Protected: Danno renale e obesità: un binomio silenzioso

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Protected: New Perspectives in Post-Surgical Acute Kidney Injury During Sepsis

Abstract

Postoperative acute kidney injury (PO-AKI) is a common complication of major surgery that is strongly associated with short-term surgical complications and long-term adverse outcomes. Risk factors for PO-AKI include older age and comorbid diseases such as chronic kidney disease and diabetes mellitus.  Sepsis is a common complication in patients undergoing surgery and is a major risk factor for the development of acute kidney injury (SA-AKI). Prevention of AKI in surgery patients is largely based on identification of high baseline risk, monitoring, and reduction of nephrotoxic insults. Early identification of patients at risk of AKI, or at risk of progressing to severe and/or persistent AKI, is crucial to the timely initiation of adequate supportive measures, including limiting further insults to the kidney. Although specific therapeutic options are limited, several clinical trials have evaluated the use of care bundles and extracorporeal techniques as potential therapeutic approaches.

Keywords: AKI, PO-AKI, sepsis, biomarkers, extracorporeal treatment

 

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Protected: Acute Renal Failure, Lactic Acidosis, and Metformin: Two Case Reports and Literature Review

Abstract

Lactic acidosis is a potential adverse event related to metformin therapy. Although metformin-associated lactic acidosis (MALA) is a rare condition (about 10 cases / 100,000 patients / year), new cases continue to be reported, with a mortality of 40-50%. We describe two clinical cases characterized by severe metabolic acidosis, hyperlactacidemia, and acute renal injury. The first also with NSTEMI, successfully treated.

Keywords: lactic acidosis, metformin, acute renal failure

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Anti-MBG crescentic glomerulonephritis with negative immunofluorescence: case report and literature review

Abstract

Anti-glomerular basement membrane (anti-GBM) antibody disease is a rapidly progressive glomerulonephritis characterized by (i) positivity to anti-GBM in serum reacting with a specific antigen present in type IV collagen at both the glomerular and alveolar levels (ii) presence of crescent on light microscopy and positivity to linear deposits of IgG and C3 on immunofluorescence. In the classic variant, the clinic is that of a nephro-pneumological syndrome but there are variants. Rarely, the glomerular damage is pauci-immune. We describe a case of a variant in which there is anti-MBG positivity in serum but negative immunofluorescence and offer a review of the literature and potential treatments.

Keywords: anti-GBM, crescents, immunofluorescence

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Caso clinico

Un uomo di 76 anni viene ricoverato per anuria, forte spossatezza e dispnea. All’anamnesi il paziente riferisce: trait talassemico; broncopneumopatia cronica-ostruttiva (BPCO); calcolosi della colecisti; pregressa lieve ipereosinofilia di natura non determinata. Il paziente nega familiarità per malattie congenite, fumo o esposizione a fattori di rischio ambientali quali idrocarburi o recenti infezioni. All’ingresso, i parametri vitali sono nella norma con pressione arteriosa 135/80 mmHg; frequenza cardiaca di 80 battiti al minuto; saturazione dell’ossigeno 98%; peso 71 kg. Presenta all’esame clinico un lieve edema declive. Il paziente non appare in distress respiratorio e l’esame del torace non offre rilievi anomali.

Gli esami di laboratorio sono riassunti in Tabella 1. La creatinina è di 5 mg/dl a fronte della precedente, dosata sei mesi prima, di 0,7 mg/dl; Azotemia 155 mg/dl; Acido urico 10,5 mg/dl; Sodiemia 140 mEq/l; Potassiemia 5,1 mEq/l; Cloremia 108 mEq/l; Calcemia 9.1 mg/dl; Fosforemia 4,9 mg/dl; Proteine totali 7 g/dl; Albuminemia 3,8 g/dl; PCR 6,9 mg/dl; Emoglobina 10,1 mg/dl; Proteinuria 24h 4,8 g. 

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Acute kidney injury in severely burned patient: prevention and treatment

Abstract

Acute Kidney Injury (AKI) is associated with a great increase in morbidity and mortality in severely burned patients and occurs as a complication in more than 25% of these cases. The onset of ARF may be early or late. Early AKI depends mainly on reduced cardiac output resulting from fluid loss, rhabdomyolysis, or hemolysis. Late AKI, instead, is usually a consequence of sepsis and is often associated with multiorgan failure (MOF).

The first sign of AKI is the contraction of diuresis despite adequate volemic filling, which is followed by elevation of serum urea and creatinine. Fluid therapy is the main treatment in the burned victim: in the first few hours after injury, it aims to avoid hypovolemic shock and the possible related MOF, while later it becomes the cornerstone of treatment, besides antibiotic therapy in the case of sepsis onset. Particular care must also be taken in the choice of administered drugs in order to avoid possible nephrotoxic damage in addition to burning injury. Hemodialytic renal replacement therapy is used both for water balance management in patients requiring massive fluid infusions and for blood purification purposes to control the metabolic state, acid-base balance, and electrolytes abnormality. Our team has been collaborating for over 25 years in the management of severely burned patients admitted to the Centro Grandi Ustionati at the Bufalini Hospital in Cesena.

Keywords: Acute Kidney Injury (AKI), burn, sepsis, Continuous Renal Replacement Therapy (CRRT)

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Introduzione

Il danno renale acuto (Acute Kidney Injury AKI) è un evento che si verifica in più del 25% dei pazienti grandi ustionati e si associa a un tasso di mortalità elevato, di circa il 35% [1].

Si può presentare immediatamente dopo l’ustione oppure più tardivamente a seguito dello shock settico, nel contesto di insufficienza multiorgano (MOF) [2].

Solo una piccola percentuale degli ustionati affetti da AKI necessita del trattamento sostitutivo emodialitico (3% secondo una metanalisi del 2010, 8% secondo uno Studio del 2021), ma tra questi pazienti la mortalità è molto più elevata (65%-80%) [1, 3].  

La terapia con fluidi, il riconoscimento e il trattamento precoce della sepsi sono fondamentali per prevenire il danno renale acuto secondario a ustione [4]. 

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Impact of dialysis on the acid-base balance

Abstract

In patients on hemodialysis, the reduced alkali urinary loss makes metabolic acidosis less severe. Unexpected is the large occurrence of respiratory alkalosis and acidosis.
During the therapy, the convective/diffusive inward fluxes of CO2 and bicarbonate and the loss of organic anions affect acid-base homeostasis.
In bicarbonate-dialysis, the neutralization of acids by bicarbonate and gain of gaseous CO from the dialysate cause an increase of CO2 content in the body water, which requires an increase in lung ventilation (>10%) to prevent hypercapnia. In on-line hemodiafiltration, the infusate drags additional CO2 into bloodstream, while in acetate – free biofiltration the dialysate is CO2 – free and this prevents any addition of CO2.
Bicarbonate and acetate diffuse into extracellular fluid according to their bath-to-blood concentration gradients. The initially large bicarbonate flux decreases rapidly because of the rapid increase in blood concentration. The smallest acetate flux is instead constant with time providing a constant source of alkali.
Rapid alkalinization elicits H+ mobilization that consumes most of the bicarbonate added. Some H+ are originated by back-titration of body buffers, but others are originated by new organic acid production, a maladaptive event that wastes metabolic energy. In addition, organic anions diffuse into dialysate causing a substantial increase in net acid production.
A novel dialysis protocol prescribes a low initial bath bicarbonate concentration and a stepwise increase during the therapy. Such a staircase protocol ensures a smoother increase of blood bicarbonate concentration avoiding the initial rapid growth and reducing the rate of organic acid production, thus making the treatment more effective.

Keywords: Acid-base, Bicarbonate, Carbon Dioxide, Dialysate, Hemodialysis

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Introduzione

L’acidosi metabolica compare negli stadi precoci dell’insufficienza renale cronica e progredisce con la severità della malattia, ne accelera la progressione, e contribuisce all’incremento della mortalità [1]. La ritenzione degli idrogenioni (H+) inizia già nello stadio 2, con pH e concentrazione sierica di bicarbonato ([HCO3]) ancora nella norma [2]. A partire dallo stadio 3, la compromissione del riassorbimento tubulare del bicarbonato causa acidosi ipercloremica. In presenza di più severa compromissione funzionale, il difetto di escrezione degli H+ degli acidi fissi e la progressiva riduzione della filtrazione glomerulare determinano acidosi a elevato anion gap [3, 4]. Poco è noto sulla presenza di altri disturbi acido-base, possibile conseguenza delle molteplici comorbidità, perché quasi tutte le conoscenze sono limitate alla [HCO3] e sono pochi i dati relativi a pH e pressione parziale di CO2 (pCO2).

Con l’inizio del trattamento emodialitico si assiste ad un sovvertimento dell’omeostasi acido-base, non più incentrata sul pH dei fluidi, ma regolata dai principi fisici della diffusione e della convezione [5]. La contrazione della diuresi mitiga la perdita urinaria degli anioni degli acidi organici e ciò riduce il carico di H+ nel paziente uremico, ma proprio la perdita diffusiva di tali anioni nel dialisato diventa la principale componente della produzione acida endogena nel paziente in trattamento emodialitico [6]. 

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“New antigens” in membranous glomerulonephritis: let’s take a closer look

Abstract

Membranous Nephropathy (MN) is characterized by the presence of subepithelial deposits. MN has been traditionally classified as primary if it is not associated with other pathologies, or secondary if it is associated with autoimmune diseases, infections or malignancies. The identification of target podocyte antigen was a critical point in the understanding of the disease: firstly in 2009 with M-type phospholipase A2 receptor (PLA2R) and then in 2014 with Thrombospondin Type 1 Domain Containing 7A (THSD7A). In the last years using an innovative approach based on laser microdissection and tandem mass spectrometry (MS/MS) has allowed the identification of new target antigen/protein as EXT1/2, NELL-1, NCAM1, SEMA3B, PCHD7, HTRA1, TGFBR3. Some of these proteins have been found in both primary and secondary MN, blurring the line between the two forms. Further studies are necessary to define and understand the clinical features of different antigen associated diseases. The aim of this review is to take a closer look at the new antigens and to evaluate how their discovery can change MN classification.

