Long-term efficacy and safety of treatment with cinacalcet in hypercalcemic persistent secondary hyperparathyroidism in renal transplant

Abstract

Introduction: persistent hypercalcemic secondary hyperparathyroidism (PSHPT) in kidney transplantation (KTx) can expose renal transplant recipients (RTRs) to a series of complications. Cinacalcet has been shown to be effective in controlling hypercalcemic PSHPT. Therefore, we evaluated the efficacy and tolerability of cinacalcet, over a period of 3 years, in the treatment of hypercalcemic PSHPT in a group of RTRs.

Patients and Methods: eight patients with a kidney transplant age > 12 months, parathyroid hormone (PTH) levels > 120 pg/ml and total serum calcium (TCa) levels > 10.5 mg/dl, were treated with cinacalcet at an initial dose of 30 mg/day. Hypercalcemic PSHPT picture must have been present for at least 6 months before the start of treatment with cinacalcet. Every 6-8 weeks were determined: estimated glomerular filtration rate (eGFR), PTH, TCa, serum phosphorus, fractional excretion of calcium (FECa), tubular maximum reabsorption rate of phosphate (TmP/GFR), serum tacrolimus. Annually all patients underwent to ultrasound control of the transplanted kidney. The main endpoints of the study were the reduction of PTH levels > 30% from baseline and the normalization of TCa levels (<10.2 mg/dl). Results: the results are shown as median ± interquartile range (IQR). At follow-up PTH levels decreased from 223 (202-440) to 135 pg/ml (82-156) (P < 0.01), with a percentage decrease of -54 (-68;-44), TCa levels decreased from 11.0 (10.7-11.7) to 9.3 mg/dl (8.8-9.5) (P < 0.001). Serum phosphorus levels increased from 2.7 (2.0-3.0) to 3.2 mg/dl (2.9-3.5) (P < 0.05). Fractional excretion of calcium did not change, while TmPO4/GFR increased even not significantly. Renal function and serum levels of tacrolimus did not change throughout the observation period. At end of the study the average cinacalcet dosages were 30 mg/day (30-30). Ultrasound scans of the transplanted kidney showed no development of nephrocalcinosis and/or nephrolithiasis. Conclusions: cinacalcet has proved effective and well tolerated in the treatment of hypercalcemic PSHPT in RTRs.

Keywords: cinacalcet, hypercalcemia, persistent hypercalcemic secondary hyperparathyroidism, renal transplant.

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Introduzione

Il trapianto renale (RTx) rimane il trattamento di scelta nel paziente con insufficienza renale terminale (ESRD) in quanto ne migliora la sopravvivenza e la qualità di vita rispetto ai pazienti che rimangono in dialisi. La sopravvivenza del rene trapiantato è andata progressivamente migliorando nel corso degli anni, risultando di un anno in oltre 93% dei pazienti trapiantati (RTRs) e di cinque anni in oltre il 72% [1]. Il buon funzionamento del rene trapiantato migliora alcune delle alterazioni del metabolismo minerale presenti nella ESRD, tuttavia nel 30-50% dei RTRs l’iperparatiroidismo secondario (IPS) può persistere anche dopo diversi anni dalla riuscita del RTx [2, 3]. I principali fattori di rischio per la persistenza dell’IPS nel post-RTx sono rappresentati dalla lunga durata dell’età dialitica e dall’entità della sua gravità nel periodo di terapia sostitutiva [3, 4]. L’iperparatiroidismo secondario persistente (IPSP) del post-RTx si caratterizza per la presenza di elevati livelli di paratormone (PTH), associati o meno ad ipercalcemia e/o ipofosforemia [5]. L’ipercalcemia associata ad IPSP si riscontra nel 10-40% dei RTRs [6] ed è secondaria ad un aumentato riassorbimento osseo, ad una ridotta escrezione urinaria del calcio, all’aumentata produzione di calcitriolo da parte del rene trapiantato, che a sua volta aumenta l’assorbimento intestinale del calcio [3]. Elevati livelli di calcemia possono aumentare il rischio che si sviluppino calcificazioni nel rene trapiantato con conseguente riduzione della funzione renale e si associano ad una riduzione della sopravvivenza del paziente [6, 7]. Inoltre, l’aumentata secrezione di PTH determina un ridotto riassorbimento tubulare dei fosfati con conseguente ipofosforemia [8]. Inoltre, l’IPSP può ridurre la massa ossea aumentando il rischio di fratture, nonché favorire la progressione delle calcificazioni vascolari [9, 10].

