Could incremental haemodialysis be a new standard of care? A suggestion from a long-term observational study

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Francesco Gaetano Casino

Francesco Gaetano Casino1, Teodoro Lopez2, Giovanni Santarsia2, Salvatore Domenico Mostacci2 Andrea Sabato2. Maria Di Carlo2, Clelia Procida2, Angelo Saracino2, Javier Deira3 and Carlo Basile4

1 Dialysis Centre SM2, Policoro (Matera), Italy
2 Division of Nephrology, “Madonna delle Grazie Hospital”, Matera, Italy
3 Section of Nephrology, Department of Internal Medicine, Universitary Hospital of Cáceres, Cáceres, Spain
4 Associazione Nefrologica Gabriella Sebastio, Martina Franca (Taranto), Italy

Corrispondenza a: 
Carlo Basile
Via C. Battisti 192
74121 Taranto, Italy
Tel + 39-099-4773688
E-mail: basile.miulli@libero.it

 

Abstract

Introduction: The term incremental haemodialysis (HD) means that both dialysis dose and frequency can be low at dialysis inception but should be progressively increased, to compensate for any subsequent reduction in residual kidney function. Policy of the Matera Dialysis Center is to attempt an incremental start of HD without a strict low-protein diet in all patients choosing HD and with urine output (UO) >500 ml/day. The present study aimed at analyzing the results of this policy over the last 20 years.
Subjects and methods: The dataset of all patients starting HD between January 1st, 2000 and December 31st, 2019 was retrieved from the local electronic database. Exclusion criteria were: urine output <500 ml/day or follow-up <3 months after the start of the dialysis treatment.
Results: A total of 266 patients were retrieved; 64 of them were excluded from the study. The remaining 202 patients were enrolled into the study and subdivided into 3 groups (G1, G2 and G3) according to the frequency of treatment at the start of dialysis: 117 patients (57.9%) started with once-a-week (1HD/wk) (G1); 46 (22.8%) with twice-a-week (2HD/wk) (G2); 39 (19.3%) with thrice-a-week (3HD/wk) dialysis regimen (G3). Patients of G1 remained on 1HD/wk for 11.9 ±14.8 months and then transferred to 2HD/wk for further 13.0 ±20.3 months. Patients of G2 remained on 2HD/wk for 16.7 ±23.2 months. Altogether, 25943 sessions were administered during the less frequent treatment periods instead of 47988, that would have been delivered if the patients had been on 3HD/wk, thus saving 22045 sessions (45.9%). Gross mortality of the entire group was 12.6%, comparable to the mean mortality of the Italian dialysis population (16.2%). Survival at 1 and 5 years was not significantly different among the 3 groups: 94% and 61% (G1); 83% and 39% (G2); 84% and 46% (G3). Conclusions: Our long-term observational study suggests that incremental HD is a valuable option for incident patients. For most of them (80.7%) it is viable for about 1-2 years, with obvious socio-economic benefits and survival rates comparable to that of the Italian dialysis population. However, randomized controlled trials are lacking and therefore urgently needed. If they will confirm observational data, incremental HD will be a new standard of care.

Keywords: haemodialysis, incremental haemodialysis, kidney urea clearance, urea kinetic modeling, urine output

Introduction

There is growing interest in an incremental approach to haemodialysis (HD) for incident end-stage kidney disease (ESKD) patients, starting with one (1HD/wk) or two sessions per week (2HD/wk) [1–4]. Such an approach not only seems to preserve residual kidney function (RKF) and improve health-related quality of life with similar or higher survival rates than those observed in patients receiving the standard thrice weekly HD (3HD/wk) regimen, but also allows saving economic resources [5–7]. The term “incremental HD” means that, in the presence of substantial RKF, both dialysis dose and frequency can be low at dialysis inception but should be progressively increased, to compensate for any subsequent reduction in RKF [8, 9].

RKF in dialysis patients plays important roles in fluid and salt removal, effective phosphorus excretion, middle molecule clearance, and endogenous vitamin D and erythropoietin production [1, 2]. There is increasing evidence to suggest that clearance of some uraemic solutes, particularly middle molecules such as β2-microglobulin, is highly dependent on RKF. This extends even to very low levels of RKF: patients with kidney urea clearance (KRU) <0.5 ml/min have significantly higher serum β2-microglobulin levels than those with values between 0.5 and 1 ml/min [10]. Furthermore, residual renal tubular function may represent important removal pathways for these and other compounds, such as hippurate, phenylacetylglutamine, indoxyl sulfate, and p-cresol sulfate [11, 12].

Loss of RKF is linked to decreased survival [13, 14], likely from poorer uraemic solute clearance [13], volume and blood pressure control [15, 16], higher erythropoietin requirements [17], more inflammation [13] and higher left ventricular mass [18]. The benefits of preserving KRU appear to be greater that one would expect from simply enhanced small solute clearance: a multivariate survival analysis of patients on incremental HD suggested that 1 ml/min of KRU resulted in greater survival benefit compared to 1 ml/min of dialysis urea clearance, possibly due to greater removal of middle molecules by native kidneys and improved volume control [15]. Finally, the available literature suggests greater preservation of RKF with infrequent dialysis [5, 7, 19].

The Matera Dialysis Center has adopted over the last 20 years the policy of attempting to start HD always incrementally in all ESKD patients in relatively stable conditions and with preserved diuresis. Over the years, a lot of data has accumulated on patients who received incremental HD in our Center. The present study aims to compare the long-term results of such a policy.

 

Subjects and methods

Policy of the Matera Dialysis Center

As mentioned above, the policy of our Center over the last 20 years has been to try to initiate HD incrementally in almost all patients with advanced chronic kidney disease (CKD-5D), in relatively stable conditions and with preserved diuresis. All patients treated in our Center give their written informed consent to the choice of HD as first mode of renal replacement therapy (RRT); furthermore, they give written informed consent to starting with the incremental regimen. They also receive the information that a less frequent treatment can be harmful, especially in the presence of insufficient RKF. Two important corollaries complete this information:

  1. the need of collecting periodically the 24-hour urine output (UO) to quantify RKF;
  2. the need of promptly increasing dialysis frequency if RKF falls below established levels, even in the absence of clear symptoms and signs of clinical worsening.

In brief, the dialysis treatment is started with 1 or 2 sessions per week and can be empirically increased to 2 or 3, based on the trend of clinical and biochemical data, with particular regard to the state of nutrition, the values of KRU, dialysis dose (Kt/V) and normalized protein catabolic rate (PCRn), which are assessed monthly.

Inclusion/exclusion criteria

For decades, all the main clinical, biochemical and epidemiological data of patients treated at the Hospital of Matera’s Division of Nephrology, have been managed and archived with the GEPADIAL® software (La Traccia, Matera, Italy). This allowed us to retrieve the dataset of all patients who had started HD in the Matera Dialysis Center from January 1st, 2000 to December 31st, 2019 (with a prolongation of the follow-up until June 30th, 2021). In particular, for each patient, the duration of the follow-up was calculated from the difference (in months) between the date of the first and last dialysis session in our Center.

Patients who had a follow-up <3 months after the start of the dialysis treatment were excluded from the study to avoid enrolling patients affected by acute kidney injury, or severely sick, or transiently treated in our Center. Patients with a follow-up >3 months but with UO <500 ml/day at the start of treatment were also excluded from the study.

Patients were divided into three groups (G), which were determined exclusively by the weekly regimen at the start of dialysis treatment: G1: once-a-week (1HD/wk); G2: twice-a-week (2HD/wk); G3: thrice-a-week (3HD/wk), and regardless of subsequent rhythm variations, if any, thus creating a kind of intervention arm of an “intention to treat” study, taking into account the policy of our Center, i.e., that of trying to initiate HD incrementally in almost all patients.

Measurement of the main parameters of UKM

The measurement of the main parameters of urea kinetic modeling (UKM) (Kt/V, PCRn and KRU if UO >200 ml/day) was performed on a monthly basis in all patients, using the specific software GEPADIAL®, based on the so-called modified algorithm of UKM [20]. The software automatically calculates also the “equivalent renal urea clearance” (EKR) corrected for a urea distribution volume of 40 l (EKRc) [21]. The latter has been converted into the new version of EKR, which is corrected for a urea distribution volume of 35 l with the following formula: EKR35 = EKRc x 35/40 [22]. The calculation of the post-rebound equilibrated Kt/V (eKt/V) and of the most recent version of the standardized Kt/V (stdKt/V) has been utilized in the present study using the formulas recommended by the KDOQI Clinical Practice Guideline for Hemodialysis Adequacy 2015 [9]. Furthermore, the latter proposed the following criteria of adequacy of stdKt/V: a target value of 2.3 and a minimum value of 2.1 volumes/week (v/wk) for non-thrice-a-week dialysis rhythms [9]. Similarly, Casino and Basile have proposed the following criteria of adequacy of EKR35: a target and a minimum value, as described by the following equations:

  1. target EKR35 = 12 – KRUN (EKRT12) [22, 23]
  2. minimum EKR35 = 10 – 1.5 x KRUN (EKRT10) [23, 24]

where KRUN = KRU (ml/min)/V (l) x 35 (l) [23].

Two sets of kinetic data were obtained for each patient, at two different time points of the treatment. The first one (T3), corresponding to approximately 3 months of dialysis, coincides with the third measurement of the main parameters of UKM, and should reflect the initial, but already fairly stabilized, stage of treatment; the second one (T_end) changes from one patient to another: it corresponds to the time point at which a last value of UO >200 ml/day was available during the study, or just before the exit of the patient from the study because of death, kidney transplant, transfer to another center or end of the study (June 30th, 2021), the patient being alive.

Statistics

Means and standard deviations (SD) were obtained using Excel®; χ2 test, graphics, Student’s t-test, ONE-WAY ANOVA and survival analyses (Kaplan-Meier) were performed with the statistical package R of CRAN project [25–27].

 

Results

Data related to 266 patients were retrieved from the local electronic database, representing the set of all patients who started maintenance HD at the Matera Dialysis Center in the study period considered: of them, 45 (17%) were excluded because their follow-up after the start of the dialysis treatment was <3 months; 12 (4%) were excluded because they had started the dialysis treatment in the setting of continuous renal replacement therapy; lastly, 7 (3%) were excluded because their baseline UO was either <500 ml/day or had not been reported. All in all, 202 patients were enrolled into the study. The main demographic, clinical and laboratory data of the 202 patients enrolled into the study are reported in Table I.

They were subdivided into 3 groups (G), according to their weekly regimen at the start of dialysis treatment: 117 were on a once-a-week (G1), 46 on a twice-a-week (G2), and 39 on a thrice-a-week schedule (G3).

Age (years) 66 ±15 Serum albumin (g/l) 29.7±11.7
Gender (male/female) 120/82 Diabetic nephropathy 42 (20.8 %)
Body weight (kg) 63.2 ±13.3 Glomerulonephritis 40 (19.8%)
Body mass index (kg/m2) 24.6 ±4.4 Hypertensive nephropathy 52 (25.7%)
Body surface area (m2) 1.65 ±0.197 Interstitial nephropathy 29 (14.4%)
Blood urea nitrogen (mg/dl) 99 ±33 Polycystic kidney disease 9 (4.5%)
Serum creatinine (mg/dl) 8.0 ±3.1 Other/Unknown 30 (14.9%)
KRU (ml/min/1.73 m2) 4.5 ±1.6 Charlson comorbidity index 6.9 ±2.6
ClCr (ml/min/1.73 m2) 8.0 ±2.9 Late referral (<3 months) 33 (16.3%)
GFRm (ml/min/1.73 m2) 6.2 ±2.1 Group 1 (G1): start on 1HD/wk 117 (57.9%)
Urine Output (ml/day) 1800 ±700 Group 2 (G2): start on 2HD/wk 46 (22.8%)
Proteinuria (g/day) 3.0 ±3.0 Group 3 (G3): start on 3HD/wk 39 (19.3%)
Table I: It reports the main demographic, clinical and laboratory data of the 202 patients enrolled into the study. Means ±SD; KRU = residual kidney urea clearance; ClCr = creatinine clearance; GFRm = mean of KRU and ClCr.

Table II shows the comparison of the main demographic, clinical and laboratory data between the groups of patients starting HD incrementally (G1+G2) and the group of patients starting dialysis on a thrice-a-week schedule (G3). KRU and UO were significantly lower in G3; this group had a percentage of women and late referral to the nephrology team (follow-up <3 months before the start of the dialysis treatment) much larger than G1+G2 (61.5% vs. 35.6%, P = 0.003; 38.5% vs. 11.0%, P = 0.001, respectively).

  G1+G2 (N = 163) G3 (N = 39) t P
Gender (M/F) (%) 105/58 (F=35.6%) 15/24 (F=61.5%) 8.79* 0.003
Age (years) 66.91 ±14.63 62.15 ±16.96 1.769 0.078
Body weight (kg) 63.43 ±13.37 62.09 ±12.96 0.568 0.571
Body mass index (kg/m2) 24.7 ±4.47 24.38 ±4.15 0.400 0.689
Diabetic nephropathy 32 10
Glomerulonephritis 31 9
Hypertensive nephropathy 46 6 4.48* 0.482
Interstitial nephropathy 25 4
Polycystic kidney disease 7 2
Other/Unknown 22 8
Blood urea nitrogen (mg/dl) 98.30 ±29.96 100.38 ±43.66 -0.354 0.724
Serum creatinine (mg/dl) 7.87 ±2.65 8.70 ±4.61 -1.482 0.14
Serum albumin (g/l) 30.22 ±11.90 27.36 ±10.51 1.377 0.170
Urine Output (ml/day) 1875 ±659 1357 ±816 4.195 <0.001
Proteinuria (g/day) 2.95 ±2.90 3.35 ±3.57 -0.746 0.456
KRU (ml/min/1.73 m2) 4.63 ±1.42 3.76 ±1.94 3.195 0.002
ClCr (ml/min/1.73 m2) 8.10 ±2.42 7.60 ±4.52 0.951 0.343
GFRm (ml/min/1.73 m2) 6.36 ±1.79 5.68 ±3.05 1.836 0.068
Late referral (<3 months) (%) 18/163 (11.0%) 15/39 (38.5%) 17.3* 0.001
Charlson comorbidity index 6.99 ±2.64 6.51 ±2.63 1.011 0.313
Table II: Comparison of the main demographic, clinical and laboratory data between the groups of patients starting HD incrementally (G1+G2) and the group of patients starting dialysis on a thrice-a-week schedule (G3). Means ±SD; KRU = residual kidney urea clearance; ClCr = creatinine clearance; GFRm = mean of KRU and ClCr. All the variables of the 2 groups were compared with the Student’s t-test, except gender, classes of nephropathies and late referral, which were compared with the c2 test (*).

Figure 1 shows the numbers of patients on 1HD/wk, 2HD/wk and 3HD/wk at different time points: at the start (T0) and 3 (T3), 12 (T12), 24 (T24) and 60 (T60) months after the start of dialysis treatment: 94 patients (46.5%) and 52 patients (25.7%) were on incremental HD after 1 and 2 years, respectively.

Figure 1: It shows the numbers of patients on 1HD/wk, 2HD/wk
Figure 1: It shows the numbers of patients on 1HD/wk, 2HD/wk and 3HD/wk at different time points: at the start (T0), and 3 (T3), 12 (T12), 24 (T24) and 60 (T60) months after the start of dialysis treatment: 94 patients (46.5%) and 52 patients (25.7%) were on incremental HD after 1 and 2 years, respectively.

Table III shows the main clinical data including kinetic studies of the entire population under study and of the 3 groups of patients at the third month of dialysis treatment (T3). Notably, UO and KRU were significantly higher in G1 and G2 than in G3, whereas PCRn, EKR35 and stdKt/V were significantly lower in G1 and progressively increased in G2 and G3.

Table IV shows the main clinical data including kinetic studies of the entire population under study and of the 3 groups of patients at T_end. It occurred 27.9 ±27.6 months after the start of dialysis treatment. The main significant differences among the three groups were the number of dialysis sessions per week, UO, weekly UF, EKR35 and stdKt/V.

Table V shows the differences among the values of the main clinical data including kinetic studies at T3 and T_end (data of the entire population under study and of the 3 groups of patients). The main differences were: a net reduction in KRU and UO, an increase in the number of weekly sessions, weekly ultrafiltration, EKR35 and stdKt/V.

Groups of patients (N) Total (202) G1 (117) G2 (46) G3 (39) p*
BUN-pre (mg/dl) 79.3 ±24.4 84.5 ±23.7 73.9 ±22.1 70.0 ±25.4 0.002
BUN-post (mg/dl) 25.1 ±13.4 27.0 ±14.6 23.7 ±11.4 20.9 ±10.8 0.021
Session length (min) 228 ±21.7 228 ±21.4 230 ±20.8 225 ±223.8 0.708
Sessions per week (n/wk) 1.88 ±0.79 1.41 ±0.60 2.13 ±0.34 3.00
Body weight-pre (kg) 64.8 ±13.5 63.9 ±12.6 67.5 ±15.9 64.2 ±13.0 0.392
Body weight-post (kg) 63.1 ±13.3 62.5 ±12.4 65.5 ±15.6 62.3 ±12.8 0.466
Ultrafiltration (l/session) 1.68 ±0.99 1.47 ±0.95 1.99 ±1.13 1.96 ±0.77 0.002
Weekly ultrafiltration (l/week) 3.24 ±2.37 2.24 ±1.90 4.63 ±2.65 4.58 ±1.79 0.001
Urine Output (ml/day) 1380 ±690 1547 ±660 1374 ±724 900 ±493 0.001
KRU (ml/min/1.73 m2) 3.34 ±1.79 3.54 ±1.74 3.50 ±1.89 2.53 ±1.63 0.005
Single pool Kt/V 1.40 ±0.40 1.38 ±0.41 1.41 ±0.37 1.47 ±0.36 0.427
Equilibrated Kt/V 1.24 ±0.35 1.22 ±0.37 1.24 ±0.33 1.29 ±0.32 0.452
PCRn (g/kg/day) 1.05 ±0.30 0.99 ±0.25 1.13 ±0.30 1.15 ±0.39 0.006
EKR35 (ml/min/35 l) 10.8 ±3.62 9.2 ±3.1 11.9 ±2.7 14.4 ±2.8 0.001
Standard Kt/V (v/wk) 2.45 ±0.74 2.14 ±0.65 2.67 ±0.60 3.12 ±0.62 0.001
Table III: Main clinical data including kinetic studies of the entire population under study and of the 3 groups of patients at the third month (T3). Means ±SD; *ONE-WAY ANOVA; BUN = Blood urea nitrogen; KRU = residual kidney urea clearance; PCRn = normalized protein catabolic rate; EKR35 = Equivalent renal urea clearance (EKR) corrected for urea distribution volume of 35 l.
Groups of patients (N) Total (202) G1 (117) G2 (46) G3 (39) p*
BUN-pre (mg/dl) 76.2 ±22.2 78.2 ±22.5 80.2 ±22.4 65.8 ±18.3 0.001
BUN-post (mg/dl) 21.0 ±8.9 21.4 ±8.8 23.2 ±9.6 17.2 ±16.8 0.002
Session length (min) 231 ±19.0 230 ±19.9 234 ±13.5 230.±21.9 0.353
Sessions per week (n/wk) 1.97 ±0.79 2.17 ±0.89 2.60 ±0.55 2.90 ±0.36 <0.001
Body weight-pre (kg) 63.7 ±13.6 62.6 ±12.6 66.4 ±15.8 63.9 ±13.6 0.353
Body weight-post (kg) 61.7 ±13.2 60.7 ±12.3 64.1 ±15.3 61.7 ±13.4 0.398
Ultrafiltration (l/session) 2.07 ±1.03 1.95 ±1.06 2.3 ±1.07 2.2 ±0.84 0.036
Weekly ultrafiltration (l/week) 4.67 ±2.51 4.3 ±2.6 5.2 ±2.5 5.1 ±2.0 0.039
Urine Output (ml/day) 650 ±440 688 ±476 646 ±479 538 ±242 0.036
KRU (ml/min/1.73 m2) 1.45 ±1.11 1.41 ±1.06 1.49 ±1.33 1.50 ±1.07 0.878
Single pool Kt/V 1.53 ±0.35 1.53 ±0.36 1.49 ±0.36 1.59 ±0.31 0.383
Equilibrated Kt/V 1.35 ±0.31 1.35 ±0.32 1.31 ±0.32 1.40 ±0.28 0.410
PCRn (g/kg/day) 1.06 ±0.32 1.01 ±0.27 1.14 ±0.31 1.09 ±0.43 0.109
EKR35 (ml/min/35 l) 11.8 ±3.27 11.1 ±3.5 11.9 ±2.5 13.5 ±2.8 0.001
Standard Kt/V (v/wk) 2.46 ±0.59 2.32 ±0.63 2.48 ±0.49 2.85 ±0.40  0.001
Table IV: Main clinical data including kinetic studies at T_end. Data of the entire population under study and of the 3 groups of patients are shown. Means ±SD; *ONE-WAY ANOVA; KRU = residual kidney urea clearance; BUN = Blood urea nitrogen; PCRn = normalized protein catabolic rate; EKR35 = Equivalent renal urea clearance (EKR) corrected for urea distribution volume of 35 l.
Groups of patients (N) Total (202) G1 (117) G2 (46) G3 (39) p*
BUN-pre (mg/dl) -3.05 ±27.2 -6.36 ±28.9 6.33 ±25.5 -4.2 ±21.1 0.024
BUN-post (mg/dl) -4.10 ±13.6 -5.63 ±15.4 -0.5 ±10.6 -3.71 ±10.2 0.057
Session length (min) 2.98 ±23.3 2.0 ±24.7 4.0 ±20.0 4.8 ±23.1 0.756
Sessions per week (n/wk) 0.63 ±0.83 0.94 ±0.86 0.52 ±0.55 0.02 ±0.16 0.001
Body weight-pre (kg) -1.07 ±4.96 -1.30 ±4.97 -1.15 ±3.31 -0.28 ±6.41 0.666
Body weight-post (kg) -1.46 ±4.91 -1.78 ±4.97 -1.42 ±3.23 -0.53 ±6.22 0.510
Ultrafiltration (l/session) 0.39 ±1.30 0.48 ±1.36 0.28 ±1.43 0.24 ±0.92 0.430
Weekly ultrafiltration (l/week) 1.43 ±3.05 2.05 ±3.05 0.61 ±3.36 0.56 ±2.15 0.002
Urine Output (ml/day) -0.73 ±0.75 -0.86 ±0.74 -0.73 ±0.78 -0.36 ±0.59 0.001
KRU (ml/min/1.73 m2) -1.9 ±1.9 -2.1 ±1.8 -2.0 ±2.0 -1.0 ±1.6 0.002
Single pool Kt/V 0.12 ±0.40 0.15 ±0.43 0.08 ±0.35 011 ±0.37 0.595
Equilibrated Kt/V 0.11 ±0.36 0.13 ±0.39 0.07 ±0.31 0.10 ±0.33 0.624
PCRn (g/kg/day) 0.01 ±0.35 0.02 ±0.31 0.02 ±0.41 -0.06±0.38 0.468
EKR35 (ml/min/35 l) 0.98 ±3.55 1.99 ±3.66 -0.02 ±2.63 -0.91 ±3.11 0.001
Standard Kt/V (v/wk) 0.01 ±0.67 0.18 ±0.71 0.52 ±0.55 -0.27 ±0.53 0.001
Table V: Differences among the values of the main clinical data including kinetic studies at T3 and T_U200. Data of the entire population under study and of the 3 groups of patients are shown. Means ±SD; *ONE-WAY ANOVA; BUN = Blood urea nitrogen; PCRn = normalized protein catabolic rate; EKR35 = Equivalent renal urea clearance (EKR) corrected for urea distribution volume of 35 l.

Figure 2 shows that 50 out of 76 (66%) patients on 1HD/wk would have been considered receiving inadequate total weekly clearances at T3, by applying the minimum value of stdKt/V [9]. Figure 3 shows that only 15 out of 76 (19.7%) patients on 1HD/wk would have been considered receiving inadequate total weekly clearances at T3, by applying the minimum value of EKR35 [23, 24].

Figure 4 shows the curves of survival (Kaplan-Meier analysis) of RKF, expressed as time to event referred to the first observation of UO <200 ml/day, in the three groups of patients. The median estimates (months) were: G1 40.3; G2 23.2; G3 26.5. The differences were statistically significant when comparing G1 with G2, and G1 with G3, but not when comparing G2 with G3.

Figure 2: It shows that 50 out of 76
Figure 2: It shows that 50 out of 76 (66%) patients on 1HD/wk would have been considered receiving inadequate total weekly clearances at T3, by applying the minimum value of stdKt/V [9].
Figure 3: It shows that only 15 out of 76 (19.7%)
Figure 3: It shows that only 15 out of 76 (19.7%) patients on 1HD/wk would have been considered receiving inadequate total weekly clearances at T3, by applying the minimum value of EKR35 [23].
Figure 4: It shows the curves of survival (Kaplan-Meier analysis)
Figure 4: It shows the curves of survival (Kaplan-Meier analysis) of RKF, expressed as time to event referred to the first observation of UO <200 ml/day, in the three groups of patients. The median estimates (months) were: G1 40.3; G2 23.2; G3 26.5. The differences were statistically significant when comparing G1 with G2, and G1 with G3, but not when comparing G2 with G3.
  G1 (N=117) G2 (N=46) G3 (N=39) P
Months on 1HD/wk 11.9 ±14.8 0 0
Months on 2HD/wk 13.0 ±20.3 16.7 ±23.2 0 0.315*
Months on 3HD/wk 37.4 ±46.5 34.7 ±38.6 56.3 ±55.3 0.113**
Months of follow-up 62.6 ±48.8 51.4 ±40.8 56.3 ±55.3 0.327**
Table VI: Duration of dialysis treatments in the three groups of patients. Means ±SD; *Student’s t-test; **ONE WAY ANOVA.

The duration (means ±SD) of once-a-week, twice-a-week and thrice-a-week treatments performed in the 3 groups of patients is summarized in Table VI: patients of G1 received 1HD/wk for 11.9 ±14.8 months, and subsequently 2HD/wk for further 13.0 ±20.3 months; patients of G2 received 2HD/wk for 16.7 ±23.2 months.

Patients on incremental HD (G2+G2) were administered 25943 dialysis sessions, of which 6066 on 1HD/wk and 19877 on 2HD/wk. We estimated that a total of 47988 dialysis sessions would have been administered to them if they had been on a thrice-a-week schedule for exactly the same period of time, thus saving 22045 sessions, equal to 45.9%. Just taking into account the reimbursement cost of one session of standard bicarbonate dialysis (service code 39.95.4 of the Italian Health Service, rate = 165€), approximately 3.64 million € would have been saved.

Figure 5 shows the survival curve of the entire group of 202 patients estimated by means of the Kaplan-Meier analysis: the median estimate was 66 months with 95% confidence interval comprised between 54 and 84 months.

Figure 6 shows the survival curves of the three groups of patients estimated by means of the Kaplan-Meier analysis at 12, 36 and 60 months of dialysis treatments: the trend was better in patients of G1 than in patients of G2 and G3; however, the difference was not statistically significant.

It shows the survival curve of the entire group of 202 patients
Figure 5: It shows the survival curve of the entire group of 202 patients estimated by means of the Kaplan-Meier analysis: the median estimate was 66 months with 95% confidence interval comprised between 54 and 84 months.
It shows the survival curves of the three groups
Figure 6: It shows the survival curves of the three groups of patients estimated by means of the Kaplan-Meier analysis at 12, 36 and 60 months of dialysis treatments: the trend was better in patients of G1 than in patients of G2 and G3; however, the difference was not statistically significant.

 

Discussion

Our study suggests that incremental HD is a valuable option in incident patients, and is viable in most of them (80.7%) for about 1-2 years, with obvious socio-economic benefits. A key question arises: are these benefits achieved at the expense of hard outcomes, such as patient survival? The answer is given by Figure 5: the median survival of the entire group of 202 patients was 5.5 years corresponding to an annual mortality rate of 12.6%. This rate is probably lower, but almost certainly not higher than that estimated in the period 2011-2013 for the Italian dialysis population, which was equal to 16.2 per 100 patient-years [28]. Figure 6 provides interesting information on the three groups of patients: it clearly shows the superiority of starting with 1HD/wk (G1) compared to starting with 2HD/wk or 3HD/wk, even if the intersection between the curves of G2 and G3 makes the difference among the three groups not statistically significant. The first obvious explanation is that the patients enrolled into the three groups may differ as far as phenotype and/or co-existence of underlying comorbid conditions are concerned. It is evident that this is the Achille’s heel of any observational study design, in which an obvious selection bias (assignment of patients to different treatments) occurs. However, we think that the striking difference between G1+G2 and G3 in the late referral to our nephrology team, as shown in Table II (11.0% vs. 38.5%, P = 0.001), may be another important explanation. Therefore, we think that the synergistic interplay of the above factors, i.e., a different phenotype of the patients (for instance, as shown in Table II, there was a much larger percentage of women in G3 than in G1+G2: 61.5% vs. 35.6%, P = 0.003), co-existing underlying co-morbid conditions and a late referral, may constitute an ominous prognostic sign in G3.

