Protected: Acute kidney injury in severely burned patient: prevention and treatment

Abstract

Acute Kidney Injury (AKI) is associated with a great increase in morbidity and mortality in severely burned patients and occurs as a complication in more than 25% of these cases. The onset of ARF may be early or late. Early AKI depends mainly on reduced cardiac output resulting from fluid loss, rhabdomyolysis, or hemolysis. Late AKI, instead, is usually a consequence of sepsis and is often associated with multiorgan failure (MOF).

The first sign of AKI is the contraction of diuresis despite adequate volemic filling, which is followed by elevation of serum urea and creatinine. Fluid therapy is the main treatment in the burned victim: in the first few hours after injury, it aims to avoid hypovolemic shock and the possible related MOF, while later it becomes the cornerstone of treatment, besides antibiotic therapy in the case of sepsis onset. Particular care must also be taken in the choice of administered drugs in order to avoid possible nephrotoxic damage in addition to burning injury. Hemodialytic renal replacement therapy is used both for water balance management in patients requiring massive fluid infusions and for blood purification purposes to control the metabolic state, acid-base balance, and electrolytes abnormality. Our team has been collaborating for over 25 years in the management of severely burned patients admitted to the Centro Grandi Ustionati at the Bufalini Hospital in Cesena.

Keywords: Acute Kidney Injury (AKI), burn, sepsis, Continuous Renal Replacement Therapy (CRRT)

This content is password protected. To view it please enter your password below:

Impact of dialysis on the acid-base balance

Abstract

In patients on hemodialysis, the reduced alkali urinary loss makes metabolic acidosis less severe. Unexpected is the large occurrence of respiratory alkalosis and acidosis.
During the therapy, the convective/diffusive inward fluxes of CO2 and bicarbonate and the loss of organic anions affect acid-base homeostasis.
In bicarbonate-dialysis, the neutralization of acids by bicarbonate and gain of gaseous CO from the dialysate cause an increase of CO2 content in the body water, which requires an increase in lung ventilation (>10%) to prevent hypercapnia. In on-line hemodiafiltration, the infusate drags additional CO2 into bloodstream, while in acetate – free biofiltration the dialysate is CO2 – free and this prevents any addition of CO2.
Bicarbonate and acetate diffuse into extracellular fluid according to their bath-to-blood concentration gradients. The initially large bicarbonate flux decreases rapidly because of the rapid increase in blood concentration. The smallest acetate flux is instead constant with time providing a constant source of alkali.
Rapid alkalinization elicits H+ mobilization that consumes most of the bicarbonate added. Some H+ are originated by back-titration of body buffers, but others are originated by new organic acid production, a maladaptive event that wastes metabolic energy. In addition, organic anions diffuse into dialysate causing a substantial increase in net acid production.
A novel dialysis protocol prescribes a low initial bath bicarbonate concentration and a stepwise increase during the therapy. Such a staircase protocol ensures a smoother increase of blood bicarbonate concentration avoiding the initial rapid growth and reducing the rate of organic acid production, thus making the treatment more effective.

Keywords: Acid-base, Bicarbonate, Carbon Dioxide, Dialysate, Hemodialysis

Sorry, this entry is only available in Italian.

Introduzione

L’acidosi metabolica compare negli stadi precoci dell’insufficienza renale cronica e progredisce con la severità della malattia, ne accelera la progressione, e contribuisce all’incremento della mortalità [1]. La ritenzione degli idrogenioni (H+) inizia già nello stadio 2, con pH e concentrazione sierica di bicarbonato ([HCO3]) ancora nella norma [2]. A partire dallo stadio 3, la compromissione del riassorbimento tubulare del bicarbonato causa acidosi ipercloremica. In presenza di più severa compromissione funzionale, il difetto di escrezione degli H+ degli acidi fissi e la progressiva riduzione della filtrazione glomerulare determinano acidosi a elevato anion gap [3, 4]. Poco è noto sulla presenza di altri disturbi acido-base, possibile conseguenza delle molteplici comorbidità, perché quasi tutte le conoscenze sono limitate alla [HCO3] e sono pochi i dati relativi a pH e pressione parziale di CO2 (pCO2).

Con l’inizio del trattamento emodialitico si assiste ad un sovvertimento dell’omeostasi acido-base, non più incentrata sul pH dei fluidi, ma regolata dai principi fisici della diffusione e della convezione [5]. La contrazione della diuresi mitiga la perdita urinaria degli anioni degli acidi organici e ciò riduce il carico di H+ nel paziente uremico, ma proprio la perdita diffusiva di tali anioni nel dialisato diventa la principale componente della produzione acida endogena nel paziente in trattamento emodialitico [6]. 

La visualizzazione dell’intero documento è riservata a Soci attivi, devi essere registrato e aver eseguito la Login con utente e password.

“New antigens” in membranous glomerulonephritis: let’s take a closer look

Abstract

Membranous Nephropathy (MN) is characterized by the presence of subepithelial deposits. MN has been traditionally classified as primary if it is not associated with other pathologies, or secondary if it is associated with autoimmune diseases, infections or malignancies. The identification of target podocyte antigen was a critical point in the understanding of the disease: firstly in 2009 with M-type phospholipase A2 receptor (PLA2R) and then in 2014 with Thrombospondin Type 1 Domain Containing 7A (THSD7A). In the last years using an innovative approach based on laser microdissection and tandem mass spectrometry (MS/MS) has allowed the identification of new target antigen/protein as EXT1/2, NELL-1, NCAM1, SEMA3B, PCHD7, HTRA1, TGFBR3. Some of these proteins have been found in both primary and secondary MN, blurring the line between the two forms. Further studies are necessary to define and understand the clinical features of different antigen associated diseases. The aim of this review is to take a closer look at the new antigens and to evaluate how their discovery can change MN classification.

Keywords: Membranous Nephropathy, Renal Pathology, podocyte antigens, mass spectrometry

Sorry, this entry is only available in Italian.

Introduzione

La glomerulonefrite membranosa (MN) è un’entità clinico-patologica che si caratterizza per la presenza di depositi di immunocomplessi a livello subepiteliale, in particolar modo immunoglobuline e/o componenti del complemento, con conseguente ispessimento più o meno omogeneo della membrana basale glomerulare (MBG). Tradizionalmente la classificazione della MN distingue tra MN primitiva o idiopatica, in assenza di patologie associate, e una MN secondaria, quando insorge in corso di neoplasie, infezioni (fra le più comuni da HBV) o malattie autoimmuni. Si segnala inoltre la glomerulonefrite membranosa alloimmune, più frequentemente nelle forme di MN post trapianto, dovuta ad una risposta immunitaria contro un antigene precedentemente sconosciuto.

La MN primitiva, che comprende l’80% dei casi complessivi, è la causa principale di sindrome nefrosica negli adulti caucasici non diabetici, con un picco di incidenza dopo i 50 anni e con maggior prevalenza negli uomini rispetto alle donne. La prevalenza è di circa 12 casi ogni milione di abitanti l’anno; l’incidenza di End-Stage Renal Disease (ESRD) dovuta a MN negli Stati Uniti è di circa 1,9/milione all’anno [1, 2].

 

Istologia

Alla microscopia ottica la MN si caratterizza per la presenza di un ispessimento della membrana basale glomerulare che conferisce un aspetto rigido alle anse capillari, dovuto alla presenza dei depositi di immunocomplessi a livello subepiteliale. Con la colorazione immunoistochimica di Jones (nota anche come impregnazione argentica), lungo le anse capillari si può osservare la presenza di “spikes”; si tratta di protrusioni della MBG, da reazione agli immunodepositi. All’immunofluorescenza l’aspetto tipico è la positività per IgG con pattern granulare lungo la MBG (principalmente IgG4 nella MN primitiva). Sono presenti anche depositi di C3 e, più raramente, IgM o IgA (Figura 1). La microscopia elettronica (ME), che non è necessaria per la diagnosi di MN, conferma la presenza di depositi elettrondensi confinati nello spazio subepiteliale dei glomeruli (Figura 2) (Tabella I) [3].

Figura 1: Alla microscopia ottica la glomerulonefrite membranosa è caratterizzata dall’ispessimento della membrana basale glomerulare
Figura 1: Alla microscopia ottica la glomerulonefrite membranosa è caratterizzata dall’ispessimento della membrana basale glomerulare che assume un aspetto rigido. Nella forma primitiva solitamente non vi sono alterazioni a carico del mesangio (a, PAS 40x). L’immunofluorescenza (b, 40x) mostra positività per IgG con il tipico pattern granulare lungo la membrana basale glomerulare.
Figura 2: La microscopia elettronica conferma la diagnosi di glomerulonefrite membranosa
Figura 2: La microscopia elettronica conferma la diagnosi di glomerulonefrite membranosa evidenziando la presenza di depositi (frecce) nello spazio compreso fra le cellule epiteliali (*) e la membrana basale glomerulare (MBG), definito spazio subepiteliale. CB: Capsula di Bowman; #: cellula endoteliale.
Caratteristiche istopatologiche distintive MN primitiva vs MN secondaria
Primitiva Secondaria
Microscopia ottica
– Ispessimento e aspetto rigido MBG

– Spikes e Holes a livello della MBG (visibili soprattutto con l’impregnazione argentica)

Oltre alle caratteristiche della primitiva:

– lesioni proliferative a livello mesangiale/endocapillare/extracapillare

Immunofluorescenza
– IgG predominante e C3; pattern granulare lungo le anse capillari con coinvolgimento globale

– IgG4>IgG1, IgG3

IgG1, IgG3>IgG4; pattern granulare lungo le anse capillari con coinvolgimento segmentale
IgA, IgM assenti IgA, IgM possono essere presenti +/- pattern full-house
Depositi mesangiali assenti Depositi mesangiali spesso presenti
C1q negativo o debole C1q positivo
Microscopia Elettronica
Depositi subepiteliali

-Depositi subepiteliali +/- depositi mesangiali +/- depositi subendoteliali

-Inclusioni tubuloreticolari endoteliali

Raramente depositi mesangiali Depositi lungo la TBM
Tabella I: Caratteristiche istopatologiche suggestive di Glomerulonefrite Membranosa primitiva e secondaria.
MBG: Membrana Basale Glomerulare; TBM: Membrana Basale Tubulare.

Patogenesi

Alla base della patogenesi della MN vi è la formazione di immunodepositi per la presenza di anticorpi contro epitopi di antigeni nativi della membrana podocitaria (nella MN primitiva) o contro antigeni “planted”, ovvero antigeni normalmente non espressi a livello della membrana glomerulare, ma presenti in circolo e che solo successivamente si depositano a questo livello. A causa di questi meccanismi vi è l’attivazione del complemento: le IgG4 attivano la via della lectina o la via alternativa, mentre non sono in grado di attivare la via classica. L’attivazione della cascata del complemento innesca la produzione del Membrane Attack Complex (MAC), che depositandosi sulle membrane podocitarie, insieme agli immunocomplessi presenti, porta a danno cellulare con alterazione del citoscheletro dei podociti, compromissione della permeabilità di membrana e conseguente proteinuria.

La patogenesi della MN è sempre stata di grande interesse nella ricerca nefrologica: nel 1959 il modello sperimentale della nefrite di Heymann avanzò l’ipotesi che la formazione di immunocomplessi in situ nella MBG fosse la conseguenza dell’interazione fra anticorpi circolanti e antigeni presenti o “planted” a livello della membrana podocitaria. Questi studi furono condotti su modelli murini che esprimevano il recettore per la megalina a livello della membrana glomerulare e del tubulo. Somministrando anticorpi contro il recettore della megalina si osservò nelle cavie lo scatenarsi di una nefrite, con danno podocitario e proteinuria [4]. È controverso se la megalina sia presente nelle cellule podocitarie nell’uomo [5], e comunque fino ad oggi non è stata mai osservata una “nefrite di Heymann” nell’uomo. Tuttavia, sulla base di questi studi sul modello di Heymann fu avanzata l’ipotesi che anche nell’uomo potesse essere presente un antigene tale da produrre una risposta simile. Ronco e Debiec, con la scoperta dell’endopeptidasi neutra podocitaria (NEP) nel 2004, confermarono questa ipotesi. La NEP è responsabile di una forma di MN alloimmune congenita che si sviluppa nei figli di donne geneticamente carenti di questo enzima, per la formazione di anticorpi anti-NEP in seguito a immunizzazione dovuta a una precedente gravidanza o dopo un aborto (Figura 3). Tali anticorpi, nell’ultimo trimestre di gravidanza, attraversano la placenta e reagendo con la NEP podocitaria fetale inducono una sindrome nefrosica congenita [6].

Figura 3: La glomerulonefrite membranosa si caratterizza per la presenza di immunodepositi IgG
Figura 3: La glomerulonefrite membranosa si caratterizza per la presenza di immunodepositi IgG a livello dello spazio compreso tra epitelio podocitario e membrana basale glomerulare (MBG). I meccanismi responsabili possono essere di tre tipi: deposizione di immunocomplessi preformati presenti in circolo, formazione in situ di immunocomplessi costituiti da anticorpi diretti con antigeni endogeni podocitari (es. Megalina, PLA2R, THSD7A) oppure diretti contro antigeni “planted” che non sono presenti normalmente a questo livello (HBV antigen).

 

PLA2R

Lo studio di Beck et al. nel 2009, dimostrando che circa il 70% dei pazienti con MN idiopatica presenta autoanticorpi circolanti diretti contro il recettore 1 della fosfolipasi A2 (PLA2R1) localizzato sulla superficie dei podociti umani, ha segnato un momento di svolta nella ricerca e nella clinica nefrologica. Questi anticorpi circolanti non si riscontrano normalmente in MN secondarie, ad eccezione di rari casi associati a Epatite B, FANS o sarcoidosi [79]. Alla biopsia renale la colorazione immunoistochimica specifica per anti-PLA2R mostra una specificità > 90% e una sensibilità di circa 80% per la diagnosi di MN primitiva. Questi anticorpi appartengono principalmente alla sottoclasse IgG4 e, come si evince dal codeposito nel glomerulo di C3, sono in grado di attivare la via lectinica del complemento [2]. Il dosaggio sierologico degli anticorpi diretti (Ab) contro i PLA2R, attualmente, riveste un ruolo fondamentale nella diagnostica e nel monitoraggio dei pazienti con MN PLA2R positiva. Studi hanno evidenziato come i livelli sierici di Ab anti PLA2R abbiano non solo un valore diagnostico, ma anche prognostico: alti livelli anticorpali all’esordio di malattia sarebbero correlati ad una minore probabilità di remissione e risposta alla terapia [10]. Nelle recenti linee guida KDIGO dedicate alle malattie glomerulari è stato sottolineato come la presenza di livelli elevati di Ab anti PLA2R correli con un alto rischio di progressiva perdita della funzione renale [11]. In letteratura è stato evidenziato come il monitoraggio del titolo anticorpale è importante sia per valutare la risposta alla terapia che per la diagnosi di recidiva di malattia, in quanto variazioni dei livelli anticorpali sierici precedono modifiche della proteinuria [12].

 

THSD7A

Nel 2014 il gruppo di Tomas e Beck ha segnato un ulteriore passo avanti nella conoscenza della patogenesi della MN, identificando gli anticorpi diretti contro la trombospondina di tipo 1 contenente il dominio 7A (THSD7A), in una popolazione di pazienti affetti MN PLA2R negativi. La THSD7A è una proteina transmembrana espressa a livello podocitario con caratteristiche strutturali e biochimiche molto simili ai PLA2R. Gli anticorpi sierici anti THSD7A appartengono alla sottoclasse IgG4. Questi anticorpi sono stati riscontrati in circa il 3-5% dei casi di MN primitiva, maggiormente frequente nel sesso maschile, con pazienti > 60 anni [13].

Studi successivi, su casistiche più ampie, hanno in realtà evidenziato come vi sia in questo gruppo di pazienti un’incidenza più alta di patologia neoplastica rispetto a pazienti con MN PLA2R positivi [14]. Servono altre indagini per verificare la presenza di un’effettiva correlazione tra questi anticorpi e le forme paraneoplastiche di MN.

 

Nuovi antigeni

Fino al 2019 sulla base del target antigenico, la MN si poteva suddividere in tre gruppi PLA2R +, THSD7A + e PLA2R/THSD7A –, rappresentando quest’ultimo gruppo circa il 20%. PLA2R/THSD7A – si osserva sia in forme primitive che secondarie di MN. Questo dato fa supporre l’esistenza di altri antigeni responsabili di MN. Grazie agli studi di Sethi alla Mayo Clinic, condotti con l’utilizzo della microdissezione laser e la spettrometria di massa (MS/MS), è stato possibile identificare nuovi antigeni associati alla MN.

La spettrometria di massa è una tecnica che consente di eseguire lo screening di un gran numero di proteine permettendo un’analisi quantitativa e quindi evidenziare eventuali “eccessi” anomali; in ambito istopatologico, ad esempio, viene utilizzata per la tipizzazione di alcune forme di amiloidosi di difficile interpretazione.

In un gruppo di pazienti con MN PLA2R negativo, con l’utilizzo della microdissezione laser, fu possibile isolare dei glomeruli e, mediante l’applicazione della spettrometria di massa, ricercare proteine sovraespresse a livello glomerulare. Una volta identificata la “proteina anomala”, fu utilizzata l’immunoistochimica per confermare l’accumulo antigenico e la sua localizzazione. Infine, mediante la microscopia confocale, si dimostrò come lo staining per la “proteina anomala” e per le IgG si sovrapponeva con il tipico pattern granulare lungo la membrana basale glomerulare [15].

Discuteremo nel dettaglio le caratteristiche dei nuovi antigeni identificati.

 

EXT1/EXT2

Esostosina1 e Esostosina2 (EXT1/EXT2) sono stati i primi antigeni individuati dal gruppo di Sethi. Sono delle glicosiltransferasi localizzate a livello del Golgi e successivamente secrete. Si tratta di enzimi eterodimerici, motivo per cui sono sempre riscontrati in associazione. È importante precisare che non sono stati ancora riscontrati degli anticorpi diretti contro EXT1/EXT2, quindi in questo caso è improprio definirli antigeni in quanto rappresentano al momento dei biomarcatori (Figura 4).

EXT1/EXT2 erano le più comuni tra le proteine analizzate con MS/MS nella coorte di pazienti MN PLA2R-negativo. I casi di MN associati a EXT1/EXT2 coinvolgono prevalentemente il sesso femminile con rapporto 4 a 1 ed età media di 35,7 anni. È stata evidenziata una stretta correlazione con le malattie autoimmuni; infatti, il 70% dei pazienti studiati presentava positività per anticorpi ANA, anti-DNAds, anti-SSA/SSB. Il 35% dei pazienti risultava affetto da Lupus Eritematoso Sistemico e il 12% presentava un disturbo misto del tessuto connettivo [16].

La biopsia renale mostrava nell’84% dei pazienti caratteristiche suggestive di MN secondaria. Alla microscopia ottica si osservava ispessimento della MBG con quadri proliferativi mesangiali ed endocapillari, e all’immunofluorescenza staining lungo le anse capillari per IgG, C3 e C1q, in alcuni casi con pattern full house. In particolare IgG1 era la sottoclasse anticorpale maggiormente rappresentata all’immunoistochimica, a differenza delle forme di MN primitive solitamente associate a IgG4. Alla microscopia elettronica erano presenti depositi subendoteliali e mesangiali ed inoltre inclusioni tubulo reticolari endoteliali. Complessivamente questi risultati suggeriscono che EXT1/EXT2 rappresentino potenziali biomarcatori o antigeni bersaglio nelle forme di MN secondaria associata a patologie autoimmuni [16, 17].

Figura 4: La microscopia ottica (a, PAS 40 x) mostra una classe V pura di Nefrite Lupica con positività all’immunoistochimica per EXT (b, EXT2 40 x)
Figura 4: La microscopia ottica (a, PAS 40 x) mostra una classe V pura di Nefrite Lupica con positività all’immunoistochimica per EXT (b, EXT2 40 x). Immagine gentilmente concessa dal Dr. Sanjeev Sethi (Mayo Clinic, Rochester, Minnesota).

 

NELL-1

Il neural epidermal growth factor-like 1 protein (NELL-1) è il secondo antigene ad essere stato individuato dal gruppo della Mayo Clinic (Figura 5). I pazienti con MN NELL-1 positiva presentano un’età media di 63 anni e vi è una uguale incidenza tra i due sessi. L’analisi di questo gruppo di pazienti non ha evidenziato associazioni con cause secondarie e anche l’aspetto istologico non mostra caratteristiche suggestive di forme secondarie. L’immunofluorescenza presenta positività per IgG e C3 lungo le anse capillari. Aspetto interessante è il riscontro di IgG1 come sottoclasse dominante, a differenza delle forme di MN PLA2R positive in cui la sottoclasse dominante è IgG4. Sono stati riscontrati anticorpi circolanti diretti contro questo antigene [16]. Studi più recenti hanno mostrato la presenza di patologia neoplastica nel 10-33%, percentuale variabile a seconda dell’età; in questi pazienti sembrerebbe che la diagnosi di MN preceda quella della neoplasia.

I casi di MN NELL-1 positivi, in assenza di associazione con cause secondarie, rappresenterebbero circa il 2,5% delle forme primitive [18, 19].

Figura 5: L’immunoistochimica specifica per NELL1 risulta positiva lungo le membrane basali glomerulari.
Figura 5: L’immunoistochimica specifica per NELL1 risulta positiva lungo le membrane basali glomerulari. Immagine gentilmente concessa dal Dr. Sanjeev Sethi (Mayo Clinic, Rochester, Minnesota).

 

SEMA3B

Le semaforine sono una famiglia di proteine secrete e transmembrana. Ne sono state identificate almeno una ventina. In particolare la semaforina 3 e i relativi recettori, a livello renale, sono stati riscontrati nelle cellule endoteliali, podocitarie e nelle cellule epiteliali tubulari. Il sottotipo 3A avrebbe un ruolo regolatorio a livello dello slit diaphragm podocitario così come la podocina. Il ruolo della semaforina 3B a livello renale è invece ancora ignoto ed al momento non è nota alcuna malattia renale in cui sia sovraespressa.

La MN associata semaforina 3B è tipica dell’età pediatrica con riscontro nel 50% dei casi al di sotto dei 2 anni di età. Talvolta, può presentarsi anche in giovani adulti con età media di 36 anni. È possibile che vi sia una componente genetica, essendo stata riscontrata in gruppi familiari. Sono stati riscontrati anticorpi circolanti diretti contro SEMA3b nei pazienti con malattia clinicamente attiva, non più dosabili con la regressione del quadro clinico.

L’importanza clinica del monitoraggio anticorpale è stata recentemente evidenziata; è stato, infatti, descritto il primo caso di recidiva di MN associata a SEMA3b, in un paziente pediatrico di 7 anni con comparsa di sindrome nefrosica, a distanza di un mese dal trapianto. La recidiva di sindrome nefrosica era stata trattata con rituximab, assistendo ad una risoluzione del quadro clinico a 5 mesi dal trapianto, con contestuale riduzione dei livelli anticorpali. La presenza di anticorpi anti SEMA3B, al momento del trapianto, sarebbe correlata ad un maggior rischio di recidiva di MN. È stato, perciò, suggerito che il monitoraggio di questi anticorpi potrebbe essere utile nella gestione terapeutica di questi pazienti [20].

All’esame bioptico non vi sono caratteristiche tipiche delle forme secondarie, i depositi di immunocomplessi sono localizzati unicamente a livello subepiteliale. L’immunofluorescenza mostra il caratteristico pattern granulare lungo la MBG per IgG e C3; la sottoclasse anticorpale dominante è IgG1. Interessante è il riscontro all’immunofluorescenza di positività per IgG oltre che a livello della MBG, anche lungo la membrana basale tubulare (TBM). La positività per SEMA3b è invece limitata ai glomeruli (Figura 6).

La diagnosi di MN associata a SEMA3b potrebbe essere sottostimata, in quanto solitamente i pazienti in età pediatrica con sindrome nefrosica cortico-sensibile non vengono sottoposti a biopsia renale [21].

Figura 6: L’immagine mostra un caso di glomerulonefrite membranosa semaforina positiva con staining lungo le anse capillari con pattern granulare (frecce).
Figura 6: L’immagine mostra un caso di glomerulonefrite membranosa semaforina positiva con staining lungo le anse capillari con pattern granulare (frecce). Immagine gentilmente concessa dal Dr. Sanjeev Sethi (Mayo Clinic, Rochester, Minnesota).

 

NCAM1

Neural cell adhesion molecule 1 (NCAM1) è una glicoproteina appartenente alla superfamiglia delle immunoglobuline. Risulta normalmente espressa, ad alta concentrazione, a livello del sistema nervoso centrale e periferico, ma anche a livello delle cellule del sistema emopoietico. Nel rene, NCAM1 è espresso soprattutto durante l’embriogenesi a livello del mesenchima metanefrogenico, riducendosi poi con lo sviluppo. Nel rene adulto l’espressione di NCAM1 è limitata alle cellule interstiziali, in prossimità della giunzione corticomidollare e in minima parte a livello podocitario. Nella fibrosi interstiziale i livelli di espressione risultano aumentati.  Studi recenti presso gli Arkana Laboratories hanno individuato NCAM1 come possibile antigene bersaglio, in un sottogruppo di pazienti affetti da nefrite lupica. La metodica di studio utilizzata è stata la stessa di quella del gruppo di Sethi, basata sulla microdissezione laser con spettrometria di massa. Nel gruppo di pazienti con nefropatia lupica è stato riscontrato un livello di espressione anomalo di questa proteina. Con l’immunoistochimica si è confermata la presenza di anticorpi diretti contro NCAM1 a livello della MBG con tipico pattern granulare. Circa il 25% dei casi presentava una classe mista con presenza di una componente proliferativa.

Aspetto interessante è che il 40% di questi pazienti è affetto da disturbi neuropsichiatrici LES relati. Meno del 10% dei pazienti affetti da MN NCAM1 positiva non presentava criteri diagnostici per LES. Sono necessari ulteriori studi per verificare possibili correlazioni fra i livelli sierici anticorpali anti NCAM1 e attività di malattia e risposta alla terapia [22].

 

PCDH7

La protocaderina 7 (PCDH7) appartiene alla famiglia delle caderine, un’ampia famiglia di proteine transmembrana coinvolte nel riconoscimento cellulare. Nel gruppo di pazienti studiato da Sethi, la MN associata a PCDH7 si presenta principalmente nei pazienti più anziani (età media 61 ± 11 anni) e non sembrerebbe associata ad un’aumentata incidenza di malattie autoimmuni o neoplastiche. Interessante è il riscontro di una minima o assente attivazione della cascata del complemento, evidenziato sia a livello bioptico che mediante la spettrometria di massa. La biopsia renale non mostra alterazioni compatibili con forme secondarie di MN. La casistica limitata non consente di individuare se via sia una chiara dominanza di una delle sottoclassi IgG. Nei pazienti con malattia clinicamente attiva è stato possibile riscontrare anticorpi circolanti anti PCDH7. In alcuni dei pazienti appartenenti a questo gruppo è stata registrata una remissione spontanea, in assenza di terapia immunosoppressiva. Sono però necessari ulteriori studi per definire se la MN PCDH7 positiva appartenga a forme di MN a prognosi favorevole con risoluzione spontanea [23].

 

HTRA1

In un recente studio, combinando le più convenzionali tecniche diagnostiche come la western blot e l’immunoprecipitazione (approcci usati in passato per l’identificazione del PLA2R e THSD7A) con l’approccio più innovativo con MS/MS, è stato possibile identificare un nuovo antigene associato a MN. Si tratta dell’High Temperature Recombinant Protein A1 (HTRA1), una serin proteasi che non presenta nell’uomo una distribuzione specifica. La MN associata a HTRA1 rientrerebbe fra le forme di MN primitiva, in base al mancato riscontro di una storia clinica positiva per malattie autoimmuni, infettive o neoplastiche. Questo è supportato anche dalle caratteristiche istopatologiche: assenza di depositi subendoteliali e mesangiali, con depositi esclusivamente subepiteliali alla ME, predominanza della sottoclasse IgG4 (come nella MN PLA2R e THSD7A positiva) e assenza di depositi C1q e full house pattern all’immunofluorescenza. La MN associata a HTRA1 interesserebbe una popolazione più anziana rispetto le altre forme primitive, con un’età media di incidenza di 67 anni.  Rappresenta circa il 4% delle forme primitive non classificate (PLA2R, THSD7A, Nell-1 negative) e circa l’1-2% di tutte le MN. È possibile che la carica anticorpale anti HTRA1 circolante correli con l’attività di malattia, analogamente alla MN PLA2R positiva; sono comunque necessari ulteriori studi su un campione di popolazione più ampio per meglio caratterizzare questo antigene [24].

