Semaglutide in Chronic Kidney Disease: Great Enthusiasm. But How Does It Work?

Abstract

Chronic Kidney Disease (CKD) is a clinical condition characterized by the progressive loss of kidney function. 10% of the world’s population is affected by this condition, which represents the fifth leading cause of death globally. Furthermore, CKD is associated with increased risk of fatal and non-fatal cardiovascular events, and progression to end-stage renal disease. Over the last twenty years, an exponential growth in its prevalence and incidence has been observed. For this reason, various drugs have been developed and implemented in clinical practice, with various mechanisms, with the aim of reducing and minimizing this dramatic “cardio-renal” risk. These include SGLT2 inhibitors, mineralocorticoid receptor antagonists, and endothelin receptor antagonists. However, a large proportion of CKD patients do not respond sufficiently to these treatments. GLP-1 receptor agonists represent a class of antidiabetic and nephroprotective drugs that are very promising in improving the prognosis of patients with CKD, especially if associated with one of the above-mentioned classes. In this article, we discuss the direct and indirect mechanisms through which one of the GLP-1 agonists, semaglutide, ensures nephro- and cardioprotection in patients with CKD and type 2 diabetes.

Keywords:  chronic kidney disease, epidemiology CKD, semaglutide

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Introduzione

La malattia renale cronica (Chronic Kidney Disease, CKD) è una condizione clinica caratterizzata dalla perdita irreversibile e progressiva della funzione renale. La CKD colpisce circa il 10% della popolazione mondiale e rappresenta la quinta causa di morte a livello globale [1]. Nell’ultimo ventennio l’incidenza e la prevalenza di tale patologia sono cresciute in modo esponenziale, quasi raddoppiando entrambe. Le ragioni di questo aumento sono diverse: primo fra tutti, il progressivo allungamento della durata media della vita, che sta portando a un continuo incremento della fascia di popolazione con età > 65 anni; in secondo luogo, la notevole diffusione di patologie tipiche del mondo occidentale che sono al contempo fattori di rischio per la CKD. Infatti, il diabete mellito, l’ipertensione arteriosa, l’obesità (la cui prevalenza è progressivamente cresciuta dagli anni ’90 in molti paesi, diffondendosi anche nella popolazione giovanile per importanti variazioni delle abitudini dieto-comportamentali) e le patologie cardiovascolari (CV), rappresentano dei fattori eziopatogenetici del danno renale, che si estrinseca attraverso vari meccanismi [2]. 

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HIF-ɑ: New Target For Treatment of Renal Anemia. Molecular Aspects and Activation of Pathway HREs

Abstract

Roxadustat, recently approved, is a hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitor that has demonstrated favorable safety and efficacy in the treatment of renal anemia. This article reviews main features and possible effects by activation of pathway sequences HREs.

Keywords: Roxadustat, EPO, hypoxia-inducible factor, fibrosis, inflammation, oxidative stress

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Introduzione

Il fattore inducibile dell’ipossia (HIF), antico sistema biologico con lo scopo di proteggere l’organismo dai danni dell’ipossia acuta e cronica, è il regolatore chiave della risposta alle variazioni della pressione parziale dell’ossigeno nel sangue dei mammiferi [1]. L’omeostasi dell’ossigeno è fondamentale per il corretto sviluppo nelle varie fasi della vita: dalla gestazione intrauterina (una bassa tensione di ossigeno durante lo sviluppo embrionale e fetale è essenziale per processi come vasculogenesi e angiogenesi) alla vita adulta [2]. La proteina HIF è un fattore di trascrizione elica-loop-elica, molecola eterodimero costituita da una subunità ɑ ossigeno sensitiva e una subunità ß costitutiva chiamata anche idrocarburo arilico traslocatore nucleare del recettore (ARNT) [3]. L’attività di HIF-ɑ è direttamente regolata dal dominio strutturale della prolil-idrossilasi  (PHD), un enzima sensibile alle variazioni di ossigeno [4]. Sono stati identificati 3 isoforme di PHD: PHD1, PHD2, PHD3, e 3 di HIF-ɑ: HIF-1α (826 aa), HIF-2α (870 aa), HIF-3α (557 aa) e un solo sottotipo di HIF-β (789 aa) [5]. HIF-1α e HIF-2α presentano una similitudine del 85%.  

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Polytrauma and Acute Kidney Injury: A Multidisciplinary Approach

Abstract

The development of acute kidney injury (AKI) in polytrauma patients is a common and serious complication, with an incidence ranging from 6% to 50%.
Polytrauma is a complex pathological condition that involves the collaboration of various specialists. On one hand, hemodynamic stabilization through fluid therapy and aminic support, with specific attack protocols, managed by anesthetists.
On the other hand, if necessary, the initiation of renal replacement therapy such as Continuous Renal Replacement Therapy (CRRT), managed by nephrologists.
CRRT is chosen both for managing fluid balance and ensuring the removal of toxic substances, as well as for proper control of electrolytes and acid-base balance.

Keywords: Acute Kidney Injury, Polytrauma, Continuous Renal Replacement Therapy

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Introduzione

Il danno renale acuto (AKI) è una diagnosi comune nei pazienti ospedalizzati, associato ad aumenti significativi della morbidità e della mortalità sia a breve che a lungo termine.

Colpisce circa il 5-10% dei pazienti e fino al 60% di quelli ricoverati nell’unità di terapia intensiva (UTI). Il politrauma è una condizione patologica difficile e richiede un approccio multidisciplinare che coinvolge anestesisti-intensivisti, nefrologi e chirurghi.
Le emorragie rappresentano circa il 30% delle cause di decesso acuto, con picco tra le 3 e le 6 ore dall’evento. La mortalità per trauma tardivo è legata all’insufficienza multi-organo e al danno polmonare acuto (ARDS), ma grazie a misure preventive e miglioramenti nell’assistenza, i tassi di mortalità sono diminuiti del 10-13%.
La “triade letale” [1] del trauma grave comprende emorragia, acidosi e coagulopatia. 

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New Treatment Strategies in Patients with Heart Failure with Reduced Ejection Fraction: Beyond Neurohormonal Inhibition

Abstract

Patients affected by heart failure (HF) with reduced ejection fraction (HFrEF) are prone to experience episodes of worsening symptoms and signs despite continued therapy, termed “worsening heart failure” (WHF). Although guideline-directed medical therapy is well established, worsening of chronic heart failure accounts for almost 50% of all hospital admissions for HF with consequent higher risk of death and hospitalization than patients with “stable” HF. New drugs are emerging as cornerstones to reduce residual risk of both cardiovascular mortality and readmission for heart failure.
The following review will debate about emerging definition of WHF in light of the recent clinical consensus released by the Heart Failure Association (HFA) of the European Society of Cardiology (ESC) and the new therapeutic strategies in cardiorenal patients.

Keywords: Heart Failure, Worsening Heart Failure (WHF), Cardiorenal Syndrome, Vericiguat

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Introduzione

Lo scompenso cardiaco (HF) rappresenta, allo stato attuale, una condizione morbosa tra le più incidenti e prevalenti nel mondo occidentale e non solo e la cui pericolosità non risiede solamente nel suo carattere progressivo e degenerativo, bensì nella sua capacità di andare incontro a episodi di riacutizzazione (WHF, worsening heart failure) sempre più severi e impattanti sull’outcome dei pazienti [1].

I pazienti affetti da scompenso cardiaco con ridotta frazione d’eiezione (HFrEF), più in particolare, rappresentano sostanzialmente il 50% di tutta la popolazione di pazienti affetti da HF [2].

È, inoltre, noto come gli ultimi 10-15 anni siano stati caratterizzati da tutta una serie di cambiamenti in termini di linee guida e di gestione del trattamento dello scompenso: beta bloccanti (BB), inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACEi), associazione antagonisti recettoriali dell’angiotensina II/inibitori della neprilisina (ARNI), antagonisti recettoriali dei mineralcorticoidi (MRAs) e inibitori del cotrasportatore sodio/glucosio di tipo 2 (SGLT2i) sono tutti farmaci che hanno cambiato la storia e il decorso clinico dei pazienti affetti da HF. 

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Palliative and Supportive Dialysis: Current Practices and Recommendations for Best Clinical Practice

Abstract

“Palliative dialysis” is defined as the renal replacement therapy directed to patients living the most critical phases of illness and the end-of-life stage. Offering targeted dialysis prescriptions becomes imperative when health conditions, along with comorbidities, unfavorable prognosis and complications, do not allow standard dialysis to be started or continued. Management should also integrate adequate supportive care measures in both incident and prevalent patients.

This document summarizes nephrological recommendations and scientifical evidence regarding the palliative approach to dialysis, and proposes operative tools for a good clinical practice. After planning and sharing the route of care (“shared-decision-making”), which includes multidimensional evaluation of the patient, a pathway of treatment should be started, focusing on combining the therapeutical available options, adequacy and proportionality of care and patients’ preferences.

We propose a framework of indications that could help the nephrologist in practicing appropriate measures of treatment in patients’ frailest conditions, with the aim of reducing the burden of dialysis, improving quality of life, providing a better control of symptoms, decreasing the hospitalization rates in the end-of-life stage and promoting a home-centered form of care. Such a decisional pathway is nowadays increasingly needed in nephrology practice, but not standardized yet.

Keywords: palliative care, chronic kidney disease, end-of-life, palliative dialysis, hemodialysis, peritoneal dialysis, shared-decision-making

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Introduzione

L’applicazione dei principi della medicina palliativa nei pazienti affetti da malattia renale ha lo scopo di alleviare le sofferenze legate alla malattia e al suo trattamento, ed è appropriata lungo l’intera traiettoria di malattia, incluso (ma non limitato a) il fine vita [1]. L’attenzione è focalizzata sul trattamento dei sintomi e sul sollievo dell’impatto psicologico, sociale e funzionale della malattia. Poiché le cure palliative trovano indicazione ben oltre gli ultimi giorni di vita, quando sono ancora in atto cure volte a prolungare la sopravvivenza, come la dialisi, le linee guida nefrologiche internazionali ne hanno definito i criteri per la popolazione affetta da malattia renale cronica (Chronic Kidney Disease, CKD), e hanno introdotto il termine di “Kidney Supportive Care” (cure nefrologiche di supporto o cure simultanee), in luogo di “cure palliative” [2, 3].

Se confrontati con i pazienti oncologici, i pazienti affetti da CKD avanzata hanno più probabilità di morire in ospedale, meno probabilità di ricevere istruzioni sul fine vita, e sono gravati da analoga incidenza di sintomi severi, quale il dolore moderato-severo [4].

In Italia nel 2015 viene pubblicato un documento intersocietario (SIN-SICP) da nefrologi e palliativisti, che riassume i criteri prognostici e di identificazione precoce dei bisogni di cure di supporto nella fase finale della CKD, e suggerisce un percorso condiviso con i palliativisti di presa in carico di questi pazienti, percorso che contempla anche la rimodulazione e la sospensione della dialisi, quando in atto [5]. Questo documento ha gettato le basi per l’implementazione delle cure palliative e simultanee nel nostro paese, consentendo di sviluppare le prime esperienze condivise: presso l’Azienda Provinciale per i Servizi Sanitari di Trento dal 2017 è stato attuato un protocollo integrato di cura per la gestione della fine della vita dei nostri nefropatici e dializzati [6]. 

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West Nile Infection and Kidney Disease: Description of Two Clinical Cases in Peritoneal Dialysis Patients

Abstract

The West Nile Virus (WNV), an RNA arbovirus, has been transmitted by wild birds and conveyed by ticks and mosquitoes, with wide diffusion all over the world; it is not transmitted from human to human. It can give clinical symptoms only in a minority of infected subjects such as fever, headache, muscle tiredness, visual disturbances, drowsiness, convulsions and muscle paralysis; in the most serious cases even potentially fatal encephalitis. In the literature there are few reports on WNV infection in patients with kidney diseases: here we report our experience on two patients on peritoneal dialysis infected by WNV with a revision of the literature.

Keywords: West Nile virus infection, chronic kidney disease, end-stage kidney failure, peritoneal dialysis, kidney transplant

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Introduzione

Il virus del Nilo occidentale (West Nile VirusWNV) (Figura 1), un arbovirus a RNA, fu isolato per la prima volta in Uganda nel 1937 e in seguito si è diffuso in Europa, Asia e Australia. Nel 1996, la prima grande epidemia europea si è verificata in Romania, seguita successivamente da diverse epidemie in vari paesi dell’Eurasia, dove i virus sono attualmente endemici. Nel 1999, il WNV ha raggiunto il continente nordamericano, dove negli USA si è diffuso rapidamente diventando endemico con circa 3 milioni di individui infetti nel 2010 (780.000 che hanno manifestato la malattia) [1, 2].

Il WNV si manifesta in due distinti gruppi, l’1 e il 2, con ceppi diversi, ed è ospite di uccelli selvatici; è veicolato da zecche e zanzare e non si trasmette da uomo a uomo.

La potenziale trasmissione per via orale in un uccello predatore può spiegare la diffusione relativamente rapida del WNV, così come di altri flavivirus caratterizzati da modelli di trasmissione simili [3].

In meno dell’1% dei casi, il WNV può provocare manifestazioni neurologiche, caratterizzate da una mortalità del 10% con meningite, encefalite, paralisi flaccida acuta simile alla poliomielite e sindrome simile a Guillain-Barré. I fattori di rischio associati a peggior prognosi sono la malattia renale cronica (MRC), il cancro, l’abuso di alcol, l’ipertensione, il diabete, l’età avanzata e l’immunosoppressione [4].

Il WNV può essere trovato dopo l’infezione in vari tessuti quali cervello, linfonodi, milza e reni: il virus è stato costantemente rilevato nelle urine di pazienti durante l’infezione acuta, persistendo per un tempo più lungo rispetto al sangue. La presenza di antigeni WNV è stata rilevata anche nel rene nelle autopsie di pazienti trapiantati colpiti da WNV [5]. 