In conclusion, our study seems to suggest that adequate educational, nutritional and pharmacological interventions in the pre-dialysis stage may allow a relatively good RKF and, therefore, the start of incremental dialysis in most of the incident patients. As far as the prescription of a low-protein diet is concerned, policy of our team is not to prescribe a very rigorous low-protein diet even when on once-a-week dialysis schedule, at variance with the advice given by some studies [29–32]. Only 4 patients enrolled into the study were prescribed keto-analogues in their pre-dialysis diet, which were continued when on dialysis, but only for some months and not for all the days of the week. All the other patients were prescribed a mild protein restriction when on dialysis, as shown by the PCRn values reported in Table III: at T3 PCRn in G1 on average was about 1 g/kg/day, while that in G2 was 1.13, almost comparable to 1.15 g/kg/day observed in G3. Furthermore, Tables IV and V show that PCRn values remained relatively constant over time. In conclusion, this study suggests that, in the presence of sufficiently elevated RKF (for instance, KRU in the range of 3-5 ml/min/1.73 m2) a strict low-protein diet is useful but not essential, provided that the clinical status of the patient and his/her values of KRU, UO and PCRn are frequently monitored.  This allows to considerably enlarge the number of patients eligible to start dialysis with one session a week, which in our study approached 60% (117/202 = 0.579) of all patients. This group of patients had a baseline GFR of 6.2 ±2.1 ml/min/1.73 m2 and a baseline KRU of 4.5 ±1.6 ml/min/1.73 m2. Furthermore, taking into account the patients who started with a twice-a-week dialysis schedule, the percentage of patients starting dialysis not on a thrice-a-week schedule exceeded 80% (163/202 = 0.807).

The analysis of Tables III, IV and V shows other interesting data, such as the relative constancy both of the duration of the session and of the dialysis dose, expressed by spKt/V and eKt/V. Therefore, the reduction of KRU was substantially compensated in G1 and G2 by increasing the frequency of the treatment. Here, it must be underlined that the prescription of the dialysis dose has been prevalently empirical worldwide, in the absence of shared criteria of dialysis adequacy of the incremental treatment, which have only recently been proposed [9, 22, 24]. Here, we have to acknowledge that we did not prescribe well-defined targets of the weekly dialysis dose to be achieved by the patients, at least in the early years of the present study: thus, our prescription too was prevalently empirical, targeting urea clearance metrics of spKt/V ≥1.20, and increasing the frequency of treatment in the following situations: marked reduction in KRU (below 2-3 ml/min) and/or in UO (<500 ml/day); marked increase in inter-dialysis body weight, not controllable by increasing the dose of diuretics; need of ultrafiltration rate >13 ml/kg/h; symptoms or signs, such as nausea or malnutrition, that could not be controlled with medical therapy. More recently, we have suggested the criteria for the prescription of incremental dialysis on a quantitative basis associated with UKM [22, 24, 33, 34].

We have to acknowledge that our study has limitations, such as being a single-center retrospective observational study, but we have to underline its strengths, such as its long-term follow-up, and the availability of a large number of KRU and UO values measured in all patients with UO >200 ml/day. Despite increasing evidence derived from observational studies, such as ours, to support the use of incremental HD, randomized controlled trials (RCTs) are lacking and urgently needed. A multicenter feasibility RCT to assess the impact of incremental vs. conventional initiation of HD on RKF was recently conducted in the UK: serious adverse events were less frequent in the incremental arm; hospitalisation rate was higher in the control arm; in addition, median costs of the 12-month trial were higher in the standard care arm than in the incremental arm that benefited from reduced transport, session and adverse event costs [35].

At the present time no RCT testing incremental HD has yet been published. Of note, several ongoing RCTs are using thresholds of residual KRU to establish clinical effectiveness of less frequent HD in the form of once-a-week or twice-a-week HD vs. thrice-a-week HD [33, 34, 36, 37].

 

Conclusions

The optimal regimen for incident patients is not known. Incremental HD seems to be a valuable option, whereas it is plausible that the routine practice of fixed-dose 3HD/wk in incident patients with substantial RKF may be harmful, even contributing to an accelerated loss of RKF. Our long-term observational study suggests that incremental HD is a valuable option in incident patients and is possible in most cases (80.7%) for about 1-2 years, with obvious socio-economic benefits, and with survival rates comparable to that of the Italian dialysis population. If the potential benefits will be confirmed by RCTs, then incremental HD will become a new standard of care.

 

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Uremic pruritus through healthcare administrative data

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Calabria Silvia

Giulia Ronconi1, Silvia Calabria1, Carlo Piccinni1, Letizia Dondi1, Enrico Cinconze1, Antonella Pedrini1, Immacolata Esposito2, Alice Addesi2, Lucio Manenti3, Filippo Aucella4, Nello Martini1

1 Fondazione ReS (Ricerca e Salute), Casalecchio di Reno (Bologna), Italia
2 Drugs and Health, Roma, Italia
3 Ospedale Universitario di Parma, Unità Nefrologica, Parma, Italia
4 Dipartimento Scienze Mediche, Ospedale "Casa Sollievo della Sofferenza", San Giovanni Rotondo (Foggia), Italia

Corrispondenza a:
Silvia Calabria, Pharm D
Fondazione ReS (Ricerca e Salute)
Via Magnanelli 6/3, 40033 Casalecchio di Reno (Bologna), Italia
Email: calabria@fondazioneres.it
ORCID: 0000-0001-9345-2855

 

Abstract

Background: This retrospective observational study aimed at describing patients on hemodialysis with/without uremic pruritus (UP), their healthcare resource consumption and costs from the perspective of the Italian National Health Service (INHS).

Methods: Through the cross-linkage of the healthcare administrative data collected in the ReS (Ricerca e Salute) database from 2015 to 2017, patients undergoing in-hospital/outpatient hemodialysis (index date) for ≥2 years were selected. After the exclusion of subjects with other causes of pruritus, UP/non-UP cohorts were created based on the presence/absence of UP-related treatment supplies and characterized. Treatments, hospitalizations and costs were analyzed.

Results: Of 1239 patients on hemodialysis for ≥2 years (20.2% of all hemodialysis subjects), 218 (17.6%) were affected by UP. Both cohorts were mostly males and elderly. One year before and after the index date, 58.1% and 65.1% of UP patients received UP-related treatments, of which >50% were treated with antihistamines (mostly cetirizine), 10% gabapentin and 1.4% ultraviolet light therapy. The mean annual overall cost per patient with/without UP was €37,065/€35,988. Outpatient specialist services accounted for 80% (>77% hemodialysis), hospitalizations for 10% (>60% hemodialysis).

Conclusions: Though the prevalence of UP and related healthcare costs charged to the INHS were underestimated, the burden of UP was not negligible. High-efficiency dialytic therapies performed to UP patients seemed to largely weigh on the overall mean annual cost. The availability of specific and effective treatments for UP might offer cost and healthcare offsets.

 

Keywords: chronic kidney disease, pruritus, public health practice, database

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Introduzione

Il prurito associato a malattia renale cronica (MRC) è generalmente persistente e refrattario e tende ad affliggere perlopiù i pazienti in emodialisi. È più comunemente conosciuto come prurito uremico (PU), sebbene non sia stata trovata una dipendenza tra la sua eziologia e l’accumulo di urea e tossine uremiche nel sangue [1, 2]. Il più recente studio sui risultati e i modelli di applicazione della dialisi (DOPPS) ha mostrato che, nel periodo analizzato 2012-2015, dal 26% dei pazienti tedeschi in emodialisi al 48% di quelli inglesi risultavano affetti da prurito cutaneo di tipo almeno moderato, apparentemente senza incremento negli anni [2]. La prevalenza di PU sembra aumentare con la gravità della MRC [3] e con il tempo di dialisi [4]. Il PU si presenta generalmente in caso di cute secca e spesso tendono a verificarsi contemporaneamente alcune complicazioni [5].

I sintomi negativi associati al PU sono molteplici e non trascurabili, come disagio, spossatezza, scarsa qualità del sonno e depressione [3]. In generale, più il prurito è severo, più scarso è lo stato mentale e fisico del paziente affetto da PU [3]. La patofisiologia del PU è causata probabilmente da diversi fattori tuttavia, a oggi, non è ancora stata chiarita e perciò non esistono trattamenti in grado di curare la causa specifica [6, 7]. Un primo passo nel trattamento del PU consiste nel potenziare la rimozione delle tossine uremiche [8] aumentando il tempo di dialisi o introducendo metodiche a più alta efficienza [9–11] (es. emodialfiltrazione o filtri con membrane ad elevata capacità di adsorbimento come il PMMA). Queste scelte, seppur messe in discussione da recenti studi epidemiologici [2], sono ancora ampiamente utilizzate nei centri dialisi [2]. In caso di PU, le linee guida europee sul prurito cronico raccomandano l’uso di capsaicina, come terapia topica, e di alcuni trattamenti sistemici [7]: antistaminici di prima e di seconda generazione, corticosteroidi, l’agonista dei recettori κ-oppioidi nalfurafina, gabapentin, pregabalin e, sporadicamente talidomide e alcuni antidepressivi. La fototerapia a raggi UV, in particolare UVB, è un’alternativa non farmacologica consolidata [7]. Popolazione speciali (es. anziani, donne in gravidanza e bambini) affette da PU richiedono particolare attenzione e un trattamento definito caso per caso [7]. Infine, secondo le linee guida dell’associazione inglese dei dermatologi, sebbene non fornisca specifiche raccomandazioni, stabilisce il trapianto renale come unico trattamento definitivo per il PU [6]. Oltre alle criticità relative all’assenza di un trattamento specifico del PU, è stato dimostrato che il PU stesso è ampiamente sotto riportato da parte dei professionisti [1, 2, 12], in particolare a causa della scarsa conoscenza della sua patofisiologia e degli effetti a lungo termine [13]. Di conseguenza, restano trascurabili l’interesse da parte degli stakeholder a livello istituzionale, politico e privato, e la produzione di evidenze scientifiche, lasciando così ampi buchi informativi, a partire dall’aspetto epidemiologico fino ai dati di costo.

Questo studio retrospettivo osservazionale dei dati amministrativi sanitari italiani raccolti nel database di Fondazione ReS (Ricerca e Salute) si è posto l’obiettivo di descrivere i pazienti in emodialisi e potenzialmente affetti/non affetti da PU e di valutarne il consumo di risorse sanitarie e il relativo costo a carico del Servizio Sanitario Nazionale (SSN).

 

Metodi

Fonte dei dati

Grazie al cross-linkage dei database amministrativi sanitari di proprietà di alcune Aziende Sanitarie Locali (ASL) o regionali (ASR) e regolarmente raccolte nel database ReS, sulla base di specifici accordi, è stato possibile analizzare in forma aggregata i dati correntemente inviati al Ministero della Salute da parte delle ASL/ASR coinvolte, dunque valutare l’assistenza sanitaria dal punto di vista del SSN. Il record linkage è stato svolto a partire da un numero identificativo univoco, poiché i dati sono stati opportunamente anonimizzati prima del loro inserimento nel database ReS, sulla base degli specifici accordi con le ASL/ASR e della legislazione europea in tema di privacy. Nonostante il database ReS non raccolga tutti i dati amministrativi sanitari italiani, viene analizzato per produrre numerosi studi osservazionali in diversi ambiti clinici e con finalità istituzionali dal 2018 [14–16]. L’annuale confronto con i dati ISTAT (Istituto Nazionale di Statistica) sulle distribuzioni per età ha dimostrato di rappresentare in modo affidabile la popolazione italiana [17]. I dati che compongono il database ReS provengono dai database: dell’anagrafica (età, sesso, ASL di residenza e codici di esenzione per patologia); della farmaceutica (permette di analizzare tutti i farmaci rimborsati dal SSN ed erogati da farmacie territoriali e ospedaliere sulla base del codice di autorizzazione in commercio, ATC o Anatomical Therapeutic Chemical classification [18], dose, numero di confezioni e data di dispensazione); delle ospedalizzazioni (diagnosi e procedure indicate nella scheda di dimissione ospedaliera di ricoveri ordinari o giornalieri, sulla base dei codici ICD-9-CM [19]); delle prestazioni specialistiche ambulatoriali (visite, diagnostica e procedure invasive/non invasive, sulla base della classificazione nazionale corrente). Inoltre, poiché i database amministrativi sanitari nascono con obiettivi di rimborso, sono inclusi anche tutti i costi a carico del SSN dovuti ai relativi consumi di risorse sanitarie (costi diretti).

Il database ReS è fisicamente localizzato presso il Cineca [20], grazie alla cui collaborazione vengono garantiti gli standard internazionali di qualità e sicurezza dei dati. L’anonimizzazione dei dati alla fonte, l’analisi in forma aggregata e le finalità istituzionali di questo studio, in accordo con le ASL/ASR coinvolte, hanno permesso l’esenzione dalla richiesta di approvazione da parte del Comitato Etico e del consenso informato.

Selezione della coorte

A partire dal database ReS, è stata identificata la popolazione con almeno una procedura ospedaliera o ambulatoriale di emodialisi (codice ICD-9CM 39.95) erogata tra il 01/01/2015 e il 31/12/2017. La data più recente di emodialisi è stata considerata la data indice. Sono stati selezionati esclusivamente i pazienti con almeno 2 anni consecutivi di emodialisi prima della data indice e sono stati esclusi coloro potenzialmente affetti da patologie che generalmente causano prurito (malattia epatica cronica, cirrosi, lupus eritematoso sistemico, vasculite arteriosa e malattie o infiammazioni della pelle e dei tessuti sottocutanei individuate a partire dal 2013), per i cui criteri di individuazione si veda la tabella I supplementare in appendice.

La popolazione finale è stata, quindi, suddivisa sulla base della presenza di trattamenti correlati a PU erogati nei 180 giorni precedenti e/o successivi la data indice: gabapentin, pregabalin, talidomide, antistaminici e fototerapia (per i criteri specifici, si veda la tabella II supplementare, in appendice). I trattamenti per PU sono stati selezionati sulla base della comune pratica clinica e delle raccomandazioni internazionali [6, 7]. Il lasso temporale di 180 giorni precedenti/successivi la data indice sono stati scelti al fine di assicurare il più possibile la potenziale associazione tra PU e l’erogazione dei farmaci scelti.

Epidemiologica e caratteristiche cliniche

Le coorti sono state descritte in termini di età e sesso alla data indice.

Trattamenti per PU

I trattamenti correlati al PU e rimborsati dal SSN sono stati ricercati nel database della farmaceutica (gabapentin, pregabalin, talidomide e antistaminici – codice ATC) e tra le procedure ospedaliere/ambulatoriali (fototerapia – codice ICD-9-CM e codice tariffario della specialistica).

Per la coorte con PU, è stato descritto l’approccio terapeutico nell’anno successivo alla data indice, per coerenza con le altre analisi di follow-up. Il consumo di farmaci per PU è stato analizzato in termini di DDD (defined daily dose – la dose media giornaliera di mantenimento di un farmaco nella sua indicazione terapeutica principale [18]), numero di confezioni per i farmaci e di procedure per la fototerapia e percentuale di pazienti che hanno ricevuto un farmaco per PU almeno una volta nell’anno precedente o successivo la data indice.

Farmaci concomitanti

Le dispensazioni di farmaci diversi da quelli correlati a PU sono state ricercate nel database della farmaceutica (codice ATC) e analizzate per entrambe le coorti nell’anno precedente e successivo la data indice. Il consumo di farmaci concomitanti è stato analizzato in termini di DDD, numero di confezioni e percentuale di pazienti che hanno ricevuto un farmaco concomitante almeno una volta nell’anno successivo la data indice.

Ricoveri ospedalieri

I pazienti di entrambe le coorti ricoverati in regime ordinario presso una struttura ospedaliera pubblica o convenzionata SSN nell’anno successivo la data indice sono stati analizzati in termini di percentuale di ospedalizzati e numero medio di ricoveri per ricoverato e numero medio di giornate di degenza, per diagnosi principale (ICD-9CM) indicata nella scheda di dimissione ospedaliera.

Costi assistenziali integrati

Per i pazienti con PU e senza PU, sono stati analizzati i costi medi annuali a carico del SSN. Nello specifico, i costi farmaceutici sono stati estrapolati dalla spesa lorda per i farmaci erogati dalle farmacie territoriali e dal prezzo reale ospedaliero (IVA inclusa) per i farmaci dispensati dalle farmacie ospedaliere; la spesa ospedaliera è stata ricavata dal sistema tariffario dei DRG (diagnosis related group) che stima il costo del paziente durante l’intero periodo di ricovero, senza distinzione tra i singoli servizi sanitari erogati. Il costo della specialistica ambulatoriale è stato valutato tramite il tariffario nazionale in vigore. I costi assistenziali sanitari sono mostrati come media pro capite per i singoli database e per il totale derivante dall’integrazione di questi, e come distribuzioni percentuali.

Analisi statistiche

Tramite i dati amministrativi è possibile analizzare ampie popolazioni (milioni di abitanti), per cui le coorti identificate, sebbene numericamente piccole, possono essere considerate grandi abbastanza da assumere che minime differenze siano statisticamente significative per il livello convenzionale (p<0,05), anche in assenza di un plausibile e convincente significato clinico. Per questo motivo, sono state descritte esclusivamente le differenze nominali.

Tutte le analisi sono state svolte per mezzo del software Oracle SQL Developer versione italiana 18.1.0.095 (California, Stati Uniti).

 

Risultati

Epidemiologia e caratteristiche cliniche

A partire dal database ReS, dal 2015 al 2017, 6147 pazienti sono stati trattati con emodialisi in ambito ospedaliero o ambulatoriale (figura 1), di cui 1589 (25,9%) per almeno due anni. Dopo aver escluso i pazienti potenzialmente affetti da altre patologie che causano frequentemente prurito, la popolazione finale è stata suddivisa nelle coorti con PU (n=218) e non-PU (n=1021). Entrambe le coorti erano composte prevalentemente da pazienti di sesso maschile e di età >65 anni, e la prevalenza cresceva con l’età, fino a raggiungere un picco attorno ai 70 anni (tabella I).

Figura 1: Flowchart di selezione dei pazienti in emodialisi, con o senza prurito uremico
Figura 1: Flowchart di selezione dei pazienti in emodialisi, con o senza prurito uremico

Pazienti con PU

(n=218)

Pazienti senza PU

(n=1021)
Sesso femminile (n; %) 97; 44,5 438; 42,9
Età media (±deviazione standard) 69 (±13) 66 (±15)
Distribuzione per fascia d’età (%)
<39 5; 2,3 49; 4,8
40-59 40; 18,3 274; 26,8
60-79 120; 55,0 498; 49,0
≥80 53; 24,3 200; 19,6
Abbr.: PU: prurito uremico
Tabella I: Caratteristiche demografiche alla data indice dei pazienti con/senza prurito uremico

Trattamenti per PU

La tabella II mostra che il 58% e il 65% dei pazienti con PU hanno ricevuto almeno un farmaco correlato a PU nell’anno precedente o successivo la data indice, rispettivamente. In entrambi i periodi di osservazione circa il 10% della coorte era stato trattato con gabapentin e la metà aveva ricevuto antistaminici (cetirizina la più erogata: 24%). Il consumo medio di antistaminici (4,6 confezioni per paziente) risulta in linea con un uso cronico annuale. Per tutti i farmaci per PU il consumo medio annuale in termini di numero di confezioni e DDD è risultato molto simile prima e dopo la data indice. L’1,4% dei pazienti con PU è stato trattato con fototerapia almeno una volta nell’anno precedente o successivo la data indice. In media, tale trattamento è stato erogato a paziente due volte nell’anno precedente e 4 in quello successivo la data indice.

Trattamenti per PU Anno precedente la data indice Anno successivo la data indice

Pazienti; % sulla coorte con PU

(n= 218)

 Numero medio di confezioni per paziente trattato DDD medie per paziente trattato Pazienti; % sulla coorte con PU

(n= 218)

 Numero medio di confezioni per paziente trattato DDD medie per paziente trattato
Gabapentin 23; 10,6 4,7 21,0 20; 9,2 5,4 25,5
Pregabalin 0 – – 0 – –
Talidomide 0 – – 0 – –
Antistaminici 108; 49,5 4,6 93,6 122; 56,0 4,2 88,2
Cetirizina 53; 24,3 1,5 30,2 53; 24,3 1,8 36,2
Desloratina 19; 8,7 1,8 35,8 28; 12,8 1,7 33,6
Oxatomide 15; 6,9 2,0 30,0 16; 7,3 1,8 26,6
Loratidina 11; 5,0 1,9 38,2 7; 3,2 2,1 42,9
Ebastina 8; 3,7 1,8 52,5 12; 5,5 1,5 45,0
Levocetirizina 6; 2,8 2,0 40,0 10; 4,6 1,6 32,0
Rupatidina 6; 2,8 1,5 45,0 15; 6,9 1,4 42,0
Mizolastina 3; 1,4 2,0 40,0 2; 0,9 1,5 30,0
Ketotifene 1; 0,5 3,0 45,0 0 – –
Fexofenadina 1; 0,5 1,0 20,0 1; 0,5 1,0 20,0
Fototerapia UVB 3; 1,4 2,0 ND 3; 1,4
Almeno un trattamento per PU 127; 58,3 142; 65,1
Abbr.: PU: prurito uremico; UVB: raggi ultravioletti B; DDD: defined daily dose; ND: non disponibile
Tabella II: Pattern prescrittivo dei trattamenti per la cura del prurito uremico nell’anno precedente e successivo la data indice, tra i pazienti con prurito uremico

Farmaci concomitanti

Quasi la totalità di entrambe le coorti ha ricevuto almeno un farmaco concomitante nell’anno di follow-up (tabelle III e IV). I trattamenti per i disturbi correlati all’acidità sono stati i più prescritti, seguiti da antibatterici a uso sistemico e agenti antitrombotici. In particolare, i pazienti con PU hanno mostrato, rispetto a coloro senza PU, un consumo in termini di numero di confezioni (107 vs 92) e DDD (1824 vs 1636) leggermente maggiore. In generale, per entrambe le coorti i consumi maggiori si sono registrati per il trattamento di patologie cardio metaboliche.


Farmaci concomitanti (ATC II livello)		 Pazienti con PU (n= 218)
N; % Numero medio di confezioni per paziente trattato DDD medie per paziente trattato
Farmaci per disturbi correlati all’acidità 201; 92,2 21,6 273,7
Antibatterici per uso sistemico 180; 82,6 7,4 27,3
Antitrombotici 176; 80,7 12,4 251,9
Tutti gli altri prodotti terapeutici 145; 66,5 6,3 149,4
Farmaci antiinfiammatori ed antireumatici 104; 47,7 3,8 58,2
Betabloccanti 98; 45,0 9,8 108,9
Sostanze modificatrici dei lipidi 91; 41,7 18,7 343,9
Calcio omeostatici 83; 38,1 10,5 159,8
Farmaci per disturbi ostruttivi delle vie respiratorie 80; 36,7 6,6 149,1
Vitamine 75; 34,4 6,5 23,1
Farmaci antianemici 73; 33,5 25,9 227,7
Calcio-antagonisti 72; 33,0 12,3 314,6
Analgesici 71; 32,6 7,0 43,7
Corticosteroidi sistemici 66; 30,3 5,4 74,3
Antidiarroici, antinfiammatori ed antimicrobici intestinali 66; 30,3 7,1 48,5
Sostanze ad azione sul sistema renina-angiotensina 58; 26,6 9,3 389,6
Antiipertensivi 52; 23,9 15,1 286,4
Farmaci usati nel diabete 48; 22,0 8,8 286,7
Terapia cardiaca 45; 20,6 11,3 251,6
Terapia tiroidea 40; 18,3 7,8 228,9
Almeno un farmaco concomitante 217; 99,5 106,6 1823,7
Abbr.: PU: prurito uremico; DDD: defined daily dose; ATC: anatomical therapeutic chemical classification
Tabella III: Farmaci diversi dai trattamenti per prurito uremico erogati ai pazienti con prurito associato a malattia renale cronica nell’anno successivo la data indice

Farmaci concomitanti (ATC II livello)		 Pazienti senza PU (n=1021)
N; % Numero medio di confezioni per paziente trattato DDD medie per paziente trattato
Farmaci per disturbi correlati all’acidità 832; 81,5 20,5 247,8
Antitrombotici 757; 74,1 12,6 260,8
Antibatterici per uso sistemico 684; 67,0 5,8 25,1
Tutti gli altri prodotti terapeutici 609; 59,6 6,1 141,6
Betabloccanti 413; 40,5 9,1 116,7
Vitamine 387; 37,9 6,5 32,1
Calcio omeostatici 385; 37,7 9,4 149,3
Sostanze modificatrici dei lipidi 385; 37,7 15,9 304,2
Calcio-antagonisti 347; 34,0 13,0 319,5
Farmaci antiinfiammatori ed antireumatici 318; 31,1 2,8 40,2
Sostanze ad azione sul sistema renina-angiotensina 318; 31,1 9,5 379,1
Farmaci antianemici 317; 31,0 28,3 280,1
Farmaci per disturbi ostruttivi delle vie respiratorie 235; 23,0 4,4 97,2
Antidiarroici, antinfiammatori ed antimicrobici intestinali 227; 22,2 6,6 37,0
Corticosteroidi sistemici 205; 20,1 7,0 87,7
Terapia cardiaca 200; 19,6 12,0 279,4
Antiipertensivi 191; 18,7 13,6 246,9
Diuretici 172; 16,8 9,4 976,1
Farmaci usati nel diabete 169; 16,6 6,6 211,6
Analgesici 139; 13,6 6,6 41,5
Almeno un farmaco concomitante 974; 95,4 92,3 1636,4
Abbr.: PU: prurito uremico; DDD: defined daily dose; ATC: anatomical therapeutic chemical classification
Tabella IV: Farmaci diversi dai trattamenti per prurito uremico erogati ai pazienti senza prurito associato a malattia renale cronica nell’anno successivo la data indice

Ricoveri ospedalieri

Dall’analisi delle ospedalizzazioni nell’anno di follow-up (tabelle V e VI), poco più del 40% di entrambe le coorti è stato ricoverato. In generale, ogni paziente è stato ricoverato almeno 2 volte nell’anno successivo la data indice, ma la coorte senza PU con una durata di degenza leggermente più lunga (9,1 vs 7,8 giorni). Inoltre, i pazienti con PU sono stati ricoverati più frequentemente per condizioni tipiche delle età più avanzate, come la frattura del collo del femore, ma anche per disordini cardiocircolatori, dell’equilibrio acido-base e della ghiandola paratiroidea. Mentre, all’interno della coorte senza PU, si sono verificate delle ospedalizzazioni per anemia.


Diagnosi principali (ICD-9-CM)		 Pazienti con PU (n= 218)
N; % Numero medio di ricoveri per ricoverato Numero medio di giornate di degenza
Malattia renale cronica 39; 17,9 1,6 7,4
Complicazioni conseguenti a impianti, innesti, trapianti 15; 6,9 1,4 3,8
Frattura del collo del femore 6; 2,8 1,0 11,8
Infarto acuto del miocardio 5; 2,3 1,2 6,3
Sintomi cardiovascolari, incluso shock in assenza di trauma 5; 2,3 1,2 21,3
Aterosclerosi 5; 2,3 1,0 10,4
Disordini degli elettroliti e dell’equilibrio acido-base 4; 1,8 1,3 5,8
Sintomi respiratori e al torace 4; 1,8 1,0 6,0
Broncopolmonite 4; 1,8 1,0 14,3
Disordini del sistema circolatorio 4; 1,8 1,0 5,0
Ipotensione 4; 1,8 1,0 5,0
Insufficienza cardiaca 3; 1,4 1,3 10,5
Malattie del pancreas 3; 1,4 1,0 8,7
Disordini della ghiandola paratiroidea 2; 0,9 1,0 8,5
Malattie dei polmoni, compresa insufficienza respiratoria 2; 0,9 1,5 7,0
Pleurite 2; 0,9 2,0 9,3
Embolismi venosi e trombosi 2; 0,9 1,0 3,0
Occlusione e stenosi delle arterie para cerebrali 2; 0,9 1,0 6,5
Emorragia intracerebrale 2; 0,9 1,0 8,0
Angina pectoris 2; 0,9 1,0 3,5
Almeno un ricovero ospedaliero 94; 43,1 2,1 7,8
Abbr.: PU: prurito uremico; ICD-9-CM: international classification disease – 9th version – clinical modification
Tabella V: Ricoveri ospedalieri dei pazienti con prurito uremico nell’anno successivo la data indice. Prime 20 diagnosi principali di ammissione ospedaliera

Diagnosi principali (ICD-9-CM)		 Pazienti senza PU (n=1021)
N; % Numero medio di ricoveri per ricoverato Numero medio di giornate di degenza
Malattia renale cronica 154; 15,1 1,5 8,8
Complicazioni conseguenti a impianti, innesti, trapianti 92; 9,0 1,3 6,2
Infarto miocardico acuto 16; 1,6 1,4 10,2
Aterosclerosi 16; 1,6 1,3 10,5
Insufficienza cardiaca 15; 1,5 1,1 12,1
Malattie dei polmoni, compresa insufficienza respiratoria 14; 1,4 1,0 6,2
Setticemia 13; 1,3 1,1 12,5
Aritmie cardiache 13; 1,3 1,1 8,2
Disordini del sistema circolatorio 12; 1,2 1,0 3,6
Frattura del collo del femore 12; 1,2 1,1 11,5
Sintomi cardiovascolari, incluso shock in assenza di trauma 12; 1,2 1,1 22,0
Broncopolmonite 10; 1,0 1,3 10,7
Disordini degli elettroliti e dell’equilibrio acido-base 9; 0,9 1,1 5,9
Bronchite cronica 8; 0,8 1,0 9,0
Sintomi generali (inclusi convulsioni, disturbi del sonno, febbre e fatigue) 8; 0,8 1,0 5,5
Insufficienza renale acuta 8; 0,8 1,3 12,7
Colelitiasi 8; 0,8 1,0 9,6
Pleurite 8; 0,8 1,0 12,5
Anemia 7; 0,7 1,0 9,4
Malattie dell’endocardio 7; 0,7 1,0 11,9
Almeno un ricovero ospedaliero 423; 41,4 2,0 9,1
Abbr.: PU: prurito uremico; ICD-9-CM: international classification disease – 9th version – clinical modification
Tabella VI: Ricoveri ospedalieri dei pazienti senza prurito uremico nell’anno successivo la data indice. Prime 20 diagnosi principali di ammissione ospedaliera

Costi assistenziali integrati

La stima delle spese del SSN è mostrata in tabella VII. In media, nell’anno di follow-up, il SSN ha pagato 37.065 € e 35.988 € per ogni paziente con e senza PU, rispettivamente. In entrambe le coorti: circa l’80% della spesa è stata destinata alla specialistica ambulatoriale, di cui quasi l’80% per il trattamento emodialitico; circa il 10% era imputabile alla farmaceutica e, in particolare, nella quasi totalità ai farmaci concomitanti; un ulteriore 10% era correlato alle ospedalizzazioni, di cui più del 60% per procedure di emodialisi.