 

TGFBR3

Il Trasforming Growth Factor Beta Receptor 3 (TGFBR3) è un proteoglicano transmembrana legante il TGF-β3 espresso nei podociti glomerulari, nelle cellule mesangiali ed in quelle endoteliali. I pazienti con MN associata a TGFBR3 hanno una storia di malattia autoimmune. In particolare nell’82% hanno una diagnosi di lupus eritematoso sistemico, al momento della biopsia renale. Una componente proliferativa concomitante (classe III o IV) è stata identificata nel 29,4% dei casi. Si tratta prevalentemente di donne con età media attorno ai 40 anni. La MN associata a TGFBR3 mostra caratteristiche cliniche e istopatologiche simili alle forme associate a NCAM1 e EXT1/2. Infatti i pazienti con queste tre forme di MN hanno un’età media più giovane, con maggior probabilità di esprimere più reagenti immunitari all’interno dei depositi subepiteliali (IgA, IgM, C3, C1q, pattern full-house), dovute alla stretta correlazione con malattia autoimmune, in particolar modo al LES. Analogamente a EXT1/EXT2 il TGFBR3 non può essere ancora definito un antigene target, ma solo un biomarcatore in quanto non sono stati riscontrati anticorpi sierici diretti contro questa proteina [25].

 

CONTACTIN-1

La contactina 1 (CNTN1) è una proteina di membrana ancorata al glicosilfosfatidilinositolo, espressa soprattutto a livello neuronale. È stato riportato un solo caso in letteratura di MN associato alla presenza di anticorpi anti CNTN1, in un paziente affetto da polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (CIDP). L’esame bioptico mostrava un quadro tipico di membranosa, in assenza di lesioni proliferative. All’immunofluorescenza si riscontrava positività per IgG, con classico pattern granulare, lungo le anse capillari e la sottoclasse dominante risultava IgG4; per quanto riguarda il complemento, era C1q negativa e il C3 non veniva valutato. La microscopia confocale aveva permesso di evidenziare la colocalizzazione di CNTN1 e IgG4 a livello degli immunodepositi. Erano stati riscontrati anticorpi anti CNTN1 anche a livello sierico, che progressivamente si erano ridotti in seguito a trattamento con rituximab. In letteratura era stata già riportata l’associazione tra MN e CIDP secondaria ad anticorpi IgG4 anti CNTN, ma non era mai stata dimostrata la loro presenza a livello degli immunodepositi sottoepiteliali. L’espressione di CNTN a livello glomerulare non è riportata in letteratura: è possibile che l’epitopo antigenico, riconosciuto dall’anticorpo specifico, non sia accessibile in condizioni normali. Sebbene al momento ne sia stato identificato un unico caso, è possibile che CNTN1 sia uno degli antigeni target coinvolto in un sottogruppo di MN [26].

 

Conclusioni

La scoperta di questi nuovi antigeni associati alla MN rappresenta un momento storico per la nefrologia, in quanto permette di andare oltre la tradizionale suddivisione dicotomica della MN in forma primitiva e secondaria. La MN non dovrebbe essere più considerata come una singola entità nosologica ma, piuttosto, come uno spettro di diverse condizioni patologiche (a seconda dell’antigene coinvolto), con un comune pattern di alterazioni istopatologiche, così come è avvenuto con la classificazione della glomerulonefrite membranoproliferativa.

L’individuazione di questi nuovi antigeni non solo consentirebbe un “aggiornamento” classificativo, ma permetterebbe sempre più di personalizzare l’approccio clinico-terapeutico, così come permetterebbe il monitoraggio non invasivo della malattia, attraverso il dosaggio sierico degli anticorpi coinvolti. È ragionevole ipotizzare, in un futuro, che il dosaggio anticorpale, unitamente alla clinica, possa guidare l’indicazione bioptica, e in alcuni casi selezionati sostituire la biopsia renale stessa. Sebbene questi risultati siano incoraggianti, anche grazie all’utilizzo di metodiche innovative, sono necessari ulteriori studi per caratterizzare ulteriormente gli antigeni individuati, per definire i fenotipi clinici associati e valutare approcci terapeutici specifici a seconda dell’antigene coinvolto (Tabella II).

Tipo di proteina Sito di localizzazione renale Anticorpi circolanti Sottoclassi IgG dominante Età media MN associata Associazione
PLA2R glicoproteina transmembrana podocita SI IgG4 50-60 70% forme idiopatiche
THSD7A glicoproteina transmembrana podocita SI IgG4 50-60 neoplasia
EXT1/EXT2 glicosil transferasi/proteina di secrezione reticolo endoplasmatico podocitario NO IgG1 36 malattie autoimmuni
NELL-1 protein chinasi C citoplasma epitelio tubulare SI IgG1 63 10% associato a patologie neoplastiche
SEMA3B proteina transmembrana/di secrezione cellule endoteliali, podocita, cellule epiteliali tubulari SI IgG1, no IgG4 7 tipica dell’età pediatrica
NCAM1 glicoproteina transmembrana podocita SI IgG1 e altre sottoclassi 34 Lupus
PCDH7 glicoproteina transmembrana podocita SI IgG1 e altre sottoclassi 61 mancata associazione con neoplasie o malattie autoimmuni
HTRA1 serin proteasi podocita SI IgG4 67 mancata associazione con neoplasie o malattie autoimmuni
TGFBR3 proteína transmembrana podocita NO assenza di sottoclasse dominante 40 Lupus
CONTACTIN-1 glicoproteina transmembrana podocita SI IgG4 60 polineuropatia infiammatoria
Tabella II: Caratteristiche degli antigeni noti associati alla Glomerulonefrite Membranosa.

 

Bibliografia

  1. Couser WG. Primary Membranous Nephropathy. Clin J Am Soc Nephrol. 2017 Jun 7;12(6):983-997. https://doi.org/10.2215/CJN.11761116.
  2. Ponticelli C, Glassock RJ. Glomerular diseases: membranous nephropathy a modern view. Clin J Am Soc Nephrol. 2014 Mar;9(3):609-16. https://doi.org/10.2215/CJN.04160413.
  3. Fogo, M. Kashgarian. Glomerular Disease That Cause Nephrotic Syndrome: Immune Complex. Membranous Nephropathy. In: Diagnostic Atlas of Renal Pathology, 3rd Edition, Elsevier, 2017; 71-88.
  4. Heymann W, Hackel DB, Harwood S, Wilson SGF, Hunter JLP. Production of Nephrotic Syndrome in Rats by Freund’s Adjuvants and Rat Kidney Suspensions. Proc Soc Exp Biol Med 1959;100(4):660-664.https://doi.org/10.3181/00379727-100-24736.
  5. Gianesello L, Priante G, Ceol M, Radu CM, Saleem MA, Simioni P, Terrin L, Anglani F, Del Prete D. Albumin uptake in human podocytes: a possible role for the cubilin-amnionless (CUBAM) complex. Sci Rep. 2017 Oct 20;7(1):13705. https://doi.org/10.1038/s41598-017-13789-z.
  6. Ronco P, Debiec H. Pathophysiological advances in membranous nephropathy: time for a shift in patient’s care. 2015 May 16;385(9981):1983-92. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(15)60731-0.
  7. Xie Q, Li Y, Xue J, Xiong Z, Wang L, Sun Z, Ren Y, Zhu X, Hao CM. Renal phospholipase A2 receptor in hepatitis B virus-associated membranous nephropathy. Am J Nephrol. 2015;41(4-5):345-53. https://doi.org/10.1159/000431331.
  8. Stehlé T, Audard V, Ronco P, Debiec H. Phospholipase A2 receptor and sarcoidosis-associated membranous nephropathy. Nephrol Dial Transplant. 2015 Jun;30(6):1047-50. https://doi.org/10.1093/ndt/gfv080.
  9. Dauvergne M, Moktefi A, Rabant M et Al. Membranous Nephropathy Associated With Immunological Disorder-Related Liver Disease: A Retrospective Study of 10 Cases. Medicine (Baltimore). 2015 Jul;94(30):e1243. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000001243.
  10. Bech AP, Hofstra JM, Brenchley PE, Wetzels JF. Association of anti-PLA₂R antibodies with outcomes after immunosuppressive therapy in idiopathic membranous nephropathy. Clin J Am Soc Nephrol. 2014 Aug 7;9(8):1386-92. https://doi.org/10.2215/CJN.10471013.
  11. Kidney Disease: Improving Global Outcomes Glomerular Diseases WorkGroup. KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Glomerular Diseases. Kidney Int (2021) 100(4S):S1–276. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34556256/
  12. Ruggenenti P, Debiec H, Ruggiero B, Chianca A, Pellé T, Gaspari F, Suardi F, Gagliardini E, Orisio S, Benigni A, Ronco P, Remuzzi G. Anti-Phospholipase A2 Receptor Antibody Titer Predicts Post-Rituximab Outcome of Membranous Nephropathy. J Am Soc Nephrol. 2015 Oct;26(10):2545-58. https://doi.org/10.1681/ASN.2014070640.
  13. Tomas NM, Beck LH Jr, Meyer-Schwesinger C et Al. Thrombospondin type-1 domain-containing 7A in idiopathic membranous nephropathy. N Engl J Med. 2014 Dec 11;371(24):2277-2287. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1409354.
  14. Hoxha E, Wiech T, Stahl PR, Zahner G et Al. A Mechanism for Cancer-Associated Membranous Nephropathy. N Engl J Med. 2016 May 19;374(20):1995-6. https://doi.org/10.1056/NEJMc1511702.
  15. Couser WG, Johnson RJ. The etiology of glomerulonephritis: roles of infection and autoimmunity. Kidney Int. 2014 Nov;86(5):905-14. https://doi.org/10.1038/ki.2014.49.
  16. Ronco P, Beck L, Debiec H, Fervenza FC, Hou FF, Jha V, Sethi S, Tong A, Vivarelli M, Wetzels J. Membranous nephropathy. Nat Rev Dis Primers. 2021 Sep 30;7(1):69. https://doi.org/10.1038/s41572-021-00303-z.
  17. Sethi S, Madden BJ, Debiec H, Charlesworth MC, Gross L, Ravindran A, Hummel AM, Specks U, Fervenza FC, Ronco P. Exostosin 1/Exostosin 2-Associated Membranous Nephropathy. J Am Soc Nephrol. 2019 Jun;30(6):1123-1136. https://doi.org/10.1681/ASN.2018080852.
  18. Sethi S, Debiec H, Madden B, Charlesworth MC, Morelle J, Gross L, Ravindran A, Buob D, Jadoul M, Fervenza FC, Ronco P. Neural epidermal growth factor-like 1 protein (NELL-1) associated membranous nephropathy. Kidney Int. 2020 Jan;97(1):163-174. https://doi.org/10.1016/j.kint.2019.09.014.
  19. Caza TN, Hassen SI, Dvanajscak Z, Kuperman M, Edmondson R, Herzog C, Storey A, Arthur J, Cossey LN, Sharma SG, Kenan DJ, Larsen CP. NELL1 is a target antigen in malignancy-associated membranous nephropathy. Kidney Int. 2021 Apr;99(4):967-976. https://doi.org/10.1016/j.kint.2020.07.039.
  20. Fila M, Debiec H, Perrochia H, Djouadi N, Verpont MC, Buob D, Ronco P. Recurrence of Anti-Semaphorin 3B-Mediated Membranous Nephropathy after Kidney Transplantation. J Am Soc Nephrol. 2022 Mar;33(3):503-509. https://doi.org/10.1681/ASN.2021101323.
  21. Sethi S, Debiec H, Madden B, Vivarelli M, Charlesworth MC, Ravindran A, Gross L, Ulinski T, Buob D, Tran CL, Emma F, Diomedi-Camassei F, Fervenza FC, Ronco P. Semaphorin 3B-associated membranous nephropathy is a distinct type of disease predominantly present in pediatric patients. Kidney Int. 2020 Nov;98(5):1253-1264. https://doi.org/10.1016/j.kint.2020.05.030.
  22. Caza TN, Hassen SI, Kuperman M, Sharma SG, Dvanajscak Z, Arthur J, Edmondson R, Storey A, Herzog C, Kenan DJ, Larsen CP. Neural cell adhesion molecule 1 is a novel autoantigen in membranous lupus nephritis. Kidney Int. 2021 Jul;100(1):171-181. https://doi.org/10.1016/j.kint.2020.09.016.
  23. Sethi S, Madden B, Debiec H, Morelle J, Charlesworth MC, Gross L, Negron V, Buob D, Chaudhry S, Jadoul M, Fervenza FC, Ronco P. Protocadherin 7-Associated Membranous Nephropathy. J Am Soc Nephrol. 2021 May 3;32(5):1249-1261. https://doi.org/10.1681/ASN.2020081165.
  24. Al-Rabadi L, Caza T, Avillach C, Rodan AR, Williams B, Abraham J et Al. High Temperature Recombinant Protein A1 (HTRA1): A novel antigen in membranous nephropathy. Presented at the 2020 American Society of Nephrology Kidney Week, online, October 22–25, 2020 https://www.asn-online.org/education/kidneyweek/2020/program-abstract.aspx?controlId=3447205
  25. Caza TN, Hassen SI, Kenan DJ, Storey A, Arthur JM, Herzog C, Edmondson RD, Bourne TD, Beck LH Jr, Larsen CP. Transforming Growth Factor Beta Receptor 3 (TGFBR3)-Associated Membranous Nephropathy. Kidney360. 2021 Jun 11;2(8):1275-1286. https://doi.org/10.34067/KID.0001492021.
  26. Santoro D, Debiec H, Longhitano E, Torreggiani M, Barreca A, Vegezzi E, Mazzeo A, Russo M, Piccoli GB, Toscano A, Ronco P. Contactin 1, a Potential New Antigen Target in Membranous Nephropathy: A Case Report. Am J Kidney Dis. 2021 Nov 8:S0272-6386(21)00950-1. https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2021.08.025.

Finerenone for the treatment of patients with chronic kidney disease

Abstract

Chronic kidney disease (CKD) is a clinical condition associated with a high risk of cardiovascular (CV) events, mortality and progression to most severe stage of the disease, also known as kidney failure (KF). CKD is characterized by a wide variability of progression, which depends, in part, on the variability of individual response to nephroprotective treatments. Thus, a consistent proportion of patients have an elevated residual risk both CV and renal events, confirmed by the evidence that about 70% of CKD patients followed by the nephrologist have residual proteinuria. Among the new therapeutic strategies, which have been developed precisely with the aim of minimizing this residual risk, a class of particular interest is represented by the new non-steroidal mineralocorticoid receptor antagonists (non-steroidal MRA). These drugs exert an important anti-fibrotic and anti-proteinuric effect and, unlike steroid MRAs, are associated with a much lower incidence of adverse effects. The non-steroidal MRA molecule for which the most data is available, which is finerenone, is potent and extremely selective, and this partly explains the differences in efficacy and safety compared to steroid MRAs. In clinical trials, finerenone has been shown to significantly reduce the risk of progression to KF. Furthermore, there is also evidence that the combination of non-steroidal MRAs together with SGLT2 inhibitors may represent a valid alternative to reduce the residual risk in CKD patients. Given this evidence, non-steroidal MRAs are gaining momentum in the care, and particularly in individualized care, of CKD patients.

Keywords: CKD, epidemiology, aldosterone, iperkalaemia, kidney failure, cardiovascular risk

Sorry, this entry is only available in Italian.

Introduzione

La malattia renale cronica (nota su larga scala come Chronic Kidney Disease, CKD) è una condizione clinica definita da una o più delle seguenti alterazioni confermate e persistenti per almeno 3 mesi: una riduzione del tasso di filtrazione glomerulare stimato (eGFR) <60 mL/min/1.73m2, un livello anomalo di albuminuria (o proteinuria) > 30 mg/die alla raccolta delle urine delle 24 ore (30 mg/g se misurata attraverso il rapporto albuminuria-creatininuria o ACR, sulle urine del mattino in estemporanea), una anomalia di funzione o struttura dei reni diagnosticata con esami strumentali o clinici [1, 2]. L’eGFR e la albuminuria sono cruciali nella definizione e quindi nella diagnosi della CKD e sono anche conosciute, data la loro importanza prognostica come “kidney measures” o “fattori di rischio non tradizionali” per distinguerle da altri fattori di rischio cardiovascolare tradizionale quali possono essere l’età, il fumo di sigaretta o i livelli di pressione arteriosa sistolica [3]. La presenza di CKD espone il paziente ad una prognosi sfavorevole, intesa come un aumento significativo del rischio di incidenza di eventi cardiovascolari (CV) fatali e non fatali (infarto del miocardio, ictus, scompenso cardiaco, vasculopatia periferica), rapida progressione del danno renale verso la kidney failure (KF) che viene definita come lo stadio più avanzato della CKD con ricorso alla terapia sostitutiva, e la mortalità da ogni causa [4, 5]. Tali eventi sono complessivamente considerati “eventi maggiori”, sia nella pratica che nella ricerca clinica, in quanto condizionano in modo sostanziale la qualità della vita. I pochi dati fin qui riportati acquistano ancora maggiore enfasi se si considera che la CKD ha una prevalenza in netto aumento nella popolazione generale a livello globale [6]. Per arginare tale fenomeno, il cui trend in ascesa è già da tempo evidente, un grande sforzo è stato rivolto all’individuazione di trattamenti farmacologici in grado di minimizzare il rischio sia di progressione renale che di eventi CV. I primi trattamenti che hanno portato ad una riduzione della progressione della CKD sono stati gli inibitori del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAASi), in particolare gli ACE inibitori ed i sartani [7]. Tuttavia, circa il 40% dei pazienti con CKD non risponde a questi farmaci, rimanendo ad un rischio elevato di eventi futuri sfavorevoli cardiovascolari e renali [8, 9].

Tra il 2010 e il 2020, sono stati condotti altri studi clinici randomizzati che hanno testato nuovi trattamenti farmacologici come gli inibitori degli SGLT2 (es. dapagliflozin, canagliflozin), gli antagonisti recettoriali delle endoteline (ERA es. atrasentan), e i nuovi antagonisti non steroidei dei recettori dei mineralocorticoidi (MRA, es. finerenone). I rispettivi studi di intervento hanno dimostrato un effetto additivo significativo di questi farmaci se combinati con i RAASi, che ad oggi sono considerati lo standard-of-care nel rallentare la progressione della CKD sia in presenza che in assenza di diabete. In questa Review prendiamo in esame i nuovi MRA. Sulla base delle evidenze scientifiche disponibili, presenteremo il razionale di utilizzo degli MRA,378982 l’entità dell’effetto nefro- e cardio-protettivo nel contesto della complessità del paziente con CKD.

 

Epidemiologia e prognosi della CKD

La CKD ha acquisito nelle ultime decadi le caratteristiche di un problema di Sanità Pubblica globale [10]. Sulla base dei Registri disponibili, la prevalenza della CKD nella popolazione generale varia tra il 7% e il 13%, corrispondente ad una frequenza che spesso supera quella del diabete tipo 2 [11]. Inoltre, osservando i dati del Global Burden of Disease (GBD), che riporta il trend epidemiologico tra il 1990 e il 2016, la prevalenza e l’incidenza della CKD sono aumentate globalmente dell’87% e 89%, rispettivamente, in questo arco temporale, con un tasso di mortalità da cause renali quasi raddoppiato [6]. Inoltre, la CKD è, tra le malattie non trasmissibili, quella a più rapido incremento di incidenza. Il trend epidemiologico della CKD è in parte spiegato dalle modifiche epidemiologiche globali. Da una parte si è osservato, negli ultimi anni, una riduzione della mortalità generale da cause CV. Considerando il 1940 come anno di riferimento, la mortalità annua per infarto del miocardio e ictus si è ridotta del 56% e del 70% alla fine degli anni ‘90 [12]. Tale riduzione del rischio di morte da cause CV è stata attribuita all’introduzione di terapie preventive come le statine e ad un migliore controllo dei fattori di rischio tradizionali come il fumo di sigaretta e la pressione arteriosa. Parimenti, la mortalità associata a malattie infettive si è ridotta con il miglioramento delle terapie antibiotiche e dei vaccini, garantendo un incremento medio della durata della vita media di circa 20 anni [13]. La diffusione, quasi pandemica, della CKD è anche in linea con l’incremento della dimensione globale del diabete tipo 2. Nel 2019, circa 463 milioni di persone (9.3 % della popolazione globale) era affetto da diabete, di cui il 90% era rappresentato dal diabete tipo 2. È stato stimato che circa 2 pazienti su 5 affetti da diabete tipo 2 siano allo stesso tempo affetti da CKD [14]. L’incidenza di CKD associata al diabete (anche nota come ‘diabetic kidney disease’ DKD) è aumentata negli ultimi 30 anni in tutte le fasce di età [15]. Tale evidenza è ancora più allarmante se si considera che il diabete tipo 2, per il coinvolgimento di specifici meccanismi eziopatogenetici, è la principale cause di CKD e di KF, complessivamente. Di per sé, l’incidenza di KF, a differenza del positivo trend di morte CV, non si è ridotta negli ultimi anni, restando una condizione che espone il paziente ad alto rischio di morte. Ciò è vero in particolare per i pazienti affetti da diabete tipo 2, dei quali meno del 50% sopravvive a distanza di 5 anni dall’inizio del trattamento emodialitico sostitutivo [16].

La CKD è riconosciuta come un fattore di rischio indipendente di mortalità ed eventi CV oltre che di progressione verso la KF. Il termine indipendente fa riferimento in particolare, a fattori come l’età, il sesso e la presenza di altre comorbidità [17, 18].  È stato ampiamente dimostrato che la presenza di albuminuria, è associata indipendentemente allo sviluppo di eventi CV e progressione della CKD nel tempo [19]. Ancora più intrigante è l’osservazione che non vi sia un vero e proprio cut-off di albuminuria al di sopra del quale il rischio di progressione della CKD (ed anche il rischio CV) aumenti. In una meta-analisi del CKD-Prognosis Consortium, che includeva i dati di quasi 1.000.000 di soggetti di popolazione generale o ad alto rischio CV, il rischio di progressione della CKD verso la KF era già 5 volte aumentato per un livello di ACR di 30 mg/g, ed aumentava di oltre 13 volte per un livello di ACR di 300 mg/g [20]. Degno di nota è che i livelli di 30 e 300 mg/g sono considerati i limiti, inferiore e superiore, della categoria di proteinuria definita come moderatamente aumentata dalle linee guida KDIGO [1]. In uno studio osservazionale che includeva 3.957 pazienti con CKD seguiti dallo specialista Nefrologo in Italia, il rischio di KF aumentava di 2-3 volte passando da un livello di proteinuria 0.5 a 1.0 g/24h, con un rischio leggermente più alto nello stadio G3 rispetto al G4 [21]. Una simile associazione è stata osservata tra la proteinuria e gli eventi CV fatali e non fatali [22]. Il eGFR è per definizione la somma dei tassi di filtrazione di tutti i nefroni funzionanti e rappresenta il principale marcatore di funzione renale [23]. Negli studi prognostici, il eGFR rappresenta il più robusto predittore di progressione renale ed eventi CV. Infatti, al ridursi dei livelli di eGFR < 75 mL/min/1.73m2, il rischio di KF è di circa 30 volte più alto per livelli di 45 mL/min/1.73m2, e di circa 400 volte aumentato per livelli di 15 mL/min/1.73m2 [20]. L’associazione tra eGFR ed eventi CV ha un andamento simile seppure con una minore forza di associazione [22]. Albuminuria e eGFR sono considerati due parametri fondamentali sia per la stratificazione del rischio dei pazienti con CKD che per monitorare la risposta ai trattamenti. Una riduzione della albuminuria a 6 mesi di tempo, di circa il 30% rispetto al livello basale, si associa ad una riduzione del rischio di poco meno del 30% di progressione della CKD [24]. La riduzione del eGFR del 40% e quella del 50% sono considerati due surrogati di KF sia negli studi osservazionali che di intervento [25]. Nonostante la robustezza e affidabilità delle ‘kidney measures’, altri fattori di rischio tengono conto della scarsa prognosi dei pazienti con CKD.

È noto che la CKD è una condizione patologica multifattoriale dove più fattori di rischio rendono conto dell’outcome cardiorenale del paziente. Tra questi, accanto a eGFR e albuminuria, ipertensione arteriosa, iperpotassiemia, alterazioni del metabolismo calcio-fosforo, anemia, acidosi metabolica e dislipidemia sono quelli più noti [26].

 

Variabilità prognostica nella CKD: il problema del rischio residuo

Una delle caratteristiche principali della CKD risiede nella sua variabilità, concetto discusso già in varie pubblicazioni [8, 2730]. La variabilità, nel contesto della CKD, ha un duplice significato: prognostico e predittivo. Per variabilità prognostica si intende che pazienti con lo stesso grado di severità della malattia (ad es. livelli basali di proteinuria e eGFR) hanno una progressione ed un rischio CV completamente diversi. Questo concetto è insito nella eterogeneità della patogenesi del danno renale. In alcuni pazienti l’insorgenza di diabete tipo 2 è di per sé sufficiente, dopo un certo intervallo di tempo dalla sua comparsa, a generare un danno renale progressivo e severo. In questo caso il diabete è una causa sufficiente della CKD. In alcuni pazienti, la presenza del diabete tipo 2 incide meno sullo sviluppo della CKD che, se presente, si manifesta in genere in forma più lieve ed è secondaria perlopiù al danno da nefroangiosclerosi [2]. In questo caso, il diabete tipo 2 è una causa componente (ma non sufficiente) per lo sviluppo del danno renale cronico. Dunque, il peso di un fattore di rischio non è lo stesso in soggetti diversi. Per variabilità predittiva si intende che non tutti i pazienti rispondono ugualmente agli stessi farmaci. Nell’ambito della CKD è stato già dimostrato che una proporzione notevole di soggetti (circa il 30-40%) non risponde ai RAASi [31, 32].  Una variabilità di risposta tra pazienti è presente verso gli SGLT2i, in termini di riduzione della emoglobina glicosilata, peso corporeo, pressione arteriosa e proteinuria con circa la metà dei pazienti che non mostra una riduzione di almeno il 30% della proteinuria nei primi mesi di trattamento [33]. Similmente, ci sono evidenze di variabilità di risposta interindividuale anche verso gli ERA, in particolare atrasentan, dipendendo questa da fattori come la biodisponibilità del farmaco che è variabile e dal profilo di rischio CV del paziente [34]. Questo vuol dire che una quota significativa di pazienti continua ad avere proteinuria nel tempo e di conseguenza un alto rischio residuo di eventi CV e renali.

I dati sul rischio residuo sono attualmente allarmanti. In uno studio di coorte che ha arruolato 2.174 pazienti CKD seguiti negli ambulatori di Nefrologia in Italia, e tutti in terapia con RAASi al massimo dosaggio tollerato, Minutolo et al. hanno dimostrato che il 70% dei pazienti aveva una proteinuria >0.150 g/die, rimanendo ad elevato rischio sia CV (tasso di incidenza: 4.86 per 100 pazienti/anno) che di progressione verso la KF (tasso di incidenza: 5.26 per 100 pazienti/anno) (Figura 1) [35]. Questo dato è più che allarmante se si considera che i pazienti riferiti al nefrologo sono in generale quelli più intensivamente trattatati (e con dimostrato beneficio) per le complicanze e la progressione della CKD [2, 36]. Il dato del rischio residuo emerge anche dagli studi randomizzati più recenti. Nello studio SONAR, che ha testato l’efficacia dell’ERA atrasentan, in aggiunta al trattamento con RAASi, nei pazienti con CKD e diabete tipo 2, il tasso di incidenza di eventi cardiorenali (composito di KF, raddoppio della creatinina, morte CV, infarto del miocardio e ictus), era di 5.2 per 100 pazienti/anno nel gruppo atrasentan e di 6.1 per 100 pazienti/anno del gruppo placebo [37]. A discapito della significatività dell’effetto del trattamento, è evidente che anche nel gruppo trattato con il farmaco sperimentale il rischio assoluto di eventi resta molto alto. Similmente, nello studio DAPA-CKD, il tasso di incidenza dell’outcome primario (declino del 50% di eGFR, KF, morte da cause renali o CV) era di 4.6 per 100 pazienti/anno, molto lontano dal considerarsi minimo o abolito. Complessivamente, nonostante l’effetto significativo sulla prognosi renale, gli SGLT2i lasciano il 61% di rischio residuo sugli endpoint renali [38]. Questo dato collima con una analisi post-hoc del CREDENCE, la quale evidenziava che il 60% dei pazienti nel braccio trattato con canaglifozin non mostrava una riduzione di almeno il 30% della albuminuria nei primi 6 mesi del trial, e maggiore era la albuminuria al mese 6 maggiore era il rischio renale [39].

L’impressione collettiva è che si è raggiunto un buon successo in termini di rallentamento della progressione della CKD e del rischio CV ad essa associato, ma che allo stesso tempo questo alto rischio residuo sia la spia del fatto che non si sta accuratamente trattando la malattia di base con il farmaco più appropriato e indicato possibile [7]. Come fase successiva della ricerca, ci si è quindi concentrati da una parte sulla individuazione di nuovi trattamenti, e dall’altra sulla possibilità di individuare su base scientifica rigorosa, quale sia il farmaco giusto per ogni singolo paziente data l’ampia, già descritta, variabilità.

Figura 1: Meccanismi fisiopatologici associati all’iperattivazione del recettore dei mineralocorticoidi.
Figura 1: Meccanismi fisiopatologici associati all’iperattivazione del recettore dei mineralocorticoidi. Il pathway che coinvolge la serum glucocorticoid kinase-1 (Sgk1) conduce alla regolazione della ritenzione di sodio e dell’efflusso di potassio dalle cellule tubulari renali. La regolazione genica alterata in risposta ad eccessivi livelli di aldosterone conduce alla generazione di stimoli pro-infiammatiori e pro-fibrotici.