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Calcified Fibrin Sheath After Stuck Catheter Removal: Case Report and Literature Review

Abstract

The prevalence of central venous catheters (CVC) in hemodialysis patients is around 20-30%. In this scenario, complications related to the use of the CVC are commonly observed, requiring active management by nephrologists. These include infectious complications as well as those related to CVC malfunction. Among the latter, the formation of a fibrin sheath around the catheter linked to foreign body reaction could cause CVC malfunction in various ways. Even after the removal of the catheter, the fibrin sheath can remain inside the vascular lumen (ghost fibrin sheath) and rarely undergo calcification. We describe the clinical case of a hemodialysis patient who, following the removal of a malfunctioning, stuck CVC, presented a calcified tubular structure in the lumen of the superior vena cava, diagnosed as calcified fibrin sheath (CFS). This rare occurrence, described in the literature in 8 other cases, although rare, is certainly underdiagnosed and can lead to complications such as sepsis resulting from CFS, pulmonary embolisms, and vascular thrombosis. Therapeutic approaches should be considered only in symptomatic cases and involve an invasive surgical approach.

Keywords: CVC complication, fibrin sleeve, fibrin sheath, calcified fibrin sheath, stuck catheter, hemodialysis

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Introduzione

La malattia renale cronica (MRC) rappresenta un crescente problema di sanità pubblica a livello mondiale, associata a morbilità, mortalità e incremento dei costi per la sanità [1, 4]. Nel 2017 è stato stimato che circa 850 milioni di individui fossero affetti da malattia renale cronica, ovvero il doppio della prevalenza stimata del diabete a livello mondiale e oltre venti volte la prevalenza globale stimata dell’HIV o dell’AIDS [5].

I dati derivanti dallo studio Global Burden of Disease (GBD) mostrano come la prevalenza della MRC è aumentata del 19,6% nell’ultima decade [6]. Oltre a questo, come logico aspettarsi, si è osservato un incremento della prevalenza della malattia renale cronica terminale (End-stage renal disease ‒ ESRD), raggiungendo più di 2 milioni di pazienti in trattamento sostitutivo della funzione renale di cui circa l’87% in emodialisi [7]. L’aumento dell’aspettativa di vita e l’incremento di patologie croniche hanno determinato una modifica del fenotipo eziopatogenetico della MRC contando un incremento di ipertensione arteriosa, diabete e cardiopatia quali principali cause di MRC [8].

L’accesso vascolare di prima scelta adatto all’esecuzione della terapia dialitica è rappresentato dalla fistola artero-venosa distale con vasi nativi (FAV), poiché, in confronto agli innesti protesici (graft) e ai cateteri venosi centrali (CVC), presenta una minore incidenza di complicanze infettive e trombotiche oltreché una ridotta morbilità e mortalità e una maggiore durata [9, 10]. 

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Review and Practical Excursus of the Propensity Score: Low Protein Diet Compared to Mediterranean Diet in Patients With Chronic Kidney Disease

Abstract

Although Randomized clinical trials (RCT) represent the gold standard to compare two or more treatments, the impact of observational studies cannot be ignored. Obviously, these latter are performed on unbalanced sample, and differences among the compared groups could be detected. These differences could have an impact on the estimated association between our allocation and our outcome. To avoid it, some methods should be applied in the analysis of observational cohort.
Propensity score (PS) can be considered as a value which sums up and balances the known variables. It aims to adjust or balance the probability of receiving a specific allocation group, and could be used to match, stratify, weight, and perform a covariate adjustment. PS is calculated with a logistic regression, using allocation groups as the outcome. Thanks to PS, we compute the probability of being allocated to one group and we can match patients obtaining two balanced groups. It avoids computing analysis in unbalanced groups.
We compared low protein diet (LPD) and the Mediterranean diet in CKD patients and analysed them using the PS methods. Nutritional therapy is fundamental for the prevention, progression and treatment of Chronic Kidney Disease (CKD) and its complications. An individualized, stepwise approach is essential to guarantee high adherence to nutritional patterns and to reach therapeutic goals. The best dietary regimen is still a matter of discussion.  In our example, unbalanced analysis showed a significant renal function preservation in LPD, but this correlation was denied after the PS analysis.
In conclusion, although unmatched analysis showed differences between the two diets, after propensity analysis no differences were detected. If RCT cannot be performed, balancing the PS score allows to balance the sample and avoids biased results.

Keywords: Chronic Kidney Disease, Low Protein Diet, Matching, Mediterranean Diet, Nutritional Therapy, Propensity Score, Randomized Clinical Trials

Introduction

Clinical investigations are mainly categorized in observational and interventional studies, the latter including randomized controlled trials (RCT) [1]. Comparative effectiveness studies belong to the family of observational studies and aim to compare two active treatments to identify which one is more efficient in improving the time course of a disease or reducing the risk of a given condition in real life (i.e., in a context different from an RCT) [2]. From this perspective, this type of study design differs from RCTs because the latter specifically contemplate ‘no intervention’ (i.e., the placebo arm).

Treatments are candidates to be investigated by a study of comparative effectiveness only when the same treatment was proved to be effective versus a control in an RCT. The main reason why these studies are considered with caution by the scientific community is the lack of randomization, which implies that the results of these studies are prone to a peculiar type of bias called ‘confounding by indication’ [3]. In a given treatment-outcome pathway, a confounder is a variable that is associated with the treatment (i.e., it differs between the study arms). It is not an effect of the treatment, does not lie in the causal pathway between the treatment and the outcome, and represents a risk factor for the outcome. In real life, a confounder can increase, reduce, or definitely obscure the true effect of treatment on an outcome. Despite these challenges, observational studies of effectiveness offer opportunities to examine questions impossible to be investigated by RCTs [4]. First, they can be used to examine the effectiveness of medication that has already obtained marketing authorization and for which funding for further trials may be limited. Second, they can allow the examination of effectiveness for rare treatment indications. Third, a large observational study can be more representative of a clinical population and less prone to selection bias than a trial.

In observational studies of effectiveness, common methods used to adjust to confounding are multiple regression models [5], the use of instrumental variables [6], and the propensity score (PS) [7]. Briefly, multiple regression analyses are performed by including in the model all variables that meet the criteria to be considered as confounders. An instrument is a variable that predicts exposure, but conditional on exposure shows no independent association with the study outcome. As an example, we can consider an observational multicenter study that evaluates how different treatments can affect a clinical outcome. The facility allocation can be considered as the result of a ‘natural experiment’ by simulating a randomization. In this manuscript, we describe an efficient statistical technique used by researchers to mitigate the problem of confounding in observational studies of effectiveness.

 

Propensity score

The propensity score (PS) was described in 1983. This method allows adjusting or balancing for the probability to receive a specific allocation group, an estimation of the likelihood of being in one or in another group in relation to a set of covariates [8]. PS could be used to match, stratify, weight, and perform a covariate adjustment. If the outcome is a binary variable, matching has less bias than stratification or covariate adjustment, as in a time-dependent outcome both matching and Inverse Probability of Treatment Weighting (IPTW) are less biased than stratification or covariate adjustment. PS is calculated with a logistic regression, using allocation groups as outcome. Thanks to this method, we can compute the probability of confounder variables to be allocated in one group. Since PS has no limits of variables, it can be used in small samples and for rare diseases [9], unlike multivariate regression.

Matching

Matching with PS methods allows us to compare one or more patients with the same allocation probability, so it follows that matched patients have similar features, decreasing bias. This method consists of matching cases of two or more groups on the basis of similar predicted PS, thus allowing the comparison of groups with an equal distribution of confounders (covariate balance) [10, 11]. Imaging having two groups of patients, at first, we need to compute PS, corresponding to the probability of receiving allocation in group A, for each one of them [12]. By doing this, a binomial logistic regression is performed to select, among the study variables, those associated with the allocation variable. Patients with the same PS value are thus compared. Minimizing the differences between patients, and comparing homogeneous groups, confounding is reduced.

Stratification

The stratification by PS follows the matching methods. Strata will be created between subjects with similar PS of treatments. The Stratification method removes about 90% of bias due to covariate imbalance [13].

Formally, stratification by PS can be resumed as follows:

  • choosing variables included in the PS model among personal data, comorbidities, laboratory data, and variables clinically related to outcome
  • estimating PS value for each subject, with logistic regression using allocation as the dependent variable
  • calculating the Cumulative Distribution Function for each subject, able to define the distribution also in a discrete and binomial variable
  • ranking population based on PS value, dividing the whole sample into quartiles, tertiles, deciles, etc., based on PS values
  • assessing balance for each of the K (K is the indicator of the treatment group), analyzing the baseline features
  • retaining the PS value ordering that creates strata with the best covariate balance and conducting a stratified outcome analysis to estimate ATE or ATT [14].

The number of strata can be evaluated based on the number of covariates (2×covariates – 1) with groups of more than ten subjects [15]. In a large observational study, Cernaro V. et al. [16], on behalf of the Workgroup of the Sicilian Registry of Nephrology, analyzed the impact of convective dialysis on mortality and cardiovascular mortality. They performed Cox Regression analysis with incremental multivariate models but, although the independent impact of convective dialysis on mortality, many other variables were related to the outcome.

Thus, as highlighted in their methods section, PS stratification was computed to perform a sensitivity analysis [17]. PS was computed through a multivariate logistic regression model including age, gender, ethnicity, arterial hypertension, diabetes mellitus, and cardiac diseases. Then, the whole sample was divided into quartiles (based on PS value) and survival analyses computed in the whole sample were repeated. These latter results confirmed the independent impact of the treatment, but in subsamples that are theoretically more homogenous because PS value was computed on the bases of the possible confounding.

Inverse Probability of Treatment Weighting (IPTW) Estimation

IPTW analyses aimed to create a weighted sample in which the distribution of each confounding variable was the same between the compared groups [18]. Patients will be allocated the reciprocal of the PS value: each patient of the treated group receives the weight of 1/PS and each patient of the untreated group receives the weight of 1/(1-PS). A treated patient with a low PS value enters in the analysis with a high weighting because he is considered likely an untreated patient in terms of comorbidities, so a valid comparison can be made between the two [19]. Practically, in the analysis, each patient is evaluated as many times as their IPTW is.  A treated patient with a PS of 0.1 will weigh 1/0.1=10 and will be considered in the analysis ten times. Similarly, a treated patient with high PS, for example 0.8, will weigh 1/0.8=1.25 and it will be considered in the analysis 1.25 times. Moreover, IPTW was at the basis of the Marginal Structured Models, a multistep estimation procedure designed to control confounding variables at different time points in longitudinal studies [20]. IPTW method is not robust against the outliers.

Covariate adjustment

This method uses the PS values as a covariate in a linear regression analysis. Even if there is no significant association between the covariates used to compute PS value and the outcome, the use of PS value as a covariate allows us to approximate the effect of each of the aforementioned covariates [21].

 

Practical example

To explain these methods, we will use a dataset containing 75 non-randomized patients with CKD stage III-IV.

All the remaining patients gave written consent to data processing for research purposes in respect of privacy. Ethical approval was not necessary according to National Code on Clinical Trials declaration and according to Italian ministerial rules of September 6, 2002 n°6, because our observation derives from a real-life retrospective study.

Patients were followed up for one year.  40 patients followed an LPD, defined by a protein intake of 0.6 g/kg/day (Group A), and 35 patients were subjected to the Mediterranean diet (Group B). The allocation, according to the real-life observation design, was based on dietician suggestions, patient’ habits, and adherence abilities, which were evaluated during the baseline visit.  Supplementary Table 1 and Table 2 summarized the details about the quantity and the nature of both diet regimens. Laboratory data were collected at the baseline visit (T0) and the annual follow-up (T1), as follows: serum urea (mg/dl), serum creatinine(mg/dl), serum phosphorous (mg/dl), serum sodium (mmol/l), serum potassium (mmol/l), white blood cells (WBC) (cc/mmc).

The groups had significant differences in BMI (28.7 [25.0, 34.7] vs 26.4 [24.0, 28.0], p=0.02), age (68 ± 9 vs 74 + 13, p=0.04), and basal creatinine clearance (33 [25, 44] vs 27 [21, 36], p=0.03). Baseline features were summed up in Table 1.

Variable Whole sample Group A (n= 40) Group B (n= 35) p
Age (years) 71 ± 11 68 ± 9 74 + 13 0.04
Sex (M/F) 45/55 40/60 49/51 0.32
BMI (kg/mq) 27.4 [24.2 – 30] 28.7 [25.0 – 34.7] 26.4 [24.0 – 28.0] 0.02
Clearance (ml/min) 31 [23 – 41] 33 [25 – 44] 27 [21- 36] 0.03
Serum Urea (mg/dl) 73 [64 -102] 75 [65 -99] 73 [60 -121] 0.84
Serum creatinine (mg/dl) 1.8 [1.5 – 2.5] 1.7 [1.4 – 2.4] 2.0 [1.6 – 2.7] 0.03
Serum sodium (mmol/L) 141 ±3.3 4.7 [4.5 – 5.0] 4.4 [4.9 – 5.2] 0.40
Serum Potassium (mmol/l) 4.74 ± 0.58 4.72 ± 0.53 4.76 ± 0.64 0.68
Serum phosphorous (mg/dl) 3.8 [3.6 – 4.1] 3.7 [3.5 – 4.0] 3.8 [3.7 – 4.3] 0.35
WBC (cc/mmc) 7744 ± 1824 7575 ± 1947 7932 ±1683 0.46
Delta_Clearance -3.50/ 0.00/ 4.00 -0.25/ 1.00/ 7.25 -5.50/-2.00/ 2.00 0.001
Table 1. Baseline features of whole sample and into the two groups. Body mass index (BMI); White blood cells (WBC).

