Examination of Urinary Sediment in a Patient with Lupus-Like HIV-Associated Immune Complex Kidney Disease (HIVICK) – Case Report and Review of the Literature


Renal involvement is very common in patients with HIV infection. The phenotype varies from the most frequently “collapsing” variant of focal and segmental glomerulosclerosis (FSGS) to “lupus-like HIV-immune complex kidney disease” (HIVICK). The latter is characterized by a histological picture that recalls lupus nephropathy.
Through a clinical case, we underline the importance of urinary sediment analysis in patients with suspected glomerulopathy. Findings such as the characteristic cells that show the typical appearance of Herpes virus (HSV) infection or LE cells have significantly supported the diagnosis of HIVICK. In light of the present observations, we suggest systematically carrying out a cytological examination of the urinary sediment to confirm diagnostic hypotheses of rare pathologies.

Keywords: HIV, HIVICK, HSV, LE cells, urinary sediment, cytology

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Nei pazienti affetti da infezione da HIV è molto frequente un coinvolgimento renale. Il fenotipo della malattia renale in corso di HIV varia dalla più frequentemente variante “collapsing” (HIVAN), alla glomerulosclerosi focale e segmentale (GSFS), dalla “lupus-like HIV-immune complex kidney disease” (HIVICK) passando per la malattia a lesioni minime (MCD) e la microangiopatia trombotica. La forma lupus-like è caratterizzata da un quadro istologico che richiama la nefropatia lupica, che può mostrare in maniera variabile ipercellularità endocapillare e/o mesangiale, focale e/o diffusa, oppure un pattern membranoso; caratteristici aggregati tubulo-reticolari nelle cellule endoteliali ben visibili alla microscopia elettronica e un pattern ‘Full House’ con positività anche per C1q all’immunofluorescenza [1]. Non è ben chiaro in che modo l’infezione da HIV possa provocare un coinvolgimento renale. Tra le varie teorie, si pensa che il virus possa direttamente danneggiare i glomeruli e ciò sarebbe supportato da evidenze che dimostrano una regressione del quadro di patologia renale in relazione con la sola terapia antiretrovirale [2] e una maggiore prevalenza di tale condizione in quei pazienti con HIVRNA > 400 copie/ml [3]. Un’altra teoria è a favore di un meccanismo indiretto mediato da anticorpi diretti contro gli antigeni p24 (capside) e gp120 (envelope) dell’HIV, che formerebbero immunocomplessi in circolo che poi precipiterebbero a livello glomerulare, dando i quadri istologici più disparati [1]. Esistono inoltre evidenze secondo le quali il polimorfismo del gene APOL1 sia associato a un maggior rischio, nei pazienti sieropositivi, di sviluppare malattia renale cronica [4] ma non ad una più alta frequenza di HIVICK [1].

I quadri istopatologici sono molto eterogenei e sono riassunti in Tabella 1 [1]. Mancano in letteratura dati di sedimenti urinari in queste condizioni che, come nel seguente caso clinico, potrebbero risultare necessari per vicariare la diagnosi, corroborando tale informazione con quelle fornite dall’agobiopsia renale. 

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A case of acute kidney injury due to ethylene glycol intoxication


In this article we describe a case of acute kidney injury caused by ethylene glycol intoxication which partially reversed after temporary hemodialysis treatment. The diagnosis was obtained after the patient’s clinical history and the finding of ethylene glycol in the blood, numerous intratubular crystals at renal biopsy, and the presence of large amounts of atypical – spindle-like and needle-like – calcium oxalate crystals in the urinary sediment.

Keywords: Ethylene glycol, acute kidney injury, urinary sediment, calcium oxalate crystals


Ethylene glycol (EG) is a fluid used in antifreeze solutions, whose ingestion occurs by mistake (especially in children and in work accidents) or intentionally, for suicidal purposes or for its ethanol-like euphoric effect [1]. The ingestion of EG causes a multiorgan involvement including the kidneys due to acute intratubular calcium oxalate precipitation with consequent tubular obstruction and acute kidney injury (AKI) [2, 3].

In this article, we describe a patient who developed AKI after EG ingestion for suicidal purposes, which partially reversed after hemodialysis treatment.


Case report

On May 3rd, 2021, a 57-year-old man was evaluated at the emergency unit of “A. Manzoni” hospital, Lecco, Italy, for drowsiness associated with agitation and purposeless movements of the four limbs, and anuria. An almost empty bottle containing a blue-colored antifreeze solution and a full rat-killing bottle were found in the patient’s backpack. Therefore, a nasogastric feeding-tube was positioned, through which a blue fluid was suctioned, similar to the antifreeze bottle content.Electrocardiogram was normal and a non-contrast CT scan showed normal kidneys. Ultrasound investigation and echocardiogram were not performed.
Laboratory data showed: serum creatinine 6.1 mg/dL (normal value [NV]: 0.6-1.17); BUN not available, acid-base balance: pH 7.15 (NV: 7.34-7.45), lactates 24 mmol/L (NV: 0.5-1.5); HCO3 15.9 mmol/L (NV: 22-26); Ca++ 0.93 mmol/L (NV: 1.15-1.30); anionic gap 32 (NV: 8-16); Na+ 138 mmol/L (NV:135-145); K+ 4.7 mmol/L (NV: 3.5-5.0); phosphorus was not performed. Blood count and hepatic enzymes were normal.