 

I nuovi antagonisti recettoriali dei mineralocorticoidi

Una classe di farmaci che ha suscitato interesse nell’effetto di rallentamento della progressione della CKD è rappresentata dagli MRA. Questi farmaci agiscono antagonizzando essenzialmente l’azione dell’aldosterone, ormone sintetizzato dalla zona glomerulosa del corticosurrene che promuove, dopo stimolazione diretta da parte dell’angiotensina II, la ritenzione di sodio e la perdita di potassio e magnesio [40]. Il trasporto del sodio attraverso le cellule epiteliali nella porzione distale del nefrone è il principale meccanismo in cui è coinvolto l’aldosterone attraverso il recettore dei mineralocorticoidi (MR) e la cascata di fattori ad esso associati. Il recettore dei MR appartiene alla sottofamiglia dei recettori nucleari che agiscono sia come recettori intranucleari che come fattori di trascrizione dopo traslocazione nel nucleo cellulare [41]. L’attivazione del MR porta alla espressione di geni target, tra cui quello chiave è serum glucocorticoid kinase (Sgk1). Sgk1 fosforila ed inattiva la ubiquitin ligasi Nedd4-2 che regola a sua volta la degradazione dei canali ENaC tramite il sistema dei proteasomi. In presenza dell’aldosterone, l’attività di Nedd4-2 è bloccata da Sgk1 che quindi porta ad una aumentata espressione e funzione degli ENaC sulla membrana dalle cellule tubulari renali. Quando invece i livelli plasmatici di aldosterone sono ridotti (fisiologicamente o per blocco farmacologico), la degradazione degli ENaC è aumentata. Oltre al trasporto del sodio, il MR regola anche l’escrezione di potassio e idrogeno sia tramite un meccanismo passivo di cariche elettron-neutre associato al trasporto del sodio sia attraverso stimolazione diretta della N+/K+ ATPasi e i canali renal outer medullary potassium channel (ROMK) [42]. Oltre al suo ruolo fisiologico, è stato dimostrato che l’attivazione anomala del MR sia associata ad una serie di meccanismi fisiopatologici che interessano vari organi tra cui il rene (Figura 1).

Livelli incrementati di aldosterone, infatti, promuovono il generarsi di fibrosi a livello del cuore, dei vasi sanguigni e del rene. La scoperta dell’effetto pro-fibrotico degli ormoni mineralocorticoidi risale alla dimostrazione, nel 1943, che la somministrazione di desossicorticosterone acetato nel topo, in combinazione con un altro introito di sale nella dieta, conduceva allo sviluppo clinico di ipertensione maligna e alla comparsa di nefroangiosclerosi e ipertrofia cardiaca [43]. Inoltre, successivi studi hanno dimostrato che l’iperaldosteronismo associato all’ipertensione arteriosa era in grado di promuovere ipertrofia cardiaca con coinvolgimento dei fibroblasti cardiaci [44]. Riguardo ai meccanismi molecolari che conducono alla fibrosi, sembra che l’aldosterone sia in grado di promuovere la sintesi di citochine pro-infiammatorie, come ad esempio l’osteopontina 1, l’espressione macrofagica di TGF-β1 ed il PAI-1 (prothrombotic protein plasminogen activator inhibitor-1), essendo quest’ultimo coinvolto direttamente nella deposizione di collagene nella matrice extracellulare e nell’iniziare la fibrosi interstiziale [45]. Tali meccanismi assumono un’importanza fondamentale se si considera che i fattori scatenanti l’infiammazione e la fibrosi sono i principali target delle terapie di rallentamento della progressione della CKD, nel futuro [46]. Inoltre, ancora da un punto di vista fisiopatologico, è noto che nonostante il blocco del RAAS attraverso l’utilizzo degli ACE e ARB, non tutta l’attività dell’aldosterone è abolita (fenomeno di “escape” dell’aldosterone), fattore che perpetua l’effetto pro-infiammatorio e pro-fibrotico di questo ormone [47].

Sulla base di questi meccanismi, l’antagonismo farmacologico dei MR rappresenta di per sé un importante bersaglio farmacologico. La prima molecola appartenente alla classe MRA, sviluppata nel 1957, fu lo spironolattone. Successivamente, fu sviluppato l’eplerenone. Sia eplerenone che spironolattone vengono classificati, in base alla loro struttura molecolare, come MRA steroidei. I primi studi clinici randomizzati, il RALES con l’aldosterone e poi l’EPHESUS e l’EMPHASIS-HF con eplerenone, avevano dimostrato che questi due MRA conferivano una protezione dal rischio di morte nei pazienti affetti da scompenso cardiaco o cardiopatia ischemica [4850]. Studi meno corposi, in termini di numerosità campionaria, condotti su pazienti CKD avevano mostrato che lo spironolattone riduceva i livelli di proteinuria e pressione arteriosa nei pazienti affetti da CKD [51]. Tuttavia, gli MRA steroidei sono associati ad una serie di effetti collaterali potenzialmente gravi come l’iperpotassiemia, la ginecomastia e l’impotenza. Il rischio di iperpotassiemia associato all’uso di MRA è raddoppiato nei pazienti in CKD non in dialisi ed aumenta di ben tre volte nei pazienti in trattamento dialitico [52]. Questo ha spinto la ricerca e l’industria farmaceutica allo sviluppo di MRA potenti ma più selettivi, quindi con un miglior profilo di ‘safety’. Le nuove tecnologie di biologia molecolare hanno, in particolare, reso possibile lo sviluppo di una nuova classe di MRA, gli MRA non steroidei. Due molecole appartenenti a questa nuova classe di farmaci sono l’esaxerenone, introdotto in Giappone per la cura dell’ipertensione arteriosa, ed il finerenone, del quale sono disponibili le più ampie evidenze sia sperimentali che cliniche. Il finerenone blocca il MR in modo potente e selettivo a differenza degli MRA steroidei come spironolattone (blocco potente ma non selettivo) ed eplerenone (blocco meno potente ma più selettivo di eplerenone) (Figura 2) [52].

Figura 2: Meccanismo d’azione specifico degli MRA non-steroidei.
Figura 2: Meccanismo d’azione specifico degli MRA non-steroidei. L’interazione ligando-recettore porta alla protrusione dell’a-elica 12 (H12) del MR e questo ne determina la sua destabilizzazione e degradazione. L’interazione ligando-recettore coinvolge la formazione di legami idrogeno con residui specifici del MR come Ala773 e Ser810.

Questa differenza nel meccanismo molecolare di antagonismo, insieme ad altre differenze nella distribuzione tissutale e nella farmacocinetica, spiegano la differente risposta clinica tra gli MRA steroidei e non. Le differenze dettagliate tra le due classi sono riportate in Tabella 1.

MRA steroidei MRA non steroidei
Meccanismo molecolare di antagonismo del recettore mineralcorticoide (MR)

Spironolattone

(prima generazione)

Non selettivo e potente

Passivo

Eplerenone

(seconda generazione)

Meno selettivo e potente dello spironolattone

Finerenone

Selettivo e potente

Passivo e ingombrante

Distribuzione tissutale in modelli animali

 

Spironolattone

Rene > cuore

Eplerenone

Rene > cuore

Finerenone

Rene = cuore

Farmacocinetica

Spironolattone

Profarmaco di numerosi metaboliti attivi;

lunga emivita

Eplerenone

No metaboliti attivi;

emivita 4-6 ore

Finerenone

No metaboliti attivi;

breve emivita

Effetto in vitro sul reclutamento del cofattore in assenza di aldosterone

Spironolattone ed eplerenone

Agonisti parziali nel reclutamento del cofattore

Finrenonene

Agonista inverso

 

Effetto in vitro sul reclutamento del cofattore in presenza di aldosterone

Spironolattone ed eplerenone

Inibiscono il reclutamento del cofattore

Finerenone

Più potente ed efficace dell’eplerenone nel bloccare il legame con il cofattore del MR e indurre il legame con il corepressore.

 

Effetto sulla mutazione (S810L) del MR in vitro

Spironolattone ed eplerenone

Agonisti

 

Finerenone

Antagonista

Effetto sull’infiammazione e sulla fibrosi in modelli di cuore murino

 

Eplerenone

Effetto poco significativo sull’infiammazione e sulla fibrosi

Finerenone

Inibisce significativamente l’infiammazione e la fibrosi

Effetto sull’infiammazione e sulla fibrosi renale nel modello murino “salt-deoxycorticosterone acetate” con malattia renale cronica

 

Eplerenone

Significativa riduzione della pressione arteriosa; meno efficace nella riduzione della proteinuria e del danno renale

Finerenone

Significativa riduzione della pressione arteriosa solo ad alte dosi; significativa riduzione dell’espressione di fattori profibrotici, proinfiammatori e del danno renale.

Tabella 1: Principali differenze tra MRA steroidei e non steroidei.

Esperimenti in modelli animali hanno mostrato come il finerenone si distribuisca, a livello tissutale, equamente tra cuore e rene, a differenza di eplerenone e spironolattone che invece hanno una maggiore concentrazione a livello del rene comportando un maggiore effetto sul bilancio di sodio e potassio [53, 54]. Inoltre, il finerenone confrontato con gli MRA steroidei ha una breve emivita e non ha metaboliti attivi [55]. Lo spironolattone invece è pro-farmaco di metaboliti attivi, tra cui il canrenone, che possono essere individuati nelle urine fino a 4 settimane dopo la sospensione del trattamento ed essere attivi farmacologicamente fino a circa 2 settimana dopo la sospensione. Ciò spiegherebbe in parte la persistenza dell’effetto iperpotassiemico dopo interruzione dello spironolattone, con un profilo di maneggevolezza decisamente a favore di finerenone. È interessante osservare come ci siano delle differenze anche nella farmacodinamica tra MRA steroidei e non. Il finerenone, a differenza degli MRA steroidei, inibisce il reclutamento di cofattori ai vari domini del MR (che in genere dipende dai livelli di aldosterone) ed in questo modo riduce l’espressione di geni pro-infiammatori e pro-fibrotici [56]. Quindi la cascata di segnali a valle del recettore evocata da MRA steroidei e non steroidei è differente. Confrontato con eplerenone, il finerenone a parità di dose ha un maggiore effetto anti-fibrotico ed ha azione antifibrotica anche a dosaggi non ancora sufficienti a ridurre la pressione arteriosa [53]. Il finerenone è di fatto l’unico farmaco tra gli MRA che combina una eccezionale potenza e selettività. La IC50, cioè la concentrazione di farmaco richiesta per inibire del 50% l’attivazione del recettore, è pari a 17.8 per finerenone, ed è più bassa sia rispetto a spironolattone (24) che eplerenone (990). Peraltro, lo spironolattone ha una IC50 bassa anche per il legame con il recettore degli androgeni (77 vs > 10.000 di finerenone) e i glucocorticoidi (2410 vs >10.000 di finerenone). Invece la EC50, cioè la concentrazione di farmaco richiesta per attivare il 50% del recettore del progesterone, è pericolosamente più bassa per lo spironolattone (740 vs >10.000 di finerenone). Questi parametri spiegano, nell’insieme, come mai lo spironolattone sia un farmaco molto potente ma poco selettivo [57, 58].

 

Il finerenone nella realtà clinica del paziente con CKD

Gli MRA non steroidei hanno compiuto ampia strada nell’ambito della ricerca clinica raggiungendo la fase III della sperimentazione con gli studi Finerenone in Reducing Kidney Failure and Disease Progression in Diabetic Kidney Disease (FIDELIO-DKD) e Finerenone in Reducing Cardiovascular Mortality and Morbidity in Diabetic Kidney Disease (FIGARO-DKD) [59, 60]. Nel FIDELIO-DKD, sono stati arruolati pazienti affetti da DKD albuminurici e già in trattamento con RAASi.  Lo studio ha dimostrato per la prima volta nella storia degli MRA una diminuzione del 18% dell’endpoint composito primario (KF, riduzione persistente di almeno il 40% del GFR, morte da causa renale) nel corso dei 2.6 anni di follow up, e con un basso number-needed-to-treat, associata ad un marcato e persistente effetto antialbuminurico associato al trattamento (31% di riduzione rispetto al placebo dopo 4 mesi di terapia). Dal punto di vista nefrologico il trial risponde al principale “medical need” nella DKD, ossia come ridurre la progressione della nefropatia, e ha arruolato popolazione tipicamente presente negli ambulatori di Nefrologia, con l’86% di pazienti con eGFR compreso tra 60 e 25 mL/min/1.73m2 e albuminuria già in terapia con RAASi. Inoltre, lo studio è long-term consentendo pertanto una maggiore affidabilità sulla analisi della “effectiveness”.  Va notato inoltre che il trial è stato dimensionato sulla nefroprotezione; pertanto, si è definita una dimensione campionaria sufficiente per ottenere il 90% di potenza nella discriminazione del rischio dell’endpoint primario (progressione malattia renale). Ciò nonostante, è risultata significativa anche la riduzione del 14% nel rischio dell’endpoint secondario cardiovascolare (composito di eventi cardiovascolari fatali e non-fatali e ospedalizzazione per scompenso cardiaco). I dati di ‘safety’ testimoniano una buona tollerabilità del finerenone con una simile incidenza di eventi avversi nonostante la popolazione in esame sia per definizione fragile e ad alto rischio. D’altra parte, è stata registrata una maggiore incidenza di uscita dal trial a causa dell’iperkalemia, seppure bassa in assoluto, nel braccio finerenone (2.3% vs 0.9%).  Il maggiore rischio di iperkalemia con finerenone, seppure inferiore rispetto agli MRA steroidei, era quindi un dato atteso.

Un ulteriore dato di interesse per la comunità Nefrologica deriva dall’analisi post-hoc dei 254 pazienti dello studio che ricevevano finerenone “on top” non solo di anti-Angiotensina II ma anche di inibitori di SGLT2 [61]. Tale analisi, seppure limitata dal basso numero di pazienti, suggerisce un effetto nefroprotettivo nel lungo termine simile tra pazienti trattati e non trattati con inibitori di SGLT2 (p dell’effetto di interazione: 0.21). Altrettanto rilevante è il dato sulla risposta antiproteinurica, anch’essa simile tra i due gruppi (p dell’effetto di interazione: 0.31). Una ulteriore analisi pooled degli studi FIGARO-DKD e FIDELIO-DKD (FIDELITY in più di 13.000 pazienti con malattia renale diabetica), ha confermato l’efficacia del finerenone, indipendente dall’uso di inibitori di SGLT2 [62]. Il FIGARO-DKD ha testato l’efficacia del finerenone in aggiunta a trattamento con RAASi nel ridurre il rischio di eventi CV, essendo l’endpoint primario misurato il composito di morte CV, infarto del miocardio non fatale, ictus non fatale e ospedalizzazione per scompenso cardiaco. Il trial ha dimostrato, in un follow-up di 3.4 anni, una riduzione del rischio significativa, del 13%, dell’endpoint primario nel gruppo finerenone rispetto al placebo. L’incidenza di iperpotassiemia era maggiore nel gruppo finerenone che nel gruppo placebo (10.8 vs. 5.3%).

 

I nuovi MRA e la nefrologia di precisione

L’interesse verso i nuovi MRA non-steroidei sta progressivamente aumentando visti i risultati dei primi studi clinici randomizzati. Al contempo, lo sviluppo clinico degli MRA è stato anche portato nell’ambito degli studi di ‘medicina di precisione’. La medicina di precisione (o nefrologia di precisione nel caso specifico) è una branca relativamente recente della ricerca che mira ad elaborare dei disegni di studio che forniscano stime, sia prognostiche che di risposta alle terapie, individualizzabili al singolo paziente [8]. Ciò non deve essere confuso con lo studio del singolo individuo. Gli studi di medicina di precisione sono comunque svolti su una moltitudine di soggetti, partendo dal concetto statistico che le stime frequentiste (quelle quindi fornite insieme ad un intervallo di confidenza e ad un parametro di variabilità) sono il risultato della sommatoria di tante singole stime individuali. Nel campo nefrologico, gli avanzamenti più recenti, da questo punto di vista, sono essenzialmente due: il miglioramento dei disegni degli studi clinici randomizzati, ad esempio attraverso l’inclusione di pazienti più omogenei e/o la randomizzazione di coloro che rispondono efficacemente al trattamento sperimentale (es. i disegni di studio adattivi) [37]; l’acquisizione, anche da altre branche della medicina, degli studi cross-over: questi particolari disegni di studio consistono nell’esporre uno stesso paziente a più sequenze di trattamento intervallate da sequenze libere dal farmaco (wash-out) [26]. È stato di recente completato uno studio cross-over in pazienti affetti da CKD, diabetica e non, che ha incluso l’MRA eplerenone, lo studio ROTATE-3 [63]. Nel ROTATE-3 sono stati arruolati con eGFR compreso tra 30 e 90 mL/min, albuminuria ≥ 100 mg/24h, ed in trattamento con RAASi. I pazienti sono stati randomizzati, dopo un breve periodo di run-in mirato a confermare la stabilità della albuminuria, a ricevere in tre successivi periodi di trattamento delle durate di quattro settimane ciascuno (intervallati da quattro settimane di wash-out) eplerenone 50 mg/die, dapagliflozin 10 mg/die oppure la combinazione di eplerenone 50 mg/die + dapagliflozin 10 mg/die. L’endpoint primario dello studio è stato quello di valutare l’entità di risposta in termini di riduzione della albuminuria in base al tipo di farmaco somministrato, ed inoltre comprendere se i pazienti rispondessero similmente ai farmaci somministrati. Lo studio ha mostrato che la albuminuria si riduceva in media del 20% in seguito alla somministrazione di dapagliflozin, del 34% in seguito a eplerenone e di ben il 53% in seguito alla combinazione dei due trattamenti. Questa osservazione è stata importante in quanto per la prima volta si è compreso l’entità della risposta antialbuminurica di un MRA in associazione ad un inibitore di SGLT2, entrambi in aggiunta allo standard of care (RAASi). Inoltre, altro risultato importante dello studio è stata l’assenza di correlazione significativa tra le risposte alle tre fasi di trattamento. Questo dimostra che gli stessi pazienti non rispondono contemporaneamente al MRA ed al SGLT2 che hanno un meccanismo di azione differente e, ancora più importante, che coloro che non rispondono ad un farmaco, possono rispondere all’altro. L’assenza di correlazione spiega quindi la maggiore efficacia antialbuminurica quando usati in contemporanea.

Il ROTATE-3 si inserisce negli studi di combinazione farmacologica, studi sempre più evocati nel setting della CKD vista, come detto nelle precedenti sezioni, la necessità di modificare più target di trattamento contemporaneamente. Le combinazioni di più farmaci con diverso meccanismo di azione hanno un razionale scientifico robusto in CKD [64]. Gli MRA, sia steroidei che non, hanno un effetto opposto sulla potassiemia rispetto agli inibitori di SGLT2, i primi associandosi ad un incremento dei livelli mentre i secondi ad una riduzione per inibizione del riassorbimento tubulare. Nello studio ROTATE-3 il trattamento di combinazione eplerenone+dapagliflozin era associato ad un numero di episodio di iperpotassiemia significativamente inferiore rispetto al trattamento con eplerenone da solo (p=0.003), portando quindi non solo ad un aumento dell’efficacia antialbmunirica ma anche ad una riduzione dell’incidenza di uno dei più temibili effetti avversi. Inoltre MRA e SGLT2i hanno effetti sinergici di nefroprotezione riducendo entrambi la glomerulosclerosi e la progressione del danno renale. Simili effetti sinergici sono presenti tra MRA e ERA e tra ERA e SGLT2i (Tabella 2).

Classe del farmaco Meccanismo di azione Reazioni avverse Effetto sinergico con ERA
 

ERA (agonisti selettivi del recettore dell’endotelina tipo A)

 

Aumentano il flusso renale, riducono le alterazioni dei podociti, lo stress ossidativo, la sclerosi glomerulare e l’infiammazione.

 

 

Ritenzione di liquidi o ipervolemia e anemia.

RAASi (inibitori del sistema renina angiotensina aldosterone)

Riducono la pressione intraglomerulare tramite la vasodilatazione delle arteriole efferenti e l’incremento della produzione di prostaglandine.

Riducono la glomerulosclerosi, la proliferazione cellulare, la fibrosi tubulo-interstiziale e l’infiammazione.

Aumento dei livelli creatinina sierica, iperkaliemia, anemia e tosse.

Sia l’ATII che l’endotelina

(ET) -1 causano un aumento della produzione della matrice extracellualare e della fibrosi tubulo interstiziale.

L’ATII e l’aldosterone stimolano la produzione di ET-1 nei dotti collettori.

Aldosterone e ET-1 hanno un effetto opposto a livello dell’Enac.

Negli studi di fase due il trattamento combinato con ERA e RAASi ha dimostrato una migliore efficacia nel controllo della proteinuria rispetto al trattamento con solo RAASi.

 

SGLT2i (inibitori del cotrasporto sodio glucosio)

Riducono il riassorbimento di sodio e glucosio nel tratto prossimale del tubulo renale.

Aumentano l’apporto di sodio alla macula densa con conseguente normalizzazione del feedback tubulo glomerulare e riduzione dell’iperfiltrazione.

Infezioni del tratto genito-urinario, amputazione degli arti inferiori, cheto acidosi e insufficienza renale acuta.

La natriuresi indotta dagli SGLT2i può controbilanciare la ritenzione di fluidi (effetto avverso frequente del trattamento con ERA).

Sia gli ERA che gli SGLT2i riducono la rigidità vascolare, la disfunzione endoteliale, la sclerosi glomerulare, lo stress ossidativo e l’infiammazione.

 

Antagonisti del recettore mineralcorticoide (MRA) non steroidei Presentano una maggiore selettività e affinità per il recettore mineralcorticoide rispetto agli MRA steroiodei. Promuovono la degradazione e l’inattivazione dell’ENac con conseguente natriuresi. Iperkaliemia.

Gli MRA non steroidei e gli ERA causano rispettivamente un incremento e una riduzione dell’attività dell’ENac. La somministrazione sinergica potrebbe quindi ridurre la probabile ritenzione di fluidi conseguente al trattamento con ERA.

Sia gli ERA che gli MRA non steroidei determinano una riduzione della fibrosi e dell’infiammazione renale.

Tabella 2: Meccanismo di azione e potenziale effetto sinergico degli ERA in associazione con RAASi, SGLT2i e MRA non steroidei.

L’implementazione degli studi di associazione farmacologica in pazienti CKD sarà nel prossimo futuro una tappa importante per la ricerca clinica.  Relativamente ai nuovi MRA, è già in corso uno studio, il COmbinatioN effect of FInerenone anD EmpaglifloziN in participants with chronic kidney disease and type 2 diabetes using an UACR Endpoint study (CONFIDENCE), che valuterà l’efficacia antiproteinurica della combinazione finerenone+empagliflozin rispetto ai singoli trattamenti, in pazienti con CKD nelle fasi iniziali di malattia [65].

 

Conclusioni

La progressione verso la KF è uno dei principali “unmet clinical need” nella CKD, anche rispetto al rischio cardiovascolare che, negli ultimi anni, ha mostrato una progressiva diminuzione secondaria alla introduzione di terapie cardiovascolari più efficaci.

Il mancato miglioramento della prognosi renale dei pazienti con CKD è da attribuirsi in larga parte alla assenza in questi anni di nuovi farmaci nefroprotettivi.  Il rischio residuo nei pazienti trattati con la terapia standard, cioè i RAASi, resta infatti molto alto.  Ai RAASi, di recente, si sono aggiunti gli inibitori di SGLT2. Tuttavia, anche dopo uso combinato di queste due diverse classi di farmaci, il rischio di progressione della nefropatia verso la fase dialitica permane ancora significativo.

Il finerenone rappresenta un importante avanzamento nella storia della nefroprotezione in quanto va a riempire il vuoto della terapia mirata in primis a ridurre l’infiammazione e la fibrosi nella CKD con la minimizzazione degli eventi avversi tipici dei MRA steroidei, in particolare l’iperpotassiemia. I dati del FIDELIO-DKD dimostrano l’efficacia di finerenone sulla nefroprotezione a lungo termine in pazienti diabetici e con CKD ad alto rischio di progressione verso la fase dialitica anche se trattati con RAASi e inibitori di SGLT2.

 

