Atrial fibrillation, oral anticoagulation and nephroprotection: caution or bravery?

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Luca Di Lullo

Luca Di Lullo, MD, PhD1, Michele Magnocavallo, MD2, Giampaolo Vetta, MD2, Carlo Lavalle, MD2, Vincenzo Barbera, MD1, Claudio Ronco, MD3, Ernesto Paoletti, MD4, Maura Ravera, MD4, Maria Fusaro, MD5, Domenico Russo, MD6, Antonio De Pascalis7, Antonio Bellasi, MD3

1 UOC Nefrologia e Dialisi, Ospedale Parodi-Delfino, 00034 Colleferro, Italia
2 Dipartimento di Scienza Cliniche, Internistiche, Anestesiologiche e Cardiovascolari, Policlinico Universitario Umberto I, Sapienza Università di Rome, 00161 Roma, Italia
3 UOC Nefrologia Dialisi e Trapianto, Ospedale San Bortolo, Vicenza, Italia.
4 Nefrologia, Dialisi e Trapianto, Policlinico San Martino, 16132 Genova, Italia
5 CNR, Istituto di Fisiologia Clinica, 35122 Pisa, Italia
6 Dipartimento di Nefrologia, Università Federico II di Napoli, 80137 Napoli, Italia
7 UOC Nefrologia e Dialisi, Ospedale Vito Fazzi, Lecce, Italia

Corrispondenza a:
Luca Di Lullo, MD, PhD
Dipartimento di Nefrologia e Dialisi,
Ospedale Parodi-Delfino,
00034 Colleferro, Italia.
Fax: 06972233213.
E-mail: dilulloluca69@gmail.com

 

Abstract

Atrial fibrillation (AF) and chronic kidney disease (CKD) are strictly related and share several risk factors (i.e. hypertension, diabetes mellitus, congestive heart failure). As consequence, AF is very common among CKD patients, especially in those with end stage renal disease (ESRD). Moreover, patients with AF and advanced kidney disease have a higher mortality rate than patients with preserved renal function due to an increased incidence of stroke and an unpredicted elevated hemorrhagic risk. The adequate long-term oral anticoagulation in this subgroup of patients represents a major challenging issue faced by physicians in clinical practice. Direct oral anticoagulants (DOACs) are currently contraindicated in patients with ESRD while vitamin K antagonists (VKAs) are characterized by a narrow therapeutic window, increased tissue calcification and an unfavorable risk/benefit ratio with low stroke prevention effect and augmented risk of major bleeding. The purpose of this review is to shed light on the applications of DOAC therapy in CKD patients, especially in ESRD patients.

Keywords: atrial fibrillation, chronic kidney disease, warfarin, direct oral anticoagulants, end stage renal disease, left atrial appendage occlusion

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Introduzione

La prevalenza della fibrillazione atriale (FA) nella popolazione generale oscilla tra lo 0,5 e l’1% con punte massime pari all’8% nei pazienti over 80, nonché in alcune condizioni patologiche ben definite come la malattia renale cronica (CKD, cronic kidney disease) e, soprattutto, nei pazienti sottoposti a terapia renale sostitutiva [1]. Proprio a proposito della condizione di CKD, va ricordato come il paziente nefropatico sia inquadrato come paziente ad alto ovvero altissimo rischio cardiovascolare, come sottolineato dalle recenti linee guida della Società Europea di Cardiologia (ESC) [2]. Nei pazienti affetti da CKD, la prevalenza di FA può raggiungere picchi decisamente elevati e, nell’ambito della popolazione affetta da FA, il 40-50% dei pazienti presentano un qualche grado di compromissione della funzione renale [3–5], mentre fino al 15-20% dei pazienti con CKD è affetto da FA, soprattutto nei pazienti con malattia renale cronica terminale (ESRD, end-stage renal disease) [6–8]. Una caratteristica fondamentale dei pazienti affetti da CKD è quella di presentare un rischio elevato sia di fenomeni tromboembolici, sia di fenomeni emorragici [9–13], particolare che complica la gestione di una qualsivoglia terapia anticoagulante. Una percentuale non trascurabile di pazienti con valori di filtrato glomerulare stimato (eGFR) <30 ml/min presentano un importante rischio emorragico dovuto, in primo luogo, alla disfunzione quali/quantitativa della componente piastrinica [14–16]. Tra l’altro, una delle maggiori criticità nella valutazione del rischio emorragico/tromboembolico dei pazienti con CKD ed ESRD risiede nel fatto che i calcolatori di rischio più impiegati (HASBLED e CHAD2VASC2) non considerano, per il punteggio definitivo, proprio quei parametri più strettamente legati alla disfunzione renale (alterazioni del sistema della coagulazione, variazioni dell’ eGFR per fare due esempi) [17].

Il rischio trombotico/emorragico nel paziente con CKD

Il primo elemento da prendere in considerazione in termini di fisiopatologia del rischio trombotico ed emorragico è quello relativo alla correlazione tra CKD e FA in termine di condivisione di fattori di rischio quali ipertensione arteriosa, diabete mellito (DM) e sindrome metabolica. Inoltre, come già accennato, il progressivo deterioramento della funzione renale si accompagna ad incremento del rischio di FA con un quadro clinico che si caratterizza per un elevato rischio emorragico e tromboembolico [4, 6]. La presenza contemporanea di FA e CKD delinea una condizione clinica caratterizzata da un rischio tromboembolico molto elevato (ictus cardioembolico, tromboembolismo sistemico e morte) e un inaspettato rischio emorragico elevato, soprattutto nei pazienti in dialisi [14, 15]. Il ruolo centrale della CKD nel rischio tromboembolico elevato è ben noto. Piccini et al. hanno dimostrato che l’alterazione della funzione renale è un importante fattore predittivo di ictus cardioembolico ed embolia sistemica [18]. Pertanto, per una migliore valutazione del rischio tromboembolico, hanno proposto di estendere il punteggio CHADS2 con altri 2 punti per i pazienti con eGFR <60 mL/min, il cosiddetto punteggio R2CHADS2 [18]. Diversi fattori aumentano la propensione alla formazione di trombi nei pazienti con CKD; come illustrato nella Figura 1, tutti gli elementi della triade di Virchow (anomalie nel flusso sanguigno, nella parete dei vasi e nei costituenti del sangue) appaiono anormali. Inoltre, un eGFR ridotto è un fattore predittivo indipendente di bassa contrattilità e velocità di flusso dell’auricola sinistra [19, 20]. Questi elementi promuovono la formazione nell’atrio sinistro di un denso contrasto ecocardiografico spontaneo, che è un indicatore di stasi sanguigna rilevante ed è associato a un aumento del rischio trombogenico [21]. D’altra parte, i pazienti CKD hanno una maggiore suscettibilità all’aterosclerosi con una maggiore velocità dell’onda sfigmica e una ridotta dilatazione endotelio-dipendente mediata dal flusso [22, 23]. Livelli endogeni più elevati di Endotelina-1 e di cAMP plasmatico negli individui affetti da CKD sembrano essere associati a una maggiore suscettibilità tromboembolica [24]. Infine, la CKD è associata a un aumento dei biomarcatori infiammatori e della coagulazione che aumentano l’attività piastrinica e la formazione di coaguli [25, 26]. Il ridotto metabolismo della proteina C-reattiva, l’espressione anomala della glicoproteina Ib, l’aumento dei livelli di proteine pro-infiammatorie (IL-1, TNF alfa, D-Dimero) e di fattori della coagulazione (VII, VIII, fibrinogeno, Von Willebrand, inibitore dell’attivatore del plasminogeno-1) e l’inibizione della plasmina grazie all’aumento dei livelli di lipoproteina(a) sono le più importanti anomalie ematologiche descritte nei pazienti CKD [27–30]. Tali fattori sono anche coinvolti in un aumento del rischio emorragico [14]. In particolare, le anomalie piastriniche, le tossine uremiche, l’ipertensione non controllata, le ripetute incannulazioni per la dialisi e le procedure invasive contribuiscono a un rischio di sanguinamento notevolmente elevato (Figura 2). Soprattutto, le disfunzioni piastriniche sembrano essere predominanti e comprendono la riduzione dell’ADP intracellulare, il rilascio alterato della proteina alfa-granulare piastrinica, l’aumento del cAMP intracellulare, il metabolismo anomalo dell’acido arachidonico e l’attività della ciclo-ossigenasi, l’aberrazione dell’attività della GP IIb/IIIa e l’alterazione del fattore von Willebrand che promuove uno stato pro-emorragico [31–33]. Inoltre, le tossine uremiche alterano il flusso sanguigno e aumentano la carenza di eritropoietina [33, 34].

Figura 1: Fattori che predispongono alla trombogenesi nei pazienti con CKD
Figura 1: Fattori che predispongono alla trombogenesi nei pazienti con CKD RAAS: sistema renina-angiotensina-aldosterone
Figura 2: Fattori che contribuiscono allo stato pro-emorragico nei pazienti con CKD
Figura 2: Fattori che contribuiscono allo stato pro-emorragico nei pazienti con CKD FANS: antinfiammatori non steroidei; NO: Ossido Nitrico.

 

Nefropatia da anticoagulanti e progressione della malattia renale

Nonostante il crescente uso di anticoagulanti orali negli ultimi 20 anni, solo nel 2009 Brodsky et al. hanno introdotto il concetto di “nefropatia correlata a warfarin” (WRN) [35]. La WRN è una forma particolare di danno renale acuto (AKI) senza alcuna causa sottostante evidente, in un paziente trattato con warfarin con un rapporto internazionale normalizzato (INR) >3,0 ed ematuria microscopica o macroscopica [35]. Brodsky et al. hanno eseguito biopsie renali in nove pazienti con AKI inspiegabile e INR sovraterapeutico; i campioni istologici hanno mostrato un pattern di accumulo eritrocitario diffuso e dismorfo sia nei tubuli renali, alcuni dei quali apparivano ostruiti e dilatati, sia nel glomerulo, soprattutto nello spazio di Bowman [35]. I due principali processi fisiopatologici che spiegano l’AKI sono la rottura della barriera di filtrazione glomerulare che provoca un’emorragia nello spazio di Bowman e l’aggregazione dei globuli rossi, formando dei calchi nei tubuli, che portano alla loro ostruzione e ischemia [35]. L’anticoagulazione sovraterapeutica sembra giocare un ruolo essenziale nell’indurre la WRN, ma è probabile che sia necessario un secondo fattore; un numero notevolmente ridotto di nefroni o un danno acuto ai glomeruli sembrano essere le condizioni che contribuiscono all’emorragia glomerulare in caso di anticoagulazione sovraterapeutica. Cause di danno acuto ai nefroni potrebbero essere l’insufficienza cardiaca congestizia, l’inizio recente di inibitori del sistema renina-angiotensina, la malattia renale tromboembolica, la glomerulonefrite endocapillare proliferativa o i coaguli vescicali che causano un’ostruzione ureterale. In uno studio caso-controllo che ha arruolato 15.258 pazienti che hanno iniziato il warfarin durante un periodo di 5 anni, una diagnosi presuntiva di WRN si è verificata nel 20,5% dell’intera coorte e nel 33,0% della coorte CKD [36]. La mortalità a 1 anno nei pazienti con WRN è stata del 31,1% rispetto al 18,9% nei pazienti senza WRN, il che rappresenta un rischio aumentato del 65% [36]. Nel complesso, la WRN può essere considerata non solo una complicazione comune della terapia con VKAs, ma anche un potente fattore prognostico negativo. Dal 2009, diversi studi hanno confermato l’ipotesi proposta da Brodsky che un’eccessiva anticoagulazione è associata a WRN [37–40]. Golbin et al. hanno descritto la più grande serie di casi biopticamente provati di AKI indotta da altri VKAs, in particolare i primi casi di AKI da fluindione e acenocumarolo [41]. Da notare che non sono state riportate differenze cliniche o istologiche nei pazienti trattati con warfarin o fluindione/acenocumarolo [41]. La connessione tra AKI e anticoagulazione è stata estesa anche ai DOACs; pertanto, il termine WRN è stato gradualmente sostituito dal più inclusivo “nefropatia legata all’anticoagulazione” (ARN) [42–45].