An unadjusted model with GLM for repeated measures showed a significant effect on creatinine clearance of the Mediterranean diet compared to LPD, with an estimate marginal mean of -9.98 ml/min [95% CI], 15.6/, 4.3]. Adjusted model for age, BMI and sex (Table 2) appeared to confirm this significance in the between-group mean in the joint mean difference (‒9.34, 95%CI ‒15.44/ ‒3.24) (Table 2).

Variable F p 2
Mediterranean diet vs low protein diet ‒9.34 0.003 0.119
Sex (Male vs female) 2.71 0.104 0.038
Age (years) 0.08 0.780 0.001
BMI (kg/m2) 0.04 0.947 0.000
Table 2. Between-group mean in the joint mean differences: Adjusted GLM model for repeated measures. Body mass index (BMI).

Due to the non-randomized study design and the unbalanced groups, we decided to implement the analysis with the PS matching. We computed PS value using the treatment as dependent variable of the logistic regression, and graphically evaluated it (Figure 1). The PS values were not equally distributed between the two groups. Carrying on with the matching, choosing a caliper of 0.2, 20 patients from group A were paired with 20 patients from group B (Table 3). Unmatched patients are excluded from the analysis, reducing sample’s size. This reduction of the patients admitted in the analysis is one of the major limitations of the matching.

Analyzing the standardized means of the baseline features before and after the matching, a better balance between the two groups could be shown (Figures 2a and 2b).

GLM for repeated measures performed in the matched sample did not show significant differences between the two groups (2.737, 95%CI –4.328/9.803). Also using the covariate adjustment, that uses the whole sample, the not significant relationship between the two treatments and the clearance progression was confirmed in the GLM for repeated measures including treatment and ps-value (-3.314, 95%CI -8.524/1.897).

Figure 1. Propensity score distribution before the matching.
Figure 1. Propensity score distribution before the matching.
Group A Group B PS value group A PS value group B
1 48 0.5728 0.5990
2 56 0.5029 0.4885
3 43 0.7979 0.8133
4 53 0.2244 0.2236
5 41 0.8256 0.8244
6 65 0.2370 0.2436
8 49 0.7872 0.7496
9 47 0.7313 0.7068
10 52 0.2709 0.2670
11 66 0.5662 0.5339
12 68 0.6588 0.6768
14 71 0.6731 0.6888
15 75 0.1971 0.2084
16 39 0.6640 0.6990
18 63 0.3849 0.3833
19 55 0.4595 0.6256
21 67 0.6014 0.6256
26 45 0.4350 0.4386
27 42 0.2674 0.2947
31 60 0.4544 0.4280
Table 3. Groups composition based on Propensity Score Matching.
Figure 2a. Balance of the covariate before and after the Matching.
Figure 2a. Balance of the covariate before and after the Matching.
Figure 2b. Propensity score distribution after the Matching.
Figure 2b. Propensity score distribution after the Matching.

 

Usefulness of propensity score

A few RCTs were conducted on ERSD patients due to high costs and their difficult organization. In these cases, a well-structured comparative effectiveness study could be done to generate hypothesis or to add results to existing RCT. For Example, Chan KE et al. conducted a large observational study including more than 10000 patients, the study’s population and structure were modeled on 4D study’s methods, using the same eligibility criteria, endpoints, and similar timeline. To reduce bias caused by known and unknown variables, patients were initially matched in statin-group and control-group based on similar lipid profiles and years of dialytic treatment. Subsequently, a logistic model was performed to compute the probability of receiving the therapy, also all Cox analyses were weighted using the IPTW methods. Differently from the unmatched baseline analysis, the baseline characteristic computed after propensity scoring showed two well-balanced groups. At the outcome analysis, all HRs computed in this observational study were compared with the HRs showed in the 4D Study, and no significant differences were found between these two studies (Figure 1). Furthermore, RCTs are often smaller than observational studies, due to the stronger inclusion criteria and the higher costs than observational design. As shown in Figure 1, PS methods computed in a big sample, allowed to find a smaller confidence interval compared to 4D RCT, without significant differences in anyone outcome.

Through these comparisons, although RCTs were the lowest-biased studies, we can speculate about the effective validity of observational comparative studies using PS methods to reduce biases.

 

Limitation of propensity score methods

PS is applicable when the treatment assignment is neglectable, with unknown and unmeasured confounders. Furthermore, PS value > 0 is necessary. According to G. et Lepeyre-Mestre M. [22], propensity score methods is not very able to reduce selection bias, information bias and instrumental bias. Despite PS reducing inhomogeneity between groups, some unconsidered variables can exist, hence residual bias should be taken into account in the interpretation of results and in the critical appraisal of the study [23].

Leisman D.E. et al., resumed ten “Pearls and Pitfalls” about the use of matching method [24]. They highlighted problems regarding the reduction of sample size: the number of cases does not represent the whole sample because every unpaired subject is excluded from the analysis.  This can impair the external validity of the study, reducing its applicability. Consequently, the power of the study should be computed on the balanced sample, excluding the unmatched patients. Indeed, the analysis reflects the matched sample, losing information about the excluded cases. However, no patients were excluded by the analysis using the covariate adjustment and the IPTW. We highlighted that, similarly to our sample, no significant differences between matching and covariate adjustment were found. However, can be useful performing more PS methods, to compare the results. Furthermore, machine learning methods can be used to compute PS, and they reduce the variability of the PS.

Last but not least, a limitation of these methods is the inability to detect interaction variables. In correlated subgroup effects, these variables could indeed invalidate the PS model and should be excluded from it [25].

 

Discussion

Our analysis seemed to show a slow CKD progression in patients treated with LPD compared to patients treated with Mediterranean diet. However, the unbalanced covariate distribution between the two groups must be highlighted. Conversely to classic analysis, our result showed no difference between the two groups in matched sample, where the two groups were well balanced.

Healthy dietary habits are essential to contrast the progression of chronic diseases such as CKD and the risk factors related to its development. A tailored diet that follows patients’ eating habits can enhance compliance with nutritional therapy, improving the conservative management of CKD patients.

In patients with renal impairment, optimal eating is crucial, representing a high-impact modifiable lifestyle factor for the primary prevention of CKD progression [26], and it avoids the dysregulation of fluid status, pH, electrolytes [27, 29], chronic metabolic acidosis [30], all factors that should be corrected by an adequate dietary regimen and balanced supplementation of the missing nutrients.

Nutritional therapy can be useful to slow CKD progression and delay ESRD with a consistent improvement of the patient’s quality of life [31]. LPD should be started from GFR <30 ml/min, with a protein intake below 0.8 mg/kg/die, and it shown slower CKD progression and reduction of the mortality [32]. Rhee et al. (2018) [33] in their meta-analysis of randomized controlled trials (RCTs) found that the risk of progression to ESRD was significantly lower in patients with LPD regimens than those with higher‐protein diets, with serum bicarbonate augmentation. Notwithstanding its restrictions, LPD does not seem to impair the quality of life of CKD patients. The study of Piccoli et al. (2020) [34] on 422 CKD patients with stages III-V demonstrated that moderately protein-restricted diets (0.6 g/kg/day) guaranteed good compliance to therapy, with a median dietary satisfaction of 4 on a 1-5 scale with a minimal dropout.

The Mediterranean diet is a nutritious regimen first proposed by Keys in the mid-1980s that has been demonstrated to exert a favourable action on inflammation, CKD, cardiovascular health, and overall mortality [35, 37]. Different studies demonstrated a tight link between CKD prevention and Mediterranean diet regimen [38, 39]. How the Mediterranean diet exerts kidney protection is still under debate, and the anti-inflammatory and antioxidant effects were suggested [40, 41]. Moreover, tighter adherence to a healthy plant-based diet was associated with a slower eGFR decrease [42].

Asghari et al. (2017) [43] showed, in a six-year follow-up study, that adherence to the Mediterranean diet is associated with a reduced risk of 50% of incident CKD. These results are in line with the ones from the Northern Manhattan Study. In this cohort of patients, the patients with relatively preserved renal function and high adherence to the Mediterranean diet experienced an approximate 50% decreased odds for incidence of eGFR<60 ml/min/1.73m2.

The effectiveness of LPD compared to the Mediterranean diet is still a matter of debate. Mediterranean diet is characterized by free fat, abundant vegetables, legumes, fresh fruits, cereals, moderate wine consumption, low milk and milk products, low meat/animal products, and frequent fish. Moreover, both the Mediterranean diet and LPD are effective in the modulation of gut microbiota, reducing protein-bound uremic toxins levels, especially in patients suffering from moderate to advanced CKD.

Davis et al. (2015) [44] tried to define nutrient content and range of servings for the Mediterranean diet, analysing the variations in the quantity of this diet components in recent literature. The Mediterranean diet’s positive effects are not only limited to metabolic influence, but the conviviality, culinary and physical activity exerts a beneficial effect on mental health, ameliorating body homeostasis and reactivity to the chronic disease [45].

A diet regimen feasible in different settings is essential for adherence to nutritional therapy. Different dietetic strategies have been investigated over the years, but which is the best nutritional regimen remains controversial. Kim et al. analysed the data of 4343 incident CKD patients, during a median follow-up of 24 years and showed that higher adherence to a balanced diet was linked to a lower risk of CKD progression.

In conclusion, although our previous analysis showed differences between the two diets, after propensity match no differences were detected, as well as after the covariate adjustment methods. In the study of Hu et al. (2021) [46] adherence to healthy nutritional patterns was associated with lower risk for renal impairment progression and all-cause mortality in CKD patients. Thus, based on our results and according to the literature, the Mediterranean diet should be a good choice for patients who are not compliant with a low-protein diet, without a significant increase of CKD progression risk [47].

 