Bibliografia

  1. Kidney Disease Improving Global Outcomes Work Group (2013). Chapter 4: other complications of CKD:  CVD, medication dosage, patient safety, infections, hospitalizations, and caveats for investigating complications of CKD. Kidney Int. Suppl. 3, 91–111. https://doi.org/10.1038/kisup.2012.67
  2. De Nicola L, Provenzano M, Chiodini P, Borrelli S, Garofalo C, Pacilio M, Liberti ME, Sagliocca A, Conte G, Minutolo R. Independent Role of Underlying Kidney Disease on Renal Prognosis of Patients with Chronic Kidney Disease under Nephrology Care. PLoS One. 2015 May 20;10(5):e0127071. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0127071
  3. Ballew SH, Matsushita K. Cardiovascular Risk Prediction in CKD. Semin Nephrol. 2018 May;38(3):208-216. https://doi.org/10.1016/j.semnephrol.2018.02.002
  4. Kalantar-Zadeh K, Jafar TH, Nitsch D, Neuen BL, Perkovic V. Chronic kidney disease. Lancet. 2021 Aug 28;398(10302):786-802. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00519-5.
  5. Provenzano M, Coppolino G, De Nicola L, Serra R, Garofalo C, Andreucci M, Bolignano D. Unraveling Cardiovascular Risk in Renal Patients: A New Take on Old Tale. Front Cell Dev Biol. 2019 Dec 3;7:314. https://doi.org/10.3389/fcell.2019.00314.
  6. Xie Y., Bowe B., Mokdad A. H., Xian H., Yan Y., Li T. et al. (2018). Analysis of the global burden of disease study highlights the global, regional, and national trends of chronic kidney disease epidemiology, https://doi.org/10.1016/j.kint.2018.04.011.
  7. De Zeeuw D, Heerspink HJL. Time for clinical decision support systems tailoring individual patient therapy to improve renal and cardiovascular outcomes in diabetes and nephropathy. Nephrol Dial Transplant. 2020 Mar 1;35(Suppl 2):ii38-ii42. https://doi.org/10.1093/ndt/gfaa013.
  8. Provenzano M, De Nicola L, Pena MJ, Capitoli G, Garofalo C, Borrelli S, Gagliardi I, Antolini L, Andreucci M. Precision Nephrology Is a Non-Negligible State of Mind in Clinical Research: Remember the Past to Face the Future. Nephron. 2020;144(10):463-478. https://doi.org/10.1159/000508983.
  9. Mayer G. Editorial: precision medicine in nephrology. Nephrol Dial Transplant. 2021 Jun 22;36(Suppl 2):1-2. https://doi.org/10.1093/ndt/gfaa366.
  10. Webster AC, Nagler EV, Morton RL, Masson P. Chronic Kidney Disease. Lancet. 2017 Mar 25;389(10075):1238-1252. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(16)32064-5.
  11. Provenzano M, Mancuso C, Garofalo C, De Nicola L, Andreucci M. [Temporal variation of Chronic Kidney Disease’s epidemiology]. G Ital Nefrol. 2019 Apr;36(2):2019-vol2. Italian. PMID: 30983174. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30983174/
  12. Lozano, R., Naghavi, M., Foreman, K., Lim, S., Shibuya, K., Aboyans, V., et al. (2012). Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of disease study 2010. Lancet 380, 2095–2128. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(12)61728-0.
  13. Murray C. J., and Lopez A. D. (2013). Measuring the global burden of disease. N. Engl. J. Med. 369, 448–457. https://doi.org/10.1056/NEJMra1201534
  14. International Diabetes Federation 2019. IDF Diabetes Atlas, 9th edn. https://diabetesatlas.org/en/  [accessed 18 May 2020]; 2. Wu B, et al. BMJ Open Diabetes Res Care 2016;4:e000154
  15. Deng Y, Li N, Wu Y, et al. Global, Regional, and National Burden of Diabetes-Related Chronic Kidney Disease From 1990 to 2019. Front Endocrinol (Lausanne). 2021 Jul 1;12:672350. https://doi.org/10.3389/fendo.2021.672350.
  16. ERA-EDTA Registry: ERA-EDTA Registry Annual Report 2019. Amsterdam UMC, location AMC, Department of Medical Informatics, Amsterdam, the Netherlands, 2021. https://www.era-online.org/en/registry/publications/annual-reports/
  17. Nitsch D, Grams M, Sang Y, Black C, Chronic Kidney Disease Prognosis Consortium et al. Associations of estimated glomerular filtration rate and albuminuria with mortality and renal failure by sex: a meta-analysis. BMJ. 2013 Jan 29;346:f324. https://doi.org/10.1136/bmj.f324.
  18. Chronic Kidney Disease Prognosis Consortium, Astor BC, Matsushita K, Gansevoort RT, van der Velde M. et al. Lower estimated glomerular filtration rate and higher albuminuria are associated with mortality and end-stage renal disease. A collaborative meta-analysis of kidney disease population cohorts. Kidney Int. 2011 Jun;79(12):1331-40. https://doi.org/10.1038/ki.2010.550.
  19. Provenzano M, Garofalo C, Chiodini P, Mancuso C, Barbato E, De Nicola L, Andreucci M. Ruolo della proteinuria nella ricerca clinica: per ogni vecchia risposta, una nuova domanda [Role of proteinuria in clinical research: for each old-answer, a new key-question.]. Recenti Prog Med. 2020 Feb;111(2):74-81. Italian. https://doi.org/10.1701/3309.32797.
  20. Gansevoort RT, Matsushita K, van der Velde M, Astor BC, Woodward M, Levey AS, de Jong PE, Coresh J; Chronic Kidney Disease Prognosis Consortium. Lower estimated GFR and higher albuminuria are associated with adverse kidney outcomes. A collaborative meta-analysis of general and high-risk population cohorts. Kidney Int. 2011 Jul;80(1):93-104. https://doi.org/10.1038/ki.2010.531.
  21. Provenzano M, Chiodini P, Minutolo R, Zoccali C, Bellizzi V, Conte G, Locatelli F, Tripepi G, Del Vecchio L, Mallamaci F, Di Micco L, Russo D, Heerspink HJL, De Nicola L. Reclassification of chronic kidney disease patients for end-stage renal disease risk by proteinuria indexed to estimated glomerular filtration rate: multicentre prospective study in nephrology clinics. Nephrol Dial Transplant. 2020 Jan 1;35(1):138-147. https://doi.org/10.1093/ndt/gfy217.
  22. Matsushita K, Coresh J, et al. Estimated glomerular filtration rate and albuminuria for prediction of cardiovascular outcomes: a collaborative meta-analysis of individual participant data. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015 Jul;3(7):514-25. https://doi.org/10.1016/S2213-8587(15)00040-6.
  23. Waijer SW, de Vries ST, Busch R, Xie D et al. Large Between-Patient Variability in eGFR Decline before Clinical Trial Enrollment and Impact on Atrasentan’s Efficacy: A Post Hoc Analysis from the SONAR Trial. J Am Soc Nephrol. 2021 Nov;32(11):2731-2734. https://doi.org/10.1681/ASN.2021040498.
  24. Heerspink HJL, Greene T, Tighiouart H, Gansevoort RT, Coresh J, Simon AL, Chan TM, Hou FF, Lewis JB, Locatelli F, Praga M, Schena FP, Levey AS, Inker LA; Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration. Change in albuminuria as a surrogate endpoint for progression of kidney disease: a meta-analysis of treatment effects in randomised clinical trials. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019 Feb;7(2):128-139. https://doi.org/10.1016/S2213-8587(18)30314-0.
  25. Lambers Heerspink HJ, Weldegiorgis M, Inker LA, Gansevoort R, Parving HH, Dwyer JP, Mondal H, Coresh J, Greene T, Levey AS, de Zeeuw D. Estimated GFR decline as a surrogate end point for kidney failure: a post hoc analysis from the Reduction of End Points in Non-Insulin-Dependent Diabetes With the Angiotensin II Antagonist Losartan (RENAAL) study and Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT). Am J Kidney Dis. 2014 Feb;63(2):244-50. https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2013.09.016.
  26. Provenzano M, Rotundo S, Chiodini P, Gagliardi I, Michael A, Angotti E, Borrelli S, Serra R, Foti D, De Sarro G, Andreucci M. Contribution of Predictive and Prognostic Biomarkers to Clinical Research on Chronic Kidney Disease. Int J Mol Sci. 2020 Aug 14;21(16):5846. https://doi.org/10.3390/ijms21165846.
  27. Perco P, Pena M, Heerspink HJL, Mayer G. Multimarker panels in diabetic kidney disease:  the way to improved clinical trial design and clinical practice?. Kidney Int Rep. 2018 Dec; 4(2): 212–21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30775618/
  28. Mayer G, Heerspink HJ, Aschauer C, Heinzel A, Heinze G, Kainz A, et al. Systems biology-derived biomarkers to predict progression of renal function decline in type 2 diabetes. Diabetes Care. 2017; 40(3): 391–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28077457/
  29. De Vries JK, Levin A, Loud F, Adler A, Mayer G, Pena MJ. Implementing personalized medicine in diabetic kidney disease: stakeholders’ perspectives. Diabetes Obes Metab. 2018; 20(Suppl 3): 24–9, https://doi.org/10.1111/dom.13412.
  30. Pena MJ, Stenvinkel P, Kretzler M, Adu D, Agarwal SK, Coresh J, et al. Strategies to improve monitoring disease progression, assessing cardiovascular risk, and defining prognostic biomarkers in chronic kidney disease. Kidney Int. 2017 Oct; 7(2): 107–13. https://doi.org/10.1016/j.kisu.2017.07.005.
  31. Schievink B, de Zeeuw D, Parving H, Rossing P, Lambers Heerspink HJ. The renal protective effect of Angiotensin Receptor Blockers depends on intra- individual response variation in multiple risk markers. Br J Clin Pharmacol 2015:n/a-n/a. https://doi.org/10.1111/bcp.12655.
  32. Petrykiv SI, de Zeeuw D, Persson F, Rossing P, Gansevoort RT, Laverman GD, Heerspink HJL. Variability in response to albuminuria-lowering drugs: true or random? Br J Clin Pharmacol. 2017 Jun;83(6):1197-1204 https://doi.org/10.1111/bcp.13217.
  33. Provenzano M, Maritati F, Abenavoli C, Bini C, Corradetti V, La Manna G, Comai G. Precision Nephrology in Patients with Diabetes and Chronic Kidney Disease. Int J Mol Sci. 2022 May 20;23(10):5719. https://doi.org/10.3390/ijms23105719.
  34. Koomen JV, Stevens J, Bakris G, Correa-Rotter R, Hou FF, Kitzman DW, Kohan D, Makino H, McMurray JJV, Parving HH, Perkovic V, Tobe SW, de Zeeuw D, Heerspink HJL. Inter-individual variability in atrasentan exposure partly explains variability in kidney protection and fluid retention responses: A post hoc analysis of the SONAR trial. Diabetes Obes Metab. 2021 Feb;23(2):561-568. https://doi.org/10.1111/dom.14252.
  35. Minutolo R, Gabbai FB, Provenzano M, Chiodini P, Borrelli S, Garofalo C, Sasso FC, Santoro D, Bellizzi V, Conte G, De Nicola L. Cardiorenal prognosis by residual proteinuria level in diabetic chronic kidney disease: pooled analysis of four cohort studies. Nephrol Dial Transplant. 2018 Nov 1;33(11):1942-1949. https://doi.org/10.1093/ndt/gfy032.
  36. Minutolo R, Lapi F, Chiodini P, Simonetti M, Bianchini E, Pecchioli S, Cricelli I, Cricelli C, Piccinocchi G, Conte G, De Nicola L. Risk of ESRD and death in patients with CKD not referred to a nephrologist: a 7-year prospective study. Clin J Am Soc Nephrol. 2014 Sep 5;9(9):1586-93. https://doi.org/10.2215/CJN.10481013.
  37. Heerspink HJL, Parving HH, Andress DL, Bakris G et al. Atrasentan and renal events in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease (SONAR): a double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet. 2019 May 11;393(10184):1937-1947. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)30772-X.
  38. Giugliano D, Maiorino MI, Bellastella G, Esposito K. The residual cardiorenal risk in type 2 diabetes. Cardiovasc Diabetol. 2021 Feb 5;20(1):36. https://doi.org/10.1186/s12933-021-01229-2.
  39. Oshima M, Neuen BL, Li J, Perkovic V et al. Early Change in Albuminuria with Canagliflozin Predicts Kidney and Cardiovascular Outcomes: A PostHoc Analysis from the CREDENCE Trial. J Am Soc Nephrol. 2020 Dec;31(12):2925-2936. https://doi.org/10.1681/ASN.2020050723.
  40. Kolkhof P, Jaisser F, Kim SY, Filippatos G, Nowack C, Pitt B. Steroidal and Novel Non-steroidal Mineralocorticoid Receptor Antagonists in Heart Failure and Cardiorenal Diseases: Comparison at Bench and Bedside. Handb Exp Pharma-col. 2017;243:271-305. https://doi.org/10.1007/164_2016_76.
  41. Gomez-Sanchez E, Gomez-Sanchez CE. The multifaceted mineralocorticoid receptor. Compr Physiol 2014;4:965–994. https://doi.org/10.1002/cphy.c130044.
  42. Rogerson FM, Fuller PJ. Mineralocorticoid action. Steroids. 2000 Feb;65(2):61-73. https://doi.org/10.1016/s0039-128x(99)00087-2.
  43. Selye H, Hall CE, Rowley EM. Malignant Hypertension Produced by Treatment with Desoxycorticosterone Acetate and Sodium Chloride. Can Med Assoc J. 1943 Aug;49(2):88-92. PMID: 20322846; PMCID: PMC1827836. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20322846/
  44. Weber KT, Brilla CG. Pathological hypertrophy and cardiac interstitium. Fibrosis and renin-angiotensin-aldosterone system. Circulation. 1991 Jun;83(6):1849-65. https://doi.org/10.1161/01.cir.83.6.1849.
  45. Chun TY, Pratt JH (2005) Aldosterone increases plasminogen activator inhibitor-1 synthesis in rat cardiomyocytes. Mol Cell Endocrinol 239:55–61. https://doi.org/10.1016/j.mce.2005.03.016.
  46. Provenzano M, Andreucci M, Garofalo C, Faga T, Michael A, Ielapi N, Grande R, Sapienza P, Franciscis S, Mastroroberto P, Serra R. The Association of Matrix Metalloproteinases with Chronic Kidney Disease and Peripheral Vascular Disease: A Light at the End of the Tunnel? Biomolecules. 2020 Jan 17;10(1):154. https://doi.org/10.3390/biom10010154.
  47. Staessen J, Lijnen P, Fagard R, Verschueren LJ, Amery A. Rise in plasma concentration of aldosterone during long-term angiotensin II suppression. J Endocrinol. 1981 Dec;91(3):457-65. https://doi.org/10.1677/joe.0.0910457.
  48. Wei L, Struthers AD, Fahey T, Watson AD, Macdonald TM. Spironolactone use and renal toxicity: population based longitudinal analysis. BMJ 2010;340: c1768–c1768, https://doi.org/10.1136/bmj.c1768.
  49. Pitt B, Remme W, Zannad F, Neaton J, Martinez F, Roniker B, Bittman R, Hurley S, Kleiman J, Gatlin M. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med 2003; 348:1309–1321. https://doi.org/10.1056/NEJMoa030207.
  50. Zannad F, McMurray JJ, Krum H, van Veldhuisen DJ, Swedberg K, Shi H, Vincent J, Pocock SJ, Pitt B. Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms. N Engl J Med 2011;364:11–21. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1009492.
  51. Charytan DM, Himmelfarb J, Ikizler TA, Raj DS et al. Safety and cardiovascular efficacy of spironolactone in dialysis-dependent ESRD (SPin-D): a randomized, placebocontrolled, multiple dosage trial. Kidney Int 2019;95:973–982. https://doi.org/10.1016/j.kint.2018.08.034.
  52. Agarwal R, Kolkhof P, Bakris G, Bauersachs J, Haller H, Wada T, Zannad F. Steroidal and non-steroidal mineralocorticoid receptor antagonists in cardiorenal medicine. Eur Heart J. 2021 Jan 7;42(2):152-161. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaa736.
  53. Kolkhof P, Delbeck M, Kretschmer A, Steinke W, Hartmann E, Ba¨rfacker L, Eitner F, Albrecht-Ku¨pper B, Scha¨fer S. Finerenone, a novel selective nonsteroidal mineralocorticoid receptor antagonist protects from rat cardiorenal injury. J Cardiovasc Pharmacol 2014;64:69–78. https://doi.org/10.1097/FJC.0000000000000091.
  54. Platt D, Pauli H. Studies on organ- and subcellular distribution of 3H-spironolactone in animals. Arzneimittelforschung 1972;22:1801–1802. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4677078/
  55. Heinig R, Kimmeskamp-Kirschbaum N, Halabi A, Lentini S. Pharmacokinetics of the Novel Nonsteroidal Mineralocorticoid Receptor Antagonist Finerenone (BAY 94-8862) in Individuals With Renal Impairment. Clin Pharmacol Drug Dev. 2016 Nov;5(6):488-501. https://doi.org/10.1002/cpdd.263.
  56. Grune J, Beyhoff N, Smeir E, Chudek R, Blumrich A, Ban Z, Brix S, Betz IR, Schupp M, Foryst-Ludwig A, Klopfleisch R, Stawowy P, Houtman R, Kolkhof P, Kintscher U. Selective mineralocorticoid receptor cofactor modulation as molecular basis for finerenone’s antifibrotic activity. Hypertension 2018;71:599–608. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.117.10360.
  57. Bärfacker L, Kuhl A, Hillisch A, Grosser R, Figueroa-Pérez S, Heckroth H, Nitsche A, Ergüden JK, Gielen-Haertwig H, Schlemmer KH, Mittendorf J, Paulsen H, Platzek J, Kolkhof P. Discovery of BAY 94-8862: a nonsteroidal antagonist of the mineralocorticoid receptor for the treatment of cardiorenal diseases. ChemMedChem. 2012 Aug;7(8):1385-403. https://doi.org/10.1002/cmdc.201200081.
  58. Fagart J, Hillisch A, Huyet J, Bärfacker L, Fay M, Pleiss U, Pook E, Schäfer S, Rafestin-Oblin ME, Kolkhof P. A new mode of mineralocorticoid receptor antagonism by a potent and selective nonsteroidal molecule. J Biol Chem. 2010 Sep 24;285(39):29932-40. https://doi.org/10.1074/jbc.M110.131342.
  59. Bakris GL, Agarwal R, Anker SD, Pitt B, Ruilope LM, Rossing P, Kolkhof P, Nowack C, Schloemer P, Joseph A, Filippatos G; FIDELIO-DKD Investigators. Effect of Finerenone on Chronic Kidney Disease Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2020 Dec 3;383(23):2219-2229. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2025845.
  60. Pitt B, Filippatos G, Agarwal R, Anker SD, Bakris GL, Rossing P, Joseph A, Kolkhof P, Nowack C, Schloemer P, Ruilope LM; FIGARO-DKD Investigators. Cardiovascular Events with Finerenone in Kidney Disease and Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2021 Dec 9;385(24):2252-2263. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2110956.
  61. Rossing P, Filippatos G, Agarwal R, et al.; FIDELIO-DKD Investigators. Finerenone in Predominantly Advanced CKD and Type 2 Diabetes With or Without Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitor Therapy. Kidney Int Rep. 2021 Oct 14;7(1):36-45, https://doi.org/10.1016/j.ekir.2021.10.008.
  62. Rossing P, Anker SD, Filippatos G, Pitt B, Ruilope LM, Birkenfeld AL, McGill JB, Rosas SE, Joseph A, Gebel M, Roberts L, Scheerer MF, Bakris GL, Agarwal R. Finerenone in Patients With Chronic Kidney Disease and Type 2 Diabetes by Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitor Treatment: The FIDELITY Analysis. Diabetes Care. 2022 Aug 15:dc220294. https://doi.org/10.2337/dc22-0294.
  63. Provenzano M, Puchades MJ, Garofalo C, Jongs N, D’Marco L, Andreucci M, De Nicola L, Gorriz JL, Heerspink HJL; ROTATE-3 study group; ROTATE-3 study group members. Albuminuria-Lowering Effect of Dapagliflozin, Eplerenone, and Their Combination in Patients with Chronic Kidney Disease: A Randomized Crossover Clinical Trial. J Am Soc Nephrol. 2022 Aug;33(8):1569-1580. https://doi.org/10.1681/ASN.2022020207.
  64. Provenzano M, Andreucci M, Garofalo C, Minutolo R, Serra R, De Nicola L. Selective endothelin A receptor antagonism in patients with proteinuric chronic kidney disease. Expert Opin Investig Drugs. 2021 Mar;30(3):253-262. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33356648/.
  65. Green JB, Mottl AK, Bakris G, Heerspink HJL, Mann JFE, McGill JB, Nangaku M, Rossing P, Scott C, Gay A, Agarwal R. Design of the COmbinatioN effect of FInerenone anD EmpaglifloziN in participants with chronic kidney disease and type 2 diabetes using an UACR Endpoint study (CONFIDENCE). Nephrol Dial Transplant. 2022 Jun 14:gfac198. https://doi.org/10.1093/ndt/gfac198.

A narrative review on arteriovenous fistula for hemodialysis

Abstract

Vascular access is the lifeline for hemodialysis patients. Autologous artero-venous fistula (AVF) is still the most popular vascular access for hemodialysis even if declining during the last decades. Compared to central venous catheters and vascular grafts, AVF is characterized by a lower risk of infection and lower number of hospitalizations, and by a better quality of life, higher dialysis efficiency, and more prolonged life expectancy for patients. Since the year 1966 when the two surgeons Cimino and Brescia had the idea of connecting the forearm vein and artery for chronic dialysis, several data have accumulated on surgical procedures, positioning of AVF (distal vs proximal), time for the first use, monitoring and surveilling.

All guidelines suggest that special care should be given by monitoring and surveilling AVF to avoid its failure or fatal closing. Attention should be paid to the patient’s vasculature before surgery, through the “maturation” phase and chronic use. Indeed, AVF requires constant and careful care. The crucial role is played by the patient itself in cooperation with devoted clinical staff participated by skilled nurses, nephrologists, surgeons, radiologists, and sonographers.

Literature on AVF is evaluated and guidelines suggestions reported as well as the data attained by the Accesso Vascolare per Emodialisi (AVE) project. This project aimed to evaluate the benefits of monitoring and surveilling, operated by a multidisciplinary team on dialysis adequacy, AVF longevity, and patient’s mortality.

Keywords: artero-venous fistula, dialysis, mortality, monitoring, surveilling

Sorry, this entry is only available in Italian.

Introduzione

La fistola artero-venosa interna (FAV) fu concepita dai medici Cimino e Brescia nel 1966, quale superamento dello shunt artero-venoso esterno di Quinton-Scribner [1, 2].

La FAV resta l’accesso vascolare migliore ed è considerata la “lifeline” per il paziente in dialisi cronica essendo superiore agli altri accessi vascolari, quali catetere venoso centrale e protesi, rispetto ai quali presenta maggiore longevità, minor rischio di infezioni e formazione di trombi, ed assicura maggiore sopravvivenza al paziente [37]. 

La visualizzazione dell’intero documento è riservata a Soci attivi, devi essere registrato e aver eseguito la Login con utente e password.

Quantitative imaging in nephrology: limits and potentials of elastosonography

Abstract

Chronic kidney disease is characterized by increasingly amplified fibrotic processes regardless of etiology. The severity of renal fibrosis seems to correlate with an increased risk of end-stage renal disease; therefore, monitoring of renal fibrosis over time may play an important role in the follow-up of both focal and diffuse renal diseases and in evaluating the response to treatments. Renal biopsy is the only method capable of providing objective and comparable information on the extent of fibrosis, but it is not suitable for outpatient monitoring of chronic kidney disease due to its invasiveness. Elastosonography is an innovative and non-invasive ultrasound method that allows the measurement of tissue elasticity through the transmission of mechanical waves and the measurement of their propagation speed. Although some authors have demonstrated the usefulness of elastosonographic techniques for the quantification of liver fibrosis, few studies have investigated the applications of elastosonography in renal pathology. Furthermore, the depth of native kidneys, the high anisotropy of the renal tissue, and the possibility of examining only a small region of interest currently limit its spread in clinical practice. The aim of this review is to examine the physical principles of elastosonography and to review the latest evidence about the possible applications of the ARFI (acoustic radiation force impulse) technique in the study of kidney diseases.

Keywords: ultrasound, fibrosis, renal elastosonography, ARFI, quantitative imaging

Sorry, this entry is only available in Italian.

Introduzione

La malattia renale cronica (Chronic Kidney Disease, CKD) è una condizione patologica ad elevata prevalenza nella popolazione generale, caratterizzata da alterazioni della funzione renale e/o anomalie strutturali presenti per più di tre mesi, con variabile tendenza alla progressione verso forme più gravi di insufficienza d’organo [1]. Sebbene numerose patologie del parenchima, dei vasi o delle vie escretrici (sia primitive che secondarie) possano provocare la CKD, la fibrosi d’organo rappresenta la caratteristica comune a tutti i differenti meccanismi patogenetici responsabili di danno renale. Il grado di fibrosi sembra inoltre essere correlato con un maggior rischio di progressione verso l’End Stage Renal Disease (ESRD), pertanto possiede un elevato valore predittivo negativo per l’outcome delle patologie renali croniche [2]. 

La visualizzazione dell’intero documento è riservata a Soci attivi, devi essere registrato e aver eseguito la Login con utente e password.

Sonographic artifacts in nephrology

Abstract

The huge spreading of sonography in the field of nephrology led to the use of more performant equipment with construction of better quality images, but with an unfavorable signal/noise ratio, that bring to the generation of artifacts: false signals which creates images not corresponding to reality.

Interaction between ultrasounds and biological structures generates a lot of physical phenomena: reflection, dispersion, absorption and diffraction; these elements create not only the images but also the artifacts.

The artifacts, which don’t correspond to anatomic reality, could be related to the extreme difference of acoustic impedance between the biological structures, or to an error in the settings of B-Mode and color-doppler functions.

Sometimes they can be dangerous and make a diagnosis hard, but most of the time they are useful and pathognomonic of a lesion or physiologic structure.

It’s fundamental for the sonographer being able to discern between real to artifact; the rule is that everything that is repeated in all scans with different insonation angles is true, while what is not repeated in all scans can be an artifact.

Keywords: B-mode artifacts, Colordoppler artifacts, nephrological sonography

Sorry, this entry is only available in Italian.

Introduzione

L’utilizzo degli ultrasuoni (US) in ambito nefrologico va considerata una pratica comune: oltre ad essere uno strumento fondamentale in ambito diagnostico, essi rappresentano una guida imprescindibile nelle procedure interventistiche. Nella pratica clinica nefrologica, infatti, nel corso degli anni l’ambito di applicazione ecografico si è sempre più ampliato includendo oltre all’apparato urinario differenti altri organi ed apparati, sia per le molteplici relazioni fisiopatologiche che i reni creano con gli altri organi che per l’evoluzione clinico-interventistica che il nefrologo ha assunto negli ultimi anni. Quindi lo stesso si trova a doversi relazionare con le immagini ecografiche di organi quali polmone e pleura, organi addominali (fegato, colecisti, pancreas), organi della regione cervicale (paratiroidi), strutture vascolari (arterie e vene degli arti superiori e fistole artero-venose).

L’upgrade tecnologico degli ultimi 30 anni ha consegnato al nefrologo strumenti sempre più performanti, capaci di un maggiore potere di risoluzione ma al tempo stesso con un rapporto segnale/rumore sfavorevole.

 

La visualizzazione dell’intero documento è riservata a Soci attivi, devi essere registrato e aver eseguito la Login con utente e password.

Left atrial appendage occlusion as replacement of coumarin anticoagulants in calciphylaxis

Abstract

Calcific uremic arteriolopathy (CUA), often referred to as calciphylaxis, is a rare condition potentially life-threatening seen in 1-4% of patients with kidney failure on chronic dialysis. Pathogenesis is not clear, but several risk factors have been identified, one of the most known among them is coumarin anticoagulants therapy (tAC). When CUA occurs, tAC is contraindicated: the left atrial appendage occlusion, in dialysed patients affected by non-valvular atrial fibrillation, could be contemplated in replacement of tAC, that should be considered by nephrologist and discussed by a multidisciplinary team including cardiologists.

Keywords : Calciphylaxis, Warfarin, anticoagulant therapy, left atrial appendage occlusion, chronic kidney disease

Sorry, this entry is only available in Italian.

Introduzione

L’arteriolopatia uremica calcifica, nota anche come calcifilassi, è una patologia calcifica vascolare caratterizzata da occlusione dei piccoli vasi del tessuto adiposo sottocutaneo e del derma, e si accompagna ad un elevato tasso di mortalità. Colpisce prevalentemente i pazienti affetti da malattia renale cronica (MRC) terminale in trattamento renale sostitutivo, popolazione già di per sé predisposta all’insorgenza di calcificazioni extra scheletriche.

La CUA si manifesta con ischemia e necrosi cutanea secondaria alla deposizione di calcio nella tonaca media delle arteriole con conseguente fibrosi dell’intima, riduzione del lume vascolare e trombosi del vaso. Il decorso è  caratterizzato da due fasi della malattia, spesso coesistenti: la fase d’esordio, insidiosa, è distinta dalla comparsa di semplice eritema laminare; la seconda fase invece è rapidamente progressiva, con evoluzione ischemica e conseguente necrosi tessutale. Nella maggior parte dei casi, il pattern di distribuzione delle lesioni è di tipo “centrale” (addome e glutei) dove si dispone la maggior parte del tessuto adiposo, alternativamente può avere un pattern “distale” (arti), anche se la malattia teoricamente può colpire qualsiasi distretto corporeo [1, 2, 3].

I principali fattori di rischio noti comprendono: alterazione del prodotto calcio-fosforo, l’iper- e l’ipoparatiroidismo, la terapia con anticoagulanti cumarinici, gli stati di ipercoagulabilità, la malnutrizione o l’obesità.

La diagnosi si basa clinicamente sulla triade data da malattia renale avanzata/trattamento dialitico, due o più ulcere necrotiche dolenti e pattern di presentazione tipico; per la conferma diagnostica ci si avvale di imaging radiografico, che documenta le calcificazioni dei piccoli vasi, e dell’accertamento bioptico quando possibile.

La diagnosi differenziale si pone con numerose altre patologie, tra cui: necrosi da warfarin, vasculiti, embolizzazione colesterinica, porpora fulminante, vasculite da ossalati, crioglobulinemie.

Il trattamento si fonda su tre cardini:

  • gestione delle lesioni cutanee: antidolorifici, curettage chirurgico, terapia iperbarica, gestione del rischio infettivo;
  • modificazione dei fattori di rischio, ove possibile: sospensione della tAC, ottimizzazione del metabolismo calcio-fosforo, sospensione della vitamina D e dei suoi metaboliti, sospensione dei chelanti del fosforo a base di calcio;
  • inibizione/chelazione del processo di calcificazione: utilizzo off label del sodio tiosolfato (STS) [1, 2, 3]; attualmente in fase di studio il SNF472 [4].

 

Caso clinico

Riportiamo il caso di una donna caucasica di anni 60, affetta da malattia renale cronica di causa misconosciuta, in trattamento dialitico peritoneale per 6 anni e successivamente passata a trattamento emodialitico (dapprima con ritmo trisettimanale, quindi quadri-settimanale per elevati incrementi ponderali interdialitici) da fistola artero-venosa nativa a maggio 2020. In anamnesi si segnala: ipertensione arteriosa di lunga data, cardiopatia ipertensiva ad evoluzione ipocinetica (potatrice di ICD), stenosi aortica moderato-severa, FANV parossistica in tAC da maggio 2020, obesità. La terapia domiciliare della paziente era costituita da: Amiodarone 200mg, Amlodipina 10mg, Atorvastatina 40mg, Calcio carbonato 500mg 2cpx2, Doxazosina 4mgx2, Carvedilolo 25mgx2, Colecalciferolo 30gocce/settimana, Enalapril 10mg, Furosemide 250mgx2, Cinacalcet 60mg, Omeprazolo 20mgx2, Pregabalin 25mg, Warfarin 5mg secondo INR; la terapia intradialitica prevedeva somministrazione della regolare eparina ed Epoetina-zeta 6000UI tutte le dialisi.

Nel mese di gennaio 2021, ai regolari esami eseguiti in regime di dialisi, veniva registrato uno spiccato iperparatiroidismo accompagnato da grave iperfosforemia; inoltre la paziente lamentava agli arti inferiori intenso dolore, insorto da qualche tempo, e per il quale era stata valutata dal chirurgo vascolare, che consigliava utilizzo di calze elastiche (presidio che la paziente ha adottato senza benefici). All’osservazione del medico dializzatore gli arti inferiori della paziente presentavano lesioni cutanee necrotiche e circostante livedo reticularis ai polpacci bilateralmente; nel sospetto di CUA, la paziente veniva ricoverata. All’ingresso in reparto si prendeva atto della recente autosospensione da parte della paziente della terapia con calcio-mimetici, e dai recenti esami ematochimici si evidenziava una marcata alterazione del metabolismo calcio-fosforo (calcemia totale pari a 11.2 mg/dL – v.n. 8.8-10.2 mg/dL, fosforemia 7.8mg/dL – v.n. 2.5-4.5 mg/dL, e di paratormone 1660ng/L – v.n. 15-65ng/L). Ai restanti dati di laboratorio si segnala: quadro di anemia normocitica normocromica (Hb 9.8mg/dL – v.n. 11.8-17.5g/dL), conta e formula leucocitaria nella norma, lieve rialzo della PCR (1.89 mg/dL – v.n. 0.03-0.5 mg/dL), elettroforesi proteica nei limiti. I parametri di efficienza dialitica al momento del ricovero erano discreti con un valore Kt/V pari a 1.43 (Formula logaritmica di Daugirdas per la misurazione del Kt/V(urea)). All’esame obiettivo si confermava la presenza di ulcere dolenti ad entrambi i polpacci, di dimensioni variabili (max 5 x 3cm), con fondo necrotico ed eritema laminare circostante e con tendenza alla confluenza, già in progressione rispetto all’osservazione medica precedente. Veniva eseguito ecocolor-doppler degli arti inferiori che descriveva un asse vascolare, seppur calcifico, pervio, escludendo così ischemie dei vasi maggiori.