Data la scarsità di esiti renali riportati negli studi sui DOACs e la mancanza di dati limitati a lungo termine, è possibile che la vera incidenza dell’ARN sia sottovalutata. Due grandi studi retrospettivi hanno dimostrato che apixaban, dabigatran e rivaroxaban sono associati a un rischio inferiore di AKI rispetto al warfarin (Figura 3) [46, 47]. Nel complesso, la somministrazione di VKAs è ancora considerata un importante fattore di rischio per l’AKI, come risultato della calcificazione vascolare dovuta all’inibizione della proteina Gla di matrice (MGP) dipendente dalla vitamina K, come illustrato nella Figura 4 [48–51]. Risultati simili sono stati riportati anche in una coorte di pazienti con FA sottoposti a intervento coronarico percutaneo; dopo la somministrazione del mezzo di contrasto, i pazienti che assumevano DOACs, in particolare dabigatran, hanno mostrato un migliore controllo della funzione renale rispetto ai pazienti in warfarin con una tendenza alla riduzione dell’incidenza di AKI [52]. Sebbene le nuove linee guida ESC della FA raccomandino l’uso dei DOACs per l’anticoagulazione orale a lungo termine, e i precedenti studi osservazionali abbiano dimostrato come questi farmaci debbano giocare un ruolo importante nella conservazione della funzione renale, un ampio studio che ha confrontato i DOACs in diversi stadi della funzione renale ha rivelato che la percentuale di pazienti che utilizzano i DOACs diminuisce parallelamente alla diminuzione della funzione renale [53]. Infatti, nei pazienti con eGFR ≥90 mL/min, un DOAC è stato prescritto nel 73,5% dei casi, mentre nei pazienti con eGFR tra 15 e 30 mL/min, un DOAC è stato prescritto solo nel 45,0% dei casi [53]. In particolare, non è stata riportata alcuna differenza in termini di mortalità tra i tre DOAC, e ognuno di essi ha mostrato un’efficacia e una sicurezza almeno equivalenti rispetto al warfarin in tutti gli stadi funzionali dei reni, confermando i risultati promettenti in questo particolare contesto di pazienti [53]. In conclusione, la progressione dell’insufficienza renale rappresenta un problema centrale nella gestione dell’anticoagulazione orale a lungo termine, soprattutto nei pazienti anziani in cui FA e CKD coesistono fino al 25% dei casi [3, 35]. La FA può deteriorare la funzione renale nel tempo, e il peggioramento dell’eGFR è un fattore predittivo indipendente di ictus ischemico/embolia sistemica [54–56]. In questi pazienti ad alto rischio tromboembolico ed emorragico, la funzione renale dovrebbe essere monitorata regolarmente, preferibilmente dopo 1 mese inizialmente e almeno ogni 3 mesi in seguito [9].

Confronto tra DOACs e warfarin
Figura 3: Confronto tra DOACs e warfarin in termini di nefroprotezione CI: Intervallo di Confidenza; DOAC: Anticoagulanti Orali Diretti; HR: Hazard Ratio
Calcificazione vascolare, danno vascolare e renale indotto dalla inibizione
Figura 4: Calcificazione vascolare, danno vascolare e renale indotto dalla inibizione della MGP. BMP: proteina morfogenetica dell’osso

 

DOACs, diabete e malattia renale cronica

Per quanto riguarda la progressione della CKD, è fondamentale sottolineare la stretta relazione tra FA, DM e CKD; quasi il 25% dei pazienti con CKD sono anche diabetici [57, 58]. Come descritto nella Figura 5, le complicanze microvascolari nel DM potrebbero peggiorare la funzione renale e contribuire all’insorgenza della malattia renale diabetica (DKD), che colpisce circa un terzo dei pazienti con DM [59–62]. La terapia anticoagulante a lungo termine nei pazienti diabetici affetti da FA e CKD può essere più impegnativa perché sia il DM che la CKD sono stati indipendentemente associati a un aumento del rischio tromboembolico e di sanguinamento, che deriva dallo stato pro-trombotico e pro-infiammatorio [63–67]. Nei pazienti diabetici, le anomalie metaboliche predispongono le arterie all’aterosclerosi e aumentano la reattività piastrinica e la coagulabilità del sangue [68, 69]. Contemporaneamente, il progressivo peggioramento della funzione renale è associato a un aumento del tasso di FA e a un maggiore rischio di sanguinamento [16, 70]. Dati emergenti suggeriscono che i DOACs possono essere associati a una migliore conservazione della funzione renale rispetto al warfarin [37, 71, 72]. Come descritto in precedenza, i VKAs possono anche indurre un danno renale dovuto all’aumento della calcificazione vascolare derivante dall’inibizione della MGP dipendente dalla vitamina K [48–50]. In uno studio di Fusaro et al., la MGP sembrava essere ridotta nei pazienti affetti da DM e CKD, predisponendoli a un outcome renale peggiore quando trattati con VKAs [48, 73–77]. Al contrario, rivaroxaban può garantire la nefroprotezione diminuendo l’infiammazione vascolare attraverso la riduzione del signalling di PAR-1 e PAR-2 [78]. I pazienti diabetici con FA trattati con rivaroxaban hanno mostrato un tasso di incidenza inferiore di ospedalizzazione per AKI, progressione allo stadio 5 della CKD o emodialisi rispetto ai pazienti trattati con warfarin [78]. Inoltre, nell’analisi post-hoc ROCKET AF, il rivaroxaban ha mostrato una sicurezza e un’efficacia migliori rispetto al warfarin nei pazienti con FA e DM [79]. L’evidenza del mondo reale supporta i risultati che la funzione renale è meglio preservata nei pazienti con DM che ricevono DOACs piuttosto che warfarin. Un’analisi di sottogruppo dello studio RE-LOAD ha esaminato l’efficacia e la sicurezza del rivaroxaban rispetto al warfarin in pazienti con FA e DM; il rischio di AKI e ESRD è diminuito nei pazienti con DM che assumono rivaroxaban [78]. In un’analisi condotta da Yao W et al. su un’ampia coorte eterogenea di pazienti con FA e DM (Figura 6), il trattamento con DOAC è stato correlato a una minore incidenza di peggioramento della funzione renale, definita come un calo ≥30% dell’eGFR, raddoppio della creatinina sierica o AKI [46]. I dati dono stati poi confermati dallo stesso Yao in una nuova pubblicazione nella quale i pazienti sono stati anche stratificati in base ai livelli di filtrato glomerulare, evidenziando un maggior beneficio della terapia con DOACs (in modo particolare con Rivaroxaban e Dabigatran) rispetto al warfarin [53]. Ulteriori dati a conforto della maggiore efficacia dei DOACs rispetto a warfarin nella rallentare la progressione della malattia renale giungono anche da un recente lavoro pubblicato da un gruppo italiano il quale, non solo ha confermato l’effetto favorevole esercitato da Rivaroxaban sulla progressione delle calcificazioni valvolari cardiache ma anche sulla preservazione della funzione renale probabilmente anche correlata ad un’azione antiinfiammatoria della molecola, come documentato dall’impatto sui livelli sierici di citochine infiammatorie [80–82].

Figura 5: Fisiopatologia della malattia renale diabetica ROS: Specie Reattive dell’Ossigeno
Confronto tra DOACs e warfarin
Figura 6: Confronto tra DOACs e warfarin in termini di nefroprotezione nei pazienti diabetici CI: Intervallo di Confidenza; DOAC: Anticoagulanti Orali Diretti; HR: Hazard Ratio

 

