The treatment of the patient presenting with chronic kidney disease (CKD) and fragility fractures

Abstract

Fragility fractures occur in all stages of chronic kidney disease (CKD) due to low bone mineral density and poor bone quality (namely osteoporosis), as well as in CKD-mineral and bone disorders (CKD-MBD). As in postmenopausal women and older adults, the prompt identification of CKD subjects with a history of fragility fractures is crucial in order to implement strategies to reduce the risk of new fragility fractures and their consequences. The treatment of severe osteoporosis for patients with stages 1-3 CKD should not differ from patients without CKD, while clinical decisions and pharmacological treatments in subjects with stages 4-5/5D CKD differ greatly, being more tricky and challenging. Before starting a pharmacological therapy in subjects with stages 4-5/5D CKD and a history of fragility fractures, it is imperative to discriminate between osteoporosis and CKD-MBD, using quantitative bone histomorphometry. After the implementation of general non-pharmacological measures for fractures and falls risk reduction, the management of osteoporotic patients in stages 4-5/5D CKD may consider the use of bisphosphonates and denosumab, though evidence for safety and efficacy is marginal in advanced CKD. Although alendronate, risedronate and denosumab have been shown to be effective (in reducing fracture incidence), safe and well tolerated in stage 4 CKD, further evidence are warranted before suggesting their systematic use in patients with stage 4 CKD. On the other hand, the pharmacological treatment in patients with stage 5/5D CKD has been explored only in small reports/series producing poor or limited evidence. In all cases (stages 4-5/5D), physicians should be aware of the potential risk of adverse events such as the adynamic bone disease or hypocalcaemia.

KEYWORDS: fractures, chronic kidney disease, osteoporosis, bisphosphonate, denosumab

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Introduzione

Il trattamento del paziente affetto da osteoporosi con frattura da fragilità (osteoporosi severa) si deve basare sull’implementazione di misure generali di prevenzione non-farmacologiche e su una terapia farmacologica specifica, con l’obiettivo finale di ridurre l’incidenza di nuove fratture da fragilità (1, 2) e, indirettamente, prevenire le complicanze cliniche delle fratture (disabilità, decesso, riduzione della qualità di vita). Questo approccio, che è stato ormai ampiamente definito e caratterizzato per i pazienti affetti da osteoporosi primitiva (postmenopausale o senile) o secondaria, dovrebbe teoricamente essere implementato anche nei soggetti affetti da insufficienza renale cronica (CKD) ed osteoporosi severa con fratture da fragilità (14). In questo contesto, la prescrizione di misure preventive non-farmacologiche, quali l’implementazione di programmi di attività motoria/riabilitazione volti a migliorare le performance muscolari, l’attivazione di procedure per la riduzione del rischio di caduta, e la rimozione dei potenziali fattori di rischio per frattura da fragilità, non pone particolari problemi nel paziente affetto da CKD; mentre la terapia farmacologica specifica deve tener conto della complessità del paziente affetto da CKD, e dei potenziali rischi a essa connessi sul piano della funzione renale residua, della sicurezza scheletrica/osteometabolica e più in generale della sicurezza clinica (14). 

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Association between fractures and vascular calcifications

Abstract

Several cross-sectional and prospective studies highlight the existence of an association between bone fractures and abdominal aortic calcifications, especially if particularly severe and independent from confounders such as aging, smoking habits and diabetes. This phenomenon affects not only the general population but also patients with chronic kidney disease in which cortical bone lesions are prevalent. Moreover, bone fractures and aortic calcifications have been proved to be linked to increased cardiovascular morbidity and mortality, both in the general populations and in patients with chronic kidney disease, who notoriously show elevated cardiovascular risks.

Therefore, diagnostic investigations about bone fractures and abdominal aortic calcifications, particularly in patients with chronic kidney disease, may represent a useful tool for identification of patients with a higher cardiovascular risk in order to optimize therapies for bone metabolism disorders.

KEYWORDS: Vertebral fractures, vascular calcifications, Chronic Kidney Disease, mortality

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INTRODUZIONE

L’Osteoporosi e le malattie cardiovascolari sono due importanti problemi di salute pubblica, entrambi associati ad elevata morbilità e ospedalizzazione di lunga durata, elevata mortalità ed elevato dispendio di risorse da parte del Sistema Sanitario (1).

Tra queste due patologie, inoltre, è documentata una stretta correlazione, sia nella popolazione generale, sia nei pazienti con malattia renale cronica (MRC), come dimostrato da recenti studi clinici sperimentali (234).