Database amministrativo sanitario

Specifica voce di costo

 Pazienti con PU

(n= 218)

 Pazienti senza PU (n=1021)
Spesa media (€) pro capite (% sul totale della spesa/ per database) Spesa media (€) pro capite (% sul totale della spesa/ per database)
Farmaceutica 3667 (9,9) 3430 (9,5)
Gabapentin 5 (0,0) <1 (0,0)
Antistaminici 15 (0,0) < 1 (0,0)
Altri farmaci 3647 (99,5) 3430 (100,0)
Antidepressivi 16 (0,4) 5 (0,1)
Ospedalizzazioni 3590 (9,7) 3640 (10,1)
Emodialisi 2238 (62,3) 2413 (66,3)
Prestazioni specialistiche ambulatoriali 29.809 (80,4) 28.917 (80,4)
Fototerapia UVB < 1 (0,0) 0 (0,0)
Emodialisi 23.239 (77,9) 22.697 (78,4)
Emodialisi a membrane biocompatibili e a base di bicarbonato 13.763 (46,2) 13.565 (46,9)
Altra emodiafiltrazione 5465 (18,3) 5296 (18,3)
Emodiafiltrazione 1680 (5,6) 2083 (7,2)
Emodiafiltrazione, assistenza limitata 1286 (5,6) 619 (2,1)
Emodialisi a base di acetato e bicarbonato 783 (2,6) 775 (2,7)
Emofiltrazione 91 (0,3) 126 (0,4)
Emodialisi – Emofiltrazione 89 (0,3) 160 (0,5)
Emodialisi a base di acetato e bicarbonato, assistenza limitata 81 (0,3) 72 (0,2)
Emodialisi domiciliare a base di acetato e bicarbonato 0 (0,0) < 1 (0,0)
Spesa totale 37.065 (100,0) 35.988 (100,0)
Abbr.: PU: prurito uremico.
Tabella VII: Costi assistenziali integrati per paziente con/senza prurito uremico nell’anno successivo la data indice

 

Discussione

Questo studio retrospettivo osservazionale ha individuato un 17,6% di pazienti in emodialisi in Italia dal 2015 al 2017 potenzialmente affetti da PU, nei limiti dei database amministrativi sanitari italiani. Tale prevalenza risulta difficile da confrontare con i dati presenti in letteratura, poiché originari di studi qualitativi che utilizzano modalità differenti di misurazione del PU e, soprattutto, incoerenti tra loro [2,8]. Tuttavia, la fase 5 del DOPPS, che ha analizzato il periodo 2012-2015 [2] ha individuato tra il 5 e il 20% di pazienti in emodialisi affetti da prurito di tipo almeno moderato. Data l’assenza nei dati amministrativi di un servizio sanitario specifico che permetta di identificare il PU e di informazioni cliniche (es. provenienti da registri di dialisi, database dei medici di base, laboratori analisi), i pazienti sono stati selezionati a partire dalle erogazioni dei farmaci raccomandati dalle attuali linee guida e rimborsati dal SSN (gabapentin, pregabalin, talidomide, antistaminici), e dal trattamento con fototerapia [6,7]. Inoltre, dal momento che i database amministrativi sanitari registrano soltanto l’assistenza sanitaria a carico del SSN e nessuno dei criteri utilizzati è specifico per PU, è stato necessario escludere alcune condizioni patologiche concomitanti (si veda la sezione Metodi) che frequentemente sono causa di prurito che può essere trattato con le terapie sopra citate [6,7]. È importante ricordare che gli antistaminici corrispondono alla più comune strategia terapeutica per PU in Italia [2]. Il loro uso cronico è rimborsato dal SSN in presenza di condizioni croniche gravi (es. le patologie escluse nell’analisi), ma anche in caso di rinocongiuntiviti allergiche stagionali che richiedono trattamenti antistaminici a lungo termine [21] e che difficilmente sono individuabili tramite i dati amministrativi. Dunque, inevitabilmente, i pazienti affetti da quest’ultima condizione e allo stesso tempo in emodialisi possono aver contribuito per una minima parte alla coorte con PU.

Le persone con PU sono risultate prevalentemente di sesso maschile e di età media 69 ±13, in linea con la letteratura [1,2,12]. A oggi, poche ricerche hanno esaminato la prevalenza, le caratteristiche e gli esiti a lungo termine del PU [8].

Alcune di queste hanno sollevato la tendenza dei pazienti a sotto riportare il prurito e quella a sottovalutarlo da parte dei medici di base, dei nefrologi e di altri professionisti sanitari [1,2,12]. L’assenza di informazioni sul funzionamento renale e delle possibili precedenti linee di trattamento impedisce a questa analisi di definire la gravità del PU. Tuttavia, sulla base di uno studio che ha valutato i motivi che hanno portato a sotto riportare il prurito tra i pazienti con MRC [12], possiamo suppore che la maggior parte di questi avesse ricevuto assistenza SSN in condizioni di grande disagio, probabilmente affetti già da una forma moderata di PU.

L’eziopatogenesi del PU è tuttora sconosciuta e probabilmente multifattoriale, ma alcuni disordini metabolici concomitanti (per esempio correlati ai valori nel sangue di calcio, fosforo e ferritina, ma anche a paratormone, emoglobina e albumina) sono stati frequentemente evidenziati, sebbene una causalità non sia ancora stata confermata [1–4]. Dall’analisi dei farmaci concomitanti e delle ospedalizzazioni si confermano frequenti alcune comorbilità prettamente correlate al PU, come anemia (33,5% trattati con preparati antianemici) e disordini della ghiandola paratiroidea (38,1% trattati con farmaci per l’omeostasi del calcio; 0,9% ricoverati), oltre a patologie di tipo cardio metabolico, come ipertensione, coronaropatie, dislipidemia, diabete e disfunzioni della tiroide che delineano uno scarso quadro clinico di tali pazienti. È risaputo che le persone affette da PU sono caratterizzate da scarse condizioni fisiche e mentali, ma non è ancora chiaro quali tra le comorbilità siano coinvolte nell’eziopatogenesi, o presenti prima dell’inizio della terapia dialitica o in seguito, poiché non esistono a oggi evidenze a supporto. L’impatto della sintomatologia associata a PU è elevato ed è necessario ridurlo prontamente. Dal momento che una cura specifica ed efficace non esiste ancora, i tentativi si basano sulle evidenze disponibili, anche se non provate. Le attuali linee guida [6,7] non raccomandano una gestione precisa, ma studi e revisioni recenti [2,8,22,23] hanno mostrato che la comune pratica clinica tende a seguire un approccio graduale, che consiste idealmente nel raggiungere, innanzitutto, obiettivi di clearance o valori target ossei e minerali; successivamente viene trattata la xerosi cutanea, se presente, con creme emollienti; se il prurito persiste, segue la prescrizione di gabapentin o pregabalin. Né le terapie per i disordini minerali e ossei, né quelle topiche sono valutabili tramite i database amministrativi [7], mentre l’approccio dialitico verrà discusso nella sezione relativa all’analisi dei costi assistenziali integrati.

Nella pratica clinica reale, i nefrologi tendono a prescrivere antistaminici di prima e seconda generazione per la cura del PU, senza ulteriori interventi. Più della metà dei direttori medici intervistati da Rayner e colleghi hanno prescritto antistaminici orali come prima scelta per il prurito [2]. Nel nostro studio, gli antistaminici sono stati dispensati a circa il 50% dei pazienti con PU, sia nell’anno precedente che successivo la data indice. Dal momento che coloro affetti da dermatiti o patologie autoimmuni potenzialmente correlate alla prescrizione di antistaminici erano stati esclusi, è possibile affermare che gli antistaminici si sono dimostrati il maggior indicatore di presenza di PU tra gli assistibili italiani analizzabili tramite il database ReS. Inoltre, sempre Rayner e colleghi [2] dopo aver intervistato i pazienti stessi, hanno constatato che meno del 10% era stato trattato con gabapentin o pregabalin. In particolare, nonostante gabapentin sia a oggi il solo farmaco in commercio con le maggiori evidenze nel trattamento del PU [24], hanno dimostrato che in Italia non è previsto come prima scelta nell’uso cronico [2]. Il nostro studio, a sua volta, ha individuato un 10% di trattati con gabapentin tra i pazienti con PU. È bene, tuttavia, ricordare che il suo rimborso da parte del SSN è previsto in caso di epilessia ed è regolamentato dalla Nota AIFA 04 per casi specifici di neuropatia [25]. Dunque, la quota di pazienti trattati con gabapentin in questa analisi potrebbe essere sottostimata. Questo studio ha ricercato anche l’uso di pregabalin, ma a nessun paziente è stato dispensato. Anche la talidomide è raccomandata dalle attuali linee guida [7], per diversi meccanismi d’azione potenzialmente coinvolti nell’origine del prurito, ma anche questa non è stata erogata in regime di rimborsabilità SSN ad alcun paziente in emodialisi. L’uso della fototerapia UVB nel trattamento del prurito è aumentato molto [8]. In questo studio l’1,4% dei pazienti con PU ha ricevuto almeno un trattamento a carico del SSN, con una frequenza media che è passata da 2 prestazioni nell’anno precedente la data indice a 4 nel follow-up, suggerendo che probabilmente tale terapia ha dato buoni risultati.

Sulla base della più aggiornata letteratura, sono state sviluppate 4 teorie alla base dei meccanismi patofisiologici del PU [8]: neuropatia periferica, disfunzione del sistema immunitario, squilibrio oppioide e accumulo di tossine. La valutazione delle comorbilità risulta essenziale per identificare il possibile meccanismo e definire la strategia terapeutica migliore per ridurre o eliminare tale disfunzione. Sono in studio nuove promettenti terapie basate sullo squilibrio oppioide (difelikefalin, un antagonista del recettore κ-oppioide) e sui disordini immunitari [23].

Nonostante con questo studio sia stato possibile valutare solo le terapie farmacologiche rimborsate dal SSN e analizzabili tramite dati amministrativi, la quota di pazienti che hanno ricevuto almeno un trattamento per PU nel periodo di osservazione (58,1% prima e 65,1% dopo la data indice) si avvicina a quella trovata da Rayner e colleghi per l’anno 2017 nel DOPPS – fase 5 [2] tra gli assistibili in emodialisi e con prurito. Il DOPPS – fase 5 ha evidenziato, in particolare, che il 68% dei pazienti con prurito da moderato a grave hanno fatto uso di preparati topici e il 28% di terapie orali, mentre la fototerapia UVB è risultata raramente prescritta. Tra i farmaci orali, antistaminici, gabapentin, sedativi e corticosteroidi sono stati i più prescritti. In questo studio, la percentuale di pazienti trattati almeno una volta per PU nei periodi di osservazione non fa 100% e ciò è spiegabile dal fatto che la selezione dei pazienti con PU è stata fatta su 180 giorni (prima/dopo la data indice), mentre l’analisi dei trattamenti su un periodo più dilatato (365 giorni prima/dopo la data indice). In media, l’impatto economico diretto a carico del SSN dovuto al corrispettivo consumo di risorse sanitarie (ovvero, farmaci, ospedalizzazioni e prestazioni specialistiche ambulatoriali) è risultato maggiore per un paziente con PU rispetto a una persona non affetta da PU. Queste spese possono considerarsi leggermente sottostimate, soprattutto perché i database amministrativi non registrano l’acquisto privato dei servizi sanitari, considerato che l’automedicazione con farmaci da banco sembra particolarmente frequente [3], né i costi indiretti (quelli, per esempio, causati dalla perdita di produttività o dal supporto di un care-giver). Tuttavia, l’analisi dei costi risulta cruciale per comprendere il possibile percorso assistenziale dei pazienti con PU e per confrontarlo con gli assistibili in emodialisi ma senza prurito.

Le coorti con e senza PU hanno pesato in modo simile sul SSN, in termini di distribuzione percentuale dei costi per farmaci, ospedalizzazioni e specialistica ambulatoriale sulla spesa totale. In particolare, i farmaci concomitanti hanno costituito il totale della spesa farmaceutica per la coorte senza PU. Allo stesso tempo, la spesa leggermente maggiore per le altre terapie farmacologiche pagata per un paziente con PU contribuisce al dato di consumo riflettendo uno stato di salute più scarso di questa coorte, la cui correlazione diretta con il PU non è comunque fattibile solo tramite l’utilizzo dei dati amministrativi. Sempre l’analisi dei costi evidenzia un uso predominante di tecniche emodialitiche a livello ambulatoriale, come atteso rispetto alle attuali modalità operative. Tra queste voci, l’emodiafiltrazione ha mostrato il costo pro capite maggiore. Un miglioramento nella rimozione delle tossine uremiche utilizzando strategie dialitiche più efficienti è considerato dalla comunità nefrologica un passo preliminare per una riduzione di successo del prurito dopo la terapia emodialitica, come documentato da recenti evidenze epidemiologiche [2]. Ciò è ben dimostrato dal costo dei diversi ed eterogenei approcci emodialitici maggiore di quello generato dai trattamenti per PU. L’erogazione molto scarsa di terapie per PU, a sua volta, è in linea con la gestione graduale d’uso comune tra i professionisti valutati da Rayner e colleghi [2], che, in caso di prurito severo, preferiscono aumentare la dose della dialisi prima di prescrivere un trattamento farmacologico. La modifica della metodica dialitica, infatti, si basa sulla teoria dell’accumulo delle tossine, nonostante non abbia mostrato a oggi un reale miglioramento [8]. Al contrario, la dialisi ad alto flusso e l’emodiafiltrazione con emoperfusione o membrane a elevata permeabilità hanno dimostrato un sollievo significativo [9–11] dal prurito uremico rispetto alle tecniche convenzionali [9, 10, 24]. Al contempo, nonostante l’efficacia non chiara dell’aumento del tempo di dialisi [8], Sukul e colleghi [1] hanno mostrato che il tempo di recupero dal prurito dopo la dialisi aumenta con la gravità del prurito stesso, incrementando il già elevato impatto fisico e psicologico e la frequenza di sedute mancate e di interruzione della terapia dialitica, che sono risultate elevate tra i pazienti emodialitici. Si aggiunge la già precedentemente dimostrata potenziale perdita di autonomia nel raggiungere il centro dialitico che inevitabilmente aumenta la necessità di trasporto e i costi indiretti correlati alla dialisi stessa [26].

I risultati di questo studio sui costi sembrano evidenziare un approccio eterogeneo al paziente con PU, soprattutto caratterizzato dalla continua ricerca di un trattamento dialitico efficace. In particolare, l’uso non trascurabile dell’emodiafiltrazione suggerisce che il passaggio dall’emodialisi convenzionale all’emodiafiltrazione sia avvenuto nella speranza di controllare il prurito attraverso una migliore purificazione, probabilmente non sempre con successo. Dunque, la scoperta di un trattamento efficace porterebbe a raccomandare tale passaggio in un momento successivo e a risparmiare sulle terapie dialitiche ad alta efficacia, che contribuiscono maggiormente sul costo totale di un paziente con PU. Seppure descrittiva, questa analisi dei costi può implementare le molto scarse evidenze nel panorama del PU.

Forze e limitazioni

Diversi sono i limiti dovuti all’uso esclusivo di questo tipo di dati, che si aggiungono alla difficoltà nell’identificazione affidabile del PU, come precedentemente spiegato. Primo tra tutti, l’assenza di dati clinici (per es. il ciclo o la dose della dialisi), di informazioni sulla funzione renale e di altre rilevanti caratteristiche del paziente possono aver contribuito alla sottostima della coorte selezionata. Il database ReS non è ancora in grado di integrare i dati amministrativi con altri database, come i registri di dialisi, i database dei medici di medicina generale (MMG) o dei risultati di laboratorio o degli acquisti privati. In generale, alcuni pazienti con PU assistiti dai MMG e quelli che non ricevono assistenza a carico del SSN non sono stati individuati attraverso questa analisi. Inoltre, poiché la MRC è stata identificabile solo per mezzo dei codici di diagnosi e delle procedure, ospedaliere o ambulatoriali, la precisione di decodifica dipende altamente dalla correttezza di inserimento da parte del professionista. In ogni caso, i dati amministrativi sono in grado di analizzare grandi numerosità di assistibili non selezionati che rappresentano in modo affidabile la popolazione reale. Tanto che l’accuratezza dei database sanitari amministrativi nel ricercare i pazienti con MRC è stata dimostrata elevata [27].

 

Conclusioni

Questa analisi del database ReS ha fornito una fotografia del PU tra pazienti in emodialisi variamente distribuiti in Italia dal 2015 al 2017. Nonostante la coorte potenzialmente affetta da PU sia risultata sottostimata, a causa delle limitazioni sopra descritte, lo studio ha evidenziato alcune criticità tra le attuali strategie terapeutiche attuate dalla nefrologia italiana.

Esso ha confermato il diffuso uso di antistaminici in Italia, che sebbene raccomandati dalle linee guida per il trattamento del PU, manca a tutt’oggi di sufficienti evidenze a supporto di un tale utilizzo. Inoltre, uno scarso numero di pazienti con PU è stato trattato con gabapentin, che nonostante sia il trattamento per PU con le più forti evidenze, non è rimborsato dal SSN. Il tentativo di migliorare la rimozione di tossine uremiche per trattare il PU è fra le scelte iniziali più frequenti da parte dei nefrologi. Questo atteggiamento verrebbe confermato dall’uso significativamente superiore di terapie emodialitiche ad alta efficienza nel gruppo con PU di questo studio, con conseguente maggior costo.

Per i pazienti con PU esistono ancora molti bisogni inevasi. La ricerca deve essere favorita nel pubblico e nel privato, al fine di migliorare il trattamento, ma questo obiettivo può essere raggiunto soprattutto attraverso la consapevolezza dei professionisti e dei pazienti stessi. Infatti, di fronte alla scarsa conoscenza della patofisiologia del PU e degli effetti a lungo termine, i clinici tendono ancora a considerare il prurito come un aspetto secondario della persona in dialisi. Allo stesso tempo, il paziente ignora ancora la potenziale correlazione tra il sintomo e la terapia [12]. Risulta, quindi, fondamentale sensibilizzare e condividere le informazioni attraverso linee guida aggiornate e iniziative educazionali per i professionisti e i pazienti, ma anche produrre trial clinici di maggiore qualità su popolazioni più ampie ed eterogenee [24], al fine di colmare il vuoto tra la conoscenza e i bisogni e le priorità del paziente, e di trovare un trattamento efficace il prima possibile. Infine, i clinici dovrebbero essere incoraggiati a raccogliere la storia dettagliata del paziente in emodialisi che presenta prurito [7, 22], seguire le attuali evidenze sull’approccio graduale e ridurre l’eccessivo uso delle terapie dialitiche più costose.

 

Appendice: tabelle supplementari

Database amministrativo sanitario Descrizione
Malattie epatiche croniche e cirrosi
Ospedalizzazioni

Ospedalizzazione con diagnosi primaria/secondaria (codice ICD-9-CM):

571.x – Malattia epatica cronica e cirrosi

572.x – Ascesso del fegato e postumi di malattie

573.x – Altri disturbi del fegato

V42.7 – Fegato sostituito da trapianto
Codice esenzione

016 – Malattia epatica cronica (attiva)

008 – Cirrosi
Lupus eritematoso sistemico
Ospedalizzazioni

Ospedalizzazione con diagnosi primaria/secondaria (codice ICD-9-CM):

710.0 – Lupus eritematoso sistemico
Codice esenzione 028 – Lupus eritematoso sistemico
Vasculite atreriosa
Ospedalizzazioni

Ospedalizzazione con diagnosi primaria/secondaria (codice ICD-9-CM):

440.x – Aterosclerosi

441.x – Aneurisma dell’aorta e dissezione

442.x – Altri aneurismi

443.1 – Tromboangioite obliterante [Malattia di Buerger]

443.2x – Altre dissezioni delle arterie

444.x – Embolia e trombosi arteriosa

445.x – Ateroembolismo

447.x – Altri disturbi delle arterie e delle arteriole

e/o

Ospedalizzazione con una delle seguenti procedure (codice ICD-9-CM):

39.24 – Bypass aorto-renale

39.25 – Bypass aorto-iliaco-femorale

39.26 – Altri anastomosi o bypass vascolari intraddominali

39.50 – Angioplastica o aterectomia di altro/i vaso/i non coronarico/i

39.51 – Clipping di aneurismi

39.52 – Altra riparazione di aneurisma

39.54 – Intervento di dissezione dell’aorta

39.56 – Riparazione di vaso sanguigno con patch autologo

39.57 – Riparazione di vaso sanguigno con patch sintetico

39.58 – Riparazione di vaso sanguigno con patch di tipo non specificato

39.71 – Impianto endovascolare di graft nell’aorta addominale

39.72 – Riparazione endovascolare o occlusion dei vasi di testa e collo

39.73 – Impianto di graft endovascolare nell’aorta toracica

39.74 – Rimozione endovascolare di ostruzione da vaso/i di testa e collo

39.79 – Altra riparazione endovascolare (di aneurisma) di altri vasi

39.90 – Inserzione di stent non medicato in vaso periferico
Codice esenzione

002.440 – Affezioni del sistema circolatorio – malattie delle arterie, arteriole, capillari, vene e vasi linfatici (escluso: 453.0 sindrome di budd-chiari) – Aterosclerosi

002.441.2 – Affezioni del sistema circolatorio – malattie delle arterie, arteriole, capillari, vene e vasi linfatici (escluso: 453.0 sindrome di budd-chiari) – Aneurisma toracico senza menzione di rottura

002.441.4 – Affezioni del sistema circolatorio – malattie delle arterie, arteriole, capillari, vene e vasi linfatici (escluso: 453.0 sindrome di budd-chiari) – Aneurisma addominale senza menzione di rottura

002.441.7 – Affezioni del sistema circolatorio – malattie delle arterie, arteriole, capillari, vene e vasi linfatici (escluso: 453.0 sindrome di budd-chiari) – Aneurisma toracoaddominale senza menzione di rottura

002.441.9- Affezioni del sistema circolatorio – malattie delle arterie, arteriole, capillari, vene e vasi linfatici (escluso: 453.0 sindrome di budd-chiari) – Aneurisma dell’aorta sede non specificata senza menzione di rottura

002.442 – Affezioni del sistema circolatorio – malattie delle arterie, arteriole, capillari, vene e vasi linfatici (escluso: 453.0 sindrome di budd-chiari) – Altri aneurismi

002.444 – Affezioni del sistema circolatorio – malattie delle arterie, arteriole, capillari, vene e vasi linfatici (escluso: 453.0 sindrome di budd-chiari) – Embolia e trombosi arteriose

002.447.0 – Affezioni del sistema circolatorio – malattie delle arterie, arteriole, capillari, vene e vasi linfatici (escluso: 453.0 sindrome di budd-chiari) – Fistola arterovenosa acquisita

002.447.1 – Affezioni del sistema circolatorio – malattie delle arterie, arteriole, capillari, vene e vasi linfatici (escluso: 453.0 sindrome di budd-chiari) – Stenosi di arteria

002.447.6 – Affezioni del sistema circolatorio – malattie delle arterie, arteriole, capillari, vene e vasi linfatici (escluso: 453.0 sindrome di budd-chiari) – Arterite non specificata
Malattie e infiammazioni della cute e dei tessuti sottocutanei
Ospedalizzazioni

Ospedalizzazione con diagnosi primaria/secondaria (codice ICD-9-CM):

690 – Dermatosi eritemato-desquamative

691 – Dermatite atopica e affezioni correlate

692 – Dermatite da contatto e altri eczemi

693 – Dermatiti da sostanze assunte per via sistemica

694 – Dermatosi bollose

695 – Affezioni eritematose

696 – Psoriasi e affezioni similari

697 – Lichen

708 – Orticaria
Tabella suppl. I: Criteri di identificazione dei pazienti affetti da patologie che causano frequentemente prurito, al fine di escludere i pazienti che ne risultano affetti. La presenza di almeno uno dei codici identificativi della specifica patologia implica che il paziente ne sia probabilmente affetto.
Database amministrativo sanitario Descrizione
Farmaceutica

Erogazione di almeno uno dei seguenti farmaci raccomandati per prurito uremico

(codice ATC):

N03AX12 – gabapentin

N03AX16 – pregabalin

L04AX02 – talidomide

R06 – antistaminici per uso sistemico (in assenza di terapia antineoplastica *)
Prestazioni specialistiche ambulatoriali

Erogazione della seguente prestazione (codice di classificazione nazionale):

99.82 – Terapia a luce ultravioletta (Attinoterapia, Fototerapia, Fotochemioterapia)
Ospedalizzazioni

Ospedalizzazione con la seguente procedura (codice ICD-9-CM):

99.82 – Terapia a luce ultravioletta (Attinoterapia, Fototerapia, Fotochemioterapia)
* Per individuare la terapia antineoplastica, il paziente doveva presentare almeno uno dei seguenti criteri:
Ospedalizzazioni

Ospedalizzazione con una delle seguenti procedure (codice ICD-9-CM):

00.10 – Impianto di agenti chemioterapici

99.25 – Iniezione o infusione di sostanze chemioterapiche per tumore

99.28 – Iniezione o infusione di agenti modificatori della risposta biologica (BRM) come agenti antineoplastici
Prestazioni specialistiche ambulatoriali

Erogazione della seguente prestazione (codice di classificazione nazionale):

99.25 – Iniezione o infusione di sostanze chemioterapiche per tumore
Farmaceutica

Almeno una erogazione di farmaco specifico (codice ATC):

L01 – Agenti antineoplastici
Tabella suppl. II: Criteri di identificazione dei pazienti trattati con farmaci raccomandati per il prurito uremico. Un paziente si considera affetto da prurito uremico se presenta almeno uno dei criteri elencati in tabella, all’interno del database della farmaceutica e delle prestazioni specialistiche ambulatoriali/ospedalizzazioni nei 180 giorni precedenti e/o successivi la data indice.

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Lo stress ossidativo è ridotto in pazienti con ADPKD trattati con tolvaptan

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Lorenzo A Calò

Matteo Rigato1, Gianni Carraro1, Irene Cirella1, Silvia Dian1, Valentina Di Vico1, Verdiana Ravarotto1, Giovanni Bertoldi1, Lorenzo A Calò1

1 UOC Nefrologia, Dialisi e Trapianto, Dipartimento di Medicina, Università di Padova, Padova, Italia

Corrispondenza a:
Prof Lorenzo A Calò
UOC Nefrologia, Dialisi e Trapianto,
Dipartimento di Medicina,
Università di Padova,
35128 Padova
Tel 049 8213071
e-mail: renzcalo@unipd.it

 

Abstract

La malattia renale policistica autosomica dominante (ADPKD) è la malattia renale monogenica più frequente e causa ipertensione arteriosa e malattia renale progressiva, entrambe legate allo stress ossidativo (OxSt). Il tolvaptan è una opzione di trattamento nota in ADPKD ma i meccanismi molecolari coinvolti non sono stati completamente chiariti. Questo studio valuta lo OxSt In 9 soggetti per gruppo attraverso: l’espressione proteica di p22phox, lo stato della fosforilazione di MYPT-1 (Western blot) e l’eme ossigenasi-1 (HO-1) (ELISA).

L’espressione proteica di p22phox era ridotta nei pazienti ADPKD trattati con tolvaptan e nei soggetti di controllo rispetto ai pazienti ADPKD non trattati: 0.86 ±0.15 d.u. p=0.015; 0.53 ±0.11, p<0.001; 1.42 ±0.11. Lo stesso si riscontrava per la fosforilazione di MYPT-1: 0.68 ±0.09, p=0.013, 0.47 ±0.13, p<0.001, 0.96 ±0.28 mentre HO-1 dei pazienti non trattati era ridotta sia rispetto ai controlli che ai pazienti trattati: 1.97 ±1.22, ng/mL, 2.08 ±0.79, p=0.012, 5.33 ±3.34, p=0.012. I pazienti ADPKD trattati con tolvaptan presentano una riduzione dello OxSt che potrebbe contribuire a rallentare la perdita di funzione renale. Parole chiave: tolvaptan, ADPKD, stress ossidativo, Rho chinasi

Introduzione

La malattia renale policistica autosomica dominante (ADPKD) è un disordine genetico caratterizzato dalla comparsa di multiple cisti renali e in altri organi, come il fegato, e colpisce 12,5 milioni di persone in tutto il mondo; si riscontra nel 10% dei pazienti affetti da insufficienza renale allo stadio terminale. L’ADPKD è caratterizzata dal progressivo sviluppo e crescita delle cisti con sovvertimento del parenchima renale, associato ad ipertensione, dolore addominale, sanguinamento delle cisti con macroematuria, nefrolitiasi, infezioni delle cisti [1].

