Bartter syndrome, severe rare orphan kidney disease: a step towards therapy through pharmacogenetic and epidemiological studies

Abstract

Bartter syndromes (BS) types 1-5 are rare salt-losing tubulopathies presenting with overlapping clinical phenotypes including marked salt wasting and hypokalemia leading to polyuria, polydipsia, volume contraction, muscle weakness and growth retardation. These diseases are due to an impairment of sodium, potassium, chloride reabsorption caused by mutations in genes encoding for ion channel or transporters expressed in specific nephron tubule segments. Particularly, BS type 3 is a clinically heterogeneous form caused by mutations in CLCNKB gene which encodes the ClC-Kb chloride channel involved in NaCl reabsorption in the renal tubule. Specific therapy for BS is lacking and the only pharmacotherapy up today available is purely symptomatic and characterized by limiting side effects. The improvement of our understanding of the phenotype/genotype correlation and of the precise pathogenic mechanisms associated with BS type 3 as well as the pharmacological characterization of ClC-K chloride channels are fundamental to design therapies tailored upon patients’ mutation. This mini review focused on recent studies representing relevant forward steps in the field as well as noteworthy examples of how basic and clinical research can cooperate to gain insight into the pathophysiology of this renal channelopathy, paving the way for a personalized therapy.

 

Key words: Bartter syndrome, CLC-K chloride channels, pharmacogenetics, rare diseases

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Le sindromi di Bartter (BS tipo 1-5) rappresentano un gruppo di tubulopatie renali rare a carattere autosomico recessivo che si manifestano con fenotipi clinici parzialmente sovrapponibili caratterizzati da perdita di sali, alcalosi metabolica, ipokaliemica, poliuria, polidipsia, debolezza muscolare e ritardo della crescita. La qualità di vita dei pazienti affetti è compromessa e il tasso di ospedalizzazione è elevato. Nelle forme più severe l’aspettativa di vita è ridotta. Tali patologie sono dovute a un difetto nel riassorbimento dello ione sodio, potassio e cloro a causa di mutazioni in geni che codificano per proteine canale o trasportatori presenti in diversi tratti nel nefrone (1, 2). In particolare, la BS di tipo 3 è una canalopatia clinicamente eterogenea causata da mutazioni con perdita di funzione nel gene CLCNKB che codifica per il canale al cloro ClC-Kb coinvolto nel riassorbimento di NaCl (3). Mutazioni con perdita di funzione nel gene BSND che codifica per la subunità accessoria barttina sono responsabili della più severa forma di BS, definita di tipo 4 (4, 5). Il canale ClC-Kb è espresso con la barttina nel tratto ascendente spesso dell’ansa di Henle (TAL), nel tubulo contorto distale e nel dotto collettore, dove contribuisce al riassorbimento di ioni cloro verso il lato basolaterale delle cellule tubulari. La barttina è necessaria per la corretta espressione ed attivazione dei canali CLC-K. La perdita di funzione di ClC-Kb/barttina nel TAL, a causa di difetti di espressione o biofisici della proteina, si traduce in una minore estrusione di cloro, ridotto riassorbimento di NaCl attraverso il cotrasportatore Na-K-2Cl e ridotto riassorbimento di cationi bivalenti, tutti eventi cellulari responsabili del fenotipo Bartter (6). La BS di tipo 3 è caratterizzata da ipocloremia, segno diagnostico distintivo di tale forma di BS rispetto alle altre varianti. Il trattamento della BS è puramente sintomatico, rivolto alla correzione della disidratazione e dei disordini elettrolitici e alla riduzione dei livelli di renina e prostaglandine, e pertanto basato su supplementi di potassio e magnesio, diuretici risparmiatori di potassio, antiinfiammatori non steroidei, ACE inibitori e sartani con effetti collaterali che limitano la compliance del paziente soprattutto nel lungo periodo (2, 7)

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