On the basis of the findings described above, EG poisoning was hypothesized and the Poison Control Center of “San Matteo” Hospital in Pavia was contacted for the measurement of EG in blood and urine and for advice about a targeted treatment, which was fomepizole 1g/day and thiamine 100 mg/day.  Endotracheal intubation was performed for airway protection because of severe CNS depression​. In addition, a 3-hour hemodialysis, with high blood (300 mL/min) and dialysate (600 mL/min) flow and bicarbonate and high-flux polysulfone filter with a wide surface (2.1 m2) was started, which was repeated on the two following days. No dialysate modifications such as those suggested by Peces et al. [4] were used.

On May 4th, the toxicology screening showed the presence of EG in the urine (76 mg/dL), while it was absent in the blood. Thus, fomepizole was stopped. On the same day, a slow and partial consciousness recovery was noticed which led to patient extubation with no subsequent respiratory problems.

On May 6th, diuresis increased and a second-morning urine sample was collected from a vesical catheter. Dipstick showed: specific gravity 1.000 (NV: 1000-1030), pH 7.5 (NV: 5-8), albumin ± (NV: absent), glucose + (NV: absent), hemoglobin ++++ (NV: absent), leucocyte esterase +++ (NV: absent), nitrites negative, ketones absent. Urinary sediment (Used) examination, performed by one of us (G.L.) with bright-field and polarized light microscopy, after standardized centrifugation [5], showed: isomorphic erythrocytes > 100/high power field at 400x (HPF) (NV: ≤1/ microscopic field), leukocytes 50-60/ HPF (NV: ≤ 1/ microscopic field), crystals > 50/HPF (NV: absent). The latter were spindle-like and needle-like structures of variable size, both individual and in aggregates, which under polarized light showed a strong and polychromatic birefringence (Figures 1 and 2), similar to those described by several authors in EG intoxication [611].

Large aggregates of spindle-like and needle-like calcium oxalate crystals found in the patient’s urinary sediment
Figure 1: Large aggregates of spindle-like and needle-like calcium oxalate crystals found in the patient’s urinary sediment (bright field microscopy, original magnification 400x).
A. Aggregates of calcium oxalate crystals found in the patient’s urinary sediment strongly birefringent and polychromatic under polarized light. B.
Figure 2: A. Aggregates of calcium oxalate crystals found in the patient’s urinary sediment strongly birefringent and polychromatic under polarized light. B. The inset of figure A as seen at higher magnification (original magnification 400x).

On May 12th, after normalization of electrolytes and acid-base imbalances and crystalluria reduction, the dialysis was temporarily withdrawn, even though serum creatinine was still high (11.3 mg/dL) (Table 1).

03/05 04/05 05/05 06/05 12/05 24/05 25/05 04/06
Serum creatinine (mg/dL) 6.1 4.2 5.37 5.3 11.3 7.3 / 5.9
Diuresis (mL/24h) anuria anuria anuria 200 3000 1100 / 1050
Crystalluria / / /  ++++ ++ absent / absent
Fomepizole x x / / / / / /
Dialysis  x x x ___ ___ x ___ ___
Renal Biopsy x
Table 1: The clinical course during the hospitalization period.

On May 24th, hemodialysis was carried out and the next day renal biopsy was performed. This showed 13 normal glomeruli and numerous intra-tubular crystals, which were colorless under bright-field microscopy and strongly birefringent and polychromatic under polarized light (Figure 3). Furthermore, multifocal acute tubular injury was present together with rare lymphocytes and eosinophil aggregates in the interstitium, while vessels were normal. The immunofluorescence staining for immunoglobulins, C1q, C3, fibrinogen, and kappa and lambda light chains was negative.

Renal biopsy
Figure 3: Renal biopsy. A. Calcium oxalate crystals within the tubules (hematoxylin-eosin stain, original magnification 200x). B. Detail at high magnification of image A.  C. Intratubular crystals as seen under polarized light (original magnification 400x).

In the same day, Used examination showed no crystalluria, which was confirmed in the following days (Table 1).

On June 4th, as renal function (serum creatinine 5.9 mg/dL; eGFR 15 mL/min) and general conditions had slowly improved, the patient was discharged. No respiratory, neurological, or cardiological symptoms were present. Subsequently, the patient was lost at follow-up.



In this paper, we describe a case of EG poisoning, whose clues for diagnosis were the patient’s clinical history and the finding of: EG in the blood, numerous intratubular crystals at renal biopsy, and severe crystalluria at targeted urinary sediment examination performed with phase contrast and polarized light microscopy.

EG nephropathy is a rare condition, known since the late seventies [2, 3, 6].

EG is a fluid used in antifreeze solutions, whose ingestion occurs by mistake (children, work accidents) or intentionally, for suicidal purposes (as in our patient), or for its ethanol-like euphoric effect [1].

Shortly after ingestion, EG is oxidized in the liver, by alcohol dehydrogenase and aldehyde dehydrogenase, into glycolic acid, glyoxylic acid, and oxalic acid, all of which are highly toxic. Furthermore, oxalic acid binds to serum calcium, causing hypocalcemia and calcium oxalate crystal precipitation in the kidneys, central nervous system, heart, and lungs [1].