La ADPKD è causata da mutazioni nei geni PKD1 (75-78% dei casi) o PKD2 (15%). PKD1, situato sul cromosoma 16 (16p13.3) codifica per la policistina-1 (PC1), una glicoproteina multidominio che viene scissa in un sito proteolitico del recettore accoppiato alla proteina G. PKD2, localizzato sul cromosoma 4 (4q21), codifica per la policistina-2 (PC2), una proteina appartenente alla famiglia dei canali cationici regolati dal calcio. Gli studi ora supportano un ruolo inibitorio di PC1 e PC2 sulla cistogenesi [2]. La perdita di PC1 o PC2 è infatti associata a basse concentrazioni di calcio intracellulare, che determina un aumento dell’attività dell’adenilciclasi e ridotta attività della fosfodiesterasi 1, ed eccessive concentrazioni di AMP ciclico (cAMP) e conseguente cistogenesi attraverso l’attivazione delle vie di proliferazione e secrezione [2].

 

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Vascular ultrasonography in the preparation and surveillance of arteriovenous fistula: a monocentric experience

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Maurizio Borzumati

Maurizio Borzumati1, Loredana Funaro1, Francesco Laurendi1, Elvira Mancini1, Patrizia Vio1, Francesca Bonvegna1, Pantaleo Ametrano1, Maria Carmela Vella1

1 Struttura Operativa Complessa Nefrologia e Dialisi Azienda Sanitaria Locale del Verbano Cusio Ossola, Verbania, Italy

Corrispondenza a:
Maurizio Borzumati
SOC Nefrologia e Dialisi, ASL Verbano Cusio Ossola
Via Fiume 18
28922 Verbania
E-mail: maurizio.borzumati@gmail.com

 

Abstract

Creating an arteriovenous fistula (AVF) is complicated by the gradual increase in the average age of patients initiating chronic haemodialysis treatment and by the greater prevalence of pathologies that impact the cardiovascular system.

In the past, the choice of which vessels to use for the creation of the AVF was essentially based on the physical examination of the upper limbs. Current international guidelines suggest that a colour doppler ultrasound (DUS) should be performed to complete the physical examination. Similarly, vascular ultrasound is fundamental in the post-operative phase for appropriately monitoring the access.

We have conducted a retrospective analysis on the use of DUS in clinical practice in our centre, in order to determine the repercussions on vascular access survival. To this end, we identified three phases, according to the methods that were used for pre-operative vascular evaluation and monitoring of the AVF, that saw the progressive integration of clinical and ultrasound parameters.

The analysis of the data highlighted a statistically significant higher rate of survival for all vascular accesses, evaluated as a whole, and for distal AVFs, in the third phase, despite a greater percentage of patients over 75 (48% vs 28%).

In conclusion, we believe that an approach integrating clinical and ultrasound evaluation is indispensable to identify the most suitable AVF site and guarantee its efficiency over time.

 

Keywords: haemodialysis, arteriovenous fistula, colour doppler ultrasound, monitoring, vascular access

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Introduzione

Un trattamento emodialitico adeguato necessita di un accesso vascolare ben funzionante nel tempo.

I pazienti affetti da insufficienza renale cronica (CKD) al IV° stadio (eGFR <30 ml/min), devono pertanto essere accuratamente studiati al fine di poter avviare il trattamento sostitutivo con un accesso vascolare idoneo [1].

I dati della letteratura e le linee guida internazionali in merito indicano la fistola artero-venosa (FAV), allestita con vasi nativi, quale accesso di prima scelta per un minore rischio d’infezione e trombosi, una migliore sopravvivenza, minori costi correlati alla necessità di ospedalizzazione se paragonati alla FAV protesica o al catetere venoso centrale tunnellizato (CVCt) [2].

Nei pazienti affetti da CKD il corretto utilizzo del patrimonio vascolare degli arti superiori costituisce un momento fondamentale ai fini del futuro confezionamento di una FAV. L’attuale incremento dell’età media dei pazienti a inizio trattamento emodialitico cronico e la maggiore prevalenza negli stessi di patologie ad elevato impatto sul sistema cardio-vascolare (diabete mellito, angiosclerosi, arteriopatia obliterante polidistrettuale), determinano maggiori difficoltà nell’allestire una FAV che garantisca buona efficienza dialitica e sufficiente durata nel tempo [3].

Tra le FAV native, il gold standard è rappresentato dalla FAV radio-cefalica distale con anastomosi a livello del polso: essa è associata ad un minor rischio sindrome di steal [4] e, al contrario di una FAV prossimale (omero-cefalica; omero-basilica), raramente sviluppa una elevata portata, causa non trascurabile di scompenso cardiaco nei pazienti uremici.

Basile et al. in uno studio prospettico hanno analizzato il rapporto tra Qa FAV ed output cardiaco e concludevano che una portata uguale o maggiore a 2000 ml/min rappresenta il giusto cut-off nel predire il rischio di scompenso cardiaco cronico ad alta gittata [5].

La FAV distale non è sempre proponibile e può andare incontro a scarsa maturazione e a conseguente fallimento, tuttavia la sua realizzazione, ove possibile, permette un più corretto utilizzo del patrimonio vascolare del singolo paziente e la possibilità per il medesimo di poter usufruire dell’eventuale confezionamento nel tempo di ulteriori accessi che richiedano l’utilizzo di vasi posti in sede più prossimale.

Altra tipologia di accesso vascolare che può essere considerato prima del confezionamento di una FAV prossimale è quella mid-arm, con l’utilizzo del tratto prossimale dell’arteria radiale. Essa è caratterizzata da una portata inferiore rispetto alla prima, ed in genere è ben tollerata anche nei pazienti anziani, diabetici o con vasculopatia periferica [6].

La scelta dei vasi da utilizzare per il confezionamento dell’accesso vascolare per dialisi è avvenuta in passato essenzialmente attraverso l’esame obiettivo degli arti superiori: un attento esame fisico ed anamnestico permette di raccogliere alcune importanti informazioni sul circolo venoso superficiale e sul circolo arterioso:

  • palpabilità delle vene superficiali, valutazione del loro calibro e decorso
  • palpabilità dei polsi arteriosi
  • presenza di cicatrici chirurgiche o aree di distrofia cutanea
  • presenza di pace-maker (PM)
  • pregressi traumi/fratture o interventi chirurgici a carico degli arti superiori o precedenti accessi vascolari
  • storia di pregressi posizionamenti di CVC
  • segni di pregressa reiterata venipuntura, segni di tromboflebite in atto o pregressa
  • presenza di comorbidità rilevanti (scompenso cardiaco, grave valvulopatia, cardiopatia ischemica, patologie della coagulazione).

Le linee guida internazionali attualmente suggeriscono l’esecuzione di un ecocolordoppler (ECD), a completamento dell’esame fisico, in tutti i pazienti candidati al confezionamento di una FAV. Esso consente, in fase preoperatoria, la scelta dei vasi più idonei all’intervento e, in fase post-operatoria, rappresenta un momento fondamentale per un’adeguata sorveglianza dell’accesso e la diagnosi precoce di eventuali cause di malfunzionamento suscettibili di correzione [7].

L’ECD fornisce, infatti, numerose e dettagliate informazioni sul circolo venoso superficiale e profondo e sul circolo arterioso dell’intero arto superiore, consente altresì valutazioni emodinamiche e morfologiche permettendo di identificare eventuali varianti anatomiche.

Lo studio vascolare pre-intervento effettuato di routine ha permesso di incrementare negli anni la percentuale di FAV confezionate con vasi nativi a scapito della FAV protesiche, nonché di migliorare la sopravvivenza nel tempo, attraverso una più adeguata sorveglianza e la identificazione precoce delle complicanze [8–9].

Il mapping artero-venoso pre intervento fa riferimento ai parametri di seguito riportati:

  1. Parametri arteriosi (Fig.1):
  • diametro dell’arteria radiale: un diametro minimo di 2 mm è stato correlato ad una elevata percentuale di pervietà primaria ad un anno (83%) [10]
  • spessore e qualità intima-media: l’incremento dello stesso correla con un peggior outcome della FAV [11]
  • flusso/compliance vascolare nel test dell’iperemia reattiva: un valore dell’indice di resistenza (IR) >0,7 in fase di iperemia reattiva è correlato ad un fallimento precoce dell’accesso vascolare [12]
  • presenza di calcificazioni vascolari
  • presenza di lesioni steno-ostruttive
Figura 1: Parametri arteriosi
Figura 1: Parametri arteriosi
  1. Parametri venosi (Fig.2):
  • pervietà del vaso e struttura di parete: lume anecogeno, comprimibilità del vaso, parete sottile
  • diametro e distensibilità della vena cefalica: 2 mm senza elastocompressione, 2,5 mm con elastocompressione [13]
  • profondità: <6 mm rispetto al piano cutaneo, al fine di consentire un’agevole venipuntura
  • decorso: deve essere sufficientemente rettilineo
  • presenza di circoli collaterali a meno di 5 cm dall’anastomosi [14].
Figura 2: Parametri venosi
Figura 2: Parametri venosi

Una FAV si definisce matura quando il diametro venoso permette la venipuntura con aghi di grosso calibro e la portata raggiunge i 600 ml/min, il diametro del vaso 6 mm, con un decorso del vaso a non più di 6 mm di profondità rispetto al piano cutaneo.

Appare auspicabile che i pazienti in emodialisi siano sottoposti ad una regolare sorveglianza dell’accesso vascolare, finalizzata alla diagnosi precoce delle cause di malfunzionamento dell’accesso. In particolare, l’identificazione di stenosi emodinamicamente significative (riduzione maggiore del 50% del lume vasale) e la valutazione del trend della portata dell’accesso, incrementano in modo significativo il tasso di pervietà riducendo di conseguenza l’incidenza di trombosi della FAV [15].

In merito alla sorveglianza degli accessi vascolari, i metodi di screening per la ricerca di stenosi significative sono stati suddivisi in quelli di I e II generazione [16]:

  1. Metodi di I generazione:
  • il monitoraggio fisico
  • vigilanza della pressione FAV (valutazione di pressione venosa dinamica, intra accesso e statica)
  • test del ricircolo
  • riduzione dell’efficienza dialitica (riduzione kt/v ed URR).
  1. Metodi di II generazione, permettono di calcolare la portata dell’accesso:
  • screening diluzionale
  • ECD.

La misurazione della portata a livello dell’arteria brachiale al di sopra del gomito tramite ECD rappresenta il miglior modo per sorvegliare una FAV; una portata <500 ml/min o una sua riduzione progressiva nel tempo sono altamente predittive di stenosi [1].

La trombosi, di fatto, rappresenta quasi sempre una causa di fallimento tardivo, con innumerevoli conseguenze cliniche negative, che determinano un incremento della frequenza di ospedalizzazione e della spesa sanitaria, nonché della morbidità e mortalità dei pazienti in emodialisi cronica [17].

 

Materiali e metodi

Nel nostro Centro abbiamo condotto un’analisi retrospettiva finalizzata ad analizzare se ed in quali termini l’utilizzo dell’ECD nella pratica clinica in ambito nefrologico abbia avuto delle ripercussioni sulla sopravvivenza degli accessi vascolari.

Sono stati a tal proposito individuati tre periodi storici (Tab. I), in relazione alla modalità di esecuzione nel Centro di:

  • valutazione vascolare pre-intervento
  • sorveglianza della FAV.
Pre-intervento Sorveglianza
2000-2004:
  • esame fisico
  • eventuale flebografia
  • monitoraggio clinico
  • test del ricircolo, scadimento efficienza dialitica
  • ECD (se presente indicazione clinica, ma non in ambito nefrologico)
2005-2009:
  • esame fisico
  • avvio mapping vascolare in ambito nefrologico
  • monitoraggio clinico
  • test del ricircolo, scadimento efficienza dialitica
  • inizio uso ECD per ricerca stenosi e misurazione portata:
    • ogni 90 giorni per le FAV protesiche
    • su indicazione clinica per le FAV native
    • ad un mese da procedure interventistiche e successivamente ogni 6 mesi
2010-2015:
  • esame fisico
  • mapping vascolare di routine in ambito nefrologico
  •  monitoraggio clinico
  • test del ricircolo, scadimento efficienza dialitica
  • ECD per ricerca stenosi e misurazione portata:
    • ogni 90 giorni per le FAV protesiche
    • su indicazione clinica per le FAV native
    • ad un mese da procedure interventistiche e successivamente ogni 6 mesi
Tabella I: Tre fasi storiche in relazione alla modalità di esecuzione di valutazione vascolare pre-intervento e di sorveglianza della FAV

Sono stati altresì definiti i parametri cui fare riferimento tanto per la fase di studio pre-operatoria, quanto per quella di sorveglianza (Tab. II).

Riferimenti nella fase di pre-intervento: Riferimenti nella fase di sorveglianza:
Esame fisico:

Presenza e consistenza dei polsi arteriosi (brachiale, radiale, ulnare)

Valutazione del reticolo venoso superficiale con elastocompressione: palpabilità, e decorso dei vasi

Monitoraggio clinico:

Presenza e trasmissione del thrill, prolungato sanguinamento a fine dialisi, difficoltà al posizionamento degli aghi
Flebografia:

Valutazione pervietà e calibro dei vasi venosi scarsamente palpabili

Parametri dialitici:

Test ricircolo urea >10%, scadimento trend della efficienza dialitica (riduzione dello 0.2 Kt/v)
Mapping Vascolare:

–        Arteria: calibro della a. radiale uguale o maggiore di 2 mm, profilo velocimetrico trifasico, test iperemia reattiva IR uguale e inferiore a 0.7

–        Vena: pervietà del vaso ed integrità di parete, calibro maggiore o uguale a 2.5 mm con elastocompressione (avambraccio), calibro uguale o maggiore di 4 mm per protesi

Parametri ultrasonografici:

Portata inferiore a 500 ml/min, trend con riduzione maggiore del 25%

Riscontro di aree di stenosi superiori al 50% (PSV > 400 cm/s o PSV ratio >2)
Tabella II: Parametri di riferimento

Tecnica chirurgica

Le FAV con vasi nativi sono state tutte confezionate in anestesia locale (ropivacaina 7.5%) con anastomosi latero-terminale per le FAV distali e prossimali, e latero-laterale o latero-terminale per le FAV mid-arm, con lunghezza del tratto anastomotico 5-7 mm.

Le FAV protesiche tutte in politetrafluoroetilene (PTFE), coniche 4-7 mm (gore-tex STRETCH), sono state confezionate in anestesia plessica (levobupivacaina 2%, ropivacaina 5%) con conformazione a loop fra arteria omerale e vena basilica, o conformazione retta fra arteria omerale e vena omerale o ascellare.

Dopo il primo anno di collaborazione con il chirurgo, tutti gli accessi sono stati eseguiti da equipe nefrologica.

Tecnica ultrasonografica

Al fine di decidere l’arto da utilizzare ed il tipo di accesso da confezionare, il nefrologo ha eseguito ECD usando sonda lineare L4-15 mHz eseguendo scansioni longitudinali e trasversali dei vasi esaminati con utilizzo del doppler pulsato per le valutazioni velocimetriche, facendo riferimento ai parametri specificati nella Tab. II.

Il numero dei pazienti prevalenti, compresi i pazienti incidenti, nei tre periodi considerati è stato di 130 ±6 pazienti, con una percentuale di CVCt che è gradualmente aumentata: 13% nel primo periodo, 18% nel a secondo periodo 22% nel a terzo periodo.

Al fine di prevenire il fallimento precoce dell’accesso, tutti i pazienti sottoposti ad intervento di confezionamento di FAV hanno avviato terapia antiaggregante (acido acetilsalicilico 100 mg) salvo quelli che eseguivano terapia con anticoagulante orali per altre motivazioni cliniche [18].

Metodo statistico

Per l’analisi statistica sono state utilizzate le curve di sopravvivenza secondo Kaplan-Meier al fine di valutare le differenze nei tre periodi osservati. Il livello di significatività definito come p <0.05.

 

Risultati

La sopravvivenza cumulativa degli accessi vascolari nei tre periodi osservati è apparsa migliore nel terzo periodo di osservazione in modo statisticamente significativo (P <0.05) rispetto ai precedenti (Fig. 3).

Figura 3: FAV totali
Figura 3: FAV totali

È stata successivamente condotta una analisi statistica specifica mirata alla valutazione della sopravvivenza di ciascuna tipologia di accesso realizzato nei tre periodi. L’analisi dei dati ha evidenziato per la FAV distale una migliore sopravvivenza, statisticamente significativa (p< 0.05), nella 3° coorte rispetto alle prime due (Fig. 4).

Figura 4: FAV distale
Figura 4: FAV distale

Per la FAV mid-arm, confezionata in due dei tre periodi osservati, si è evidenziata una migliore sopravvivenza nel terzo rispetto al secondo periodo, ma senza significatività statistica (Fig. 5).

Figura 5: FAV mid-arm
Figura 5: FAV mid-arm

Per la FAV prossimale si è osservato un trend di miglior sopravvivenza nella 3° coorte rispetto alle prime due, ma anche in questo caso senza significatività statistica (Fig.6).

Figura 6: FAV prossimale
Figura 6: FAV prossimale

Per la FAV protesica sono state osservate minime differenze nei tre periodi osservati prive di rilevanza statisticamente significativa (Fig.7).

Figura 7: FAV protesica
Figura 7: FAV protesica

È stata inoltre effettuata una analisi per valutare le caratteristiche anagrafiche della popolazione inclusa nei tre periodi osservati. A dispetto della migliore sopravvivenza degli accessi nella terza coorte dei pazienti, essa ha evidenziato un progressivo incremento percentuale delle FAV confezionate nei soggetti over 75 dal primo periodo (28,3%) al terzo periodo (47,9%) (Fig. 8).

Figura 8: Numero di pazienti e numero di accessi in pazienti over 75
Figura 8: Numero di pazienti e numero di accessi in pazienti over 75

A completare l’analisi dei dati, è stata effettuata una valutazione sull’incidenza dei fallimenti precoci, considerata a 30 giorni dal confezionamento dell’accesso, che ha evidenziato un tasso di incidenza con trend in riduzione, dal 12,8% del primo periodo al 5,5% e 6,7% rispettivamente del secondo e terzo periodo.

 

Discussione

Pur con i limiti dello studio retrospettivo, l’analisi dei risultati evidenzia un miglioramento degli outcomes clinici in termini di pervietà globale dopo l’introduzione in ambito nefrologico della tecnica ultrasonografica in fase di progettazione e sorveglianza dell’accesso vascolare, e la sua integrazione con il monitoraggio clinico, dato peraltro ampiamente confermato in letteratura [19-20].

Nei tre periodi considerati la percentuale di pazienti diabetici (25-30%) ed obesi (8-10%) era sovrapponibile, pertanto i risultati non appaiono influenzati in modo significativo da tali variabili.

È al contrario evidente che il supporto ultrasonografico risulta fondamentale al fine incrementare il numero di FAV confezionate nel paziente anziano, essendo il dato percentuale delle FAV realizzate nel paziente over 75 incrementato dal 28% del primo periodo, al 48% del terzo periodo. Aspetto quest’ultimo non trascurabile se si considera che l’utilizzo del CVCt quale accesso definitivo per emodialisi è correlato ad un maggiore morbilità e mortalità del paziente uremico [17].

Di fatto, la sola età anagrafica non può costituire un limite al confezionamento di una FAV nel paziente anziano da avviare alla terapia dialitica [21].

L’analisi eseguita in relazione alla singola tipologia di FAV ha posto in evidenza un risultato chiaramente significativo in termini di sopravvivenza a favore delle fistole confezionate con vasi nativi. Nella fattispecie, il dato è apparso statisticamente significativo per le fistole radio-cefaliche, ma ha mostrato un trend in miglioramento anche per le fistole mid-arm e prossimali.

È altrettanto vero che nei tre periodi considerati, si è registrata una riduzione percentuale delle FAV radio-cefaliche rispetto al totale delle FAV realizzate, dal 57% della prima coorte, al 44% della seconda fino al 37% della terza. Tale aspetto è tuttavia essenzialmente da riferire alla realizzazione nel secondo e nel terzo periodo delle FAV mid-arm, tipologia di accesso in precedenza non confezionato, che ha determinato una riduzione percentuale anche della FAV prossimali. Il dato è sostanzialmente da riferire al metodico studio preoperatorio ed alla scelta del sito reputato più idoneo per il confezionamento dell’accesso che, in una popolazione con elevata percentuale di anziani, ha favorito l’utilizzo di vasi in sede più prossimale rispetto al polso ma ha anche permesso di utilizzare in modo adeguato ed efficace il tratto intermedio del braccio, prima di optare per il confezionamento di una FAV prossimale [22].

Non vi è stata alcuna variazione significativa, nei tre periodi considerati, della sopravvivenza delle FAV di tipo protesico, la cui percentuale nei tre intervalli ha registrato leggero progressivo incremento come numero assoluto. Tuttavia per tale tipologia di accesso è possibile evidenziare un miglioramento della sopravvivenza nella seconda e terza coorte rispetto alla prima a 12 e 24 mesi, ma peggiore a 36 mesi.

Il dato non appare di semplice interpretazione, pur con i limiti dovuti alla modesta numerosità del campione esaminato, un adeguato mapping vascolare preoperatorio è sembrato importante al fine di ridurre il tasso di insuccessi precoci, come per altro dimostrato in letteratura [16]. La sopravvivenza peggiorativa a distanza sembra invece ridimensionare il valore del controllo strumentale della FAV protesica, nei confronti della quale, nel nostro pool di pazienti, è stato effettuato un metodico controllo ECD con cadenza trimestrale, avvalorando in modo indiretto il concetto del ruolo di primo piano del monitoraggio clinico nell’ambito della sorveglianza dell’accesso vascolare per emodialisi [23].

Il numero di procedure interventistiche è progressivamente aumentato: dalle 31 eseguite nel primo periodo alle 36 nel secondo periodo fino a raggiungere le 52 nel terzo periodo. L’incremento di tali procedure, che tuttavia è apparsa contenuta in termini assoluti, conduce a nostro parere a due riflessioni: da una parte l’innegabile ruolo dell’ECD nell’identificazione precoce di lesioni stenotiche correggibili per via endovascolare, dall’altra, la necessità di ottimizzare il programma di sorveglianza strumentale, senza tuttavia eccedere nell’indicazione allo studio angiografico.

Appare evidente che un’azione integrata, clinica ed ultrasonografica, sia indispensabile al fine di perseguire due fondamentali obiettivi: identificare il sito più idoneo per il confezionamento di un accesso vascolare e garantire una corretta sorveglianza finalizzata al mantenimento di una buona funzionalità della fistola nel tempo [9–24].

Alla luce di tali considerazioni e dell’esperienza da noi condotta, crediamo che un approccio multidisciplinare alla complessa problematica dell’accesso vascolare per emodialisi sia di fondamentale importanza: in tal senso in ambito nefrologico appare indispensabile la realizzazione di un settore specifico finalizzato alla valutazione ultrasonografica preoperatoria del paziente da indirizzare ad un programma di emodialisi, nonché alla sorveglianza dei pazienti medesimi nel tempo [25].

Il nefrologo dovrebbe costituire il riferimento clinico del team multidisciplinare, che vede coinvolti anche chirurghi vascolari, angioradiologi ed infermieri di dialisi ed in tal senso interagire con le figure menzionate e con esse decidere in merito alla creazione dell’accesso vascolare, alla gestione del medesimo ed alla risoluzione di eventuali problemi connessi al suo utilizzo.

Tale team multidisciplinare dovrebbe avere il compito fondamentate di definire il life-plan individuale del paziente con uremia terminale, nello specifico definire la sede e il timing di confezionamento dell’accesso vascolare nonché garantire l’adeguata sorveglianza nel tempo. Ogni scelta andrebbe effettuata in maniera prospettica tenendo presente che il paziente uremico nell’arco della sua storia dialitica potrebbe avere la necessità di confezionare più accessi [26].

Risulta a nostro parere importante acquisire e mantenere in ambito nefrologico le risorse umane e le competenze adeguate per poter garantire con continuità la realizzazione della FAV in tempi corretti e nel sito più idoneo, realizzando di fatto un primo livello clinico assistenziale sul tema specifico. Appare altresì fondamentale che tale attività sia coordinata con un secondo livello clinico assistenziale che vede attive le altre figure professionali coinvolte.

Chirurghi vascolari ed angioradiologi appaiono indispensabili per la risoluzione delle complicanze connesse all’utilizzo degli accessi vascolari nonché per la realizzazione di accessi complessi, ma estremamente importante è mantenere una costante attività di sorveglianza e collaborazione con infermieri della sala di dialisi che spesso costituisce la prima sede in cui è possibile verificare l’adeguato funzionamento dell’accesso vascolare o la eventuale presenza degli iniziali segni di malfunzionamento.

 

Conclusioni

In conclusione, crediamo di poter affermare che programmi formativi volti a consolidare le competenze di carattere ultrasonografico vascolare in ambito nefrologico possano essere rilevanti al fine di migliorare gli outcomes clinici della fistola artero-venosa per emodialisi.

Riteniamo anche che l’ausilio dell’ECD non possa in nessuna fase di cura sostituire l’importanza dell’esame fisico e della sorveglianza clinica che rimangono fondamentali per garantire una migliore sopravvivenza e qualità di vita dei pazienti uremici.

È auspicabile altresì che ogni unità operativa di Nefrologia e Dialisi effettui un monitoraggio continuativo dei propri dati e che valuti nel tempo la sopravvivenza delle FAV e l’incidenza di complicanze ad esse correlate, al fine di poter al meglio modulare la strategia operativa, sempre nel rispetto delle linee guida di riferimento in merito.

  

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Reactogenicity of COVID-19 vaccine in hemodialysis patients: a single-center retrospective study

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Gaetano Alfano

Gaetano Alfano1,2, Niccolò Morisi3, Francesco Fontana1, Roberta Scarmignan3, Laura Tonelli3, Camilla Ferri3, Martina Montani3, Andrea Melluso3, Silvia Giovanella2,3, Giulia Ligabue3, Giacomo Mori1, Erica Franceschini4, Giovanni Guaraldi4, Gianni Cappelli3, Riccardo Magistroni1,3, Gabriele Donati1,3

1 Nephrology, Dialysis and Transplant Unit, University Hospital of Modena, Modena, Italy
2 Clinical and Experimental Medicine Ph.D. Program, University of Modena and Reggio Emilia, via del Pozzo 71, 41124 Modena, Italy
3 Surgical, Medical and Dental Department of Morphological Sciences, Section of Nephrology, University of Modena and Reggio Emilia, via del Pozzo 71, 41124 Modena, Italy
4 Clinic of Infectious Diseases, University Hospital of Modena, Modena, Italy

Corresponding author:
Gaetano Alfano, MD
Surgical, Medical and Dental Department of Morphological Sciences, Section of Nephrology, University Hospital of Modena and Reggio Emilia, via del Pozzo, 71
41124 - Modena (Italy)
E-mail: gaetano.alfano@unimore.it
ORCID: 0000-0003-0591-8622

 

Abstract

Introduction: Some hemodialysis patients are reluctant to undergo COVID-19 vaccination for the fear of developing adverse events (AEs). The aim of this study was to verify the safety of the mRNA-1273 vaccine in hemodialysis patients.

Methods: We conducted a retrospective analysis of in-center hemodialysis patients who underwent mRNA-1273 vaccine from March 1st to April 30th, 2021. All AEs occurring after the first and the second doses were collected and classified as local or systemic.

Results: Overall, 126 patients on chronic maintenance dialysis without a prior COVID-19 diagnosis were vaccinated with two doses of mRNA-1273 vaccine. Mean age was 68 (IQR, 54,7-76) years and 53.6% of patients were aged ≥65 years. During the observational period of 68 (IQR, 66-70) days, AEs occurred in 57.9% and 61.9% of patients after the first dose and second dose, respectively. The most common AEs were: injection-site pain (61.9%), erythema (4.8%), itching (4.8%), swelling (16.7%), axillary swelling/tenderness (2.4%), fever (17.5%) headache (7.9%), fatigue (23.8%), myalgia (17.5%), arthralgia (12.7%), dyspnoea (2.4%), nausea/vomiting (7.1%), diarrhoea (5.6%), shivers (4%) and vertigo (1.6%). The rates of local AEs were similar after the first and second doses (P=0.8), whereas systemic AEs occurred more frequently after the second dose (P=0.001). Fever (P=0.03), fatigue (P=0.02) and nausea/vomiting (P=0.03) were significantly more frequent after the second dose of the vaccine. There were no age-related differences in the rate of AEs. Overall, vaccine-related AEs in hemodialysis patients seem to be lower than in the general population.

Conclusion: The RNA-1273 vaccine was associated with the development of transient AEs after the first and second doses in patients on chronic maintenance hemodialysis. They were mostly local, whereas systemic AEs were more prevalent after the second dose. Overall, all AEs lasted for a few days, without any apparent sequelae. 