La relazione tra osso e vasi è molto ben riassunta, sotto l’aspetto biologico, dal processo di calcificazione della media dei vasi arteriosi. Infatti, alcuni modulatori chiave del metabolismo osseo e minerale sono coinvolti attivamente nel processo di calcificazione vascolare, in quanto esistono forti analogie tra le cellule della parete vascolare e il tessuto osseo. In particolare, le cellule muscolari lisce, stimolate dagli stessi lipidi ossidati che inducono aterosclerosi, sono in grado di trans-differenziarsi in osteoblasti e, successivamente, di produrre osso mineralizzato nella parete arteriosa. Inoltre, sia il processo di aterosclerosi che di osteoporosi vedono il reclutamento dei monociti e la loro differenziazione in macrofagi-cellule schiumose nelle arterie e negli osteoclasti dell’osso (5). Il processo di trans-differenziazione in senso osteo-condroblastico delle cellule muscolari lisce della tunica media delle arterie vede coinvolto un aumento dell’espressione del fattore di trascrizione Runx2 e di altri mediatori a valle di differenziazione osteoblastica (Msx2, Wnt3a, and Wnt7a), di mineralizzazione della matrice (osterix, fosfatasi alcalina) e proteine tipiche del tessuto osseo (collageno tipo I, osteocalcina, osteopontina, e RANKL) (6). 

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Bone biopsy in the Chronic Kidney Disease (CKD)

Abstract

Histomorphometry or quantitative histology is the analysis on histologic sections of bone resorption, formation and structure parameters. It is the only technique allowing a dynamic evaluation of osteoblast activity after labelling with tetracycline. In addition, the use of computed image analyzer allows the possibility to assess bone microarchitecture. Histomorphometric bone biopsy is a reliable and well-tolerated procedure. Bone samples are taken at iliac crest level under local anesthesia and sedation. Samples are put into methyl-metacrilate resin where the sections are prepared for the microscopic analysis of different histomorphometric parameters. Histomorphometry is used to exclude or confirm the diagnosis of osteomalacia and also to evaluate bone damage associated with particular treatments (for example, glucocorticoids, anticonvulsants) or in case of rare bone diseases (osteogenesis imperfecta). Recently, this approach has been repurposed for the evaluation of bone disease during Chronic Kidney Disease, particularly to differentiate high and low bone turnover osteodystrophy. Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) guidelines have pointed out the situations requiring bone biopsy for histomorphometric analysis. New techniques using molecular biology will improve the accuracy and predictive value of this approach.

KEYWORDS: histomorphometry, bone histology, bone diseases, microarchitecture, mesenchymal stem cells

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Introduzione

L’istomorfometria o istologia quantitativa è l’analisi su sezioni istologiche dei parametri riflettenti il riassorbimento, la neoformazione, la struttura e la microarchitettura del tessuto osseo. Prima dell’avvento della densitometria e delle altre tecniche radiologiche veniva utilizzata soprattutto per valutare la massa ossea. Con l’avvento degli apparecchi per densitometria ossea, rispetto ai quali presenta una buonissima correlazione, la metodica è stata destinata ad analisi più sofisticate (1). Essa è in grado di fornire infatti informazioni non ottenibili con altre tecniche diagnostiche. In particolare, è la sola metodica che permette uno studio dell’osso a tre livelli: cellulare, tessutale e della singola unità di rimodellamento (BMU). Inoltre, è l’unico approccio che consente di individuare un difetto di mineralizzazione attraverso una valutazione dinamica dell’attività osteoblastica. Infine, con l’introduzione di nuovi metodi di misura che sfruttano l’analisi d’immagine computerizzata è possibile anche ottenere una valutazione della microarchitettura e dell’organizzazione delle trabecole. I principi utilizzati per le misure istomorfometriche sono derivati dalla stereologia (2). 

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Fragility fracture in the Chronic Kidney Disease (CKD)

Abstract

Fragility fractures (FF) are common in patients with chronic kidney disease (CKD), and they occur at a younger age and with a higher frequency than in the general population, producing significant morbidity, mortality and healthcare costs. The pathogenic mechanisms underlying FF in CKD patients have not been completely understood. Behind CKD-MBD, the uremic toxicity should play a role in their pathogenesis, by affecting bone quality (uremic osteoporosis). There are very few prospective studies investigating risk factors for fragility fractures in CKD patients, and available algorithms for fracture risk prediction (FRAX and DeFRA) have never considered CKD. The diagnosis of vertebral fractures (FV), under-diagnosed in CKD patients as well as in general population, should be performed by Quantitative Vertebral Morphometry (QVM) both with DXA or Spine (D4-L5) x-Ray. A recent KDIGO review has qualified the measurement of the Bone Mineral Density by DXA as a predictive tool for fracture risk assessment in patients with stage G3a-G5D. Furthermore, the Trabecular Bone Score (TBS, software applied to DXA) allows the bone quality evaluation as well as the fracture risk prediction. Other techniques, such as Quantitative Computerized Tomography (QCT), especially High Resolution-peripheral QCT (HR-pQCT), have been shown to be useful, although expensive. Finally, some bone biomarkers (PTH and BAP) demonstrated to be informative for the definition of fracture risk in patients with CKD-MBD. In conclusion, there are several different tools and approaches that demonstrated to be useful for the identification of CKD patients at high risk of fracture, when these are appropriately performed and interpreted by expertise clinicians.