Several mechanisms lead to kidney injury. The first and principal one is the intratubular calcium oxalate crystals precipitation, with subsequent tubular obstruction. This is followed by crystal phagocytosis by tubular cells, which causes damage up to necrosis by apoptosis. Then, as a consequence of tubular membrane damage, crystals pass into the interstitium with subsequent inflammation and final “crystal granuloma” formation [12].

Definitive diagnosis of EG poisoning is based on serum and urinary EG levels measurement, which however is available only in highly specialized laboratories.

In the absence of EG levels, a presumptive diagnosis can be made if there is a strong suspicion of EG ingestion (as it was in our patient) associated with one or more of the following criteria [13]:

  • arterial pH < 7.3
  • serum bicarbonate levels < 20 mEq/L
  • osmolal serum gap > 10 mOsm/L
  • presence of spindle-like and needle-like crystals in the urine

A presumptive diagnosis can also be made if the ingestion of a toxic dose of EG is known (>100 mL) [14], associated with osmolal serum gap (OSG) > 10. Noteworthy, OSG is increased in the presence of EG, while anion gap increases only in the presence of EG metabolites [15].

Used examination is a simple, reliable, fast, and inexpensive tool to diagnose this severe clinical condition. This is characterized by the presence, usually in high amounts, of spindle- and needle-like mono- and bi-hydrate calcium oxalate crystals, strongly birefringent and polychromatic under polarized light (Figures 1 and 2) [611]. These are totally different from common mono- and bi-hydrate calcium oxalate crystals, as described by several authors (Figure 4).

Common mono-hydrate calcium oxalate crystals
Figure 4: Common mono-hydrate calcium oxalate crystals, as seen with bright-field (A) and polarized light microscopy (B). Common bi-hydrate calcium oxalate crystals, as seen with bright field (C) and polarized light microscopy (D) (original magnification 400x).

As a treatment, fomepizole (or, if unavailable, ethanol) is used in patients with blood EG levels > 20 mg/dL, since it blocks alcohol dehydrogenase and the subsequent production of EG toxic metabolites [11]. Thiamine and pyridoxine can be used as alternative drugs for EG elimination [16].

Hemodialysis is an effective tool for the elimination of toxic metabolites from blood and electrolyte imbalance correction. It must be started in the presence of severe metabolic acidosis, high EG blood levels, and/or acute kidney injury [1].

According to Iliuta et al., dialysis should be performed with a large surface filter (>1.5 mq) and a high blood flow (300 mL/min) associated with fomepizole administration [17]. In addition, in patients with normal renal function and normal serum levels of phosphorus and potassium, Peces suggests the use of an HD solution of bicarbonate enriched with phosphorus and potassium [4]. An alternative dialytic approach is represented by sustained low-efficiency dialysis (SLED), which consists of a long procedure (up to 16 hours) that allows a slow removal from the blood of toxic substances with the prevention of their fast post-dialysis increase. SLED is primarily used for hemodynamically unstable patients [11].

Besides kidneys, EG poisoning involves other organs, as a consequence of calcium oxalate tissue deposition and/or metabolic alterations.

Neurologic involvement is characterized by drowsiness, euphoria, seizures, or coma in early stages. Later it can lead to nervous system depression [1].

Heart disease is characterized by arrhythmias and myocardial contractility reduction, also favored by metabolic acidosis and hypocalcemia [3].

Respiratory system damage is caused by two mechanisms: inhalation, with upper tract airways irritation after exposure to EG for four weeks or more [2]; ingestion, with pulmonary effects which occur in 12-72 hours: acute dyspnea, tachypnea, hyperventilation, pulmonary edema [3,18].



Our case describes a rare clinical condition characterized by severe AKI, whose diagnosis requires an articulated approach, which includes Used examination, a fast and inexpensive diagnostic tool, often neglected by nephrologists.



  1. Brent J. Current Management of Ethylene Glycol Poisoning. Drugs 2001; 61: 979-988. https://doi.org/10.2165/00003495-200161070-00006.
  2. Wills JH, Coulston F, Harris ES, et al. Inhalation of aerosolized ethylene glycol by man. Clin Toxicol 1974; 7: 463-76. https://doi.org/10.3109/15563657408988020.
  3. Vale JA. Ethylene glycol poisoning. Vet Hum Toxicol 1979; 21(Suppl):118-20. https://doi.org/10.1136/pgmj.52.611.598.
  4. Peces R, Fernández R, Peces C et al. Effectiveness of pre-emptive hemodialysis with high-flux membranes for the treatment of life-threatening alcohol poisoning. Nefrología 2008; 28:413-418. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18662149/.
  5. Fogazzi GB, Passerini P, Bazzi M et al. Use of high power field in the evaluation of formed elements of urine. J Nephrol 1989; 2: 107-112.  https://moh-it.elsevierpure.com/en/publications/use-of-high-power-field-in-the-evaluation-of-formed-elements-of-u
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  10. Fogazzi GB. The urinary sediment an integrated view, third edition. Milano, Elsevier: 2010, pp. 115-119.
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Relevance of an accurate microscopic examination of urinary sediment in a patient after mitral valve surgery


Hemoglobinuria, clinically revealing as gross hematuria associated with anemia, increased hemolysis indices, acute kidney injury (AKI), can all be caused by mechanical intravascular hemolysis following mitral valve surgery. It can result from factors related to the surgical procedure or acquired later, such as paravalvular leak (PL), whose definite diagnosis is based on transesophageal echocardiography. 