Keywords: Membranous Nephropathy, Renal Pathology, podocyte antigens, mass spectrometry

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Introduzione

La glomerulonefrite membranosa (MN) è un’entità clinico-patologica che si caratterizza per la presenza di depositi di immunocomplessi a livello subepiteliale, in particolar modo immunoglobuline e/o componenti del complemento, con conseguente ispessimento più o meno omogeneo della membrana basale glomerulare (MBG). Tradizionalmente la classificazione della MN distingue tra MN primitiva o idiopatica, in assenza di patologie associate, e una MN secondaria, quando insorge in corso di neoplasie, infezioni (fra le più comuni da HBV) o malattie autoimmuni. Si segnala inoltre la glomerulonefrite membranosa alloimmune, più frequentemente nelle forme di MN post trapianto, dovuta ad una risposta immunitaria contro un antigene precedentemente sconosciuto.

La MN primitiva, che comprende l’80% dei casi complessivi, è la causa principale di sindrome nefrosica negli adulti caucasici non diabetici, con un picco di incidenza dopo i 50 anni e con maggior prevalenza negli uomini rispetto alle donne. La prevalenza è di circa 12 casi ogni milione di abitanti l’anno; l’incidenza di End-Stage Renal Disease (ESRD) dovuta a MN negli Stati Uniti è di circa 1,9/milione all’anno [1, 2].

 

Istologia

Alla microscopia ottica la MN si caratterizza per la presenza di un ispessimento della membrana basale glomerulare che conferisce un aspetto rigido alle anse capillari, dovuto alla presenza dei depositi di immunocomplessi a livello subepiteliale. Con la colorazione immunoistochimica di Jones (nota anche come impregnazione argentica), lungo le anse capillari si può osservare la presenza di “spikes”; si tratta di protrusioni della MBG, da reazione agli immunodepositi. All’immunofluorescenza l’aspetto tipico è la positività per IgG con pattern granulare lungo la MBG (principalmente IgG4 nella MN primitiva). Sono presenti anche depositi di C3 e, più raramente, IgM o IgA (Figura 1). La microscopia elettronica (ME), che non è necessaria per la diagnosi di MN, conferma la presenza di depositi elettrondensi confinati nello spazio subepiteliale dei glomeruli (Figura 2) (Tabella I) [3].

Figura 1: Alla microscopia ottica la glomerulonefrite membranosa è caratterizzata dall’ispessimento della membrana basale glomerulare
Figura 1: Alla microscopia ottica la glomerulonefrite membranosa è caratterizzata dall’ispessimento della membrana basale glomerulare che assume un aspetto rigido. Nella forma primitiva solitamente non vi sono alterazioni a carico del mesangio (a, PAS 40x). L’immunofluorescenza (b, 40x) mostra positività per IgG con il tipico pattern granulare lungo la membrana basale glomerulare.
Figura 2: La microscopia elettronica conferma la diagnosi di glomerulonefrite membranosa
Figura 2: La microscopia elettronica conferma la diagnosi di glomerulonefrite membranosa evidenziando la presenza di depositi (frecce) nello spazio compreso fra le cellule epiteliali (*) e la membrana basale glomerulare (MBG), definito spazio subepiteliale. CB: Capsula di Bowman; #: cellula endoteliale.
Caratteristiche istopatologiche distintive MN primitiva vs MN secondaria
Primitiva Secondaria
Microscopia ottica
– Ispessimento e aspetto rigido MBG

– Spikes e Holes a livello della MBG (visibili soprattutto con l’impregnazione argentica)

Oltre alle caratteristiche della primitiva:

– lesioni proliferative a livello mesangiale/endocapillare/extracapillare

Immunofluorescenza
– IgG predominante e C3; pattern granulare lungo le anse capillari con coinvolgimento globale

– IgG4>IgG1, IgG3

IgG1, IgG3>IgG4; pattern granulare lungo le anse capillari con coinvolgimento segmentale
IgA, IgM assenti IgA, IgM possono essere presenti +/- pattern full-house
Depositi mesangiali assenti Depositi mesangiali spesso presenti
C1q negativo o debole C1q positivo
Microscopia Elettronica
Depositi subepiteliali

-Depositi subepiteliali +/- depositi mesangiali +/- depositi subendoteliali

-Inclusioni tubuloreticolari endoteliali

Raramente depositi mesangiali Depositi lungo la TBM
Tabella I: Caratteristiche istopatologiche suggestive di Glomerulonefrite Membranosa primitiva e secondaria.
MBG: Membrana Basale Glomerulare; TBM: Membrana Basale Tubulare.

Patogenesi

Alla base della patogenesi della MN vi è la formazione di immunodepositi per la presenza di anticorpi contro epitopi di antigeni nativi della membrana podocitaria (nella MN primitiva) o contro antigeni “planted”, ovvero antigeni normalmente non espressi a livello della membrana glomerulare, ma presenti in circolo e che solo successivamente si depositano a questo livello. A causa di questi meccanismi vi è l’attivazione del complemento: le IgG4 attivano la via della lectina o la via alternativa, mentre non sono in grado di attivare la via classica. L’attivazione della cascata del complemento innesca la produzione del Membrane Attack Complex (MAC), che depositandosi sulle membrane podocitarie, insieme agli immunocomplessi presenti, porta a danno cellulare con alterazione del citoscheletro dei podociti, compromissione della permeabilità di membrana e conseguente proteinuria.

La patogenesi della MN è sempre stata di grande interesse nella ricerca nefrologica: nel 1959 il modello sperimentale della nefrite di Heymann avanzò l’ipotesi che la formazione di immunocomplessi in situ nella MBG fosse la conseguenza dell’interazione fra anticorpi circolanti e antigeni presenti o “planted” a livello della membrana podocitaria. Questi studi furono condotti su modelli murini che esprimevano il recettore per la megalina a livello della membrana glomerulare e del tubulo. Somministrando anticorpi contro il recettore della megalina si osservò nelle cavie lo scatenarsi di una nefrite, con danno podocitario e proteinuria [4]. È controverso se la megalina sia presente nelle cellule podocitarie nell’uomo [5], e comunque fino ad oggi non è stata mai osservata una “nefrite di Heymann” nell’uomo. Tuttavia, sulla base di questi studi sul modello di Heymann fu avanzata l’ipotesi che anche nell’uomo potesse essere presente un antigene tale da produrre una risposta simile. Ronco e Debiec, con la scoperta dell’endopeptidasi neutra podocitaria (NEP) nel 2004, confermarono questa ipotesi. La NEP è responsabile di una forma di MN alloimmune congenita che si sviluppa nei figli di donne geneticamente carenti di questo enzima, per la formazione di anticorpi anti-NEP in seguito a immunizzazione dovuta a una precedente gravidanza o dopo un aborto (Figura 3). Tali anticorpi, nell’ultimo trimestre di gravidanza, attraversano la placenta e reagendo con la NEP podocitaria fetale inducono una sindrome nefrosica congenita [6].

Figura 3: La glomerulonefrite membranosa si caratterizza per la presenza di immunodepositi IgG
Figura 3: La glomerulonefrite membranosa si caratterizza per la presenza di immunodepositi IgG a livello dello spazio compreso tra epitelio podocitario e membrana basale glomerulare (MBG). I meccanismi responsabili possono essere di tre tipi: deposizione di immunocomplessi preformati presenti in circolo, formazione in situ di immunocomplessi costituiti da anticorpi diretti con antigeni endogeni podocitari (es. Megalina, PLA2R, THSD7A) oppure diretti contro antigeni “planted” che non sono presenti normalmente a questo livello (HBV antigen).

 

PLA2R

Lo studio di Beck et al. nel 2009, dimostrando che circa il 70% dei pazienti con MN idiopatica presenta autoanticorpi circolanti diretti contro il recettore 1 della fosfolipasi A2 (PLA2R1) localizzato sulla superficie dei podociti umani, ha segnato un momento di svolta nella ricerca e nella clinica nefrologica. Questi anticorpi circolanti non si riscontrano normalmente in MN secondarie, ad eccezione di rari casi associati a Epatite B, FANS o sarcoidosi [79]. Alla biopsia renale la colorazione immunoistochimica specifica per anti-PLA2R mostra una specificità > 90% e una sensibilità di circa 80% per la diagnosi di MN primitiva. Questi anticorpi appartengono principalmente alla sottoclasse IgG4 e, come si evince dal codeposito nel glomerulo di C3, sono in grado di attivare la via lectinica del complemento [2]. Il dosaggio sierologico degli anticorpi diretti (Ab) contro i PLA2R, attualmente, riveste un ruolo fondamentale nella diagnostica e nel monitoraggio dei pazienti con MN PLA2R positiva. Studi hanno evidenziato come i livelli sierici di Ab anti PLA2R abbiano non solo un valore diagnostico, ma anche prognostico: alti livelli anticorpali all’esordio di malattia sarebbero correlati ad una minore probabilità di remissione e risposta alla terapia [10]. Nelle recenti linee guida KDIGO dedicate alle malattie glomerulari è stato sottolineato come la presenza di livelli elevati di Ab anti PLA2R correli con un alto rischio di progressiva perdita della funzione renale [11]. In letteratura è stato evidenziato come il monitoraggio del titolo anticorpale è importante sia per valutare la risposta alla terapia che per la diagnosi di recidiva di malattia, in quanto variazioni dei livelli anticorpali sierici precedono modifiche della proteinuria [12].

 

THSD7A

Nel 2014 il gruppo di Tomas e Beck ha segnato un ulteriore passo avanti nella conoscenza della patogenesi della MN, identificando gli anticorpi diretti contro la trombospondina di tipo 1 contenente il dominio 7A (THSD7A), in una popolazione di pazienti affetti MN PLA2R negativi. La THSD7A è una proteina transmembrana espressa a livello podocitario con caratteristiche strutturali e biochimiche molto simili ai PLA2R. Gli anticorpi sierici anti THSD7A appartengono alla sottoclasse IgG4. Questi anticorpi sono stati riscontrati in circa il 3-5% dei casi di MN primitiva, maggiormente frequente nel sesso maschile, con pazienti > 60 anni [13].

Studi successivi, su casistiche più ampie, hanno in realtà evidenziato come vi sia in questo gruppo di pazienti un’incidenza più alta di patologia neoplastica rispetto a pazienti con MN PLA2R positivi [14]. Servono altre indagini per verificare la presenza di un’effettiva correlazione tra questi anticorpi e le forme paraneoplastiche di MN.

 

Nuovi antigeni

Fino al 2019 sulla base del target antigenico, la MN si poteva suddividere in tre gruppi PLA2R +, THSD7A + e PLA2R/THSD7A –, rappresentando quest’ultimo gruppo circa il 20%. PLA2R/THSD7A – si osserva sia in forme primitive che secondarie di MN. Questo dato fa supporre l’esistenza di altri antigeni responsabili di MN. Grazie agli studi di Sethi alla Mayo Clinic, condotti con l’utilizzo della microdissezione laser e la spettrometria di massa (MS/MS), è stato possibile identificare nuovi antigeni associati alla MN.

