelli sensoriali che si trovano su molte cellule dell’uomo e svolgono ruoli critici nella comunicazione cellulare relativamente alla proliferazione e differenziazione, motilità e polarità cellulare [4]. Trattasi di un eterogeneo gruppo di disordini che interessano molteplici organi, compreso il rene. La malattia del rene policistico autosomico dominante (ADPKD) “rappresenta la ciliopatia più comune, e si presenta con caratteristiche cliniche uniche, specifiche. Ad essa si aggiungono la malattia del rene policistico autosomica recessiva (ARPKD), la nefronoftisi (NPHP), ed un gruppo di ciliopatie sindromiche caratterizzate da difetti renali ed extra-renali, come la distrofia retinica, il situs inversus, disturbi cognitivi e obesità. Tra queste ultime si annoverano la sindrome di Bardet-Biedl (BBS), la sindrome di Senior-Löken (SNLS), la sindrome di Meckel (MKS), la sindrome di Joubert (JBTS), la sindrome oro-facio-digitale di tipo 1 (OFD1), la distrofia toracica asfissiante di Jeune (JATD) e la sindrome di Alström (ALMS)” [5].

La sindrome è caratterizzata dall’insorgenza di obesità nell’infanzia o nell’adolescenza, diabete di tipo 2, spesso con grave insulino-resistenza, dislipidemia, ipertensione e grave fibrosi multiorgano che coinvolge fegato, reni e cuore. La sindrome di Alström è anche caratterizzata da una progressiva perdita della vista e dell’udito, una forma di malattia cardiaca che indebolisce il muscolo cardiaco (cardiomiopatia dilatativa) e bassa statura. Questo disturbo può anche causare problemi medici gravi o potenzialmente letali che coinvolgono fegato, reni, vescica e polmoni. Le manifestazioni cliniche della sindrome di Alström variano in gravità e non tutti gli individui affetti hanno tutte le caratteristiche associate al disturbo [1].

Le manifestazioni di danno renale si rendono evidenti soprattutto dopo la seconda-terza decade di vita e comprendono: diminuzione della capacità di concentrazione delle urine, ipertensione, acidosi tubulare renale, nefrocalcinosi disfunzione del tratto urinario inferiore, infezioni intercorrenti, reflusso vescico-ureterale e instabilità del detrusore [6]. Insufficienza renale terminale si verifica nel 50% dei pazienti Le cause dell’insufficienza Renale sono la fibrosi e l’’atrofia tubulare. Le  infiltrazioni fibrotiche sono alla base degli altri fenotipi clinici, in particolare cardiaco, polmonare ed epatico suggerendo meccanismi patogeni comuni [7]. Non c’è correlazione con il diabete o con la pielonefrite [8] in quanto sono assenti le caratteristiche istopatologiche della nefropatia diabetica e/o da reflusso suggerendo che la malattia renale possa essere la manifestazione primaria della sindrome anche se non si può escludere un effetto additivo sulla progressione del danno renale da parte del diabete e dell’ipertensione [9].

Prima della scoperta delle mutazioni ALMS1, la diagnosi di Sindrome di Alström era basata unicamente sul fenotipo, ma esso è molto variabile anche all’interno dei nuclei familiari. Pertanto, sono stati proposti criteri diagnostici specifici per età riportati in Tabella I [10–12].

Tali criteri sono fondamentali per la diagnosi di sindrome di Almstrom, la cui diagnosi differenziale con altre patologie può essere complessa. Citiamo in particolare la Sindrome di Bartdet-Bieldl, che presenta molte analogie cliniche con la sindrome di Almstrom, dalla quale tuttavia si differenzia per la polidattilia e per la più bassa prevalenza di cardiomiopatia dilatativa nella BBS rispetto alla AS. oltre che per una diversa diagnosi molecolare [13].