Keywords: COVID-19, mRNA-1273, safety, vaccine, hemodialysis, HD, side effects, SARS-COV-2

Introduction

The Coronavirus Disease-2019 (COVID-19) is a novel infectious disease that carries a high burden of mortality and morbidity worldwide [1–3]. In the absence of a specific treatment for COVID-19, vaccination is currently the most effective strategy to prevent this disease [4]. Highly effective vaccines against SARS-CoV-2 infection have been developed and administered globally for a full-vaccine coverage strategy. To attain the goal of reducing mortality, current policies prioritize the vaccination of frail populations, including patients on maintenance hemodialysis [5]. This group of patients is particularly at risk of COVID-19-related complications because includes subjects with advanced age and compromised immunity [6–8], moreover, the thrice-a-week in-center haemodialytic treatment carries a high risk of cluster infection [9,10]. For these reasons, the immunization of hemodialysis patients has been recognized as a public health priority worldwide and a mass vaccination with RNA-platform such as mRNA-1273 vaccine (previously known as vaccine Moderna) has been soon conducted after the release of regulatory agencies’ authorization. Safety and efficacy of mRNA-1273 vaccine have been tested in phase III clinical trial (ClinicalTrials.gov n. NCT04470427) recruiting 30.351 participants. The promising results showed 94.1% efficacy at preventing Covid-19 illness, including severe disease [11,12].

Vaccine-related adverse events (AEs) were usually mild or moderate in intensity and resolved within a few days [11]. The most commonly AEs were injection-site pain (92%), fatigue (70%), headache (64.7%), myalgia (61.5%), arthralgia (46.4%), shivers (45.4%), nausea/vomiting (23%), axillary swelling/tenderness (19.8%), fever (15.5%), swelling (14.7%) and erythema (10%).

Nevertheless, the fear of developing vaccine-related symptoms led patients to deny vaccination or additional booster doses. A recent nationwide vaccine acceptability survey conducted in 150 facilities in the United States reported that about half of patients who were vaccine-hesitant expressed concerns about vaccine-side effects [13]. This perception is contradicted by recent vaccine safety data reporting the incidence of severe AEs was similar in mRNA-1273 (1.0%, 147 events) and placebo (1.0%, 153 events) groups during the study period [14]. However, no studies have been conducted until now to evaluate the reactogenicity of the mRNA-1273 vaccine in patients on maintenance dialysis. To inform public health and clinical practice of the potential AEs of mRNA-1273 vaccine, we reported the symptoms occurring in the post-vaccine period in a cohort of hemodialysis patients.

 

Methods

The study population included patients aged ≥18 years on chronic maintenance hemodialysis at the University Hospital of Modena, Italy. Anti-SARS-CoV-2 vaccination was performed between March 1st and April 30th 2021 in all patients without a prior COVID-19 diagnosis and without signs of ongoing infection who provided written consent. All charts of these patients were reviewed retrospectively. This study has been authorized by the local Ethical Committee of Emilia Romagna (n. 839/2020).

RNA-1273 vaccine contains a molecule of mRNA carrying instructions encoding the spike protein, a protein on the surface of the SARS-CoV-2 virus which the virus needs to enter the body’s cells. Once the human cells have produced the spike protein, the immune system recognizes this protein as foreign and produces antibodies and activates T cells to attack it.

This vaccine was found to be safe and effective (94.1%) in preventing symptomatic, laboratory-confirmed COVID-19 in a large, randomized-controlled trial [11] and subsequent observational studies [15,16]. To facilitate its availability and its use, the Food and Drug Administration (FDA) and the European Medicine Agency issued an emergency use authorization in the United States (December 2020) and Europe (January 2020), respectively [14,17].

In our patients, RNA-1273 vaccine was administered as two intramuscular injections, 28 days apart, by dialysis nurses. Injection of the vaccines was provided 30 minutes before the start of the dialysis session on the non-arteriovenous fistula arm. To optimize the number of vaccine doses, some patients were vaccinated at the end of the dialysis session if no hemodialysis-associated complications (hypotension, nausea, vomiting) had occurred during the treatment. Patients were monitored on-site for at least 15 minutes after the vaccine injection. Subjects who had severe allergic reactions or any type of immediate allergic reaction to drugs were monitored for at least 30 minutes. Anticoagulant therapy was left unchanged when vaccination was performed before the dialysis session.

Adverse events

AEs were considered related to the vaccine when they occurred soon after the vaccination. The monitoring of local and systemic adverse events occurred for 7 days after each injection. The duration of the side effects was counted as a whole 24-hour period. Fever was classified as a symptom only when body temperature was above 37.5° C. The definition “any local AR” or “any systemic AR” denotes the number of patients with any local or systemic adverse reaction, respectively. Multiple ARs in the same patient were considered as a single event.

Statistical analysis

Baseline characteristics were described using median and interquartile range (IQR) or mean and standard deviation (SD). The percentage was used to describe categorical variables. The Student’s t-test and chi-square or Fisher’s test were used to comparing continuous compare and categorical variables between groups, respectively.

A p value of <0.05 was considered statistically significant. All statistical analyses were performed using the SPSS 24® statistical software.

 

Results

The RNA-1273 vaccine was administered by the dialysis healthcare workers to 126 patients (59.4%) of the 212 patients who regularly received hemodialysis. Sixteen (7.5%) patients refused vaccination for non-religious reasons. The remaining 70 (33%) patients underwent vaccination in other vaccination hubs and therefore were not enrolled in our study.

The baseline characteristics of participants are shown in Table I. The median age was 68 (IQR, 54.7-76) and more than half of the patients (53.6%) were aged ≥65 years. Seventy-one patients were male (53.6%) and the majority of the patients were of Caucasian origin (87.3%). The median observation time from the second dose of the vaccine to the end of the study was 68 (IQR, 66-70) days.

Basal characteristics All patients (n =126)
Age (yr) 68 (54.7-76)
range 19-92
≥65 yr (%) 71 (56.3)
Males, n. (%) 71 (56.31)
Ethnic origin, n. (%)
Caucasian 110 (87.3)
African 15 (11.9)
Hispanic 1 (0.8)
Etiology of ESRD, n. (%)
Nephrosclerosis 54 (42.9)
Glomerulonephritis 26 (20.6)
Diabetes 14 (11.1)
ADPKD 4 (3.2)
Nephrotoxic 4 (3.2)
Pyelonephritis 4 (3.2)
Interstitial 3 (2.4)
HIVAN 2 (1.6)
Others 10 (7.9)
NA 5 (4)
HD treatment schedule, n. (%)
3 times per week 115 (91.2)
2 times per week 7 (5.5)
4 times per week 4 (3.1)
Infectious disease, n. (%)
HBV 3 (2.3)
HCV 3 (2.3)
HIV 2 (1.5)
Time elapsed from the first to the second dose of vaccine, day 28 (28-28)
Follow-up, day 68 (66-70)
Note: ESRD denotes end-stage renal disease; HBV, hepatitis B virus; HCV, hepatitis C virus
Table I: Demographic and clinical characteristics of hemodialysis patients who underwent RNA-1273 vaccine

First dose

After the first dose of RNA-1273 vaccine, local AEs occurred in 68 (53,9%) hemodialysis patients whereas systemic AEs in only 20 of them (15.8%). As shown in Figure 1, the most common local symptoms were injection-site pain (50.7%) followed by local swelling (9.5%), erythema (3.1%) and itching (3.1%).

Fatigue (11.1%), myalgia (7.9%) fever (5.1%) and arthralgia (5.1%) were the most common systemic AEs experienced by hemodialysis patients.

Second dose

The second dose was associated with local (51.6%) and systemic (34.1%) symptoms. The most common local AEs were injection site pain (47.6%) followed by local swelling (8.7%) and itching (3.9%). Systemic AEs included fatigue (22.2%), fever (14.2%) and myalgia (15.07%) (Figure 1).

Figure 1. Patients who experienced AEs after the first and second dose of vaccination. The asterisks denote p <0.05
Figure 1. Patients who experienced AEs after the first and second dose of vaccination. The asterisks denote p <0.05

Difference between first and second dose

The time elapsed between the first and the second dose was 28 days (IQR, 28-28). No differences were found in terms of local AEs between the first and second dose (P=0.8), whereas the second dose was significantly associated with more systemic AEs than the first (P=0.001).

As detailed in Table II and Figure 1, fever (P=0.033), fatigue (P=0.02) and nausea/vomiting (P=0.03) occurred more frequently after the second dose of vaccine.

Seventy-three (57.9%) patients reported at least one AE after the first dose and 78 (61.9%) at least one AE after the second dose.

Analysis of the data detected statistically significant differences in the duration of axillary swelling/tenderness and diarrhea between the first and second doses of vaccine. In both cases, these symptoms lasted longer after the second dose of the vaccine (Table III). No differences in terms of symptoms were found between younger participants (18 to <65 years of age) and older participants (≥65 years of age) (Supplementary figures 1-2).

  First dose Second dose p value
Any local AR, n. (%) 68 (53.9) 65 (51.5) 0.80
Pain, n. (%) 64 (50.7) 60 (47.6) 0.70
Erythema, n. (%) 4 (3.1) 4 (3.1) >0.99
Itching, n. (%) 4 (3.1) 5 (3.9) >0.99
Swelling, n. (%) 12 (9.5) 11 (8.7) >0.99
Axillary swelling/tenderness, n. (%)* 2 (1.5) 4 (3.1) >0.99
Any systemic AR, n. (%) 20 (15.8) 43 (34.1) 0.001
Fever, n. (%) 7 (5.1) 18 (14.2) 0.03
Headache, n. (%) 3 (2.3) 8 (6.3) 0.21
Fatigue, n. (%) 14 (11.1) 28 (22.2) 0.02
Myalgia, n. (%) 10 (7.9) 19 (15) 0.11
Arthralgia, n. (%) 7 (5.1) 14 (11.1) 0.17
Dispnea, n. (%) 2 (1.5) 2 (1.5) >0.99
Nausea/vomiting, n. (%) 3 (2.3) 7 (5.5) 0.03
Diarrhea, n. (%) 2 (1.5) 5 (3.9) 0.44
Chills, n. (%) 4 (3.1) 4 (3.1) >0.99
Vertigo, n. (%) 2 (1.5) 1 (0.7) >0.99
Other, n. (%) 2 (1.5) 6 (4.7) 0.28
* Localized axillary swelling or tenderness ipsilateral to the vaccination arm
Table II: Rate of AEs after the first and second dose
  Duration of AEs in days
  First dose
mean (±SD)		 Second dose
mean (±SD)		 p value
Pain 1.96 (1.02) 2.16 (1) 0.28
Erythema 1.75 (0.95) 3 (1.4) 0.2
Itching 2 (0.81) 2 (0.7) >0.99
Swelling 1.75 (0.9) 2.27 (1.3) 0.26
Axillary swelling/tenderness* 1 (0) 3.3 (1.2) 0.07
Fever 1.14 (0.37) 1.22 (0.4) 0.65
Headache 1.33 (0.57) 2 (0.5) 0.10
Fatigue 1.85 (0.86) 2.03 (1) 0.58
Myalgia 1.8 (0.78 2.21 (1) 0.24
Arthralgia 2 (0.8) 2.42 (1.1) 0.32
Dispnea 2 (1.4) 2.5 (2.1) 0.81
Nausea/vomiting 1.33 (0.57) 1.57 (0.8) 0.61
Diarrhea 1 (0) 2.2 (0.4) 0.016
Chills 1.75 (0.5) 2.5 (1) 0.22
Vertigo 1.5 (0.7) 3 0.33
* Localized axillary swelling or tenderness ipsilateral to the vaccination arm.
Table III: Duration of AEs after the first and second doses
Suppl. figure 1: Stratification according to the age of patients who experienced AEs after the first dose of vaccination
Suppl. figure 1: Stratification according to the age of patients who experienced AEs after the first dose of vaccination
Suppl. figure 2: Stratification according to the age of patients who experienced AEs after the second dose of vaccination
Suppl. figure 2: Stratification according to the age of patients who experienced AEs after the second dose of vaccination

Completed vaccination cycle

Overall, 71.4% of patients experienced vaccine-related AEs. In particular, the most commonly reported AEs were: injection-site pain (61.9%), erythema (4.8%), itching (4.8%), swelling (16.7%), axillary swelling/tenderness (2.4%), fever (17.5%) headache (7.9%), fatigue (23.8%), myalgia (17.5%), arthralgia (12.7%), dyspnoea (2.4%); nausea/ vomiting (7.1%), diarrhoea (5.6%), shivers (4%) and vertigo (1.6%).

Management of AEs occurred in outpatient settings without the need for hospitalization.

Comparing these findings to the data of the previously mentioned phase III randomized trial [11,12] shows that hemodialysis patients reported a lower rate of AE compared to the general population after the first (57.9% vs. 84.2%) and the second dose (61.9% vs. 88.6%).

Only one patient had herpes zoster reactivation after one week from the first dose. It healed after administering specific antiviral therapy. No cases of vein thrombosis or myocarditis were detected after vaccination in our cohort of patients.

 

Discussion

The mRNA-1273 vaccine is an effective tool to prevent the severe consequences of COVID-19. This type of vaccine, based on RNA platform technology, has shown short- and long-term safety and efficacy in preventing symptomatic, laboratory-confirmed COVID-19 in a phase III trial [11,12] and post-marketing studies [15,16]. Similar to other vaccines, RNA-1273 is associated with mild-moderate local and systemic AEs. Generally, these side effects develop within a few days after vaccination as a sign of an effective immune response against the foreign protein.

At present, the reactogenicity of the mRNA-1273 vaccine is unknown in the hemodialysis population, given their exclusion from the pre-marketing clinical trial. The low response rate to the vaccine and the high rate of COVID-19 infection after vaccination [18,19] support the hypothesis that the rate of AEs might be even lower than the general population because this cohort of patients is believed to have defects in humoral and cellular immunity.

In our study, we found that the mRNA-1273 vaccine was associated with local and systemic AEs in patients on in-center maintenance hemodialysis. About three-quarters (71.4%) of our patients experienced some type of AEs after the completion of the dual-dose SARS-CoV-2 vaccination. The rate of local reactions was higher than systemic AEs for both doses, without any statistically significant differences between the first and the second doses.

Injection-site pain, fatigue and myalgia were the most common side effects reported by our patients. Overall, these symptoms were transient and recovery occurred without sequelae within 2 days, on average, from the injection. As expected, the immune system of our patients, sensitized to the foreign protein, had a more robust response with the delivery of the second dose. A higher rate of AEs including fever (14.2% vs 5.1%), fatigue (22.2% vs 11.1%), myalgia (11.1% vs 22.2%), arthralgia (11.1% vs 5.1%) and headache (6.3%vs 2.3%) was indeed observed after the administration of the second dose. No cases of vein thrombosis or myocarditis were detected after vaccination in our cohort of patients.

We also investigated the age-related reactogenicity of RNA-1273 in our patients, because injection-site and systemic AEs after this vaccine are shown elsewhere to be slightly less frequent in older participants than in younger ones. Our findings show that the rate and the duration of AEs were similar between the younger (18 to 64 years) and older (65-84 years) hemodialysis patients. The reasons why the RNA-1273 vaccine elicited no age-related differences in the development of AEs are unclear. Likely, the burden of immunodepression induced by ESRD heavily affects the immune system of hemodialysis patients and minimizes the differences due to aging.

Taking all together, mild to moderate vaccine-related AEs are frequent in hemodialysis patients and, consequently, healthcare workers in the dialysis units must learn to cope with them. Generally, the detection of severe systemic symptoms (i.e., fever, dyspnoea, nausea or vomiting) requires immediate attention because these symptoms are common to a large spectrum of conditions including infections, fluid overload, and electrolytes disturbance as well as COVID-19. Thus, we suggest a prudential behavior in hemodialysis patients presenting with fever and fatigue after vaccination, in order to prevent a potential COVID-19 outbreak in the dialysis unit.

Lastly, we noted a low rate of AEs in our cohort of hemodialysis patients after the first dose (57.9% vs. 84.2%) and second dose (61.9% vs. 88.6%) when compared to the data reported in the general population. This low-level reactogenicity could be partially due to the burden of comorbidities, advanced age and suboptimal immune response of hemodialysis patients against SARS-CoV-2 antigen. In support of this hypothesis, there is evidence that the effectiveness of hepatitis B [20], influenza [21] and SARS-CoV-2 vaccination [19,22] is reduced in this frail population.

Some limitations of the study should be enunciated. The retrospective nature of the analysis and the small sample size could lead to unintended bias in the correct estimation of vaccine-related AEs. Measure of AEs magnitude were not collected in our patients. With regard to the severity of AEs, no patients required acute hospital in-patient care after the administration of the vaccine. Among the strengths of this study, our findings provide key information for healthcare workers to plan active surveillance on hemodialysis patients. This is particularly important for the management of hemodialysis patients since multiple doses of the vaccine are required to achieve optimal immunogenicity and efficacy.

 

Conclusion

In our experience, the RNA-1273 vaccine was associated with the development of transient AEs after the first (57.9%) and second dose (61.9%) in patients on chronic maintenance dialysis. These AEs were mostly local, whereas systemic AEs were more common after the second dose of vaccine than the first. The symptoms lasted for a few days, without any apparent consequences. These data confirm the safety of the RNA-1273 vaccine in hemodialysis patients and support the promotion of COVID-19 vaccination in hesitant patients.

 

Acknowledgments

Special thanks are due to F. Olmeda, S. Perrone and L. Stipo, the nephrologists who faced the COVID-19 pandemic at the Dialysis Unit of Modena.

 

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“Naked” exit-site for peritoneal dialysis catheters

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Antonino Previti

Antonino Previti1, Umberto Savi2, Paolo Lentini3, Andrea Bandera2

1 UOS Nefrologia e Dialisi, Ospedale Alto Vicentino, Santorso (VI), Italia
2 UOC Nefrologia e Dialisi, Ospedale San Martino, Belluno (BL), Italia
3 UOC Nefrologia e Dialisi, Ospedale San Bassiano, Bassano del Grappa (VI), Italia

Corrispondenza a:
Dr. Antonino Previti,
UOS Nefrologia e Dialisi, Ospedale Alto Vicentino
36014 Santorso (VI), Italy
Tel: +39 0445 571250
Email: antonino.previti@aulss7.veneto.it

 

Abstract

Exit site infections (ESI) and peritoneal catheter tunnel infections are strongly associated with peritonitis. Alternative exit-site dressings can include the use of water and soap and the absence of sterile gauze. This article reports our experience with “naked” exit-sites, meaning without any kind of gauze to cover them. From January 2017 to October 2020, we enrolled 38 patients of the Nephrology and Dialysis Unit of the “San Martino” Hospital in Belluno. Nine of these patients had a “naked” exit-site. At the end of the study, no significant differences were found in the percentage of ESI-free patients, in the incidence rate of ESI, in the relative risk of developing ESI and in the incidence rate of peritonitis.

Keywords: peritoneal dialysis, exit-site dressing, exit-site infections

Sorry, this entry is only available in Italian.

Introduzione

Le peritoniti nei pazienti in trattamento dialitico peritoneale (DP) sono responsabili di circa un quarto dei drop-out dalla metodica [1]. Le infezioni dell’exit-site e del tunnel del catetere peritoneale (ESI) sono fortemente predisponenti per peritoniti [2], per tale ragione le linee guida della Internationanl Society of Peritoneal Dialysis (ISPD) hanno più volte enfatizzato la necessità di un’attenta cura dell’emergenza cutanea del catetere [3,4]. Tra le possibili medicazioni dell’exit-site vanno considerate come valide alternativa, specie in soggetti con tendenza a reazioni allergiche ai materiali delle medicazioni, il semplice utilizzo di acqua e sapone [5] e l’assenza di garze a coperture. Quest’ultima opzione è contemplata sia nella gestione dei cateteri venosi centrali con cuffia e tunnel sottocutaneo [6] che in un recente studio prospettico, randomizzato e controllato di Mushahar et al. [7], peraltro citato nelle stesse linee guida ISPD. Il presente articolo riporta la nostra esperienza con exit-site “nudo”, intendendo con tale termine un exit-site del catetere peritoneale privo di alcuna medicazione a copertura.

 

Metodi

Nello studio in oggetto, di tipo osservazionale prospettico, è stata presa in esame la coorte di pazienti in DP afferenti all’UOC di Nefrologia e Dialisi dell’Ospedale “San Martino” di Belluno, AULSS1 DOLOMITI, da gennaio 2017 ad ottobre 2020. Tale corte comprendeva sia i pazienti già in trattamento che tutti i nuovi pazienti incidenti. Sono stati arruolati nel braccio ad exit-site nudo tanto i pazienti già in medicazione standard, ma con reazioni cutanee ai materiali utilizzati, quanto pazienti naive al trattamento dialitico peritoneale. In questi ultimi soggetti ogni valutazione atta all’arruolamento è stata eseguita al termine del periodo di break in.

La medicazione standard adottata dai pazienti del centro prevedeva disinfezione con ipoclorito di sodio 10% (Amuchina®), protezione dell’exit-site con garze sterili, copertura con medicazione in poliuretano, sterile, trasparente, impermeabile all’acqua (IV3000®). Il rinnovo della medicazione avveniva 2 volte a settimana, più ulteriori rinnovi in caso di medicazione bagnata o non adeguatamente adesa alla cute.

I pazienti eleggibili per exit-site “nudo” dovevano soddisfare tutti i seguenti criteri:

  1. presenza di catetere peritoneale a doppia cuffia
  2. distanza della cuffia esterna dall’exit-site >2 cm
  3. sinus lievemente invaginato, rivestito da cute sana e con inclinazione di 45° circa [8]
  4. assenza di infezioni della cuffia esterna e del tunnel in atto
  5. assenza di obesità (BMI <30), addome pendulo o adipe con “soffocamento” dell’exit-site

I criteri 2 e 4 erano anche confermati con ecografia, eseguita sempre dal medesimo operatore con esperienza ecografica e mediante Esaote MyLab™Five con sonda LA523 (lineare 13-4 MHz). Ulteriori criteri minori, non vincolanti per l’eleggibilità del paziente, erano l’assenza di diabete mellito e di cirrosi epatica. La cura dell’exit-site “nudo” prevedeva:

  1. lavaggio quotidiano della cute intorno al sinus con acqua e sapone antisettico (clorexidina digluconato 4%)
  2. asciugatura del sinus con garza sterile
  3. utilizzo di biancheria intima di cotone da sostituire quotidianamente
  4. ancoraggio del catetere alla cute con un cerotto per evitare trazioni dell’exit-site

Il controllo di tutti gli exit-site è stato effettuato secondo i criteri ISPD [4] ed adottando lo score modificato di Schaefer et al. [9] proposto in tale linea guida; veniva definito ESI un exit-site con punteggio ≥4 o con secrezione purulenta isolata. Se presente sospetto clinico veniva eseguito l’esame colturale ed il tunnel del catetere peritoneale veniva valutato ecograficamente. Era considerato suggestivo di infezione la presenza di una falda ipoecogena >2 mm intorno al catetere [10]. La terapia antibiotica è stata attuata secondo protocollo del centro, il follow-up ecografico dei tunnel infetti e le indicazioni alla rimozione del catetere hanno seguito i criteri proposti da Vychytil et al. [11].

I pazienti in medicazione standard, ma con reazioni cutanee ai materiali, a cui veniva proposto lo switch ad exit-site “nudo” erano sottoposti ad esame clinico ed ecografico volto ad escludere la presenza di ESI al momento dell’arruolamento.

Sia per il braccio sottoposto ad exit-site “nudo” che per il braccio controllo con medicazione standard è stato considerato come end point primario dello studio il tasso d’incidenza di ESI, mentre come end point secondario è stato preso in esame il tasso d’incidenza di peritoniti.

I dati sono stati espressi sia in termini di media e deviazione standard che in termini di mediana e 1°-3° quartile; sono stati quindi confrontati con test non parametrico di Mann-Whitney e con test esatto di Fisher in presenza di variabili categoriche. Il rischio di sviluppare infezione dell’exit-site viene mostrato con curva di sopravvivenza di Kaplan-Meier. La significatività statistica è considerata per p <0,05.

 

Risultati

Sono stati presi in esami complessivamente 38 pazienti. Di questi, 9 sono stati avviati ad exit-site “nudo”, 2 per switch da medicazione standard e 7 per avvio diretto dopo break in. Le caratteristiche cliniche e gli eventi infettivi dei due sottogruppi sono riportati in Tabella I e II rispettivamente.

  Medicazione standard Exit-site “nudo” p
N. pazienti 31 9
Maschi (%) 25 (80,6) 4 (44,4) <0,05
Età (anni)(media±DS) 62,8±14,5 67,4±6,9 0,16
Età (anni) (mediana (1° – 3°q)) 64 (58-73) 69 (69-70) 0,52
BMI (media±DS) 25,0±4,7 23,2±5,5 0,38
BMI (mediana (1° – 3°q)) 24,9 (22,1-27,8) 25,2 (20,9-26,8) 0,65
Diabete mellito (%) 10 (31,2) 1 (11,1) 0,21
Cirrosi epatica (%) 3 (9,7) 1 (11,1) 0,90
N. pazienti già in DP ad inizio osservazione 16 2
Età dialitica dei pazienti già in DP ad inizio osservazione (mesi)(media+DS) 40,8±26,4 45,8±14,1 0,55
Legenda: DS, deviazione standard
Tabella I: Caratteristiche cliniche

 

  Medicazione standard Exit-site “nudo” p
Tempo di follow-up cumulativo (mesi) 512,8 150,0
Tempo di follow-up per paziente (mesi)(media+DS) 16,5±14,9 16,7±15,3 0,97
Pazienti ESI-free (%) 24 (77,4) 8 (88,9) 0,45
N. ESI (exit-site e/o tunnel) 8 1 0,35
Frequenza (episodi/100 pazienti/anno) 18,7 8,0 –
S.aureus (%) 5 (62,5) 1 (100,0) –
MRSA/MRSE (%) 1 (12,5) 0 (0,0) –
Altri gram positivi (%) 0 (0,0) 0 (0,0) –
P.aeruginosa (%) 1 (12,5) 0 (0,0) –
Altri gram negativi (%) 1 (12,5) 0 (0,0) –
Funghi (%) 0 (0,0) 0 (0,0) –
N. peritoniti 5 2 0,67
Frequenza (episodi/100 pazienti/anno) 11,7 16,0 –
S.aureus (%) 1 (20,0) 0 (0,0) –
MRSA/MRSE (%) 1 (20,0) 0 (0,0) –
Altri gram positivi (%) 2 (40,0) 0 (0,0) –
P.aeruginosa (%) 1 (20,0) 0 (0,0) –
Altri gram negativi (%) 0 (0,0) 0 (0,0) –
Funghi (%) 0 (0,0) 0 (0,0) –
No crescita/No coltura (%) 0 (0,0) 2 (100,0) –
N. rimozioni del catetere peritoneale 5 1
ESI non rensponder 3 0
Peritonite non responder 1 1
Legenda: DS, deviazione standard; MRSA/MRSE, methicillin resistant staphylococcus aureus / methicillin resistant staphylococcus epidermidis
Tabella II: Eventi infettivi

Il periodo di osservazione ha compreso complessivamente 662,8 mesi-paziente di follow-up, nei quali abbiamo registrato 9 episodio di ESI, di cui 2 con estensione al tunnel sottocutaneo, e 7 peritoniti, di cui solo 1 in presenza di ESI. Sono stati rimossi complessivamente 6 cateteri peritoneali, di cui 5 per causa infettiva.

Al termine di tale periodo, fra i pazienti in medicazione standard, 24 (77,4%) si sono mantenuti ESI-free, mentre nel gruppo in exit-site “nudo” 8 (88,9%); tale differenza non ha raggiunto livelli di significativa statistica. Il tasso di incidenza di ESI è stato di 18,7 episodi/100 pazienti/anno per il gruppo con medicazione standard e di 8,0 per quello in exit-site “nudo”, anche in questo caso però non si è raggiunta la significatività statistica. Il 66,7% delle infezioni dell’exit-site sono state da attribuire a Stafilococcus aureus meticillino sensibile. Il tasso di incidenza di peritoniti è stato simile fra i due gruppi (medicazione standard 11,7 vs 16 episodi/100 pazienti/anno exit-site “nudo”, p = 0,67). Il ricorso ad exit-site “nudo” non ha mostrato alcun effetto statisticamente significativo sul rischio di sviluppare ESI (RR 0,43; IC 95% 0,04-4,04) (Figura 1).

Figura 1: Curve di Kaplan-Meier per exit-site "nudo" (blu) e con medicazione standard (rosso)
Figura 1: Curve di Kaplan-Meier per exit-site “nudo” (blu) e con medicazione standard (rosso)

 

Discussione

Il trattamento dialitico peritoneale espone il paziente ad un non trascurabile rischio infettivo, causa anche di drop-out dalla metodica; per tale motivo le linee guida ISPD sottolineano l’importanza di una rigorosa cura dell’emergenza cutanea del catetere peritoneale. È ampia la letteratura che esplora le diverse possibilità di medicazioni dell’exit-site. Al contrario sono meno numerosi gli studi che valutano l’ipotesi di una “non-medicazione” caratterizzata dall’assenza di garze poste a protezione del sinus [12].

Nel 1984, in un piccolo studio randomizzato e controllato, Starzomski segnalava l’assenza di significative differenze infettive nei soggetti con o senza medicazione esterna [13]. Successivamente, Twardowski affermava che: “Late colonization, after the healing process is completed, is inevitable and mostly harmless, provided that the defence mechanisms are intact. Almost all healed catheter sinuses are colonized by bacteria”. L’Autore proponeva ai propri pazienti la pulizia della cute con acqua e sapone e dava loro la possibilità di omettere l’applicazione di una garza a protezione dell’exit-site ad un anno dal posizionamento del catetere [14]. Nel già citato studio di Mushahar et al., gli autori ipotizzano come una medicazione coperta non sia dotata di per sè di un effetto inibitorio sulla crescita dei microrganismi ma, al contrario, possa fornire un ambiente umido per una crescita batterica accelerata. Il possibile ruolo del clima caldo umido sulla proliferazione batterica era già stato evidenziato nei lavori di Alves et al. [15] e Stinghen et al. [16].