La spettrometria di massa è una tecnica che consente di eseguire lo screening di un gran numero di proteine permettendo un’analisi quantitativa e quindi evidenziare eventuali “eccessi” anomali; in ambito istopatologico, ad esempio, viene utilizzata per la tipizzazione di alcune forme di amiloidosi di difficile interpretazione.

In un gruppo di pazienti con MN PLA2R negativo, con l’utilizzo della microdissezione laser, fu possibile isolare dei glomeruli e, mediante l’applicazione della spettrometria di massa, ricercare proteine sovraespresse a livello glomerulare. Una volta identificata la “proteina anomala”, fu utilizzata l’immunoistochimica per confermare l’accumulo antigenico e la sua localizzazione. Infine, mediante la microscopia confocale, si dimostrò come lo staining per la “proteina anomala” e per le IgG si sovrapponeva con il tipico pattern granulare lungo la membrana basale glomerulare [15].

Discuteremo nel dettaglio le caratteristiche dei nuovi antigeni identificati.

 

EXT1/EXT2

Esostosina1 e Esostosina2 (EXT1/EXT2) sono stati i primi antigeni individuati dal gruppo di Sethi. Sono delle glicosiltransferasi localizzate a livello del Golgi e successivamente secrete. Si tratta di enzimi eterodimerici, motivo per cui sono sempre riscontrati in associazione. È importante precisare che non sono stati ancora riscontrati degli anticorpi diretti contro EXT1/EXT2, quindi in questo caso è improprio definirli antigeni in quanto rappresentano al momento dei biomarcatori (Figura 4).

EXT1/EXT2 erano le più comuni tra le proteine analizzate con MS/MS nella coorte di pazienti MN PLA2R-negativo. I casi di MN associati a EXT1/EXT2 coinvolgono prevalentemente il sesso femminile con rapporto 4 a 1 ed età media di 35,7 anni. È stata evidenziata una stretta correlazione con le malattie autoimmuni; infatti, il 70% dei pazienti studiati presentava positività per anticorpi ANA, anti-DNAds, anti-SSA/SSB. Il 35% dei pazienti risultava affetto da Lupus Eritematoso Sistemico e il 12% presentava un disturbo misto del tessuto connettivo [16].

La biopsia renale mostrava nell’84% dei pazienti caratteristiche suggestive di MN secondaria. Alla microscopia ottica si osservava ispessimento della MBG con quadri proliferativi mesangiali ed endocapillari, e all’immunofluorescenza staining lungo le anse capillari per IgG, C3 e C1q, in alcuni casi con pattern full house. In particolare IgG1 era la sottoclasse anticorpale maggiormente rappresentata all’immunoistochimica, a differenza delle forme di MN primitive solitamente associate a IgG4. Alla microscopia elettronica erano presenti depositi subendoteliali e mesangiali ed inoltre inclusioni tubulo reticolari endoteliali. Complessivamente questi risultati suggeriscono che EXT1/EXT2 rappresentino potenziali biomarcatori o antigeni bersaglio nelle forme di MN secondaria associata a patologie autoimmuni [16, 17].

Figura 4: La microscopia ottica (a, PAS 40 x) mostra una classe V pura di Nefrite Lupica con positività all’immunoistochimica per EXT (b, EXT2 40 x)
Figura 4: La microscopia ottica (a, PAS 40 x) mostra una classe V pura di Nefrite Lupica con positività all’immunoistochimica per EXT (b, EXT2 40 x). Immagine gentilmente concessa dal Dr. Sanjeev Sethi (Mayo Clinic, Rochester, Minnesota).

 

NELL-1

Il neural epidermal growth factor-like 1 protein (NELL-1) è il secondo antigene ad essere stato individuato dal gruppo della Mayo Clinic (Figura 5). I pazienti con MN NELL-1 positiva presentano un’età media di 63 anni e vi è una uguale incidenza tra i due sessi. L’analisi di questo gruppo di pazienti non ha evidenziato associazioni con cause secondarie e anche l’aspetto istologico non mostra caratteristiche suggestive di forme secondarie. L’immunofluorescenza presenta positività per IgG e C3 lungo le anse capillari. Aspetto interessante è il riscontro di IgG1 come sottoclasse dominante, a differenza delle forme di MN PLA2R positive in cui la sottoclasse dominante è IgG4. Sono stati riscontrati anticorpi circolanti diretti contro questo antigene [16]. Studi più recenti hanno mostrato la presenza di patologia neoplastica nel 10-33%, percentuale variabile a seconda dell’età; in questi pazienti sembrerebbe che la diagnosi di MN preceda quella della neoplasia.

I casi di MN NELL-1 positivi, in assenza di associazione con cause secondarie, rappresenterebbero circa il 2,5% delle forme primitive [18, 19].

Figura 5: L’immunoistochimica specifica per NELL1 risulta positiva lungo le membrane basali glomerulari.
Figura 5: L’immunoistochimica specifica per NELL1 risulta positiva lungo le membrane basali glomerulari. Immagine gentilmente concessa dal Dr. Sanjeev Sethi (Mayo Clinic, Rochester, Minnesota).

 

SEMA3B

Le semaforine sono una famiglia di proteine secrete e transmembrana. Ne sono state identificate almeno una ventina. In particolare la semaforina 3 e i relativi recettori, a livello renale, sono stati riscontrati nelle cellule endoteliali, podocitarie e nelle cellule epiteliali tubulari. Il sottotipo 3A avrebbe un ruolo regolatorio a livello dello slit diaphragm podocitario così come la podocina. Il ruolo della semaforina 3B a livello renale è invece ancora ignoto ed al momento non è nota alcuna malattia renale in cui sia sovraespressa.

La MN associata semaforina 3B è tipica dell’età pediatrica con riscontro nel 50% dei casi al di sotto dei 2 anni di età. Talvolta, può presentarsi anche in giovani adulti con età media di 36 anni. È possibile che vi sia una componente genetica, essendo stata riscontrata in gruppi familiari. Sono stati riscontrati anticorpi circolanti diretti contro SEMA3b nei pazienti con malattia clinicamente attiva, non più dosabili con la regressione del quadro clinico.

L’importanza clinica del monitoraggio anticorpale è stata recentemente evidenziata; è stato, infatti, descritto il primo caso di recidiva di MN associata a SEMA3b, in un paziente pediatrico di 7 anni con comparsa di sindrome nefrosica, a distanza di un mese dal trapianto. La recidiva di sindrome nefrosica era stata trattata con rituximab, assistendo ad una risoluzione del quadro clinico a 5 mesi dal trapianto, con contestuale riduzione dei livelli anticorpali. La presenza di anticorpi anti SEMA3B, al momento del trapianto, sarebbe correlata ad un maggior rischio di recidiva di MN. È stato, perciò, suggerito che il monitoraggio di questi anticorpi potrebbe essere utile nella gestione terapeutica di questi pazienti [20].

All’esame bioptico non vi sono caratteristiche tipiche delle forme secondarie, i depositi di immunocomplessi sono localizzati unicamente a livello subepiteliale. L’immunofluorescenza mostra il caratteristico pattern granulare lungo la MBG per IgG e C3; la sottoclasse anticorpale dominante è IgG1. Interessante è il riscontro all’immunofluorescenza di positività per IgG oltre che a livello della MBG, anche lungo la membrana basale tubulare (TBM). La positività per SEMA3b è invece limitata ai glomeruli (Figura 6).

La diagnosi di MN associata a SEMA3b potrebbe essere sottostimata, in quanto solitamente i pazienti in età pediatrica con sindrome nefrosica cortico-sensibile non vengono sottoposti a biopsia renale [21].

Figura 6: L’immagine mostra un caso di glomerulonefrite membranosa semaforina positiva con staining lungo le anse capillari con pattern granulare (frecce).
Figura 6: L’immagine mostra un caso di glomerulonefrite membranosa semaforina positiva con staining lungo le anse capillari con pattern granulare (frecce). Immagine gentilmente concessa dal Dr. Sanjeev Sethi (Mayo Clinic, Rochester, Minnesota).

 

NCAM1

Neural cell adhesion molecule 1 (NCAM1) è una glicoproteina appartenente alla superfamiglia delle immunoglobuline. Risulta normalmente espressa, ad alta concentrazione, a livello del sistema nervoso centrale e periferico, ma anche a livello delle cellule del sistema emopoietico. Nel rene, NCAM1 è espresso soprattutto durante l’embriogenesi a livello del mesenchima metanefrogenico, riducendosi poi con lo sviluppo. Nel rene adulto l’espressione di NCAM1 è limitata alle cellule interstiziali, in prossimità della giunzione corticomidollare e in minima parte a livello podocitario. Nella fibrosi interstiziale i livelli di espressione risultano aumentati.  Studi recenti presso gli Arkana Laboratories hanno individuato NCAM1 come possibile antigene bersaglio, in un sottogruppo di pazienti affetti da nefrite lupica. La metodica di studio utilizzata è stata la stessa di quella del gruppo di Sethi, basata sulla microdissezione laser con spettrometria di massa. Nel gruppo di pazienti con nefropatia lupica è stato riscontrato un livello di espressione anomalo di questa proteina. Con l’immunoistochimica si è confermata la presenza di anticorpi diretti contro NCAM1 a livello della MBG con tipico pattern granulare. Circa il 25% dei casi presentava una classe mista con presenza di una componente proliferativa.

Aspetto interessante è che il 40% di questi pazienti è affetto da disturbi neuropsichiatrici LES relati. Meno del 10% dei pazienti affetti da MN NCAM1 positiva non presentava criteri diagnostici per LES. Sono necessari ulteriori studi per verificare possibili correlazioni fra i livelli sierici anticorpali anti NCAM1 e attività di malattia e risposta alla terapia [22].

 

PCDH7

La protocaderina 7 (PCDH7) appartiene alla famiglia delle caderine, un’ampia famiglia di proteine transmembrana coinvolte nel riconoscimento cellulare. Nel gruppo di pazienti studiato da Sethi, la MN associata a PCDH7 si presenta principalmente nei pazienti più anziani (età media 61 ± 11 anni) e non sembrerebbe associata ad un’aumentata incidenza di malattie autoimmuni o neoplastiche. Interessante è il riscontro di una minima o assente attivazione della cascata del complemento, evidenziato sia a livello bioptico che mediante la spettrometria di massa. La biopsia renale non mostra alterazioni compatibili con forme secondarie di MN. La casistica limitata non consente di individuare se via sia una chiara dominanza di una delle sottoclassi IgG. Nei pazienti con malattia clinicamente attiva è stato possibile riscontrare anticorpi circolanti anti PCDH7. In alcuni dei pazienti appartenenti a questo gruppo è stata registrata una remissione spontanea, in assenza di terapia immunosoppressiva. Sono però necessari ulteriori studi per definire se la MN PCDH7 positiva appartenga a forme di MN a prognosi favorevole con risoluzione spontanea [23].