 

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Giant parathyroid adenoma: a rare cause of severe hypercalcemia

Abstract

We report the case of a 37-year-old woman that developed severe hypercalcemia due to a parathyroid gland mass. After the initial medical treatment, only a minimal reduction of calcemia was observed and her clinical condition worsened; thus, she required continuous renal replacement therapy (CRRT) that resulted in the normalization of calcium serum level. She then underwent a left thyroid lobectomy with exeresis of the associated parathyroid glands; the histological diagnosis revealed a giant parathyroid adenoma (GPA). CRRT, initially recommended only in case of severe refractory hypercalcemia poorly responsive to pharmacological approaches, is now being evaluated in the first line treatment of life-threatening cases, with or without associated acute kidney injury (AKI).

 

Keywords: hypercalcemia, giant parathyroid adenoma, continuous venovenous hemodialysis (CVVHD)

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Introduzione

L’ipercalcemia è una condizione patologica frequente con un’incidenza stimata di 1 evento per 1.000 persone-anno ed è responsabile di circa lo 0,6% delle ammissioni ospedaliere totali [1]. L’iperparatiroidismo, le neoplasie e le malattie ematologiche sono le cause più comuni di ipercalcemia. I farmaci, le malattie granulomatose e le endocrinopatie possono essere implicate nei restanti casi [2,3].

L’ipercalcemia severa è una condizione sporadica ma pericolosa per la vita a causa delle complicanze cardiovascolari, renali e neurologiche associate, come aritmie fatali, arresto cardiaco, insufficienza renale acuta (IRA), flaccidità muscolare, disfunzione neurologica con ottundimento del sensorio o coma ed eventualmente morte [4]. Sia il quadro sintomatologico che l’urgenza della terapia dipendono dal timing di insorgenza dell’ipercalcemia e dal livello di incremento del valore del calcio sierico. L’acute kidney injury (AKI) è frequentemente causata da condizioni severe di ipercalcemia e la decisione di impiegare la terapia sostitutiva renale (RRT) è spesso necessaria per gestire l’ipercalcemia, l’uremia e le alterazioni elettrolitiche legate al danno renale. Il trattamento può differire a seconda della presentazione clinica; i quadri asintomatici possono richiedere solo follow-up ed indagini laboratoristico-strumentali di secondo livello, mentre nei casi moderati-severi può essere necessario il ricovero in area critica [1]. Le strategie terapeutiche attuali per il trattamento dell’ipercalcemia acuta consistono nella somministrazione di fluidi per via endovenosa, di calcitonina, bifosfonati e nel trattamento emodialitico. Nel caso in cui una neoplasia costituisca la causa primaria di ipercalcemia, il goal terapeutico dovrebbe essere quello di rimuovere la massa neoplastica una volta che il paziente sia stabilizzato [3]. Il trattamento emodialitico continuo, inizialmente raccomandato solo in caso di ipercalcemia severa refrattaria poco responsiva alla terapia farmacologica, è ad oggi rivalutato e suggerito in prima linea per il controllo di casi a rischio di vita con o senza IRA [2]. 

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A young girl with recurrent calculosis and hypercalcemia

Abstract

Mutations of the CYP24A1 gene are associated with alterations in the activity of the enzyme 25-OH-D-24-hydroxylase, resulting in dysfunction of the metabolism of vitamin D. This enzymatic deficiency may cause hypercalcemia, low parathyroid hormone levels, hypercalciuria, nephrolithiasis and nephrocalcinosis. The clinical case of a young woman with recurrent renal lithiasis, hypercalcemia and hypercalciuria is described. These features are linked to deficiency of the enzyme 25-OH-D-24-hydroxylase, therefore to a biallelic mutation of the CYP24A1 gene.

 

Keywords: nephrolithiasis, CYP24A1, 25-OH-D-24-hydroxylase, hypercalcemia

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Introduzione

Il gene CYP24A1 codifica per l’enzima 25-OH-D-24-idrossilasi, che catalizza l’idrolisi e quindi la degradazione della 25(OH)D in 24-25(OH)D, la forma attiva della vitamina D. Mutazioni inattivanti a carico del gene CYP24A1 si associano ad alterata attività della 25-OH-D-24-idrossilasi che può determinare ipercalcemia, bassi livelli sierici di paratormone, ipercalciuria e conseguenti nefrolitiasi e nefrocalcinosi.

Presentiamo il caso di una giovane donna con storia di litiasi renale ricorrente ed infezioni delle vie urinarie, tendenza ad ipercalcemia, ipercalciuria, bassi livelli sierici di paratormone (PTH) ed ipovitaminosi D. Allo screening molecolare la paziente risultava portatrice delle varianti patogenetiche p.E143del e p.R396W del gene CYP24A1; i test genetici eseguiti sui genitori della paziente confermavano che le due varianti erano presenti in eterozigosi. 

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