KEYWORDS: Fragility Fractures, Chronic Kidney Disease, Dialysis, Osteoporosis.

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Introduzione

La patologia fratturativa costituisce un enorme problema di salute pubblica in tutto il mondo, soprattutto negli ultimi anni in considerazione del progressivo aumento dell’età media della popolazione generale (1). In particolare è stimato che una donna su tre e uomo su 5 sopra i 50 anni, svilupperà una frattura osteoporotica (2). Infatti, l’età avanzata espone maggiormente al rischio di frattura: negli USA le fratture da osteoporosi colpiscono oltre 12 milioni di anziani e si stima che nel 2050, si avrà un incremento delle fratture fino a 6,3 milioni/anno rispetto a 1,7 milioni riscontrato negli anni ‘90 (3). Di pari passo, per le stesse ragioni legate all’aging, la malattia renale cronica (MRC) è in aumento in tutto il mondo e può colpire dall’8 al 16% della popolazione mondiale (4). L’aumento dell’età stessa costituisce sicuramente uno dei principali fattori di rischio, insieme a diabete ed ipertensione (5, 6). Di conseguenza, risulta facilmente intuibile, come con l’avanzare dell’età sia l’osteoporosi che la MRC possano coesistere (7).

 

La maggior parte delle fratture, specie quelle di femore, richiedono l’ospedalizzazione e comportano sia disabilità fisica che un aumento della mortalità e dei costi sanitari. Negli USA le fratture da osteoporosi rappresentano la maggiore causa di ospedalizzazione, con costi (5.1 bilioni di dollari) addirittura più elevati se comparati all’infarto miocardico (4.3 bilioni), allo stroke (3 bilioni) ed al tumore della mammella (0,5 bilioni) (8). Anche in Europa, in un recente report (EU27 – Osteoporosis in the European Union: Medical Management, Epidemiology and Economic Burden) i costi relativi alle fratture incidenti e pregresse nell’anno 2010, erano stimati pari a ben 37 bilioni di euro (2). Le fratture incidenti nella popolazione esaminata con età uguale o maggiore a 50 anni, costituiscono il 66% dei costi, contro il 29% di quelli sostenuti per le cure a lungo termine ed il 5% per la prevenzione (2). Le fratture sono molto frequenti e comuni nei pazienti con MRC, con un’incidenza variabile da 2 a 14 volte maggiore rispetto alla popolazione generale (9, 10). Si presentano ad un’età di 10-15 anni più giovane rispetto al resto della popolazione di pari sesso (11) e sono associate a maggior ospedalizzazione e mortalità (12). Quest’ultima, dopo frattura di femore, può variare dal 16% al 60% in pazienti portatori di trapianto renale (13, 14). Anche i costi aumentano significativamente nei pazienti con MRC (per frattura d’anca pari a 17.875 dollari/paziente) rispetto a coloro che presentano una funzione renale normale (vs 13.314 dollari/paziente) (15).

Nonostante la rilevanza del problema, la comunità nefrologica ha impiegato più di 30 anni dai primi studi eseguiti in pazienti con MRC, soprattutto negli stadi avanzati G4-G5D (16), per considerare ancora la patologia fratturativa come topic investigativo (17, 18). Scopo di questo articolo è la valutazione delle fratture da fragilità (FF) nei pazienti con MRC partendo dai dati epidemiologici di prevalenza, dai fattori di rischio fino alla diagnosi, basandosi sulle evidenze in letteratura che, ad oggi, risultano purtroppo limitate per la popolazione in oggetto altamente complessa sia sotto il profilo diagnostico che terapeutico (quest’ultimo trattato in un articolo separatamente).

 

Incidenza e prevalenza delle FF ossea nella MRC

I primi dati robusti sull’incidenza delle fratture di femore in pazienti dializzati sono stati pubblicati nel 2000 da Alem et al su un dataset americano (the US Renal Data System, USRDS) comprendente ben 326.464 pazienti, di cui il 55,9% maschi, matched per età e sesso i quali evidenziarono una netta maggiore incidenza (ogni 1000 persone per anno) nei pazienti con MRC rispetto alla popolazione generale (PG). In particolare le femmine con MRC avevano un’incidenza pari a 13 (vs un 3 delle femmine nella PG) mentre nei maschi con MRC era pari a 7 (vs 1.6 dei maschi nella PG) (9) (Tabella 1). A distanza di circa 10 anni Arneson et al analizzarono il trend di incidenza della frattura di femore, sempre da dataset statunitensi, a partire dagli anni ’90 fino al 2010 evidenziando 11.9 eventi (ogni 1000 persone per anno) nel 1993, un progressivo aumento fino ad un picco di 21.9 nel 2004 e una successiva inversione del trend in calo a 16.6 eventi nel 2010 (19). Tale trend è stato confermato anche da Wagner et al, che valutarono l’incidenza oltre che della frattura di femore anche vertebrale riscontrando un valore pari a 12.5 eventi (ogni 1000 persone per anno) nel 1992 con aumento a 25.3 eventi nel 2004 e un declino a 21.4 nel 2009 seppur non statisticamente significativo (20). Al di là del trend, la più alta incidenza di eventi fratturativi nei pazienti con MRC rispetto alla PG rimane ben evidente, soprattutto alla luce di quanto mostrato di recente dall’analisi dei dati DOPPS (Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study). Dal 1996 al 2011, in una coorte di 34.597 pazienti in trattamento emodialitico, di cui il 3% andava incontro ad un evento fratturativo. Attraverso una stratificazione per paese, (partecipanti al DOPPS study), la più bassa incidenza si osservava in Giappone con 12 eventi (ogni 1000 persone per anno); la massima, pari a 45 eventi, in Belgio (l’Italia si collocava appena al di sotto dei 20 eventi) (21). I pazienti portatori di trapianto renale non solo non sono esenti al progressivo deterioramento dell’osso sia corticale che trabecolare – infatti vanno incontro ad un evento fratturativo entro i primi 5 anni dal trapianto (22) – ma hanno addirittura un rischio di frattura di femore maggiore del 34% rispetto ai pazienti in dialisi (10) e da 2 a 23 volte maggiore rispetto alla popolazione generale (14, 23).