 

HTRA1

In un recente studio, combinando le più convenzionali tecniche diagnostiche come la western blot e l’immunoprecipitazione (approcci usati in passato per l’identificazione del PLA2R e THSD7A) con l’approccio più innovativo con MS/MS, è stato possibile identificare un nuovo antigene associato a MN. Si tratta dell’High Temperature Recombinant Protein A1 (HTRA1), una serin proteasi che non presenta nell’uomo una distribuzione specifica. La MN associata a HTRA1 rientrerebbe fra le forme di MN primitiva, in base al mancato riscontro di una storia clinica positiva per malattie autoimmuni, infettive o neoplastiche. Questo è supportato anche dalle caratteristiche istopatologiche: assenza di depositi subendoteliali e mesangiali, con depositi esclusivamente subepiteliali alla ME, predominanza della sottoclasse IgG4 (come nella MN PLA2R e THSD7A positiva) e assenza di depositi C1q e full house pattern all’immunofluorescenza. La MN associata a HTRA1 interesserebbe una popolazione più anziana rispetto le altre forme primitive, con un’età media di incidenza di 67 anni.  Rappresenta circa il 4% delle forme primitive non classificate (PLA2R, THSD7A, Nell-1 negative) e circa l’1-2% di tutte le MN. È possibile che la carica anticorpale anti HTRA1 circolante correli con l’attività di malattia, analogamente alla MN PLA2R positiva; sono comunque necessari ulteriori studi su un campione di popolazione più ampio per meglio caratterizzare questo antigene [24].

 

TGFBR3

Il Trasforming Growth Factor Beta Receptor 3 (TGFBR3) è un proteoglicano transmembrana legante il TGF-β3 espresso nei podociti glomerulari, nelle cellule mesangiali ed in quelle endoteliali. I pazienti con MN associata a TGFBR3 hanno una storia di malattia autoimmune. In particolare nell’82% hanno una diagnosi di lupus eritematoso sistemico, al momento della biopsia renale. Una componente proliferativa concomitante (classe III o IV) è stata identificata nel 29,4% dei casi. Si tratta prevalentemente di donne con età media attorno ai 40 anni. La MN associata a TGFBR3 mostra caratteristiche cliniche e istopatologiche simili alle forme associate a NCAM1 e EXT1/2. Infatti i pazienti con queste tre forme di MN hanno un’età media più giovane, con maggior probabilità di esprimere più reagenti immunitari all’interno dei depositi subepiteliali (IgA, IgM, C3, C1q, pattern full-house), dovute alla stretta correlazione con malattia autoimmune, in particolar modo al LES. Analogamente a EXT1/EXT2 il TGFBR3 non può essere ancora definito un antigene target, ma solo un biomarcatore in quanto non sono stati riscontrati anticorpi sierici diretti contro questa proteina [25].

 

CONTACTIN-1

La contactina 1 (CNTN1) è una proteina di membrana ancorata al glicosilfosfatidilinositolo, espressa soprattutto a livello neuronale. È stato riportato un solo caso in letteratura di MN associato alla presenza di anticorpi anti CNTN1, in un paziente affetto da polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (CIDP). L’esame bioptico mostrava un quadro tipico di membranosa, in assenza di lesioni proliferative. All’immunofluorescenza si riscontrava positività per IgG, con classico pattern granulare, lungo le anse capillari e la sottoclasse dominante risultava IgG4; per quanto riguarda il complemento, era C1q negativa e il C3 non veniva valutato. La microscopia confocale aveva permesso di evidenziare la colocalizzazione di CNTN1 e IgG4 a livello degli immunodepositi. Erano stati riscontrati anticorpi anti CNTN1 anche a livello sierico, che progressivamente si erano ridotti in seguito a trattamento con rituximab. In letteratura era stata già riportata l’associazione tra MN e CIDP secondaria ad anticorpi IgG4 anti CNTN, ma non era mai stata dimostrata la loro presenza a livello degli immunodepositi sottoepiteliali. L’espressione di CNTN a livello glomerulare non è riportata in letteratura: è possibile che l’epitopo antigenico, riconosciuto dall’anticorpo specifico, non sia accessibile in condizioni normali. Sebbene al momento ne sia stato identificato un unico caso, è possibile che CNTN1 sia uno degli antigeni target coinvolto in un sottogruppo di MN [26].

 

Conclusioni

La scoperta di questi nuovi antigeni associati alla MN rappresenta un momento storico per la nefrologia, in quanto permette di andare oltre la tradizionale suddivisione dicotomica della MN in forma primitiva e secondaria. La MN non dovrebbe essere più considerata come una singola entità nosologica ma, piuttosto, come uno spettro di diverse condizioni patologiche (a seconda dell’antigene coinvolto), con un comune pattern di alterazioni istopatologiche, così come è avvenuto con la classificazione della glomerulonefrite membranoproliferativa.

L’individuazione di questi nuovi antigeni non solo consentirebbe un “aggiornamento” classificativo, ma permetterebbe sempre più di personalizzare l’approccio clinico-terapeutico, così come permetterebbe il monitoraggio non invasivo della malattia, attraverso il dosaggio sierico degli anticorpi coinvolti. È ragionevole ipotizzare, in un futuro, che il dosaggio anticorpale, unitamente alla clinica, possa guidare l’indicazione bioptica, e in alcuni casi selezionati sostituire la biopsia renale stessa. Sebbene questi risultati siano incoraggianti, anche grazie all’utilizzo di metodiche innovative, sono necessari ulteriori studi per caratterizzare ulteriormente gli antigeni individuati, per definire i fenotipi clinici associati e valutare approcci terapeutici specifici a seconda dell’antigene coinvolto (Tabella II).

Tipo di proteina Sito di localizzazione renale Anticorpi circolanti Sottoclassi IgG dominante Età media MN associata Associazione
PLA2R glicoproteina transmembrana podocita SI IgG4 50-60 70% forme idiopatiche
THSD7A glicoproteina transmembrana podocita SI IgG4 50-60 neoplasia
EXT1/EXT2 glicosil transferasi/proteina di secrezione reticolo endoplasmatico podocitario NO IgG1 36 malattie autoimmuni
NELL-1 protein chinasi C citoplasma epitelio tubulare SI IgG1 63 10% associato a patologie neoplastiche
SEMA3B proteina transmembrana/di secrezione cellule endoteliali, podocita, cellule epiteliali tubulari SI IgG1, no IgG4 7 tipica dell’età pediatrica
NCAM1 glicoproteina transmembrana podocita SI IgG1 e altre sottoclassi 34 Lupus
PCDH7 glicoproteina transmembrana podocita SI IgG1 e altre sottoclassi 61 mancata associazione con neoplasie o malattie autoimmuni
HTRA1 serin proteasi podocita SI IgG4 67 mancata associazione con neoplasie o malattie autoimmuni
TGFBR3 proteína transmembrana podocita NO assenza di sottoclasse dominante 40 Lupus
CONTACTIN-1 glicoproteina transmembrana podocita SI IgG4 60 polineuropatia infiammatoria
Tabella II: Caratteristiche degli antigeni noti associati alla Glomerulonefrite Membranosa.

 

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Finerenone for the treatment of patients with chronic kidney disease

Abstract

Chronic kidney disease (CKD) is a clinical condition associated with a high risk of cardiovascular (CV) events, mortality and progression to most severe stage of the disease, also known as kidney failure (KF). CKD is characterized by a wide variability of progression, which depends, in part, on the variability of individual response to nephroprotective treatments. Thus, a consistent proportion of patients have an elevated residual risk both CV and renal events, confirmed by the evidence that about 70% of CKD patients followed by the nephrologist have residual proteinuria. Among the new therapeutic strategies, which have been developed precisely with the aim of minimizing this residual risk, a class of particular interest is represented by the new non-steroidal mineralocorticoid receptor antagonists (non-steroidal MRA). These drugs exert an important anti-fibrotic and anti-proteinuric effect and, unlike steroid MRAs, are associated with a much lower incidence of adverse effects. The non-steroidal MRA molecule for which the most data is available, which is finerenone, is potent and extremely selective, and this partly explains the differences in efficacy and safety compared to steroid MRAs. In clinical trials, finerenone has been shown to significantly reduce the risk of progression to KF. Furthermore, there is also evidence that the combination of non-steroidal MRAs together with SGLT2 inhibitors may represent a valid alternative to reduce the residual risk in CKD patients. Given this evidence, non-steroidal MRAs are gaining momentum in the care, and particularly in individualized care, of CKD patients.

Keywords: CKD, epidemiology, aldosterone, iperkalaemia, kidney failure, cardiovascular risk

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Introduzione

La malattia renale cronica (nota su larga scala come Chronic Kidney Disease, CKD) è una condizione clinica definita da una o più delle seguenti alterazioni confermate e persistenti per almeno 3 mesi: una riduzione del tasso di filtrazione glomerulare stimato (eGFR) <60 mL/min/1.73m2, un livello anomalo di albuminuria (o proteinuria) > 30 mg/die alla raccolta delle urine delle 24 ore (30 mg/g se misurata attraverso il rapporto albuminuria-creatininuria o ACR, sulle urine del mattino in estemporanea), una anomalia di funzione o struttura dei reni diagnosticata con esami strumentali o clinici [1, 2]. L’eGFR e la albuminuria sono cruciali nella definizione e quindi nella diagnosi della CKD e sono anche conosciute, data la loro importanza prognostica come “kidney measures” o “fattori di rischio non tradizionali” per distinguerle da altri fattori di rischio cardiovascolare tradizionale quali possono essere l’età, il fumo di sigaretta o i livelli di pressione arteriosa sistolica [3]. La presenza di CKD espone il paziente ad una prognosi sfavorevole, intesa come un aumento significativo del rischio di incidenza di eventi cardiovascolari (CV) fatali e non fatali (infarto del miocardio, ictus, scompenso cardiaco, vasculopatia periferica), rapida progressione del danno renale verso la kidney failure (KF) che viene definita come lo stadio più avanzato della CKD con ricorso alla terapia sostitutiva, e la mortalità da ogni causa [4, 5]. Tali eventi sono complessivamente considerati “eventi maggiori”, sia nella pratica che nella ricerca clinica, in quanto condizionano in modo sostanziale la qualità della vita. I pochi dati fin qui riportati acquistano ancora maggiore enfasi se si considera che la CKD ha una prevalenza in netto aumento nella popolazione generale a livello globale [6]. Per arginare tale fenomeno, il cui trend in ascesa è già da tempo evidente, un grande sforzo è stato rivolto all’individuazione di trattamenti farmacologici in grado di minimizzare il rischio sia di progressione renale che di eventi CV. I primi trattamenti che hanno portato ad una riduzione della progressione della CKD sono stati gli inibitori del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAASi), in particolare gli ACE inibitori ed i sartani [7]. Tuttavia, circa il 40% dei pazienti con CKD non risponde a questi farmaci, rimanendo ad un rischio elevato di eventi futuri sfavorevoli cardiovascolari e renali [8, 9].