Nell’ipotesi di CUA venivano prontamente sospesi la tAC (sostituita dalla calciparina sottocute), i farmaci contenenti metaboliti attivi della vit-D ed i chelanti del fosforo a base di calcio; venivano reintrodotti calcio-mimetico orale (cinacalcet 60mg/die) e chelanti del fosforo privi di calcio. Successivamente si sostituiva calcio-mimetico orale con farmaco endovena (etelcalcetide cloridrato 2,5mg) nei giorni di dialisi; si avviava inoltre trattamento antalgico con bruprenorfina transdermica (20mcg/h) e morfina orale al bisogno. Sulla base del quadro clinico, la paziente iniziava trattamento con sodio tiosolfato endovena trisettimanale in infusione lenta durante l’ultima ora di dialisi con graduale titolazione del farmaco a partire da 12,5 g fino a un massimo di 25 g, quest’ultimo dosaggio mal tollerato per insorgenza di nausea e vomito, per cui proseguiva la terapia alla posologia di 18 g. Non è stato necessario aumentare la frequenza delle sedute emodialitiche in quanto la paziente era già sottoposta a un programma di quattro trattamenti settimanali (per il compromesso quadro cardiovascolare), ritenuti sufficienti, ponendo attenzione al bagno dei bicarbonati per il possibile quadro di acidosi metabolica che il sodio tiosolfato può indurre, monitorandone l’andamento con emogasanalisi venose pre- e post-dialisi.

Nelle settimane successive, malgrado il rapido intervento medico, la malattia presentava un’evoluzione rapidamente progressiva con l’estensione delle lesioni ischemiche di entrambi i polpacci fino ad impossibilità di deambulazione autonoma; si predisponeva così il trasferimento dal reparto di nefrologia a un centro riabilitativo specializzato, presso il quale venivano eseguite biopsie cutanee incisionali a cuneo, di 6 differenti siti, il cui referto risultava compatibile con il quadro di calcifilassi in 5 delle lesioni biopsiate (Fig. 1).

Fig. 1: Biopsia cutanea:
Fig. 1: Biopsia cutanea: Campioni di cute con necrosi tessutale ed ulcerazione, associata a calcificazioni dermo-ipodermiche, a sede prevalentemente vascolare, con liponecrosi del tessuto adiposo ipodermico e abbondante infiltrato infiammatorio misto subacuto, con ricca componente istiocitaria e granulocitaria neutrofila, tessuto di granulazione e fibrosi riparativa. Non evidenza di microrganismi PAS+. Reperti istologici coerenti con calcifilassi.

In aggiunta alla terapia medica, sempre presso lo stesso centro, veniva effettuato curettage chirurgico delle lesioni ed innesti cutanei sintetici bioinduttivi HMPA (esametilfosforammide) con successive periodiche medicazioni. Dopo circa due mesi di terapia combinata medica e chirurgica, si assisteva ad un progressivo miglioramento delle lesioni (Fig. 2), sino a sospensione di terapia antalgica ed a ripresa dell’autonoma deambulazione.

Fig. 2: Evoluzione delle lesioni dall’inizio del trattamento:
Fig. 2: Evoluzione delle lesioni dall’inizio del trattamento: A) Tempo 0, alcune iniziali lesioni necrotiche circoscritte con eritema laminare circostante; B) dopo 6 settimane, nonostante la tempestiva terapia, i piccoli vasi del sottocutaneo ormai trombizzati hanno causato l’espansione delle lesioni necrotiche ai polpacci con progressiva tendenza alla confluenza; C) dopo 30 settimane, grazie a curettage chirugico, innesti cutanei sintetici bioinduttivi e rimozione delle graft metalliche chirurgiche (in quasta fase grafts già assorbiti e cicatrizzati), possiamo parlare di risoluzione di malattia acuta; si possono tuttora apprezzare queste estese cicatrici bilateralmente.

In corso di ricovero e nel post degenza si assisteva a una rapida normalizzazione dei valori di paratormone, calcio e fosforo (Tabella 1). Nel mese di marzo, in concomitanza all’intervento di curettage chirurgico, si registrava rialzo degli indici di flogosi (PCR 10.63mg/dL) per sovrainfezione batterica (frequente complicanza e causa di decesso nella CUA) da E. Cloacae e S. Aureus, trattata efficacemente con terapia antibiotica secondo antibiogramma. I parametri di efficienza dialitica post ricovero erano Kt/V 1.88 (Formula logaritmica di Daugirdas per la misurazione del Kt/V(urea)).

  11/01/2021 01/02/2021 15/02/2021 01/03/2021 15/03/2021 12/04/2021
Calcio (v.n. 8.8- 10.2mg/dL) 11.2 8.75 9.63 9.63 9.28 9.53
Fosforo (v.n. 2.5 4.5 mg/dL) 7.8 5.4 1.9 4 3.1 1.8
PTH (v.n. 15-65 ng/L) 1661 880 238 320 398
PCR (v.n. 0.03-0.5 mg/dL) 1.89 1.96 4.71 10.63 1.74

RICOVERO OSPEDALIERO

Tabella 1: Andamento degli esami ematochimici nel tempo.

Superata la fase acuta della malattia si discuteva collegialmente il caso clinico con gli specialisti cardiologi per stabilire se ci fosse o meno la necessità di proseguire la terapia anticoagulante. Alla luce della rivalutazione strumentale attraverso l’esame ecocardiografico ed il monitoraggio elettrocardiografico continuo, un CHA(2)DS(2)-VASc score =7 (se ≥2 nelle donne rischio moderato-alto di stroke/TIA/embolismo sistemico), si confermava l’indicazione al trattamento anticoagulante per l’elevato rischio di recidiva aritmica.

Vista l’associazione della tAC alla CUA e l’elevato rischio emorragico della paziente che presentava un HAS-BLED score pari a 4 (se ≥3 rischio elevato di sanguinamenti maggiori, per cui è consigliato valutare alternative alla terapia anticoagulante), per ovviare ad una terapia anticoagulante orale sine die, si optava per l’intervento di LAAO (Fig. 3), che la paziente accettava; la procedura veniva eseguita senza complicanze successive ed in questo modo si poneva definitivamente fine alla tAC, con indicazione ad avvio di temporanea doppia antiaggregazione post procedurale (cardioaspirina e clopidogrel).

Fig. 3: Intervento di LAAO effettuato sulla paziente.
Fig. 3: Intervento di LAAO effettuato sulla paziente.

 

Discussione

La FANV è l’aritmia cardiaca più comune nella popolazione generale, le cui principali complicanze sono l’ictus e l’aumentata mortalità generale; la terapia con anticoagulanti cumarinici o anticoagulanti orali diretti (DOACs) è il cardine del trattamento della FANV nei pazienti con elevato rischio cardio embolico (CHA2DS2VASc >1 negli uomini e >2 nelle donne) [5].

I pazienti con malattia renale avanzata sottoposti a dialisi hanno un’elevata prevalenza ed incidenza di fibrillazione atriale, associata a sua volta ad elevata mortalità. Sappiamo inoltre che questa popolazione ha di per sé un elevato rischio di sanguinamento legato allo stato uremico. Nei pazienti affetti da malattia renale cronica avanzata, ed in trattamento emodialitico, attualmente la tAC rimane ancora la terapia di prima scelta in quanto i DOACs si associano ad un’aumentata mortalità e ad eventi emorragici e, per tale motivo, ne è sconsigliato l’utilizzo [5]. Alcuni studi però hanno sollevato dubbi in merito al reale vantaggio dell’utilizzo della tAC per la popolazione dializzata nella prevenzione dell’evento cardioembolico, e di come questa possa essere addirittura più dannosa che di reale beneficio [6]; allo stato attuale tuttavia non esistono trial randomizzati controllati in dialisi che valutino rischi e benefici della tAC rispetto alla no-therapy. Le stesse linee guida non forniscono precise indicazioni sulla terapia per la FAVN nei pazienti in trattamento emodialitico, lasciando spesso alla valutazione del nefrologo e/o cardiologo la decisione di intraprendere l’anticoagulazione sul singolo caso. Nel 2021 è stato pubblicato un’interessante studio randomizzato controllato multicentrico che ha comparato gruppi di pazienti emodializzati terapia con tAC vs Rivaroxaban 10mg, in una mediana temporale di 1.88 anni, con risultato di un rischio di stroke similare per i due gruppi ma un aumentato rischio di mortalità, eventi non cardiovascolari e di eventi emorragici maggiore per i pazienti in tAC, a supporto dell’ipotesi di come la tAC possa essere di maggior danno che beneficio nell’emodialisi e addirittura debba essere evitata, aprendo forse così la strada per il trattamento con DOACs nei pazienti emodializzati cronici [7].

Inoltre, come osservato nel nostro caso clinico, la tAC è anche uno dei principali fattori di rischio per l’insorgenza di calcifilassi a causa della down regolazione della Gla-protein matrix (MPG), una proteina prodotta dalla cellula muscolare liscia nella tonaca media della parete vascolare, la quale previene la trans differenziazione della stessa cellula muscolare in cellula osteoblastica, ed inoltre interagisce con i cristalli di idrossiapatite prevenendo così le calcificazioni. La MPG è attivata da un meccanismo di carbossilazione mediante la gamma-glutamil carbossilasi, un enzima vitamina K dipendente; la vitamina K quindi previene le calcificazioni vascolari fungendo da cofattore alla carbossilazione di MPG. Bassi livelli di MPG, inoltre, si sono visti associati ad aumentati livelli di Bone Morphogenetic Protein-2 (BMP2), la quale appartiene alla superfamiglia dei fattori di crescita, ed è coinvolta nell’induzione della differenziazione osteoclastica delle cellule muscolari, creazione ex novo di calcificazioni e calcificazioni extra vascolari. Gli antagonisti della vitamina K, quali il warfarin, interferendo con questi meccanismi, sono così promotori del processo di calcificazione extra scheletrica, in sinergia con altri fattori di rischio già di per sé presenti nel paziente con insufficienza renale cronica avanzata (come la flogosi cronica e il rialzo delle citochine infiammatorie, il calo della fetuin-alpha in quanto inibitore delle calcificazioni extra vascolari) [1, 2, 8, 9].

Secondo le recenti linee guida cardiologiche, la LAAO può rappresentare un’alternativa sicura e di efficacia non inferiore all’anticoagulazione orale nei pazienti affetti da FANV con elevato rischio cardioembolico e controindicazione assoluta alla terapia anticoagulante orale a lungo termine [10].

L’auricola sinistra è un reliquato embrionale che, grazie alla sua ottima capacità di adattarsi ai sovraccarichi pressori o di volume, contribuisce al riempimento diastolico ventricolare grazie alla sua funzione di reservoir; inoltre ha anche un’importante funzione endocrina, contribuendo alla produzione di peptidi natriuretici atriali (ANP) e cerebrali (“brain”, BNP). Il remodeling dell’auricola promuove la stasi ematica e, in sinergia ad altri pathways molecolari favorevoli allo stato pro-trombotico (infiammazione, fattori di crescita, ossido nitrico, asse renina-angiotensina-aldosterone), aumenta così il rischio di eventi tromboembolici [11]. La LAAO, oltre al vantaggio della sospensione dell’anticoagulazione, si è vista associata ad una riduzione dei valori di ANP e di BNP  [12, 13].

La LAAO si esegue per via percutanea con accesso venoso femorale in anestesia generale (più raramente può essere utilizzato un approccio ibrido epicardico/endocardico); mediante puntura transettale e guida ecocardiografica transesofagea si accede all’atrio sinistro e si posiziona il device, una struttura tubulare trabecolata, variabile di dimensione e forma [5].

I pazienti candidabili alla LAAO sono: coloro con controindicazione alla terapia anticoagulante cronica per aumentato rischio emorragico (HAS-BLED ≥3); con rischio di sanguinamento sottostimato dall’HAS-BLED (es. tumori, trombocitopenia); prolungata tripla terapia antiaggregante; che hanno avuto precedenti sanguinamenti maggiori gastrointestinali con fonte non passibile di risoluzione (es. diffuse angiodisplasie intestinali); nella malattia renale avanzata o in trattamento emodialitico; che non possono adempiere la compliance al trattamento medico anticoagulante prolungato (demenza, patologia psichiatrica, continue interruzioni di terapia per eventi emorragici); nei pazienti che hanno sviluppato un evento ictale nonostante la terapia orale. Ancora in fase di valutazione sono altre indicazioni cardiologiche come la compresente indicazione ad ablazione cardiaca o in prevenzione primaria per chi presenta elevato rischio di insorgenza di fibrillazione atriale [14, 15, 16, 17].

Un imaging pre-procedurale ottimale è necessario per analizzare l’anatomia e le dimensioni dell’auricola ed eventuali trombi al suo interno, così da permettere di scegliere il miglior accesso per la puntura transettale ed il device migliore per il singolo paziente. I gold standard per l’imaging pre-procedurale sono l’ecocardiografia transesofagea (TEE) per lo studio della presenza di eventuali trombi presenti, e l’angiografia coronarica con tomografia (CCTA), che permette una ricostruzione fedele in 3D dell’anatomia dell’auricola [5].

Per quanto riguarda i rischi peri-procedurali, recenti metanalisi hanno riportato le seguenti complicanze: un 2% di fallimento della procedura, 1% di ictus, 2% di tamponamento cardiaco, un tasso di mortalità del 0.28%, ed un’incidenza di sanguinamento severo ed effusione pericardica rispettivamente dell’1.71% e del 3,25%. Sono raccomandati nel post-operatorio controlli imaging con TEE o CCTA a 6-24 settimane per valutare la presenza di eventuali trombi relati al device e leak peri-device [18].

La doppia terapia farmacologica antiaggregante post impianto riduce il rischio di trombogenesi device-relato e deve essere proseguita da 1 a 6 mesi. I leak peri-device invece aumentano il rischio di immissione in circolo di eventuali trombi: leak <5mm sono irrilevanti, leak di dimensioni maggiori invece richiedono terapia anticoagulante orale o un reintervento di chiusura (anche se non pare avere un chiaro vantaggio questa seconda opzione) [19]; l’incidenza di leak patologici varia dagli studi, dall’1% dei casi a tre mesi [20], al 32% a un anno [18].

Una recente metanalisi dei pazienti affetti da FANV ha combinato i dati dei due maggiori studi clinici randomizzati (PROTECT-AF [18] e PREVAIL [21]) che comparavano la non inferiorità della sicurezza e dell’efficacia della LAAO rispetto alla tAC in termini di evento ictale, embolismo sistemico e morte cardiaca; è stata dimostrata una minor incidenza nella LAAO di stroke emorragico (HR: 0.20), ictus con disabilità severa (HR: 0.45), e mortalità cardiovascolare/morte inspiegata (HR: 0.59).

Nell’ambito dell’utilizzo della terapia anticoagulante nei pazienti affetti da malattia renale cronica, occorre fare una precisazione tra la popolazione in trattamento conservativo e in trattamento renale sostitutivo.

Nella popolazione generale e nell’MRC fino al III stadio con FANV, i DOACs sono attualmente riconosciuti dalle linee guida come terapia di prima linea per maggior sicurezza ed efficacia; le metanalisi [21, 22] descrivono la LAAO inferiore nella prevenzione dell’ictus ischemico rispetto ai DOACs, anche se la LAAO pare per alcuni essere più efficace nella prevenzione degli eventi emorragici rispetto sia ai DOACs che al trattamento antiaggregante [23].

Nella popolazione emodializzata attualmente non disponiamo ancora di studi multicentrici randomizzati, ma la procedura di LAAO si sta facendo sempre più spazio e sta guadagnando interesse, in considerazione delle molteplici comorbidità e degli effetti collaterali della tAC nella popolazione dializzata. Uno studio prospettico italiano multicentrico [24] ha messo a confronto tre coorti di pazienti emodializzati con fibrillazione atriale: il primo gruppo sottoposto a LAAO per elevato rischio emorragico o controindicazione alla tAC (n=92); il secondo gruppo in terapia con tAC (n=114); il terzo costituito da pazienti che non assumevano nessun tipo di terapia (n=148). Gli endpoint primari considerati sono stati l’incidenza di complicanze peri-procedurali, l’incidenza di eventi tromboembolici o emorragici a 2 anni, e la mortalità a 2 anni. Nel gruppo sottoposto a LAAO sono state riportate 2 complicanze maggiori peri procedurali e nessun evento tromboembolico nei 2 anni di follow-up, invece, per quanto riguarda il rischio di sanguinamento (considerando che i pazienti dopo l’impianto assumono doppia terapia antiaggregante), non ci sono state differenze statisticamente significative rispetto al gruppo in tAC nei primi 3 mesi; diversamente, nei successivi 21 mesi si è vista una maggior incidenza di sanguinamenti i coloro che assumevano tAC (HR 6.48). La mortalità generale è stata maggiore nei pazienti in tAC (HR 2.76) e nei no-therapy (HR 3.09) rispetto alla coorte LAAO, con un’incidenza di eventi cardiovascolari non fatali significativamente inferiore per quest’ultimo gruppo rispetto alle altre coorti. Dato l’elevato rischio di eventi emorragici post-procedura di LAAO, è in fasi di discussione la reale necessità di una doppia terapia antiaggregante e di come la monoterapia possa essere già di per sé sufficiente non solo nella LAAO, ma anche nell’evento ischemico miocardico [25, 26, 27, 28, 29].

Anche in termini di farmaco-economia, un recente studio ha mostrato come l’intervento di chiusura dell’auricola sinistra sia vantaggioso nel lungo tempo in termini di spesa sanitaria rispetto alla tAC ed i DOACs [30].

 

Conclusioni

Nei pazienti con FANV e malattia renale terminale, sottoposti a dialisi cronica, i DOACs attualmente rimangono ancora controindicati e la tAC non previene completamente gli eventi embolici, procurando al contempo un elevato rischio di sanguinamento. Pertanto, la LAAO pare essere un’alternativa sicura ed efficace per quei pazienti con elevato rischio di sanguinamento o controindicazione alla terapia anticoagulante cronica, come nei casi di calcifilassi. La procedura di chiusura dell’auricola sinistra ha dei limiti, quali l’attuale ridotta diffusione nei centri cardiovascolari, la necessità di un buon expertise da parte dei cardiologi interventisti, ed il suo costo relativamente elevato. Il nefrologo dovrebbe tenere in considerazione questa possibilità terapeutica, soprattutto nei pazienti in terapia cronica con anticoagulanti cumarinici, valutando gli opportuni rischi e benefici in collaborazione con l’equipe cardiologica di riferimento. Attualmente persiste la necessità di maggiori dati in merito alla sicurezza a lungo termine della procedura di chiusura dell’auricola sinistra, e di nuove analisi sulla popolazione emodializzata.

 

Bibliografia

  1. Josep-Vicent e C. David, 50 Key Questions on: Calciphylaxis in Chronic Kidney Disease, Permanyer, 2018, 2018, ISBN-13 ‏ : ‎ 978-8417221829, ISBN-10 ‏ : ‎ 8417221824.
  2. -V. T. David Cucchiari, Calcifilaxis en pacientes con enfermedad renal crónica: una enfermedad todavía desconcertante y potencialmentemortal, Revista de la Sociedad Española de Nefrología, 2018, DOI 10.1016/j.nefro.2018.05.007.
  3. U. Nigwekar, R. Thadhani e V. M. Brandenburg., Calciphylaxis, N Engl J Med 2018, p. doi: 10.1056/NEJMra1505292, May 3, 2018.
  4. M. Brandenburg et al., Improvement in wound Healing, pain, and quality of life after 12 weeks of SNF472 treatment: a phase 2 open-label study of patients with calciphylaxis, https://doi.org/10.1007/s40620-019-00631-0.
  5. S. L. Giovanni Cimmino, Percutaneous Left Atrial Appendage Occlusion: An Emerging Option in Patients with Atrial Fibrillation at High Risk of Bleeding, https://doi.org/10.3390/medicina57050444.
  6. Dahal, S. Kunwar, J. Rijal, P. Schulman e J. Lee, Stroke, Major Bleeding, and Mortality Outcomes in Warfarin Users with Atrial Fibrillation and Chronic Kidney Disease: A Meta-Analysis of Observational Studies, https://doi.org/10.1378/chest.15-1719.
  7. An S. De Vriese, et al., Safety and Efficacy of Vitamin K Antagonists versus Rivaroxaban in Hemodialysis Patients with Atrial Fibrillation: A Multicenter Randomized Controlled Trial, JASN, https://doi.org/https://doi.org/10.1681/ASN.2020111566, June 2021.
  8. Amina F Zebboudj, et al., Matrix GLA Protein, a Regulatory Protein for Bone Morphogenetic Protein-2, Journal of Biological Chemistry, 2002, https://doi.org/10.1074/jbc.M109683200.
  9. José Lucas Daza, et al., Calciphylaxis in Patients with Chronic Kidney Disease Case Presentation and Review, Open Journal of Nephrology , 2021, https://doi.org/10.4236/ojneph.2021.113027 .
  10. Holmes, V. Reddy, Z. Turi, S. Doshi, H. Sievert, M. Buchbinder, C. Mullin e P. Sick, Percutaneous closure of the left atrial appendage versus warfarin therapy for prevention of stroke in patients with atrial fibrillation: A randomised non-inferiority trial., Lancet 2009, 374, 534–542., https://doi.org/10.1016/S0140-6736(09)61343-X.
  11. Al-Saady, O. Obel e A. Camm, Left atrial appendage: Structure, function, and role in thromboembolism, Heart 1999.
  12. Granier, G. Laugadin, F. Massin, S. Cade, P. Winum, C. Freitag e J. Pasquie, Occurrence of incomplete endothelializationcausing residual permeability after left atrial appendage closure., J. Invasive Cardiol. 2018, 30, 245–250., https://doi.org/10.3390/medicina57050444.
  13. 14. Kirchhof, S. Benussi, D. Kotecha, A. Ahlsson, D. Atar, B. Casadei, M. Castella, H. Diener, H. Heidbuchel, J. Hendriks et al., ESC guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS., Eur. Heart J., 2016.
  14. Lempereur e A. Aminian, Left Atrial Appendage Occlusion in Patients With Atrial Fibrillation and Previous Major Gastrointestinal Bleeding, https://doi.org/10.1016/j.amjcard.2017.04.046.
  15. Kim, J. Shim e S. Oh, Electrical isolation of the left atrial appendage increases the risk of ischemic stroke and transient ischemic attack regardless of postisolation flow velocity, https://doi.org/10.1016/j.hrthm.2018.09.012. 
  16. Fassini e S. Conti, et al., Concomitant cryoballoon ablation and percutaneous closure of left atrial appendage in patients with atrial fibrillation, 2016, https://doi.org/10.1093/europace/euw007
  17. Wintgens e A. Romanov, et al., Combined atrial fibrillation ablation and left atrial appendage closure: Long-term follow-up from a large multicentre registry, https://doi.org/10.1093/europace/euy025.
  18. Holmes, V. Reddy, Z. Turi, S. Doshi, H. Sievert, M. Buchbinder, C. Mullin e P. Sick, Percutaneous closure of the left atrial appendage versus warfarin therapy for prevention of stroke in patients with atrial fibrillation: A randomised non-inferiority trial.,Lancet 2009, https://doi.org/10.1016/S0140-6736(09)61343-X.
  19. Glikson, R. Wolff, G. Hindricks, J. Mandrola, A. Camm, G. Lip, L. Fauchier, T. Betts, T. Lewalter, J. Saw, et al., EHRA/EAPCI expert consensus statement on catheter-based left atrial appendage occlusion—An update., EP Eurospace, 2019, https://doi.org/10.1093/europace/euz258.
  20. Boersma, B. Schmidt, T. Betts, H. Sievert, C. Tamburino, E. Teiger, E. Pokushalov, S. Kische, T. Schmitz, K. Stein et al., Implant success and safety of left atrial appendage closure with the WATCHMAN device: Peri-procedural outcomes from the EWOLUTION registry,Heart Rhythm Society, 2017, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehv730.
  21. Holmes, S. J. Kar, M. Price, B. Whisenant, H. Sievert, S. Doshi, K. Huber e V. Reddy, Prospective randomized evaluation of the Watchman Left Atrial Appendage Closure device in patients with atrial fibrillation versus long-term warfarin therapy: The PREVAIL trial., J Am Coll Cardiol., 2014, https://doi.org/10.1016/j.eururo.2016.03.017.
  22. Q. Ontario., Left Atrial Appendage Closure Device with Delivery System: A Health Technology Assessment., Ont Health Technol Assess Ser, 2017, PMID: 28744335 PMCID: PMC5515321.
  23. Sahay, L. Nombela-Franco,et al., Efficacy and safety of left atrial appendage closure versus medical treatment in atrial fibrillation: A network meta-analysis from randomised trials.,Heart, 2017, https://doi.org/10.1136/heartjnl-2016-309782.
  24. Genovesi, L. Porcu, G. Slaviero, G. Casu, S. Bertoli, et al., Outcomes on safety and efficacy of left atrial appendage occlusion in end stage renal disease patients undergoing dialysis, J Nephrol, 2021, https://doi.org/10.1007/s40620-020-00774-5.
  25. Burlacu, S. Genovesi, A. Basile, S. Ortiz e M. et al., Coronary artery disease in dialysis patients: evidence synthesis, controversies and proposed management strategies es. J Nephrol., 2020, https://doi.org/10.1007/s40620-019-00631-0.
  26. Merella, G. Lorenzoni, N. Marziliano, et al., Nonvalvular atrial fibrillation in high-hemorrhagic-risk patients: state of the art of percutaneous left atrial appendage occlusion., J Cardiovasc Med, 2019, 10.2459/JCM.0000000000000735.
  27. Merella, G. Lorenzoni, A. Delitala, F. Sechi, F. Decandia e a. G Viola, Left atrial appendage occlusion in high bleeding risk patients., J Interv Cardiol, 2019 https://doi.org/10.1155/2019/6704031.
  28. Chen, F. Weise, K. Chun e B. Schmidt, Antithrombotic strategies after interventional left atrial appendage closure: an update., Expert Rev Cardiovasc Ther, 2018, 16(9):675–678., https://doi.org/10.1080/14779072.2018.1510316. Epub 2018 Aug 29. PMID: 30095350.
  29. Ledwoch, K. Sievert, L. Boersma, M. Bergmann, et al., Investigators Initial and long-term antithrombotic therapy after left atrial appendage closure with the WATCHMAN. EP Europace., 10.1093/europace/euaa074, 2020.
  30. Reddy, R. Akehurst, M. Gavaghan, S. Amorosi e J. H. DR, Cost-effectiveness of left atrial appendage closure for stroke reduction in atrial fibrillation: analysis of pooled, 5-year long-term data., J Am Heart Assoc 8(13):e011577., 2019 https ://doi.org/10.1161/jaha.118.011577.

Renal cell carcinoma: an overview of the epidemiology, diagnosis, and treatment

Abstract

Renal cell carcinoma (RCC) is the most common type of urogenital cancer. It has a mortality rate of 30-40% and is more commonly seen in men than women. In addition to gender, other risk factors of RCC include obesity, hypertension, smoking, and chronic kidney disease. Following the improvements in diagnostic tests, such as CT and MRI imaging, the incidence of patients diagnosed with RCC has rapidly increased over the past decades. The most common type of RCC, based on histological and molecular subtypes, is clear cell carcinoma which occurs frequently due to mutations in the VHL gene. Nephron-sparing surgery is a selective technique to maintain kidneys in patients while radical nephrectomy and partial nephrectomy are used to remove small tumors. In addition to surgical approaches, adjuvant therapy and targeted therapy are applied in patients with metastatic RCC. In this review, we give an overview of the most recent research on RCC which would help physicians to better manage patients with RCC.

Keywords: renal cell carcinoma, kidney cancer, genetics

Introduction

Kidney cancer is the cause of 5% of malignancies and is the sixth most common cancer in men. It is also the cause of 3% of malignancies and the tenth most common cancer in women [1]. Renal cancer occurs mostly in European and North American populations. However, the occurrence rate of renal cancer is lower in Asia. According to the Global Cancer Statistics in 2020, the incidence and mortality of kidney cancer were 431,288 and 179,368, respectively. Renal cell carcinoma (RCC) rises from renal tubular epithelial cells and accounts for more than 90% of kidney cancers [2]. The death rate of RCC has been reported to be approximately 2% of all cancers in 2016 [3]. Furthermore, the incidence of RCC has increased in recent years [4] as a result of improved cross-section abdominal imaging [5]. Although RCC is the most common urogenital malignancy, most cases of RCC are diagnosed accidentally. Diagnosis of RCC at early stages is critical in treating patients and reducing death rates. However, optimal screening modalities and approaches have not been established yet [6]. Choosing the best therapeutic approach is necessary for improving the outcome of patients with RCC. Therefore, this article aimed to present the recent advances in the diagnosis, treatment, and molecular characterization of RCC which could help to identify the best modality to diagnose and treat RCC patients.