DOACs e malattia renale cronica terminale

L’aumento del rischio emorragico e la mancanza di prove certe per un efficace rapporto rischio/beneficio sono le ragioni principali per l’uso limitato degli anticoagulanti nei pazienti con CKD, specialmente quelli sottoposti a terapia renale sostitutiva (RRT) [83, 84]. Nei pazienti sottoposti a RRT, considerando che l’eliminazione dei farmaci è strettamente dipendente dalle dimensioni delle molecole, dalle percentuali legate alle proteine plasmatiche e dalle proprietà fisico-chimiche del filtro di dialisi, il warfarin e i DOACs sono entrambi scarsamente eliminati dalla clearance della dialisi. Mentre la superiorità dei DOACs rispetto al warfarin è ben documentata nei pazienti con funzione renale conservata o CKD moderata, mancano dati attualmente disponibili per i DOAC in pazienti con CKD avanzata o ESRD che possono portare a un aumento del rischio di sanguinamento [85]. Infatti, non ci sono dati di studi randomizzati controllati sull’uso dei DOACs per la prevenzione dell’ictus nei pazienti con FA con CKD grave o in RRT, poiché tutti gli studi di riferimento sui DOACs hanno escluso i pazienti con eGFR <30 mL/min (tranne alcuni pazienti con apixaban con eGFR 25-30 mL/min) [86–89]. I dati principali sull’uso dei DOACs nei pazienti con RRT provengono da studi condotti negli USA. Dabigatran 110 o 150 mg due volte al giorno ha prodotto un’esposizione maggiore rispetto ai pazienti RE-LY standard (aumento dell’area sotto la curva da 1,5 a 3,3 volte); dabigatran 75 o 110 mg una volta al giorno ha prodotto esposizioni comparabili a quelle simulate nei tipici pazienti RE-LY. Questi dati sembrano suggerire che il regime a dose ridotta può essere più adatto ai pazienti in emodialisi [90, 91]. Sono disponibili informazioni più dettagliate sulle caratteristiche farmacocinetiche di apixaban. L’ESRD ha portato a un modesto aumento (36%) dell’area sotto la curva di apixaban senza aumento della concentrazione di picco [92]. Apixaban 2,5 mg b/die somministrato a pazienti in emodialisi ha determinato un’esposizione al farmaco simile a quella della dose standard (5 mg b/die) in pazienti con funzione renale conservata, mentre apixaban 5 mg due volte al giorno è associato a livelli sovraterapeutici nei pazienti con ESRD [93]. Inoltre, l’apixaban è altamente legato alle proteine, e in caso di un evento emorragico, si dovrebbe somministrare un concentrato di complesso protrombinico invece di tentare il trattamento con dialisi. Risultati simili sono stati riportati con rivaroxaban 10 mg/die in pazienti in emodialisi rispetto alla dose standard (20 mg/die) in pazienti con funzione renale normale [94]. Sorprendentemente, il deterioramento della funzione renale da grave a ESRD non sembra avere un impatto significativo sulla farmacocinetica di rivaroxaban e sull’effetto anticoagulante rispetto ai cambiamenti osservati con insufficienza renale moderata o grave [95]. Sebbene i dati attuali sull’efficacia e la sicurezza dei DOACs nell’ESRD siano limitati, sono molto incoraggianti (Figura 7) [96]. In uno studio retrospettivo di coorte, apixaban è risultato superiore nei pazienti ESRD sia in termini di sicurezza che di efficacia rispetto al warfarin; sia la dose standard (5 mg/bd) che quella ridotta (2,5 mg/bd) di apixaban erano associate a minori rischi di sanguinamento maggiore, ma solo la dose standard era associata a minori eventi tromboembolici e mortalità [97]. Miao B et al. hanno confrontato rivaroxaban e apixaban in pazienti ESRD. Non sono state riportate differenze significative in termini di rischio tromboembolico ed emorragico [98]; tuttavia, rispetto al warfarin, il rivaroxaban sembra essere associato a una riduzione del sanguinamento maggiore [99]. Inoltre, una meta-analisi che ha arruolato 71.877 pazienti in dialisi a lungo termine e con FA ha mostrato che i pazienti che ricevevano apixaban 5 mg due volte al giorno avevano un rischio di mortalità significativamente inferiore rispetto a quelli che ricevevano apixaban 2,5 mg due volte al giorno, warfarin o nessun anticoagulante e un rischio di sanguinamento inferiore rispetto a quelli che assumevano warfarin, dabigatran o rivaroxaban [100]. Nel complesso, tra i pazienti con CKD avanzata ed ESRD, l’uso di apixaban è stato associato a un minor rischio di sanguinamento maggiore rispetto al warfarin ed è stato efficace nel prevenire l’embolia sistemica [101]. Ad oggi, solo rivaroxaban 15 mg/die e apixaban 5 mg/bd (dose ridotta 2,5 mg/bd nei pazienti di 80 anni o più che pesano 60 kg o meno) sono approvati dalla Food and Drug Administration come anticoagulante orale nei pazienti ESRD. Nonostante la crescente evidenza sulla possibilità di usare i DOACs nei pazienti con eGFR <15 mL/min, le linee guida nefrologiche KDIGO raccomandano ancora il warfarin come farmaco di prima scelta e suggeriscono la possibilità di chiusura percutanea o chirurgica dell’auricola atriale sinistra [102]. Uno studio randomizzato che confronti DOACs e warfarin nei pazienti ESRD potrebbe essere appropriato per chiarire quale sia la terapia di prevenzione dell’ictus a lungo termine più sicura ed efficace nei pazienti ESRD e con FA. Sono in corso studi randomizzati controllati che confrontano i DOACs con il warfarin in pazienti con CKD avanzata o in dialisi. Lo studio AXADIA (Compare Apixaban and Vitamin-K Antagonists in Patients with Atrial Fibrillation and End-Stage Kidney Disease) sta randomizzando i pazienti ad apixaban 2,5 mg/bd o al fenprocumone regolato individualmente a un INR di 2,0-3,0; la data di completamento dello studio è prevista per luglio 2023 (NCT02933697) [103]. Tassi simili di eventi emorragici maggiori e non maggiori clinicamente rilevanti sono stati riportati nello studio RENAL-AF in cui i pazienti sono stati randomizzati ad apixaban 5 mg/bd o warfarin (NCT02942407). Purtroppo, lo studio è stato interrotto presto e ha arruolato solo 154 dei 762 pazienti previsti, quindi la piccola dimensione del campione e il basso tasso di eventi sono limitazioni significative dello studio. Molto incoraggianti i dati dello studio Valkyrie nel quale sono stati arruolati poco più di 100 pazienti suddivisi in tre bracci di trattamento: solo warfarin con target INR compreso tra 2 e 3, Rivaroxaban al dosaggio di 10 mg/die o Rivaroxaban 10 mg/die in associazione a vitamina K2 [104]. I risultati sono stati decisamente incoraggianti con un incremento della sopravvivenza nei pazienti trattati con l’inibitore del fattore Xa e ancor di più in coloro i quali facevano parte del gruppo trattato con Rivaroxaban in associazione a vitamina K2. Inoltre, sempre nei due gruppi trattati con Rivaroxaban, si è osservata una riduzione della progressione delle calcificazioni cardiovascolari, soprattutto a livello di aorta toracica e di circolo coronarico [104].

Confronto tra DOACs e warfarin nei pazienti con FA con malattia renale avanzata o dializzati
Figura 7: Confronto tra DOACs e warfarin nei pazienti con FA con malattia renale avanzata o dializzati CI: Intervallo di Confidenza; DOAC: Anticoagulanti Orali Diretti; HR: Hazard Ratio

 

Prevenzione non farmacologica dello stroke

Considerando la difficoltà della gestione della terapia con VKAs e le evidenze che depongono per un maggior tasso di mortalità nei pazienti trattati con VKAs, i pazienti con ESRD che necessitano di terapia anticoagulante potrebbero giovarsi di procedure interventistiche come, ad esempio, la chiusura dell’auricola dell’atrio sinistro. La chiusura percutanea dell’auricola sinistra (LAAO) è emersa come una potenziale alternativa all’anticoagulazione orale per tutta la vita, perché il 90% o più dei trombi durante la FA sono localizzati nell’appendice atriale sinistra, un residuo dell’atrio sinistro primordiale [105]. Questa strategia è attualmente limitata ai pazienti con un alto rischio tromboembolico e di sanguinamento che non sono idonei per gli anticoagulanti orali a lungo termine. Sulla base dei dati disponibili, l’uso della LAAO probabilmente crescerà enormemente nei prossimi anni perché il tasso di eventi avversi maggiori periprocedurali è molto basso nei pazienti con diverse comorbidità e alto rischio tromboembolico/emorragico [106–113]. Nei pazienti con CKD avanzata, la LAAO percutanea sembra avere un rischio simile di complicazioni periprocedurali rispetto ai pazienti senza compromissione renale significativa [114, 115]. Inoltre, studi recenti hanno esplorato la sua efficacia per la prevenzione tromboembolica nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale [58, 114, 116–121]. Anche se non ancora confermato in studi di grandi dimensioni, questi risultati preliminari sono molto promettenti. Noi crediamo che la LAAO potrebbe essere una valida alternativa all’anticoagulazione a vita nei pazienti con CKD in stadio avanzato con FA, fornendo così un’efficace prevenzione tromboembolica senza aumentare il rischio di eventi emorragici pericolosi per la vita. Lo svantaggio principale della LAAO è il rischio di possibile formazione di trombi sul dispositivo di occlusione. Diverse strategie antitrombotiche sono state empiricamente adottate nella pratica clinica per evitare questa preoccupante complicanza [110, 122–125]. Ad oggi, l’approccio più comune si basa sull’uso dell’aspirina, inizialmente con clopidogrel e poi da sola, per prevenire l’attivazione delle piastrine che entrano in contatto con la superficie atriale del dispositivo fino alla completa endotelizzazione [114, 116–119, 126]. Sono necessari studi clinici randomizzati per identificare la migliore terapia antitrombotica per prevenire la trombosi legata al dispositivo ed esplorare l’efficacia della LAAO in popolazioni ad alto rischio con un ridotto margine di sicurezza tra la prevenzione dell’ictus e il rischio di sanguinamento (ad esempio, CKD allo stadio finale, anziani).

 

Conclusioni

I pazienti con CKD, specialmente con ESRD già in RRT, rappresentano una popolazione impegnativa per la scelta della terapia anticoagulante a lungo termine; tuttavia, la crescente evidenza suggerisce che i DOACs potrebbero essere un’alternativa migliore del warfarin come risultato della minore incidenza di AKI e WRN e un migliore rapporto rischio/beneficio.

 

Abbreviazioni

AKI: Danno Renale Acuto

ARN: Nefropatia Legata all’Anticoagulazione

BMP: Proteina Morfogenetica dell’Osso

CI: Intervallo di Confidenza

CKD: Malattia Renale Cronica

DKD: Malattia Renale Diabetica

DM: Diabete Mellito

DOACs: Anticoagulanti Orali Diretti

eGFR: Filtrato Glomerulare Stimato

ESC: Società Europea di Cardiologia

ESRD: End-Stage Renal Disease

FA: Fibrillazione Atriale

FANS: Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei

HR: Hazard Ratio

INR: Rapporto Internazionale Normalizzato

LAAO: Chiusura Percutanea di Auricola

NO: Ossido Nitrico

RAAS: sistema renina-angiotensina-aldosterone

ROS: Specie Reattive dell’Ossigeno

RRT: Terapia Renale Sostitutiva

WRN: Nefropatia Correlata a Warfarin

 

Bibliografia

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  120. Della Rocca DG, Magnocavallo M, Gianni C, et al. Procedural and short-term follow-up outcomes of Amplatzer Amulet occluder versus Watchman FLX device: A meta-analysis. Heart Rhythm 2022:S1547-5271(22)00130-8. https://doi.org/10.1016/j.hrthm.2022.02.007
  121. Magnocavallo M, Della Rocca DG, Gianni C, et al. Zero contrast left atrial appendage occlusion and peridevice leak closure in patients with advanced kidney disease. Heart Rhythm 2022:S1547-5271(22)00110-2. https://doi.org/10.1016/j.hrthm.2022.01.036
  122. Reddy VY, Doshi SK, Sievert H, et al. Percutaneous left atrial appendage closure for stroke prophylaxis in patients with atrial fibrillation: 2.3-Year Follow-up of the PROTECT AF (Watchman Left Atrial Appendage System for Embolic Protection in Patients with Atrial Fibrillation) Trial. Circulation 2013; 127:720-729. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.112.114389
  123. Ayhan H, Mohanty S, Gedikli Ö, et al. A simple method to detect leaks after left atrial appendage occlusion with Watchman. J Cardiovasc Electrophysiol 2020; 31:2338-2343. https://doi.org/10.1111/jce.14641
  124. Della Rocca DG, Magnocavallo M, Di Biase L, et al. Half-Dose Direct Oral Anticoagulation Versus Standard Antithrombotic Therapy After Left Atrial Appendage Occlusion. JACC: Cardiovascular Interventions 2021:S1936879821014035. https://doi.org/10.1016/j.jcin.2021.07.031
  125. Della Rocca DG, Murtaza G, Di Biase L, et al. Radiofrequency Energy Applications Targeting Significant Residual Leaks After Watchman Implantation. JACC: Clinical Electrophysiology 2021; 7:1573-1584. https://doi.org/10.1016/j.jacep.2021.06.002
  126. Della Rocca DG, Horton RP, Di Biase L, et al. Incidence of Device-Related Thrombosis in Watchman Patients Undergoing a Genotype-Guided Antithrombotic Strategy. JACC: Clinical Electrophysiology 2021; 7:1533-1543. https://doi.org/10.1016/j.jacep.2021.04.012