We report the case of a patient who experienced macrohematuria and AKI, initially attributed to acute glomerulonephritis, two months after mitral valve surgery. Careful microscopic examination of the urinary sediment was a diriment diagnostic tool to differentiate acute renal failure caused by hemoglobinuria from hematuria in the course of acute glomerulonephritis, directing clinicians to investigate post-operative valvular dysfunction. From the literature review we can deduce that, notwithstanding new technologies in cardiac surgery, this rare form of AKI from intravascular hemolysis requires immediate nephrological attention and that the use of microscopic urinary sediment is decisive.

Keywords: hemoglobinuria, urinary sediment, gross hematuria, acute kidney injury (AKI), mitral valve surgery, hemolytic anemia

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L’emoglobinuria erroneamente acquisita come macroematuria, associata ad anemia emolitica, può essere causata da emolisi meccanica dopo chirurgia valvolare [1,2,3]. Vari fattori correlati alla procedura chirurgica o acquisiti successivamente, possono determinare emolisi quali il traumatismo meccanico subito dai globuli rossi per un’aumentata turbolenza di flusso attraverso una protesi cardiaca (shear stress forces), la deiscenza della sutura, esitante in paravalvular leak (PL), per endocarditi, difficoltà tecniche chirurgiche o il malfunzionamento del dispositivo valvolare. L’anemia emolitica intravascolare che ne consegue può essere clinicamente subacuta o manifestarsi, in un tempo variabile dall’intervento, con sintomi quali dispnea, ortopnea, cardiopalmo, astenia, urine ipercromiche e danno renale acuto (AKI) definito secondo le linee guida di Kidney Disease Improving Global Outcome KDIGO (incremento della creatinina sierica ≥0.3mg/dl in 48 o un incremento della creatinina sierica ≥1.5 volte il valore basale nei precedenti 7 giorni o un volume urinario <0.5ml/kg/h in 6 ore). Questa situazione, seppure rara [4,5,6,7], richiede rapida diagnosi differenziale onde orientare i clinici alla identificazione e risoluzione della causa eziologica.

Un attento esame delle urine rappresenta uno strumento diagnostico utile nel differenziare una macroematuria con AKI, causata da emoglobinuria, da un’ematuria a diversa eziologia [8,9,10,11], indirizzando il clinico verso il sospetto di una disfunzione valvolare post-operatoria.

Noi riportiamo il caso occorso alla nostra attenzione di un paziente affetto da macroematuria e AKI, insorta a due mesi da un intervento di riparazione valvolare mitralica complicato da insufficienza recidiva severa e anemia emolitica, analizzando l’importanza dello studio microscopico del sedimento urinario e del monitoraggio nefrologico anche alla luce della revisione della letteratura e delle nuove tecniche cardiochirurgiche.


Caso clinico

Un uomo di 55 anni giunge presso il reparto di Nefrologia, trasferito da una Divisione di Medicina, per macroematuria e astenia persistenti, anemia severa, AKI (stadio 1 sec. Acute Kidney Injury Network AKIN), incremento delle transaminasi, latticodeidrogenasi e bilirubina. L’anamnesi è negativa per malattie dell’apparato urinario, tabagismo e malattie ematologiche. Due mesi prima del ricovero, il paziente veniva sottoposto a intervento cardiochirurgico per insufficienza mitralica severa da prolasso del lembo anteriore mitralico (LAM). L’intervento consisteva in riparazione valvolare con anello protesico Sovering 32 e applicazione di due corde tendinee in ePTFE sul lembo anteriore in circolazione extracorporea. In decima giornata post-operatoria si presentava rialzo termico >38°C con associato versamento pericardico posteriore fino all’apice cardiaco, anemia (Hb 8,5 g/dl). Dopo esami colturali su sangue negativi, il versamento era quindi interpretato come infiammatorio-reattivo, veniva intrapresa terapia antibiotica empirica con cefazolina ed eseguite due emotrasfusioni in assenza di fonti di sanguinamento gastro-intestinale. Durante la degenza non veniva osservata contrazione della diuresi, la creatinina sierica si manteneva stabile con un incremento massimo fino a 1.17 mg/dl. Il paziente veniva dimesso dalla Divisione Cardiochirurgica con parziale correzione dell’anemia, funzione renale nella norma, microematuria (Tab. I) e avvio di terapia con warfarin con INR target di 3.0 per i primi tre mesi. Dopo due mesi, il paziente veniva nuovamente ospedalizzato presso una Divisione di Medicina per macroematuria, anemia severa (Hb 7,7 g/dl), leucocitosi (leucociti 19.220x µl) in assenza di significative alterazioni della formula e dello striscio periferico, aumento della velocità di eritrosedimentazione (48 1^ ora) e della proteina C reattiva (2,20 mg/dl) associate a incremento sierico di creatinina (1,60 mg/dl, eVFG 47,8 ml/min per 1.73m2), azotemia (84 mg/dl), lattato deidrogenasi (LDH) 2800 U/l, bilirubina totale (1,60 mg/dl), aspartato aminotransferasi (AST 229 UI/l), alanine aminotransferasi (ALT 127 UI/l). L’esame urine mostrava al dipstick albumina >300mg/dl, positività per sangue +++ (Hb >1mg/dl) con numerose emazie e cilindri granulari al sedimento. Nel sospetto di anemia autoimmune associata ad AKI, veniva eseguito Test di Coombs diretto e indiretto (negativo), TAOS (negativo), esame colturale su sangue e urine (negativi), dosaggio delle frazioni del complemento (nella norma), ricerca autoanticorpi (ANA, Ab anti DNA negativi).