Relativamente alle fratture vertebrali (FV) gli studi sono ancora più scarsi e meno consistenti di quelli relativi alle fratture di femore (24252627), con una prevalenza alla valutazione semiquantitativa (28) simile alla PG, tra il 19% al 26% (242526, 29). Tale dato è verosimilmente in relazione al fatto che nell’iperparatiroidismo secondario (IPS) nella MRC, l’osso prevalentemente colpito è il corticale rispetto al trabecolare (caratteristico delle vertebre). Tuttavia, la prevalenza delle FV aumenta sia nella MRC che nella PG, quando si esegue una valutazione quantitativa morfometrica (morfometria vertebrale quantitativa: MVQ) come evidenziato in un nostro studio epidemiologico multicentrico, Epidemiological VERtebral FRACtures iTalian Study (EVERFRACT), coinvolgente 18 centri dialisi del nord e centro Italia, dove su 387 emodializzati abbiamo riscontrato FV nel 55.3% dei partecipanti (27). Prevalenze simili erano state precedentemente riscontrate nei pochissimi studi esistenti in letteratura con valutazione quantitativa, sia in pazienti trapiantati pari al 50% (30) che in donne in post-menopausa osteopeniche del 57% (31). D’altronde un corretto approccio diagnostico come quello offerto dalla Morfometria Vertebrale Quantitativa (Quantitative Vertebral Morphometry – QVM, ampiamente trattato in seguito) è fondamentale per evitare il cosiddetto effetto domino già evidenziato in pazienti con osteoporosi (OP), nei quali a distanza di un anno dal riscontro di una prima FV c’era un rischio 5 volte maggiore di ri-frattura rispetto a quelli senza frattura (32).

 

Meccanismo patofisiologico della FF nei pazienti con MRC

Nell’ambito della MRC sono usati più termini per definire le lesioni ossee, e spesso questa molteplicità può causare confusione, ancor più se si cerca di spiegare il meccanismo fisiopatologico associato alle FF. In particolare, le definizioni correlate alle lesioni ossee nella MRC che si trovano in letteratura si distinguono nella seguente triade: Chronic Kidney Disease – Related Bone and Mineral Disease (CKD-MBD), Osteodistrofia renale ed Osteoporosi. La CKD-MBD è un disordine sistemico del metabolismo minerale, caratterizzato a sua volta da:

  1. anormalità riguardanti biomarkers quali Calcio (Ca), Fosforo (P), Paratormone (PTH), vitamina D;
  2. anomalie dell’osso comprendenti il suo turnover, la mineralizzazione, volume o resistenza;
  3. presenza di calcificazioni vascolari e dei tessuti molli (33).

Col termine ‘osteodistrofia renale’ invece, tanto usato in passato, si descrivono i quadri morfologici di patologia ossea associati alla CKD (lesioni istologiche definite con l’esecuzione della biopsia ossea), secondo la classificazione TMV: Turnover, Mineralizzazione e Volume, come da indicazione delle Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) (34). I quadri istologici dell’osteodistrofia renale si caratterizzano a loro volta in: Osteite Fibrosa (ad alto turnover), Osteomalacia (a normale turnover), malattia Adinamica (a basso turnover) e la forma Mista (34). Infine, l’osteoporosi (dal greco osteon: osso e poros: poro) che è definita dalla World Health Organization come un disordine scheletrico sistemico, caratterizzato da compromissione della resistenza ossea che predispone ad un aumento di fragilità scheletrica e quindi a rischio di frattura (35). La resistenza ossea (RO) riflette l’integrità di due componenti fondamentali per la salute dell’osso: la densità minerale ossea (Bone Mass Density: BMD) e la qualità ossea (Bone Quality: BQ). La BMD esprime la quantità di minerale per area ossea (g/cm2) (36), mentre la BQ comprende diverse componenti, quali: la microarchitettura, il turnover, la mineralizzazione, l’accumulo di micro danni (o microcrack) (37).