Monocentric experience of left atrial appendage occlusion among patients with advanced chronic kidney disease and non-valvular atrial fibrillation

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Massimo Manes

Massimo Manes1, Elisabetta Radin1, Valentina Pellù1, Emanuele Parodi1, Donatella Caputo1, Danila Gabrielli1, Andrea Molino1, Giuseppe Paternoster1, Elisa Pelloni2, Francesco Pisano1

1 SC. Nefrologia e Dialisi. Ospedale “Umberto Parini”. Viale Ginevra 1. Aosta
2 SS Cardiologia Interventistica . Ospedale “Umberto Parini”. Viale Ginevra 1 Aosta

Corrispondenza a:
Massimo Manes
Ospedale Umberto Parini  viale Ginevra 3. Aosta
tel: 0165543226
Fax: 0165 543246
Email: manes@ausl.vda.it

 

Abstract

Atrial fibrillation is the most common cardiac disorder among chronic nephropathic patients. Possible therapeutic approaches include the use of anticoagulants, which are able to reduce the risk of thromboembolism but lead to an increasing bleeding risk, especially in this cohort of patients. Also, novel oral anticoagulant agents (NAO), due to their mainly renal clearance, are a relative contraindication in advanced renal disease. As an alternative to the oral anticoagulant therapy, left atrial appendage occlusion seems a promising opportunity in high risk, difficult to manage patients. Since there is limited evidence of LAAO in advanced chronic renal disease or dialysis patients, we report here a monocenter experience on 12 patients (6 of which in regular dialytic treatment) with a median clinical follow-up of fourteen months (3-22 months).

 

Keywords: left atrial appendage occlusion, LAAO, atrial fibrillation, NAO, advanced chronic kidney disease, dialysis

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Introduzione

Riportiamo qui una valutazione monocentrica prospettica della chiusura percutanea dell’auricola (LAAO) in 12 pazienti nefropatici, di cui 6 in trattamento dialitico regolare, con follow-up complessivo di 14 mesi (3-22 mesi). Abbiamo voluto valutare come end-point primario la sicurezza intra e post procedurale della manovra, le complicanze trombo-emboliche e la mortalità; come end-point secondario le complicanze infettive e l’eventuale peggioramento funzionale secondario all’impiego di mezzo di contrasto.

La fibrillazione atriale (FA) è il disturbo aritmogeno più frequentemente riscontrabile nei pazienti nefropatici affetti da malattia renale cronica (MRC), con prevalenza nel subset di quelli in dialisi del 15-20% circa, anche se probabilmente il fenomeno è sottostimato [1–2]. Anche nella popolazione generale, tale disturbo si associa ad un rischio di mortalità proporzionale al grado di decurtazione della funzione renale [2]; mentre nella popolazione generale il ricorso alla terapia anticoagulante orale (TAO) con gli antagonisti della vitamina K (VKA) o con le nuove molecole rappresenta il gold standard, riducendo di fatto di 2/3 il rischio trombo-embolico [3], nei pazienti nefropatici, a vari gradi di decurtazione funzionale, l’efficacia della terapia anticoagulante va perlomeno bilanciata rispetto ai potenziali rischi emorragici indotti, essendo tale coorte di pazienti a rischio per entrambe le complicanze [4-5].
 

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Atrial fibrillation in severe and end stage renal disease: from oral anticoagulation therapy to percutaneous left atrial appendage occlusion

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Pierluigi Merella

Pierluigi Merella1, Gavino Casu1, Patrizio Mazzone2, Giovanni Lorenzoni1, Giuseppe D’Angelo2, Simonetta Genovesi3.

1 Unità Operativa di Cardiologia, Ospedale San Francesco, Nuoro, Italia
2 CardiacPacing Unit, IRCCS Ospedale San Raffaele, Milano, Italy
3 Department of Medicine and Surgery, University of Milano-Bicocca, Monza, Italy
Nephrology Unit, San Gerardo Hospital, Monza, Italy

Autore Corrispondente:
Pierluigi Merella, Unità Operativa di Cardiologia, Ospedale San Francesco, Nuoro, via Mannironi 1, 08100, Italia Tel. 393.4384558
E-mail:pierluigi9@hotmail.it

 

Abstract

Non-valvular atrial fibrillation (AF) is the most frequent arrhythmia in the general population and its prevalence increases with age. The prevalence and incidence of AF is high in patients with chronic kidney failure (CKD). The most important complication associated with AF, both in the general population and in that with CKD, is thromboembolic stroke. For this reason, in patients with AF, the Guidelines indicate oral anticoagulant therapy (OAT) with vitamin K antagonists (VKAs) or direct oral anticoagulants (DOACs) for thromboembolic risk prevention. Patients with severe CKD and, in particular, with end stage renal disease (ESRD) undergoing renal replacement therapy, often have both a high thromboembolic and hemorrhagic risk and therefore present both an indication and a contraindication to OAT. In addition, patients with severe or ESRD were excluded from trials that showed the efficacy of different antithrombotic drugs in patients with AF. Thus there is no evidence of the effectiveness of OAT in this population. This review deals with the issues related to OAT in patients with severe or end stage CKD and the possible use of percutaneous closure of the left auricula (LAAO), recently proposed as an alternative in patients with an absolute contraindication of OAT in this population.

Key words

Atrial fibrillation; oral anticoagulant therapy; bleeding; severe chronic kidney disease; end stage renal disease; left atrial appendage occlusion.

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Lista delle abbreviazioni

AF Atrial Fibrillation

C-G Cockroft-Gault

CKD Chronic Kidney Disease 

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Renal Infarction: multicentric cases in Piedmont

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Daria Motta1, Andrea Airoldi2, Serena Bainotti3, Manuel Burdese4, Andrea Campo5, Luigia Costantini6, Raffaella Cravero7, Paola Mesiano8, Giorgina B. Piccoli9, Olga Randone10, Andrea Serra11,  Patrizia Vio12, Roberto Boero1. Gruppo Piemontese di Nefrologia Clinica

S.C. Nefrologia e Dialisi, Ospedali:
1 Martini Torino,
2 Novara,
3 S. Croce e Carle Cuneo,
4 Città della Salute e della Scienza,
5 Alba,
6 Vercelli,
7 Biella,
8 San Giovanni Bosco Torino,
9 San Luigi Orbassano,
10 Asti,
11 Ciriè,
12 Verbania

Autore corrispondente:
Dott.ssa Daria Motta
S.C. Nefrologia Dialisi 3
ASL Città di Torino - P.O. Martini
via Tofane 71 - 10141 Torino
Tel. 011/70952374 Fax: 011/70952137
e-mail: dariamotta@gmail.com

 

Abstract

We describe factors associated to renal infarction, clinical, instrumental and laboratoristic features, and therapeutic strategies too.

This is an observational, review and polycentric study of cases in Nephrologic Units in Piedmont during 2013-2015, with diagnosis of renal infarction by Computed Tomography Angiography (CTA).

We collected 48 cases (25 M, age 57±16i; 23 F age 70±18, p = 0.007), subdivided in 3 groups based on etiology: group 1: cardio-embolic (n=19) ; group 2: coagulation abnormalities (n= 9); group 3: other causes or idiopathic (n=20).

Median time from symptoms to diagnosis, known only in 38 cases, was 2 days (range 2 hours- 8 days). Symptoms of clinical presentation were: fever (67%), arterial hypertension (58%), abdominal o lumbar pain (54%), nausea/vomiting (58%), neurological symptoms (12%), gross hematuria (10%).

LDH were increased (>530 UI/ml) in 96% of cases (45 cases out of 47), PCR (>0.5 mg/dl) in 94% of cases (45 out of 48), and eGFR <60 ml/min in 56% of cases (27 out of 48). Comparison of the various characteristics of the three groups shows: significantly older age (p=0.0001) in group 1 (76±12 years) vs group 2 (54±17 years) and group 3 (56±17 years); significantly more frequent cigarette smoking (p = 0.01) in group 2 (67%; 5 cases out of 9) and group 3 (60%; 12 cases out of 20) than group 1 (17%). No case has been subjected to endovascular thrombolysis. In 40 out of 48 cases, anticoagulant therapy was performed after diagnosis: in 12 (32%) cases no treatment, in 12 cases (30%) heparin, in 8 cases (20%) low molecular weight heparin, in 4 cases (10%) oral anticoagulants, in 3 cases fondaparinux (7%), in 1 case (2%) dermatan sulfate. Conclusions: Although some characteristics may guide the diagnosis, latency between onset and diagnosis is still moderately high and is likely to affect timely therapy. Keywords: renal infarction, kidney failure, atrial fibrillation, coagulopathy

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Introduzione

L’infarto renale è una patologia rara, caratterizzata dalla brusca interruzione del flusso nell’arteria renale o in uno dei suoi rami, con ischemia e necrosi del parenchima. La sua prevalenza è stata stimata nell’1.4% in uno studio autoptico molto datato (1), mentre due studi più recenti basati sulle diagnosi di ammissione in Dipartimenti di Emergenza hanno riscontrato un’incidenza rispettivamente del 0.004% e del 0.007% (2, 3). E’ possibile che la reale frequenza dell’infarto renale sia più elevata, in quanto si tratta di una patologia di difficile diagnosi a causa della possibile confusione con altre condizioni come la colica renale, la pielonefrite acuta e l’addome acuto. Inoltre, per questi motivi, la latenza tra esordio e diagnosi è spesso elevata (4), compromettendo le possibilità terapeutiche e condizionando la prognosi. 

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Anticoagulanti orali non Vitamina K Dipendenti (NOACs) nei pazienti affetti da Malattia Renale Cronica e fibrillazione atriale non valvolvare

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Luca Di Lullo1, Vincenzo Barbera1, Antonio Bellasi2, Mario Cozzolino3, Domenico Russo4, Giovanni Otranto1, Francesca Santoboni1, Claudio Ronco5

1UOC Nefrologia e Dialisi  PO «L. Parodi Delfino». Colleferro (ASL Roma 5)

2UOC Nefrologia e Dialisi, ASST Lariana, Como

3Dipartimento di Scienze della Salute, UO Nefrologia e Dialisi, Ospedale San Paolo, Università di Milano, Milano

4Cattedra di Nefrologia, Università degli Studi Federico II, Napoli

5International Renal Research Institute, Ospedale S. Bortolo, Vicenza

Autore per la corrispondenza:

Dr Luca Di Lullo,

UOC Nefrologia e Dialisi Ospedale «L. Parodi Delfino»

Piazza Aldo Moro, 1

00034 Colleferro (Roma) – ASL Roma 5

Tel. : +39 06 97223209

Fax : + 39 06 97223213

e-mail: dilulloluca69@gmail.com

 

Abstract

La fibrillazione atriale (FA) rappresenta l’aritmia più comune nei pazienti con malattia renale cronica (CKD) in cui si associa, come nella popolazione generale, ad un aumento del rischio tromboembolico e di stroke con il progressivo ridursi del filtrato glomerulare (GFR). In tali pazienti, e soprattutto in quelli sottoposti a terapia dialitica (RRT), è presente inoltre un incremento del rischio emorragico, soprattutto a carico del tratto gastroenterico.