Bibliography

  1. Yang, J. Y. et al. Propensity score methods to control for confounding in observational cohort studies: a statistical primer and application to endoscopy research. Gastrointest. Endosc. 90, 360–369 (2019). https://doi.org/1016/j.gie.2019.04.236.
  2. Loke, Y. K. & Mattishent, K. Propensity score methods in real-world epidemiology: A practical guide for first-time users. Diabetes, Obes. Metab. 22, 13–20 (2020). https://doi.org/1111/dom.13926.
  3. Provenzano, F., Versace, M. C., Tripepi, R., Zoccali, C. & Tripepi, G. [Confounding in epidemiology]. | Il confondimento negli studi epidemiologici. Ital. Nefrol. 27, 664–667 (2010).
  4. Torres, F., Ríos, J., Saez-Peñataro, J. & Pontes, C. Is Propensity Score Analysis a Valid Surrogate of Randomization for the Avoidance of Allocation Bias? Semin. Liver Dis. 37, 275–286 (2017). https://doi.org/1055/s-0037-1606213.
  5. Tripepi G, Jager KJ, Dekker FW, Zoccali C. Linear and logistic regression analysis. Kidney Int. 2008 Apr;73(7):806-10. https://doi.org/10.1038/sj.ki.5002787.
  6. Martinussen T, Vansteelandt S. Instrumental variables estimation with competing risk data. Biostatistics. 2020 Jan 1;21(1):158-171. https://doi.org/10.1093/biostatistics/kxy039.
  7. Austin PC, Stuart EA. Estimating the effect of treatment on binary outcomes using full matching on the propensity score. Stat Methods Med Res. 2017 Dec;26(6):2505-2525. https://doi.org/10.1177/0962280215601134.
  8. Kim, H. Propensity Score Analysis in Non-Randomized Experimental Designs: An Overview and a Tutorial Using R Software. New Dir. Child Adolesc. Dev. 2019, 65–89 (2019). https://doi.org/1002/cad.20309.
  9. Sebastião, Y. V. & St. Peter, S. D. An overview of commonly used statistical methods in clinical research. Semin. Pediatr. Surg. 27, 367–374 (2018). https://doi.org/1053/j.sempedsurg.2018.10.008
  10. Reiffel, J. A. Propensity Score Matching: The ‘Devil is in the Details’ Where More May Be Hidden than You Know. Am. J. Med. 133, 178–181 (2020). https://doi.org/10.1016/j.amjmed.2019.08.055.
  11. Benedetto, U., Head, S. J., Angelini, G. D. & Blackstone, E. H. Statistical primer: Propensity score matching and its alternatives. Eur. J. Cardio-thoracic Surg. 53, 1112–1117 (2018). https://doi.org/10.1093/ejcts/ezy167.
  12. Stuart EA. Matching methods for causal inference: A review and a look forward. Stat Sci. 2010 Feb 1;25(1):1-21. https://doi.org/10.1214/09-STS313.
  13. Adelson, J. L., McCoach, D. B., Rogers, H. J., Adelson, J. A. & Sauer, T. M. Developing and applying the propensity score to make causal inferences: Variable selection and stratification. Front. Psychol. 8, 1–10 (2017). https://doi.org/3389/fpsyg.2017.01413.
  14. Brown, D. W. et al. A novel approach for propensity score matching and stratification for multiple treatments: Application to an electronic health record–derived study. Stat. Med. 39, 2308–2323 (2020). https://doi.org/1002/sim.8540.
  15. Neuhäuser, M., Thielmann, M. & Ruxton, G. D. The number of strata in propensity score stratification for a binary outcome. Arch. Med. Sci. 14, 695–700 (2018). https://doi.org/5114/aoms.2016.61813.
  16. Cernaro V. et al. Convective Dialysis Reduces Mortality Risk: Results From a Large Observational, Population-Based Analysis. Ther. Apher. Dial. 22, 457–468 (2018). https://doi.org/10.1111/1744-9987.12684
  17. Rosenbaum, Paul R., and Donald B. Rubin. “Reducing Bias in Observational Studies Using Subclassification on the Propensity Score.” Journal of the American Statistical Association, vol. 79, no. 387, 1984, pp. 516–24. JSTOR, https://doi.org/10.2307/2288398.
  18. Austin PC, Stuart EA. Moving towards best practice when using inverse probability of treatment weighting (IPTW) using the propensity score to estimate causal treatment effects in observational studies. Stat Med. 2015 Dec 10;34(28):3661-79. https://doi.org/10.1002/sim.6607.
  19. Kuss, O., Blettner, M. & Börgermann, J. Propensity Score – eine alternative Methode zur Analyse von Therapieeffekten – Teil 23 der Serie zur Bewertung wissenschaftlicher Publikationen. Dtsch. Arztebl. Int. 113, 597–603 (2016). https://doi.org/3238/arztebl.2016.0597.
  20. Almasi-Hashiani A, Mansournia MA, Rezaeifard A, Mohammad K. Causal Effect of Donor Source on Survival of Renal Transplantation Using Marginal Structural Models. Iran J Public Health. 2018 May;47(5):706-712.
  21. Elze, M. C. et al. Comparison of Propensity Score Methods and Covariate Adjustment. J. Am. Coll. Cardiol. 69, 345–357 (2017). https://doi.org/1016/j.jacc.2016.10.060.
  22. Moulis G, Lapeyre-Mestre M. Score de propension: intérêts, utilisation et limites. Un guide pratique pour le clinicien [Propensity score: Interests], [use and limitations. A practical guide for clinicians]. Rev Med Interne. 2018 Oct;39(10):805-812. French. https://doi.org/10.1016/j.revmed.2018.02.012.
  23. Stürmer, T. et al. A review of the application of propensity score methods yielded increasing use, advantages in specific settings, but not substantially different estimates compared with conventional multivariable methods. Clin. Epidemiol. 59, 437.e1-437.e24 (2006). https://doi.org/10.1016/j.jclinepi.2005.07.004.
  24. Leisman, D. E. Ten Pearls and Pitfalls of Propensity Scores in Critical Care Research: A Guide for Clinicians and Researchers. Crit. Care Med. 47, 176–185 (2019). https://doi.org/1097/CCM.0000000000003567.
  25. Liu SY, Liu C, Nehus E, Macaluso M, Lu B, Kim MO. Propensity score analysis for correlated subgroup effects. Stat Methods Med Res. 2020 Apr;29(4):1067-1080. https://doi.org/10.1177/0962280219850595.
  26. Kelly JT, Su G, Zhang L, Qin X, Marshall S, González-Ortiz A, Clase CM, Campbell KL, Xu H, Carrero JJ. Modifiable Lifestyle Factors for Primary Prevention of CKD: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Am Soc Nephrol. 2021 Jan;32(1):239-253. https://doi.org/10.1681/ASN.2020030384.
  27. Calabrese V, Cernaro V, Battaglia V, Gembillo G, Longhitano E, Siligato R, Sposito G, Ferlazzo G, Santoro D. Correlation between Hyperkalemia and the Duration of Several Hospitalizations in Patients with Chronic Kidney Disease. J Clin Med. 2022 Jan 4;11(1):244. https://doi.org/10.3390/jcm11010244.
  28. Sprague SM, Martin KJ, Coyne DW. Phosphate Balance and CKD-Mineral Bone Disease. Kidney Int Rep. 2021 May 17;6(8):2049-2058. https://doi.org/10.1016/j.ekir.2021.05.012.
  29. Gembillo G, Cernaro V, Salvo A, Siligato R, Laudani A, Buemi M, Santoro D. Role of Vitamin D Status in Diabetic Patients with Renal Disease. Medicina (Kaunas). 2019 Jun 13;55(6):273. https://doi.org/10.3390/medicina55060273.
  30. Angeloco LRN, Arces de Souza GC, Romão EA, Frassetto L, Chiarello PG. Association of dietary acid load with serum bicarbonate in chronic kidney disease (CKD) patients. Eur J Clin Nutr. 2020 Aug;74(Suppl 1):69-75. https://doi.org/10.1038/s41430-020-0689-1.
  31. Yen CL, Fan PC, Kuo G, Chen CY, Cheng YL, Hsu HH, Tian YC, Chatrenet A, Piccoli GB, Chang CH. Supplemented Low-Protein Diet May Delay the Need for Preemptive Kidney Transplantation: A Nationwide Population-Based Cohort Study. Nutrients. 2021 Aug 28;13(9):3002. https://doi.org/10.3390/nu13093002.
  32. Hahn D, Hodson EM, Fouque D. Low protein diets for non-diabetic adults with chronic kidney disease. Cochrane DaTablease Syst Rev. 2020 Oct 29;10(10):CD001892. https://doi.org/10.1002/14651858.CD001892.pub5.
  33. Rhee CM, Ahmadi SF, Kovesdy CP, Kalantar-Zadeh K. Low-protein diet for conservative management of chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis of controlled trials. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2018 Apr;9(2):235-245. https://doi.org/10.1002/jcsm.12264.
  34. Piccoli GB, Di Iorio BR, Chatrenet A, D’Alessandro C, Nazha M, Capizzi I, Vigotti FN, Fois A, Maxia S, Saulnier P, Cabiddu G, Cupisti A. Dietary satisfaction and quality of life in chronic kidney disease patients on low-protein diets: a multicentre study with long-term outcome data (TOrino-Pisa study). Nephrol Dial Transplant. 2020 May 1;35(5):790-802. https://doi.org/10.1093/ndt/gfz147. PMID: 31435654
  35. Chrysohoou C, Panagiotakos DB, Pitsavos C, Das UN, Stefanadis C. Adherence to the Mediterranean diet attenuates inflammation and coagulation process in healthy adults: The ATTICA Study. J Am Coll Cardiol. 2004 Jul 7;44(1):152-8. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2004.03.039.
  36. Kelly JT, Palmer SC, Wai SN, Ruospo M, Carrero JJ, Campbell KL, Strippoli GF. Healthy Dietary Patterns and Risk of Mortality and ESRD in CKD: A Meta-Analysis of Cohort Studies. Clin J Am Soc Nephrol. 2017 Feb 7;12(2):272-279. https://doi.org/10.2215/CJN.06190616.
  37. Knoops KT, de Groot LC, Kromhout D, Perrin AE, Moreiras-Varela O, Menotti A, van Staveren WA. Mediterranean diet, lifestyle factors, and 10-year mortality in elderly European men and women: the HALE project. JAMA. 2004 Sep 22;292(12):1433-9. https://doi.org/10.1001/jama.292.12.1433.
  38. Huang X, Jiménez-Moleón JJ, Lindholm B, Cederholm T, Arnlöv J, Risérus U, Sjögren P, Carrero JJ. Mediterranean diet, kidney function, and mortality in men with CKD. Clin J Am Soc Nephrol. 2013 Sep;8(9):1548-55. https://doi.org/10.2215/CJN.01780213.
  39. Hu EA, Steffen LM, Grams ME, Crews DC, Coresh J, Appel LJ, Rebholz CM. Dietary patterns and risk of incident chronic kidney disease: the Atherosclerosis Risk in Communities study. Am J Clin Nutr. 2019 Sep 1;110(3):713-721. https://doi.org/10.1093/ajcn/nqz146.
  40. Salas-Salvadó, J., Guasch-Ferré, M., Lee, C. H., Estruch, R., Clish, C. B., & Ros, E. (2015). Protective Effects of the Mediterranean Diet on Type 2 Diabetes and Metabolic Syndrome. The Journal of nutrition, 146(4), 920S–927S. https://doi.org/10.3945/jn.115.218487.
  41. Renaud S, de Lorgeril M, Delaye J, Guidollet J, Jacquard F, Mamelle N, Martin JL, Monjaud I, Salen P, Toubol P. Cretan Mediterranean diet for prevention of coronary heart disease. Am J Clin Nutr. 1995 Jun;61(6 Suppl):1360S-1367S. https://doi.org/10.1093/ajcn/61.6.1360S.
  42. Kim H, Caulfield LE, Garcia-Larsen V, Steffen LM, Grams ME, Coresh J, Rebholz CM. Plant-Based Diets and Incident CKD and Kidney Function. Clin J Am Soc Nephrol. 2019 May 7;14(5):682-691. https://doi.org/10.2215/CJN.12391018
  43. Asghari G., Farhadnejad H., Mirmiran P., Dizavi A., Yuzbashian E., Azizi F. Adherence to the Mediterranean diet is associated with reduced risk of incident chronic kidney diseases among Tehranian adults. Hypertens. Res. 2017;40:96–102. https://doi.org/10.1038/hr.2016.98.
  44. Davis C, Bryan J, Hodgson J, Murphy K. Definition of the Mediterranean Diet; a Literature Review. Nutrients. 2015 Nov 5;7(11):9139-53. https://doi.org/10.3390/nu7115459.
  45. Sofi F, Abbate R, Gensini GF, Casini A. Accruing evidence on benefits of adherence to the Mediterranean diet on health: an updated systematic review and meta-analysis. Am J Clin Nutr. 2010 Nov;92(5):1189-96. https://doi.org/10.3945/ajcn.2010.29673.
  46. Hu EA, Coresh J, Anderson CAM, Appel LJ, Grams ME, Crews DC, Mills KT, He J, Scialla J, Rahman M, Navaneethan SD, Lash JP, Ricardo AC, Feldman HI, Weir MR, Shou H, Rebholz CM; CRIC Study Investigators. Adherence to Healthy Dietary Patterns and Risk of CKD Progression and All-Cause Mortality: Findings From the CRIC (Chronic Renal Insufficiency Cohort) Study. Am J Kidney Dis. 2021 Feb;77(2):235-244. https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2020.04.019.
  47. Zha Y, Qian Q. Protein Nutrition and Malnutrition in CKD and ESRD. Nutrients. 2017 Feb 27;9(3):208. https://doi.org/10.3390/nu9030208.

Kikuchi-Fujimoto’s Disease: A Rare and Underdiagnosed Condition with Possible Renal Involvement

Abstract

Kikuchi-Fujimoto disease (KFD), or Histiocytic Necrotizing Lymphadenitis, is a rare disease, with worldwide distribution but is best known in Japan and South Asia. The most common feature is cervical lymphadenopathy, accompanied by tenderness or high fever, with night sweats, but it can also be asymptomatic or with a very wide range of symptoms. The diagnosis is histopathological, on excisional biopsy. The Kikuchi-Fujmoto disease can mimic lymphoma but also tuberculosis and some autoimmune diseases, or be associated with them. Nephrologists need to be aware of it, considering the potential renal involvement. The association with systemic lupus erythematosus (SLE) is the most frequent but not the only one. Early diagnosis of this disease can prevent unnecessary investigations and aggressive therapies.

Keywords: Kikuchi-Fujimoto disease, Histiocytic Necrotizing Lymphadenitis, renal involvement, autoimmune disease, excisional biopsy, differential diagnosis

Introduction

The Kikuchi-Fujimoto disease is a rare condition [1] discovered in 1972 by Kikuchi and Fujimoto and is also known as histiocytic necrotizing lymphadenitis. It has a worldwide distribution but is more prevalent in Japan and Asia, with isolated cases in Europe and the USA, often because it is undiagnosed. Any age can be affected; the reported cases are between 6 years and 85 years old, most often young adults under 30, with a previously overestimated female preponderance by a 4:1 ratio, but the actual ratio is about 1:1 [1]. The etiology is not clear; a viral or autoimmune cause has been suggested. The contribution of genetic or environmental factors to the development of Kikuchi-Fujimoto disease remains unclear too. KFD associated with connective tissue disease, especially systemic lupus erythematosus (SLE), causes an exacerbation of the patient’s symptoms, requiring treatment, and also reports cases with serious, potentially life-threatening sequelae.

 

Etiopathogenesis

This rare disease has an unclear etiology; both the role of infection as a trigger of lymphadenopathy and the possible autoimmune etiology are still debated. There are many pathogens associated with cases of KFD, the most frequently involved are herpes virus 6, EBV, and Toxoplasma gondii, but also Brucellosis, Bartonella henselae, Entamoeba histolytica, Yersinia enterocolitica, Parvovirus B19, Mycobacterium szulgai, and HTLV 1 [2]. KFD has also been found to be associated with Covid 19 infection [3, 4]. It is also true that KFD is often not related to any type of infection. A differential diagnosis of lymphadenopathy with many conditions is very important to avoid misdiagnosis of KFD (Table 1), as this has happened in the past when patients have received chemotherapy or tuberculosis treatments, so it is important for the histologist not to confuse KFD with lymphoma or something else.

Table 1. Etiological differences of lymphadenopathies.
Table 1. Etiological differences of lymphadenopathies.

SLE is the most common autoimmune disease in connection with Kikuchi but not the only one, KFD is fund also associated with: Polymyositis, Scleroderma, Still’s disease, Rheumatoid Arthritis, Hashimoto Thyroiditis, and Sjogren’s Syndrome; Lymphoma can also be associated with KFD. It has also been identified in the presence of a silicone implant and after vaccinations: in 2022, has been reported also the first case of KFD related to the BNT162b2 mRNA COVID-19 vaccine and the concomitant onset of hemophagocytic lymphohistiocytosis and Kikuchi disease [5].

 

Clinical manifestations

Tender cervical, unilateral or bilateral lymphadenopathy, located in the posterior cervical triangle, is the most common feature of KFD (56-98%). The enlarged lymph nodes range from 0.5 cm to 4 cm in diameter, rarely up to 6 cm [1]. Lymphadenopathy is reported as painful in about 50% of cases and generalized lymphadenopathy may be found in 1-22%; although rarely, it can be localized in the peritoneal or retroperitoneal and mediastinal area. Right hilar, axillary lymphadenopathy is also reported, as well as in the pelvic region. KFD is a cause of prolonged fever of unknown origin; fever is present in 30% to 50% of the cases and, it is associated with frequent upper respiratory symptoms and odynophagia. Less common symptoms include nausea, vomiting, headaches, arthralgia, weight loss, night sweats, and fatigue during the latter parts of the day. It is also possible that skin involvement of the face, upper limbs, and trunk may precede or accompany lymphadenopathy. The skin lesions can be of various types: urticaria, plaques, nodules, rash, and papules. In case the lesions persist skin biopsy is mandatory to rule out associated vasculitis or otherwise. Hepatosplenomegaly is rare. Nervous system involvement is also rare but possible as encephalitis, acute cerebellar ataxia, and septic meningitis.