L’ecografia renale mostrava reni di dimensioni normali (diametro longitudinale cm 11.3), lieve incremento dello spessore della corticale (12 mm) con normale ecogenicità. L’elettrocardiogramma (ECG) mostrava ritmo sinusale, all’ecocardiografia transtoracica (TTE) si documentava assenza di versamento pericardico e, all’ecocolor-doppler, presenza di un’insufficienza mitralica lieve che veniva ritenuta compatibile con gli esiti cardiochirurgici, anche in considerazione dell’assenza di sintomatologia cardiologica. Sulla base della presenza di ematuria, proteinuria e AKI e dell’esclusione di anemia autoimmune, veniva posta una diagnosi di “glomerulonefrite acuta”. Il paziente, dopo essere stato sottoposto a emotrasfusioni, veniva dimesso con terapia steroidea empirica. Dopo due giorni, per il persistere di macroematuria e comparsa di astenia, il paziente ritornava all’osservazione in urgenza e veniva inviato alla Divisione di Nefrologia per il riscontro di peggioramento funzionale renale.

All’ingresso il paziente risulta apiretico (TC 36°C), eupnoico (Sat. O2 in aria ambiente 99%), mostra subittero sclerale, all’auscultazione cardiaca è presente un soffio sistolico 2/6 parasternale sinistro, i valori pressori risultano nella norma (PA 140/60mmHg), la FC aumentata (94 bpm), fegato e milza nei limiti di norma. Il laboratorio (Tab. I) conferma anemia severa, AKI (AKIN1), incremento di bilirubina totale e indiretta, di AST, ALT e di LDH. Nessun altro marcatore di AKI (NGAL, Adrenomedullina, L-FABP, TIMP -2) viene ricercato. In considerazione dei segni laboratoristici di emolisi, viene effettuato esame dello striscio di sangue periferico, che non mostra schistociti, e dosaggio dell’aptoglobina che risulta ridotta. L’esame urine conferma intensa positività al dipstick per sangue +++ (Hb >1mg/dl) e albumina 300 mg/dl. L’esame del sedimento urinario in microscopia a contrasto di fase rivela una massiva presenza di cilindri emoglobinici e assenza di emazie. Una colorazione di Perls conferma la presenza di emosiderina nei cilindri e in granuli liberi (Fig. 1).

Sedimento urinario.
Figura 1: Sedimento urinario. A, B: Cilindri emoglobinici di colore brunastro e aspetto granulare. Assenza di emazie (Microscopia a contrasto di fase. Ingrandimento originale 400x). C, D: Colorazione di Perls: emosiderina, di colore blu/verde nei cilindri e in granuli sparsi (Microscopia in campo chiaro. Ingrandimento originale 400x)

Il quadro laboratoristico di anemia emolitica non immunomediata, l’assenza di un’anamnesi farmacologica compatibile con emolisi farmaco-indotta, l’emoglobinuria con cilindri emoglobinici e AKI inducono il sospetto clinico di emolisi meccanica intravascolare da disfunzione protesica (anello valvolare) in soggetto recentemente sottoposto a valvuloplastica mitralica. Nonostante le remore dei colleghi Cardiologi, basate sulla scarsa significatività dei dati dell’ecocardiogramma transtoracico, e in accordo con i consulenti Cardiochirurghi, il paziente viene sottoposto a Ecocardiogramma transesofageo (TEE) che documenta una disfunzione del lembo anteriore mitralico con rilevante insufficienza mitralica (3+/4+). Sulla base di ciò il paziente viene sottoposto a reintervento cardiochirurgico durante il quale viene riscontrata la presenza di due fissurazioni del lembo valvolare mitralico anteriore, reperto verosimilmente correlato all’aumento dei flussi ad alta velocità, responsabili dell’emolisi meccanica. Si procede a sostituzione valvolare mitralica con protesi meccanica Sorin Bicarbon 31. Nei giorni successivi non si verificano ulteriori episodi di “macroematuria” e dopo una settimana la funzione renale, la bilirubina totale, le transaminasi si normalizzano e si osserva una significativa riduzione dei valori di LDH e incremento dei livelli di Hb (Tab. I). Dopo 10 mesi il paziente risulta in benessere con normali valori di laboratorio.