Gli anticoagulanti orali costituiscono la forma di tromboprofilassi  più efficace nei pazienti con FA che presentino un rischio maggiore di stroke. Tuttavia, le limitate evidenze scientifiche riguardanti la loro efficacia, nonché l’aumento del rischio emorragico ed alcuni aspetti riguardanti l’uso del warfarin in CKD hanno spesso portato ad un loro scarso utilizzo in tali pazienti.

Un crescente numero di studi sembra suggerire che nei soggetti con normale funzione renale i farmaci anticoagulanti orali non vitamina K dipendenti (NOACs) riducono significativamente il rischio di stroke, emorragia intracranica e mortalità, con riduzione dei sanguinamenti maggiori in confronto agli antagonisti della vitamina K (come il warfarin). Pertanto, essi sono raccomandati nei pazienti con FA a rischio di stroke. Tuttavia, dal momento che loro escrezione è fortemente influenzata dal livello di funzione renale, attualmente disponiamo di scarse informazioni sul loro utilizzo nei pazienti con clearance della creatinina inferiore a 25 ml/min poiché essi stati esclusi da tutti i trial di fase 3 riguardanti l’impiego dei NOACs.

Scopo della presente review è quello di puntualizzare i principali aspetti di farmacocinetica nonché le evidenze note, anche prospettiche, relativamente ai NOACs nei pazienti con malattia renale cronica in fase conservativa (clearance della creatinina < 25 ml/min) ed in quelli sottoposti a trattamento dialitico.

Key words: Anticoagulation therapy, Atrial fibrillation, Chronic kidney disease, Nonvitamin D oral anticoagulants (NOACs)

INTRODUZIONE

La fibrillazione atriale (FA) rappresenta l’aritmia più comune nei pazienti con malattia renale cronica (CKD) e si associa ad aumento del rischio tromboembolico e dell’insorgenza di stroke [1] [2].[3]. Le attuali evidenze scientifiche dimostrano che nei pazienti con FA e funzione renale normale la terapia anticoagulante rappresenta la più efficace forma di profilassi per l’aumentato rischio tromboembolico e/o  per l’insorgenza di stroke  [4]. Per contro, nei pazienti con CKD, in particolar modo quelli sottoposti a terapia dialitica (RRT), l’aumento del rischio emorragico nonché la mancanza di prove sicure a favore di un efficace rapporto rischio/beneficio ed infine il potenziale ruolo degli antagonisti della vitamina K nella patogenesi delle calcificazioni vascolari [5] hanno portato ad un ridotto utilizzo degli anticoagulanti in tali soggetti.

Pur in attesa di validazione nei pazienti con CKD, le attuali linee guida sembrano incoraggiare il ricorso al CHA2DS2-VASc score (algoritmo basato su fattori di rischio quali: insufficienza cardiaca congestizia, ipertensione, età, diabete mellito, pregressi episodi di stroke o TIA o tromboembolismo, vasculopatie, sesso) e all’HAS-BLED score (algoritmo basato su fattori di rischio quali: ipertensione, grado di compromissione della funzione renale ed epatica, età, pregressi episodi di stroke o sanguinamenti maggiori, INR instabile, contemporanea assunzione di farmaci che possano predisporre a complicanze emorragiche; uso di alcool e droghe) nella valutazione del rischio di stroke ischemico o emorragico e dell’indicazione all’impiego dei farmaci anticoagulanti nei pazienti con FA. Sono raccomandate periodiche valutazioni per la stima del rischio di sanguinamenti e stroke [4]. Il numero di pazienti con FA in trattamento con NOACs è in progressivo aumento poiché questi farmaci si sono rivelati altrettanto efficaci quanto il warfarin e di utilizzo più semplice e sicuro non necessitando del monitoraggio routinario dei parametri emocoagulativi [7–13]. Nel 2013, le nuove prescrizioni di NOACs  negli  Stati Uniti sono aumentate di circa il 62% [7].  È interessante notare che tale incremento si è avuto anche nei pazienti con CKD avanzata ed in quelli sottoposti a trattamento emodialitico, nonostante l’esiguità dei dati disponibili su efficacia e sicurezza in tali popolazioni [12]. Sebbene la superiorità dei NOACs v/s gli antagonisti della vitamina K sia ben documentata, essi presentano comunque alcune limitazioni, soprattutto legate alla limitata esperienza e disponibilità di antagonisti, nonchè al loro impiego nelle fasi avanzate della CKD e, non ultimo, ai costi. Di conseguenza, il loro utilizzo non dovrebbe essere incoraggiato in particolari gruppi di pazienti, quali quelli con compromissione della funzione renale. La riduzione del GFR costituisce, infatti, un limite al loro impiego nei pazienti cardiopatici, nei quali essi possono potenzialmente accumularsi con conseguente aumento del rischio emorragico. Ciò dev’essere particolarmente considerato nei soggetti con clearance della creatinina inferiore a 20 ml/min che, in conseguenza di ciò, sono stati ampiamente esclusi da tutti i trial registrativi con i NOACs: tali pazienti, infatti, presentano già di per sè un aumentato rischio di sanguinamento, dovuto all’uremia e correlato sia ad alterazioni piastriniche sia della cascata coagulativa [13,14]. Inoltre, nei pazienti con malattia renale cronica «end stage» (ESRD) in trattamento emodialitico l’impiego dei NOACs è ancor più complicato dall’ulteriore rischio di sanguinamento associato con: la periodica venipuntura dell’accesso vascolare, il contatto sangue/membrana, lo scarso controllo dei valori pressori e l’anticoagulazione del circuito nel corso della seduta dialitica. In conseguenza della scarsa disponibilità di dati, le recenti linee guida (2014) dell’American Heart Association (AHA)-American College of Cardiology (ACC) e dell’Heart Rhythm Society (HRS) nonché l’European Society of Cardiology (ESC) [6] raccomandano il warfarin come anticoagulante di scelta per il paziente con FA affetto da CKD avanzata o ESRD [8]. Ciononostante la prescrizione dei NOACs sta progressivamente aumentando tra i pazienti in CKD [12,15]. Studi preliminari documentano come il 23.5% e l’11.6% dei pazienti con FA in CKD stadio III-IV e rispettivamente in dialisi sono trattati con NOACs, principalmente apixaban (10.4%) e rivaroxaban (9.5%) [].

La presente review ha  l’obiettivo di puntualizzare i principali aspetti farmacologici dei NOACs ed analizzare i dati a favore e quelli contrari al loro impiego nei pazienti con CKD.

 

PROFILO FARMACOCINETICO DEGLI ANTICOAGULANTI ORALI NEI PAZIENTI CON CKD

La compromissione della funzione renale condiziona le  proprietà farmacocinetiche di numerosi farmaci e degli stessi NOACs  (Tabella 1). Infatti, l’ESRD si associa ad alterazioni del trasporto proteico plasmatico con conseguente aumento della frazione libera del farmaco. Allo stesso modo, il loro metabolismo renale e biotrasformazione sono influenzati  da modificazioni dei processi biochimici di idrolisi e riduzione [16,17]. L’eliminazione renale dei farmaci avviene principalmente per filtrazione glomerulare e, meno frequentemente, per secrezione e riassorbimento tubulare. In caso d’insufficienza renale si assiste ad una complessiva riduzione di tali funzioni, cui consegue  una ridotta eliminazione dei farmaci con prolungamento della loro emivita [18]. Pertanto, al fine di contrastarne la ridotta escrezione, essi dovrebbero essere somministrati a dosaggi più bassi o con un intervallo di tempo tale da prevenirne l’accumulo [11]. Il riassunto delle caratteristiche del prodotto (SmPCs) suggerisce l’aggiustamento posologico dei NOACs in corso di CKD (Tabella 2).

Sulla scorta delle evidenze finora disponibili, il dosaggio dei NOACs dovrebbe essere modulato in base ai valori di clearance della creatinina (CrCl) stimata attraverso la formula di Cockroft e Gault, l’algoritmo utilizzato nella fase 3 dei trials sui NOACs [19]. Dev’essere tuttavia sottolineato che la formula di Cockroft e Gault sovrastima il GFR rispetto a quelle utilizzate nello studio Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) e Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) [20–21] il che può condurre ad una erronea valutazione della funzione renale qualora si utilizzino formule differenti [22].

Per quanto riguarda i pazienti sottoposti a trattamento emodialitico, la rimozione dei farmaci è strettamente dipendente: dalle dimensioni delle molecole, dalla percentuale legata alle proteine plasmatiche nonché dalle proprietà fisico-chimiche del dializzatore. Le molecole di piccole dimensioni (PM < 1500 Da) sono facilmente rimosse dai filtri impiegati per metodiche ad alti flussi, mentre quelle legate alle proteine plasmatiche non possono essere eliminate attraverso la dialisi, così come ogni altra molecola che possegga un ampio volume di distribuzione ed un’ elevata affinità tissutale [16]. In tal modo, il Warfarin ed i NOACs sono scarsamente eliminati per clearance dialitica.