KFD can involve heart and lungs, eyes with panuveitis, and impairment of visual acuity, although rarely. Kidney involvement is also possible, in both in the condition of multiorgan extranodal involvement and as direct damage, often not documented by renal biopsy, or it is associated with a subsequent concurrent diagnosis of SLE. Cases have been reported of KFD associated with ADPKD [6], acute pyelonephritis, and antiphospholipid syndrome. The renal involvement has been seen as either glomerular: podocyte damage or tubular damage alone or together. Activation of histiocytes by KFD may result in acute renal failure due to acute tubular necrosis and also nephrotic syndrome due to podocyte damage. There is also an association between KFD and Hemolytic Uremic Syndrome [7] with severe renal involvement confirmed by renal biopsy with diffuse endothelial damage, and arteriolar lumen obstruction, resulting in complete ischemia of the glomeruli.

 

Diagnosis

  • Laboratory test. To date, there is no specific laboratory test that aids in the diagnosis. Leukopenia is present in 30-70% of cases. Other nonspecific abnormal laboratory tests are increased erythrocyte sedimentation rate with low C-reactive protein in 30-50% of cases, anemia, and atypical peripheral blood lymphocytes, and serum hepatic transaminase activities and lactate dehydrogenase levels are also often increased. A high antinuclear antibody titer can also be The presence of ANAs and anti-DNA antibodies is significantly associated with the development of SLE.
  • Radiological Investigations. There are no radiological or ultrasound characteristics that could lead to the diagnosis. Chest Rx should always be performed to rule out tuberculosis or malignancy; CT and ultrasound are always performed but there are no imaging features that can lead to the final diagnosis, so they are important in guiding lymph node biopsy.
  • Histopathology. Surgical consultation is indicated for a diagnostic excisional lymph node biopsy. Excisional biopsy is the gold standard to arrive at the diagnosis of KSD while FNAC alone has an estimated diagnostic accuracy of about 56.3%. It is important for an experienced histologist not to confuse the histology of KSD with lymphoma or anything else. In KFD the lymph nodes demonstrate paracortical areas of apoptotic necrosis with plasmacytoid dendritic cells, karyorrhectic debris, the proliferation of histiocytes, and CD8(+) T cells but no neutrophils and infrequent B cells, no presence of Reed-Sternberg cells, relatively low mitotic rates. Three phases of evolution are found in the histology of KFD: the proliferative phase, followed by the necrotized phase, and finally the xanthomatous phase [2]. The positivity of CD8 cells highlights their role as effector and target cells, while very abundant histiocytes are enhancers; the consequent abundant apoptosis that occurs induces the necrotizing lesions.
  • The differential diagnosis between KFD and lymphoma is not difficult even if in the early stages of the disease the absence of necrosis and the abundant immunoblasts can lead to an erroneous diagnosis of lymphoma. The differential diagnosis with lymphoma is found in KFD: absence of Reed-Sternberg cells, incomplete architectural obliteration with patent sinuses, the presence of numerous reactive histiocytes, and relatively low mitotic rates. It could be difficult a differential diagnosis between KFD and SLE lymphadenitis, both can have similar clinical and histological findings. KFD often is in association with SLE; KFD may precede, occur concurrently, or follow the diagnosis of SLE, in this case, it is important to check C3, C4, anti-Sm, and LE cells to rule out SLE. Of course, the finding of lymph nodes with necrosis must rule out tuberculosis lymphadenitis, particularly in those areas of the world where it is still very frequent. In favor of the diagnosis of tuberculosis, we find granulomas with epithelioid cells and Langerhans cells, and the presence of caseous necrosis while we do not find karyorrhectic debris as in KFD. The investigation must always be completed with the search, in all cases, for special stains for acid-fast bacilli.
Figure 1. From excisional lymph node biopsy is visible abundant histiocytosis and necrosis [[8]].
Figure 1. From excisional lymph node biopsy is visible abundant histiocytosis and necrosis [8].

Prognosis

KFD is a benign, self-limiting disease, typically resolved within a few weeks to months. Its persistence in chronic is rare; there is, however, the possibility of recurrence in 3-4% of cases, the reappearance of the disease can occur from a few months up to 16-18 years from the first manifestation. The overall prognosis is good, with extremely rare complications such as Hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH). Although it is a self-limiting disease, a long-term follow-up, even for years, is very important, due to the possible appearance of an autoimmune disease. The most frequent is SLE, which has been reported to manifest from a few months to a few years after the onset of Kikuchi lymphadenopathy. Mortality is very rare but is possible when there is extranodal involvement, in particular when the kidney or the heart is involved due to necrosis or the lung is involved due to pulmonary hemorrhage; otherwise, mortality can be due to disseminated intravascular coagulopathy.

 

Therapy

There are no guidelines for the therapy of KFD. Asymptomatic patients are often not treated with pharmacological therapy but observed over time, ruling out association with autoimmune disease. When KFD is symptomatic, there is, generally, a benefit to nonsteroidal anti-inflammatory therapy. However, patients with atypical and refractory symptoms may require steroid therapy.

Hydroxychloroquine is also prescribed, it interferes in complement-dependent antigen-antibody reactions, and inhibits neutrophil transport and eosinophil chemotaxis. It also described the prescription of intravenous immunoglobulins, Anankira, in cases of steroid resistance.

 

Conclusions

Although rare, KFD is underdiagnosed, particularly in Europe, due to mixed non-specific symptoms at presentation and a lack of knowledge among general practitioners and specialists. It must be present in the cultural background of nephrologists, to be able to make differential diagnoses in patients with nephropathy presenting with fever of unknown etiology and cervical lymphadenopathy. This is particularly crucial in patients of Asian origin and those who are immunosuppressed, which the nephrologist is used to managing. At the moment there are very few nephrological reports of KFD in the literature, partly due to the many missed diagnoses.

Many questions still have incomplete answers: the role of infections in Kikuchi-Fujimoto disease is not known, just as the relationship between Kikuchi-Fujimoto disease and autoimmune diseases. Autoimmune diseases are often present at the time of diagnosis or may appear months or years later. Therapy also remains an open discussion: whether and when to treat with steroids and whether antibiotic therapy has any real benefit. The gold standard for diagnosis is lymph node histology with excision biopsy. A multidisciplinary clinical approach is important to achieve an early diagnosis of KFD and avoid inadequate and aggressive therapy.

 

Bibliography

  1. Xavier Bosch, Antonio Guilabert. Kikuchi-Fujimoto disease Orphanet Journal of Rare Diseases volume 1, Article number:18 (2006). https://doi.org/10.1186/1750-1172-1-18.
  2. Muhammad Masab, Natalya Surmachevska, Hafsa Kikuchi Disease Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023 Jan.
  3. Jaseb K, Nameh Goshay Fard N, Rezaei N et al (2021) COVID19 in a case with Kikuchi-Fujimoto Clin Case Reports 9:1279–1282. https://doi.org/10.1002/ccr3.3748.
  4. Anna Masiak, Amanda Lass, Jacek Kowalski, Adam Hajduk1, Zbigniew Self-limiting COVID‐19-associated Kikuchi‐Fujimoto disease with heart involvement: case-based review Rheumatology International (2022) 42:341–348 https://doi.org/10.1007/s00296-021-05088-8.
  5. Caocci G, Fanni D, Porru M, et Kikuchi-Fujimoto disease associated with hemophagocytic lymphohistiocytosis following the BNT162b2 mRNA COVID-19 vaccination. Haematologica 2022; 107(5): 1222–1225. https://doi.org/10.3324/haematol.2021.280239.
  6. Arvind Ganpule, Jaspreet Singh Chabra, Abhishek G. Singh, Gopal R. Tak, Shailesh Soni, Ravindra Sabnis, Mahesh Desai. Case Report: Kikuchi-Fujimoto disease: a diagnostic and therapeutic dilemma following pretransplant nephrectomy for a 2.35 Kg kidney. F1000 Research 2016, 5:1407. https://doi.org/10.12688/f1000research.8992.1
  7. Salwa Tauseeq Khan, Rubina Naqvi, Rahma Rashid, Sana Abbas Naqvi. A rare presentation of Kikuchi Disease with Hemolytic Uremic Syndrome Pak J Med 2019 Mar-Apr;35(2):586-588. https://doi.org/10.12669/pjms.35.2.735.
  8. JP Ramchandani , A Gupta , M Goh , A Dalal Kikuchi–Fujimoto disease: a rare cause of histiocytic necrotising lymphadenitis in young ethnic women Ann R Coll Surg Engl 2022; 104: e79–e80. https://doi.org/10.1308/rcsann.2021.0116.

Management of the Central Venous Catheter in Patients Undergoing Hemodialysis Treatment

Abstract

Background. Catheter-related bloodstream infection (CRBSI) is defined as the presence of bacteremia originating from a venous catheter and is one of the most common and costly complications, often followed by death and septicemia.
Objectives. To evaluate the effectiveness of specific interventions on CRBSI reduction rates and other outcomes.
Materials and Methods. The review has been performed by consulting scientific evidence through the PUBMED/MEDLINE database using MeSh terms and Boolean operators. Studies related to the formulated hypothesis have been selected and included.
Results. The results showed that thanks to a series of interventions it was possible to decrease the risk of CRBSI and lowered the risk of catheter removal, hospitalization rate and morbidity rate.
Discussion and Conclusions. Proper catheter care and follow-up procedures are the first steps in preventing infection. Audit and education of dialysis unit personnel is essential.

Keywords: Catheter, Blood Stream Infection, Hemodialysis Catheter Management, Nurse, Central Lines, Rate of Infections

Sorry, this entry is only available in Italian.

Introduzione

La fistola arterovenosa (FAV) è considerata l’accesso vascolare ottimale per i pazienti in emodialisi perché è associata a minor rischio di infezione e minore mortalità, garantendo prestazioni migliori. Le infezioni sono considerate la seconda causa di morte nei pazienti in emodialisi e le linee guida raccomandano l’utilizzo della FAV rispetto a quello del catetere venoso centrale (CVC), affermando che quest’ultimo dovrebbe essere impiantato solo se non sono disponibili altre opzioni [1]. Nella pratica clinica, tuttavia, i cateteri venosi centrali sono ampiamente utilizzati come primo accesso vascolare e in Italia oltre il 40% dei pazienti inizia l’emodialisi con CVC, sebbene sia associato a un rischio maggiore di infezioni che includono l’exit site, il tunnel e le infezioni del flusso sanguigno (catheter related bloodstream infections, CRBSI) [1].

L’infezione del flusso sanguigno correlata al catetere (CRBSI) è definita come la presenza di batteriemia originata da un catetere venoso ed è una delle complicanze più comuni e costose, a cui spesso fanno seguito setticemia e morte [2].

Solitamente, in emodialisi vengono utilizzati CVC di tipo temporaneo, che rimangono in sede dalle 3 alle 4 settimane, quando il paziente necessita del trattamento HD ma presenta le seguenti condizioni:

– Insufficienza renale acuta (IRA) che richiede trattamento HD urgente;

– Fistola trombizzata o che esige revisione chirurgica;

– FAV assente o non ancora matura.

Altra tipologia di CVC è rappresentata da quelli tunnellizzati che compiono un tragitto sottocutaneo prima di raggiungere la vena incannulata per poi essere ancorati ai tessuti tramite una cuffia.

Questi trovano utilizzo in tutte quelle situazioni in cui la preparazione della FAV sembra impraticabile o la sua portata risulta insufficiente, in situazioni di emergenza o per altre indicazioni diagnostiche o terapeutiche. Il CVC evita così ai pazienti di sottoporsi allo stress di continui interventi, talvolta infruttuosi. Va ricordato che un CVC causerà danni al vaso in cui è stato allocato, quindi deve essere localizzato con indicazione precisa di necessità, e gestito secondo un protocollo ben definito [3].

Alcuni studi affermano che il tasso di CRBSI sia più alto nei CVC non tunnellizati rispetto a quelli tunnellizati con tassi di incidenza di 3,1-6,6 episodi/1000 giorni di catetere e 0,5-5,5 episodi/1000 giorni di catetere [4]. Contrarre una possibile infezione da CVC è una questione che può compromettere notevolmente la qualità di vita e la vita stessa del paziente emodializzato poiché alcune volte il catetere risulta essere l’unico accesso vascolare disponibile. Per questo motivo, il paziente necessita di una corretta gestione del dispositivo da parte di personale adeguatamente addestrato per prevenire tale complicanza [5].

L’assistenza infermieristica al paziente cronico in trattamento emodialitico deve essere di tipo olistico, cioè deve tenere conto del suo vissuto psicologico e della complessità clinica del caso; gli infermieri rivestono un ruolo fondamentale nella gestione, nell’informazione e nell’educazione dell’utente [5]. Il CDC di Atlanta ha messo in evidenza quanto questo ruolo sia prezioso nel rendere minima l’incidenza di CRBSI [6].

Questo studio si propone lo scopo di poter essere consultato anche come documento che possa essere utile a professionisti sanitari, studenti o anche solo a persone interessate all’argomento riguardante la gestione del catetere emodialitico. Uno dei cateteri maggiormente utilizzati in emodialisi è il catetere di Tesio. Nel 1986 Canaud e successivamente Tesio, proposero l’incannulazione della vena giugulare interna con due cateteri distinti in silicone, le cui parti terminali vengono posizionate in atrio destro, mentre le parti distali fuoriescono separatamente al di sotto della clavicola, dopo aver percorso un tunnel sottocutaneo [7]. È formato da due cannule lunghe 30 cm ciascuna con un diametro interno di 2 mm e uno esterno di 3,2 mm. I due lumi separati consentono la circolazione del sangue nel circuito extracorporeo per la dialisi allo scopo di minimizzare il rischio del ricircolo. Oggi il materiale di cui sono principalmente composti è il poliuretano per la sua ottima biocompatibilità grazie alla quale presentano un maggior rapporto diametro interno/esterno. L’inserimento di questo dispositivo avviene per via transcutanea attraverso la giugulare interna destra con tecnica di Seldinger.