 

Bone Quality e Osteoporosi Uremica (OU) nella MRC

La BQ rappresenta in realtà una componente fondamentale della RO, poiché essa è il termine usato per descrivere la capacità meccanica portante dell’osso stesso, includendo tra le sue componenti sia le Proprietà Strutturali che le Proprietà dei Materiali (Tabella 2) (38). La matrice extracellulare (ME) del tessuto osseo nella sua componente organica è composta in maniera preponderante dal collagene di tipo I, il quale conferisce all’osso un certo grado di elasticità permettendo in tal modo una resistenza all’allungamento (39). L’altra componente della ME del tessuto osseo, nella componente inorganica, è invece composta dai minerali, di cui il preponderante è il difosfato di calcio, organizzato in forma di cristalli di idrossiapatite; quest’ultima dà all’osso rigidità e durezza, permettendo in tal modo una sua resistenza alla compressione (39). Nella MRC c’è un deterioramento dell’elasticità ossea che associato all’interessamento corticale renderebbe ragione della maggior prevalenza delle fratture di femore (40). Purtroppo è impossibile misurare le proprietà meccaniche dell’osso in termini di elasticità nella comune pratica clinica, mentre questo lo si è potuto evidenziare in diversi studi sperimentali. Le tossine uremiche (per esempio: indossil solfato, p-cresilsofato, Advanced Glycation end products: AGE) ed il conseguente incremento dello stress ossidativo, sembrano deteriorare preferenzialmente le Proprietà dei Materiali nella BQ (Tabella 2) come la produzione di fibre collagene cross-links modificate da AGE con risultato finale di un’aumentata fragilità ossea (41) (Figura 1).

Negli animali da esperimento queste alterazioni della qualità ossea sono caratterizzate da:

  1. peggioramento in modo inversamente proporzionale alla funzionalità renale (42);
  2. indipendenza dai MBD (43, 44);
  3. riduzione delle tossine uremiche dopo somministrazione di una sostanza assorbente (AST-120), mentre non vi è alcun beneficio in termini di funzione renale e dei MBD (41).

In definitiva, verosimilmente, secondo un’intrigante ipotesi di un gruppo di nefrologi nipponici (36, 40), le tossine uremiche sarebbero responsabili in buona parte delle FF nei pazienti con MRC fino allo stadio terminale (dialisi), giustificando così l’elevata prevalenza, nonostante l’inserimento negli ultimi anni di nuove terapie per le alterazioni del metabolismo minerale (36, 38). Pertanto, l’interessamento osseo presente in MRC meriterebbe un concetto più ampio, definito come ‘osteoporosi uremica’, causata appunto dall’ambiente ‘uremico’ e dove la produzione di tossine uremiche e non solo le alterazioni del metabolismo minerale sarebbero responsabili dell’alterata qualità ossea (38, 40). In conclusione, la MRC e lo stato uremico che ne deriva potrebbero indurre osteoporosi al pari di un trattamento con cortisone, ma per confermare ciò avremo bisogno in futuro di studi prospettici ben definiti a tale riguardo (36, 38).

Un cenno meritano anche l’accumulo di microdanni o microcrack. Uno degli scopi principali del rimodellamento osseo normalmente è quello di riparare i microdanni da stress meccanico che si verificano giornalmente nell’osso. L’ assenza del rimodellamento osseo e l’eccessivo accumulo di microdanni potrebbero quindi causare FF (36, 45). In corso di MRC, la presenza di un basso turnover osseo potrebbe quindi condurre ad un elevato rischio di fratture per un accumulo di microdanni (36, 38, 46).

 

 

Fattori di rischio per FF ossea

Nella popolazione generale da qualche anno sono stati sviluppati degli algoritmi che consentono di predire la probabilità di frattura a 10 anni con il dato della Densità Minerale Ossea (BMD). Il più conosciuto, ed elaborato dal World Health Organization, viene chiamato Fracture Risk Assessment Tool, FRAX (FWHOFRAT: World Health Organization (2011) sul sito web http://www.shef.ac.uk/FRAX). Nel FRAX vengono considerati diversi fattori di rischio (Tabella 3). Un gruppo di esperti di osteoporosi italiani ha migliorato l’algoritmo del FRAX, elaborando il cosiddetto DeFRA (Derived Fracture Risk Assessment), non limitandolo a semplici risposte dicotomiche (sì o no) ma permettendo una variabilità di scelte, come per esempio una risposta più dettagliata sulla frequenza delle pregresse fratture, sulle comorbilità ed anche sull’uso di farmaci che aumentano il rischio di frattura oltre i cortisonici, ad es. blocco ormonale adiuvante (47).

Il DeFRA, ha maggiormente tenuto conto dei fattori di rischio indipendenti dalla BMD poiché essi sono stati determinanti sulla definizione dei criteri di rimborsabilità dei farmaci per l’osteoporosi stessa (Nota 79 AIFA).