 

Epidemiology

RCC is a complex and heterogeneous disease with different clinical features. In 2013, RCC was recognized as the seventh cause of cancer with over 140,000 deaths per year. RCC constitutes 2% to 3% of all cancers. It is the most lethal urogenital cancer with a mortality rate of 30-40% compared to bladder and prostate cancers which have a mortality rate of about 20%. Its incidence, which increases continuously, varies throughout the world and is higher in developed countries compared to developing countries. In addition, the incidence of RCC is higher in men than women (male to female ratio is 1.5:1) and the mortality rate is higher in men compared to women. Furthermore, RCC mostly occurs at the age range of 60 to 70 years and declines after 70 years of age. This could be due to less use of aggressive diagnostic testing within this age range [7]. The most important cause of such an increase in the incidence of RCC is the improvement in diagnostic procedures and public consciousness of the importance of periodic health screening [4]. Therefore, the number of patients being diagnosed in the early stages is also increasing. Despite the increase in the total incidence over the past three decades, especially in developed countries, due to early diagnosis and therapy, the mortality rate of RCC has decreased rapidly [8]. However, despite the progress in disease control and survival, locally advanced disease and distant metastases still occur in many patients [9]. Approximately, 20-30% of the patients are metastatic at the early stage of diagnosis, 30-50% of patients progress to metastasis with local disease, and nearly 40% of patients with localized RCC have distant metastases even after surgery[10]. The usual symptoms of RCC include hematuria, flank pain, and palpable abdominal mass which only occur in 4-17% of the cases [10]. The most common distant metastasis involves the lungs, bones, and brain but the adrenal glands, the opposite kidney, and liver may also be involved [11]. Although the metastasis of RCC to the small intestine and pancreas is rare, gastrointestinal bleeding can be seen in patients which may be the first manifestation of the involvement of these organs [12]. In addition, approximately 40% of patients diagnosed with RCC expire [13].

 

Risk factors

The strongest risk factors of RCC are age and gender [7]. Other potential risk factors include location, ethnicity [14], history of smoking [15], history of using tobacco products [16], hypertension (HTN) [17], and obesity [18]. However, recent studies have suggested that overweight patients with RCC have a better prognosis which is contrary to the role of obesity as a risk factor for RCC and requires further investigation. Some minor risk factors which may be associated with RCC include chronic kidney disease (CKD), acquired renal cystic disease, end-stage renal disease (ESRD), chronic use of palliatives, exposure to cadmium and trichloroethylene, consumption of red and processed meat, viral hepatitis, vitamin D level, type-2 diabetes, increased triglycerides, decreased physical activity, and genetic syndromes[19].

 

Pathophysiology

RCC is heterogeneous cancer that may originate from different cells throughout the nephrons. Many studies have revealed that the histological subtype classification of RCC has an essential impact on the prognosis and treatment choice. The World Health Organization (WHO) classifies RCC into different subtypes based on its morphologic, molecular, and genetic features. Based on the histological features, clear cell, papillary RCC (type I and II), and chromophore are the most common solid RCC subtypes which constitute 70-90%, 10-15%, 3-5% of kidney malignancies, respectively. Both clear cell carcinoma and papillary RCC originate from the proximal tubule traits while chromophore RCC is raised from the distal connecting tubules (DCT) and collecting duct system, particularly intercalated cells[20]. Most clear cell carcinomas are sporadic (95%) and only 5% of this type of cancer is associated with hereditary syndromes such as von Hippel-Lindau disease and tuberous sclerosis. This type of cancer has a high growth pattern and tends to metastasize to the liver, lungs, bones, and, especially, the lymph nodes (up to 15%). Clear cell carcinoma has the least favorable prognosis compared to papillary RCC and chromophobe RCC. Papillary RCC is a less-growing mass that is divided into type I and type II based on its histological and genetic differences. These types cannot be differentiated by routine imaging procedures. Both types of papillary RCCs have sporadic and hereditary forms. Papillary type I can be detected at an early stage compared to type II; therefore, it has a better prognosis. Chromophobe RCC is more common in the sixth decade of life. This type of RCC is less aggressive than clear cell RCC and has the best prognosis among all RCCs [7]. According to the WHO, in 2004, the other less common histological types of RCC included hereditary cancer syndromes, multilocular cystic RCC, collecting duct carcinoma, medullary carcinoma, mucinous tubular, spindle cell carcinoma, neuroblastoma-associated RCC, Xp11.2 translocations–TFE3 carcinoma, and unclassified lesion (Table1). In 2016, the WHO declared a new classification for RCCs based on the Vancouver consensus conference of the International Society of Urological Pathology (ISUP). This new classification was based on the advances in electron microscopic, immunohistochemistry, cytogenetically, and molecular diagnostics techniques. This RCC classification is classified based on different features such as cytoplasmic features, architectural features, anatomic location of the tumors, pathognomonic, and other features. In addition, RCC is divided into 16 subtypes [21]. The recent RCC classification by the WHO is shown in Table 1.

WHO classification of renal cell carcinoma (2016)
Clear cell renal cell carcinoma
Multilocular cystic renal neoplasm of low malignant potential
Papillary renal cell carcinoma
Hereditary leionyomatosis and renal carcinoma-associated renal cell carcinoma
Chromophobe renal cell carcinoma
Collecting duct carcinoma
Renal medullary carcinoma
MiT family translocation renal cell carcinomas
Succinate dehydrogenase-deficient renal carcinoma
Mucinous tubular and spindle cell carcinoma
Tubulocystic renal cell carcinoma
Acquired cystic disease-associated renal cell carcinoma
Clear cell papillary renal cell carcinoma
Renal cell carcinoma, unclassified
Papillary adenoma
Oncocytoma
Table 1: The WHO classification of renal cell carcinoma (RCC) (2016) [20].

 

Genetics

RCC is a type of cancer that has various genetic and epigenetic alterations [13]{Khandia, 2018 #48}. The first classification of RCC based on molecular genetics was performed by Heidelberg in 1997. This type of classification then entered the WHO tumor classification of 2004, 2012 Vancouver ISUP [22], and the recent classification of the WHO (2016) [21]. Approximately 3% of RCC cases have a familial background with an autosomal predominant pattern. Therefore, RCC can be divided into sporadic or hereditary (uncommon) types. The subtypes of RCC have different mutations and epigenetic alterations in the genes that cause RCC. Most of the genes that play an important role in hereditary RCC include VHL, MET, FH, BHD, and HRPT2. The most common mutation occurs in the VHL gene which causes the hereditary clear cell RCC [23].

Clear cell RCC has various genomics alterations. The first and most frequent among these (around 90%) is loss of the short arm of chromosome 3 codes the VHL gene. VHL is a tumor suppressor that is seen in patients with susceptibility to von Hippel–Lindau inherited syndrome. However, this type of genetic alteration has the best prognosis among patients with clear cell RCC [24]. Other loci on chromosome 3 which might be responsible for the initiation, progression, or inactivation of tumor suppressor genes include 3p25-26, 3p12,3p14.2, 3p21.1, 3p21.3, 3p22, and 3p26.2. Some chromosomal aberrations indicate a poor prognosis of clear cell RCCs such as 4p, 14q, and 9p, while gaining 5q31 is associated with prolonged survival in high‑grade clear cell RCC. Deletions of the Y chromosome are commonly associated with clear cell RCC and distant metastasis. In addition, trisomy of chromosome 7 is a frequent aberration in clear cell RCC. Furthermore, gaining chromosome 8q, which codes the c-Myc oncogene, is associated with metastatic disease and the risk of cancer‑specific death. Other genes associated with clear cell RCC are PBRM1 (approximately 40–50%), SETD2 (12%), BAP1 (10%), and KDM5C (5%). These genes are involved in chromatin remodeling and histone methylation. PBRM1, a gene involved in tumor growth and metastasis, is a potential marker for predicting the prognosis of clear cell RCC [25].

Although on the morphological basis papillary RCC type I and type II are similar to each other, they have cytological distinctions which are characterized by different gene alterations in each type. Recently, the National Institute of Health (NIH) subdivided papillary RCC type II into at least three subtypes based on its molecular and phenotype features. Papillary RCC type I is an autosomal dominant disease that is recognized by the overexpression of the MET gene with different genetic alterations. The MET gene is an oncogene on chromosome 7q31. This type of papillary RCC is associated with an indolent clinical course, is bilateral, and is multifocal in some patients while in other patients it has solitary lesions which progress to an aggressive course [26]. However, papillary RCC type I has a low-grade tendency and better prognosis than papillary RCC type II [27]. In comparison to papillary RCC type I, papillary RCC type II is less associated with mutation of the MET gene [28]. Most gene alterations in this type of cancer include silencing of CDKN2A and CPG islands, fusions of TFE3, mutations in genes SETD2, BAP1, PBRM1, TERT, NF2, FH, and increased expression of the NRF2-antioxidant response element (ARE) pathway. Papillary RCC type I is commonly associated with trisomy of chromosomes 3q, 7, 8, 12, 16, 17, 20, and loss of chromosome Y in men. Gaining an 8q chromosome and losing 1p and 9p chromosomes are common in RCC papillary type II [29].

Chromophobe RCC is a rare type of kidney cancer that originates from the distal region of nephrons. This type of cancer has a low malignancy rate (5-6%). Chromophobe RCC has two types of cellular elements; type 1, which consists of small with moderately granular cytoplasm, and type 2, which contains abundant eosinophilic cytoplasm that is denser at the periphery of the cell. Most chromophobe RCC cases are sporadic [30]. Moreover, a mutation in the PTEN gene in the germline causes a higher risk of developing chromophobe-like or oncocytoma-like neoplasms which are characterized as Cowden syndrome. In addition, chromophobe RCC represents chromosome abnormities such as losing chromosomes 1, 2, 6, 10, 13, 17, and 21 [23]. The chromosome abnormalities in chromosomes 1, 2, 6, 10, 13, and 17 are more common in the classical type of chromophobe RCC than the eosinophilic type which indicates that this type has more chromosome instability [31]. In addition to losing these chromosomes, gaining copies of chromosomes 4, 7, 11, 12, 14q, and 18q are also observed in chromophobe RCC [32]. Moreover, a mutation in the short arm of chromosome 7 is associated with loss of the mTOR gene, a tumor suppressor and activator of the c-kit. Although germline mutations of the PTEN gene are the most common gene alteration in chromophobe RCC, a low incidence of somatic mutation of TP53 has been observed in this type of renal cancer. Other genes which are frequently mutated in chromophobe RCC are FAAH2, PDHB, PDXD1, ZNF 765, PRKAG2, ARID1A, and ABHD3 [33].

The most common genetic alterations of RCCs are summarized in Table 2.

Type of RCC Chromosomal abnormalities Gene mutations
Clear cell RCC

·       Loss of chromosome -3p21 and chromosome Y

·       Gaining 5q31, 8q, 4p, 14q, 9p

·       Trisomy of chromosome 7

VHL, PBRM1, SETD2, BAP1, KDM5C, c-MYC
Papillary RCC

(Type I)

·       7q31

·       Trisomy of chromosomes 3q, 7, 8, 12, 16, 17, 20

·       Loss of chromosome Y

MET
Papillary RCC

(Type II)

·       Gaining of chromosome 8q

·       Loss of chromosome 1p and 9p

CDKN2A, SETD2, BAP1, PBRM1, CpG island methylation, NRF2-ARE,

TFE3, TERT, NF2, FH

Chromophobe

·       Loss of chromosome 1, 2, 6, 7, 10, and 17

·       Gaining of 4, 7, 11, 12, 14q, and 18q

PTEN, TP53, mTOR, c-kit,

FAAH2, PDHB, PDXD1, ZNF 765, PRKAG2, ARID1A, ABHD3

Table 2: A summary of the most common gene alterations of renal cell carcinomas (RCCs) [2337].

 

Clinical diagnosis and staging

Signs and symptoms

More than 50% of RCCs are accidentally discovered. Random detection of renal masses has increased significantly following routine imaging for various medical disorders [38]. A renal mass may be a simple kidney cyst that may not require any treatment or follow-up. However, some masses are benign renal lesions (such as oncocytoma or angiomyolipoma) or malignant RCCs that require interventions. Only 30% of patients with RCC are diagnosed based on the symptoms. Small masses usually do not cause symptoms. Therefore, many patients remain asymptomatic for a long period and up to 20-30% of the patients have metastasis at the time of diagnosis. The classic triad of flank pain, hematuria, and abdominal mass are not common presentations of RCC and are seen in 4-17% of the cases. In addition, the patients may have abdominal pain, fever, hematuria, weight loss, anemia-induced fatigue, or secondary symptoms that are caused by metastatic spread such as bone pain and cough. At all stages, RCC may produce biologically active pseudo-hormonal or pseudo-cytokine products leading to clinical paraneoplastic syndromes such as hypertension, anemia, cachexia, weight loss, fever, polycythemia, hypoglycemia, hypercalcemia, liver function disorders, and neuropathy without any association to metastasis [39]. Although physical examination has a limited role in the diagnosis of RCC, some signs may be important such as abdominal mass, peripheral lymphadenopathy (LAP), lower limb edema, and varicocele caused by renal thrombosis or inferior vena cava (IVC) [40].

Laboratory investigation

Evaluation of the kidney function in a patient with RCC is important because the treatment usually involves a complete or partial loss of a kidney. In addition, multifocal tumors may have bilateral nephrectomy. Therefore, kidney function should be monitored at diagnosis and follow-up visits [41]. In addition, the evaluation of RCC’s systemic effects requires the evaluation of complete blood cell count (CBC), liver function tests (LFT), and urinary analysis, lactate dehydrogenase (LDH), calcium, and alkaline phosphatase (ALKP) are also important [42]. Thyroid function tests (TFTs) should be performed especially in those patients who would be treated with tyrosine kinase inhibitors (TKIs) [43].

Diagnosis

Imaging modalities can detect renal masses with acceptable accuracy. For example, RCC is commonly detected by abdominal ultrasound  and clinical benign cystic kidney lesions are easily diagnosed with ultrasound without the need for further imaging evaluation [44]. In recent years, contrast-enhanced ultrasound (CEUS) has been used as an accurate and inexpensive imaging method for evaluating indeterminate renal lesions. It lacks nephrotoxicity and ionizing radiation, and has the ability to rapidly evaluate the enhancement pattern of renal lesions. However, studies have reported that CEUS cannot effectively discriminate between benign and malignant solid renal masses. In suspected malignant cases, computed tomography (CT) scan or magnetic resonance imaging (MRI) should be performed [45]. If possible, CT and MRI should be carried out by contrast since contrast absorption is an important factor in detecting malignant lesions [46]. Other determinants of malignancy include the size, growth rate, fat content, contrast absorption pattern, and hyper attenuation of the mass in the CT scan [47]. MRI is preferred in cases of renal insufficiency, allergy to contrast material containing iodine, young patients, and pregnant women to avoid radiation. Furthermore, MRI should be performed for small lesions with a diameter of 1 to 2 cm in which the attenuation measurement may not be precise [48]. Currently, according to the Bosniak classification, MRI is more useful than CT scan due to the higher enhancement in definitive cysts [49]. The main purpose of imaging is to examine the characteristics of the mass, identify possible abdominal metastases, mass expansion, and venous involvement for staging. Additional imaging (for example, CT scan of the thoracic and brain, bone scan of the entire body, or whole-body MRI) can be considered in symptomatic patients, cases of abdominal bulky disease, or metastatic RCCs. Although positron emission tomography (PET) scan may be useful in the diagnosis and follow-up of RCC, it is still not part of the standard strategy. Therefore, routine use of PET/CT is recommended[50]. Other new imaging technologies (such as advanced MRI techniques or the combination use of iodine PET and CT to isolate antibodies that attach to carbonic anhydrase IX) may be used to evaluate and detect renal masses [43]. Although benign lesions can be observed with imaging, histopathologic proofing is required in suspected malignant lesions. Due to the standard treatment of solid kidney masses and their early removal, biopsy has limited effect on the decision-making of treatment. Since nephrectomy is a treatment approach in both primary and metastatic lesions, a nephrectomy without the need for percutaneous needle biopsy may result in histopathologic evidence [51]. For histopathologic confirmation, percutaneous biopsy should be performed in patients who are treated without intervention, patients undergoing percutaneous ablation, and patients with locally advanced masses or metastasis who are not candidates for nephrectomy [52]. Kidney biopsy has a low morbidity rate with a total rate of developing complications (especially bleeding, infection, and arteriovenous fistula) of about 3.5-3.5%. However, seeding of tumors through the biopsy pathway is not risky because of the advanced biopsy techniques [53]. Although kidney biopsy plays a decisive role in the evaluation and treatment of renal masses, it is not used commonly due to concerns about accuracy and safety [54].

A summary of the diagnostic approach to RCCs is shown in Figure 1.

Figure 1: Diagnostic approach to renal cell carcinomas (RCCs).
Figure 1: Diagnostic approach to renal cell carcinomas (RCCs).

 

Management

Despite the advances in RCC biology, surgical treatment is still crucial. Although historicallyRE nephrectomy has been the standard of care for managing kidney tumors, the diagnosis of small renal lesions and the continuing evidence of the fact that chronic surgery-induced kidney disease can increase the morbidity of the patients have led to more conservative approaches. Active surveillance of nephron surgery and minimally invasive techniques have been introduced in daily clinical practices. These approaches have limited the invasion and destruction of iatrogenic renal function and have added to the treatment options [55].

Active surveillance

Approximately 20% of the small kidney masses ultimately have a benign pathology and their average growth rate is usually slow (2-3 mm/ year) [56]. Because of the causes of mortality, especially in elderly patients, and to avoid short and long-term complications of the surgery, the use of active surveillance (AS) is important. Small tumors (less than or equal to 4 cm) in elderly patients, patients with severe comorbidities, or those with a short life expectancy can be monitored [57]. Active surveillance is also recommended for large tumors to determine the rate of the tumor’s growth, especially if the patient is at high risk and has a short-term life expectancy. The definitive threshold for tumor size and growth rate that goes toward AS is not well specified. A biopsy may be useful before the initiation of AS. In different protocols, imaging is recommended for AS in the first three and six months, and later, every 6 months at 2-3 years, and then, annually. However, the risk of cumulative radiation and the high costs should also be considered [56].

Minimal invasive techniques

Since surgery is still a standard treatment for RCC, the use of minimally invasive techniques for treating small randomly found tumors has significantly increased. Cryotherapy (CRYO) and radiofrequency ablations (RFA) were first only recommended for patients with one kidney or for those who could not undergo major procedures. The clinical indications for these treatments have increased since primary reports have shown acceptable cancer control [51]. Thermal or CRYO treatment may occur in T1 tumors where surgery cannot be performed. Survival results are similar to surgery but the local recurrence is more. The temperature degradation property which is used in RFA is both cold or hot for apoptosis in cancer cells treated with renal ablation. This thermal damage of RFA is induced by frictional heating (50-120℃) which occurs by ionic oscillation through high-frequency alternating (375-500KHZ). CRYO causes cell death directly through the degradation of the cell membrane, and indirectly, by inducing vascular problems through small vessels leading to tissue coagulation necrosis. Complications after RFA and CRYO include renal bleeding or abscess formation, or extra effects in the intestine, pleura, spleen, pancreas, and vessels [58].

Surgery

Nephron preservation surgery

Nephron sparing radiation nephrectomy is the removal of the entire kidney. However, only the tumor is removed in the nephron-sparing surgery technique and the normal kidney parenchyma is preserved and the negative margins of surgery are sufficient. Currently, nephron-sparing surgery is a selective treatment when it is possible to maintain a part of the kidney [59]. Since the time of its presentation, surgery for nephron-sparing has been increasingly documented to have the same oncological control as well as the additional benefit of maintaining the kidney and less risk of postoperative cardiovascular occurrences compared to radical nephrectomy [60]. Partial nephrectomy should be performed for T1 tumors (less than 7 cm), except for those that are not technically possible to be removed due to their location. RCC stage T2 may also be selected for partial nephrectomy depending on its location[61]. The standard indications for nephron-sparing surgery by the guideline of the European Association of Urology (EAU) include 1) Absolute: Applied for patients with an anatomical kidney or a functional kidney. 2) Relative: Applied for patients with functional kidney, a disorder that may damage the kidney function in the future or a hereditary form of RCC that has a high risk of developing tumors in the kidney. 3) Elective: Applied for patients with one lateral localized RCC with a healthy kidney [51]. Nephron sparing surgery is also recommended for locally advanced and metastatic diseases [62].

Nephron preservation surgery should be the preferred approach, except for disorders that can reduce the positive effects of conservative approaches such as short-term life expectancy, or other risk factors like low experiment surgeries or low volume surgical operation, prolonged ischemic time, the use of non-conservative homeostasis techniques, large or complex anatomical kidney mass with a low percentage of nephrons that can be maintained. Conservative surgical techniques require experience and may be associated with a risk of bleeding (3%) and urinary leakage (4%) [63]. As a result, nephron preservation surgery for patients with RCC is less common, especially in non-academic hospitals. The tumor manifestations that allow nephron-sparing surgery instead of radical nephrectomy include diameter, location, depth, and proximity to the hilar vessels and urinary collecting system. The four best scores used for pre-surgical evaluation aimed at improving patient selection, surgical management, research report, and outcome prediction include C-index, RENAL, PADUA, and DAP. While RENAL has the best correlation with surgery outcome[64]. The selection of surgical approach in nephron-sparing surgery, (open, laparoscopic, or robotic) depends on the tumor characteristics and the experience of the surgeon. The approaches are similar in terms of surveillance and neither is superior. In hospitals with a robotic surgery system, the nephron-sparing treatment is 16-35% more used than hospitals without such technology [65].

In laparoscopic partial nephrectomy (LPN), the surgery is longer, there is a higher risk of kidney ischemia, and complications are higher. Therefore, open partial nephrectomy should be preferred. Laparoscopic nephron-sparing surgery is usually limited to simpler cases or cases when the surgeons are more experienced. Open nephron-sparing surgery, which until 2000 was the standard treatment, is currently used only in cases of anatomical difficulties (such as large tumors or urinary tract infections) or for those with low invasive techniques [66]. Radical nephrectomy and partial nephrectomy should be performed with smaller tumors. Radical nephrectomy is suitable for T2 and larger tumors. Nowadays, radical laparoscopic nephrectomy is the standard option in T2 tumors. Compared to open radical nephrectomy it has shorter hospitalization, less loss of blood during the surgery, less need for painkillers, and shorter recovery. However, they have similar outcomes. Open radical nephrectomy is a standard surgical procedure for T3 and T4 tumors. Radiation nephrectomy with the help of a robot increases the costs without improving the morbidity compared to laparoscopic procedures [67]. The R.E.N.A.L.-Nephrometry Score has been introduced to help in the decision-making of surgical treatment of renal masses by objectifying the salient anatomic features. It has been suggested that Nephrometry Scores may also aid in the prediction of functional, perioperative, and pathologic outcomes. Furthermore, older age, male gender, high body mass index (BMI), high preoperative glomerular filtration rate (GFR), and small RCC size have been reported to be independent risk factors for developing acute kidney injury (AKI) following radical nephrectomy. Radical nephrectomy has also been reported to be a risk factor for CKD. For example, Cho et al. reported a 4.24-fold higher risk of developing new-onset CKD after radical nephrectomy in patients that had post-operative AKI. As a result, preoperative evaluation and preservation of renal function are essential in the management of renal masses[68].

Other surgical options

Adrenalectomy has been an inevitable component of radical surgery. However, in recent years, adrenalectomy has become optional if there is no adrenal inversion based on preoperative imaging or observation during the operation. Regardless of the T stage, RCC patients with LN (PN1) have poor survival outcomes (20-30% within three years after operations). The value of LND in RCC is controversial and lymphadenectomy has no long-term survival, except in the presence of large clinical or radiological LNs that should be removed during surgery in addition to hilar lymph dissection [69]. In addition, SLN (Sentinel LND) is currently not an option for RCC. Approximately 10% of patients with RCC have tumor vein thrombosis in the renal vein, IVC, or the expansion to the right atrium. However, the prognosis in such cases is poor. Surgery is challenging and is associated with increased complications, but survival is better with surgery compared to non-surgical management [70]. Cytoreductive nephrectomy (CN) may be preferred in patients with a good performance status of Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <2 and good prognostic features. Studies in this field were carried out in areas where cytokines were used and it was not determined whether CN had the same benefits as treatment with TKIs. Nonetheless, non-randomized retrospective studies have suggested that CN may be beneficial in metastatic RCCs treated with TKIs. Primary tumor resection may also be performed in moderate cases and patients with poor risks. Well-conditioned patients with a low risk of surgery are the right candidates for removal of a significant proportion of the tumor bulk with CN. Historically, patients with metastasis were not candidates for CN and were excluded from randomized trials. However, a recent International MRCC Database Consortium study that was conducted on 1658 patients with synchronous RCC metastasis, indicated the advantages of CN in patients with metastatic brain disease. Surgical metastasectomy is recommended in patients with isolated resistive metastases and can be done at the same session of removing the primary tumor or at another time. Metastasectomy may have survival benefits in patients who respond to systemic therapy, have metachronous pulmonary metastases, or have a metastatic span of two or more years. Therefore, the metastasectomy option should be evaluated in all appropriate patients [71]. 

Adjuvant therapy

Although treatment with surgery is possible in RCC, 20% to 30% of patients with distant metastases and 2% to 5% of patients are involved with local recurrence. Therefore, adjuvant treatment after surgery is important. However, almost all studies in this field, except for a small number of conveying reports, were negative resulting in observation to be the standard approach after surgery outside of clinical trials. Adjuvant approaches include hormone therapy, radiotherapy, immunotherapy, vaccine, and target agents. However, no benefits were found in patient survival. In addition, none of the studies have shown any results indicating the effectiveness and benefits of interleukin-2 (IL-2) and interferon α (INFα) in metastatic disease as adjuvant treatments [72].

 

Metastatic disease at diagnosis

Immunotherapy for the treatment of metastatic disease

Historically, patients with metastatic clear cell RCC were treated with systemic therapy based on immunosuppressive agents, especially INFα and IL2. However, the outcome would only slightly improve. Immunotherapy with a longer high IL-2 dose causes a complete response in less than 10% of patients and is associated with severe toxic effects with treatment
Aldesleukin and INFα (along with Bevacizumab) are the only safe modulating drugs that are approved in selected metastatic RCC. INFα is used in doses, schedules, and various formulas with a response rate of 10-15%. The average response time is four months. There is no relationship between the dose and the response. A dose of 5-10 million units per body surface area (unit/m2) is used three times a week. Patients who benefit from INF treatment have usually undergone nephrectomy. They have a good performance status (PS) and have isolated pulmonary metastases. Although INFα has some efficacy in the treatment of metastatic RCC, it is not recommended in treating metastatic RCC as a single drug. IL2 causes tumor regression in RCC by activating the immune system. In 1990, treatment with a high-dose IL2 became a commonly used modality for patients with good PS and organ function. Regardless of its activity, high-dose IL2 has severe toxicity. Severe hypotension, fluid retention, vascular leak syndrome, multiple organ failure, axotomy, oliguria, cardiac arrhythmia, fever, metabolic acidosis, dyspnea, and skin complications are common side effects. Patients usually need severe care, and the mortality associated with the treatment is 2-4%. Due to the toxicity of high-dose IL2, studies have considered other prescribing methods. IL2 was found to be not effective in moderate to low doses in contrast to high doses. High-dose IL2 in selected patients causes long full-term implantation but its morbidity and mortality rate is also important. Therefore, it remains an option in the experimental centers that can manage its toxicity risk. High-dose IL2 may be recommended for young patients in very good conditions with low tumor volume as well as in patients with isolated pulmonary metastases in experienced centers [73].

Target factors in the treatment of metastatic disease

After decades, the main advancement in the treatment of metastatic RCC has been the advancement of treatments that primarily target biological pathways. Factors that target the VEGF/PDGFR/MTOR route are principles of treatment. TKIs are effective factors in the treatment of advanced RCC, both as the first line and the second line treatment options. Five types of TKIs have been approved internationally for the treatment of advanced RCC. Cabozantinib, axitinib, pazopanib, sorafenib, sunitinib are protein inhibitors. MTOR includes another group of target agents. Temsirolimus and everolimus are MTOR inhibitors that have been approved. Bevacizumab is an antibody monoclonal anti-VEGF that is approved when combined with INF. Finally, immunotherapy with nivolumab, an anti-PD-1 immune checkpoint inhibitor, has become became a promising strategy. The important factors in the choice of treatment, the histology of the tumor, and the classification of patients are based on the risk. TKI therapy may be indicated in the clear cell RCC subclass. There is no standard treatment in histology except for clear cells, and studies that use targeted agents are in progress[2].

Table 3 shows a summary of some of the available medications for target treatment.

Drug Explanation
Sunitinib [74, 75]

·       Recommended as the first category of the first-line treatment.

·       Recommended as the first category of the second-line treatment followed by cytokines and as category 2A of the second-line treatment following TKI.

Pazopanib [76]

·       Recommended as the first category of the first-line treatment in metastatic clear cell RCC.

·       As an adjunct to category 1 as the second-line treatment in treating patients previously treated with cytokine.

·       There is no data on using pazopanib as the second-line treatment after the failure of TKI.

