The treatment of lupus nephritis, between consolidated strategies and new therapeutic options: a narrative review

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Francesco Fontana

Francesco Fontana1, Gaetano Alfano1,2, Gianni Cappelli1,2

1 S.C. di Nefrologia e Dialisi, Azienda Ospedaliero Universitaria di Modena, Modena, Italia
2 Dipartimento medico, chirurgico e odontoiatrico di Scienze Morfologiche con Interesse Trapiantologico, Oncologico e di Medicina Rigenerativa, Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia, Modena, Italia

Corrispondenza a:
Dr. Francesco Fontana
S.C. di Nefrologia e Dialisi, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Modena
Via del Pozzo 71, 41124, Modena, Italy
tel: 0594225410
E-mail: francesco.fontana@unimore.it

 

Abstract

Over a half of patients with Systemic Lupus Erythematosus will develop lupus nephritis (LN). The diagnosis of LN, suspected based on clinical data (proteinuria, active urinary sediment, renal dysfunction), is confirmed with renal biopsy. The immunosuppressive treatment of proliferative classes of LN is based on an induction phase, where high-dose steroids are used in conjunction with mycophenolate mofetil (MMF) or cyclophosphamide, and a subsequent maintenance phase, that combines low-dose steroids with MMF or azathioprine. Different classes of drugs (calcineurin inhibitors, anti-CD20) can be used as an alternative, or in resistant forms of LN, although their role is less well-established. Recently published (or nearing completion) studies have opened up the possibility of using new drugs in LN. In particular, depletion (Obinutuzumab, anti-CD20 monoclonal antibody) or neutralization (Belimumab, anti-“B-cell activating factor” monoclonal antibody) of B lymphocytes, and the use of a calcineurin inhibitor with a low profile of renal and systemic toxicity (Voclosporin) demonstrated an improvement in renal response in addition to standard therapy.

Keywords: lupus nephritis, immunosuppressive treatment, systemic lupus erythematosus

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Introduzione

Il Lupus Eritematoso Sistemico (LES) è una malattia cronica autoimmune ad eziologia ignota che comporta la perdita di tolleranza immunologica a materiale nucleare endogeno, con scatenamento di una risposta immune multi-sistemica che porta a danno di differenti organi e tessuti [1,2]. Il LES è maggiormente prevalente in giovani donne in età fertile, ed il coinvolgimento renale (nefrite lupica, NL), è frequente. Circa il 25-50% di pazienti con LES possono presentare segni o sintomi di malattia renale all’esordio, e fino al 60% di pazienti adulti con LES sviluppano coinvolgimento renale durante la loro storia di malattia [1]. Nella NL, immunocomplessi prodotti nei linfonodi, nella milza o in altre sedi di tessuto linfatico si depositano nei glomeruli; inoltre, auto-anticorpi prodotti nel LES possono cross-reagire in situ con antigeni glomerulari (DNA, istoni, nucleosomi), in particolare della membrana basale [3]. La sede di deposizione degli immunocomplessi a livello glomerulare giustifica il fenotipo istopatologico e clinico. Depositi sub-endoteliali favoriscono disfunzione endoteliale ed influsso intra- ed extra-capillare di cellule infiammatorie (classi “proliferative” III e IV secondo la classificazione della International Society of Nephrology/Renal Pathology Society, ISN/RPS, del 2003 [4], attualmente vigente), espressi dal punto di vista clinico in danno renale acuto, proteinuria, ematuria. Al contrario, la deposizione sub-epiteliale causa danno podocitario e minor grado di infiammazione (la membrana basale glomerulare previene il contatto con lo spazio intra-vascolare), corrispondendo a lesioni istologiche di glomerulonefrite membranosa (classe V ISN/RPS) e a fenotipo clinico di proteinuria, spesso nefrosica [3]. Fattori di rischio riconosciuti per lo sviluppo di NL includono sesso maschile, giovane età ed etnia (più frequente in quelle afro-americana, asiatica ed ispanica rispetto a quella caucasica) [1,2]. Inoltre, è descritta una peggiore prognosi renale in pazienti di etnia africana/afroamericana ed ispanica, con più frequente progressione a malattia renale cronica terminale (End-Stage Kidney Disease, ESKD) [2].

 

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Immunosuppression in kidney transplantation: a way between efficacy and toxicity

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Giacomo Colussi

Costanza Casati, Alberto Menegotto, Maria Luisa Querques, Federica Ravera, Giacomo Colussi

S.C. Nefrologia, ASST-Grande Ospedale Metropolitano Niguarda, Milano

Corrispondenza:
Giacomo Colussi
S.C. Nefrologia, ASST Niguarda,
Piazza Ospedale Maggiore, 3
20162 Milano
Tel 02-6444 2521
Fax 02-6444 2909
e-mail: giacomo.colussi@ospedale niguarda.it

 

Abstract

Renal transplantation is the best treatment for patients with end-stage renal disease.

Over the last decades, the introduction of new immunosuppressive agents resulted into the reduction of the incidence of acute rejection and early graft loss. Despite this progress, there has been little improvement in the average life of the transplant.

The main reasons of late failure are patient’s death due to several complications (e.g. cancer, infectious or metabolic), and progressive deterioration of renal function caused by immunological and non-immunological factors.

The immunosuppressive therapy can be distinguished into two components: the induction therapy and the maintenance therapy. The former has the aim to implement intense and immediate immunosuppression. This therapy is mostly useful in transplant with high immunological risk, although it is correlated with an increased risk of cytopenias and viral infections.

The latter offers the rationale to prevent organ rejection and minimize drug toxicity. This is generally constituted by the association of two or three drugs with different mechanism of action.

The most common application of this scheme includes a calcineurin inhibitor in combination with an antimetabolite and a minimum dose of steroids.

Immunosuppressive therapy is also associated to an increased risk of infections and cancer development. For instance, each class of drugs is related to a different profile of toxicity.

The choice of treatment protocol should take into account the clinical characteristics of the donor and recipient. Furthermore, this treatment may change anytime when clinical conditions result into complications.

Key words: immunosuppressive protocols, immunosuppressive therapy, induction therapy, renal transplantation

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Introduzione

Il trapianto renale è la terapia che garantisce la maggior aspettativa di vita e la migliore qualità tra le terapie proponibili ai pazienti affetti da IRC terminale, con costi complessivamente ridotti rispetto alla dialisi [1–2–3–4].

Nelle ultime due decadi, grazie alla progressiva conoscenza dei meccanismi alla base della risposta immune all’innesto nell’organismo di cellule e tessuti eterologhi (attivazione e proliferazione dei linfociti T e B, citochine e chemochine di segnale, attivazione del complemento), sono entrati nella pratica clinica agenti immunosoppressori in grado di bloccare a vari livelli la cascata della risposta immune e di ridurre più efficacemente l’incidenza di rigetto acuto e di perdita precoce del graft.

Nonostante la riduzione del tasso dei rigetti acuti e di fallimento precoce, vi sono stati solo limitati progressi nell’allungamento della vita media del trapianto. Le principali cause di fallimento tardivo sono la morte del paziente con rene funzionante per complicanze infettive, tumorali o metaboliche, eventi cardiovascolari ed il progressivo deterioramento della funzione renale causato sia da fattori immunologici (rigetto cellulare tardivo, rigetto anticorpo-mediato, recidiva di nefropatia autoimmune) che da fattori non immunologici (nefrotossicità da CNI o altri farmaci, diabete, ipertensione arteriosa, invecchiamento dell’organo).
 

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