Dati ematochimici Range di riferimento Dimissione da Cardiochirurgia Ingresso in Nefrologia Dimissione post-reintervento
Hb (g/dl)


10,4 7,7


Globuli rossi (x 106)


3,51 2,60


MCV (fl) [82,0-97,0] 84,5 82,5 92,5
Reticolociti (x1000) [5-12] // 35 29
Globuli bianchi (x103) [3,60-9,60] 12.260 19.220 (L 38,8% -N54%) 13.200
Piastrine (x1000/µL) [140-440] 180.000 160.000 178.000
Azotemia (mg/dl) [17-43] 41 84 26
Creatinina (mg/dl) [0,55-1,12] 0,98 1,65 1,04
Bilirubina (mg/dl)

















AST (UI/L) [0-35] 78 229 16
ALT (UI/L) [0-35] 89 127 18
LDH (UI/L) [0-247] 2201 3880 858
Aptoglobina mg/dl [30-200] // 20 //
C3/C4 (mg/dl) [90-180] [10-40] // 162/25 //
Test di Coombs diretto ed indiretto [Negativo] // Negativo //
VES (1^ ora) [1-25] 110 48 //
PCR (mg/dl) [0.0-0.5] 2,80 2,20 //
Esame urine
pH [5,5-7,5] 6.5 5.5 6.0
Peso Specifico [1.005-1.025] 1015 1010 1015
Bilirubina (mg/dl) [<0.5] 0.80 0.5 <0.5
Emoglobina (mg/dl) [<0.03] >1        +++ >1        +++ <0.03
Proteine (mg/dl) [<15] >300     +++ >300     +++ 15
Sedimento Rare emazie – Numerosi cilindri granulosi (emoglobinici)

– Emazie assenti

Nulla da segnalare
Tabella I: Andamento nel tempo dei parametri ematochimici



Il punto di vista cardiochirurgico

L’emolisi intravascolare severa associata a disfunzione valvolare comporta emoglobinuria ed è una possibile complicanza della chirurgia valvolare mitralica [2,3,12]. L’emolisi meccanica si verifica soprattutto con le valvole di vecchia generazione e si manifesta a partire dal periodo post-operatorio fino ad anni dopo l’intervento (range 0.17-54 mesi) ed è associata ad anemia, presenza di schistociti, incremento della conta reticolocitaria, riduzione di aptoglobina, incremento di bilirubina indiretta e LDH [3,5,12].

L’anemia emolitica complicante la chirurgia valvolare cardiaca è stata descritta fin dagli anni ’60 e attribuita all’elevata turbolenza del flusso (shear stress force) attraverso la valvola protesica, alla mancanza di endotelio ricoprente la superficie protesica ruvida, alla deiscenza di una sutura e all’instaurarsi di un rigurgito paravalvolare (PL) [13]. La prevalenza di un rigurgito paravalvolare in un follow-up superiore a 10 anni dopo la sostituzione valvolare varia, secondo le casistiche, dal 2-17% nel caso di valvole meccaniche, al 9% nel caso di valvole biologiche [14,15], con una frequenza quasi doppia nella sostituzione della valvola mitralica rispetto a quella aortica. In assenza di endocardite, il decorso dei rigurgiti paravalvolari è benigno ma essi costituiscono la causa più frequente di anemia emolitica in questi pazienti [16]. L’incidenza dell’anemia emolitica correlata agli interventi di protesi valvolare si è ridotta nel tempo, grazie al miglioramento delle tecniche e dei materiali chirurgici, ma il recente ricorso a tecniche di sostituzione valvolare transcatetere TAVI [5] e sistemi di circolazione extracorporea di supporto alla funzione cardiaca e cardiopolmonare, ripropongono la tematica con un rinnovato interesse (Tab. II).

Sostituzione valvolare chirurgica (mitralica o aortica) – Zona di distacco della protesi (paravalvular leak) con abnorme flusso sanguigno ad alta velocità tra anello valvolare protesico e quello nativo (es: per deiscenza della sutura su anello nativo molto calcifico, endocardite, tecnica chirurgica sub ottimale)

– Disfunzione/deterioramento protesico con aumento dei gradienti pressori transvalvolari (es: trombosi/blocco di emidisco meccanico, degenerazione di protesi biologica, endocardite)

– Calibro protesico sottodimensionato

Riparazione valvolare mitralica – Zona di distacco dell’anello protesico valvolare

– Abnorme rigurgito residuo

– Materiale di sutura esuberante

Sostituzione valvolare aortica transcatetere – Zona di deiscenza paravalvolare

– Calibro protesico sottodimensionato

Assistenza ventricolare sinistra chirurgica/percutanea (sistemi di circolazione extracorporea) Shear stress (sforzo di taglio del flusso) correlato alla pompa

– Malposizionamento e/o malfunzionamento del dispositivo

Tabella II: Principali cause di emolisi  dopo chirurgia cardiaca (divisa per tipologia)

La severità dell’emolisi e della conseguente anemia prescinde dalle dimensioni degli orifici centrali di rigurgito e dalla presenza di PL [17] anche a seguito di TAVI e può variare da forme “asintomatiche” fino a forme severe, che causano la re-ospedalizzazione di questi pazienti. Nelle forme più severe di anemia emolitica meccanica e refrattarie alla terapia medica (basata sulla correzione del deficit di folati, supplementi di ferro, beta-bloccanti) viene raramente segnalata l’insufficienza renale.