Un particolare cenno riguardo all’uso di farmaci che aumentano il rischio di frattura nei pazienti con MRC meritano gli inibitori di pompa protonica (PPI) ed il Warfarin poiché il loro utilizzo è elevato in questa popolazione di pazienti rispetto alla PG (48, 49). I primi sembrerebbe che abbassando la concentrazione di acido cloridrico, portino ad un’alterazione (down-regulation) dell’espressione e del funzionamento del trasportatore transcellulare TPRM6 (Transient Receptor Potential) causando ipomagnesemia (50) e conseguentemente un peggioramento dello stato di mineralizzazione dell’osso se il trattamento rimane prolungato negli anni (51). Il Warfarin, inibendo il ciclo della vitamina K, riduce l’osteocalcina (o Bone Gla Protein: BGP), essenziale per una corretta mineralizzazione ossea (52). Trattamenti della durata maggiore di un anno si associano ad un aumento del rischio fratturativo nei maschi trattati sia nella PG (53) che in dialisi (49).

Purtroppo sia nel FRAX che nel DeFRA non compare la MRC (CKD), nonostante ci siano ormai più studi in letteratura che confermano come all’aumentare dello stadio di insufficienza renale vi sia un proporzionale incremento anche dell’evento fratturativo (54).

Per tale motivo noi proponiamo il K-DeFRA (Kidney Derived Fracture Risk Assessment) che tiene conto dei vari stadi di CKD ed anche differenziando le varie metodiche poiché nella emodialisi (HD) convenzionale sembra che l’evento fratturativo sia maggiore rispetto alla HD notturna (HDN) ed alla dialisi peritoneale (DP) (555657) (Tabella 3).

Relativamente all’applicazione del FRAX gli studi nei pazienti con MRC sono limitati ed esso sembra in grado di predire il rischio fratturativo nei vari gradi di insufficienza renale (58) mentre in una popolazione di emodializzati giapponesi è risultato predittivo per mortalità (59). Nei pazienti trapiantati il FRAX si è mostrato debolmente predittivo (60), motivo per cui la comunità nefrologica dovrebbe mostrarsi sensibile ad implementare il K-DeFRA in studi prospettici.

 

Diagnosi di FF nella MRC

Morfometria Vertebrale Quantitativa (Quantitative Vertebral Morphometry, QVM) e Indice di Deformità della Colonna (Spine Deformity Index, SDI)

Le FV, molto frequenti nei pazienti affetti da OP, sono sottodiagnosticate sia nella PG che nella MRC e l’importanza di una loro corretta ed accurata diagnosi, come già accennato, deriva dal fatto che la loro presenza, anche se asintomatica, rende il rischio di ri-frattura entro l’anno molto elevato (32). Per FV si intende una deformazione del corpo vertebrale per riduzione di una delle sue altezze oltre un certo valore soglia (20%: classificazione secondo il metodo semiquantitativo di Genant) (28). Tale riduzione può interessare tutte le pareti del corpo vertebrale: anteriore, media e posteriore, si parlerà rispettivamente di deformità a cuneo, biconcava o crollo. Il grado di severità della deformità viene definito a seconda del grado di riduzione dell’altezza del corpo vertebrale: lieve (20-25%, grado severità 1), moderato (26-40%, grado severità 2) e severo (>40%, grado di severità 3) (28). Tale valutazione può essere eseguita attraverso due metodi: il primo è quello visivo semiquantitativo che solo un radiologo esperto può eseguire; il secondo prevede la QVM. Quest’ultima consiste nella identificazione di 6 punti di repere (anteriore, medio e posteriore), a livello del margine superiore ed inferiore di ogni vertebra, da D5 a L4, sia eseguendo una DEXA (Morphometric X-ray Absorptiometry: MXA) che una radiografia in L-L (morphometric X-ray radiography: MRX). Quest’ultima se eseguita correttamente (ossia bisognerebbe sempre utilizzare la stessa distanza fuoco-pellicola di 100 cm, lo stesso punto di incidenza del raggio centrale; in genere si utilizza D7 per il segmento dorsale e L3 per il segmento lombare) permette una risoluzione maggiore delle immagini e quindi una migliore valutazione rispetto alla MXA (61). Inoltre, la QVM può essere eseguita manualmente (con righello) o computerizzata attraverso dei software preposti. Il nostro gruppo nell’EVERFRACT study (27), in cui abbiamo valutato la prevalenza delle FV attraverso QVM computerizzata (62), ha rilevato che la maggior parte delle FV si localizzavano a livello dorsale, con grado di severità lieve e tipo di deformità a cuneo; completamente in linea con i pochissimi altri studi in letteratura (30, 31). Inoltre, negli stessi pazienti abbiamo valutato lo SDI (63), ossia il grado di deformità della colonna, il quale viene generalmente calcolato come la somma matematica del grado di severità (lieve 1, moderato 2 e severo 3) di tutte le FV presenti da D5 a L4 (28). Tale indice non permette in questo modo di distinguere se lo SDI è generato da più FV di grado lieve o da poche severe. Per esempio, se lo SDI è di 12: potrebbero essere 12 FV lievi (score di severità 1), quindi lo SDI sarebbe generato dal prodotto seguente: 12 x 1. Altresì, lo SDI di 12 potrebbe essere anche dato dalla presenza di 4 FV severe (score di severità 3), quindi in questo caso lo SDI sarebbe generato dal prodotto seguente: 4 x 3 (28). Per rendere tale indice indicativo anche in termini qualitativi, ossia volto ad essere più accurato relativamente alla valutazione del grado di severità, noi ne abbiamo elaborato un altro integrativo al precedente: il cosiddetto c-SDI, ossia SDI corretto, dato dal rapporto tra lo SDI diviso per il numero di FV della vertebra considerata da D5 a L4. Nei casi precedenti, il c-SDI sarà rispettivamente 12/12=1, 12/4=3; quindi più alto è il c-SDI e peggiore sarà la severità della FV (62) (Tabella 4). Nell’EVERFRACT Study il c-SDI si è dimostrato qualitativamente efficace nell’evidenziare sia una maggior severità delle FV a livello lombare rispetto il tratto dorsale, che una sua associazione con biomarkers dell’osso e di rischio cardiovascolare (63). Esiste infatti un importante cross-talk tra FV e calcificazioni vascolari (CV), quest’ultime risultanti predittrici delle prime (27), topic separatamente trattato in un articolo dedicato.