 

Conclusioni

Negli anni ultimi anni si assiste sempre più spesso alla presenza di pazienti privi di care-giver o alla comparsa di reazioni cutanee da cerotto. Queste esperienze, di concerto alla prassi di considerare la dialisi peritoneale come la prima opzione dialitica del nostro centro, ci hanno condotto gioco forza all’utilizzo dell’exit-site “nudo”. Con il presente lavoro abbiamo voluto esaminare la sicurezza di una procedura standardizzata, applicata in modo più estensivo, capace di identificare criteri chiari per l’eleggibilità dei pazienti e le modalità per la cura del sinus.

I criteri per l’arruolamento nel braccio ad exit-site “nudo” generano certamente un bias di selezione, ma tale scelta è stata compiuta con l’intenzione di ottenere risultati scevri da pre-esistenti anomalie del sinus o del catetere peritoneale. Per ragioni di safety del paziente, è stato lasciato al giudizio clinico la scelta di arruolare soggetti affetti da diabete mellito o cirrosi epatica [17,18,19]. L’esperienza documentata supporta l’ipotesi di una non inferiorità di tale approccio rispetto allo “standard care” di una medicazione del catetere peritoneale. Con i limiti dovuti all’esiguità del campione ed alla metodica dello studio, i risultati ottenuti ci appaiono confortanti in merito all’utilizzo dell’exit site “nudo”. Nel complesso, alla luce dei dati collezionati e dei feedback ottenuti dal personale e dai pazienti, la nostra esperienza può ritenersi positiva e meritevole di un più ampio campione e di un più esteso follow-up.

 

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Acute severe respiratory distress in chronic haemodialytic patients affected by SARS-CoV-2 pneumonia: prevalence and associated factors. A single-centre experience from Cardarelli Hospital in Naples (Italy)

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Valerio Bertino

Valerio Bertino1, Olga Credendino1, Livia Sorrentino1, Pietro Alinei1, Deborah Avino1, Marianna Bencivenga1, Claudia Coppola1, Marco Del Prete1, Tito Di Muro1, Ciriana Evangelista1, Paolo Giannattasio1, MariaRosaria Iannuzzi1, Giacomo Lus1, Raffaele Meo1, Davide Stellato1, Francesca Iacobellis2, Luigia Romano2, Valentina De Angelis3, Margherita Perrotta4, Silvio Borrelli4

1 Unità di Nefrologia dell’Azienda Ospedaliera di Rilievo Nazionale “Antonio Cardarelli”, Napoli, Italia
2 Dipartimento di Radiologia Generale e di Urgenza dell’Azienda Ospedaliera di Rilievo Nazionale “Antonio Cardarelli”, Napoli, Italia
3 Servizio di Radiologia “N.S. di Lourdes” Massa di Somma (Napoli), Italia
4 Unità di Nefrologia dell’Università degli studi della Campania “Luigi Vanvitelli”, Napoli, Italia

Corrispondenza a:
Valerio Bertino
UO Nefrologia e Dialisi, AORN Cardarelli di Napoli
Via A.Cardarelli, 9
80131 – Napoli
E-mail: valeriobertino@gmail.com

 

Abstract

Background: SARS‑CoV‑2-induced severe acute respiratory syndrome is associated with high mortality in the general population; however, the data on chronic haemodialysis (HD) patients are currently scarce.
Methods: We performed a retrospective analysis to evaluate the onset of acute respiratory distress syndrome (ARDS) in patients with SARS‑CoV‑2-induced interstitial pneumonia diagnosed by PCR test and detected by high resolution computed tomography (HRCT). For each patient, we calculated a CT score between 0 and 24, based on the severity of pneumonia. The primary outcome was the onset of ARDS, detected by P/F ratio >200. We included 57/90 HD patients (age: 66.5 ±13.4 years, 61.4 % males, 42.1% diabetics, 52.6% CV disease) treated at the Cardarelli Hospital in Naples (Italy) from 1st September 2020 to 31st March 2021. All patients were treated with intermittent HD.
Results: Patients who experienced ARDS had a more severe pneumonia (CT score: 15 [C.I.95%:10-21] in ARDS patients vs 7 [C.I.95%: 1-16] in no ARDS; P=0.015). Logistic regression showed that the CT score was the main factor associated with the onset of ARDS (1.12; 95% c.i.: 1.00-1.25), independently from age, gender, diabetes, chronic obstructive pulmonary disease, and prior CV disease. Thirty-day mortality was much greater in ARDS patients (83,3%) than in no-ARDS (19.3%).
Conclusions: This retrospective analysis highlights that HD patients affected by SARS-CoV-2 pneumonia show an increased risk of developing ARDS, dependent on the severity of CT at presentation. This underlines once again the need for prevention strategies, in primis the vaccination campaign, for these frail patients.

Keywords: SARS‑CoV‑2, acute respiratory distress syndrome, chronic haemodialysis, retrospective analysis, prevalence, associated factors

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Introduzione

Alla fine del 2019 un nuovo coronavirus, identificato poi come SARS-CoV-2, è stato riconosciuto come causa di un’elevata incidenza di polmoniti interstiziali che si erano registrati nella città di Wuhan in Cina ed in seguito tutta la provincia cinese dello Hubei. Nei primi mesi del 2020 la diffusione di tale virus è diventata globale, tanto da portare, l’11 marzo, il Direttore Generale dell’Organizzazione Mondiale delle Sanità a dichiarare lo stato di pandemia [1]. La pandemia ha avuto un significativo impatto a livello mondiale, con importanti ricadute sociali ed assistenziali, coinvolgendo milioni di persone e mettendo duramente alla prova il Sistema Sanitario di tutti paesi del mondo [2].

La principale manifestazione della malattia da COVID-19 è un’infezione respiratoria, con sintomi che variano da un minimo coinvolgimento respiratorio ad una severa polmonite con distress respiratorio acuto [3–5]. La sindrome da distress respiratorio (ARDS) rappresenta la più grave manifestazione del COVID ed è associata ad elevatissima mortalità, soprattutto nella popolazione anziana [6–8].

I pazienti affetti da End Stage Kidney Disease (ESKD) in trattamento dialitico costituiscono una popolazione particolarmente fragile per la presenza di uno stato di infiammazione cronica, di immunodepressione e dall’elevato grado di comorbidità (diabete, pregressa patologia cardio-vascolare). Tra l’altro i pazienti in trattamento emodialitico non domiciliare sono costretti all’accesso ai centri, che limita la possibilità dell’isolamento fisico, fondamentale per il controllo di questa infezione a trasmissione aerea [9–11].

La presenza di distress respiratorio nella popolazione dialitica incrementa notevolmente la loro mortalità, ma ad oggi esistono poche evidenze dei fattori associati alla comparsa dell’ARDS in questo particolare setting di pazienti. In questo studio abbiamo valutato retrospettivamente i fattori associati alla comparsa di ARDS in una popolazione dialitica affetta da polmonite da SARS-CoV-2.

 

Metodi

Questa analisi retrospettiva ha valutato i fattori associati alla comparsa di ARDS in pazienti in trattamento emodialitico cronico affetti da polmonite interstiziale da SARS‑CoV‑2, accertata tramite tampone molecolare e TC ad alta risoluzione (HRCT) del torace, afferenti all’Unità di Nefrologia presso l’ospedale Cardarelli dal 1° settembre 2020 al 31 Marzo 2021. La diagnosi di positività al COVID è stata ottenuta tramite l’utilizzo del tampone molecolare naso-orofaringeo. Tale indagine è capace di rilevare il genoma (RNA) del virus SARS-CoV-2 nel campione biologico attraverso il metodo RT-PCR. Al riscontro della positività, a tutti i pazienti veniva praticata HRCT allo scopo di ottenere uno score di gravità.

I principali pattern TC sono stati descritti in linea con la terminologia definita dalla Fleischer Society e dalla letteratura disponibile riguardante le polmoniti virali [12–14]. Le immagini TC sono state valutate per la presenza di aree opacità “a vetro smerigliato” associate o meno ad ispessimento liscio dei setti interlobulari, o a pattern “crazy paving” o associata a distorsione architetturale, presenza di aree di consolidamento, di pattern reticolare, misto o “honeycomb”.

Per la valutazione dell’entità dell’impegno polmonare si è adottato un metodo già descritto in letteratura [13,14] che suddivide ogni polmone in 6 zone, ciascuna valutata visivamente dando un punteggio da 0 a 4 sulla base del coinvolgimento polmonare. In particolare, si dava punteggio 0, se non vi era alcun coinvolgimento della zona studiata; un punteggi di 1 se il coinvolgimento era inferiore al 25%; di 2, se il coinvolgimento era tra il 25% ed il50%; di 3 se era tra il 50% ed il 75%; di 4 se il coinvolgimento superava il 75%. Il punteggio dell’interessamento parenchimale totale (CT Score) è stato quindi calcolato dalla somma dei punteggi di tutte le 6 le zone polmonari, ottenendo da un minimo di 0 a un massimo di 24 punti.

Sono stati esclusi i pazienti di cui non era disponibile HCRT, perché paucisintomatici. I principali dati demografici ed anamnestici quali età, sesso e specifiche comorbidità (ad es. diabete, patologie cardiovascolari, patologie cerebrovascolari, tumori, patologie respiratorie) sono stati raccolti mediante cartelle cliniche elettroniche.

Definizione dell’outcome

L’outcome primario era la comparsa di ARDS, definita secondo le linee guida di Berlino; la sua gravità era valuta sulla base del valore di P/F come lieve/moderata (>200) o severa (<200) [15]. I pazienti con ARDS e necessità di ventilazione assistita erano trasferiti e gestiti in rianimazione. La data di morte dei pazienti inclusi nell’analisi è stata raccolta in un secondo momento, mediante le cartelle elettroniche ospedaliere e/o database della regione Campania. Su questa base abbiamo calcolato la mortalità a 30 giorni.

Analisi statistica

Le variabili continue sono rappresentate come media ±deviazione standard oppure mediana (range interquartile) a seconda della distribuzione; le variabili categoriche come percentuale (%).

Le differenze tra i pazienti con e senza ARDS sono valutate con t-test di Student (variabili gaussiane) e con il test di Mann-Whitney (variabili non gaussiane) per dati non appaiati; il chi-quadrato è stato utilizzato per il confronto tra le prevalenze.

Per la valutazione dei fattori associati all’ARDS abbiamo eseguito una regressione logistica. I fattori inclusi a priori nel modello erano età, sesso maschile, pregressa patologia CV, diabete, BPCO e CT score. Abbiamo infine eseguito un’analisi di Kaplan Meyer per valutare la sopravvivenza a 30 giorni dei pazienti con e senza ARDS. I dati sono stati analizzati con il software statistico STATA 14.2. Le differenze erano considerate significative se p<0,05.

 

Risultati

Sono stati inclusi 57 dei 90 pazienti afferenti all’Unità di Nefrologia dell’A.O.R.N. Cardarelli tra il 1o Settembre 2020 ed il 31 Marzo 2021. Sono stati esclusi i pazienti con insufficienza renale acuta (N=26) ed i pazienti che non avevano praticato HRCT (N=2), o erano stati trasferiti presso altre strutture, o erano affetti da patologie oncologiche in fase terminale (N=5).

L’età media dei pazienti era di 66,5 ±13,4 anni, 61,4% era di sesso maschile, 42,1% era diabetico; nel 10,5% era presente una diagnosi di broncopneumopatia cronica ostruttiva e nel 52,6% un pregresso evento CV. La polmonite presentava uno CT score: <5 nel 19% dei casi, tra 5-15 nel 27%, >15 nel 54%. Tutti i pazienti erano sottoposti ad un protocollo dialitico standard che prevedeva bicarbonato dialisi intermittente con flusso di sangue adeguato alla portata della FAV o del CVC.

Il 54,4% ha presentato ARDS durante il ricovero. Nella tabella I sono riportate le principali differenze demografiche e cliniche della coorte di pazienti, stratificati sulla base della comparsa dell’ARDS. Si evidenzia che i pazienti con ARDS erano più anziani (P=0,049), mentre non vi erano differenze in termini di prevalenza per sesso maschile, diabete, pregressa patologia CV e pregressa broncopneumopatia cronica.

Overall ARDS No ARDS P
Numero di pazienti 57 31 (54,4) 26 (45,6)
Maschi (%) 61,4% 58,1 65,4 0,572
Età (media) 66,5 ±13,4 69,7 ±12,5 62,7 ±13,8 0,049
Diabete (%) 42,1 48,4 34,7 0,294
CVD (%) 52,6 64,6 38,5 0,050
BPCO (%) 10,5 6,4 15,3 0,274
Abbreviazioni: CVD: pregressa patologia cardiovascolare; BPCO: pregressa broncopneumopatia cronica
Tabella I: Principali caratteristiche cliniche e demografiche

I pazienti in cui si verificava ARDS presentavano all’HRCT di entrata uno score di polmonite maggiore di quelli senza ARDS (score: 15 [C.I.95%:10-21] vs 7 [C.I.95%: 1-16]; P=0,015). Alla regressione logistica lo score della polmonite rappresentava il principale fattore correlato alla comparsa dell’ARDS, indipendentemente dall’età, dal genere, dalla presenza di diabete, BPCO e pregressa patologia CV (tabella II).

La curva di sopravvivenza mostrava una probabilità di sopravvivenza a 30 giorni di molto inferiore nei pazienti con ARDS (figura 1): il rischio riscontrato nei 30 giorni successivi nei pazienti con ARDS era di 83,3% (n=26/31), mentre era del 19,2% nei pazienti che non avevano presentato ARDS (n=5/26).

  Odds Ratio I.C. 95% P
Sesso maschile 0,41 (0,07-2,46) 0,327
Età (anni) 1,03 (0,96-1,10) 0,470
Diabete 1,03 (0,07-2,46) 0,936
CVD 3,13 (0,52-18,9) 0,212
BPCO 0,17 (0,01-2,34) 0,186
Score polmonite 1,12 (1,00-1,25) 0,047
Abbreviazioni: CVD: pregressa patologia cardiovascolare; BPCO: pregressa broncopneumopatia cronica
Tabella II: Regressione logistica dei fattori associati ad insorgenza di ARDS in pazienti in trattamento emodialitico cronico
Figura 1: Curva di sopravvivenza dei pazienti con ARDS (linea continua) vs no ARDS (linea tratteggiata)
Figura 1: Curva di sopravvivenza dei pazienti con ARDS (linea continua) vs no ARDS (linea tratteggiata)

 

Discussione

Questa analisi retrospettiva dell’Unità di Nefrologia dell’ospedale Cardarelli di Napoli evidenzia che i pazienti in trattamento emodialitico cronico affetti da polmonite interstiziale secondaria ad infezione da coronavirus hanno un elevato rischio di ARDS (n=31 casi di ARDS; 54,4%) che si associa ad un’elevata mortalità a 30 giorni (n=26; 83,3%).

Il tasso di letalità nell’intera coorte risulta estremamente elevato (n=31 pazienti deceduti a 30 giorni; 54,4%), se confrontato a quello ottenuto in analoghi studi sulla popolazione generale e sulla popolazione dialitica. Infatti, a gennaio del 2021 il tasso di letalità nella popolazione generale in Campania era del 1,7% [16], mentre i dati del registro dell’ERA-EDTA mostravano un tasso di letalità nei pazienti ospedalizzati intorno al 26% e nei pazienti in trattamento emodialitico intorno al 21% [17].  

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Psychological evaluation of patient on chronic dialysis treatment: comparison between home and hospital replacement techniques

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Francesca Manari

Francesca Manari1, Lorenzo Di Liberato2, Mario Bonomini1

1 Dipartimento di Medicina e Scienze dell'Invecchiamento, Università degli Studi G. D'Annunzio di Chieti-Pescara, UOC Clinica Nefrologica, P.O. SS. Annunziata, Chieti, Italia
2 UOSD Dialisi, P.O. SS. Annunziata, Chieti, Italia

Corrispondenza a:
Francesca Manari
Dipartimento di Medicina e Scienze dell'Invecchiamento
Università degli Studi G. D'Annunzio
Via dei Vestini, 66100 Chieti
Tel. 3208861478
E-mail: mailto:francesca.manari@unich.it

 

Abstract

The psychologist’s work at the Nephrology and Dialysis Unit of SS. Annunziata Hospital in Chieti begins at the early stages of chronic kidney disease and continues in pre-dialysis and after renal replacement therapy begins. Psychological intervention aims to provide support to patients and caregivers facing a chronic organ disease, as well as to the health personnel constantly exposed to chronic patients.

The perceptual and emotional experience of dialysis changes according to the different modalities of renal replacement therapy: hospital or home hemodialysis, peritoneal dialysis. These different emotional and perceptive experiences seem to emerge while the patient prepares for dialysis and influence the process of accepting and adapting to the disease and its therapy.

Keywords: psychology, nephrology, dialysis, psychological intervention, pre-dialysis

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Introduzione

La possibilità, nel campo delle nuove terapie, di migliorare la prognosi e prolungare la sopravvivenza dei pazienti sembra aumentare l’incidenza delle malattie croniche. Esse sottolineano i bisogni assistenziali dei pazienti, dei familiari coinvolti nella gestione delle cure e del personale sanitario. Le nefropatie rappresentano una delle principali malattie croniche in cui si evidenzia un forte impatto sociale, da ricondurre all’elevato numero di pazienti che ne soffre e alla progressione della malattia fino alla dialisi [1].

La malattia renale cronica (chronic kidney disease, CKD) e il conseguente trattamento dialitico comportano significative ripercussioni psicologiche sul paziente, sui familiari e sul personale sanitario di riferimento [2].

Gli aspetti psicologici derivanti dalla condizione di cronicità della malattia renale pongono l’esigenza di inserire la figura dello psicologo all’interno dell’equipe curante dell’Unità Operativa di Nefrologia e Dialisi. Il fine è quello di garantire la possibilità di un supporto specifico e professionale al paziente nelle diverse fasi che caratterizzano la malattia, ai familiari e al personale sanitario [3].

Il lavoro clinico condotto dal 2018 ad oggi presso l’Unità Operativa di Nefrologia e Dialisi dell’Ospedale Clinicizzato SS. Annunziata di Chieti ha come obiettivo quello di porre le basi per creare un modello di cura integrato in cui rientri la dimensione medica, ma anche emotivo-affettiva, cognitiva e sociale del paziente con CKD e quindi del relativo contesto di cura. Questa collaborazione tra nefrologia e psicologia mira alla creazione di uno spazio per aiutare il malato cronico nel processo di accettazione dei limiti derivanti dalla malattia, rispetto al precedente stile di vita [4].

La presa in carico globale del paziente consente di occuparsi degli aspetti psicologico-relazionali e dei comportamenti collegati al trattamento dialitico cronico, componente essenziale nel favorire livelli di adattamento avanzati e nel mantenimento di una buona compliance [1,3].

 

Progetto di ricerca

Sulla base delle considerazioni esposte è stato sviluppato il progetto di ricerca “Analisi psicologica nel paziente nefropatico cronico” presso l’Unità Operativa di Nefrologia e Dialisi dell’Ospedale Clinicizzato SS. Annunziata di Chieti. Specifico oggetto di studio la valutazione psicologica del paziente in trattamento dialitico cronico, con comparazione tra tecniche sostitutive domiciliari e ospedaliere.

Il lavoro dello psicologo inizia sin dalle prime fasi della CKD, proseguendo nella fase pre-dialitica e nell’avviamento alla terapia renale sostitutiva. La presenza dello psicologico accanto al nefrologo consente al paziente di individuare un punto di riferimento emotivo costante che può essere preso in considerazione a prescindere dalla scelta della metodica dialitica. Lo psicologo, infatti, affianca e accompagna il paziente in dialisi peritoneale, il paziente in emodialisi domiciliare e ospedaliera. Si occupa della preparazione psicologica al trapianto e dell’elaborazione del post trapianto e di supportare i pazienti in regime di ricovero con particolari difficoltà psicologiche in riferimento alla scoperta della malattia. L’obiettivo principale, perseguito in stretta collaborazione con il personale medico, è quello di fornire supporto psicologico ai pazienti che si trovino ad affrontare una malattia organica cronica e ai loro caregiver, nonché di realizzare interventi di rilevazione di bisogni e supporto al personale sanitario costantemente esposto a pazienti cronici [3].

 

Attività clinica

L’attività clinica psicologica si è concentrata sulle diverse fasi nel percorso della malattia del paziente nefropatico: dalla scoperta della patologia, alla preparazione della dialisi, la dialisi, il pre- e post-trapianto.

Pre-dialisi

Nel momento in cui si assiste ad un peggioramento della malattia renale e si accerta l’irreversibilità della CKD negli stadi 4-5 il paziente viene inserito nell’ambulatorio di pre-dialisi, come previsto dal Percorso Diagnostico Terapeutico Assistenziale (PDTA) per la gestione integrata della CKD. In questa fase viene comunicata al paziente e ai familiari la necessità di programmare un trattamento sostitutivo della funzione renale. Il programma informativo, educativo e supportivo consente di accompagnare il paziente e favorire quindi il processo di adattamento psicologico ed emotivo alla malattia. Il tipo di lavoro condotto prevede l’affiancamento dello psicologo al nefrologo durante la fase pre-dialitica all’interno dell’attività clinica ambulatoriale. Ciò favorisce da parte del paziente il riconoscimento dello psicologo sin dall’inizio come figura di riferimento nel caso di difficoltà legate alla gestione e all’accettazione della malattia e della terapia dialitica. Così facendo è possibile individuare e contenere eventuali reazioni di rifiuto e accogliere reazioni emotive particolarmente intense al momento della comunicazione dell’inizio della dialisi, aprendo l’ascolto del paziente non solo ad aspetti medici ma anche alle aspettative e motivazioni legate alla metodica scelta [3]. Il percorso di accompagnamento psicologico diventa un supporto costantemente presente e ricercato dai pazienti [5,6].

Il paziente viene in seguito informato riguardo le possibili metodiche sostitutive della funzione renale, dialitiche ospedaliere o domiciliari, e il trapianto renale da vivente pre-emptive. Segue un periodo di riflessione ed elaborazione delle immagini acquisite, in cui l’intervento psicologico risulta fondamentale nell’accettazione dei cambiamenti e nell’adattamento, attraverso una serie di colloqui rivolti individualmente al paziente o in presenza dei familiari.  Questo approccio consente una buona aderenza terapeutica, ingrediente indispensabile affinché il paziente segua le prescrizioni necessarie a migliorare la qualità di vita [7]. Successivamente l’equipe si occupa di verificare le conoscenze acquisite dal paziente e di chiarire eventuali dubbi e paure. La condivisione della scelta è significativa per una buona motivazione e collaborazione del paziente nel percorso terapeutico.

La valutazione psicologica del paziente attivata in questa fase comprende l’esame della personalità, del senso di autoefficacia, del Locus of Control, e delle strategie di coping e meccanismi di difesa messi in atto rispetto alla cronicità della malattia. In base alla valutazione emersa, caratterizzata da colloqui e somministrazione di test, si procede nel definire il tipo di intervento, i tempi e le modalità di un percorso psicologico che, se avviato in una fase preliminare della terapia dialitica, favorisce l’avvio di un processo di adattamento psicologico, condizione sine qua non per il mantenimento del benessere psico-fisico del paziente nella fase successiva. La presenza dello psicologo durante questa fase ha consentito inoltre l’individuazione di situazioni di non aderenza alla terapia e difficoltà nel seguire costantemente le restrizioni dietetiche, rivelando così la necessità di lavorare sui sintomi di negazione alla malattia e disadattamento [3].

Il trattamento dialitico

Nella presa in carico dei pazienti sottoposti a trattamento dialitico sono emersi disturbi ansiosi, stati depressivi, vissuti somatici, disturbi del sonno e disturbi sessuali. Il lavoro psicologico prevede il sostegno psicologico del paziente, il coinvolgimento dei familiari e un empowerment dei livelli di compliance alla terapia, caratterizzata anche da un controllo dell’assunzione dei liquidi che incide sul peso interdialitico. Migliorare l’aderenza alla terapia consente, come vantaggio secondario, il miglioramento dello stile di vita e della qualità di vita legata alla salute del paziente [8]. È emerso come l’inserimento dei colloqui psicologici durante la fase pre-dialitica favorirebbe la presa in carico psicologica e lo svolgimento dei colloqui nella fase dialitica, preferibilmente condotti in uno spazio ambulatoriale che possa garantire la necessaria riservatezza.

Trapianto

Nella presa in carico di un paziente nefropatico dializzato non può mancare la preparazione psicologica all’evento trapianto. L’incorporazione nel proprio corpo di una parte del sé-corporeo di un altro individuo mette in luce un diverso aspetto della dipendenza rispetto a quello correlato alla macchina della dialisi. Forte è la connessione tra la possibilità di vita del paziente e la morte dell’altro (il donatore) nonché l’angoscia suscitata dal processo di incorporazione-integrazione psico-fisica di un organo altrui, un organo in grado di dare la vita in cambio di una esperienza di lutto per qualcun altro (la perdita di un organo per il donatore vivente o la morte di un’altra persona, nel caso di un trapianto da cadavere) [9,10].

Nella fase di pre-dialisi è importante prospettare al paziente l’opportunità di effettuare un trapianto renale da vivente pre-emptive, ossia precedente al trattamento dialitico (legge n. 328 del 10/06/2019). Una buona fase informativa, che consideri i vantaggi e i rischi per il ricevente e per il donatore, sembra favorire la comprensione e aumentare la probabilità di accettazione del trapianto. Il trapianto segna la via d’uscita alternativa alla dialisi e alla morte, ma richiede la presenza di un donatore che si offre per il bene del paziente. Nel caso del trapianto eseguito su donatore vivente, è importante considerare come questo rappresenti per i pazienti l’opportunità di evitare la dialisi. Risulta significativo in questa fase coinvolgere i familiari, aiutarli e guidarli nel processo di elaborazione dell’intervento, accogliendo paure, dubbi ed incertezze. I fattori importanti da considerare nella valutazione psicologica del donatore e del ricevente, che possono influire sui processi decisionali della donazione, riguardano: fattori cognitivi, struttura di personalità, qualità delle relazioni familiari e sociali, motivazione e aspettative. È stato creato inoltre un servizio per la valutazione psicologica dei donatori nei casi di trapianto da donatore vivente, al fine di creare un protocollo di follow-up di questi pazienti anche dal punto di vista psicologico.

Le visite psicologiche (anamnesi e colloquio psicologico), i controlli, i percorsi di sostegno attivati e i colloqui con i familiari hanno coinvolto 146 persone, di cui 27 in percorsi strutturati.

 

Attività di ricerca

Nonostante la consapevolezza delle molteplici strade da percorrere nell’indagine psicologica delle malattie renali, l’interesse preliminare è stato rivolto alla rilevazione del disagio psico-emotivo nei pazienti affetti da CKD stadio 5.

L’attività di ricerca ha coinvolto 72 pazienti, in pre-dialisi, trattamento dialitico, e portatori di trapianto renale. Le caratteristiche demografiche della popolazione oggetto di studio sono riportate nella Tabella I. I dati sono espressi come valore assoluto, percentuale, o medie ± deviazione standard.

Numero totale pazienti 72
Sesso 37 femmine (51%), 35 maschi (49%)
Età 12-88 anni (55.6 ± 16.8)
Professione 14 pensionati (19%), 58 in età lavorativa (81%)
Situazione familiare

29 vivono con coniuge/convivente

29 vivono con il proprio nucleo familiare

7 vivono da solitudine

7 vivono con altri parenti
Numero pazienti dializzati 45
Età di esordio malattia (range) 1 anno-81 anni
Anzianità dialitica (mesi) 3-228
Numero pazienti trapiantati 15
Anzianità trapianto (mesi) 6-204
Numero pazienti pre-dialisi 12
Tabella I: Caratteristiche demografiche della popolazione di studio

Lo studio si è avvalso dell’utilizzo di questionari autosomministrati, costruiti in modo specifico per indagare l’impatto dell’inserimento della figura dello psicologo nel presente contesto e la qualità di vita dei pazienti, in due differenti tempi di somministrazione (Tabella II).

Test di valutazione psicologica

Tempo di somministrazione
a) Questionario anonimo di valutazione delle aspettative

Zero – dopo 9 mesi
b) SF- 12 Questionario sullo stato di salute

Zero – dopo 9 mesi
Tabella II: Strumenti di valutazione psicologica impiegati

a) Questionario anonimo di valutazione delle aspettative

Per aspettativa si intende la qualità dell’intervento che ci si attende dall’inserimento della figura dello psicologo e dai cambiamenti attesi nel contesto di riferimento. I presenti questionari avevano lo scopo di indagare il livello di aspettative prima e dopo l’intervento psicologico. Ogni soggetto doveva indicare su una scala Likert a cinque punti (dove 1 era “molto d’accordo” e 5 “per niente d’accordo) il suo grado di accordo/disaccordo con sette affermazioni riguardanti la figura dello psicologo in un’Unità Operativa di Nefrologia e Dialisi (Tabella III). Alla luce delle sette domande e dei gradi di risposta, la Figura 1 riporta i cambiamenti significativi nel tempo, dall’inizio del progetto al termine dello stesso.