 

Gestione del CVC e prevenzione delle infezioni

Le infezioni del torrente circolatorio correlate al catetere (CRBSI) sono tra le complicanze più comuni tra i cateteri venosi centrali a lungo termine nei pazienti con malattia renale all’ultimo stadio sottoposti a trattamento emodialitico [8]. Il processo infettivo può scaturire tramite contaminazioni microbiche attraverso il contatto dei microorganismi alla superficie del dispositivo con conseguente colonizzazione e formazione di biofilm. I biofilm sono colonie di microrganismi autosufficienti e irreversibilmente aderenti incorporati in una matrice esopolisaccaridica in grado di crescere autonomamente [9]. Possono formarsi sia all’interno che all’esterno di ogni tipo di catetere entro 24-48 ore dall’inserimento. Le fonti di colonizzazione del catetere sono responsabili della maggior parte delle infezioni catetere-correlate; queste sono solitamente causate da microrganismi che originano dalla cute attorno all’exit-site contaminando il catetere al momento dell’impianto e migrando lungo il tratto intradermico dopo l’impianto; anche la contaminazione dei raccordini è una delle fonti più comuni di infezione dei cateteri, in particolare di quei cateteri che sono rimasti in sede per lunghi periodi di tempo a causa della loro costante manipolazione da parte degli operatori sanitari, consentendo agli agenti patogeni di migrare lungo il lume del catetere nel flusso sanguigno [10]. Le mani degli operatori e dei pazienti sono i principali vettori di microrganismi infettivi, pertanto le linee guida insistono sul lavaggio frequente delle mani con una tecnica adeguata e sull’uso di frizioni antisettiche a base alcolica. L’igiene delle mani deve essere eseguita prima e dopo ogni contatto con un paziente portatore di CVC. Naturalmente, oltre all’igiene delle mani, l’uso di barriere protettive come guanti, maschere e telini sterili sono fondamentali durante l’inserimento e la gestione quotidiana del dispositivo [11].

Negli ultimi venti anni sono stati fatti innumerevoli sforzi al fine di ridurre il più possibile il numero e il tasso di infezioni nei CVC. Le linee guida del CDC di Atlanta [6] includono l’utilizzo di una medicazione sterile necessaria su tutti i cateteri venosi centrali, anche per i cateteri tunnellizzati cuffiati, fino a quando la sede di inserzione non risulta guarita completamente. Nella gestione e nella sostituzione delle medicazioni, bisogna rispettare sempre la tecnica asettica. L’antisettico cutaneo di prima scelta è la Clorexidina 2% e in caso di controindicazioni è possibile utilizzare uno iodoforo (iodopovidone) o alcool 70% [12]. Per la sostituzione della medicazione, se è stata effettuata con membrane semipermeabili trasparenti, va fatta ogni 5-7 giorni mentre quella eseguita con garza e cerotto sterile va sostituita almeno ogni due giorni. Bisogna inoltre rimuovere la medicazione ogni qual volta risulti bagnata, sporca o non ancorata propriamente alla cute. Negli ultimi dieci anni ha trovato impiego la colla in ciano acrilato, utilizzata per la prima volta in uno studio [13] per la stabilizzazione dei cateteri ad inserimento centrale evitando l’uso dei punti di sutura. Dopo varie ricerche e approfondimenti si è evidenziato che oltre a ridurre il sanguinamento dall’exit-site dopo le prime 24 ore dall’inserimento [14] in tutti i dispositivi di accesso venoso centrale, è in grado anche di ridurre il rischio d’infezione diminuendo la contaminazione batterica attraverso il percorso extraluminale [15].

Necessario approfondire anche il lock del CVC che generalmente viene effettuato con eparina sodica pura al fine di prevenire la formazione trombotica endoluminale. Può essere utilizzato anche il citrato, ma il suo impiego non è diffuso come quello con l’eparina. Altre raccomandazioni riguardano lo scrub degli hubs con Clorexidina 2% o alcool 70%, l’educazione e l’addestramento del personale sanitario e l’uso di locks antimicrobici. Non ostante tutte queste accortezze l’uso dei CVC per emodialisi contribuisce ad innalzare il tasso di infezioni, ospedalizzazioni e mortalità dei pazienti [16].

L’uso del CVC in dialisi è sempre più frequente con la conseguente necessità di implementare e aggiornare i protocolli operativi al fine di ridurre le complicanze, soprattutto quelle infettive, che impattano significativamente sulla mortalità dei pazienti in dialisi.

L’infermiere riveste un ruolo fondamentale, poiché egli non è solo un mero “utilizzatore” del presidio, ma è il professionista responsabile delle corrette misure preventive e dell’educazione propria, del paziente e del caregiver.

 

Strategie per la prevenzione delle infezioni catetere correlate

L’uso di un catetere venoso centrale (CVC) per l’accesso vascolare in emodialisi (HD) è una delle principali cause di infezione. L’infezione del flusso sanguigno correlata al catetere (CRBSI), definita come la presenza di batteriemia originata da un catetere endovenoso, è una delle complicanze più comuni e costose, che spesso porta alla sepsi e alla morte [2].

Sono state sviluppate numerose linee guida, INS [12], EPIC3 (2014), CDC di Atlanta (2011) per ridurre ulteriormente le infezioni correlate al catetere.

Le indicazioni includono:

– Esperienza e formazione del personale;

– Monitoraggio continuo;

– Igiene delle mani;

– Utilizzo di tecniche asettiche;

– Accurata disinfezione del sito di uscita;

– Indossare DPI, ad esempio guanti sterili, camice, maschera, occhiali, cuffie e telo sterile.

Nel corso degli anni sono stati studiati nuovi dispositivi che riducono i tassi di infezione, come l’uso di tappi rivestiti di Clorexidina che uccidono la flora batterica esistente [16]. Un’altra innovazione ha riguardato l’utilizzo di un progetto volto a formare adeguatamente gli operatori sanitari attraverso un programma computerizzato volto a far apprendere anche virtualmente tutte le tecniche e procedure per una migliore gestione dei cateteri per emodialisi come affermato nello studio redatto da Hymes [6].

Un altro tipo di intervento riguarda il tipo di lock utilizzato per impedire le infezioni catetere-correlate.

 

Materiali e metodi

La ricerca bibliografica è stata condotta dal mese di agosto al mese di dicembre 2022, consultando la banca dati di PUBMED/MEDLINE, tramite bibliografia e motore di ricerca Google. Sono stati considerati nel lavoro studi che hanno preso in considerazione l’applicabilità di tecniche per ridurre il tasso di CRBSI nei pazienti portatori di catetere. La ricerca è stata limitata ai campi “published in the last 10 years”, “humans”, “English”, “Italian”, “Full-text”. Sono stati considerati studi RCT prospettici, cluster randomizzati e studi randomizzati multicentrici che analizzano metodi e interventi per cercare di ridurre il tasso di CRBSI nei pazienti sottoposti a trattamento HD. Sono stati inclusi studi con partecipanti esclusivamente adulti, maggiori di 18 anni di età, sottoposti a trattamento emodialitico e aventi come accesso vascolare un CVC tunnellizato.

Gli studi sono stati identificati tramite ricerche bibliografiche nella banca dati elettronica PUBMED/MEDLINE utilizzando i termini Mesh “central line”, “infections rate”, “Hemodialysis catheter management”, “nurse”, “catheter”, “bloodstream infection”, combinati tramite l’operatore booleano “AND”.

Le seguenti fonti sono state consultate per identificare gli studi presi in esame:

– Pubmed

– Cochrane

– Linee guida KQOI – INS 2021

– Linee guida Gavecelt

Sono state consultate altre fonti come libri di testo di nefrologia, articoli e studi pertinenti.

Gli studi sono stati individuati da due ricercatori indipendenti, quelli non pertinenti sono stati esclusi se non corrispondenti ai criteri di inclusione sopra citati. Il lavoro di scelta degli articoli è stato coadiuvato da un terzo ricercatore.

Di tutti questi studi gli abstract sono stati estratti e il testo completo è stato recuperato per determinare quali soddisfacessero i criteri di inclusione.

L’estrazione dei dati è stata effettuata in modo indipendente utilizzando tabelle per l’estrazione dei dati.

Studi diversi dalla lingua italiana o inglese non sono stati tradotti o valutati per l’eleggibilità.

Sono stati inclusi studi primari che rispondessero ai limiti impostati e ai criteri sovraelencati, al contrario, sono stati esclusi studi che non prendessero in considerazione l’emodialisi, studi che non utilizzassero come campione pazienti con CVC tunnellizzato.

In tabella 1 si riportano le stringhe di ricerca utilizzate per la conduzione della ricerca. 

Banca Dati Parole Chiave       Limiti Referenze Referenze Selezionate Full text recuperati e analizzati
Pubmed/Medline

“central line”

AND

“Infections rate”

– Published in the last 10 years

– Humans

– English

96 3

Winnicki et al, 2018;

Kotwal et al, 2022;

Hymes et al, 2017

Pubmed/Medline

“Hemodialysis

Catheter management”

AND

“Nurse”

– Published in the last 10 years

– Humans

– English

3 1

Pun et al, 2016

Pubmed/Medline

“Catheter”

AND

“Bloodstream infections”

– Published in the last 10 years

– Humans

– English

112 2

Righetti et al, 2016;

Moghaddas et al, 2015

Tabella 1. Stringhe di ricerca utilizzate nella ricerca.

Le flow chart (Figure 1-3) sottostanti schematizzano il processo di identificazione e selezione degli studi in base alle differenti stringhe di ricerca utilizzate.

 Figura 1. Flow chart della ricerca con la stringa “Central line AND infections rate”.
Figura 1. Flow chart della ricerca con la stringa “Central line AND infections rate”.
Figura 2. Flow chart della ricerca con la stringa “Hemodialysis catheter management AND nurse”.
Figura 2. Flow chart della ricerca con la stringa “Hemodialysis catheter management AND nurse”.
Figura 3. Flow chart della ricerca con la stringa “Catheter AND Bloodstream infection”.
Figura 3. Flow chart della ricerca con la stringa “Catheter AND Bloodstream infection”.

 

Risultati

Gli studi identificati e visionati sono stati un totale di 211, dopo averne letto gli abstract ne sono stati scartati 129 e 6 sono stati presi in considerazione per l’eleggibilità. Di questi, cinque studi [1620] hanno preso in considerazione un campione di persone dai 19 anni in su portatori di catetere tunnellizzato sottoposti a trattamento emodialitico; solamente uno studio incluso [21] ha preso in esame un campione di infermieri maggiori di 18 anni di età che avevano previa esperienza con la realtà virtuale e che si erano già interfacciati con la gestione dei cateteri da dialisi e non.

Nello studio condotto da Righetti [17], sono stati arruolati 59 pazienti sottoposti a trattamento emodialitico tutti aventi CVC tunnellizato cuffiato. 30 pazienti hanno ricevuto una medicazione standard dell’exit-site e 29 hanno ricevuto una medicazione con Tegaderm. Nel corso dell’analisi si sono verificati 11 casi si CRBSI nei pazienti medicati con medicazione standard contro i soli 3 casi nei pazienti aventi ricevuto medicazione con Tegaderm (p = 0,02). Si sono inoltre riscontrate 11 infezioni dell’exit-site, 2 nei pazienti con Tegaderm e 9 nei pazienti con medicazione classica (p = 0,03). Il tasso di infezione dell’exit-site è stato meno di 1 episodio per 1000 giorni catetere uguale a 0,61. Il tasso di CRBSI è diminuito da 0,65 nei pazienti con medicazione standard a 0,09 nei pazienti riceventi medicazione con Tegaderm (p = 0,05).

Uno studio randomizzato [18] ha preso in esame 87 pazienti aventi catetere tunnellizato cuffiato riceventi trattamento emodialitico, questi sono stati randomizzati in due gruppi, il gruppo di controllo con 41 pazienti che hanno ricevuto solo eparina come soluzione lock del catetere e 46 nel gruppo sperimentale riceventi una soluzione di cotrimossazzolo + eparina.

L’analisi dei cateteri nel gruppo di controllo è stata di 12.559 giorni mentre in quello sperimentale è stata di 11.932. Episodi di CRBSI si sono verificati in 11 pazienti del gruppo di controllo (26,8%) e solamente in 2 del gruppo sperimentale (4,3%); il tasso di infezione è passato da 4,4 nel gruppo di controllo a 0,58 in quello sperimentale (p = 0,002). È inoltre stato analizzato come in 23 pazienti con un catetere appena inserito in entrambi i gruppi il tasso di CRBSI per 1000 giorni catetere è stato di 0,22 nel gruppo sperimentale e 0,56 nel controllo (p = 0,0213); la soluzione di cotrimossazzolo + eparina ha ridotto anche l’incidenza di rimozione del catetere e ha contribuito ad una sua maggiore sopravvivenza (p = 0,408).

Una comparazione tra due differenti soluzioni nel lock del catetere si può evidenziare anche nello studio condotto da Winnicki [20], in cui sono stati arruolati 106 pazienti con catetere tunnellizzato cuffiato per HD e poi divisi in due gruppi, rispettivamente 54 nel gruppo riceventi una soluzione di citrato al 4% e 52 nel gruppo con soluzione di taurolidina. Si sono verificate un totale di 6 infezioni nel gruppo con taurolidina e 18 in quello con il citrato al 4% con un tasso di infezione corrispondente a 0,67 e 2,7 per 1000 giorni catetere (p = 0,003). È stata osservata infine una migliore sopravvivenza del catetere nel gruppo che ha usato come lock la Taurolidina.