Temsirolimus [77] ·       Indicated as the first category of the first-line treatment in patients with metastatic clear cell RCC that indicate poor prognosis.
Sorafenib [77]

·       Recommended as the first category followed by treatment with cytokines and as the second category to treat anti-VECF.

·       Used as category 2A of the first-line treatment of metastatic RCC.

·       Effectiveness as the first-line is less than the previous ones and is not preferred.

Everolimus [78] ·       As the first category of treatment after a failure of one or two lines of TKI.
Axitinib [77] ·       As the second category of the second-line treatment in patients previously treated with TKI or cytokine.
Cabozantinib [78] ·       A small molecule of TKI that targets RET, MET, VEG FR-2.
Nivolumab [79]

·       Anti-PD-1 immune checkpoint inhibitor; Anti-body against the death of cell (PD-1).

·       Recently approved to be used as the second-line treatment of metastatic RCC.

·       A new standard of the second-line treatment of metastatic clear cell RCC.

Table 3: A summary of some of the available medications for target treatment [2].

The most common side effects of treatment with targeted drugs in metastatic RCC include fatigue, HTN, nausea, diarrhea, and dysphonia [2]. Although sorafenib is better in terms of overall survival (OS), the TKI-TKI sequence seems to be better than TKI-mTOR. In the available studies, any of the two TKI-TKI-MTOR and MTOR-TKI-TKI sequences are clinically acceptable. Complications of Grade 3 and 4 are seen in one-third of patients that have improved with new targeted therapies (pazopanib) which is the preferred factor compared to everolimus in the second line treatment of metastatic RCC (MRCC) that failed treatment with VEGF TKI. The INTOR ECT study compared the effectiveness of the TKI-TKI sequence against temsirolimus, TKI-mTOR inhibition with sorafenib following sunitinib treatment. METEOR Trial of Phase 3 showed that cabozantinib is preferred to everolimus in the second line treatment of MRCC in patients who have undergone previous treatment with VECF TKI[80].

Other treatment options in metastatic disease

Considering the use of radiotherapy (RT) as part of a multimodality approach, RCC seems to be a radio-resistance tumor because of its poor results with low-dose RT. Although this was challenged by the discovery of evidence that RT stereotactic with high-tech fraction dose affects primary tumors and oligomentasase disease. The most common clinical information regarding the prediction of prospects for patients with metastatic RCC is treatment with targeted therapies including Ca, corrected HB serum, KPS, the time of onset of the disease to the onset of treatment, absolute neutrophil count, and platelet count [80].

 

Conclusion

RCC is the most common type of urogenital cancer and has a mortality rate of 30%-40%. However, most cases of RCC are diagnosed accidentally. Following the improvements in diagnostic tests, the incidence of patients diagnosed with RCC has rapidly increased over the past decades. Although the diagnosis of RCC at early stages is critical in treating patients and reducing death rates, optimal screening modalities and approaches have not been established yet. In addition, choosing the best therapeutic approach is necessary to improve the outcome of RCC. Therefore, knowledge of the recent advances in the diagnosis and management of RCC could help the physicians, especially the nephrologists, to better diagnose and treat RCC.

 

Bibliography

  1. Miller KD, Goding Sauer A, Ortiz AP, et al. Cancer statistics for hispanics/latinos, 2018. CA: Cancer J Clin. 2018; 68(6):425-45. https://doi.org/10.3322/caac.21494
  2. Hsieh JJ, Purdue MP, Signoretti S, et al. Renal cell carcinoma. Nat Rev Dis Primers. 2017; 3(1):1-19. https://doi.org/10.1038/nrdp.2017.9
  3. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018; 68(6):394-424. https://doi.org/10.3322/caac.21492
  4. Ljungberg B, Campbell SC, Cho HY, et al. The epidemiology of renal cell carcinoma. Eur Urol. 2011; 60(4):615-21. https://doi.org/10.1016/j.eururo.2011.06.049
  5. Kane CJ, Mallin K, Ritchey J, Cooperberg MR, Carroll PR. Renal cell cancer stage migration: analysis of the National Cancer Data Base. Cancer. 2008; 113(1):78-83. https://doi.org/10.1002/cncr.23518
  6. Rossi SH, Klatte T, Usher-Smith J, Stewart GD. Epidemiology and screening for renal cancer. World J Urol. 2018; 36(9):1341-53. https://doi.org/10.1007/s00345-018-2286-7
  7. Capitanio U, Bensalah K, Bex A, et al. Epidemiology of renal cell carcinoma. Eur Urol. 2019; 75(1):74-84. https://doi.org/10.1016/j.eururo.2018.08.036
  8. Medina-Rico M, Ramos HL, Lobo M, Romo J, Prada JG. Epidemiology of renal cancer in developing countries: Review of the literature. Can Urol Assoc J. 2018; 12(3):E154. https://doi.org/10.5489/cuaj.4464
  9. Vasudev NS, Wilson M, Stewart GD, et al. Challenges of early renal cancer detection: symptom patterns and incidental diagnosis rate in a multicentre prospective UK cohort of patients presenting with suspected renal cancer. BMJ Open. 2020; 10(5):e035938. https://doi.org/10.1136/bmjopen-2019-035938
  10. Pavlakis GM, Sakorafas GH, Anagnostopoulos GK. Intestinal metastases from renal cell carcinoma: a rare cause of intestinal obstruction and bleeding. Mt Sinai J Med. 2004; 71(2):127-30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15029404/
  11. Ather MH, Masood N, Siddiqui T. Current management of advanced and metastatic renal cell carcinoma. Urology journal. 2010; 7(1). https://doi.org/10.22037/uj.v7i1.526
  12. Sadler GJ, Anderson MR, Moss MS, Wilson PG. Metastases from renal cell carcinoma presenting as gastrointestinal bleeding: two case reports and a review of the literature. BMC gastroenterology. 2007; 7(1):1-5. https://doi.org/10.1186/1471-230X-7-4
  13. Cairns P. Renal cell carcinoma. Cancer Biomark. 2011; 9(1-6):461-73. https://doi.org/10.3233/CBM-2011-0176
  14. Gansler T, Fedewa S, Amin MB, Lin CC, Jemal A. Trends in reporting histological subtyping of renal cell carcinoma: association with cancer center type. Hum Pathol. 2018; 74:99-108. https://doi.org/10.1016/j.humpath.2018.01.010
  15. Theis RP, Grieb SMD, Burr D, Siddiqui T, Asal NR. Smoking, environmental tobacco smoke, and risk of renal cell cancer: a population-based case-control study. BMC cancer. 2008; 8(1):1-11. https://doi.org/10.1186/1471-2407-8-387
  16. Scelo G, Larose TL. Epidemiology and risk factors for kidney cancer. J Clin Oncol. 2018; 36(36):3574. https://doi.org/10.1200/JCO.2018.79.1905
  17. Kim CS, Han K-D, Choi HS, Bae EH, Ma SK, Kim SW. Association of hypertension and blood pressure with kidney cancer risk: a nationwide population-based cohort study. Hypertension. 2020; 75(6):1439-46. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.14820
  18. Johansson M, Carreras-Torres R, Scelo G, et al. The influence of obesity-related factors in the etiology of renal cell carcinoma—A mendelian randomization study. PLoS medicine. 2019; 16(1):e1002724. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1002724
  19. Choueiri TK, Je Y, Cho E. Analgesic use and the risk of kidney cancer: A meta‐analysis of epidemiologic studies. Int J Cancer. 2014; 134(2):384-96. https://doi.org/10.1002/ijc.28093
  20. Warren AY, Harrison D. WHO/ISUP classification, grading and pathological staging of renal cell carcinoma: standards and controversies. World J Urol. 2018; 36(12):1913-26. https://doi.org/10.1007/s00345-018-2447-8
  21. Moch H, Cubilla AL, Humphrey PA, Reuter VE, Ulbright TM. The 2016 WHO classification of tumours of the urinary system and male genital organs—part A: renal, penile, and testicular tumours. Eur Urol. 2016; 70(1):93-105. https://doi.org/10.1016/j.eururo.2016.02.029
  22. Delahunt B, Srigley JR, Montironi R, Egevad L. Advances in renal neoplasia: recommendations from the 2012 International Society of Urological Pathology Consensus Conference. Urology. 2014; 83(5):969-74. https://doi.org/10.1016/j.urology.2014.02.004
  23. Maher ER. Hereditary renal cell carcinoma syndromes: diagnosis, surveillance and management. World J Urol. 2018; 36(12):1891-8. https://doi.org/10.1007/s00345-018-2288-5
  24. Kroeger N, Klatte T, Chamie K, et al. Deletions of chromosomes 3p and 14q molecularly subclassify clear cell renal cell carcinoma. Cancer. 2013; 119(8):1547-54. https://doi.org/10.1002/cncr.27947
  25. Wolf MM, Rathmell WK, Beckermann KE. Modeling clear cell renal cell carcinoma and therapeutic implications. Oncogene. 2020; 39(17):3413-26. https://doi.org/10.1038/s41388-020-1234-3
  26. The Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive molecular characterization of papillary renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2016; 374(2):135-45. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1505917
  27. Klatte T, Rao PN, De Martino M, et al. Cytogenetic profile predicts prognosis of patients with clear cell renal cell carcinoma. J Clin Oncol. 2009; 27(5):746-53. https://doi.org/10.1200/JCO.2007.15.8345
  28. Tovar EA, Graveel CR. MET in human cancer: germline and somatic mutations. Ann Transl Med. 2017; 5(10). https://doi.org/10.21037/atm.2017.03.64
  29. Furge KA, Chen J, Koeman J, et al. Detection of DNA copy number changes and oncogenic signaling abnormalities from gene expression data reveals MYC activation in high-grade papillary renal cell carcinoma. Cancer Res. 2007; 67(7):3171-6. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-06-4571
  30. Nickerson ML, Warren MB, Toro JR, et al. Mutations in a novel gene lead to kidney tumors, lung wall defects, and benign tumors of the hair follicle in patients with the Birt-Hogg-Dube syndrome. Cancer cell. 2002; 2(2):157-64. https://doi.org/10.1016/s1535-6108(02)00104-6
  31. Ohashi R, Schraml P, Angori S, et al. Classic chromophobe renal cell carcinoma incur a larger number of chromosomal losses than seen in the eosinophilic subtype. cancers. 2019; 11(10):1492. https://doi.org/10.3390/cancers11101492
  32. Tan M-H, Wong CF, Tan HL, et al. Genomic expression and single-nucleotide polymorphism profiling discriminates chromophobe renal cell carcinoma and oncocytoma. BMC cancer. 2010; 10(1):1-12. https://doi.org/10.1186/1471-2407-10-196
  33. Durinck S, Stawiski EW, Pavía-Jiménez A, et al. Spectrum of diverse genomic alterations define non–clear cell renal carcinoma subtypes. Nat Genet. 2015; 47(1):13-21. https://doi.org/10.1038/ng.3146
  34. Cancer Genome Atlas Research Network; et al. Comprehensive molecular characterization of papillary renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2016; 374(2):135-45. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1505917
  35. Pal SK, Ali SM, Yakirevich E, et al. Characterization of clinical cases of advanced papillary renal cell carcinoma via comprehensive genomic profiling. Eur Urol. 2018; 73(1):71-8. https://doi.org/10.1016/j.eururo.2017.05.033
  36. Sepe P, Ottini A, Pircher CC, et al. Characteristics and Treatment Challenges of Non-Clear Cell Renal Cell Carcinoma. Cancers. 2021; 13(15):3807. https://doi.org/10.3390/cancers13153807
  37. Schmidt LS, Linehan WM. Genetic predisposition to kidney cancer. Semin Oncol;  2016: Elsevier;   p. 566-74. https://doi.org/10.1053/j.seminoncol.2016.09.001
  38. Tsui K-H, Shvarts O, Smith RB, FIGLIN R, de KERNION JB, BELLDEGRUN A. Renal cell carcinoma: prognostic significance of incidentally detected tumors. J Urol. 2000; 163(2):426-30. https://doi.org/10.1016/s0022-5347(05)67892-5
  39. Ikuerowo S, Ojewuyi O, Omisanjo O, Abolarinwa A, Bioku M, Doherty A. Paraneoplastic syndromes and oncological outcomes in renal cancer. Niger J Clin Pract. 2019; 22(9):1271. https://doi.org/10.4103/njcp.njcp_35_19
  40. Mota MMdS, Bezerra ROF, Garcia MRT. Practical approach to primary retroperitoneal masses in adults. Radiol Bras. 2018; 51:391-400.Radiol Bras. 2018 Nov/Dez; 51(6):391–400. https://doi.org/10.1590/0100-3984.2017.0179
  41. Janetschek G. Renal Function: Implications on the Surgical Treatment of RCC. Kidney Cancer. 2021; 5(Preprint):1-8. https://doi.org/10.3233/KCA-200106
  42. Wang Y, Li G, Wan F, Dai B, Ye D. Prognostic value of D‑lactate dehydrogenase in patients with clear cell renal cell carcinoma. Oncol Lett. 2018; 16(1):866-74. https://doi.org/10.3892/ol.2018.8782
  43. Courcier J, de la Taille A, Nourieh M, Leguerney I, Lassau N, Ingels A. Carbonic Anhydrase IX in Renal Cell Carcinoma, Implications for Disease Management. Int J Mol Sci. 2020; 21(19):7146. https://doi.org/10.3390/ijms21197146
  44. Hélénon O, Crosnier A, Verkarre V, Merran S, Méjean A, Correas J-M. Simple and complex renal cysts in adults: Classification system for renal cystic masses. Diagn Interv Imaging. 2018; 99(4):189-218. https://doi.org/10.1016/j.diii.2017.10.005
  45. Agnello F, Albano D, Micci G, et al. CT and MR imaging of cystic renal lesions. Insights into imaging. 2020; 11(1):1-11. https://doi.org/10.1186/s13244-019-0826-3
  46. Johnson PT, Horton KM, Fishman EK. Optimizing detectability of renal pathology with MDCT: protocols, pearls, and pitfalls. AJR Am J Roentgenol. 2010; 194(4):1001-12. https://doi.org/10.2214/AJR.09.3049
  47. Benjaminov O, Atri M, O’Malley M, Lobo K, Tomlinson G. Enhancing component on CT to predict malignancy in cystic renal masses and interobserver agreement of different CT features. AJR Am J Roentgenol. 2006; 186(3):665-72. https://doi.org/10.2214/AJR.04.0372
  48. Kim JH, Sun HY, Hwang J, et al. Diagnostic accuracy of contrast-enhanced computed tomography and contrast-enhanced magnetic resonance imaging of small renal masses in real practice: sensitivity and specificity according to subjective radiologic interpretation. World J Surg Oncol. 2016; 14(1):1-8. https://doi.org/10.1186/s12957-016-1017-z
  49. Israel GM, Hindman N, Bosniak MA. Evaluation of cystic renal masses: comparison of CT and MR imaging by using the Bosniak classification system. Radiology. 2004; 231(2):365-71. https://doi.org/10.1148/radiol.2312031025
  50. Farolfi A, Koschel S, Murphy DG, Fanti S. PET imaging in urology: a rapidly growing successful collaboration. Curr Opin Urol. 2020; 30(5):623-7. https://doi.org/10.1097/MOU.0000000000000800
  51. Ljungberg B, Albiges L, Bensalah K, et al. EAU guidelines on renal cell carcinoma. Eur Urol. 2017; 1. https://doi.org/10.1016/j.eururo.2019.02.011
  52. Marconi L, Dabestani S, Lam TB, et al. Systematic review and meta-analysis of diagnostic accuracy of percutaneous renal tumour biopsy. Eur Urol. 2016; 69(4):660-73. https://doi.org/10.1016/j.eururo.2015.07.072
  53. Lubomirova M, Krasteva R, Bogov B, Paskalev E. Incidence of AV fistulas after renal biopsy of native and transplanted kidney-Two centers experience. Open Access Maced J Med Sci. 2015; 3(2):241. https://doi.org/10.3889/oamjms.2015.049
  54. Tøndel C, Vikse BE, Bostad L, Svarstad E. Safety and complications of percutaneous kidney biopsies in 715 children and 8573 adults in Norway 1988–2010. Clin J Am Soc Nephrol. 2012; 7(10):1591-7. https://doi.org/10.2215/CJN.02150212
  55. Hora M, Eret V, Trávníček I, et al. Surgical treatment of kidney tumors–contemporary trends in clinical practice. Cent European J Urol. 2016; 69(4):341. https://doi.org/10.5173/ceju.2016.845
  56. Sebastià C, Corominas D, Musquera M, Paño B, Ajami T, Nicolau C. Active surveillance of small renal masses. Insights into imaging. 2020; 11(1):1-18. https://doi.org/10.1186/s13244-020-00853-y
  57. Campbell S, Uzzo RG, Allaf ME, et al. Renal mass and localized renal cancer: AUA guideline. J Urol. 2017; 198(3):520-9. https://doi.org/10.1016/j.juro.2017.04.100
  58. Cho S, Kang SH. Current status of cryotherapy for prostate and kidney cancer. Korean J Urol. 2014; 55(12):780-8. https://doi.org/10.4111/kju.2014.55.12.780
  59. O’Connor E, Timm B, Lawrentschuk N, Ischia J. Open partial nephrectomy: current review. Transl Androl Urol. 2020; 9(6):3149. https://doi.org/10.21037/tau-20-474
  60. Ljungberg B. Nephron-sparing surgery strategy: the current standard for the treatment of localised renal cell carcinoma. Eur Urol Suppl. 2011; 10(3):e49-e51. https://doi.org/10.1016/j.eursup.2011.03.003
  61. Lee H, Lee M, Lee SE, et al. Outcomes of pathologic stage T3a renal cell carcinoma up-staged from small renal tumor: emphasis on partial nephrectomy. BMC cancer. 2018; 18(1):1-7. https://doi.org/10.1186/s12885-018-4338-1
  62. Shinder BM, Rhee K, Farrell D, et al. Surgical management of advanced and metastatic renal cell carcinoma: a multidisciplinary approach. Front Oncol. 2017; 7:107. https://doi.org/10.3389/fonc.2017.00107
  63. Erlich T, Abu-Ghanem Y, Ramon J, Mor Y, Rosenzweig B, Dotan Z. Postoperative urinary leakage following partial nephrectomy for renal mass: risk factors and a proposed algorithm for the diagnosis and management. Scand J Surg. 2017; 106(2):139-44. https://doi.org/10.1177/1457496916659225
  64. Chang KD, Abdel Raheem A, Kim KH, et al. Functional and oncological outcomes of open, laparoscopic and robot‐assisted partial nephrectomy: a multicentre comparative matched‐pair analyses with a median of 5 years’ follow‐up. BJU Int. 2018; 122(4):618-26. https://doi.org/10.1111/bju.14250
  65. Carneiro A, Sivaraman A, Sanchez-Salas R, et al. Evolution from laparoscopic to robotic nephron sparing surgery: a high-volume laparoscopic center experience on achieving ‘trifecta’outcomes. World J Urol. 2015; 33(12):2039-44. https://doi.org/10.1007/s00345-015-1552-1
  66. Zhao PT, Leavitt DA, Richstone L, Kavoussi LR. Laparoscopic partial nephrectomy. Int J Surg 2018:95-106. https://doi.org/10.1016/j.ijsu.2016.04.028
  67. Kunath F, Schmidt S, Krabbe LM, et al. Partial nephrectomy versus radical nephrectomy for clinical localised renal masses. Cochrane Database Syst Rev. 2017(5). https://doi.org/10.1002/14651858.CD012045.pub2
  68. Cho A, Lee JE, Kwon G-Y, et al. Post-operative acute kidney injury in patients with renal cell carcinoma is a potent risk factor for new-onset chronic kidney disease after radical nephrectomy. Nephrol Dial Transplant. 2011; 26(11):3496-501. https://doi.org/10.1093/ndt/gfr094
  69. Weight CJ, Mulders PF, Pantuck AJ, Thompson RH. The role of adrenalectomy in renal cancer. Eur Urol Focus. 2016; 1(3):251-7. https://doi.org/10.1016/j.euf.2015.09.005
  70. Moschini M, Dell’Oglio P, Larcher A, Capitanio U. Lymph node dissection for renal cell carcinoma: what are we missing? Curr Opin Urol. 2016; 26(5):424-31. https://doi.org/10.1097/MOU.0000000000000312
  71. Umbreit EC, McIntosh AG, Suk-Ouichai C, Karam JA, Wood CG. The current role of cytoreductive nephrectomy for metastatic renal cell carcinoma. Indian J Urol. 2021; 37(1):13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33850351/
  72. Gul A, Rini BI. Adjuvant therapy in renal cell carcinoma. J Cancer Metastasis Treat. 2019; 125(17):2935-44. https://doi.org/10.20517/2394-4722.2021.64
  73. McDermott DF, Regan MM, Clark JI, et al. Randomized phase III trial of high-dose interleukin-2 versus subcutaneous interleukin-2 and interferon in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol. 2005; 23(1):133-41. https://doi.org/10.1200/JCO.2005.03.206
  74. Escudier B, Eisen T, Stadler WM, et al. Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2007; 356(2):125-34. https://doi.org/10.1056/NEJMoa060655
  75. Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2007; 356(2):115-24. https://doi.org/10.1056/NEJMoa065044
  76. Motzer RJ, McCann L, Deen K. Pazopanib versus sunitinib in renal cancer. N Engl J Med. 2013; 369(20):1970-. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1303989
  77. Rini BI, Escudier B, Tomczak P, et al. Comparative effectiveness of axitinib versus sorafenib in advanced renal cell carcinoma (AXIS): a randomised phase 3 trial. The Lancet. 2011; 378(9807):1931-9. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(11)61613-9
  78. Choueiri TK, Escudier B, Powles T, et al. Cabozantinib versus everolimus in advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2015; 373(19):1814-23. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1510016
  79. Motzer RJ, Escudier B, McDermott DF, et al. Nivolumab versus everolimus in advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2015; 373(19):1803-13. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1510665
  80. Spyropoulou D, Tsiganos P, Dimitrakopoulos F-I, et al. Radiotherapy and Renal Cell Carcinoma: A Continuing Saga. in vivo. 2021; 35(3):1365-77. https://doi.org/10.21873/invivo.12389

A possible relationship between anti-SARS-CoV-2 vaccination and glomerular dis-eases: food for thought for the nephrologist

Abstract

In order to fight the SARS-CoV-2 pandemic, mass-vaccination programs have been launched globally starting December 2020. The pace of COVID-19 vaccines development was impressive and although data from clinical trials and post-authorization studies showed acceptable safety profile, additional studies and long-term population-level surveillance are needed. A possible link between all type of vaccination and immunological diseases is perhaps one of the hottest topics in literature; correspondingly, there is growing concern over the small but growing number of case reports linking COVID-19 vaccines with the development of glomerular disease. Our group conducted a systematic review of such cases. Results showed that IgA nephropathy (IgAN) and Minimal Change Disease (MCD) are the most frequently associated glomerulopathies. Interestingly, IgAN cases are mostly flares occurring few hours after the second dose of RNA vaccines and have a good clinical outcome, while both de novo and recurring MCD can occur up to 28 days after the first or second dose of vaccines. RNA vaccines are the most common vaccine type to be associated with glomerulopathy. Of course, this may simply reflect the more widespread use of these vaccines. However, compared to traditional vaccines, they do seem produce a higher antibody response and a stronger CD8+ T- and CD4+ T-cell response, including higher production of chemokines and cytokines.

 

Keywords: anti-SARS-CoV-2 vaccination, glomerulopathy, immuno-mediated nephropathy

Sorry, this entry is only available in Italian.

Introduzione

La malattia da Coronavirus 2019 (COVID-19), una grave polmonite virale primaria che ha già causato più di 46 milioni di casi confermati e più di 1,2 milioni di morti nel mondo, ha determinato una delle crisi più devastanti della storia degli ultimi anni. Essa è causata da SARS-CoV-2, un nuovo virus della famiglia Coronaviridae che, dopo essere emerso a Wuhan, Hubei, in Cina a dicembre 2019, si è rapidamente diffuso in tutto il mondo. Nonostante la ricerca di un farmaco efficace nel prevenire o curare l’infezione da SARS-CoV-2 sia stata la priorità assoluta per tutta la comunità scientifica, nessun tipo di intervento si è dimostrato risolutivo.

Le attuali indicazioni AIFA sui farmaci utilizzabili per il trattamento del COVID-19 differenziano la gestione dei soggetti non in ossigenoterapia trattati a domicilio e la gestione in setting ospedaliero. Nei pazienti trattati a domicilio, oltre alla terapia sintomatica con paracetamolo o FANS, può dimostrarsi utile l’utilizzo precoce di anticorpi monoclonali e antivirali in soggetti sintomatici a maggior rischio di progressione. Lo standard di cura per i soggetti ospedalizzati in ossigenoterapia convenzionale è invece rappresentato da corticosteroidi ed eparina, riservando l’uso di anticorpi monoclonali e antivirali a casi selezionati. Tuttavia, nei casi di pazienti in ossigenoterapia ad alti flussi o in ventilazione meccanica, la gestione è ancora di supporto.

Perciò, a partire da dicembre 2020, sono stati lanciati globalmente programmi di vaccinazione di massa. Ventisei sono attualmente i vaccini autorizzati da almeno un’agenzia regolatrice, e i più utilizzati durante il primo anno di campagna vaccinale sono stati i vaccini a RNA (fra cui Pfizer e Moderna) e i vaccini a vettore virale (fra cui AstraZeneca e Johnson&Johnson). Studi condotti su popolazioni che hanno già praticato la vaccinazione confermano che i vaccini anti COVID-19 sono estremamente efficaci nel proteggere da SARS-CoV-2, sebbene non eliminino del tutto il rischio di infezione. Di conseguenza, i casi, le ospedalizzazioni e le morti relative al COVID-19 si sono fortemente ridotti nei Paesi che hanno raggiunto una copertura vaccinale adeguata. In soggetti immunocompetenti, l’immunizzazione si ottiene generalmente due settimane dopo il completamento del ciclo vaccinale primario, che consiste in una o due dosi a seconda dello specifico vaccino utilizzato. Ciononostante, un’ulteriore somministrazione di vaccino al termine del ciclo vaccinale primario (dose booster, richiamo) si è rivelata necessaria per mantenere nel tempo o ripristinare un idoneo livello di risposta immunitaria nella popolazione vaccinata. In relazione all’andamento della pandemia COVID-19, dosi booster successive potrebbero essere regolamentate. L’efficienza con la quale sono stati sviluppati i nuovi vaccini anti COVID-19, favorita dall’urgenza clinica e dagli enormi incentivi economici, è notevole se si pensa che il tempo necessario per mettere a punto un vaccino, a partire dagli studi pre-clinici fino al vero e proprio lancio sul mercato, può arrivare anche a 15 anni [1].

Sebbene i dati provenienti dai trial clinici e dagli studi di farmacovigilanza mostrino un accettabile profilo di sicurezza a breve termine, per definire complessivamente la sicurezza dei vaccini anti COVID-19 saranno necessari studi aggiuntivi e dati relativi alla sorveglianza della popolazione vaccinata a lungo termine [2]. Fra le domande a cui la comunità scientifica sarà chiamata a rispondere, una possibile relazione fra la vaccinazione di massa anti COVID-19 e l’insorgenza di malattie immuno-mediate è forse una delle più interessanti. La letteratura comprende numerosi articoli che corroborano o confutano l’ipotesi che la vaccinazione in generale possa innescare un’immunopatia. Tuttavia, mentre questa possibile associazione è supportata solamente da modelli teorici e case report, diversi studi hanno ridimensionato il ruolo dei vaccini come causa rilevante di malattie immuno-mediate. Ad ogni modo, sappiamo che lo sviluppo di una patologia immuno-mediata è una combinazione di genetica e fattori ambientali, in cui un trigger può essere rappresentato da una forte stimolazione del sistema immunitario, come ad esempio un’infezione e, appunto, una vaccinazione. Perciò, non è totalmente da escludere l’eventualità che un sottogruppo geneticamente predisposto possa risultare a più alto rischio di sviluppare tali patologie in seguito alla vaccinazione, senza però causare un aumento dell’incidenza complessiva [3]. Sebbene rare, esistono anche testimonianze che ricollegano specificamente l’insorgenza di malattia renale immuno-mediata, ed in particolare glomerulare, con molti tipi di vaccino [4]. Allo stesso modo, dall’inizio della campagna di vaccinazione di massa anti COVID-19, stiamo assistendo a casi in cui lo sviluppo di manifestazioni autoimmuni in generale (come porpora trombotica trombocitopenica, malattie epatiche autoimmuni, sindrome di Guillain-Barré, artrite reumatoide) [5], nonché di malattia glomerulare su base immuno-mediata, avviene subito dopo la vaccinazione, e, sebbene non sia possibile stabilire una relazione causale, esiste una correlazione temporale in assenza di altre condizioni scatenanti la malattia [6]. Il nostro gruppo ha recentemente condotto una revisione sistematica dei case report relativi alla possibile associazione fra vaccinazione anti COVID-19 e l’insorgenza di glomerulopatia de novo o recidivante.