Una recente casistica cinese [18] riporta che l’anemia emolitica meccanica severa compare più precocemente (entro i primi 3 mesi) dopo riparazione e più tardivamente (in media 10 anni) dopo sostituzione (con prevalenza delle valvole meccaniche rispetto alle biologiche) e l’AKI si presenta con un’incidenza fino al 44% in questa categoria di pazienti cardiochirurgici con anemia emolitica intrattabile.


Il punto di vista nefrologico

A due mesi dall’intervento di sostituzione valvolare mitralica il nostro paziente manifesta un’anemia severa, associata ad emissione di urine ipercromiche con sangue presente al dipstick in quantità +++ (Hb >1 mg/dl), microematuria modesta, incremento di LDH, bilirubina, reticolociti. Questo deve indurre a sospettare un’anemia emolitica e a ricercarne le cause in emoglobinopatie, tossine, farmaci, processi microangiopatici o processi autoimmuni complemento-mediato, traumatismi diretti sui globuli rossi (Fig. 2). Nell’anamnesi del paziente non risulta esposizione ai farmaci frequentemente associati ad emolisi, né infezioni in atto, risultano assenti emolisine (Test di Coombs negativo) e consumo del complemento, le piastrine sono nella norma, lo striscio periferico non evidenzia ellissociti, cellule falciformi né schistociti. Una prima valutazione del quadro clinico-laboratoristico del nostro paziente ha portato erroneamente i clinici a sospettare, per la presenza di macroematuria intermittente, microematuria e proteinuria, una glomerulonefrite con anemia non autoimmune, tralasciando una causa traumatica meccanica sui globuli rossi, con conseguente emolisi intravascolare per la quale ci si sarebbe attesa la presenza di schistociti.

Il test delle urine da noi eseguito ha rilevato elevata positività al dipstick per sangue e albumina. Il sedimento urinario in microscopia a contrasto di fase ha evidenziato un’elevata quantità di cilindri emoglobinici con tipico colore brunastro e aspetto granulare e nessun eritrocita intero o frammentato è stato identificato all’interno dei cilindri (Fig. 1). Una colorazione di Perls è stata utilizzata per identificare l’emosiderina nei cilindri e in granuli diffusi; tale colorazione è specifica per il ferro trivalente dell’emosiderina, con esaltazione del colore blu scuro, confermando la natura emoglobinica dei cilindri (Fig. 1).

L’emoglobinuria associata alla riduzione dei livelli di aptoglobina, conseguente al legame con emoglobina libera che viene rilasciata in circolo in eccesso, hanno confermato, nel nostro paziente, una diagnosi di emolisi intravascolare non microangiopatica né autoimmune. L’eziologia traumatica diretta, in un soggetto recentemente sottoposto a intervento di sostituzione valvolare mitralica, ha richiesto la conferma, all’ecocardiogramma transesofageo, di disfunzione valvolare nonostante la scarsa sintomatologia cardiaca, le aspecifiche alterazioni all’ecocardiogramma transtoracico, l’assenza di schistociti. Il danno renale va riportato all’eccesso di emoglobina libera che si dissocia dall’usuale forma tetramerica alla forma dimerica con sequestro di ossido nitrico, libera filtrazione attraverso i glomeruli e, superata la capacità di riassorbimento a livello dei tubuli prossimali, precipitazione nel lume dei tubuli. Pertanto, in corso di emolisi protratta, i meccanismi coinvolti sono tre: vasocostrizione causata dal sequestro di ossido nitrico, diretta citotossicità dell’emoglobina libera sull’epitelio del tubulo prossimale, interazione dell’emoglobina intratubulare con la proteina di Tamm-Horsfall con formazione di cilindri emoglobinici [19,20,21]. L’emoglobina viene assorbita dai recettori megalina-cubilina sulla superficie apicale dell’epitelio tubulare e si deposita nei tubuli prossimali. L’emoglobina intracellulare si dissocia in eme e globina e l’eme viene degradata dall’eme ossigenasi (HO). L’isoforma inducibile HO-1 aumenta rapidamente, accompagnata da un aumento della ferritina intracellulare. Queste reazioni intracellulari portano al legame del ferro con la ferritina, con danno mitocondriale, per compromissione dell’ossigenazione mitocondriale. Seguono apoptosi delle cellule epiteliali tubulari, stress ossidativo e rilascio di citochine pro-infiammatorie [20,21].

Se l’emolisi è limitata, il danno renale acuto si risolve con normalizzazione della funzione, mentre ripetuti episodi di emolisi severa possono portare a danno tubulare con depositi intracellulari di emosiderina e danno cronico con irreversibili lesioni quali atrofia tubulare e fibrosi interstiziale [12,22,23].

La nostra esperienza ci conferma che l’esame delle urine con l’osservazione microscopica del sedimento urinario (EUM), in particolare impiegando microscopio a contrasto di fase [24,25,26], rappresenta un eccellente indicatore di danno renale, se appropriatamente utilizzato da personale sanitario esperto e preparato. Infatti, la combinazione del risultato chimico-fisico delle urine con l’identificazione e la quantificazione di cellule, cilindri, cristalli consente di formulare precise ipotesi diagnostiche [11,25,26,27].