 

WARFARIN

Il Warfarin fu inizialmente impiegato come rodenticida (nel 1948); successivamente, dimostrata la sua efficacia e relativa sicurezza nella prevenzione dei fenomeni trombotici venne approvato (1950) il suo utilizzo clinico come farmaco anticoagulante [15]. Essendo legato per il 99% alle proteine plasmatiche, il Warfarin non è dializzabile e viene eliminato per via epatica [17,23]. Nei pazienti con ESRD o sottoposti a RRT è spesso richiesta una riduzione del dosaggio a causa della contemporanea compromissione del metabolismo epatico [24]. Studi sperimentali in ratti con CKD hanno dimostrato in tali animali una significativa down-regulation (40-85%) dell’attività del citocromo P-450 che riveste un ruolo chiave nel metabolismo epatico del Warfarin, di svariati alimenti e di altri principi farmacologici [24–25–26]. Il Warfarin, come altri anticoagulanti, deve esse somministrato con cautela nei pazienti emodializzati in cui l’eparina è routinariamente utilizzata al fine di prevenire la coagulazione del circuito extracorporeo. Poiché l’eliminazione di Warfarin è solo in minima parte influenzata dal livello di funzione renale essa non risente affatto dell’eventuale presenza di insufficienza renale. Il basso costo e l’ampia disponibilità di antagonisti, quali la vitamina K, il plasma fresco congelato e le preparazioni di fattori della coagulazione utilizzabili nei casi di sovradosaggio del farmaco o di gravi emorragie rappresentano le principali ragioni del diffuso utilizzo del Warfarin nei pazienti con CKD [27]. Ciononostante, le evidenze in favore della sicurezza ed efficacia del Warfarin in questi pazienti sono assai limitate [5]. Con il ridursi della funzione renale Warfarin aumenta significativamente il rischio di sanguinamento. Pazienti con GFR stimato (eGFR) < 30 ml/min/m2 presentano un aumento del rischio emorragico di 4-9 volte rispetto a quelli con funzione renale normale [28]. Ancor meno rassicuranti sono i dati sulla prevenzione dello stroke. Nessun trial clinico randomizzato (RCT) ha ancora testato l’efficacia e la sicurezza del Warfarin in corso di ESRD. Studi osservazionali hanno fornito risultati contrastanti che vanno da significativi benefici a potenziali danni associati al suo impiego nei pazienti sottoposti a dialisi cronica [5]. Inoltre, una crescente messe di dati sembrano suggerire che i farmaci antagonisti della vitamina K inibendo la sintesi di numerose proteine vitamina K-dipendenti – quali matrix-gla-protein (MGP) – possano essere coinvolti nella genesi della calcificazioni vascolari e nella loro progressione [5]. Numerosi studi attualmente in corso stanno tentando di definire il ruolo della tossicità cardiovascolare degli antagonisti della vitamina K nonché il potenziale impatto delle loro supplementazioni in soggetti con funzione renale normale e con CKD [29].

 

ANTICOAGULANTI ORALI NON VITAMINA K  DIPENDENTI (NOACs)

La Food and Drugs Administration (FDA) ha finora approvato l’utilizzo di quattro anticoagulanti orali non vitamina K dipendenti (NOACs) per la prevenzione dello stroke nei pazienti con FA: Apixaban, Rivaroxaban ed  Edoxaban che agiscono inibendo il fattore Xa ed il Dabigatran che inibisce il fattore IIa. La Tabella 1 riassume i dati relativi alle clearance renali, al comportamento dialitico, alla eventuale disponibilità di antidoti nonché al rischio di stroke e sanguinamento dei NOACs nei confronti del Warfarin. Tali risultati si riferiscono alla popolazione affetta da CKD con CrCl < 50 ml/min arruolati nella fase 3 dello studio pilota di confronto NOACs-Warfarin.

 

APIXABAN

Apixaban è un inibitore del fattore Xa  escreto per circa il 27% attraverso il rene  (Figura 4A). Nello studio AVERROES (5.599 soggetti arruolati, con creatininemia < 2.5 mg/dl) tutti i soggetti con FA non idonei ad assumere Warfarin venivano randomizzati ad Aspirina ovvero Apixaban 5 mg due volte al giorno o Apixaban 2.5 mg due volte al giorno a seconda della presenza o meno di 2 dei seguenti criteri: creatininemia compresa tra 1.5 e 2.5 mg/dl, età > 80 anni e peso corporeo < 60 kg. I risultati ottenuti confermano la superiorità di Apixaban rispetto all’Aspirina nella profilassi dello stroke o dell’embolizzazione sistemica senza peraltro significative differenze nella percentuale di sanguinamenti maggiori tra i due gruppi [30]. A conclusioni simili si è giunti per i pazienti con compromissione della funzione renale da moderata a severa (es. CrCl compresa tra 25 e 50 ml/min 1.73 m2) [30].

Nel trial ARISTOTLE (Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation: 18.201 soggetti con creatininemia < 2.5 mg/dl) i pazienti sono stati randomizzati ad Apixaban 5 mg due volte al giorno o a Warfarin. In una ridotta percentuale di casi Apixaban è stato somministrato al dosaggio di 2.5 mg bis in diem utilizzando gli stessi criteri adottati per lo studio AVERROES. Nelle conclusioni gli Autori affermano che Apixaban è in grado di ridurre significativamente il rischio di stroke e di embolizzazione sistemica, come pure i sanguinamenti maggiori, nei confronti del Warfarin (7). È interessante notare come nei soggetti con CrCl compresa tra 25 e 50 ml/min Apixaban abbia mostrato, rispetto a Warfarin, un trend favorevole, sebbene non statisticamente significativo, nella riduzione del rischio di stroke e una diminuzione delle complicanze emorragiche [31,32]. Sulla scorta di tali dati, nel Dicembre 2012 la FDA ha approvato Apixaban nella prevenzione dello stroke e dell’embolismo sistemico nei pazienti con FA non valvolare ai dosaggi di 5 mg due volte al giorno e, rispettivamente, 2.5 mg bis in diem in quelli con due dei seguenti criteri: creatininemia compresa fra 1.5 e 2.5 mg/dl, età > di 80 anni e peso corporeo < 60 kg. Al momento dell’approvazione, Apixaban non era raccomandato per pazienti con GFR < 25 ml/min. Tuttavia, nel 2014 in un successivo aggiornamento dell’SmPC la FDA non ritenne opportuno alcun aggiustamento del dosaggio (da 5 mg a 2.5 mg ,bis in diem) nei pazienti con ESRD, ad eccezione di quelli con età superiore ad 80 anni e di quelli con peso corporeo al di sotto di 60 kg [31,32].  Sebbene i pazienti con creatininemia > 2.5 mg/dl e CrCl < 25 ml/min/1.73 m2 o sottoposti a trattamento dialitico cronico siano stati esclusi dallo studio ARISTOTLE un piccolo trial di farmacocinetica (PK ) condotto in 8 pazienti dializzati trattati con Apixaban in singola dose v/s 8 soggetti con funzione renale normale ha confermato le raccomandazione della FDA [33]. In questo studio la somministrazione di 5 mg di Apixaban a fine dialisi determinava un incremento di circa il 36% delle concentrazioni del farmaco  rispetto ai soggetti  normofunzione renale. In un secondo trial, in cui Apixaban veniva somministrato alla dose unica di 10 mg in 24 pazienti con CKD di grado lieve-moderato e in 8 con funzione renale normale l’esposizione totale al farmaco, determinata attraverso un modello di regressione, risultava complessivamente maggiore del 44% nei soggetti con CrCl di 15 ml/min/1.73 m2 rispetto ai controlli sani [34]. Di conseguenza, i pazienti con insufficienza renale avanzata e/o ESRD mostrano un incremento dei livelli del farmaco di circa il 40% superiore. Tuttavia, ulteriori studi sono necessari al fine di stabilire il dosaggio ottimale di Apixaban in tale popolazione allo scopo di evitarne un utilizzo a dosaggio ridotto ovvero elevato. Per quel che riguarda i pazienti sottoposti a trattamento emodialitico, solo il 6.7% di Apixaban viene rimosso da una sessione standard di 4 ore  (QD: 500 ml/min; QB 300-500 ml/min; no eparina) [33]; pertanto, in caso di sovradosaggio del farmaco o di gravi fenomeni emorragici in corso di trattamento con Apixaban  la dialisi non rappresenta un’ efficace procedura per la sua rimozione dal circolo [33].

 

RIVAROXABAN

Rivaroxaban è un inibitore diretto del fattore Xa. Circa il 36% di esso viene eliminata attraverso il rene; la quota restante viene convertita in composti inattivi ad opera del fegato (Figura 4B) [35]. Nello studio randomizzato controllato ROCKET-AF, comprendente 14.264 pazienti con FA, rischio di stroke moderato-alto e CrCl > 30 ml/min, Rivaroxaban (20 mg/die) si è dimostrato non inferiore a Warfarin nella prevenzione dello stroke e dell’embolismo sistemico senza alcuna significativa differenza tra i 2 gruppi relativamente alle complicanze emorragiche. Il gruppo di pazienti con CKD lieve-moderata (CrCl compresa tra 30 e 39 ml/min) cui vennero somministrati 15 mg/die di Rivaroxaban non mostrò differenze, in termini di outcome, rispetto alla coorte con normale funzione renale trattata con 20 mg/die di Rivaroxaban [36]. Il rischio di sanguinamenti maggiori era praticamente sovrapponibile nella popolazione con CKD trattata con Warfarin o Rivaroxaban [36]. Rivaroxaban è stato approvato dalla FDA nel Novembre 2011 per l’utilizzo in pazienti con funzione renale normale ed in quelli affetti da CKD con CrCl compresa fra 15 e 50 ml/min al dosaggio di 20 mg e 15 mg una volta al giorno, rispettivamente. Un aumento di circa il 52% delle concentrazioni plasmatiche e del 26% del picco di concentrazione furono riscontrati in 8 pazienti con CKD (eGFR medio di 43 ml/min/m2) dopo una singola somministrazione di 10 mg di Rivaroxaban (35). Tuttavia, non si è avuto nessun aumento del rischio emorragico nei pazienti con CKD moderata trattati con 15 mg al giorno di Rivaroxaban rispetto al Warfarin [35].

Attualmente Rivaroxaban non viene raccomandato per i pazienti con ESRD (CrCl < 15 ml/min) o sottoposti a trattamento dialitico cronico, in quanto solo una piccola parte del farmaco viene rimosso con i trattamenti ad alti flussi [37].

 

EDOXABAN

Edoxaban è il più recente fra gli inibitori diretti del fattore Xa approvato come anticoagulante negli Stati Uniti d’America. Circa il 50% di Edoxaban viene eliminato immodificato per via renale. Le concentrazioni plasmatiche del farmaco aumentano di circa il 32%, 72% e 74%, rispettivamente, nei pazienti con compromissione della funzione renale, lieve, moderata e grave [38]. Il trial ENGAGE AF-TIMI, in cui sono stati arruolati 21.105 pazienti con FA e CrCl > 30 ml/min ha dimostrato la non inferiorità di Edoxaban al dosaggio di 60 mg/die (30 mg/die in quelli con CrCl compresa fra 30 e 49 ml/min e peso corporeo < 60 Kg) nei confronti di Warfarin nella prevenzione dello stroke o dell’embolismo sistemico in pazienti con FA [39]. Degno di nota il fatto che il rischio emorragico (sanguinamenti maggiori) risultava significativamente ridotto nei pazienti trattati con Edoxaban [39]. Per quanto riguardava invece i pazienti con CKD con CrCl < 30 ml/min un’analisi post-hoc ha dimostrato un rischio di stroke e sanguinamento sovrapponibili rispetto ai soggetti con funzione renale normale [41]. Uno studio prospettico sulla sicurezza ( 93 pazienti) ha mostrato  un tasso simile di sanguinamenti a tre mesi sia nei pazienti con CKD IV stadio trattati con Edoxaban 15 mg/die che in quelli con CrCl media di 70 ml/min che ne assumevano 30 o 60 mg/die [41]. Come per gli altri NOACs, la clearance dialitica di Edoxaban  è scarsa avendosi una riduzione della sua concentrazione plasmatica di appena il 9% dopo una sessione dialitica ad alti flussi  della durata di 4 ore [42]. In conseguenza dell’aumentato  rischio di stroke ischemico nei confronti di Warfarin osservato nei trial registrativi, la FDA ha posto una controindicazione all’utilizzo di Edoxaban nei soggetti con funzione renale normale verso i limiti alti (CrCl > 95 ml/min) [43]. Le ragioni di ciò non sono ancora state chiarite e necessitano di ulteriori studi.

