Eculizumab as rescue therapy for lupus nephritis-related thrombotic microangiopathy

Abstract

Thrombotic microangiopathy (TMA) is a frequent and severe complication in systemic lupus erythematosus (SLE). It is reported in almost 20-25% of renal biopsies of patients with lupus nephritis (LN) and is associated with a poor renal prognosis. We report the case of a patient suffering from an aggressive form of proliferative LN in association with thrombotic microangiopathy (TMA-LN), who was resistant to standard combined immunosuppressive treatment with corticosteroids and cyclophosphamide, as well as to plasma exchange (PEX). Eculizumab was given as a rescue therapy with an optimal clinical response. We performed a systematic review of the literature and identified 11 papers, published between 2011 and 2018, with a total of 20 patients, in which eculizumab was used, always as rescue therapy, to treat TMA-LN. All reported cases showed a positive clinical response to eculizumab with a high rate of remission. Even if sparse, available clinical cases and case series support the use of eculizumab in highly selected cases as rescue treatment for LN-TMA resistant to conventional combined immunosuppressive treatment.

Keywords: lupus nephritis, systemic lupus erythematosus, Thrombotic microangiopathy, eculizumab

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Introduzione

La presenza di una concomitante microangiopatia trombotica (TMA) è nota e descritta fin nel 20-25% delle biopsie renali dei pazienti con nefrite lupica (LN) [1,2]. Di questi circa l’80% presenta TMA-LN renale isolata, circa il 10% un quadro sistemico di emolisi e trombocitopenia associata alla microangiopatia, e l’1-13% ha una concomitante sindrome da anticorpi antifosfolipidi (APLs) [1,3]. TMA-LN è stata descritta in tutte le classi istologiche, ma nell’80% si associa alle classi IV o IV+V [1]. La TMA-LN presenta una prognosi renale significativamente peggiore rispetto alla LN isolata [4]. La patogenesi della TMA-LN è fortemente eterogenea e può coinvolgere la presenza di anticorpi interferenti con gli enzimi di clivaggio del fattore di Von Willebrand (ADAMTS13), azione protrombotica degli anticorpi antifosfolipidi o alterazioni dei fattori di regolazione della cascata del complemento [2]. Il ruolo centrale svolto dal complemento è confermato, oltre che dai dati laboratoristici che documentano un consumo del complemento in circa l’80% delle nefriti lupiche, dalla fissazione dei fattori di attivazione terminale (C5b-9) nel 75% delle biopsie TMA-LN [5] e dalla compresenza di C4d glomerulare e microtrombi vascolari renali, suggerendo un ruolo della via classica del complemento nel danno microangiopatico [5,6]. Anche la via alterna del complemento sembra tuttavia essere coinvolta ed è stata descritta una serie di 11 pazienti con sindrome emolitico-uremica complemento-mediata (CM-HUS) e LN, in 6 dei quali era stata identificata una mutazione causativa [7]. Inoltre, in pazienti affetti da LN sono stati riscontrati specifici anticorpi attivanti la via alterna, in particolar modo anti-C3 [8,9]. Si tratta di anticorpi IgG, appartenenti prevalentemente alle sottoclassi IgG1 e IgG3 [10], la cui presenza sembra essere correlata allo stato di attività di malattia [11]. Tali anticorpi svolgerebbero una funzione attivante la via alterna, attraverso un aumentato clivaggio di C3, con la formazione di nuove C3 convertasi in grado di amplificare l’attivazione della via stessa [9]. Inoltre, gli anticorpi anti-C3 sarebbero in grado di inibire l’interazione di C3b con il fattore regolatore CR1, interferendo sulla dissociazione del C3b mediata dal Fattore H [12]. Infine, anche l’azione opsonizzante di C3b sulle cellule apoptotiche può essere inibita dal legame con l’autoanticorpo, favorendo la soppressione della clearance macrofagica C3b-mediata [13]. Questi anticorpi sono stati associati ad un decorso più grave ed incline alla riacutizzazione della LN ma, vista la specifica azione sulla via alterna, potrebbero anche essere coinvolti nella patogenesi della TMA-LN [9,14]. Inoltre, la prognosi renale della LN sarebbe correlata a valori elevati del Bb sierico, marcatore di attivazione della via alterna del complemento, supportandone ulteriormente il ruolo centrale nella patogenesi [15]. Viste le crescenti evidenze relative al coinvolgimento di entrambe le vie del complemento nella patogenesi della LN e la necessità di trattare prontamente e con efficacia forme clinicamente aggressive altrimenti associate a scadente prognosi renale [16], è stato di recente proposto l’utilizzo di eculizumab per il trattamento di forme di TMA-LN refrattarie al trattamento convenzionale [17]. Eculizumab è un anticorpo monoclonale IgG2/IgG4 ricombinante completamente umanizzato che, legandosi alla frazione C5, blocca la formazione del complesso terminale C5b-9 con C5a e di conseguenza la via di attivazione comune del complemento [18].  L’efficacia di eculizumab è già stata dimostrata in pazienti con sindrome emolitico-uremica atipica (aHUS) complemento-mediata ed associata a trapianto renale, consentendo una stabile interruzione della plasmaferesi [19]. Inoltre, è stato utilizzato con successo nella prevenzione delle recidive di sindrome catastrofica da anticorpi antifosfolipidi (CAPS) [20]. Riportiamo di seguito un caso di TMA-LN refrattaria alla terapia convenzionale responsivo ad eculizumab somministrato come terapia di salvataggio.