 

Bone Mass Density (BMD) e Trabecular Bone Score (TBS)

Fino al 2009 le KDIGO (33) suggerivano che la BMD (misurata tramite Dual-Energy Absorptiometry, DXA) in pazienti con MRC, stadi 3-5D, non dovesse essere valutata di routine poiché non c’erano dati sul suo valore predittivo di rischio fratturativo (livello di raccomandazione 2B). Dal 2012 però cominciarono a comparire alcuni studi prospettici (646566, 58) i quali hanno portato ad un update delle Linee Guida con cambiamento della raccomandazione, suggerendo invece come la BMD negli stadi di MRC G3a-G5D, è predittiva del rischio fratturativo se i risultati saranno impattanti sulle decisioni terapeutiche (67). E’ bene comunque sottolineare che la BMD non è indicativa né del bone quality né tantomeno del tipo di osteodistrofia renale, quindi, come sottolineato nella sessione dedicata alla biopsia ossea ed alla terapia, la biopsia ossea rimane il gold standard per le decisioni terapeutiche nei casi in cui il nefrologo non abbia ben definito il quadro di patologia ossea nel paziente poiché, a nostro parere, il rischio di un trattamento errato è più dannoso del rischio fratturativo stesso (68, 69).

Il Trabecular Bone Score (TBS) è un’indagine eseguita da un software applicato sugli scanner della DXA, che va a misurare attraverso una scala di grigi la struttura della microarchitettura da L1 a L4, dando in tal modo una valutazione della bone quality (70). In particolare esso assumerà valori elevati, pari a ≥ 1.3, quando l’osso si presenterà con piccoli spazi tra le ampiezze segno di una microarchitettura densa e connessa, rappresentativa di un buon stato di salute dell’osso; viceversa, quando la microarchitettura risulterà con ampi spazi, meno densa e connessa, sarà rappresentativa di uno stato di osteopenia od osteoporosi, i cui bassi valori saranno compresi tra 1.2-1.3 o ≤ 1.2 (70). In pazienti trapiantati di rene valori di TBS <1.37 sono risultati predittivi di frattura indipendentemente dal FRAX (71) ed associati alla struttura trabecolare (72).

 

Tomografia Computerizzata Quantitativa (Quantitative Computed Tomography, QCT)

La QCT è una metodica diagnostica avente una risoluzione di 300 µm3, che permette una valutazione tridimensionale della densità del tessuto osseo in un determinato volume (a differenza della DEXA che la valuta in una determinata area), analizzando separatamente l’osso corticale dal trabecolare (69, 26). Esiste anche una QCT ad alta risoluzione (high resolution peripheral QCT: HR-pQCT), tra 60 a 80 µm3, che permette una valutazione della bone quality in termini di microarchitettura, in particolare numero, spessore e separazione delle trabecole (69). Alla HR-pQCT può essere applicata l’Analisi degli Elementi Finiti (FE: Finite Elemet), un metodo di calcolo per valutare la competenza meccanica dell’osso sia in toto che nei vari compartimenti corticale e trabecolare (73).

In 52 pazienti emodializzati, di cui più della metà presentava patologia fratturativa, era stata eseguita una pQCT radiale che evidenziò un’associazione significativa con la riduzione dei parametri corticali (densità, area e spessore) (26). Nickolas et al in 55 pazienti con MRC, stadio 2-5D, valutati con la HR-pQCT sempre a livello del radio distale, evidenziò una significativa riduzione a livello corticale dell’area (-2.9%), della densità (-1.3%), dello spessore (-2.8%) ed un incremento della sua porosità (+4.2%) (74). Un recente studio di comparazione tra biopsia ossea e HR-pQCT, in 31 pazienti in dialisi, ha riscontrato un’associazione significativa tra i parametri istomorfometrici e i valori corticali dell’HR-pQCT (75).