Tra il 2010 e il 2020, sono stati condotti altri studi clinici randomizzati che hanno testato nuovi trattamenti farmacologici come gli inibitori degli SGLT2 (es. dapagliflozin, canagliflozin), gli antagonisti recettoriali delle endoteline (ERA es. atrasentan), e i nuovi antagonisti non steroidei dei recettori dei mineralocorticoidi (MRA, es. finerenone). I rispettivi studi di intervento hanno dimostrato un effetto additivo significativo di questi farmaci se combinati con i RAASi, che ad oggi sono considerati lo standard-of-care nel rallentare la progressione della CKD sia in presenza che in assenza di diabete. In questa Review prendiamo in esame i nuovi MRA. Sulla base delle evidenze scientifiche disponibili, presenteremo il razionale di utilizzo degli MRA,378982 l’entità dell’effetto nefro- e cardio-protettivo nel contesto della complessità del paziente con CKD.

 

Epidemiologia e prognosi della CKD

La CKD ha acquisito nelle ultime decadi le caratteristiche di un problema di Sanità Pubblica globale [10]. Sulla base dei Registri disponibili, la prevalenza della CKD nella popolazione generale varia tra il 7% e il 13%, corrispondente ad una frequenza che spesso supera quella del diabete tipo 2 [11]. Inoltre, osservando i dati del Global Burden of Disease (GBD), che riporta il trend epidemiologico tra il 1990 e il 2016, la prevalenza e l’incidenza della CKD sono aumentate globalmente dell’87% e 89%, rispettivamente, in questo arco temporale, con un tasso di mortalità da cause renali quasi raddoppiato [6]. Inoltre, la CKD è, tra le malattie non trasmissibili, quella a più rapido incremento di incidenza. Il trend epidemiologico della CKD è in parte spiegato dalle modifiche epidemiologiche globali. Da una parte si è osservato, negli ultimi anni, una riduzione della mortalità generale da cause CV. Considerando il 1940 come anno di riferimento, la mortalità annua per infarto del miocardio e ictus si è ridotta del 56% e del 70% alla fine degli anni ‘90 [12]. Tale riduzione del rischio di morte da cause CV è stata attribuita all’introduzione di terapie preventive come le statine e ad un migliore controllo dei fattori di rischio tradizionali come il fumo di sigaretta e la pressione arteriosa. Parimenti, la mortalità associata a malattie infettive si è ridotta con il miglioramento delle terapie antibiotiche e dei vaccini, garantendo un incremento medio della durata della vita media di circa 20 anni [13]. La diffusione, quasi pandemica, della CKD è anche in linea con l’incremento della dimensione globale del diabete tipo 2. Nel 2019, circa 463 milioni di persone (9.3 % della popolazione globale) era affetto da diabete, di cui il 90% era rappresentato dal diabete tipo 2. È stato stimato che circa 2 pazienti su 5 affetti da diabete tipo 2 siano allo stesso tempo affetti da CKD [14]. L’incidenza di CKD associata al diabete (anche nota come ‘diabetic kidney disease’ DKD) è aumentata negli ultimi 30 anni in tutte le fasce di età [15]. Tale evidenza è ancora più allarmante se si considera che il diabete tipo 2, per il coinvolgimento di specifici meccanismi eziopatogenetici, è la principale cause di CKD e di KF, complessivamente. Di per sé, l’incidenza di KF, a differenza del positivo trend di morte CV, non si è ridotta negli ultimi anni, restando una condizione che espone il paziente ad alto rischio di morte. Ciò è vero in particolare per i pazienti affetti da diabete tipo 2, dei quali meno del 50% sopravvive a distanza di 5 anni dall’inizio del trattamento emodialitico sostitutivo [16].

La CKD è riconosciuta come un fattore di rischio indipendente di mortalità ed eventi CV oltre che di progressione verso la KF. Il termine indipendente fa riferimento in particolare, a fattori come l’età, il sesso e la presenza di altre comorbidità [17, 18].  È stato ampiamente dimostrato che la presenza di albuminuria, è associata indipendentemente allo sviluppo di eventi CV e progressione della CKD nel tempo [19]. Ancora più intrigante è l’osservazione che non vi sia un vero e proprio cut-off di albuminuria al di sopra del quale il rischio di progressione della CKD (ed anche il rischio CV) aumenti. In una meta-analisi del CKD-Prognosis Consortium, che includeva i dati di quasi 1.000.000 di soggetti di popolazione generale o ad alto rischio CV, il rischio di progressione della CKD verso la KF era già 5 volte aumentato per un livello di ACR di 30 mg/g, ed aumentava di oltre 13 volte per un livello di ACR di 300 mg/g [20]. Degno di nota è che i livelli di 30 e 300 mg/g sono considerati i limiti, inferiore e superiore, della categoria di proteinuria definita come moderatamente aumentata dalle linee guida KDIGO [1]. In uno studio osservazionale che includeva 3.957 pazienti con CKD seguiti dallo specialista Nefrologo in Italia, il rischio di KF aumentava di 2-3 volte passando da un livello di proteinuria 0.5 a 1.0 g/24h, con un rischio leggermente più alto nello stadio G3 rispetto al G4 [21]. Una simile associazione è stata osservata tra la proteinuria e gli eventi CV fatali e non fatali [22]. Il eGFR è per definizione la somma dei tassi di filtrazione di tutti i nefroni funzionanti e rappresenta il principale marcatore di funzione renale [23]. Negli studi prognostici, il eGFR rappresenta il più robusto predittore di progressione renale ed eventi CV. Infatti, al ridursi dei livelli di eGFR < 75 mL/min/1.73m2, il rischio di KF è di circa 30 volte più alto per livelli di 45 mL/min/1.73m2, e di circa 400 volte aumentato per livelli di 15 mL/min/1.73m2 [20]. L’associazione tra eGFR ed eventi CV ha un andamento simile seppure con una minore forza di associazione [22]. Albuminuria e eGFR sono considerati due parametri fondamentali sia per la stratificazione del rischio dei pazienti con CKD che per monitorare la risposta ai trattamenti. Una riduzione della albuminuria a 6 mesi di tempo, di circa il 30% rispetto al livello basale, si associa ad una riduzione del rischio di poco meno del 30% di progressione della CKD [24]. La riduzione del eGFR del 40% e quella del 50% sono considerati due surrogati di KF sia negli studi osservazionali che di intervento [25]. Nonostante la robustezza e affidabilità delle ‘kidney measures’, altri fattori di rischio tengono conto della scarsa prognosi dei pazienti con CKD.

È noto che la CKD è una condizione patologica multifattoriale dove più fattori di rischio rendono conto dell’outcome cardiorenale del paziente. Tra questi, accanto a eGFR e albuminuria, ipertensione arteriosa, iperpotassiemia, alterazioni del metabolismo calcio-fosforo, anemia, acidosi metabolica e dislipidemia sono quelli più noti [26].

 

Variabilità prognostica nella CKD: il problema del rischio residuo

Una delle caratteristiche principali della CKD risiede nella sua variabilità, concetto discusso già in varie pubblicazioni [8, 2730]. La variabilità, nel contesto della CKD, ha un duplice significato: prognostico e predittivo. Per variabilità prognostica si intende che pazienti con lo stesso grado di severità della malattia (ad es. livelli basali di proteinuria e eGFR) hanno una progressione ed un rischio CV completamente diversi. Questo concetto è insito nella eterogeneità della patogenesi del danno renale. In alcuni pazienti l’insorgenza di diabete tipo 2 è di per sé sufficiente, dopo un certo intervallo di tempo dalla sua comparsa, a generare un danno renale progressivo e severo. In questo caso il diabete è una causa sufficiente della CKD. In alcuni pazienti, la presenza del diabete tipo 2 incide meno sullo sviluppo della CKD che, se presente, si manifesta in genere in forma più lieve ed è secondaria perlopiù al danno da nefroangiosclerosi [2]. In questo caso, il diabete tipo 2 è una causa componente (ma non sufficiente) per lo sviluppo del danno renale cronico. Dunque, il peso di un fattore di rischio non è lo stesso in soggetti diversi. Per variabilità predittiva si intende che non tutti i pazienti rispondono ugualmente agli stessi farmaci. Nell’ambito della CKD è stato già dimostrato che una proporzione notevole di soggetti (circa il 30-40%) non risponde ai RAASi [31, 32].  Una variabilità di risposta tra pazienti è presente verso gli SGLT2i, in termini di riduzione della emoglobina glicosilata, peso corporeo, pressione arteriosa e proteinuria con circa la metà dei pazienti che non mostra una riduzione di almeno il 30% della proteinuria nei primi mesi di trattamento [33]. Similmente, ci sono evidenze di variabilità di risposta interindividuale anche verso gli ERA, in particolare atrasentan, dipendendo questa da fattori come la biodisponibilità del farmaco che è variabile e dal profilo di rischio CV del paziente [34]. Questo vuol dire che una quota significativa di pazienti continua ad avere proteinuria nel tempo e di conseguenza un alto rischio residuo di eventi CV e renali.