 

Conclusioni

La sindrome di Alström è una rarissima malattia causa di insufficienza renale terminale necessitante di terapia dialitica. I pazienti raramente sopravvivono oltre i 40 anni. Al momento non c’è alcun trattamento specifico, ma diagnosi e interventi precoci possono rallentare la progressione delle espressioni fenotipiche migliorando il periodo di sopravvivenza e la qualità della vita dei pazienti.

 

Bibliografia

1. Wu WC, Chen SC, Dia CY, Yu ML, Hsieh MY, Lin ZY, Wang LY, Tsai JF, Chang WY, Chuang WL. Alström syndrome with acute pancreatitis: a case report. Kaohsiung J Med Sci. 2003; 19(7):358-61. https://doi.org/10.1016/S1607-551X(09)70438-3
2. Tahani N, Maffei P, Dollfus H, Paisey R, Valverde D, Milan G, et al. Consensus clinical management guidelines for Alström syndrome. Orphanet J Rare Dis 2020; 15(1):253. https://doi.org/10.1186/s13023-020-01468-8
3. Adamiok-Ostrowska A, Piekiełko-Witkowska A. Ciliary Genes in Renal Cystic Diseases Cells 2020; 9(4):907. https://doi.org/10.3390/cells9040907
4. Dillman JR, Trout AT, Smith EA, Towbin AJ. Hereditary Renal Cystic Disorders: Imaging of the Kidneys and Beyond. Radiographics 2017; 37:924-46. https://doi.org/10.1148/rg.2017160148
5. Cervesato A, Raucci R, Buononato D, Marchese E, Capolongo G, et al. La proteomica e la metabolomica nello studio delle malattie genetiche del rene: dai big data alla medicina di precisione. G Ital Nefrol 2020; 37(6):n5. https://giornaleitalianodinefrologia.it/2020/11/37-06-2020-05/
6. Marshall JD, Maffei P, Collin GB, Naggert JK. Alström Syndrome: Genetics and Clinical Overview. Curr Genomics 2011; 12:225-35. https://doi.org/10.2174/138920211795677912
7. Izzi C, Maffei P, Milan G, Tardanico R, Foini P, Marshall J, Marega A, Scolari F. The Case ∣ Familial occurrence of retinitis pigmentosa, deafness, and nephropathy. Kidney Int 2011; 79(6):691-2. https://doi.org/10.1038/ki.2010.514
8. Medical Handbook. https://www.Alström.org.uk
9. Baig S, Paisey R, Dawson C, Barrett T, Maffei P, Hodson J, Rambhatla SB, Chauhan P, Bolton S, Dassie F, Francomano C, Marshall RP, Belal M, Skordilis K, Hayer M, Price AM, Cramb R, Edwards N, Steeds RP, Geberhiwot T. Defining renal phenotype in Alström syndrome. Nephrol Dial Transplant 2020; 35(6):994-1001. https://doi.org/10.1093/ndt/gfy293
10. Marshall JD, Beck S, Maffei P, Naggert JK. Alström syndrome. Eur J Hum Genet 2007; 15(12):1193-202. https://doi.org/10.1038/sj.ejhg.5201933
11. Hearn T. ALMS1 and Alström syndrome: a recessive form of metabolic, neurosensory and cardiac deficits. J Mol Med (Berl) 2019; 97(1):1-17. https://doi.org/10.1007/s00109-018-1714-x
12. Jaykumar AB, Caceres PS, King-Medina KN, Liao TD, Datta I, Maskey D, Naggert JK, Mendez M, Beierwaltes WH, Ortiz PA. Role of Alström syndrome 1 in the regulation of blood pressure and renal function. JCI Insight 2018; 3(21):e95076. https://doi.org/10.1172/jci.insight.95076
13. Brühl P, Schwanitz G, Mallmann R, Müller SC, Raff R. Bardet-Biedl-Syndrom: nephrourologische und humangenetische Aspekte [Bardet-Biedl syndrome: aspects of nephro-urology and human genetics]. Klin Padiatr 2001; 213(1):8-12. German. https://doi.org/10.1055/s-2001-1126