  Molto D’accordo Abbastanza d’accordo D’accordo Poco d’accordo Per niente d’accordo
È necessario inserire la figura dello psicologo all’interno dell’equipe curante dell’Unità Operativa di Nefrologia e Dialisi. 1 2 3 4 5
Il supporto psicologico può essere utile anche ai familiari dei pazienti. 1 2 3 4 5
Il supporto psicologico può essere utile anche al personale medico ed infermieristico. 1 2 3 4 5
Fondamentale è la possibilità di parlare con lo psicologo nella fase pre-dialisi. 1 2 3 4 5
L’impatto psicologico della dialisi influenza la terapia dialitica. 1 2 3 4 5
Lo psicologo può aiutare ad affrontare il percorso pre- e post-trapianto. 1 2 3 4 5
Il supporto psicologico può favorire l’accettazione e l’adattamento alla terapia dialitica. 1 2 3 4 5
Tabella III: Quesiti del questionario di valutazione delle aspettative
Figura 1: Percentuali a confronto sull'importanza della figura dello psicologo in Nefrologia e Dialisi
Figura 1: Percentuali a confronto sull’importanza della figura dello psicologo in Nefrologia e Dialisi

b) SF-12 questionario generale sulla salute

Pubblicato per la prima volta nel 1995 come parte del Medical Outcome Study (MOS), il SF-12 è composto da 12 “item” (ricavati dai 36 del questionario originale SF-36) che producono due misure relative a due diversi aspetti della salute: salute fisica (PCS-12) e salute mentale (MCS-12). L’SF-12 è formato da 4 scale (funzionamento fisico, ruolo e salute fisica, ruolo e stato emotivo, salute mentale) misurate da 2 item ciascuna e da 4 scale misurate ognuna da un item (dolore fisico, vitalità, attività sociali e salute in generale).

Al soggetto viene chiesto di rispondere su come si sente e su come riesce a svolgere le attività consuete, valutando la giornata in cui compila il questionario e le 4 settimane precedenti. Esempi di item del questionario sono: “La sua salute la limita attualmente nello svolgimento di attività di moderato impegno fisico, come spostare un tavolo, usare l’aspirapolvere, giocare a bocce, fare un giro in bicicletta?; nelle ultime 4 settimane, a causa del suo stato emotivo, ha reso meno di quanto avrebbe voluto?; nelle ultime 4 settimane, per quanto tempo si è sentito calmo e sereno?”.

Ciò che è emerso è una riduzione della percentuale della categoria più bassa (peggior percezione di salute fisica), con un aumento dei valori di PCS-12 (migliore percezione di salute fisica) nel tempo (Figura 2). In figura 2 è rappresentata per ogni classe di PCS-12, la percentuale di soggetti che hanno riferito di non avere nessuna limitazione a svolgere attività di moderato impegno fisico. Tale comportamento sembra riflettere l’impatto dell’intervento psicologico sul benessere fisico dei pazienti e la percezione che essi associano alle loro limitazioni dal punto di vista fisico.

Figura 2: Confronto tra le percentuali di casi in ogni classe di PCS-12 nel tempo
Figura 2: Confronto tra le percentuali di casi in ogni classe di PCS-12 nel tempo

Nel confrontare nel tempo le risposte che indicano il livello di salute psicologica percepita dai soggetti è emerso un aumento di rispondenti “sempre o quasi sempre” in accordo ai livelli di MCS-12: si passa dallo 0% della categoria più bassa (peggior percezione di salute mentale) al 13% di quella con valori di MCS-12 maggiori (migliore percezione di salute mentale) (Fig. 3). In figura 3 è stata tabulata, per ogni categoria di MCS-12, la percentuale di soggetti che hanno riferito di essere sempre o quasi sempre calmi e sereni. Tale comportamento sembra riflettere l’impatto dell’intervento psicologico sul benessere psicofisico dei pazienti e la percezione che essi associano ai loro stati mentali.

Figura 3: Confronto tra le percentuali di casi in ogni classe di MCS-12 nel tempo
Figura 3: Confronto tra le percentuali di casi in ogni classe di MCS-12 nel tempo

 

Discussione

L’inizio della dialisi espone il paziente affetto da CKD ad un’esperienza impattante dal punto di vista cognitivo-emotivo, ad uno stravolgimento dei ritmi di vita e uno sconvolgimento delle risorse personali, dei legami affettivi e dei progetti per il futuro.

L’attività psicologica specialistica si è inserita all’interno dell’equipe medica e infermieristica attraverso la strutturazione di forme di intervento rivolte a diverse tipologie di utenti: paziente nefropatico o dializzato, paziente trapiantato, familiari, equipe curante.

Paziente nefropatico o dializzato

L’attenzione psicologica al paziente nefropatico o dializzato verte sugli inevitabili vissuti percepiti dal paziente rispetto alla patologia cronica di cui è affetto e alla sua stessa diagnosi, alle inevitabili modificazioni della qualità della vita e alla irreversibilità di una condizione di salute. Il vissuto percettivo ed emotivo nei confronti della dialisi sembra differenziarsi in base alle molteplici tipologie di terapia: emodialitica, ospedaliera o domiciliare, e peritoneale.

I differenti vissuti emotivi e percettivi, riscontrabili attraverso un’analisi qualitativa proveniente dai colloqui clinici, sembrano delinearsi a partire dalla fase di preparazione alla dialisi. Nella scelta del trattamento dialitico, esplorata nella fase di pre-dialisi, emerge con forza, quando possibile, la preferenza della dialisi peritoneale, la quale consente la conservazione di una forma di autonomia e di controllo, la possibilità di dializzare nella propria abitazione, maggiore flessibilità e minori complicazioni nella gestione del lavoro, con conseguenti minori ripercussioni sul contesto familiare. Di contro, è emersa una certa ansia nei pazienti, rivolta al training per la sua applicazione.

Le tecniche dialitiche domiciliari, come la dialisi peritoneale e l’emodialisi domiciliare, consentono di contenere alcuni stati di ansia legati al tempo, favorendo una certa quota di flessibilità al paziente nella gestione della terapia. La sensazione di maggiore libertà e autonomia può facilitare l’adattamento e l’aderenza terapeutica da un lato, dall’altro può sviluppare aspetti di chiusura, di solitudine e di onnipotenza terapeutica che mettono a rischio una buona presa in carico del paziente e quindi una buona compliance. Inoltre, le terapie domiciliari richiedono uno sguardo attento alle dinamiche relazionali alla base dei rapporti di cura e interventi mirati alla preparazione dei partner che si occupano della cura dei pazienti, alla comunicazione tra operatori sanitari e familiari dei pazienti, e alle dinamiche relazionali nella diade membro della famiglia-paziente.

Nel caso specifico dell’Unità Operativa sede del progetto, la preparazione di un personale specializzato e la presa in carico globale del paziente costituiscono elementi fondamentali per l’acquisizione di un saper fare nella gestione della malattia e della cura e un livello di autonomia che presenta buone possibilità di riduzione e risoluzione dello stato di ansia anticipatoria presentato dai pazienti e dai loro familiari.

Nei pazienti in emodialisi ospedaliera il senso di costrizione, di non scelta e di rassegnazione è spesso dominante. Il trattamento sostitutivo eseguito in regime ospedaliero avviene tre volte a settimana e ha una durata media di quattro ore. Inevitabilmente ciò comporta una modificazione soggettiva del tempo, con soventi vissuti conflittuali verso una cura necessaria per vivere ma, allo stesso tempo, responsabile di una perdita della propria vita. Il ritmo della dialisi, lento e ripetitivo, richiede quindi una riorganizzazione del tempo a disposizione [3].

Familiari

L’attenzione psicologica rivolta ai familiari pone in luce come la costante gestione del paziente dal punto di vista sia fisico che emotivo esponga questi caregiver a diverse difficoltà: il pericolo di isolamento sociale, la minaccia del futuro, scarsi livelli di adattamento. Nei casi in cui l’impegno richiesto al caregiver risulti maggiore rispetto alle risorse presenti può emergere uno stato di disagio che si manifesta in un aumento del livello di stress e ansia, in situazioni conflittuali, movimenti regressivi, e talvolta stati di dipendenza, soprattutto tra coniugi, anche a livello simbiotico [11].

L’angoscia della dipendenza (dalla macchina e/o dal trattamento); l’ansia per la perdita del proprio status sociale, lavorativo e familiare; il vissuto di cambiamento dell’immagine di sé e del proprio schema corporeo; il senso di morte di parti di sé e la paura di morire, sono tra le difficoltà psicologiche più comuni nei pazienti in dialisi [12, 13].

 

Considerazioni finali

In base ai risultati esposti è doveroso sottolineare l’importanza e il valore del lavoro psicologico nell’ambito delle malattie renali croniche. I malati cronici, che vivono continue perdite ed esperienze di lutto, necessitano costantemente di ritrovarsi e di ri-significarsi nell’incontro con qualcuno che sappia ascoltare, soprattutto dalla fase pre-dialisi.

L’analisi presentata sui vissuti percettivi ed emotivi dei pazienti affetti da insufficienza renale cronica terminale nei confronti della dialisi e la reazione all’emodialisi ospedaliera, emodialisi domiciliare e peritoneale, rappresenta il punto di partenza nel disegno di un modello di assistenza psicologica da applicare nella comune pratica nefrologica. Questo modello organizzativo, educazionale ed informativo consente di mantenere una continuità comunicativa e relazionale del paziente con il nefrologo e lo psicologo ed una continuità comunicativa e relazionale con il contesto familiare di riferimento per tutto il ciclo del trattamento sostitutivo della funzione renale (pre-dialisi, dialisi, trapianto).

Alla luce dei risultati statisticamente elaborati è emerso un miglioramento generale del grado di accordo riguardo l’importanza della figura dello psicologo nei reparti di Nefrologia e Dialisi dell’Ospedale SS. Annunziata di Chieti, in particolare per la categoria dei pazienti in fase pre-dialitica. Inoltre, dai risultati è possibile riscontrare una migliore percezione della salute mentale e fisica da parte di tutti i pazienti dopo la presa in carico e l’intervento psicologico.

L’attività clinica psicologica rivolta al paziente e ai familiari ha consentito il raggiungimento di vari obiettivi, tra cui il sostegno del paziente e dei suoi familiari nel processo di adattamento alla malattia e alla terapia, la possibilità di contenere la ricaduta negativa su outcome assistenziali e nei costi derivanti dal disagio e lo stress, l’applicazione di strategie di empowerment agli utenti al fine di migliorare l’autogestione post ricovero e l’opportunità di sostenere le difficoltà vissute dall’equipe curante, allo scopo di garantire e salvaguardare anche la relazione con il paziente.

Alla base dell’eziologia e lo sviluppo della patologia renale cronica è importante considerare l’integrazione di aspetti fisiologici, psicologici e sociali. Pertanto, un intervento psicologico strutturato con i pazienti affetti da insufficienza renale cronica può favorire la riduzione del distress emotivo, la gestione della sintomatologia ansiosa e depressiva, e migliorare quindi la percezione della qualità della vita connessa alla salute. Si evidenzia come depressione, ansia e supporto sociale percepito abbiano un impatto sulla qualità di vita e sull’evoluzione di diverse patologie croniche [3].

 

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Immunosuppressive therapy reduction and early post-infection graft function in kidney transplant recipients with COVID-19

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Gaetano Alfano

Gaetano Alfano1,2*, Francesca Damiano1*, Francesco Fontana1, Camilla Ferri3, Andrea Melluso3, Martina Montani3, Niccolò Morisi3, Lorenzo Tei3, Jessica Plessi3, Silvia Giovanella2,3, Giulia Ligabue3, Giacomo Mori2, Giovanni Guaraldi4, Riccardo Magistroni1,3, Gianni Cappelli1,3, Gabriele Donati1,3

1 Nephrology, Dialysis and Transplant Unit, University Hospital of Modena, Modena, Italy
2 Clinical and Experimental Medicine Ph.D. Program, University of Modena and Reggio Emilia, via del Pozzo 71, 41124 Modena, Italy
3 Surgical, Medical and Dental Department of Morphological Sciences, Section of Nephrology, University of Modena and Reggio Emilia, via del Pozzo 71, 41124 Modena, Italy
4 Clinic of Infectious Diseases, University Hospital of Modena, Modena, Italy
* both authors contributed equally as first author

Corresponding author:
Gaetano Alfano, MD
Surgical, Medical and Dental Department of Morphological Sciences, Section of Nephrology, University Hospital of Modena and Reggio Emilia, via del Pozzo, 71
41124 - Modena (Italy)
E-mail: gaetano.alfano@unimore.it
ORCID: 0000-0003-0591-8622

 

Abstract

Background: Kidney transplant (KT) recipients with COVID-19 are at high risk of poor outcomes due to the high burden of comorbidities and immunosuppression. The effects of immunosuppressive therapy (IST) reduction are unclear in patients with COVID-19.
Methods: A retrospective study on 45 KT recipients followed at the University Hospital of Modena (Italy) who tested positive for COVID-19 by RT-PCR analysis.
Results: The median age was 56.1 years (interquartile range,[IQR] 47.3-61.1), with a predominance of males (64.4%). Kidney transplantation vintage was 10.1 (2.7-16) years, and 55.6 % of patients were on triple IST before COVID-19. Early immunosuppression minimization occurred in 27 (60%) patients (reduced-dose IST group) and included antimetabolite (88.8%) and calcineurin inhibitor withdrawal (22.2%). After SARS-CoV-2 infection, 88.9% of patients became symptomatic and 42.2% required hospitalization. One patient experienced irreversible graft failure. There were no differences in serum creatinine level and proteinuria in non-hospitalized patients before and post-COVID-19, whereas hospitalized patients experienced better kidney function after hospital discharge (P=0.019). Overall mortality was 17.8%. without differences between full- and reduced-dose IST. Risk factors for death were age (odds ratio [OR]: 1.19; 95%CI: 1.01-1.39), and duration of kidney transplant (OR: 1.17; 95%CI: 1.01-1.35). One KT recipient developed IgA glomerulonephritis and two ones experienced symptomatic COVID-19 after primary infection and SARS-CoV-2 mRNA vaccine, respectively.
Conclusions: Despite the reduction of immunosuppression, COVID-19 affected the survival of KT recipients. Age of patients and time elapsed from kidney transplantation were independent predictors of death . Early kidney function was favorable in most survivors after COVID-19.

Keywords: COVID-19, kidney transplant, immunosuppressive therapy, graft function, proteinuria, mortality, transplant, SARS-COV-2, reinfection

Introduction

Since SARS CoV-2 infection was first identified in December 2019, the pandemic spread quickly around the world, with a disruptive impact on social and economic life. This virus yielded several new challenges to our healthcare systems that had to cope with an increased rate of morbidity and mortality among the most vulnerable populations [1]. Kidney transplant (KT) recipients are a subset of the population at high risk of severe COVID-19 due to the high burden of comorbidities and the cumulative side effects of immunosuppressive therapy (IST) [2]. Data collected so far show that transplant recipients are extremely susceptible to the SARS-CoV-2 infection, much more than the general population [3, 4]. The causes are multiple, but principally revolve around the use of long-term IST.

Despite the great emphasis on early IST reduction to face the potentially lethal consequences of COVID-19, no confirming data supports its beneficial effect in terms of survival or clinical manifestations. Additional uncertainty arises from the recent literature reporting that a tempered immune response is thought to prevent COVID‐19–induced systemic inflammatory syndrome. To date, data regarding early graft outcomes after COVID-19 are scarce [5]. It is worth noting that graft survival may be threatened by non-reversible episodes of kidney injury [6, 7]. Lastly, a concerning issue may be the hyporesponsiveness to anti-SARS-CoV-2 vaccination [8, 9]. Numerous studies have confirmed that KT recipients have a blunted immune response to mRNA vaccines [10]. Only 48% of patients were able to develop a protective serologic response to SARS-CoV-2 [11]. Caillard et al [12] reported that about one-third of kidney transplant patients had severe manifestations, including a fatal outcome, despite COVID-19 vaccination. This group of patients is therefore expected to remain vulnerable to the severe complications of COVID-19 until new strategies will be implemented to reduce the susceptibility of these subjects.

Considering all the uncertainties in the management of KT recipients and the high risk of severe COVID-19 manifestations within this cohort of patients, we report our experience in managing KT recipients with COVID-19. In particular, we focus on the impact of early IST reduction, and early graft function after the resolution of the infection.

 

Material and methods

Kidney transplant outpatient clinic

This kidney transplant outpatient clinic follows more than 500 KT recipients, including combined liver and pancreas-kidney transplantation. Outpatient service was delivered by a senior nephrologist with experience in kidney transplantation, one fellow and three nurses. A 24-h, 7/7 days per week service was available for KT recipients in case of kidney-related pathologic processes (anuria, fluid overload) or infections. This service was also offered to the subjects transplanted in our Center but living far away from it.

During COVID-19 all the patients were instructed to call the clinic in case of COVID-19 symptoms. Despite the reduction of non-essential healthcare services, our outpatient clinic continued to deliver care to KT recipients, adopting all the containment measures (triage at entry, masking, social distancing and hands hygiene) to prevent COVID-19 diffusion. A telephonic triage was performed for all patients before reaching the hospital to intercept paucisymptomatic patients.

Patients with symptoms were invited to perform nasal swabs using RT-PCR and were visited in a dedicated room to assess vital parameters and clinical conditions. According to the severity of the symptoms, patients were sent home or to the emergency room. To reduce the workload of the emergency room, patients were managed as outpatients unless they developed severe symptoms that required hospital admission. The monitoring of noncritical patients was mostly performed via phone calls and emails.

According to our internal protocol and taking into account the opinions of European experts [13, 14], immunosuppression was modulated as follow:

  • for asymptomatic or mild COVID-19 patients (i.e., mild upper respiratory and/or gastrointestinal symptoms, temperature <38°C without dyspnea) in triple therapy (calcineurin-inhibitors [CNI] + mycophenolate acid [MPA]/azathioprine [AZA] + steroids), MPA or AZA was withdrawn, and a dual therapy (CNI + steroid) was continued. If the patients were on dual therapy (CNI + mammalian target of rapamycin inhibitor [mTOR-i] or CNI + MPA), MPA/mTOR was withdrawn and replaced with a low dose of steroids (i.e., methylprednisolone 4 or 8 mg once-daily).
  • for moderate (signs and symptoms of lower respiratory disease or saturation of oxygen [SpO2] ≥94% on room air at sea level) and severe COVID-19 (SpO2 <94% on room air at sea level, a ratio of arterial partial pressure of oxygen to fraction of inspired oxygen [PaO2/FiO2] <300 mm Hg, respiratory frequency >30 breaths per minute, or lung infiltrates >50%) all immunosuppressors, but steroids, were stopped. The prescription of anti-inflammatory and immunomodulant steroid therapy for symptomatic COVID-19 patients (dexamethasone at a dose of 6 mg once daily for up to 10 days) was not part of the anti-rejection therapy and was administered by COVID-19 experts.

COVID-19 population

The study population was comprised of kidney transplant recipients with COVID-19 with a complete follow-up, including death or discharge from hospital.

We retrospectively reviewed the electronic charts of all KT recipients with COVID-19 from March 7, 2020, to June 25, 2021. During this period we performed 144 nasopharyngeal swabs. The diagnosis of COVID-19 was performed through reverse transcriptase-polymerase chain reaction (RT-PCR) assay on a nasopharyngeal swab. We excluded patients aged <18 years. Kidney function was estimated by glomerular fraction rate (eGFR) using the CKD-EPI equation. Occasionally, some data were missing for patients admitted to a hospital located far from our Center.

This study has been authorized by the local Ethical Committee of Emilia Romagna (n. 839/2020). The study protocol complies with the guidelines for human studies and includes evidence that the research was conducted ethically in accordance with the World Medical Association Declaration of Helsinki.

Statistical analysis

Baseline characteristics were described using median (interquartile range [IQR]) or frequencies, as appropriate. The chi-square or Fisher’s test, and student’s t-test were used to compare categorical and continuous variables between groups, respectively. Univariate and multivariate logistic regressions were performed to test the association between mortality and baseline patient characteristics. Variables that were significant on univariate analysis (P=<0.05) were entered into the multivariate model to identify independent predictors. Results were expressed as odds ratios (OR) and 95% confidence intervals (CI). Univariate and multivariate logistic regression analysis determined risk factors for death. A P value of <0.05 was considered statistically significant. All statistical analyses were performed using SPSS® statistical software.

 

Results

Characteristics of COVID-19 population

From the beginning of the COVID-19 pandemic in Italy, 45 KT recipients followed in our center contracted COVID-19. The demographic and clinical characteristics of these patients are detailed in Table I. This group of patients included two (4.4%) combined liver-kidney and one (2.2%) heart-kidney transplant recipient. Seven (15.5%) patients were hospitalized in another structure because they lived far from our Center.

Variable All patients
(n.=45)		 Reduced-dose IST
(n.=27)		 Full-dose IST
(n.=18)		 p-value
Age, year 56.1 (47.3-61.1) 55.9 (47.6-61.2) 56.1 (44.4-62) 0.85
Range 19.2-83.5 19.2-79.8 28.1-83.5
Males, n. (%) 29 (64.4) 18 (66.7) 110 (61.1) 0.75
Race/ethnicity 0.61
White, n. (%) 41 (91.1) 26 (92.6) 16 (88.9
Black, n. (%) 4 (8.9) 2 (7.4) 2 (11.1)
Transplant vintage, year 10.1 (2.7-16.01) 7.8 (2.4-15.2) 11.1 (4.7-21.1) 0.29
sCr pre-COVID-19, mg/dl 1.45 (1.18-1.84) 1.44 (1.18-1.81) 1.28 (1.14-1.82) 0.68
eGFR pre-COVID-19, ml/min 48.4 (36-64) 47.7 (35-64) 49.5 (38.6-67.9) 0.83
24-h proteinuria, mg/dl 87.4 (0.52-188.5) 72 (0.25-183) 145.5 (6.2-205) 0.69
Immunosuppressive therapy, n. (%)
CNI 39 (86.7) 24 (88.9) 15 (83.3) 0.67
mTOR-i 8 (17.8) 4 (14.8) 4 (22.2) 0.69
MPA 31 (68.9) 24 (88.9) 7 (38.9) 0.01
Steroid 36 (80) 23 (85.2) 13 (72.2) 0.44
IS regimen 0.001
Triple therapy 25 (55.6) 21 (77) 4 (22.2)
Double therapy 19 (42.2) 6 (22.2) 13 (72.2)
Monotherapy 1 (2.2) 0 (0) 1 (5.6)
Reduction IS therapy, n. (%) 27 (60) 27 (100) 0 (0) N/A
MPA withdrawal 24 (53.3) 24 (88.9) 0 (0) N/A
CNI or mTOR-i withdrawal 6 (13.3) 6 (22.2) 0 (0) N/A
Increase steroid 9 (5,4) 8 (29.6) 1 (5.6) 0.064
Comorbidities, n. (%)
HIV, HCV or HBV 6 (13.3) 3 (11.1) 3 (16.7) 0.65
Diabetes 5 (11.1) 4 (14.8) 1 (5.6) 0.63
Neoplasia 10 (22.2) 7 (25.9) 3 (16.7) 0.71
Graft rejection 4 (8.9) 1 (3.7) 3 (16.7) 0.13
CVD 12 (26.7) 7 (25.9) 4 (22.2) 77
Autoimmune disease 4 (8.9) 1 (3.7) 3 (16.7) 0.13
Previous severe infection 13 (28.9) 8 (29.6) 5 (27.7) 1
Symptomatic COVID-19, n. (%) 40 (88.9) 27 (100) 13 (72.2) 0.45
Hospitalization, n. (%) 19 (42.2) 14 (51.9) 5 (27.8) 0.13
Graft failure, n. (%) 1 (2.2) 1 (3.7) 0 (0) 1
ICU admission, n. (%) 9 (20) 4 (14.8) 5 (27.8) 0.28
Mortality, n (%) 8 (17.8) 4 (14.8) 4 (22.2) 0.69
Post-COVID-19 follow-up, day 70.5 (51-109) 76  (50.5-116.5) 69 (66-76) 0.57
Notes: eGFR denotes estimated glomerular filtration rate; CNI, calcineurin inhibitor; CVD, cardiovascular disease; HCV, hepatitis C; HBV, hepatitis B; IST, immunosuppressive therapy; MPA, mycophenolate acid; mTOR-I, mammalian target of rapamycin inhibitor; sCr, serum creatinine.
Table I:Demographics and clinical characteristics of KT recipients

The age of patients ranged from 19.2 to 83.5 years and the median was 56.1 (IQR, 47.3-61.1) years. COVID-19 was more prevalent in males than in females (64.4% vs 35.6%) and occurred after a median of 10.1 (2.7-16.01) years from transplantation.

Before the COVID-19 infection, serum creatine (sCr) was 1.45 (IQR 1.1-1.8) mg/dl corresponding to a median eGFR of 48.4 (IQR 36-64) ml/min. At the time of the COVID-19 diagnosis, more than half of the patients were in triple standard IST. Forty patients (88.9%) developed symptoms of COVID-19 and 19 of them (42.2%) required hospitalization. One patient returned to dialysis following acute kidney injury. Overall, nine patients (20%) were admitted to ICU for severe manifestations of COVID-91 and eight (17.8%) died.

Reduced- vs full-dose IST group

The entire population was subdivided into two groups: reduced-dose (n.=27; 60%) and full-dose IST (n.=18; 40%). There were no significative statistical differences in terms of demographic and clinical characteristics between the two groups. Statistical analysis detected significant differences in the prescription of IST. Patients who underwent reduction of immunosuppression (reduced-dose IST) were treated with a higher dose of IST before COVID-19; indeed, the rate of prescribed triple-drug IST was higher in this group than in full-dose IST patients (77% vs. 22.2%; P=<0.001).

In the reduced-dose IST group, MPA (88.8%) and CNI or mTOR-i (22.2%) were the most frequent discontinued agents. Conversely, the dose of steroids was increased in a third of patients and, in all of them, the administration of steroids changed from alternate days (methylprednisolone 2/0 or 4/0) to a daily regimen.

Hospitalization, ICU admission and death rate in patients who underwent IST reduction were 51.8%, 14.8% and 14.8%, respectively. However, despite IST reduction, hospitalization (P=0.13), ICU admission (P=0.28) and death (P=0.69) rates were not different from those of the full-dose IST group.

Outcomes of KT recipients with COVID-19

Univariate and multivariate logistic regression was performed to detect predictors of mortality (Table II). Multivariate analysis found that age (OR=1.19 [95%CI 1.01-1.39]; P=0.034) and years spent on immunosuppressive therapy (OR=1.17 [95%CI 1.01-1.35]; P=0.040) were associated with mortality in this group of patients.

Univariate Multivariate
Variable OR CI (95%) p-value OR CI (95%) p-value
Sex
Male 4.40 0.78 24.81 0.09  
Age (1-yr increase) 1.11 1.02 1.22 0.016 1.19 1.01 1.39 0.034
KT vintage (1-yr increase) 1.10 1.00 1.21 0.053 1.17 1.01 1.35 0.040
Steroid-based IST 1.93 0.21 18.08 0.56
Reduction IST 1.33 0.26 6.869 0.74
Increase of steroid 0.52 0.06 4.85 0.56
Triple IST 0.51 0.10 2.620 0.42
Double IST 1.96 0.38 10.026 0.42
GFR 0.99 0.95 1.026 0.57
GFR< 45ml/min 1.47 0.32 6.80 0.62
GFR 45-59 ml/min 0.68 0.15 3.16 0.62
sCr 1,33 0,26 6.87 0.73
Graft rejection 1.52 0.14 16.91 0.73
Autoimmune disease 0.00 0.00 0.99
HIV/HCV/HBV 2.58 0.38 17.43 0.33
Previous sever infection 0,73 0.13 4.19 0.72
Diabetes 1.11 0.11 11.49 0.93
Neoplasm 1.12 0.19 6.70 0.89
Cardiovascular disease 1.73 0.34 8.76 0.50
Notes: eGFR denotes estimated glomerular filtration rate; HCV, hepatitis C; HBV, hepatitis B; IST, immunosuppressive therapy; MPA, mycophenolate acid; mTOR-I, mammalian target of rapamycin inhibitor; sCr, serum creatinine.
Table II: Univariate and multivariate predictors of mortality through logistic regression analysis

Among the survivors (82.2%), one patient with a CKD stage 4 (GFR=20 ml/min) before SARS-CoV-2 infection developed irreversible graft failure requiring HD. One patient (2.7%) manifested de-novo proteinuria (4100 mg/die) after the resolution of COVID-19 and graft biopsy revealed IgA glomerulonephritis (the lack of data on the cause of CKD did not allow us to classify these histological findings as either de-novo or recurrent IgA glomerulonephritis). Lastly, one patient experienced symptomatic COVID-19 reinfection after the primary infection and another one following the SARS-CoV-2 mRNA vaccine. Early post-COVID-19 follow-up of 25 out of the 37 survivors showed that pre- and post-COVID variations of sCr, eGFR and 24-hour proteinuria were not statistically significant in outpatients after the resolution of COVID-19. A significantly lower sCr level (P=0.019) and eGFR (P=0.028) were measured after hospital discharge in hospitalized patients. No differences were noted in the level of daily proteinuria (Table III). The early follow-up of KT recipients after COVID-19 resolution did not show any new episodes of graft rejection.

Non-hospitalized patients Hospitalized patients
Pre-COVID-19 Post-COVID-19 p-value Pre-COVID-19 Post-COVID-19 p-value
sCr, mg/dl 1.31 (1.2-1.76) 1.33 (1.08- 1.7) 0.85 1.49 (1.1-1.8) 1.21 (0.9-2.1) 0.019
eGFR, ml/min 48.8 (40.5-62.1) 56.7 (41.5-67) 0.25 46.7 (36-64) 56.7 (41.5-67) 0.028
24-h proteinuria, mg/die 102 (6.2-205) 89.4 (37.2-246.4) 0.08 13(2.5-183) 44.7 (10.8-1141) 0.29
Notes: eGFR, estimated glomerular filtration rate; sCr, serum creatinine.
Table III: Early graft function post-COVID-19 in hospitalized and non-hospitalized KT recipients

 

Discussion

Numerous reports have alerted the scientific community regarding the unfavorable outcome of COVID-19 in patients with a reduced immune response [1, 15]. The results of this study confirmed that COVID-19 poses KT recipients at high risk of severe consequences.