I dati sul rischio residuo sono attualmente allarmanti. In uno studio di coorte che ha arruolato 2.174 pazienti CKD seguiti negli ambulatori di Nefrologia in Italia, e tutti in terapia con RAASi al massimo dosaggio tollerato, Minutolo et al. hanno dimostrato che il 70% dei pazienti aveva una proteinuria >0.150 g/die, rimanendo ad elevato rischio sia CV (tasso di incidenza: 4.86 per 100 pazienti/anno) che di progressione verso la KF (tasso di incidenza: 5.26 per 100 pazienti/anno) (Figura 1) [35]. Questo dato è più che allarmante se si considera che i pazienti riferiti al nefrologo sono in generale quelli più intensivamente trattatati (e con dimostrato beneficio) per le complicanze e la progressione della CKD [2, 36]. Il dato del rischio residuo emerge anche dagli studi randomizzati più recenti. Nello studio SONAR, che ha testato l’efficacia dell’ERA atrasentan, in aggiunta al trattamento con RAASi, nei pazienti con CKD e diabete tipo 2, il tasso di incidenza di eventi cardiorenali (composito di KF, raddoppio della creatinina, morte CV, infarto del miocardio e ictus), era di 5.2 per 100 pazienti/anno nel gruppo atrasentan e di 6.1 per 100 pazienti/anno del gruppo placebo [37]. A discapito della significatività dell’effetto del trattamento, è evidente che anche nel gruppo trattato con il farmaco sperimentale il rischio assoluto di eventi resta molto alto. Similmente, nello studio DAPA-CKD, il tasso di incidenza dell’outcome primario (declino del 50% di eGFR, KF, morte da cause renali o CV) era di 4.6 per 100 pazienti/anno, molto lontano dal considerarsi minimo o abolito. Complessivamente, nonostante l’effetto significativo sulla prognosi renale, gli SGLT2i lasciano il 61% di rischio residuo sugli endpoint renali [38]. Questo dato collima con una analisi post-hoc del CREDENCE, la quale evidenziava che il 60% dei pazienti nel braccio trattato con canaglifozin non mostrava una riduzione di almeno il 30% della albuminuria nei primi 6 mesi del trial, e maggiore era la albuminuria al mese 6 maggiore era il rischio renale [39].

L’impressione collettiva è che si è raggiunto un buon successo in termini di rallentamento della progressione della CKD e del rischio CV ad essa associato, ma che allo stesso tempo questo alto rischio residuo sia la spia del fatto che non si sta accuratamente trattando la malattia di base con il farmaco più appropriato e indicato possibile [7]. Come fase successiva della ricerca, ci si è quindi concentrati da una parte sulla individuazione di nuovi trattamenti, e dall’altra sulla possibilità di individuare su base scientifica rigorosa, quale sia il farmaco giusto per ogni singolo paziente data l’ampia, già descritta, variabilità.

Figura 1: Meccanismi fisiopatologici associati all’iperattivazione del recettore dei mineralocorticoidi.
Figura 1: Meccanismi fisiopatologici associati all’iperattivazione del recettore dei mineralocorticoidi. Il pathway che coinvolge la serum glucocorticoid kinase-1 (Sgk1) conduce alla regolazione della ritenzione di sodio e dell’efflusso di potassio dalle cellule tubulari renali. La regolazione genica alterata in risposta ad eccessivi livelli di aldosterone conduce alla generazione di stimoli pro-infiammatiori e pro-fibrotici.

 

I nuovi antagonisti recettoriali dei mineralocorticoidi

Una classe di farmaci che ha suscitato interesse nell’effetto di rallentamento della progressione della CKD è rappresentata dagli MRA. Questi farmaci agiscono antagonizzando essenzialmente l’azione dell’aldosterone, ormone sintetizzato dalla zona glomerulosa del corticosurrene che promuove, dopo stimolazione diretta da parte dell’angiotensina II, la ritenzione di sodio e la perdita di potassio e magnesio [40]. Il trasporto del sodio attraverso le cellule epiteliali nella porzione distale del nefrone è il principale meccanismo in cui è coinvolto l’aldosterone attraverso il recettore dei mineralocorticoidi (MR) e la cascata di fattori ad esso associati. Il recettore dei MR appartiene alla sottofamiglia dei recettori nucleari che agiscono sia come recettori intranucleari che come fattori di trascrizione dopo traslocazione nel nucleo cellulare [41]. L’attivazione del MR porta alla espressione di geni target, tra cui quello chiave è serum glucocorticoid kinase (Sgk1). Sgk1 fosforila ed inattiva la ubiquitin ligasi Nedd4-2 che regola a sua volta la degradazione dei canali ENaC tramite il sistema dei proteasomi. In presenza dell’aldosterone, l’attività di Nedd4-2 è bloccata da Sgk1 che quindi porta ad una aumentata espressione e funzione degli ENaC sulla membrana dalle cellule tubulari renali. Quando invece i livelli plasmatici di aldosterone sono ridotti (fisiologicamente o per blocco farmacologico), la degradazione degli ENaC è aumentata. Oltre al trasporto del sodio, il MR regola anche l’escrezione di potassio e idrogeno sia tramite un meccanismo passivo di cariche elettron-neutre associato al trasporto del sodio sia attraverso stimolazione diretta della N+/K+ ATPasi e i canali renal outer medullary potassium channel (ROMK) [42]. Oltre al suo ruolo fisiologico, è stato dimostrato che l’attivazione anomala del MR sia associata ad una serie di meccanismi fisiopatologici che interessano vari organi tra cui il rene (Figura 1).

Livelli incrementati di aldosterone, infatti, promuovono il generarsi di fibrosi a livello del cuore, dei vasi sanguigni e del rene. La scoperta dell’effetto pro-fibrotico degli ormoni mineralocorticoidi risale alla dimostrazione, nel 1943, che la somministrazione di desossicorticosterone acetato nel topo, in combinazione con un altro introito di sale nella dieta, conduceva allo sviluppo clinico di ipertensione maligna e alla comparsa di nefroangiosclerosi e ipertrofia cardiaca [43]. Inoltre, successivi studi hanno dimostrato che l’iperaldosteronismo associato all’ipertensione arteriosa era in grado di promuovere ipertrofia cardiaca con coinvolgimento dei fibroblasti cardiaci [44]. Riguardo ai meccanismi molecolari che conducono alla fibrosi, sembra che l’aldosterone sia in grado di promuovere la sintesi di citochine pro-infiammatorie, come ad esempio l’osteopontina 1, l’espressione macrofagica di TGF-β1 ed il PAI-1 (prothrombotic protein plasminogen activator inhibitor-1), essendo quest’ultimo coinvolto direttamente nella deposizione di collagene nella matrice extracellulare e nell’iniziare la fibrosi interstiziale [45]. Tali meccanismi assumono un’importanza fondamentale se si considera che i fattori scatenanti l’infiammazione e la fibrosi sono i principali target delle terapie di rallentamento della progressione della CKD, nel futuro [46]. Inoltre, ancora da un punto di vista fisiopatologico, è noto che nonostante il blocco del RAAS attraverso l’utilizzo degli ACE e ARB, non tutta l’attività dell’aldosterone è abolita (fenomeno di “escape” dell’aldosterone), fattore che perpetua l’effetto pro-infiammatorio e pro-fibrotico di questo ormone [47].

Sulla base di questi meccanismi, l’antagonismo farmacologico dei MR rappresenta di per sé un importante bersaglio farmacologico. La prima molecola appartenente alla classe MRA, sviluppata nel 1957, fu lo spironolattone. Successivamente, fu sviluppato l’eplerenone. Sia eplerenone che spironolattone vengono classificati, in base alla loro struttura molecolare, come MRA steroidei. I primi studi clinici randomizzati, il RALES con l’aldosterone e poi l’EPHESUS e l’EMPHASIS-HF con eplerenone, avevano dimostrato che questi due MRA conferivano una protezione dal rischio di morte nei pazienti affetti da scompenso cardiaco o cardiopatia ischemica [4850]. Studi meno corposi, in termini di numerosità campionaria, condotti su pazienti CKD avevano mostrato che lo spironolattone riduceva i livelli di proteinuria e pressione arteriosa nei pazienti affetti da CKD [51]. Tuttavia, gli MRA steroidei sono associati ad una serie di effetti collaterali potenzialmente gravi come l’iperpotassiemia, la ginecomastia e l’impotenza. Il rischio di iperpotassiemia associato all’uso di MRA è raddoppiato nei pazienti in CKD non in dialisi ed aumenta di ben tre volte nei pazienti in trattamento dialitico [52]. Questo ha spinto la ricerca e l’industria farmaceutica allo sviluppo di MRA potenti ma più selettivi, quindi con un miglior profilo di ‘safety’. Le nuove tecnologie di biologia molecolare hanno, in particolare, reso possibile lo sviluppo di una nuova classe di MRA, gli MRA non steroidei. Due molecole appartenenti a questa nuova classe di farmaci sono l’esaxerenone, introdotto in Giappone per la cura dell’ipertensione arteriosa, ed il finerenone, del quale sono disponibili le più ampie evidenze sia sperimentali che cliniche. Il finerenone blocca il MR in modo potente e selettivo a differenza degli MRA steroidei come spironolattone (blocco potente ma non selettivo) ed eplerenone (blocco meno potente ma più selettivo di eplerenone) (Figura 2) [52].

Figura 2: Meccanismo d’azione specifico degli MRA non-steroidei.
Figura 2: Meccanismo d’azione specifico degli MRA non-steroidei. L’interazione ligando-recettore porta alla protrusione dell’a-elica 12 (H12) del MR e questo ne determina la sua destabilizzazione e degradazione. L’interazione ligando-recettore coinvolge la formazione di legami idrogeno con residui specifici del MR come Ala773 e Ser810.

Questa differenza nel meccanismo molecolare di antagonismo, insieme ad altre differenze nella distribuzione tissutale e nella farmacocinetica, spiegano la differente risposta clinica tra gli MRA steroidei e non. Le differenze dettagliate tra le due classi sono riportate in Tabella 1.

MRA steroidei MRA non steroidei
Meccanismo molecolare di antagonismo del recettore mineralcorticoide (MR)

Spironolattone

(prima generazione)

Non selettivo e potente

Passivo

Eplerenone

(seconda generazione)

Meno selettivo e potente dello spironolattone

Finerenone

Selettivo e potente

Passivo e ingombrante

Distribuzione tissutale in modelli animali

 

Spironolattone

Rene > cuore

Eplerenone

Rene > cuore

Finerenone

Rene = cuore

Farmacocinetica

Spironolattone

Profarmaco di numerosi metaboliti attivi;

lunga emivita

Eplerenone

No metaboliti attivi;

emivita 4-6 ore

Finerenone

No metaboliti attivi;

breve emivita

Effetto in vitro sul reclutamento del cofattore in assenza di aldosterone

Spironolattone ed eplerenone

Agonisti parziali nel reclutamento del cofattore

Finrenonene

Agonista inverso

 

Effetto in vitro sul reclutamento del cofattore in presenza di aldosterone

Spironolattone ed eplerenone

Inibiscono il reclutamento del cofattore

Finerenone

Più potente ed efficace dell’eplerenone nel bloccare il legame con il cofattore del MR e indurre il legame con il corepressore.