Tassi di CRBSI nettamente minori sono stati valutati anche nello studio di Hymes [16] in cui si analizzavano gli effetti del dispositivo ClearGuard, dei tappini per CVC imbevuti di Clorexidina contro dei semplici tappini standard. Il Campione preso in esame all’inizio dello studio è stato di 1229 pazienti suddivisi in due gruppi (618 nel gruppo di intervento con il ClearGuard e 611 nel gruppo di controllo con tappini standard). I risultati hanno mostrato che nella fase iniziale non vi è stata una differenza significativa tra i due gruppi (0,56 vs 0,60/1000 giorni catetere; p = 0,8) mentre nel follow-up dei 12 mesi successivi sono state evidenziate 153 emocolture positive, 46 nel gruppo sperimentale e 107 in quello di controllo calcolando così il tasso di CRBSI di 0,26/1000 giorni catetere nel gruppo di intervento e 0,59/1000 giorni catetere nel gruppo di controllo. Nel gruppo sperimentale il tasso di CRBSI è stato circa il 56% in meno rispetto a quello di controllo (p = 0,01). Sono stati anche valutati pazienti con un nuovo inserimento di catetere (678) e anche su questi è stato valutato il tasso d’infezione: 0,16/1000 giorni catetere nel gruppo di intervento e 0,50/1000 giorni catetere nel gruppo di controllo, vale a dire il 68% in meno nel gruppo sperimentale (p = 0,02). Durante il follow-up è stato valutato anche il tasso di ricoveri ospedalieri dovuti alla CRBSI che ha dimostrato un notevole miglioramento nel gruppo sperimentale: 0,28/1000 giorni catetere contro 0,4/1000 giorni catetere nel gruppo di controllo; (p = 0,04) con circa il 40% in meno.

L’analisi riportata da Pun [21] nel suo RCT ha visto coinvolti 40 partecipanti infermieri che erano già entrati a contatto con cateteri da dialisi e non. 20 partecipanti sono stati smistati nel gruppo di controllo ed hanno ricevuto spiegazioni e procedure standard secondo linee guida per la gestione dei cateteri da dialisi mentre 20 partecipanti sono stati assegnati nel gruppo sperimentale ricevendo anch’essi procedure standard ma aggiungendovi anche un programma computerizzato volto allo streaming di video esplicativi su come effettuare l’impianto e la gestione dei cateteri dialitici. Ad entrambi i gruppi è stato poi assegnato un test riguardante la conoscenza rispetto all’emodialisi e un test di competenza delle abilità in emodialisi sia prima che dopo il trattamento.

Il test di competenza comprendeva una check-list sviluppata e usata dalle strutture sanitarie partecipanti allo studio in cui le prime 17 domande riguardavano la disinfezione del catetere e il resto riguardava il flusso di sangue del catetere; il punteggio minimo da poter attribuire era di 39 e quello massimo di 195; nel gruppo di controllo il punteggio è passato da 39 nel pre-test a 113,7 nel post-test mentre nel gruppo sperimentale è passato da 39 a 149,3 (p < 0,001). Il test di conoscenza sull’emodialisi è stato sviluppato in base alle linee guida standard vigenti negli ospedali partecipanti allo studio e comprendeva un totale di 25 domande a cui rispondere in maniera aperta. Ogni domanda è stata valutata utilizzando una scala da 1 (molto irrilevante) a 4 (molto rilevante). Nel gruppo di controllo il punteggio è passato da 4,7 a 17,5 nel post-test, mentre nel gruppo sperimentale il punteggio è passato da 4,0 a 24,0 nel post-test (p < 0,001).

Un particolare studio è stato condotto da Kotwall [19] in Australia per verificare se i bundle utilizzati per la gestione dei cateteri fossero effettivamente efficaci nel diminuire l’incidenza di CRBSI. Sono stati inclusi 3.519 pazienti nella fase iniziale e 2.845 in quella di intervento. I cateteri analizzati nella fase iniziale sono stati 5.431 e 5.862 nella fase di intervento. Sono stati valutati tutti i bundle illustrati nelle linee guida nei rispettivi centri dialitici in cui sono stati osservati i cateteri; i bundle sono stati divisi nelle tre fasi dei cateteri: impianto, gestione e rimozione, è stato osservato che almeno 9 centri dialitici usano quotidianamente una medicazione antimicrobica e 3 centri hanno aggiunto una soluzione antimicrobica per il lock del catetere. Sono state osservate un totale di 315 casi di CRBSI, 158 nella fase iniziale e 157 nella fase di intervento evidenziando come l’uso dei diversi bundle non è stato efficace nel ridurre i tassi di CRBSI. L’esito del rapporto del tasso di incidenza di CRBSI dal periodo iniziale a quello di intervento utilizzando il modello di regressione di Poisson era 1,37 (IC 95% 0,85 a 2,21; p = 0,20).

Gli studi esclusi sono stati molteplici, in particolare 57. In primo luogo sono stati esclusi 34 studi che non corrispondevano con l’argomento preso in analisi; andando avanti con la ricerca sono stati eliminati 8 studi riguardanti principalmente pazienti oncologici, altre tre studi sono stati scartati poiché incentravano le loro ricerche su pazienti pediatrici e quindi non inerenti con i criteri di inclusione per la scelta del campione; infine uno studio era incentrato su pazienti ematologici ed un altro trattava di gestione delle complicanze dei CVP (cateteri venosi periferici).

Di ogni singolo studio incluso è stata valutata la presenza di errori sistematici bias con la “tabella di rischio bias” attraverso l’utilizzo del software RevMan 5.4.1. Questa prevedeva l’inserimento di 3 opzioni: basso rischio, rischio non chiaro, alto rischio, in base al tipo di bias riguardante la generazione della randomizzazione, la non conoscenza dell’allocazione al gruppo, la cecità dei partecipanti e del personale, la cecità di chi valutava l’outcome, dati dei risultati incompleti, modo di riportare dei risultati e altri bias. È stato calcolato il rischio di bias [22], analizzando, tra gli altri, i tipi di bias inerenti alla selezione dei pazienti, alla cecità degli operatori e degli assistiti, alla presenza di dati incompleti sugli outcome dichiarati. Nei bias di selezione, per la generazione di sequenze casuali il rischio è basso per il 100% degli studi presi in esame, per l’occultamento all’allocazione il rischio è incerto per circa l’80% degli studi e per il restante 20% si riscontra un alto rischio. Nel blinding dei partecipanti e del personale il rischio di bias è stato minimo per circa il 30%, incerto per il 20% e alto per il 50%, questo deriva dal fatto che nella maggior parte degli studi i partecipanti erano inconsapevoli dell’intervento che avrebbero ricevuto mentre non è stato sempre possibile occultare i gruppi al personale partecipante. Per quanto riguarda il detection bias il rischio è stato basso per solo il 20% degli studi, incerto per il 30% e alto per il 50%. Non tutti i partecipanti hanno completato gli studi, in due articoli in particolare [17, 18] ci sono stati molti drop-out per varie cause, cui ne è derivato un attrition bias incerto per il 60% ed alto per il restante 40%. Nessuno studio ha specificato che vi sia stato un reporting bias, pertanto il rischio risulta incerto al 100%.

Sono stati calcolati sia il Risk of bias summary sia il Risk of bias table, che vengono rappresentati nelle seguenti Figure 4 e 5.

Figura 4. Risk of bias table.
Figura 4. Risk of bias table.
Figura 5. Risk of bias summary.
Figura 5. Risk of bias summary.

 

Discussione

Dagli studi presi in esame si evince che la CRBSI è un fenomeno molto comune nei pazienti dializzati portatori di CVC tunnellizato, negli accessi centrali infatti l’incidenza di infezioni oscilla tra il 5% e il 26% o 2,9-11,9 casi per 1000 giorni di cateterismo [23]. Esistono però strategie per ridurre quasi del tutto la comparsa di questo fenomeno, come per esempio l’utilizzo di una medicazione sterile trasparente, il Tegaderm CHG, che crea una barriera sterile impermeabile tra l’exit-site e gli agenti esterni come fluidi, sangue, virus o batteri riducendo notevolmente il tasso di CRBSI rispetto ad una medicazione standard [24]. Lo stesso utilizzo di diverse soluzioni per la chiusura del catetere può salvaguardare la sua durata e l’infezione; generalmente il “lock” è una procedura necessaria per mantenere pervio il dispositivo ma può anche essere utilizzata per prevenire batteriemie catetere-correlate oppure per introdurre una terapia antibiotica. Il lock consiste nel riempire con una soluzione i due lumi del catetere con lo stesso esatto volume [25], principalmente in dialisi viene utilizzata come soluzione l’eparina da 1.000/10.000 UI/ml e si può utilizzare sia pura che diluita con soluzione salina.

Lo studio di Moghaddas [18] vede il confronto tra il lock con solo eparina contro il lock con cotrimossazolo + eparina evidenziando nettamente come la combinazione di questi ultimi abbia favorito la riduzione dei tassi di infezione, favorito la sopravvivenza del dispositivo e ridotto la rimozione. Esistono più soluzioni per il lock dei cateteri emodialitici [20] portando un lock con una soluzione di citrato al 4% e una soluzione di taurolidina; il lock con la taurolidina è stato più efficace nella riduzione del tasso di CRSBI favorendo anche una maggiore sopravvivenza del dispositivo rispetto al citrato. Nuove strategie e nuovi prodotti si stanno sviluppando nello scenario clinico per impedire sempre di più la contaminazione batterica del flusso sanguigno; un prodotto innovativo è certamente rappresentato dai dispositivi ClearGuard [26], dei cappucci dotati di un’asta che si estende nel raccordo del catetere per emodialisi. L’asta e la filettatura del cappuccio sono rivestite con Clorexidina, un noto agente antimicrobico ad ampio spettro. Una volta inserita l’asta in un lume riempito di liquido, la Clorexidina eluisce dall’asta nella soluzione di blocco del catetere che rimane all’interno del mozzo tra un trattamento e l’altro. In uno studio [16] sono stati messi a confronto questi tappini imbevuti di Clorexidina con dei semplici tappini da chiusura e i risultati hanno riportato un netto miglioramento nei tassi di CRBSI con l’utilizzo del dispositivo ClearGuard HD rispetto all’uso di tappini standard. Un altro campo in cui si deve investire è quello della formazione del personale proprio come dimostra lo studio di Pun [21] in cui sono stati arruolati 40 infermieri che hanno ricevuto insegnamenti sulle procedure standard sulla gestione dei cateteri per HD e in aggiunta il gruppo sperimentale ha ricevuto anche delle video lezioni che mostrassero tutti i vari passaggi su come gestire al meglio il dispositivo. Ad entrambi i gruppi sono stati somministrati questionari pre- e post-test ed è stato appurato che il tasso di competenza e di comprensione è stato alto in entrambi in gruppi, ma nettamente più alto nel gruppo che ha ricevuto sia le spiegazioni sui protocolli che le video lezioni delle procedure. Non sempre invece i vari bundle utilizzati per la gestione dei dispositivi sono efficaci quanto dovrebbero, come è emerso da uno studio recentissimo condotto in Australia [19]. Questo studio ha visto coinvolti pazienti da 37 centri dialisi australiani; ad ognuno di questi pazienti sono stati assegnati dei bundle nella fase di inserzione, mantenimento e rimozione del catetere, per esempio: nella fase di inserzione sono stati impiantati i cateteri quasi prevalentemente nella giugulare interna destra considerata la via migliore, usando prevalentemente la modalità eco-guidata; nella fase di mantenimento è stata utilizzata una medicazione antimicrobica o un lock con soluzione antimicrobica o ancora l’uso di Clorexidina al 2% per l’antisepsi della cute dell’exit-site; nella fase di rimozione non sono stati mantenuti cateteri femorali in sede per più di 5 giorni oppure i dispositivi sono stati rimossi non appena risultavano clinicamente non più necessari.

L’osservazione di tutte queste tecniche ha fatto comunque modo che si sviluppassero casi di infezioni catetere-correlate, dunque alcune volte l’utilizzo delle procedure standard non riesce ad impedire il tasso di infezioni.

 

Conclusioni

Molte risorse sono state dedicate alla lotta contro le CRBSI nei pazienti portatori di catetere per emodialisi. Tuttavia, la CBRSI rimane un problema significativo che colpisce i pazienti cronici e gli operatori sanitari a causa delle conseguenze della malattia e dell’impatto sulla mortalità. La corretta cura del catetere e le procedure di controllo sono i primi passi nella prevenzione delle infezioni. L’audit e l’istruzione del personale dell’unità di dialisi sono fondamentali.

Inoltre, i dispositivi più recenti come il ClearGuard HD possono essere presi in considerazione per prevenire queste infezioni in primo luogo. 

studio Righetti et al, 2016
metodi RCT
partecipanti 59 pazienti (>18 anni) sotto trattamento emodialitico con CVC. 30 hanno ricevuto medicazione standard; 29 hanno ricevuto medicazione con Tegaderm.
interventi Medicazione con Tegaderm vs medicazione standard.
outcome Tassi di CRBSI
Risultati Nel corso dell’analisi si sono verificati 11 casi si CRBSI nei pazienti medicati con medicazione standard contro i soli 3 casi nei pazienti aventi ricevuto medicazione con Tegaderm (p = 0,02). Il tasso di CRBSI è diminuito da 0,65 nei pazienti con medicazione standard a 0,09 nei pazienti riceventi medicazione con Tegaderm (p = 0,05).

 

studio Winnicki et al, 2018
metodi RCT
partecipanti

106 pazienti scelti per l’eleggibilità; 54 sono stati assegnati al gruppo del citrato come lock del catetere mentre 52 sono stati assegnati al gruppo del

lock con taurolidine.

interventi taurolidine- citrato in combinazione con eparina vs citrato 4% come      lock del catetere.
outcome Tasso di CRI; tasso di complicazioni e morbilità dei pazienti dialisati con catetere.
Risultati Si sono verificate un totale di 6 infezioni nel gruppo con taurolidina e 18 in quello con il citrato al 4% con un tasso di infezione corrispondente a 0,67 e 2,7 per 1000 giorni catetere (p = 0,003).