In our cohort of KT recipients, COVID-19 carried with it a higher rate of symptoms, hospitalization and mortality compared to the general population [16, 17]. We found that in this cohort (45 KT recipients with COVID-19, median age 56.1), 40% of patients developed severe symptoms requiring hospitalization. Overall mortality was 17.8%, higher than the mortality reported in the general population, which ranges between 0.1-19.2% around the world and accounts for about 2.02% globally [18].

In an attempt to reconstitute the immune system against SAR-CoV-2 infection, we minimized the burden of IST in these patients. All KT recipients who communicated their COVID-19 positivity to our center, were advised to discontinue the antimetabolite agents (i.e., MFA or AZA) (88.9%) and CNI or m-TOR-i (22.2%). In the hospitalized patients, IST was further reduced or suspended, according to the clinical conditions of the patient. Nevertheless, hospitalization and death rates in the reduced-dose IST group were not dissimilar from the full-dose IST group.

At first glance, these results show that the reduction of immunosuppression did not confer any advantage in terms of patient survival. However, some considerations should be considered before drawing firm conclusions. Most patients who underwent IST reduction carried a significantly higher burden of IST compared to KT recipients whose therapy was left unmodified. The higher prevalence of triple-drug immunosuppressive regimen in patients who underwent IST minimization (77% vs. 22.2%; P=<0.001) has probably increased the vulnerability to COVID-19. Conversely, patients with a full-dose IST spent more time (11.2 vs 7.8 years) on kidney transplantation compared to the reduced-dose IST group. Lastly, we believe that the slight increase of steroid therapy (from alternate days to a daily administration) in the reduced-dose IST group (P=0.064) was too small to mitigate the inflammatory response driven by COVID-19.

Although the reduction of IST did not lead to a favorable outcome, it is worth mentioning that the overall mortality in our cohort was tendentially lower than that reported in other studies, where this approached up to 32.5% [19–26]. Our results are in line with the population-based data on 1013 KT recipients affected by COVID-19 collected by the French and Spanish national registries, which reported a 28-day mortality of 20% [27]. In Italy, Bossini et al. [24] reported a higher overall mortality rate (28%) during the first wave of COVID-19 in the city of Brescia. Similarly to our therapeutic strategy, they discontinued immunosuppression in all hospitalized patients and introduced or increased the dose of steroids. The causes underlying these different mortality rates are unknown. The different timing of enrollment made the two cohorts not perfectly comparable. All patients in the Brescia cohort were enrolled during the first wave of COVID-19 in Europe, in an overwhelmed and unprepared hospital setting, within a timespan characterized by a high rate of experimental regimens and relative side effects [28, 29]. Lastly, a lower median age (56.1 vs. 60 years) in our cohort of patients probably contributed to the better prognosis.

Multivariate analysis showed that the predictors of death were age and time elapsed on IST, in line with previous studies. Age is widely associated with COVID-19 severity and death in KT recipients [30, 31] as well as in the general population [32]. The Centers for Disease Control (CDC) claims that 8 out 10 COVID-19 deaths in the U.S. occurred in adults over 65 and that the risk of hospitalization and death increases enormously with age [33].

The effect of immunosuppression is still controversial in KT recipients [34]. Immunosuppression is known to dysregulate innate and adaptive immunity, exposing the patients to severe infections. On the other hand, severe COVID-19 infection has been associated with a dysregulated inflammatory response (IL-6, IL-1, and chemokines) leading to ARDS and sepsis. The new insights support a promising role of immunosuppressants (i.e., tocilizumab, steroid) in tempering the immune response of patients with severe manifestations of COVID-19 [35].

Lastly, we report a short-term good graft function in patients who survived COVID-19. These data indicate a stable early graft function (sCr and 24-hour proteinuria) in outpatients who were not hospitalized. Conversely, hospitalized KT recipients had a statistically significant improvement in renal function. As stated also by Dacina et al. [5], we speculate that lower sCr after SARS-CoV-2 is due to the minimization or withdrawn of CNI, a ‘drug holiday’ apparently without dire consequences in terms of graft rejection.

Finally, the limitations of the study should be enumerated. It is a retrospective study, with a small sample size and a short follow-up after COVID-19. The small number of patients and the short observation period may have reduced the probability to observe an underlying difference between these two groups. Long-term follow-up is required to verify if the early improvement of kidney function after COVID-19 is maintained in the survivors. Furthermore, we cannot exclude that, in some cases, the reduction of IST occurred with a short delay after the diagnosis of COVID-19; however, all patients with symptoms underwent nasopharyngeal swabs as fast as possible in an ambulatory setting.

 

Conclusion

In our cohort of patients, the reduction of immunosuppression did not decrease the risk of severe COVID-19 or death. COVID-19 was associated with hospitalization (42%), graft failure (2.2%), IgA glomerulonephritis (2.2%) and death (17.8%). Age and time elapsed from kidney transplantation were independent predictors of death in our patients. Short-term follow-up after COVID-19 showed an excellent graft function in most survivors. Primary infection or vaccination did not exclude the risk of SARS-CoV-2 infection in KT recipients.

 

Authorship credit

Conception: Gaetano Alfano and Francesca Damiano

Collection of data: Camilla Ferri, Francesco Giaroni, Andrea Melluso, Martina Montani, Niccolò Morisi, Lorenzo Tei, Jessica Plessi

Analysis and interpretation of data: Gaetano Alfano, Francesco Giaroni, Francesca Damiano

Drafting the article: Gaetano Alfano, Francesco Fontana, Silvia Giovanella, Giulia Ligabue, Giacomo Mori

Intellectual Contribution: Francesco Fontana Gianni Cappelli, Giovanni Guaraldi

Revising the article: Gianni Cappelli, Giovanni Guaraldi

Approval of the version to be published: all authors

 

Acknowledgments

Special thanks are due to Marco Ballestri, Elisabetta Ascione, Roberto Pulizzi and Francesca Facchini, skilled and experienced nephrologists involved in the “Kidney Transplant Program”, and to Laura Bonaretti and all nurses of the “Kidney Transplantation Outpatient Clinic” at the University Hospital of Modena for their precious support in managing KT recipients.

 

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Home hemodialysis: multicenter observational study

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Fulvio Fiorini

Paolo Lentini1, Alessandro Gemelli2, Yuri Battaglia3, Antonina Ambrogio2, Raffaela Esposito2, Luca Zanoli4, Antonino Previti1, Roberto Dell’Aquila1, Fulvio Fiorini2

1 UOC Nefrologia, Ospedale “San Bassiano”, Bassano del Grappa (VI), Italia
2 UOC Nefrologia e Dialisi, Ospedale “Santa Maria della Misericordia”, Rovigo, Italia
3 Azienda Ospedaliero Universitaria, Ferrara, Italia
4 UOC Nefrologia, Università degli Studi di Catania, Catania (CT), Italia

Corrispondenza a:
Fulvio Fiorini,
UOC Nefrologia e Dialisi
Ospedale “Santa Maria della Misericordia, AULSS5 Polesana”
42100 Rovigo (RO), Italy
Tel: +39-0425393443;
fax: +39-0425394397;
Email fulvio.fiorini@aulss5.veneto.it

 

Abstract

Home dialysis is a primary objective of Italian Ministry of Health. As stated in the National Chronicity Plan and the Address Document for Chronic Renal Disease, it is mostly home hemodialysis and peritoneal dialysis to be carried out in the patient’s home. Home hemodialysis has already been used in the past and today has found new technologies and new applications. The patient’s autonomy and the need for a caregiver during the sessions are still the main limiting factors.

In this multicenter observational study, 7 patients were enrolled for 24 months. They underwent six weekly hemodialysis sessions of 180′ each; periodic medical examinations and blood tests were performed (3, 6, 12, 18 and 24 months). After 3-6 months of home hemodialysis there was already an improvement in the control of calcium-phosphorus metabolism (improvement in phosphorus values, (p <0.01), a reduction in parathyroid hormone (p <0.01)); in the number of phosphorus binders used (p <0.02); in blood pressure control (with a reduction in the number of hypotensive drugs p <0.02). Home hemodialysis, although applicable to a small percentage of patients (10-15%), has improved blood pressure control, calcium-phosphorus metabolism and anemia, reducing the need for rhEPO.

Keywords: chronic kidney disease, home dialysis, home hemodialysis

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Introduzione

Il mondo della cronicità rappresenta un’area in progressiva crescita che richiede continuità assistenziale per periodi di lunga durata, comporta un notevole impegno di risorse e richiede una forte integrazione dei servizi sanitari con quelli sociali: si crea pertanto la necessità di implementare servizi e percorsi residenziali/territoriali finora non sufficientemente sviluppati.

La gestione della cronicità rappresenta perciò una sfida importante per la sostenibilità del Servizio Sanitario Nazionale (SSN). A tal proposito il Ministero della Salute ha individuato gruppi di patologie da regolamentare sia per peso epidemiologico, assistenziale ed economico che per la difficoltà di accesso alle cure ed ha emanato, in condivisione con le Regioni, nel settembre 2016, il “Piano Nazionale della Cronicità” (PNC) [1] e quindi nel marzo 2017 il “Documento di Indirizzo per la Malattia Renale Cronica (MRC)” [2]. Questi documenti si pongono come obiettivo principale l’ottimizzazione della gestione del paziente cronico e in particolare (nel secondo caso) quello con MRC, attraverso le evidenze scientifiche emergenti, l’appropriatezza delle prestazioni e la condivisione dei Percorsi Diagnostici e Terapeutici Assistenziali (PDTA) [1]. A questo proposito, fra le principali criticità sono evidenziate una carente offerta per la dialisi peritoneale (DP) e l’emodialisi domiciliare (EDD) [1,2].

Obiettivo primario della gestione della cronicità è quello di mantenere la persona malata all’interno del suo contesto di vita quotidiana e impedire, o ridurre al minimo, il rischio di istituzionalizzare il paziente in sedi comunitarie (ospedale, strutture residenziali territoriali). C’è poi quello di ridurre i costi dei trasporti dei pazienti dal domicilio alla struttura sanitaria e viceversa: alla luce della recente epidemia di Sars-Cov2 tali indicazioni appaiono ulteriormente rafforzate [3].

La personalizzazione della terapia dialitica deve tenere conto delle caratteristiche del paziente adottando quindi la dialisi domiciliare (EDD o PD) non solo per il paziente autosufficiente al domicilio, ma anche per il paziente anziano autosufficiente presso centri diurni o RSA. Nel caso del paziente non autosufficiente dovrebbe essere sempre prevista all’interno del domicilio del paziente la presenza di un caregiver ben addestrato e/o di validi supporti di teledialisi [4].

Questo studio osservazionale multicentrico ha avuto l’obiettivo di osservare le variazioni nel tempo delle condizioni cliniche e delle variabili biochimiche dei pazienti inseriti in un programma di EDD. I due centri partecipanti hanno condiviso un protocollo comune di identificazione, arruolamento e follow-up dei pazienti.

 

Materiali e metodi

Dopo averne appurato l’idoneità (Tabella I) è stata proposta ai pazienti la EDD. Tra i criteri di selezione, erano di particolare rilevanza il grado di autonomia e lo svolgimento di eventuale attività lavorativa. Il caregiver era rappresentato dal coniuge in tutti i casi (Tabella I).

Motivazione del paziente ad eseguire EDD
Karnofksy Score ≥60
Presenza di un caregiver durante la seduta
Pregressa esperienza di emodialisi in centro
Accesso vascolare ben funzionante (Qb ≥300 mL/min) e (se FAV) ben pungibile
Stabilità cardiovascolare in corso di seduta emodialitica
Valutazione del grado di apprendimento di paziente e caregiver durante il training
Aderenza corretta alla terapia dialitica e farmacologica
Verifica della idoneità logistica domiciliare all’esecuzione di EDD
Tabella I: Criteri di selezione del paziente da inserire in un piano di emodialisi domiciliare

Dopo l’informazione al paziente ed al caregiver, ed il conseguente assenso al trattamento, veniva firmato il modulo del consenso [5] e si iniziava quindi il training in centro per il paziente ed un caregiver (per un totale di almeno 5 sedute), in affiancamento ad un infermiere dedicato ed allo “specialist” del dializzatore. Successivamente, paziente e caregiver proseguivano i trattamenti presso il proprio domicilio, sempre in affiancamento con un infermiere dedicato: in tale occasione venivano meglio valutati gli aspetti logistici. Una volta verificato il grado di apprendimento, paziente e caregiver proseguivano il trattamento in autonomia. Era garantito un servizio diurno di consulenza (ore 8-20) da parte del centro e, in caso di problematiche tecniche insorte dopo tale ora, il paziente era invitato ad interrompere il trattamento e ad afferire al centro nella giornata successiva.

Il monitor da emodialisi utilizzato era Nx Stage One-Pro (USA Lawrence Massachusetts®) che comprende un dispositivo portatile compatto (dimensioni di 38x38x46 cm, peso circa 34 kg), elettromeccanico, contenente pompe, sistemi di controllo, sensori di sicurezza e di acquisizione dati, comandi semplificati e ben visibili posti sul frontale. Le connessioni idrauliche e la presa elettrica sono semplici e standard per minimizzare l’impatto sull’abitazione. NxStage è dotata di filtro e linee montate in una cartuccia “drop in” ed incorpora un sistema volumetrico di gestione del dialisato premiscelato in sacche sterili da cinque litri; utilizza infatti bassi volumi di dialisato, solitamente 15-30 litri, a seconda dei parametri antropometrici del paziente, somministrati con valori di flusso dialisato di circa 1/3 rispetto a quelli del flusso sangue.

Sono stati arruolati nello studio 7 pazienti (5 M, 2 F) con età media di 51 (±7) anni, anzianità dialitica di 81 ±12 mesi: come accesso vascolare 5 pazienti utilizzavano la FAV (in 3 casi si effettuava autopuntura, in 2 casi la FAV era punta dal caregiver sempre con ago tagliente), mentre 2 pazienti utilizzavano un catetere venoso centrale a permanenza gestito dal caregiver. Il periodo di follow-up è stato di 24 mesi (dal 1° dicembre 2017 al 30 novembre 2019). Venivano prescritte 6 sedute di bicarbonato dialisi settimanali di 150’-180’ ciascuna (15-18 ore settimana) sulla base del peso del paziente. Le visite di follow-up, la valutazione del Kt/v [6] e gli esami ematochimici erano eseguiti mensilmente, mentre le valutazioni relative allo studio erano effettuate ai tempi 0, 3, 6, 12 e 24 mesi.

Analisi statistica

Le variabili continue sono presentate come media e deviazione standard, le variabili categoriche come percentuale. Il trend delle variabili nel tempo è stato analizzato con l’ANOVA per dati ripetuti. L’analisi statistica è stata eseguita utilizzando il software NCSS 2007 (Gerry Hintze, Kaysville, UT, USA). Il valore di P <0.05 è stato considerato statisticamente significativo.

 

Risultati

Le caratteristiche dei pazienti arruolati sono descritte nella Tabella II. Il Kt/v eseguito mensilmente era sempre maggiore/uguale a 0,5 per tutti i pazienti.

N° Paziente Età (anni) M/F Vintage dialitico

(mesi)

 Accesso vascolare Karnofsky score kT/V Mensile N° Ricoveri /anno
Paz 1 62 M 234 FAV 60 0.68 0
Paz 2 48 M 62 FAV 80 0.74 0
Paz 3 50 M 37 FAV 70 0.84 0
Paz 4 51 F 45 FAV 70 0.86 0.5
Paz. 5 53 M 118 CVC Long-term 70 0.59 0
Paz. 6 52 F 32 CVC Long Term 60 0.75 0
Paz. 7 47 M 39 FAV 70 0.85 0.5
Media/Ds 51±7 5/2 81±12   68±5 0.75±14 0.14±2
Tabella II: Caratteristiche dei pazienti
Visita basale 3 mesi 6 mesi 12 mesi 18 mesi 24 mesi P-value
Emoglobina, g/dL 11.3 ±1.7 11.7 ±1.5 11.5 ±1.5 11.3 ±0.9 11.1 ±0.4 11.9 ±0.6 0.73
Albumina, g/dL 4.0 ±0.5 4.0 ±0.3 4.1 ±0.1 4.0 ±0.2 3.8 ±0.1 3.9 ±0.1 0.60
Calcio, mg/dL 8.6 ±0.5 8.7 ±0.7 9.2 ±0.7 9.2 ±0.6 9.1 ±0.7 9.1 ±0.2 0.10
Ferritina, ng/dL 361 ±271 219 ±139 178 ±106 207 ±90 236 ±104 222 ±66 0.03
Fosfati, mg/dL 7.0 ±0.6 6.1 ±0.8 5.8 ±0.3 5.9 ±0.4 5.6 ±0.5 5.6 ±1.0 <0.01
Paratormone, pg/mL 504 ±147 368 ±142 333 ±90 244 ±56 204 ±52 151 ±16 <0.01
Potassio, mEq/L 5.3 ±0.8 5.0 ±0.8 5.4 ±0.7 5.4 ±0.9 5.0 ±0.6 5.4 ±0.6 0.14
PCR, mg/dL 1.1 ±1.4 0.5 ±0.4 0.3 ±0.1 0.7 ±0.5 0.5 ±0.1 0.5 ±0.1 0.17
Farmaci antipertensivi, n 2.1 ±1.2 1.6 ±1.3 1.0 ±1.0 1.6 ±1.0 1.6 ±1.0 1.0 ±0.6 0.02
Chelanti del fosforo, n 2.6 ±1.0 2.3 ±0.8 2.0 ±1.2 1.6 ±0.8 1.1 ±0.9 1.3 ±1.1 0.02
Eritropoietina, UI/sett 7714 ±7158 6000 ±4472 6571 ±4429 7429 ±6803 5714 ±2928 4571 ±3409 0.16
Tabella III. Principali dati alla visita basale e ai controlli

I dati rilevati ai tempi 3, 6, 12, 18 e 24 mesi (Tabella III) evidenziavano un miglioramento nel controllo del metabolismo calcio-fosforo con riduzione della fosforemia da un lato (7.0 ±0.6 mg/dl [basale] vs 5.6 ±1.0 mg/dl [fine studio] p <0.01), del numero di chelanti del fosforo utilizzati (2.6 ±1.0 vs 1.3 ±1.1 p <0.02) e dei livelli del paratormone (504 ±147 [basale] vs 151 ±16 pg/mL [fine studio] p <0.01) dall’altro, nonché un miglioramento del controllo pressorio con riduzione del numero di farmaci antiipertensivi (2.1 ±1.2 [basale] vs 1.0 ±0.6 [fine studio] p <0.02). I livelli di ferritina risultavano sensibilmente ridotti (361 ±271 [basale] vs 222 ±66 ng/dl [fine studio] p= 0.03) così come i valori della PCR (1.1 ±1.4 [basale] vs 0.5 ±0.1 mg/dl [fine studio] p= 0.17). L’anemia era controllata tramite un ridotto consumo di eritropoietina ricombinante umana [rhEPO] (7714 ±7158 U/sett alla visita basale vs 4571 ±3409 UI/sett al termine dello studio) sebbene non significativo (p = 0.16). Non sono state osservate differenze significative nei livelli di calcemia, potassio, albumina ed emoglobina al temine dell’osservazione (Figg. 1,2,3). I pazienti arruolati risultavano essere tutti anurici e con una funzione renale residua trascurabile (velocità di filtrazione glomerulare inferiore ai 3 ml/min).

Durante lo studio si segnalano due ricoveri per problematiche inerenti l’accesso vascolare (trombosi della FAV), risolte chirurgicamente. Non si sono registrati drop-out dopo l’invio a domicilio.

Andamento di eritropoietina, emoglobina, ferritina e proteina C-reattiva durante il follow-up di 24 mesi.
Figura 1: Andamento di eritropoietina, emoglobina, ferritina e proteina C-reattiva durante il follow-up di 24 mesi. I dati sono riportati come media ed errore standard
Andamento di albumina, calcio (Ca), fosfati (P) e paratormone (PTH) durante il follow-up di 24 mesi.
Figura 2: Andamento di albumina, calcio (Ca), fosfati (P) e paratormone (PTH) durante il follow-up di 24 mesi. I dati sono riportati come media ed errore standard
Andamento di potassio (K), numero di farmaci antipertensivi e chelanti del fosforo durante il follow-up di 24 mesi.
Figura 3: Andamento di potassio (K), numero di farmaci antipertensivi e chelanti del fosforo durante il follow-up di 24 mesi. I dati sono riportati come media ed errore standard

 

Discussione

Nei nostri ambulatori di pre-dialisi le tecniche extra ed intracorporee, sia ospedaliere che domiciliari, vengono sempre proposte tra le diverse opzioni terapeutiche accanto al trapianto e alla terapia conservativa.

Questo studio, dedicato alla sola valutazione clinico laboratoristica e senza dubbio limitato in termini numerici, ha mostrato risultati interessanti soprattutto in termini di controllo del metabolismo calcio-fosforo, della pressione arteriosa e della anemia; tali dati non sono sorprendenti se confrontati con quelli dei principali studi sull’argomento [6,7]. Il monitor Nx-Stage utilizzato nello studio si è dimostrato affidabile, di facile utilizzo e non sono state registrate particolari difficoltà nell’apprendimento della metodica. I principali svantaggi sono rappresentati dalla necessità di utilizzare circa 5 sacche di dialisato da 5 litri per ogni seduta dialitica, dalla inadeguatezza della metodica per il trattamento di pazienti con elevata massa corporea e dall’elevata quantità di rifiuti speciali [8].

La prima EDD è stata eseguita in Giappone nel 1961 utilizzando un filtro immerso nella vasca di una lavatrice per uso domestico [9]. Studi successivi furono effettuati sul finire degli anni 60’ presso la University of California Los Angeles (UCLA) su un gruppo di 7 pazienti sottoposti a 5-6 sessioni settimanali di 5 ore ciascuna: le principali problematiche emerse furono ipotensioni intradialitiche e ipertensione arteriosa. La tecnica fu poi abbandonata per motivi strettamente legati alla rimborsabilità [10]. Stessa sorte accomunò altre esperienze [5], tanto che nei decenni successivi si assistette alla progressiva scomparsa di questa metodica, sia nel continente americano che in Europa, di concerto alla incrementale diffusione dei centri dialisi [10].

La ragione del declino della EDD deve essere ricercata principalmente nella scarsità del numero di pazienti idonei (con limitazioni legate ad età, patologie concomitanti, aumento del numero dei pazienti diabetici e affetti da patologie cardiovascolari), ma anche nella progressiva perdita di esperienza e interesse da parte dei centri dialisi, la maggior parte dei quali non prevede un programma di EDD, e nella diffusa paura della gestione autonoma degli aspetti tecnici (infissione aghi, gestione monitor, etc) nella convinzione che sia necessaria la presenza di un infermiere specializzato durante la seduta dialitica [10].

Stante quanto appena esposto, è noto che gli schemi dialitici ad alta frequenza, realizzabili pressoché solo con EDD, determinano miglioramento degli outcomes, miglior controllo della PA e della fosforemia, miglior qualità di vita, miglior opportunità di riabilitazione, miglior rapporto costo/efficacia [10]. Si tratta degli aspetti “vincenti” di un programma di EDD. Lo studio FHN (Frequent Hemodialysis Network) ha confrontato la dialisi più frequente (2-3 ore per sessione, 5-6 volte a settimana) con la modalità dialitica standard (4 ore tre volte a settimana) in uno studio della durata di 12 mesi. La dialisi più frequente sembra apportare notevoli benefici sia nell’incremento della massa del ventricolo sinistro, dei livelli di fosforo e dei valori pressori pre-dialitici e un miglioramento nella qualità della vita; è però associata ad un numero più elevato di ricoveri per problematiche inerenti l’accesso vascolare [11].

Diversi lavori hanno invece analizzato i principali fattori responsabili di drop-out dalla dialisi domiciliare. In tal senso, il diabete con molteplici complicanze, una non completa conoscenza della metodica da parte del paziente, l’assenza di un centro di riferimento a breve distanza e una abitazione inadeguata sembrano essere preponderanti rispetto al tipo di accesso vascolare, alla scolarità e alla età del paziente [12,13,14]. Analizzando per Diagnosis Related Groups (DRG) i costi diretti (personale, manutenzione, apparecchiature, service, farmaci ed esami) e quelli indiretti (servizi di trasporto, servizi alberghieri, etc) e sociali (costo derivante dalla perdita di ore lavorative paziente/caregiver), la PD e la EDD sono nettamente meno costose della HD ospedaliera, con DRG addirittura inferiore per la EDD sulla PD in alcune regioni [9,15,16].

 

Conclusioni

In questa piccola e breve esperienza, la EDD, seppur applicabile ad una percentuale ridotta di pazienti in dialisi extracorporea (<5%), si è dimostrata una proposta valida, in grado di incidere positivamente sul controllo della pressione arteriosa, sul metabolismo calcio-fosforo e sul consumo di chelanti del fosforo. Ha inoltre permesso un miglior controllo della anemia con una ridotta necessità di rhEPO.

I risultati appaiono in linea con principali studi sull’argomento; tuttavia, la esigua numerosità del campione ed il breve periodo di valutazione non permettono di esprimere ulteriori considerazioni.

La EDD sembra rappresentare un valido strumento nel recupero sociale e psicologico del paziente uremico e potrebbe trovare spazio nei pazienti autosufficienti e motivati in drop-out dalla PD. Al fine di incentivarne l’uso è indispensabile investire nella ricerca di nuove tecnologie, implementare i progetti di teledialisi, progettare validi modelli organizzativi “ad hoc”, stanziare fondi regionali incentivanti e snellire il percorso burocratico di acquisizione.

 

Bibliografia

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  2. Ministero della Salute, Documento di Indirizzo per la Malattia Renale Cronica. http://www.salute.gov.it/imgs/C_17_pubblicazioni_2244_allegato.pdf
  3. Shen Q, Wang Mo, Che R, et al. Consensus recommendations for the care of children receiving chronic dialysis in association with the COVID-19 epidemic. Pediatr Nephrol 2020; 35(7): 1351-7. https://doi.org/10.1007/s00467-020-04555-x
  4. Kane-Gill S, Rincon F. Expansion of Telemedicine Services: Telepharmacy, Telestroke, Teledialysis, Tele-Emergency Medicine. Crit Care Clin 2019 Jul; 35(3):519-33. https://doi.org/10.1016/j.ccc.2019.02.007
  5. Fiorini F, Granata A. Consenso informato: aspetti deotologici e giuridici. G Ita Nefrol 2011; 28(1):89-94. https://giornaleitalianodinefrologia.it/wp-content/uploads/sites/3/pdf/storico/2011/1/pp.089-094.pdf
  6. Gotch FA. The current place of urea kinetic modelling with respect to different dialysis modalities. Nephrol Dial Transplant 1998; 13(S6):10-14. https://doi.org/10.1093/ndt/13.suppl_6.10
  7. Weinhandl ED, Liu jI, Gilbertson TD, et al. Survival in Daily Home Hemodialysis and Matched Thrice-Weekly In-Center Hemodialysis Patients. J Am Soc Nephrol 2012; 23:895-904. https://doi.org/10.1681/asn.2011080761
  8. Piccoli GB, Ferraresi M, Caputo F, et al. Dialisi Domiciliare sì, ma quale? Emodialisi Domiciliare e dialisi peritoneale a confronto: una controversia non controversa. G Ital Nefrol 2012; 29(2):148-59. https://giornaleitalianodinefrologia.it/wp-content/uploads/sites/3/pdf/storico/2012/2/p. 148-159 PICCOLI proecontro.pdf
  9. Curtis FK, Cole JJ, Tyler LL, et al. Hemodialysis in the home. Trans Am Soc Artif Intern Organs 1965; 11:7-10. https://doi.org/10.1097/00002480-196504000-00003
  10. Kjellstrand CM, Ing T. Daily Hemodialysis History and revival of a superior Dialysis Method. ASAIO J 1998; 44(3):117-22.
  11. Susantitaphong P, Koulouridis I, Balk EM, at al. Effect of Frequent or Extended Hemodialysis on Cardiovascular Parameters: A Meta-analysis. Am J Kidney Dis 2012; 59(5):689-99. https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2011.12.020
  12. United Kingdom Renal Registry (UKRR). https://www.renalreg.org/
  13. Mc Laughlin, et al. Why patients with ESRD do not select self-care dialysis as a treatment option? Am J Kid Dis 2003; 41(2):380-5. https://doi.org/10.1053/ajkd.2003.50047
  14. FHN Trial Group, Chertow GM, Levin NW, Beck GJ, Depner TA, et al. In-center hemodialysis six times per week versus three times per week. N Engl J Med. 2010; 363(24):2287-300. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1001593 (Erratum in: N Engl J Med 2011; 364(1):93.
  15. Schachter ME, Tennankore KK, Chan CT. Determinants of training and technique failure in home hemodialysis. Hemodial Int 2013;1 7(3):421-6. https://doi.org/10.1111/hdi.12036
  16. Hager D, Ferguson TW, Komenda P. Cost Controversies of a “Home Dialysis First” Policy. Can J Kidney Health Dis 2019; 6:2054358119871541. https://doi.org/10.1177/2054358119871541