 

Biopsia Ossea (BO)

Alla BO c’è una sessione dedicata, noi vogliamo solo puntualizzare come anche nelle recenti KDIGO c’è una raccomandazione all’esecuzione della medesima quando il tipo di osteodistrofia renale sarà impattante sulle decisioni terapeutiche. A livello nazionale sfortunatamente tale metodica è andata in disuso nelle ultime due decadi, per tale motivo tra i topic perseguiti anche dal nostro gruppo, coinvolto nel connubio tra la Società Italiana di Nefrologia (SIN) e la Società Italiana dell’Osteoporosi, del Metabolismo Minerale e delle Malattie dello Scheletro (SIOMMMS) c’è stato il recente riconoscimento di Hub nazionali atte alla lettura e diagnosi istopatologica delle BO nel tentativo di sensibilizzare ed orientare i medici ad una rivalutazione ed applicazione della metodica stessa.

 

Biomarkers

Più volte le Linee Guida hanno incoraggiato il nefrologo a mantenere il PTH a livelli tali da consentire un rimaneggiamento osseo per ridurre quindi al minimo il rischio fratturativo. Purtroppo la mancanza di un numero consistente di studi prospettici con obiettivo primario l’evento fratturativo ha fatto sì che ad oggi non sappiamo ancora quali siano i livelli ottimali di PTH per prevenirlo. Anzi, i dati sono addirittura contradditori, ci sono studi che trovano un’associazione con la patologia fratturativa per valori di PTH > a 900pg/ml (76) ed altri invece per livelli opposti, < 195 (11). Di recente, uno studio prospettico giapponese coinvolgente ben 185.277 ha evidenziato una più alta incidenza di fratture di femore con livelli più bassi di PTH e più alti di ALP (77). Quest’ultimo dato, relativo all’ALP era stato osservato anche in precedenza da Iimori et al, sempre in uno studio prospettico coinvolgente 485 emodializzati (AUC 0.766, p<0.0001) (65). In effetti, l’entrata in commercio dei differenti kit di dosaggio per il PTH, sul finire degli anni ‘90, ha fatto sì che il nefrologo abbia meno focalizzato il monitoraggio del paziente con tale biomarker (78); tuttavia da questi risultati l’ALP risulta essere un predittore di rischio fratturativo e quindi il nefrologo dovrebbe considerarlo alla pari del PTH nel monitoring del paziente con patologia ossea in MRC.

Come già descritto in precedenza, dai dati DOPPS, si evidenzia come il Giappone risulta essere il paese con più bassa incidenza di fratture tra i partecipanti (21). Vogliamo fare un accenno che in tale nazione c’è un alto consumo di Vitamina K, la quale nella sua forma K1 o fillochinone, in un nostro studio multicentrico, VItamin K Italian (VIKI) study, in 387 emodializzati, è risultata il più forte predittore per FV (79). In tal senso il dosaggio di proteine vitamina K dipendenti, quali la BGP, potrebbero essere biomarkers predittivi di FV (27).

Intrigante lo studio di Campos-Obando et al, il quale ha investigato la possibile associazione tra livelli di P e rischio fratturativo in 6791 pazienti provenienti dal Dutch Rotterdam Study ed in 5425 pazienti dell’US Osteoporotic Fractures in Men. In entrambi gli studi si osserva un’associazione tra livelli di P e rischio di frattura, in particolare nei soggetti senza MRC l’HR era di 1.44 (1,26-1,63) mentre nei maschi con MRC arrivava a 1.93 (1,42-2,62) (80). Tale studio dovrebbe stimolare noi nefrologi ad investigare a tale riguardo.

 

Conclusioni

Rispetto ai numerosi studi pubblicati nella popolazione generale, la patologia fratturativa nei pazienti con MRC pur avendo un impatto clinico importante è stata per molti anni ignorata.

Recenti dati epidemiologici confermano che le fratture rimangono ancora oggi un serio problema perché associate ad elevata morbilità, mortalità e costi. La riduzione della resistenza scheletrica è da imputare non solo alla CKD-MBD, ma anche ad alterazioni della qualità dell’osso legate allo stesso ambiente uremico, che assieme ai vari fattori di rischio contribuisce a spiegare il rischio più elevato in MRC rispetto alla popolazione generale. Sulla base di questa complessità patogenetica, è importante che la comunità nefrologica si impegni a rispondere a più quesiti dirimenti, quali ad esempio definire al meglio il concetto di osteoporosi uremica, proporre studi prospettici volti a definire fattori certi di rischio fratturativo, il tutto per arrivare ad un più corretto approccio diagnostico e terapeutico in una popolazione di pazienti altamente a rischio. 

 

 

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