 

Effetto sulla mutazione (S810L) del MR in vitro

Spironolattone ed eplerenone

Agonisti

 

Finerenone

Antagonista

Effetto sull’infiammazione e sulla fibrosi in modelli di cuore murino

 

Eplerenone

Effetto poco significativo sull’infiammazione e sulla fibrosi

Finerenone

Inibisce significativamente l’infiammazione e la fibrosi

Effetto sull’infiammazione e sulla fibrosi renale nel modello murino “salt-deoxycorticosterone acetate” con malattia renale cronica

 

Eplerenone

Significativa riduzione della pressione arteriosa; meno efficace nella riduzione della proteinuria e del danno renale

Finerenone

Significativa riduzione della pressione arteriosa solo ad alte dosi; significativa riduzione dell’espressione di fattori profibrotici, proinfiammatori e del danno renale.

Tabella 1: Principali differenze tra MRA steroidei e non steroidei.

Esperimenti in modelli animali hanno mostrato come il finerenone si distribuisca, a livello tissutale, equamente tra cuore e rene, a differenza di eplerenone e spironolattone che invece hanno una maggiore concentrazione a livello del rene comportando un maggiore effetto sul bilancio di sodio e potassio [53, 54]. Inoltre, il finerenone confrontato con gli MRA steroidei ha una breve emivita e non ha metaboliti attivi [55]. Lo spironolattone invece è pro-farmaco di metaboliti attivi, tra cui il canrenone, che possono essere individuati nelle urine fino a 4 settimane dopo la sospensione del trattamento ed essere attivi farmacologicamente fino a circa 2 settimana dopo la sospensione. Ciò spiegherebbe in parte la persistenza dell’effetto iperpotassiemico dopo interruzione dello spironolattone, con un profilo di maneggevolezza decisamente a favore di finerenone. È interessante osservare come ci siano delle differenze anche nella farmacodinamica tra MRA steroidei e non. Il finerenone, a differenza degli MRA steroidei, inibisce il reclutamento di cofattori ai vari domini del MR (che in genere dipende dai livelli di aldosterone) ed in questo modo riduce l’espressione di geni pro-infiammatori e pro-fibrotici [56]. Quindi la cascata di segnali a valle del recettore evocata da MRA steroidei e non steroidei è differente. Confrontato con eplerenone, il finerenone a parità di dose ha un maggiore effetto anti-fibrotico ed ha azione antifibrotica anche a dosaggi non ancora sufficienti a ridurre la pressione arteriosa [53]. Il finerenone è di fatto l’unico farmaco tra gli MRA che combina una eccezionale potenza e selettività. La IC50, cioè la concentrazione di farmaco richiesta per inibire del 50% l’attivazione del recettore, è pari a 17.8 per finerenone, ed è più bassa sia rispetto a spironolattone (24) che eplerenone (990). Peraltro, lo spironolattone ha una IC50 bassa anche per il legame con il recettore degli androgeni (77 vs > 10.000 di finerenone) e i glucocorticoidi (2410 vs >10.000 di finerenone). Invece la EC50, cioè la concentrazione di farmaco richiesta per attivare il 50% del recettore del progesterone, è pericolosamente più bassa per lo spironolattone (740 vs >10.000 di finerenone). Questi parametri spiegano, nell’insieme, come mai lo spironolattone sia un farmaco molto potente ma poco selettivo [57, 58].

 

Il finerenone nella realtà clinica del paziente con CKD

Gli MRA non steroidei hanno compiuto ampia strada nell’ambito della ricerca clinica raggiungendo la fase III della sperimentazione con gli studi Finerenone in Reducing Kidney Failure and Disease Progression in Diabetic Kidney Disease (FIDELIO-DKD) e Finerenone in Reducing Cardiovascular Mortality and Morbidity in Diabetic Kidney Disease (FIGARO-DKD) [59, 60]. Nel FIDELIO-DKD, sono stati arruolati pazienti affetti da DKD albuminurici e già in trattamento con RAASi.  Lo studio ha dimostrato per la prima volta nella storia degli MRA una diminuzione del 18% dell’endpoint composito primario (KF, riduzione persistente di almeno il 40% del GFR, morte da causa renale) nel corso dei 2.6 anni di follow up, e con un basso number-needed-to-treat, associata ad un marcato e persistente effetto antialbuminurico associato al trattamento (31% di riduzione rispetto al placebo dopo 4 mesi di terapia). Dal punto di vista nefrologico il trial risponde al principale “medical need” nella DKD, ossia come ridurre la progressione della nefropatia, e ha arruolato popolazione tipicamente presente negli ambulatori di Nefrologia, con l’86% di pazienti con eGFR compreso tra 60 e 25 mL/min/1.73m2 e albuminuria già in terapia con RAASi. Inoltre, lo studio è long-term consentendo pertanto una maggiore affidabilità sulla analisi della “effectiveness”.  Va notato inoltre che il trial è stato dimensionato sulla nefroprotezione; pertanto, si è definita una dimensione campionaria sufficiente per ottenere il 90% di potenza nella discriminazione del rischio dell’endpoint primario (progressione malattia renale). Ciò nonostante, è risultata significativa anche la riduzione del 14% nel rischio dell’endpoint secondario cardiovascolare (composito di eventi cardiovascolari fatali e non-fatali e ospedalizzazione per scompenso cardiaco). I dati di ‘safety’ testimoniano una buona tollerabilità del finerenone con una simile incidenza di eventi avversi nonostante la popolazione in esame sia per definizione fragile e ad alto rischio. D’altra parte, è stata registrata una maggiore incidenza di uscita dal trial a causa dell’iperkalemia, seppure bassa in assoluto, nel braccio finerenone (2.3% vs 0.9%).  Il maggiore rischio di iperkalemia con finerenone, seppure inferiore rispetto agli MRA steroidei, era quindi un dato atteso.

Un ulteriore dato di interesse per la comunità Nefrologica deriva dall’analisi post-hoc dei 254 pazienti dello studio che ricevevano finerenone “on top” non solo di anti-Angiotensina II ma anche di inibitori di SGLT2 [61]. Tale analisi, seppure limitata dal basso numero di pazienti, suggerisce un effetto nefroprotettivo nel lungo termine simile tra pazienti trattati e non trattati con inibitori di SGLT2 (p dell’effetto di interazione: 0.21). Altrettanto rilevante è il dato sulla risposta antiproteinurica, anch’essa simile tra i due gruppi (p dell’effetto di interazione: 0.31). Una ulteriore analisi pooled degli studi FIGARO-DKD e FIDELIO-DKD (FIDELITY in più di 13.000 pazienti con malattia renale diabetica), ha confermato l’efficacia del finerenone, indipendente dall’uso di inibitori di SGLT2 [62]. Il FIGARO-DKD ha testato l’efficacia del finerenone in aggiunta a trattamento con RAASi nel ridurre il rischio di eventi CV, essendo l’endpoint primario misurato il composito di morte CV, infarto del miocardio non fatale, ictus non fatale e ospedalizzazione per scompenso cardiaco. Il trial ha dimostrato, in un follow-up di 3.4 anni, una riduzione del rischio significativa, del 13%, dell’endpoint primario nel gruppo finerenone rispetto al placebo. L’incidenza di iperpotassiemia era maggiore nel gruppo finerenone che nel gruppo placebo (10.8 vs. 5.3%).

 

I nuovi MRA e la nefrologia di precisione

L’interesse verso i nuovi MRA non-steroidei sta progressivamente aumentando visti i risultati dei primi studi clinici randomizzati. Al contempo, lo sviluppo clinico degli MRA è stato anche portato nell’ambito degli studi di ‘medicina di precisione’. La medicina di precisione (o nefrologia di precisione nel caso specifico) è una branca relativamente recente della ricerca che mira ad elaborare dei disegni di studio che forniscano stime, sia prognostiche che di risposta alle terapie, individualizzabili al singolo paziente [8]. Ciò non deve essere confuso con lo studio del singolo individuo. Gli studi di medicina di precisione sono comunque svolti su una moltitudine di soggetti, partendo dal concetto statistico che le stime frequentiste (quelle quindi fornite insieme ad un intervallo di confidenza e ad un parametro di variabilità) sono il risultato della sommatoria di tante singole stime individuali. Nel campo nefrologico, gli avanzamenti più recenti, da questo punto di vista, sono essenzialmente due: il miglioramento dei disegni degli studi clinici randomizzati, ad esempio attraverso l’inclusione di pazienti più omogenei e/o la randomizzazione di coloro che rispondono efficacemente al trattamento sperimentale (es. i disegni di studio adattivi) [37]; l’acquisizione, anche da altre branche della medicina, degli studi cross-over: questi particolari disegni di studio consistono nell’esporre uno stesso paziente a più sequenze di trattamento intervallate da sequenze libere dal farmaco (wash-out) [26]. È stato di recente completato uno studio cross-over in pazienti affetti da CKD, diabetica e non, che ha incluso l’MRA eplerenone, lo studio ROTATE-3 [63]. Nel ROTATE-3 sono stati arruolati con eGFR compreso tra 30 e 90 mL/min, albuminuria ≥ 100 mg/24h, ed in trattamento con RAASi. I pazienti sono stati randomizzati, dopo un breve periodo di run-in mirato a confermare la stabilità della albuminuria, a ricevere in tre successivi periodi di trattamento delle durate di quattro settimane ciascuno (intervallati da quattro settimane di wash-out) eplerenone 50 mg/die, dapagliflozin 10 mg/die oppure la combinazione di eplerenone 50 mg/die + dapagliflozin 10 mg/die. L’endpoint primario dello studio è stato quello di valutare l’entità di risposta in termini di riduzione della albuminuria in base al tipo di farmaco somministrato, ed inoltre comprendere se i pazienti rispondessero similmente ai farmaci somministrati. Lo studio ha mostrato che la albuminuria si riduceva in media del 20% in seguito alla somministrazione di dapagliflozin, del 34% in seguito a eplerenone e di ben il 53% in seguito alla combinazione dei due trattamenti. Questa osservazione è stata importante in quanto per la prima volta si è compreso l’entità della risposta antialbuminurica di un MRA in associazione ad un inibitore di SGLT2, entrambi in aggiunta allo standard of care (RAASi). Inoltre, altro risultato importante dello studio è stata l’assenza di correlazione significativa tra le risposte alle tre fasi di trattamento. Questo dimostra che gli stessi pazienti non rispondono contemporaneamente al MRA ed al SGLT2 che hanno un meccanismo di azione differente e, ancora più importante, che coloro che non rispondono ad un farmaco, possono rispondere all’altro. L’assenza di correlazione spiega quindi la maggiore efficacia antialbuminurica quando usati in contemporanea.