 

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Complement factor B mutation in atypical hemolytic uremic syndrome. Rare cause of rare disease

Abstract

Hemolytic uremic syndrome (HUS) is a rare disease characterized by microangiopathic hemolysis, platelet consumption and multiple organ failure with predominant renal involvement. In the most of cases (85-90%), it is associated with enteric infection due to Shiga-toxin or verocytotoxin (STEC-VTEC)-producer Escherichia coli. Rarely, in about 10-15% of cases, HUS develops in the presence of a disorder of alternative complement pathway regulation and it is defined atypical (aHUS).

We describe the case of a 65-year-old man who came to our attention with a clinical presentation of aHUS and a clinical course characterized by rapidly progressive acute renal failure (ARF), which required renal replacement treatments, and by a stable clinical picture of hematological impairment as a marker of a non-severe and self-limiting form. The clinical and laboratory course allowed us not to perform specific therapies such as plasma exchange and/or block of the complement with eculizumab. Less than two weeks after hospital admission, there was a gradual recovery of renal function with spontaneous diuresis and hematological remission.

Genetic screening has revealed a heterozygous mutation in the complement factor B (CFB) that is not described in the literature and therefore not yet characterized in the genotype/phenotype correlation, also for the extreme rarity of the forms associated with CFB alteration. In conclusion, the presence of a new mutation in the CFB, such as the one described in our case, is probably associated with the development of aHUS but has not led to a poor prognosis, as generally reported in the literature for known variants of the CFB.

Key words: Acute kidney injury., Atypical hemolytic uremic syndrome, Complement factor B mutations, Thrombotic microangiopathy

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Introduzione

La Sindrome Emolitico-Uremica (SEU) è una patologia rara caratterizzata sul piano clinico da emolisi microangiopatica, consumo piastrinico e danno multiorgano con prevalente interessamento renale e sul piano istologico da una microangiopatia trombotica sistemica (1).

Nella maggior parte dei casi (85-90%), la SEU è associata a un’infezione enterica da ceppi di Escherichia coli produttori di Shiga-like o verocitotossine (STEC-VTEC); tale forma interessa prevalentemente l’età pediatrica e viene definita come forma “tipica” (2).

Più raramente, in circa il 10-15% dei casi, la SEU non è causata da batteri produttori di verocitotossine ed è definita atipica (SEUa); essa riconosce, più spesso, come meccanismo patogenetico un disordine della regolazione della via alternativa del complemento. Questa forma può manifestarsi a qualsiasi età della vita e si presenta maggiormente in forma sporadica e solo nel 20% in forma familiare. In più della metà dei casi, la SEUa è associata a mutazioni in eterozigosi a carico dei geni che codificano per le proteine regolatrici del complemento come Fattore H (CFH), Fattore I (CFI), Cofattore proteico di membrana (MCP), Fattore B (CFB) e C3 (3 – 5). In aggiunta a tali mutazioni genetiche, la SEUa può essere causata da anticorpi anti-FH (AbAnti-FH) che interferiscono con la regione C-terminale del CFH determinando una deficienza funzionale acquisita del CFH; lo sviluppo di tali anticorpi è associato a una delezione in omozigosi del gene CFHR1, responsabile della sintesi di una molecola altamente omologa al CFH (6, 7). Inoltre, nelle SEUa sono state identificate mutazioni anche a livello del sistema di attivazione della coagulazione con particolare riguardo alla trombomodulina (8) e al plasminogeno (9) e, recentemente, a carico della diacil-glicerolo-chinasi epsilon (DGKe), una chinasi espressa a livello endoteliale con funzione regolatrice nell’attivazione piastrinica e nella coagulazione, caratterizzate da una precoce manifestazione, generalmente entro il primo anno di vita (10).
 

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