 

Materiali e metodi

Sono stati consultati tutti i case report di insorgenza di glomerulopatia in seguito a vaccinazione anti COVID-19 pubblicati fino al 10 dicembre 2021, estrapolando da ciascuna fonte informazioni circa caratteristiche demografiche (sesso ed età), comorbidità, tipo di vaccino, tipo di dose (prima, seconda, booster), tempo di comparsa delle manifestazioni, tipo di manifestazioni, trattamento ed evoluzione.

 

Risultati

Al tempo della scrittura di questo articolo, sono stati pubblicati 69 case report di glomerulopatia de novo o recidivante in seguito a vaccinazione anti COVID-19. La nefropatia da IgA (IgA Nephropathy, IgAN) (N=23) è la malattia glomerulare più frequentemente osservata, seguita dalla glomerulopatia a lesioni minime (Minimal Change Disease, MCD) (N=21) e dalle vasculiti (N=11). Gli altri casi (N=14) sono rappresentati da nefrite da anticorpi anti-membrana basale glomerulare (N=5), nefropatia membranosa (N=4), crisi renale sclerodermica, nefrite lupica, microangiopatia trombotica, nefrite da IgG4 e glomerulosclerosi focale e segmentale.

Le Tabelle I, II e III sintetizzano e mettono a confronto i dati emersi relativamente ai casi di IgAN e MCD, le due glomerulopatie maggiormente rappresentate.

  IgAN MCD
Casi (N; % sul totale dei casi) 23, 33,3 * 21; 30,4 ***
De novo (N; %) 6; 26 11; 52,4
Recidive (N; %) 17; 74 ** 10; 47,6
Età (media ± deviazione standard; intervallo) 37,2 ±15,7; [13-67] 50,4 ±19,6; [19-83]
Maschi (N; %) 14; 60,9 11; 52,4
Femmine (N; %) 9; 39,1 10; 47,6
Pfizer (N; %) 8; 34,8 11; 52,4
Moderna (N; %) 15; 65,2 4; 19
AstraZeneca (N; %) 0; 0 4; 19
Johnson&Johnson (N; %) 0; 0 1; 4,8
Altro (N; %) 0; 0 1; 4,8
Prima dose (N; %) 4; 17,4 15; 71,4
Seconda dose (N; %) 19; 82,6 6; 28,6
Associazione temporale in giorni (media; intervallo) 2,9; [1,30] § 9,7; [1-28]
Riferimento bibliografico 7-16 16-31
* include un caso di recidiva di IgAN nello stesso paziente sia dopo la prima che dopo la seconda dose

** alcuni casi da considerare recidiva anche se classificati come de novo, perché permettono una diagnosi certa di IgAN in pazienti che avevano storia clinica e/o lesioni istologiche compatibili con malattia pregressa

*** include un caso di recidiva di MCD nello stesso paziente sia dopo la prima che dopo la seconda dose

§ dato influenzato dalla presenza di un singolo valore outlier di 30, mentre la maggior parte dei casi insorge dopo 1 o 2 giorni

Tabella I: Sintesi dei case report di IgAN e MCD glomerulopatia dopo vaccinazione anti COVID-19
  Riferimento bibliografico De novo o recidiva Età Sesso Se diagnosi già nota, clinica prima della vaccinazione Se diagnosi già nota, terapia in atto prima della vaccinazione Tipo di vaccino N° dose Associazione temporale in giorni Presentazione (Re) Biopsia Modifiche terapia Evoluzione
1 Negrea [7] Recidiva 38 F Proteinuria non nefrosica, eGFR conservato RAASi Moderna 2 1 Ematuria macroscopica e aumento di proteinuria No No Risoluzione spontanea in 3 giorni
2 Negrea [7] Recidiva 38 F Proteinuria non nefrosica, eGFR conservato RAASi Moderna 2 1 Ematuria macroscopica No No Risoluzione spontanea in 5 giorni
3 Rahim [8] Recidiva 52 F Proteinuria non nefrosica, eGFR conservato RAASi Pfizer 2 1 Ematuria macroscopica e aumento di proteinuria No No Risoluzione spontanea in 5 giorni
4 Tan [9] Verosimile recidiva * 41 F NA NA Pfizer 2 1 Insorgenza di ipertensione arteriosa e proteinuria non nefrosica de novo No Risoluzione spontanea
5 Perrin [10] Recidiva 22 M Proteinuria non nefrosica, eGFR lievemente ridotto RAASi Moderna 1 2 Ematuria macroscopica e aumento di proteinuria No No Risoluzione spontanea
6 Perrin [10] Recidiva 22 M Proteinuria non nefrosica, eGFR lievemente ridotto RAASi Moderna 2 2 Ematuria macroscopica e aumento di proteinuria No No Risoluzione spontanea
7 Perrin [10] Recidiva 41 F Paziente portatore di trapianto renale Streroidi, tacrolimus e micofenolato Pfizer 1 2 Ematuria macroscopica, AKI No No Risoluzione spontanea
8 Perrin [10] Recidiva 27 F Paziente in emodialisi RAASi Pfizer 2 2 Ematuria macroscopica No No Risoluzione spontanea
9 Andregg [11] De novo 39 M NA NA Moderna 2 1 Insorgenza di ematuria macroscopica, proteinuria non nefrosica e AKI Cortisone ad alte dosi e ciclofosfamide Miglioramento di proteinuria e AKI dopo una settimana
10 Kudose [12] Verosimile recidiva * 50 F NA NA Moderna 2 2 Ematuria macroscopica, peggioramento proteinuria e AKI su eGFR precedentemente ridotto ND Risoluzione di macroematuria dopo 5 giorni
11 Kudose [12] Verosimile recidiva * 19 M NA NA Moderna 2 2 Ematuria macroscopica e AKI su eGFR precedentemente ridotto ND Risoluzione di macroematuria dopo 2 giorni
12 Park [13] Recidiva 22 F ND Nessuna Moderna 2 2 Macroematuria, peggioramento proteinuria, AKI No No Dopo un mese, microematuria rientrata ai valori baseline
13 Park [13] De novo 39 F NA NA Moderna 2 2 Insorgenza di ematuria macroscopica e proteinuria non nefrosica No No Dopo un mese, microematuria e proteinuria rientrate ai valori baseline
14 Park [13] Verosimile recidiva * 50 M NA NA Moderna 2 1 Ematuria macroscopica, peggioramento proteinuria e AKI su eGFR precedentemente ridotto RAASi Dopo un mese, microematuria e proteinuria in miglioramento, creatininemia in miglioramento ma al di sopra di valori baseline
15 Park [13] Verosimile recidiva * 67 M NA NA Moderna 2 30 Ematuria macroscopica, peggioramento proteinuria e AKI su eGFR precedentemente ridotto No Steroidi Dopo un mese, microematuria e proteinuria in miglioramento, creatininemia in miglioramento ma al di sopra di valori baseline
16 Hanna [14] Recidiva 13 M Microematuria e proteinuria non nefrosica RAASi Pfizer 2 1 Macroematuria e AKI No No Risoluzione spontanea dopo una settimana
17 Hanna [14] Verosimile recidiva * 17 M NA NA Pfizer 2 1 Macroematuria e AKI Boli di steroidi Scomparsa della macroematuria, miglioramento della creatininemia
18 Abramson [15] De novo 30 M NA NA Moderna 2 1 Macroematuria e proteinuria non nefrosica RAASi Scomparsa della macroematuria, miglioramento della proteinuria
19 Klomjit [16] De novo 38 M NA NA Pfizer 2 2 Macroematuria ND ND ND
20 Klomjit [16] De novo 44 M NA NA Moderna 1 2 AKI ND Steroidi ad alte dosi ND
21 Klomjit [16] De novo 66 M NA NA Moderna 1 2 Macroematuria ND Steroidi ND
22 Klomjit [16] Verosimile recidiva * 62 M NA NA Pfizer 2 6 AKI ND ND ND
23 Klomjit [16] Recidiva 19 M ND RAASi Moderna 2 1 Macroematuria ND No ND
*prima diagnosi bioptica di IgAN in pazienti che avevano storia clinica e/o lesioni istologiche compatibili con malattia pregressa
Tabella II: Sintesi dei case report di IgAN dopo vaccinazione anti COVID-19
  Riferimento bibliografico De novo o recidiva Età Sesso Se diagnosi già nota, clinica prima della vaccinazione Se diagnosi già nota, terapia in atto prima della vaccinazione Tipo di vaccino N° dose Associazione temporale in giorni Presentazione (Re) Biopsia Modifiche terapia Evoluzione
1 Lebedev [17] De novo 50 M NA NA Pfizer 1 4 Insorgenza di sindrome nefrosica e AKI Steroidi Graduale normalizzazione della funzione renale
2 Kervella [18] Recidiva 34 F Proteinuria non nefrosica Steroidi 0,4 mg/kg (paziente steroido-dipendente) Pfizer 1 10 Sindrome nefrosica No Aumento steroidi a 0,5 mg/kg Miglioramento proteinuria
3 Kervella [18] Recidiva 34 F Proteinuria non nefrosica Steroidi 0,5 mg/kg (paziente steroido-dipendente) Pfizer 2 Pochi giorni Sindrome nefrosica No Aumento steroidi a 1 mg/kg Remissione completa
4 Maas [19] De novo Primi 80 M NA NA Pfizer 1 7 Sindrome nefrosica e AKI Steroidi Miglioramento proteinuria a 10 giorni
5 Komaba [20] Recidiva Metà 60 M Remissione clinica Nessuna Pfizer 1 8 Proteinuria nefrosica No Steroidi e ciclosporina Scomparsa della proteinuria dopo 2 settimane
6 Holzworth [21] De novo 63 F NA NA Moderna 1 >7 Sindrome nefrosica e AKI Boli di steroidi seguiti da steroidi per os, RAASi ND
7 Schwotzer [22] Recidiva 22 M Remissione clinica Steroidi (paziente steroido-dipendente) e tacrolimus Pfizer 1 1,5 Sindrome nefrosica No Aumento steroidi Remissione dopo 17 giorni dalle modifiche terapeutiche
8 Morlidge [23] Recidiva 30 M Remissione Nessuna Astra-Zeneca 1 2 Peggioramento proteninuria No Steroidi Remissione completa dopo 10 giorni dalle modifiche terapeutiche
9 Morlidge [23] Recidiva 40 F ND Steroidi e Tacrolimus Astra-Zeneca 1 1 Sindrome nefrosica No Aumento steroidi Remissione completa dopo 2 settimane dalle modifiche terapeutiche
10 Wejers [24] De novo 61 F NA NA Pfizer 1 1 Sindrome nefrosica e AKI Steroidi, emodialisi Interruzione emodialisi dopo 3 settimane
11 Mancianti [25] Recidiva 39 M Remissione clinica ND Pfizer 1 3 Sindrome nefrosica e AKI Steroidi Remissione completa
12 Leclerc [26] De novo 71 M NA NA Astra-Zeneca 1 1 Sindrome nefrosica e AKI Boli di steroidi seguiti da steroidi per os, emodialisi Interruzione emodialisi dopo 38 giorni
13 Dirim [27] De novo 65 M NA NA Sinovac 1 7 Sindrome nefrosica Steroidi Remissione dopo 12 giorni di terapia
14 Anupama [28] De novo 19 F NA NA Astra-Zeneca 1 8 Sindrome nefrosica Steroidi Remissione completa
15 Salem [29] Recidiva 33 F Remissione clinica ND Moderna 2 21 Proteinuria nefrosica ND ND
16 Salem [29] De novo 41 F NA NA Pfizer 2 5 Proteinuria nefrosica e microematuria ND ND
17 Salem [29] Recidiva 34 F ND ND Pfizer 2 28 Proteinuria nefrosica ND ND
18 Lim [30] De novo 51 M NA NA J&J 1 7 Sindrome nefrosica e AKI Steroidi ad alte dosi Normalizzazione della funzione renale e della proteinuria 3 settimane dopo l’inizio della terapia
19 Kobayashi [31] De novo 75 M NA NA Pfizer 2 <7 Sindrome nefrosica Boli di steroidi seguiti da steroidi per os Remissione completa dopo 35 giorni di terapia
20 Klomjit [16] De novo 83 M NA NA Moderna 2 4 AKI Steroidi ad alte dosi ND
21 Klomjit [16] Recidiva 67 F Remissione clinica Steroidi Moderna 1 3 Sindrome nefrosica No Steroidi ad alte dosi e rituximab ND
Tabella III: Sintesi dei case report di MCD dopo vaccinazione anti COVID-19

Discussione

Con le evidenti limitazioni derivanti dalla scarsità delle osservazioni, è comunque possibile ricavare interessanti spunti di riflessione.

Innanzitutto, i casi di malattia glomerulare insorta post-vaccinazione sono quasi esclusivamente associati a vaccini a RNA. Questo dato così evidente va però interpretato con cautela, perché, banalmente, ciò potrebbe riflettere il loro più ampio uso. Tuttavia, se confrontati con i vaccini tradizionali, i vaccini a RNA sembrano determinare una stimolazione più vigorosa dell’immunità cellulare mediata da linfociti T CD8+ e CD4+, con maggiore produzione di chemochine e citochine. Curiosamente la IgAN, la malattia glomerulare più frequentemente osservata in seguito a vaccinazione anti COVID-19, non era stata precedentemente associata ad altri tipi di vaccino.

Un’altra interessante osservazione è che IgAN e MCD sembrano correlare con la vaccinazione in maniera diversa fra loro. Infatti, i casi di IgAN sono quasi esclusivamente rappresentati da episodi di ematuria a decorso clinico più spesso autolimitante, insorti a poche ore dalla somministrazione della seconda dose. A questo proposito, va notato che anche alcuni casi di IgAN apparentemente de novo sono da considerarsi recidive, perché hanno permesso una diagnosi bioptica di IgAN in pazienti che già avevano storia clinica e/o lesioni istologiche compatibili con malattia pregressa. Per quanto riguarda la MCD, questa compare da pochi giorni fino a ventotto giorni (in media dieci) dopo la somministrazione della prima o seconda dose, e sono ugualmente rappresentati casi di insorgenza de novo e recidiva. Fra i pazienti con diagnosi nota di MCD che hanno sviluppato recidiva, sono descritti sia casi in cui la malattia era in remissione, sia casi di remissione parziale e/o malattia corticodipendente. Ad ogni modo, anche in questo caso, dopo opportuna terapia (steroidea, talvolta associata ad immunosoppressore) la prognosi è stata più spesso favorevole anche in casi insorti con insufficienza renale terminale con ricorso ad emodialisi.

Le differenti modalità di presentazione di IgAN e MCD in risposta alla vaccinazione anti-COVID suggeriscono una sostanziale diversità fra i meccanismi responsabili delle due glomerulopatie. In particolare, la IgAN potrebbe essere determinata principalmente dalla risposta anticorpo-mediata, mentre il danno alla base della MCD potrebbe essere dovuto alla risposta cellulare. È verosimile che soggetti geneticamente predisposti a produrre varianti poco glicosilate di IgA1 possano produrre IgA o IgG specifiche contro queste varianti in risposta alla prima dose del vaccino; dopo la seconda dose, questi anticorpi sarebbero rapidamente rilasciati in grande quantità determinando formazione di immunocomplessi con grande affinità per il mesangio e sviluppo di IgAN. Al contrario, il meccanismo alla base della MCD in seguito a vaccinazione potrebbe essere il danno podocitario dovuto a disregolazione dell’immunità cellulare.

 

Conclusioni

I casi che mettono in relazione i vaccini COVID-19 con l’insorgenza di malattia glomerulare de novo o recidivante, anche se crescenti, sono infinitamente più bassi rispetto ai casi in cui la vaccinazione decorre senza complicanze, e l’ipotetica evenienza di una malattia glomerulare correlata ai vaccini è comunque più rara non solo del rischio accertato di contrarre il COVID-19, ma anche di avere una glomerulopatia in seguito al COVID-19. Va sottolineato, inoltre, che la discussione relativa ad eventuali eventi avversi relativi all’utilizzo dei vaccini deve iniziare contestualizzando questi eventi in un quadro più ampio, che consideri anche l’innegabile beneficio che la vaccinazione determina, e ciò è ancora più imprescindibile nel contesto della pandemia COVID-19, in cui la vaccinazione di massa è al momento l’unico strumento realmente efficace a ridurre il peso della malattia nel mondo. Per tutti questi motivi è fondamentale procedere con la vaccinazione anti COVID-19 nei pazienti con glomerulopatia.

Le malattie glomerulari più frequentemente associate alla vaccinazione anti COVID-19 nei case report attualmente disponibili sono la nefropatia da IgA e la glomerulopatia a lesioni minime, e i vaccini utilizzati sono quasi esclusivamente quelli a RNA. Sebbene i vaccini a RNA causino teoricamente una attivazione immunitaria più vigorosa degli altri vaccini, una associazione definitiva con le malattie immuno-mediate non può essere dedotta, soprattutto considerando che sono anche i vaccini più utilizzati in assoluto durante la pandemia COVID-19.

La possibilità che possa esserci una relazione causale fra vaccinazione anti COVID-19 e insorgenza di malattia glomerulare de novo o recidivante è quindi ancora da confermare. Se sarà comprovata una correlazione, andranno approfonditi i relativi meccanismi patogenetici, che potrebbero essere diversi per ciascuna specifica glomerulopatia (rapida risposta anticorpo-mediata per IgAN già note che recidivano a poche ore dalla seconda dose con prognosi benigna; immunità cellulare per MCD che insorgono de novo o recidivano mediamente 10 giorni dopo la prima o la seconda dose).

 

Bibliografia

    1. Tau N, Yahav D, Shepshelovich D. Vaccine safety – is the SARS-CoV-2 vaccine any different? Hum Vaccin Immunother 2021 May 4; 17(5):1322-25. https://doi.org/10.1080/21645515.2020.1829414
    2. Wu Q, Dudley MZ, Chen X, Bai X, Dong K, Zhuang T, Salmon D, Yu H. Evaluation of the safety profile of COVID-19 vaccines: a rapid review. BMC Med 2021 Jul 28; 19(1):173. https://doi.org/10.1186/s12916-021-02059-5
    3. Vial T, Descotes J. Autoimmune diseases and vaccinations. Eur J Dermatol 2004 Mar-Apr; 14(2):86-90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15196997/
    4. Patel C, Shah HH. Vaccine-associated kidney diseases: A narrative review of the literature. Saudi J Kidney Dis Transpl 2019 Sep-Oct; 30(5):1002-09. https://doi.org/10.4103/1319-2442.270254
    5. Chen Y, Xu Z, Wang P, Li XM, Shuai ZW, Ye DQ, Pan HF. New-onset autoimmune phenomena post-COVID-19 vaccination. Immunology 2021 Dec 27. https://doi.org/10.1111/imm.13443
    6. Bomback AS, Kudose S, D’Agati VD. De novo and relapsing glomerular diseases after COVID-19 vaccination: what do we know so far? Am J Kidney Dis 2021; 78(4):477-80 https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2021.06.004
    7. Negrea L, Rovin BH. Gross hematuria following vaccination for severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 in 2 patients with IgA nephropathy. Kidney Int 2021 Jun; 99(6):1487. https://doi.org/10.1016/j.kint.2021.03.002
    8. Rahim SEG, Lin JT, Wang JC. A case of gross hematuria and IgA nephropathy flare-up following SARS-CoV-2 vaccination. Kidney Int 2021; 100(1):238. https://doi.org/10.1016/j.kint.2021.04.024
    9. Tan HZ, Tan RY, Choo JCJ, et al. Is COVID-19 vaccination unmasking glomerulonephritis? Kidney Int 2021 Aug; 100(2):469-71. https://doi.org/10.1016/j.kint.2021.05.009
    10. Perrin P, Bassand X, Benotmane I, Bouvier N. Gross hematuria following SARS-CoV-2 vaccination in patients with IgA nephropathy. Kidney Int 2021 Aug; 100(2):466-68. https://doi.org/10.1016/j.kint.2021.05.022
    11. Anderegg MA, Liu M, Saganas C, et al. De novo vasculitis after mRNA-1273 (Moderna) vaccination. Kidney Int 2021; 100(2):474-76. https://doi.org/10.1016/j.kint.2021.05.016
    12. Kudose S, Friedman P, Albajrami O, D’Agati VD. Histologic Correlates of Gross Hematuria Following Moderna COVID-19 Vaccine in Patients with IgA Nephropathy. Kidney Int 2021; Aug;100(2):468-69. https://doi.org/10.1016/j.kint.2021.06.011
    13. Park K, Miyake S, Tai C, Tseng M, Andeen NK, Kung VL. Letter regarding: “A Case of Gross Hematuria and IgA Nephropathy Flare-Up Following SARS-CoV-2 Vaccination”. Kidney Int Rep 2021 Aug; 6(8):2246-47. https://doi.org/10.1016/j.ekir.2021.06.007
    14. Hanna C, Herrera Hernandez LP, Bu L, et al. IgA nephropathy presenting as macroscopic hematuria in 2 pediatric patients after receiving the Pfizer COVID-19 vaccine. Kidney Int 2021; 100(3):705-06. https://doi.org/10.1016/j.kint.2021.06.032
    15. Abramson M, Mon-Wei Yu S, Campbell KN, Chung M, Salem F. IgA Nephropathy After SARS-CoV-2 Vaccination. Kidney Med 2021 Sep-Oct; 3(5):860-63. https://doi.org/10.1016/j.xkme.2021.05.002
    16. Klomjit N, Alexander MP, Fervenza FC, et al. COVID-19 Vaccination and Glomerulonephritis. Kidney Int Rep 2021; 6(12):2969-78. https://doi.org/10.1016/j.ekir.2021.09.008
    17. Lebedev L, Sapojnikov M, Wechsler A, Varadi-Levi R, Zamir D, Tobar A, Levin-Iaina N, Fytlovich S, Yagil Y. Minimal Change Disease Following the Pfizer-BioNTech COVID-19 Vaccine. Am J Kidney Dis 2021 Jul; 78(1):142-45. https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2021.03.010
    18. Kervella D, Jacquemont L, Chapelet-Debout A, Deltombe C, Ville S. Minimal change disease relapse following SARS-CoV-2 mRNA vaccine. Kidney Int 2021 Aug; 100(2):457-58. https://doi.org/10.1016/j.kint.2021.04.033
    19. Maas RJ, Gianotten S, van der Meijden WAG. An Additional Case of Minimal Change Disease Following the Pfizer-BioNTech COVID-19 Vaccine. Am J Kidney Dis 2021 Aug; 78(2):312. https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2021.05.003
    20. Komaba H, Wada T, Fukagawa M. Relapse of Minimal Change Disease Following the Pfizer-BioNTech COVID-19 Vaccine. Am J Kidney Dis 2021 Sep; 78(3):469-70. https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2021.05.006
    21. Holzworth A, Couchot P, Cruz-Knight W, Brucculeri M. Minimal change disease following the Moderna mRNA-1273 SARS-CoV-2 vaccine. Kidney Int 2021; 100(2):463-64. https://doi.org/10.1016/j.kint.2021.05.007
    22. Schwotzer N, Kissling S, Fakhouri F. Letter regarding “Minimal change disease relapse following SARS-CoV-2 mRNA vaccine”. Kidney Int 2021 Aug; 100(2):458-59. https://doi.org/10.1016/j.kint.2021.05.006
    23. Morlidge C, El-Kateb S, Jeevaratnam P, Thompson B. Relapse of minimal change disease following the AstraZeneca COVID-19 vaccine. Kidney Int 2021; 100(2):459. https://doi.org/10.1016/j.kint.2021.06.005
    24. Weijers J, Alvarez C, Hermans MMH. Post-vaccinal minimal change disease. Kidney Int 2021 Aug; 100(2):459-61. https://doi.org/10.1016/j.kint.2021.06.004
    25. Mancianti N, Guarnieri A, Tripodi S, Salvo DP, Garosi G. Minimal change disease following vaccination for SARS-CoV-2. J Nephrol 2021 Aug; 34(4):1039-40. https://doi.org/10.1007/s40620-021-01091-1
    26. Leclerc S, Royal V, Lamarche C, et al. Minimal Change Disease With Severe Acute Kidney Injury Following the Oxford-AstraZeneca COVID-19 Vaccine: A case report. Am J Kidney Dis 2021; 78(4):607-10. https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2021.06.008
    27. Burak Dirim A, Safak S, et al. Minimal change disease following vaccination with CoronaVac. Clin Kidney J 2021; 14(10):2268-69. https://doi.org/10.1093/ckj/sfab123
    28. Anupama YJ, Patel RGN, Vankalakunti M. Nephrotic Syndrome Following ChAdOx1 nCoV-19 Vaccine Against SARScoV-2. Kidney Int Rep 2021; 6(8):2248. https://doi.org/10.1016/j.ekir.2021.06.024
    29. Salem F, Rein JL, Yu SM, et al. Report of Three Cases of Minimal Change Disease Following the Second Dose of mRNA SARS-CoV-2 COVID-19 Vaccine. Kidney Intl Rep 2021 Sep; 6(9):2523-524. https://doi.org/10.1016/j.ekir.2021.07.017
    30. Lim JH, Han MH, Kim YJ, Kim MS, Jung HY, Choi JY, Cho JH, Kim CD, Kim YL, Park SH. New-onset Nephrotic Syndrome after Janssen COVID-19 Vaccination: a Case Report and Literature Review. J Korean Med Sci 2021 Aug 2; 36(30):e218. https://doi.org/10.3346/jkms.2021.36.e218
    31. Kobayashi S, Fugo K, Yamazaki K, Terawaki H. Minimal change disease soon after Pfizer-BioNTech COVID-19 vaccination. Clin Kidney J 2021; 14(12):2606-07. https://doi.org/10.1093/ckj/sfab156
    32. Sekar A, Campbell R, Tabbara J, Rastogi P. ANCA glomerulonephritis after the Moderna COVID-19 vaccination. Kidney Int 2021 Aug; 100(2):473-74. https://doi.org/10.1016/j.kint.2021.05.017
    33. Gillion V, Jadoul M, Demoulin N, Aydin S, Devresse A. Granulomatous vasculitis after the AstraZeneca anti–SARS-CoV-2 vaccine. Kidney Int 2021, 100:706-07. https://doi.org/10.1016/j.kint.2021.06.033
    34. Obeid M, Fenwick C, Pantaleo G. Reactivation of IgA vasculitis after COVID-19 vaccination. Lancet Rheumatol 2021; 3(9):e617. https://doi.org/10.1016/s2665-9913(21)00211-3
    35. Shakoor MT, Birkenbach MP, Lynch M. ANCA-Associated Vasculitis Following Pfizer-BioNTech COVID-19 Vaccine. Am J Kidney Dis 2021 Oct; 78(4):611-13. https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2021.06.016
    36. Dube GK, Benvenuto LJ, Batal I. Antineutrophil cytoplasmic autoantibody–Associated glomerulonephritis following the Pfizer-BioNTech COVID-19 vaccine. Kidney Int. Rep. 2021; 6(12):3087-89. https://doi.org/10.1016/j.ekir.2021.08.012
    37. Prema J, Muthukumaran A, Haridas N, Fernando E, Seshadri J, Kurien AA. Two Cases of Double-Positive Antineutrophil Cytoplasmic Autoantibody and Antiglomerular Basement Membrane Disease After BBV152/Covaxin Vaccination. Kidney Int Rep.2021 Dec; 6(12):3090-91. https://doi.org/10.1016/j.ekir.2021.10.004
    38. Aydin MF, Yildiz A, Oruç A, et al. Relapse of primary membranous nephropathy after inactivated SARS-CoV-2 virus vaccination. Kidney Int 2021; 100(2):464-65. https://doi.org/10.1016/j.kint.2021.05.001
    39. Sacker A, Kung V, Andeen N. Anti-GBM nephritis with mesangial IgA deposits after SARS-CoV-2 mRNA vaccination. Kidney Int. 2021 Aug; 100(2):471-72. https://doi.org/10.1016/j.kint.2021.06.006
    40. Nagai K, Iwase M, Ueda A. A case of anti-GBM nephritis following centipede bites and COVID-19 vaccination. CEN Case Rep 2021 Sep 15; 1-5. https://doi.org/10.1007/s13730-021-00646-2
    41. Oniszczuk J, Pagot E, Limal N, Hüe S, Audard V, Moktefi A, El Karoui K. Scleroderma renal crisis following mRNA vaccination against SARS-CoV-2. Kidney Int 2021 Oct; 100(4):40-941. https://doi.org/10.1016/j.kint.2021.07.018
    42. Tuschen K, Bräsen JH, Schmitz J, Vischedyk M, Weidemann A. Relapse of class V lupus nephritis after vaccination with COVID-19 mRNA vaccine. Kidney Int 2021 Oct; 100(4):941-44. https://doi.org/10.1016/j.kint.2021.07.019
    43. De Fabritiis M, Angelini ML, Fabbrizio B, et al. Renal Thrombotic Microangiopathy in Concurrent COVID-19 Vaccination and Infection. Pathogens 2021; 10(8):1045. https://doi.org/10.3390/pathogens10081045
    44. Masset C, Kervella D, Kandel-Aznar C, Fantou A, Blancho G, Hamidou M. Relapse of IgG4-related nephritis following mRNA COVID-19 vaccine. Kidney Int 2021 Aug; 100(2):465-66. https://doi.org/10.1016/j.kint.2021.06.002