 

studio Pun et al, 2016
metodi RCT
partecipanti 40 infermieri sono stati reclutati per la gestione dei cateteri per HD. 20 sono stati assegnati al gruppo di controllo in cui hanno ricevuto insegnamenti e le procedure standard per la gestione dei cateteri da emodialisi e 20 al gruppo sperimentale che hanno ricevuto le procedure standard più il programma di training computerizzato
interventi Gestione dei cateteri con procedure standard vs gestione dei cateteri con procedure standard + il programma di training   computerizzato
outcome Efficacia nella gestione dell’exit-site; tasso di CRBSI.
Risultati Il test di competenza comprendeva una check-list sviluppata e usata dalle strutture sanitarie partecipanti allo studio in cui le prime 17 domande riguardavano la disinfezione del catetere e il resto riguardava il flusso di sangue del catetere; il punteggio minimo da poter attribuire era di 39 e quello massimo di 195; nel gruppo di controllo il punteggio è passato da 39 nel pre-test a 113,7 nel post-test mentre nel gruppo sperimentale è passato da 39 a 149,3 (p < 0,001). Il test di conoscenza sull’emodialisi è stato sviluppato in base alle linee guida standard vigenti negli ospedali partecipanti allo studio e comprendeva un totale di 25 domande a cui rispondere in maniera aperta. Ogni domanda è stata valutata utilizzando una scala da 1 (molto irrilevante) a 4 (molto rilevante). Nel gruppo di controllo il punteggio è passato da 4,7 a 17,5 nel post-test, mentre nel gruppo sperimentale il punteggio è passato da 4,0 a 24,0 nel post-test (p < 0,001).

 

studio Moghaddas et al, 2015
metodi RCT multicentrico
partecipanti Pazienti sono stati assegnati in modo casuale: 46 hanno ricevuto eparina (2500 U/ml) (gruppo di controllo) o una miscela di 10 mg/ml di cotrimossazolo (a base di trimetoprim) e 41 hanno ricevuto 2500 U/ml di eparina (gruppo antibiotico) come lock dei cateteri.
interventi lock con eparina vs lock con 10 mg/ml cotrimossazolo e 2500 u/ml eparina.
outcome CRBSI
Risultati Episodi di CRBSI si sono verificati in 11 pazienti del gruppo di controllo (26,8%) e solamente in 2 del gruppo sperimentale; il tasso di infezione è passato da 4,4 nel gruppo di controllo a 0,58 in quello sperimentale (p = 0,002).

 

studio

Kotwall et al, 2022

metodi RCT a cluster multicentrico
partecipanti Partecipanti sopra i 18 anni che richiedevano trattamento HD; 3519  nella fase iniziale e 2845 nella fase di intervento.
interventi

Uso di bundle nelle tre fasi del cateterismo: inserimento, manutenzione e rimozione.

Inserimento del catetere: sono state eseguite tutte le procedure di asepsi come il lavaggio delle mani, indossare i DPI, installare i cateteri nella giugulare interna destra considerata il sito in inserzione migliore, evitare i cateteri nella vena succlavia a causa dell’incidenza della stenosi della vena centrale, evitare i cateteri femorali quando possibile.

Manutenzione del catetere: igiene delle mani, guanti sterili, camice e una tecnica asettica (igiene delle mani, guanti) devono essere applicati in tutte le occasioni di accesso al catetere, utilizzo di una soluzione antisettica che abbia almeno il 2% di clorexidina con il 70% di alcool, la medicazione deve essere cambiata almeno ogni sette giorni e ogni volta che la medicazione appare visibilmente sporca o allentata.

Rimozione del catetere: i cateteri devono essere rimossi non appena viene accertato clinicamente che non sono più necessari ed entro un massimo di due settimane dal loro ultimo utilizzo, i cateteri non tunnellizzati dovrebbero essere sostituiti con cateteri tunnellizzati il prima possibile, i cateteri femorali non tunnellizzati non devono essere posizionati per più di cinque giorni e i cateteri degli arti superiori non tunnellizzati non devono essere posizionati per più di sette giorni, i cateteri devono essere rimossi quando ci sono segni di infezioni correlate al catetere, tranne in casi attenuanti.

outcome

Tasso di CRBSI per 1000 giorni di utilizzo del catetere, tra la fase di iniziale e quella di intervento.

Tre erano gli esiti secondari:

1-    CRBSI sospetta o possibile, definita come qualsiasi rimozione del catetere per HD a causa di una sospetta infezione con emocolture negative o positive.

2-    il tasso di infezione totale del flusso sanguigno, definito come qualsiasi episodio di CRBSI confermato, sospetto o possibile.

3- tutti gli eventi infettivi, comprese le infezioni al sito di uscita.

Risultati Sono stati osservati un totale di 315 casi di CRBSI, 158 nella fase iniziale e 157 nella fase di intervento evidenziando come l’uso dei diversi bundle non è stato efficace nel ridurre i tassi di CRBSI. L’esito del rapporto del tasso di incidenza di CRBSI dal periodo iniziale a quello di intervento utilizzando il modello di regressione di Poisson era 1,37 (IC 95% 0,85 a 2,21; p = 0,20).

 

studio Hymes et al, 2017
metodi Trial randomizzato prospettico a cluster multicentrico
partecipanti In totale 2470 pazienti reclutati da 40 centri fresenius; 1245 nel gruppo di intervento usando il dispositivo Clear Guard HD e 1225 nel gruppo di controllo con tappini standard
interventi Uso dei tappini antimicrobici ClearGuard vs tappini standard
outcome Tasso di BSI
Risultati

Nella fase iniziale non vi è stata una differenza significativa tra i due gruppi (0,56 vs 0,60/1000 giorni catetere; p = 0,8) mentre nel follow-up dei 12 mesi successivi sono state evidenziate 153 emocolture positive, 46 nel gruppo sperimentale e 107 in quello di controllo calcolando così il tasso di CRBSI di 0,26/1000 giorni catetere nel gruppo di intervento e 0,59/1000 giorni catetere nel gruppo di controllo. Nel gruppo sperimentale il tasso di CRBSI è stato circa il 56% in meno rispetto a quello di controllo (p = 0,01).

Allegato 1. Tabelle sintesi degli studi inclusi.

 

Bibliografia

  1. Zanoni, F., Pavone, L., Binda, V., Tripepi, G., D’Arrigo, G., Scalamogna, A., & Messa, P. (2021). Catheter-related bloodstream infections in a nephrology unit: Analysis of patient- and catheter-associated risk factors. The journal of vascular access, 22(3), 337–343. https://doi.org/10.1177/1129729820939762
  2. Gahlot, R., Nigam, C., Kumar, V., Yadav, G., & Anupurba, S. (2014). Catheter-related bloodstream infections. International journal of critical illness and injury science, 4(2), 162–167. https://doi.org/10.4103/2229-5151.134184
  3. Saccotelli S, Meo S. IJN | Sito ufficiale [Internet]. Medicazione e osservazione dei cateteri venosi centrali temporanei e permanenti; giugno 2022.  https://italianjournalofnursing.it/wp-content/uploads/2022/06/IJN_39_Medicazione_osservazione_cateteri_venosi_centrali_temporanei_permanenti.pdf
  4. Mohamed, H., Ali, A., Browne, L. D., O’Connell, N. H., Casserly, L., Stack, A. G., & Hussein, W. F. (2019). Determinants and outcomes of access-related blood-stream infections among Irish haemodialysis patients; a cohort study. BMC nephrology, 20(1), 68. https://doi.org/10.1186/s12882-019-1253-x
  5. Ronco C. L’assistenza infermieristica in emodialisi. Ronco C. Emodialisi. Padova: Piccin Nuova Libraria S.p.A. 2022: 261-263.
  6. Naomi P. O’Grady, Mary Alexander,Lillian A. Burns,E.et al. Guidelines for the Prevention of Intravascular Catheter-Related Infections. https://www.cdc.gov/infectioncontrol/guidelines/bsi/index.html. 2011; 12–5.
  7. Cavagna & Tessarin. (1993). L’accesso vascolare di lunga durata. Servizio di Nefrologia e Dialisi, Ospedale Provinciale Civile di Belluno, 8-11.
  8. Brunelli, M., Njord, L., Hunt, A. E., & Sibbel, S. P. (2014). Use of the Tego needlefree connector is associated with reduced incidence of catheter-related bloodstream infections in hemodialysis patients. International journal of nephrology and renovascular disease, 7, 131–139. https://doi.org/10.2147/IJNRD.S59937
  9. Almeida BM, Moreno DH, Vasconcelos V, Cacione DG. Interventions for treating catheter related bloodstream infections in people receiving maintenance haemodialysis. Cochrane Database Syst Rev. 1 aprile 2022; 2022(4). https://doi.org/10.1002/14651858.cd013554.pub2
  10. Marvaso A. Le infezioni da catetere venoso centrale. Central venous catheter – related infections. 2000;8(202-210):202-10.
  11. Apuzzo L, Canzi M, Zito MP, Galli M, Dente C, Scarpo E, Stefanizzi G, Del Pin M, Fabbri C. SARS-CoV-2: raccomandazioni per l’assistenza infermieristica al paziente dializzato e trapiantato. G Ital Nefrol. 2020;5(5).
  12. Gorski L., Hadaway L., Hagle E.M., Broadhurst D., Clare S., Kleidon T., Meyer M.B., Nickel B., Rowley S., Sharpe E., Alexander M. Journal of Infusion Nursing. 2011; 8; 94-98. https://www.aspirus.org/Uploads/Public/Documents/Library/Infusion_Therapy_Standards_of_Practice,_8th.1.pdf
  13. Wilkinson JN, Sheikh N, Jayamaha J. Tissue adhesive as an alternative to sutures for securing central venous catheters. Anaesthesia. Settembre 2007;62(9):969-70. https://doi.org/10.1111/j.1365-2044.2007.05240.x
  14. Guido A, Zhang S, Yang C, Pook L. An innovative cyanoacrylate device developed to improve the current standard of care for intravascular catheter securement. J Vasc Access. 9 settembre 2020; 21(3):293-9. https://doi.org/10.1177/1129729819872881
  15. Pittiruti M, Annetta MG, Marche B, D’Andrea V, Scoppettuolo G. Ten years of clinical experience with cyanoacrylate glue for venous access in a 1300-bed university hospital. Br J Nurs. 21 aprile 2022;31(8):S4—S13.  https://doi.org/10.12968/bjon.2022.31.8.s4
  16. Hymes, J. L., Mooney, A., Van Zandt, C., Lynch, L., Ziebol, R., & Killion, D. (2017). Dialysis Catheter-Related Bloodstream Infections: A Cluster-Randomized Trial of the ClearGuard HD Antimicrobial Barrier Cap. American journal of kidney diseases: the official journal of the National Kidney Foundation, 69(2), 220–227. https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2016.09.014
  17. Righetti, M., Palmieri, , Bracchi, O., Prencipe, M., Bruschetta, E., Colombo, F., Brenna, I., Stefani, F., Amar, K., Scalia, A., & Conte, F. (2016). Tegaderm™ CHG dressing significantly improves catheter-related infection rate in hemodialysis patients. The journal of vascular access, 17(5), 417–422. https://doi.org/10.5301/jva.5000596
  18. Moghaddas, A., Abbasi, M. R., Gharekhani, A., Dashti-Khavidaki, S., Razeghi, E., Jafari, A., & Khalili, H. (2015). Prevention of hemodialysis catheter-related blood stream infections using a cotrimoxazole-lock technique. Future microbiology, 10(2), 169–178. https://doi.org/10.2217/fmb.14.116
  19. Kotwal, S., Cass, A., Coggan, S., Gray, N. A. et al. Multifaceted intervention to reduce haemodialysis catheter related bloodstream infections: REDUCCTION stepped wedge, cluster randomised BMJ (Clinical research ed.), 377, e069634. https://doi.org/10.1136/bmj-2021-069634
  20. Winnicki, W., Herkner, H., Lorenz, M., et al. (2018). Taurolidine-based catheter lock regimen significantly reduces overall costs, infection, and dysfunction rates of tunneled hemodialysis catheters. Kidney international, 93(3), 753–760. https://doi.org/10.1016/j.kint.2017.06.026
  21. Pun, K., Chiang, V. C., & Choi, K. S. (2016). A Computer-Based Method for Teaching Catheter-Access Hemodialysis Management. Computers, informatics, nursing: CIN, 34(10), 476–483. https://doi.org/10.1097/CIN.0000000000000262
  22. Higgins, J. P., Altman, D. G., Gøtzsche, P. C., et al. (2011). The Cochrane Collaboration’s tool for assessing risk of bias in randomised trials. BMJ (Clinical research ed.), 343, d5928. https://doi.org/10.1136/bmj.d5928
  23. Trerotola, S. O., Patel, A. A., Shlansky-Goldberg, R. D., et al. (2010). Short-term infection in cuffed versus noncuffed small bore central catheters: a randomized Journal of vascular and interventional radiology: JVIR, 21(2), 203–211. https://doi.org/10.1016/j.jvir.2009.10.020
  24. Jenks, M., Craig, J., Green, W., Hewitt, N., Arber, M., & Sims, A. (2016). Tegaderm CHG IV Securement Dressing for Central Venous and Arterial Catheter Insertion Sites: A NICE Medical Technology Applied health economics and health policy, 14(2), 135–149. https://doi.org/10.1007/s40258-015-0202-5
  25. Mandolfo, S. (2012). Il rebus del “lock” del catetere venoso centrale per la prevenzione della trombosi e delle batteriemie da catetere. Giornale Italiano di Nefrologia, 301-307.
  26. Baskerville S., Carter K., Fitton V. ClearGuard HD antimicrobial barrier caps for preventing haemodialysis catheterrelated bloodstream infections. National Institute for Health and Care Excellence. 2021. 7-10.  https://www.nice.org.uk/guidance/mtg62/