L’analisi degli elementi del sedimento urinario, naturalmente attraverso procedure standardizzate [11, 25,26], consente di comprendere se sia il glomerulo, l’interstizio e/o i tubuli a essere interessati al danno [11, 27,28,29]. Così acantociti (o eritrociti dismorfici) e cilindri eritrocitari in presenza di albuminuria sono tipicamente indicativi di lesione glomerulare, anche se cilindri eritrocitari sono stati individuati in corso di nefrite interstiziale acuta diagnosticata con biopsia renale [30]. Anche nell’insufficienza renale acuta il sedimento urinario offre supporto diagnostico indispensabile [8,11]. Alcuni Autori suggeriscono che, nei pazienti ospedalizzati con AKI, uno score ottenuto mediante il conteggio di cilindri granulari e cellule epiteliali tubulari renali possa aiutare a discriminare il danno prerenale dalla necrosi tubulare acuta con probabile valore diagnostico e prognostico, limitato dalla difficoltà d’identificazione di elementi quali cellule epiteliali tubulari. Necessario quindi standardizzare e formare personale sanitario perché l’interpretazione del sedimento urinario possa essere di valore clinico [31,32,33].

Uno studio basata sull’interpretazione dell’EUM di 26 pazienti con insufficienza renale acuta indica che l’analisi eseguita dal nefrologo, che riconosce un numero significativamente maggiore di elementi del sedimento (cellule tubulari, cilindri con cellule tubulari, cilindri granulosi ed eritrociti dismorfici), è superiore a quella eseguita nel laboratorio clinico nell’individuare la diagnosi più corretta [34]. Nel nostro caso, un’inadeguata osservazione dell’esame urine e del sedimento urinario ha portato all’erronea iniziale diagnosi di glomerulonefrite.

Peraltro, nei vari lavori, l’interpretazione dei sedimenti urinari varia di molto in affidabilità a seconda dell’osservatore [35,36]. Recentemente Palsson ha posto a confronto nefrologi esperti nell’interpretazione dei sedimenti urinari per l’identificazione della patologia renale di pazienti con diagnosi bioptica renale e ha osservato una sostanziale variabilità interpretativa: da scarsa concordanza per cilindri cellulari misti a elevata per cilindri leucocitari, cilindri eritrocitari e cellule epiteliali tubulari renali [37].

I numerosi sistemi automatizzati impiegati nei grandi laboratori hanno ridotto l’utilizzo della microscopia manuale, producendo immagini digitalizzate del sedimento urinario per analisi computerizzate. I più comunemente usati, IRIS iQ200, Sysmex UF-1000i, Cobas u701 e SediMax, consentono una rapida analisi di campioni di urina anche patologici. Tuttavia studi comparativi con la microscopia manuale hanno rilevato che gli analizzatori automatizzati, seppure con sensibilità e specificità diverse per i vari elementi del sedimento urinario, non sono affidabili nella diagnosi delle malattie renali come necrosi tubulare acuta, glomerulonefriti, vasculiti e nelle cristallurie patologiche [11, 38,39,40].

Infine, scarsa considerazione all’esame delle urine emerge dal riesame della letteratura riguardante l’ematuria macroscopica in corso di emolisi intravascolare severa associata a disfunzione valvolare. Alcuni autori descrivono “urine scure” prevalentemente da un punto di vista chimico fisico, senza altre precisazioni [6,7]. Nel caso clinico di Curtain, la valutazione dell’esame urine non risulta efficace: ingannati dal fatto che l’emoglobinuria determinava comunque positività per sangue all’esame chimico fisico, il paziente che si presentava con macroematuria veniva indirizzato in un primo momento verso una diagnosi nefro-urologica [4]. Nella review di Alkhouli et al. l’esame delle urine non viene riportato [5].

I dati urinari riscontrati nel nostro paziente rappresentano marcatori di preciso danno renale acuto . [8,11]. Infatti, nelle urine ipercromiche associate a glomerulonefrite acuta troviamo molti eritrociti, solitamente dismorfici, diversi tipi di cilindri tra cui quelli eritrocitari, leucociti e cellule tubulari. Diversamente, l’assenza di eritrociti con eme positivo al dipstik urinario e cilindri di emoglobina suggerisce una tossina endogena, come l’emoglobina libera [8,9,10]. La diagnosi errata di “glomerulonefrite” può essere spiegata da un esame inadeguato del sedimento urinario non effettuato da personale sanitario motivato e preparato [41,42].

Percorso diagnostico-terapeutico nel soggetto portatore di protesi cardiaca
Figura 2: Percorso diagnostico-terapeutico nel soggetto portatore di protesi cardiaca con anemia inspiegata, macroematuria ed AKI. Legenda: HUS: sindrome emolitico-uremica, PTT: tempo di tromboplastina parziale



A fronte del costante miglioramento delle tecniche cardiochirurgiche, l’AKI da emolisi dopo chirurgia valvolare mitralica è una complicanza rara ma severa. Un’attenta valutazione microscopica del sedimento urinario può riconoscere la natura emolitica di un’ematuria post-cardiochirurgica, orientare il nefrologo alla corretta diagnosi e indirizzare il paziente all’eventuale terapia chirurgica risolutiva. Il caso qui riportato ci fa riflettere su come l’occhio umano, nella valutazione del sedimento urinario, sia ancora uno strumento diagnostico insostituibile, anche nell’era dell’ipertecnologia.



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