Il ROTATE-3 si inserisce negli studi di combinazione farmacologica, studi sempre più evocati nel setting della CKD vista, come detto nelle precedenti sezioni, la necessità di modificare più target di trattamento contemporaneamente. Le combinazioni di più farmaci con diverso meccanismo di azione hanno un razionale scientifico robusto in CKD [64]. Gli MRA, sia steroidei che non, hanno un effetto opposto sulla potassiemia rispetto agli inibitori di SGLT2, i primi associandosi ad un incremento dei livelli mentre i secondi ad una riduzione per inibizione del riassorbimento tubulare. Nello studio ROTATE-3 il trattamento di combinazione eplerenone+dapagliflozin era associato ad un numero di episodio di iperpotassiemia significativamente inferiore rispetto al trattamento con eplerenone da solo (p=0.003), portando quindi non solo ad un aumento dell’efficacia antialbmunirica ma anche ad una riduzione dell’incidenza di uno dei più temibili effetti avversi. Inoltre MRA e SGLT2i hanno effetti sinergici di nefroprotezione riducendo entrambi la glomerulosclerosi e la progressione del danno renale. Simili effetti sinergici sono presenti tra MRA e ERA e tra ERA e SGLT2i (Tabella 2).

Classe del farmaco Meccanismo di azione Reazioni avverse Effetto sinergico con ERA
 

ERA (agonisti selettivi del recettore dell’endotelina tipo A)

 

Aumentano il flusso renale, riducono le alterazioni dei podociti, lo stress ossidativo, la sclerosi glomerulare e l’infiammazione.

 

 

Ritenzione di liquidi o ipervolemia e anemia.

RAASi (inibitori del sistema renina angiotensina aldosterone)

Riducono la pressione intraglomerulare tramite la vasodilatazione delle arteriole efferenti e l’incremento della produzione di prostaglandine.

Riducono la glomerulosclerosi, la proliferazione cellulare, la fibrosi tubulo-interstiziale e l’infiammazione.

Aumento dei livelli creatinina sierica, iperkaliemia, anemia e tosse.

Sia l’ATII che l’endotelina

(ET) -1 causano un aumento della produzione della matrice extracellualare e della fibrosi tubulo interstiziale.

L’ATII e l’aldosterone stimolano la produzione di ET-1 nei dotti collettori.

Aldosterone e ET-1 hanno un effetto opposto a livello dell’Enac.

Negli studi di fase due il trattamento combinato con ERA e RAASi ha dimostrato una migliore efficacia nel controllo della proteinuria rispetto al trattamento con solo RAASi.

 

SGLT2i (inibitori del cotrasporto sodio glucosio)

Riducono il riassorbimento di sodio e glucosio nel tratto prossimale del tubulo renale.

Aumentano l’apporto di sodio alla macula densa con conseguente normalizzazione del feedback tubulo glomerulare e riduzione dell’iperfiltrazione.

Infezioni del tratto genito-urinario, amputazione degli arti inferiori, cheto acidosi e insufficienza renale acuta.

La natriuresi indotta dagli SGLT2i può controbilanciare la ritenzione di fluidi (effetto avverso frequente del trattamento con ERA).

Sia gli ERA che gli SGLT2i riducono la rigidità vascolare, la disfunzione endoteliale, la sclerosi glomerulare, lo stress ossidativo e l’infiammazione.

 

Antagonisti del recettore mineralcorticoide (MRA) non steroidei Presentano una maggiore selettività e affinità per il recettore mineralcorticoide rispetto agli MRA steroiodei. Promuovono la degradazione e l’inattivazione dell’ENac con conseguente natriuresi. Iperkaliemia.

Gli MRA non steroidei e gli ERA causano rispettivamente un incremento e una riduzione dell’attività dell’ENac. La somministrazione sinergica potrebbe quindi ridurre la probabile ritenzione di fluidi conseguente al trattamento con ERA.

Sia gli ERA che gli MRA non steroidei determinano una riduzione della fibrosi e dell’infiammazione renale.

Tabella 2: Meccanismo di azione e potenziale effetto sinergico degli ERA in associazione con RAASi, SGLT2i e MRA non steroidei.

L’implementazione degli studi di associazione farmacologica in pazienti CKD sarà nel prossimo futuro una tappa importante per la ricerca clinica.  Relativamente ai nuovi MRA, è già in corso uno studio, il COmbinatioN effect of FInerenone anD EmpaglifloziN in participants with chronic kidney disease and type 2 diabetes using an UACR Endpoint study (CONFIDENCE), che valuterà l’efficacia antiproteinurica della combinazione finerenone+empagliflozin rispetto ai singoli trattamenti, in pazienti con CKD nelle fasi iniziali di malattia [65].

 

Conclusioni

La progressione verso la KF è uno dei principali “unmet clinical need” nella CKD, anche rispetto al rischio cardiovascolare che, negli ultimi anni, ha mostrato una progressiva diminuzione secondaria alla introduzione di terapie cardiovascolari più efficaci.

Il mancato miglioramento della prognosi renale dei pazienti con CKD è da attribuirsi in larga parte alla assenza in questi anni di nuovi farmaci nefroprotettivi.  Il rischio residuo nei pazienti trattati con la terapia standard, cioè i RAASi, resta infatti molto alto.  Ai RAASi, di recente, si sono aggiunti gli inibitori di SGLT2. Tuttavia, anche dopo uso combinato di queste due diverse classi di farmaci, il rischio di progressione della nefropatia verso la fase dialitica permane ancora significativo.

Il finerenone rappresenta un importante avanzamento nella storia della nefroprotezione in quanto va a riempire il vuoto della terapia mirata in primis a ridurre l’infiammazione e la fibrosi nella CKD con la minimizzazione degli eventi avversi tipici dei MRA steroidei, in particolare l’iperpotassiemia. I dati del FIDELIO-DKD dimostrano l’efficacia di finerenone sulla nefroprotezione a lungo termine in pazienti diabetici e con CKD ad alto rischio di progressione verso la fase dialitica anche se trattati con RAASi e inibitori di SGLT2.

 

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A narrative review on arteriovenous fistula for hemodialysis

Abstract

Vascular access is the lifeline for hemodialysis patients. Autologous artero-venous fistula (AVF) is still the most popular vascular access for hemodialysis even if declining during the last decades. Compared to central venous catheters and vascular grafts, AVF is characterized by a lower risk of infection and lower number of hospitalizations, and by a better quality of life, higher dialysis efficiency, and more prolonged life expectancy for patients. Since the year 1966 when the two surgeons Cimino and Brescia had the idea of connecting the forearm vein and artery for chronic dialysis, several data have accumulated on surgical procedures, positioning of AVF (distal vs proximal), time for the first use, monitoring and surveilling.

All guidelines suggest that special care should be given by monitoring and surveilling AVF to avoid its failure or fatal closing. Attention should be paid to the patient’s vasculature before surgery, through the “maturation” phase and chronic use. Indeed, AVF requires constant and careful care. The crucial role is played by the patient itself in cooperation with devoted clinical staff participated by skilled nurses, nephrologists, surgeons, radiologists, and sonographers.

Literature on AVF is evaluated and guidelines suggestions reported as well as the data attained by the Accesso Vascolare per Emodialisi (AVE) project. This project aimed to evaluate the benefits of monitoring and surveilling, operated by a multidisciplinary team on dialysis adequacy, AVF longevity, and patient’s mortality.

Keywords: artero-venous fistula, dialysis, mortality, monitoring, surveilling

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Introduzione

La fistola artero-venosa interna (FAV) fu concepita dai medici Cimino e Brescia nel 1966, quale superamento dello shunt artero-venoso esterno di Quinton-Scribner [1, 2].

La FAV resta l’accesso vascolare migliore ed è considerata la “lifeline” per il paziente in dialisi cronica essendo superiore agli altri accessi vascolari, quali catetere venoso centrale e protesi, rispetto ai quali presenta maggiore longevità, minor rischio di infezioni e formazione di trombi, ed assicura maggiore sopravvivenza al paziente [37]. 

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Quantitative imaging in nephrology: limits and potentials of elastosonography

Abstract

Chronic kidney disease is characterized by increasingly amplified fibrotic processes regardless of etiology. The severity of renal fibrosis seems to correlate with an increased risk of end-stage renal disease; therefore, monitoring of renal fibrosis over time may play an important role in the follow-up of both focal and diffuse renal diseases and in evaluating the response to treatments. Renal biopsy is the only method capable of providing objective and comparable information on the extent of fibrosis, but it is not suitable for outpatient monitoring of chronic kidney disease due to its invasiveness. Elastosonography is an innovative and non-invasive ultrasound method that allows the measurement of tissue elasticity through the transmission of mechanical waves and the measurement of their propagation speed. Although some authors have demonstrated the usefulness of elastosonographic techniques for the quantification of liver fibrosis, few studies have investigated the applications of elastosonography in renal pathology. Furthermore, the depth of native kidneys, the high anisotropy of the renal tissue, and the possibility of examining only a small region of interest currently limit its spread in clinical practice. The aim of this review is to examine the physical principles of elastosonography and to review the latest evidence about the possible applications of the ARFI (acoustic radiation force impulse) technique in the study of kidney diseases.

Keywords: ultrasound, fibrosis, renal elastosonography, ARFI, quantitative imaging

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Introduzione

La malattia renale cronica (Chronic Kidney Disease, CKD) è una condizione patologica ad elevata prevalenza nella popolazione generale, caratterizzata da alterazioni della funzione renale e/o anomalie strutturali presenti per più di tre mesi, con variabile tendenza alla progressione verso forme più gravi di insufficienza d’organo [1]. Sebbene numerose patologie del parenchima, dei vasi o delle vie escretrici (sia primitive che secondarie) possano provocare la CKD, la fibrosi d’organo rappresenta la caratteristica comune a tutti i differenti meccanismi patogenetici responsabili di danno renale. Il grado di fibrosi sembra inoltre essere correlato con un maggior rischio di progressione verso l’End Stage Renal Disease (ESRD), pertanto possiede un elevato valore predittivo negativo per l’outcome delle patologie renali croniche [2]. 

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