 

DABIGATRAN

Dabigatran è stato il primo NOAC ad essere introdotto nella pratica clinica. Diversamente dagli altri, Dabigatran non inibisce il fattore Xa esplicando la sua azione attraverso l’inibizione del fattore II (trombina). È stato approvato dalla FDA per l’utilizzo al dosaggio di 150 mg e 110 mg due volte al giorno in pazienti con CrCl > di 50 ml/min e, rispettivamente, fra 30 e 50 ml/min. Dabigatran viene principalmente escreto dal rene (80%) e la sua eliminazione è strettamente dipendente dalla funzione renale (Figura 4C). Nello studio RE-LY (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy) Dabigatran si è rivelato nettamente superiore al Warfarin nella prevenzione dello stroke e dell’embolismo sistemico nei soggetti con FA e 1 o più fattori di rischio addizionali per stroke (HR: 0.66: 95% CI: 0.53-0.82) senza peraltro aumento del rischio di sanguinamenti maggiori (HR: 0.93; 95% CI: 0.81-1.07) [9]. Tuttavia, essendo la sua eliminazione strettamente dipendente dalla funzione renale, le innumerevoli linee guida consigliano precauzioni nel suo impiego nonchè un aggiustamento delle dosi in caso di CrCl compresa tra 30 e 50 ml/min, controindicandone l’impiego nei pazienti con gli stadi più avanzati di CKD [44]. Inoltre, in accordo con l’SmPC statunitense, la contemporanea somministrazione di Dabigatran con farmaci che inibiscono la P-glicoproteina dovrebbe essere evitata a causa del potenziale rischio di un suo accumulo. Dabigatran è l’unico NOACs dializzabile. Una seduta emodialitica della durata di 4 ore rimuove una percentuale del farmaco compresa fra il 50 ed il 60%. Tuttavia,  è possibile un rebound post-dialitico di circa il 10% in conseguenza dell’ampio volume di distribuzione di Dabigatran [45]. Sebbene uno studio abbia segnalato un incremento di 6 volte dei livelli plasmatici di Dabigatran in pazienti con CrCl < 30 ml/min rispetto a individui sani [33], la FDA ha approvato nel 2010 la riduzione del dosaggio di Dabigatran (75 mg 2 volte al giorno) solo per i pazienti con CrCl compresa fra 15 e 30 ml/min [42,44].

 

FIBRILLAZIONE ATRIALE NEI PAZIENTI CON CKD:  SCOAGULARE O NON SCOAGULARE?

I pazienti affetti da CKD presentano un aumento del rischio di aritmie e morte cardiaca improvvisa [46].  Nei soggetti con ESRD ed in quelli sottoposti a RRT la FA rappresenta l’aritmia più comune [46], manifestandosi in circa 1 paziente su 10  (prevalenza 11%; range: 5.4-27%) (1).

Trial clinici randomizzati evidenziano, nella popolazione generale, come la somministrazione di Warfarin riduce il rischio di stroke di circa il 64% nei pazienti con FA rispetto al placebo [47]. Tuttavia gli effetti dei VKA nei pazienti affetti da ESRD ed in quelli sottoposti a trattamento dialitico sono ancora in attesa di convalida; inoltre, è necessario chiarire nei primi (eGFR < 15 ml/min/1.73 m2) il ruolo di Warfarin e/o dei NOACs nel ridurre il rischio di stroke senza modificare il rischio emorragico [48]. Attualmente, non sono disponibili trial clinici randomizzati sulla sicurezza ed efficacia della terapia anticoagulante nei pazienti con ESRD ed i pochi studi osservazionali condotti per valutare il rischio di stroke e/o morte associati all’impiego di anticoagulanti hanno fornito dati contrastanti [5]. Di questi, alcuni hanno fatto rilevare un’associazione tra impiego di Warfarin ed aumento del rischio di stroke embolico [49–50–51–52] mentre altri, viceversa, sembrano dimostrare come i VKA prevengano l’insorgenza di stroke in questa popolazione [2]. I dati aggregati, peraltro, sembrano suggerire che gli anticoagulanti aumentano il rischio emorragico di almeno il 20% nei pazienti con CKD avanzata ed in quelli dializzati [35,36.39]; peraltro, alcuni AA affermano che tali pazienti presentano una mortalità più elevata in conseguenza di eventi emorragici piuttosto che di stroke embolico [5]. Diverse ragioni potrebbero spiegare perché l’anticoagulazione è meno efficace in questi pazienti, in cui le sopravvenute alterazioni emocoagulative e la disfunzione piastrinica vengono a rivestire un ruolo protettivo nei confronti degli eventi trombotici. Pertanto, il rischio relativo di stroke ischemico nei pazienti con CKD viene ad essere complessivamente più basso mentre altre comorbidità vengono ad influenzare la loro sopravvivenza indipendentemente dagli eventi tromboembolici o dallo stroke ischemico [53]. Mediamente, l’aspettativa di vita in dialisi è di circa 5 anni, mentre il 24% dei pazienti in stadio 4 CKD e il 45% di quelli in stadio 5 muore entro 5 anni [54,55].

Il problema relativo al profilo di sicurezza degli anticoagulanti orali nei pazienti con FA in trattamento dialitico è ulteriormente complicato dall’uso dell’eparina per l’anticoagulazione del circuito che aumenta, a sua volta, il rischio emorragico [32]. Inoltre, l’utilizzo degli anticoagulanti anti-vitamina K sembrerebbe favorire l’insorgenza e la progressione delle calcificazioni vascolari [5]. Al momento, sono in corso almeno sette trial volti ad analizzare l’impatto delle supplementazioni di vitamina K e/o dell’impiego di VKA sulle calcificazioni vascolari che tenteranno anche di far luce sul postulato link tra vitamina K e aterosclerosi [29].

In conseguenza dei dubbi relativi al rapporto rischio/beneficio della terapia anticoagulante nei pazienti affetti da CKD o dializzati con FA le diverse linee guida suggeriscono differenti approcci. Le linee guida AHA-ACC e HRA pubblicate nel 2014 e relative al trattamento dei pazienti con FA giustificano la prescrizione del Warfarin (target terapeutico: INR compreso tra 2 e 3) nei pazienti con FA di origine non valvolare, con CHA2DS2-VASc score ³ 2 e eGFR < 15 ml/min/1.73 m2 o in trattamento emodialitico (14). Per contro le linee guida KDIGO affermano che l’impiego routinario dell’anticoagulazione nei pazienti dializzati con FA per la prevenzione primaria dello stroke non è indicato.

 

VKA v/s NOACs NEI PAZIENTI CON CKD

Il rapporto rischio/beneficio degli anticoagulanti per la profilassi dello stroke nei pazienti con FA e compromissione della funzione renale non è stato ancora ben definito. Pertanto, le linee guida AHA-ACC e HRS indicano la terapia con il Warfarin come gold standard in corso di CKD stadio 4 (eGFR compreso fra 15 e 30 ml/min/1.73m2 ) e 5 (eGFR < 15 ml/min/1.73 m2) come pure in corso di trattamento dialitico. Tali suggerimenti sembrano essere conseguenza del variabile grado di clearance renale dei  diversi NOACs [14]. Analogamente, le linee guida della European Heart Rhythm Association sull’impiego dei NOACs nei pazienti con FA non valvolare raccomandano di non utilizzarli nei pazienti sottoposti a trattamento dialitico ed in quelli con CrCl < 30 ml/min per la mancanza di trial randomizzati nella popolazione con CKD [44]. Le più recenti linee guida ESC (European Society of Cardiology) [57[ sul trattamento con anticoagulanti della FA confermano la sicurezza e l’efficacia dell’impiego dei NOACs nei pazienti con CKD di grado moderato (CrCl 30-49 ml/min). Tuttavia, negli stadi più avanzati di CKD (CrCl < 20 ml/min) e in dialisi il Warfarin dovrebbe essere preferito ai NOACs, almeno fin quando non saranno disponibili dati di trial clinici randomizzati.

 

Tabella 3

TABELLA 3 – Raccomandazione della Società Europea di Cardiologia (ESC) per l’utilizzo dei NOACs nei pazienti con CKD (70)

 

PAZIENTI CON FIBRILLAZIONE ATRIALE NON VALVOLARE E CrCl 30-49 ml/min

 

Prima scelta –          Apixaban 5 mg due volte al giorno (o 2.5 mg 2 volte al giorno in presenza di uno o più dei seguenti criteri: 1. Età ³ 80 anni; 2. Peso corporeo £ 60 Kg; 3. Creatininemia ³ 1.5 mg/dl).

–          Rivaroxaban: 15 mg in unica somministrazione giornaliera

–          Edoxaban: 30 mg in unica somministrazione giornaliera

 
Seconda scelta  Dabigatran: 110 mg 2 volte al giorno
Non raccomandato Dabigatran: 150 mg 2 volte al giorno

Rivaroxaban: 20 mg in unica somministrazione giornaliera

Edoxaban: 60 mg in unica somministrazione giornaliera
PAZIENTI CON FIBRILLAZIONE ATRIALE NON VALVOLARE IN TRATTAMENTO EMODIALITICO

 

 

Prima scelta Non ritenuta adeguata terapia anticoagulante
Non raccomandato Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban* o Edoxaban

 

*Approvato dall’FDA per i pazienti emodializzati
PAZIENTI CON FIBRILLAZIONE ATRIALE NON VALVOLARE E CrCl > 95 ml/min

 

Prima scelta Dabigatran 150 mg, due volte al giorno, Rivaroxaban 20 mg in unica somministrazione giornaliera o  Apixaban 5 mg due volte al giorno
Non raccomandato Edoxaban 60 mg in unica somministrazione giornaliera (non raccomandato negli USA sulla base delle indicazioni della FDA)

 

La progressione della malattia renale cronica è frequentemente caratterizzata da oscillazioni dei livelli sierici di creatinina come pure da episodi di danno renale acuto che potendo condizionare la clearance renale dei NOACs espongono i pazienti ad aumento del rischio emorragico. Di conseguenza, si dovrebbe prestare estrema attenzione all’utilizzo dei NOACs nei pazienti con CKD, in particolar modo in quelli con CrCl < 20 ml/min, anche se negli USA il SmPCs dei NOACs permette l’uso di Apixaban e Edoxaban negli stadi avanzati di CKD [60]. Studi prospettici randomizzati sono ulteriormente necessari per stabilire l’efficacia e la sicurezza dei NOACs in questa pazienti. La terapia con NOACs nei nefropatici con CrCl < 20 ml/min necessita di uno stretto monitoraggio della funzione renale, almeno ogni 2-3 mesi, mentre in presenza di danno renale acuto è necessario sospenderla.

Accanto alle complicanze emorragiche, sono stati messi in evidenza alcuni aspetti relativi alla Nefropatia anticoagulazione-correlata (ARN) ed alla progressione della CKD secondaria all’uso dei NOACs [61,62]. I dati provenienti dai registri suggeriscono che il sovradosaggio di anticoagulanti potrebbe indurre episodi di danno renale acuto (ARN) e che il ripetersi di questi, a loro volta, acceleri la progressione della CKD facendone presagire una prognosi sfavorevole [61]. Per quanto preliminari, i dati provenienti da trial in fase III su 20.172 pazienti trattati con NOACs o Warfarin suggeriscono una progressione simile della CKD con ambedue le classi di  anticoagulanti [61]. A fronte del limitato numero di dati a sostegno dell’efficacia e della sicurezza del loro impiego, l’uso dei NOACs nei pazienti dializzati sta progressivamente aumentando così come gli effetti collaterali, specialmente quelli di natura emorragica. In un recente studio Chan et al hanno riportato un significativo aumento del rischio di ospedalizzazione o morte,  dal 38 al 48% in più,  conseguenti a complicanze emorragiche sopravvenute in corso di trattamento con Dabigatran e Rivaroxaban rispetto al Warfarin [15]. In caso di utilizzo dei NOACs, la dose di Apixaban suggerita nei pazienti con CKD avanzata o in dialisi è di 2.5-5.0 mg bis in diem; anche Rivaroxaban o Edoxaban a dosaggio ridotto possono essere utilmente impiegati nelle fasi avanzate della CKD. Per quanto riguarda , invece, Dabigatran questo risulta meno efficace a causa della sua stretta dipendenza dalla clearance renale e dell’elevato rischio di sanguinamenti maggiori in caso di CrCl inferiore a 50 ml/min. Infine, nei pazienti dializzati, quest’ultimo potrebbe accumularsi in caso di mancato trattamento contribuendo così ad alcuni dei riportati  rischi di sanguinamento occorsi in tale popolazione [15].

I NOACs potrebbero diventare una valida alternativa terapeutica nei pazienti con CKD poichè i VKA sembrano essere associati a progressione delle calcificazioni vascolari come pure ad arteriolopatia calcifica uremica (calcifilassi) [63,5]. A tale proposito, successivi trial clinici valuteranno gli effetti di tre differenti regimi terapeutici (VKA vs Rivaroxaban vs Rivaroxaban + supplementazioni di vitamina K) sulle calcificazioni coronariche nei pazienti con CKD [29]. Ulteriori strategie per la prevenzione dello stroke ischemico, quali la chiusura per via percutanea dell’auricola sinistra, potrebbero essere presi in considerazione nei pazienti intolleranti al Warfarin o non idonei alla terapia anticoagulante. Sebbene non ancora dimostrato, questo approccio si è rivelato particolarmente accattivante nei pazienti con ESRD in special modo alla luce della significativa riduzione del rischio emorragico che esso realizza. [65,12].

 

SANGUINAMENTI DA NOACs NEI PAZIENTI  DIALIZZATI E CON CKD

I fenomeni emorragici possono divenire una importante emergenza in corso di ESRD, in particolar modo nei pazienti emodializzati, come  conseguenza dell’impiego dell’eparina per l’anticoagulazione del circuito. Come premesso, trial clinici di fase III volti a valutare i profili di sicurezza ed efficacia di Rivaroxaban, Edoxaban e Dabigatran come pure di Apixaban hanno escluso il loro impiego nei pazienti con CrCl < 30 ml/min e 25 ml/min, rispettivamente [66–67–68–69–70–71–72–73–74]. Pertanto, non è ancora ben chiaro fino a quale livello di funzione renale i NOACs possano essere impiegati. Una review sistematica e metanalisi delle evidenze disponibili hanno riassunto e valutato criticamente l’impatto dei NOACs nei confronti dei VKAs relativamente al rischio di stroke emorragico e sanguinamenti maggiori nei pazienti con diverso grado di compromissione della funzione renale [75]. I risultati ottenuti da 9 trial clinici randomizzati indicano, complessivamente, che l’utilizzo dei NOACs nei pazienti con CKD è associato ad un rischio minore di stroke emorragico rispetto a Warfarin. Tuttavia, l’analisi di Bayesan sembra suggerire una differenza sostanziale tra i vari NOACS nei pazienti con CrCl < 50 ml/min e che Apixaban sarebbe associato con rischio di sanguinamenti maggiori significativamente più basso quando confrontato con le altre molecole. È ragionevole ritenere che questo differente profilo di rapporto rischio/beneficio sia basato sulle proprietà farmacocinetiche di Apixaban che viene solo minimamente escreto attraverso il rene ( circa il 27% di Apixaban, 35% di Rivaroxaban, 50% di Edoxaban, 80% di Dabigatran sono eliminati per via renale). Dabigatran è, tra i NOACs, quello maggiormente dipendente dalla clearance renale (circa 80%) per la sua eliminazione. Diversamente dalle altre molecole, è notevolmente dializzabile, venendo rimosso dal plasma per una percentuale variabile dal 50 al 60% in una seduta emodialitica della durata di quattro ore [76]. Tuttavia, essendovi un rebound della sua concentrazione plasmatica al termine della dialisi, tale metodica non è utilizzabile in caso di sovradosaggio del Dabigatran. In caso di necessità immediata di un suo antagonista è possibile ricorrere all’Idarucizumab il quale si è rivelato in grado di neutralizzare gli effetti anticoagulanti del Dabigatran [77].  L’eliminazione di Idarucizumab è parzialmente dipendente da grado di funzione renale (circa il 32% del farmaco viene escreto dal rene entro 6 ore dalla sua somministrazione) ma il suo utilizzo è stato approvato per i pazienti con insufficienza renale.

L’azione anticoagulante di Warfarin, Apixaban, Rivaroxaban e Edoxaban può essere antagonizzato dalla somministrazione di un concentrato del complesso fattore IV-protrombina che è in grado di rimpiazzare i fattori della coagulazione assai più rapidamente del plasma fresco congelato e con un minor sovraccarico di volume [81]. Tuttavia, antidoti specifici dei NOACs sono attualmente ancora in fase di sviluppo e saranno verosimilmente disponibili sul mercato in un prossimo futuro [82].

 

CONCLUSIONI

Nonostante le raccomandazioni dell’AHA-ACC e dell’European Heart Rhythm Association e i suggerimenti delle linee guide ESC circa l’utilizzo del Warfarin come anticoagulante di scelta nei pazienti con CKD avanzata (CrCl) e FA non valvolare l’uso dei NOACs in questi pazienti sta progressivamente aumentando [12]. Al momento vi sono scarsi  dati provenienti da trial clinici randomizzati e da studi osservazionali sui NOACs in pazienti con CKD avanzata o sottoposti a trattamento dialitico cronico. Tuttavia il rapporto rischio/beneficio associato all’uso dei NOACs, così come emerge dai trial clinici di fase III effettuati nei pazienti affetti da CKD con CrCl compresa fra 25-50 ml/min, appaiono simili a quelli osservati in altre popolazioni ad alto rischio, quali gli anziani ed i soggetti con basso peso corporeo. Anche se incoraggianti, alcuni aspetti legati all’eccessivo rischio emorragico, soprattutto nei dializzati, restano ancora irrisolti. In considerazione della stretta dipendenza dei NOACs dall’eliminazione renale appare fondamentale la correzione della dose che consenta l’ottimizzazione della prevenzione dello stroke insieme con la riduzione del pericolo di sanguinamenti.

In conclusione, il miglioramento del profilo di sicurezza dei NOACs rispetto al Warfarin nella popolazione generale rappresenta uno stimolo al miglioramento della strategie anticoagulanti anche per i pazienti affetti da CKD. Nello stesso tempo, per il loro particolare profilo metabolico e per l’elevato rischio di sanguinamento e trombosi sono necessari ulteriori studi nelle fasi più avanzate della CKD e nella popolazione dialitica.

 

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Tabella 1

TABELLA 1 – PRINCIPALI CARATTERISTICHE DEL WARFARIN E DEI NOACs

 

 

 

Parametri Warfarin Dabigatran Apixaban Rivaroxaban Edoxaban
Clearance renale < 1% 80% 27% 36% 50%
Volume di distribuzione

(litri)

 8 50-10 2 50 107
Legame proteico plasmatico (%) 99 35 87 95 54
Emivita plasmatica (ore) 20-60 7-17 8-15 7-13 9-11
Rimozione dialitica per singola seduta

(durata: 4 ore)

 < 1% 50-60% 7% < 1% 9%
Antagonisti disponibili Vitamina K,

FFP, 4F-PCC

 Idarucizumab 4F-PCC 4F-PCC 4F-PCC
Valore di GFR minimo consentito dalla

FDA per la prescrivibilità

 Prescrivibile nel

paziente dializzato

 15 < 15* 15 15
HR (95%) di stroke rispetto a Warfarin

(CrCl < 50 ml/min)

 Reference 0.56 (0.37-0.85) 0.79 (0.55-1.14) 0.88 (0.65-1.19) 0.87 (0.65-1.18)
HR (95%) di sanguinamenti maggiori

rispetto a Warfarin

(CrCl < 50 ml/min)

 Reference 1.01 (0.79-1.30) 0.50 (0.38-0.66) 0.98 (0.84-1.14) 0.76 (0.58-0.98)

 

Legenda: CrCl: clearance della creatinina; FDA: Food and Drug Administration; FFP: Plasma Fresco Congelato; 4F-PPC: Complesso Protrombinico Umano a 4 Fattori; HR: hazard ratio; * Nei pazienti con CrCl < 15 ml/min è consigliabile utilizzare apixaban al dosaggio di 5 mg due volte al giorno come emerge da studi di farmacocinetica e farmacodinamica. Studi riguardanti l’efficacia clinica e la sicurezza a lungo termine non sono stati effettuati in tali popolazioni; pertanto si consiglia di utilizzare apixaban con prudenza nei pazienti con ESRD.

Tabella 2

TABELLA 2 – Adeguamento del dosaggio dei NOACs ai valori di GFR

 

 

PRINCIPIO ATTIVO CRITERIO PER LA RIDUZIONE DEL DOSAGGIO DOSAGGIO RIDOTTO
Dabigatran CrCl < 50 ml/min/m2 110 mg due volte al giorno (raccomandazioni ESC)
Rivaroxaban CrCl < 50 ml/min/m2 15 mg una volta al giorno
Apixaban 2 di 3 dei seguenti criteri: 1) età ³ 80 anni; 2) peso corporeo £ 60 Kg; 3) creatinina ³ 1.5 mg/dl 2,5 mg due volte al giorno
Edoxaban CrCl < 50 ml/min/m2 30 mg una volta al giorno

 

Legenda:  CrCl: clearance della creatinina; GFR: filtrato glomerulare.