Role of the Opinions of the Nephrologist and Structural Factors in Dialysis Modality Selection. Results of a Peritoneal Dialysis Study Group Questionnaire

Abstract

Background. The use of PD depends on economic, structural and organizational factors. The nephrologist’s opinion is that peritoneal dialysis is less used than it shold be. In Italy, PD is not carried out in private Centers, but neither is it in around one third of Public Centers. The aim of this study was to investigate the opinions of nephrologists on PD in Public Centers only, thereby nullifying the influence of the economic factors.
Materials and Methods. The investigation was carried out by means of an online questionnaire (Qs) via mail, and during meetings and Congresses in 2006-07. The Qs investigated the characteristics of the Centers, the nephrologists interviewed, and opinions on the various aspects of the choice of Renal Replacement Therapy Renal Replacement Therapy (RRT) (26 questions). Responses were received from 454 nephrologists in 270 public Centers. Among these, 205 centers (370 Qs) report PD (PD-YES), 36 (42 Qs) do not (PD-NO) and 29 (42 Qs) do not use it but send patients selected for PD to other Centers (PD-TRANSF).
Results. The PD-NO and PD-TRANSF Centers are significantly smaller, with greater availability of beds. In the PD-YES Centers the presence of a pre-dialysis pathway, early referral and nurses dedicated solely to PD are associated with a higher use of PD.
The nephrologists in the PD-NO Centers rate PD more negatively in terms of both clinical and non-clinical factors. The belief that more than 40% of patients can do either PD or HD differs among the nephrologists in the PD-YES (74.3%), PD-TRANSF (45.2%) and PD-NO (28.6%) Centers. Likewise, the belief that PD can be used as a first treatment in more than 30% of cases differs among the nephrologists in PD-YES (49.2%), PD-TRANSF (33.3%) and PD-NO (14.3%) Centers.
Conclusions. The use of PD in Public Centers is conditioned by both structural and organizational factors, and by the opinions of nephrologists on the use and effectiveness of the technique.

 

 

Graphical abstract

 

Keywords: Peritoneal Dialysis, Hemodialysis, Modality selection, Physicians opinion, Chronic Kidney Disease

Background

The use of peritoneal dialysis (PD) in the world is limited to a prevalence of approximately <10% [1]. It has long been known [2] how the use of PD in different countries depends on factors which are unrelated to the patient, such as the type of National Health System and the relationship between the public and private sectors in each single country, the reimbursements envisaged for hemodialysis (HD) and PD, the standard of material and social development, and the cost of labor compared with materials [25]. In the absence of financial and structural barriers, the use of PD can be influenced by other factors, such as the type of referral (early or late), the availability of structured educational programs for patients suffering from CKD, PD training during studies and the availability of assisted PD programs, but they presuppose a system which favors the method.

For Italy, a significant contribution to the understanding of the factors influencing the use of PD was made by the Census of the Italian Society of Nephrology (SIN) relating to the state of dialysis in Italy in 2004 [5], which showed that the factors negatively affecting the use of PD were the presence of private centers (which do not use PD), the number of stations available for HD compared to the number of patients on hemodialysis, and the small size of Centers (evaluated by the number of prevalent patients on dialysis). Even considering public Centers alone however, considerable variability was shown in the use of PD, with Centers of limited overall size but relatively extensive PD programs and large Centers without or with small PD programs. This variability suggested that there were other factors capable of influencing the use of PD, such as the so-called “opinion of the doctor”, the importance of which was highlighted by Hingwala [6].

The numerous papers [716] which have investigated the role of doctors in the choice of dialysis modality show a considerable discrepancy between their opinions – generally favorable – and the actual use of PD in their country, which is at times marginal. These papers often show selection bias, in that they are limited to Nephrologists who use PD in some way.

Objectives of the study

In order to investigate “the opinion of doctors on PD and modality selection” and any role this may have in the actual use of PD in a Center, in 2006-2007 what was then SIN’s Peritoneal Dialysis Study Group (GSDP) devised and carried out research – in the form of a questionnaire (Qs) – limited to Public Centers in order to reduce the influence as far as possible of economic factors on the results, but also involving the Centers which did not use PD.

The main aim of the study was to compare opinions relating to PD and modality selection by analyzing the perspective of Nephrologists who work in Centers which use and those which do not use PD.

As the situation relating to PD remains substantially the same 20 years since the first SIN Census, the current PD Project Group decided to attach the results of this survey – which was never published – to the analysis of the 2022 Census data, as besides remaining valid its depth of analysis and the number of Nephrologists involved make it quite unique.

 

Materials and methods

Recruitment of Centers

The study was carried out by means of an on-line questionnaire (Qs) submitted to all non-pediatric Public Dialysis Centers. Aimed at all the Nephrologists in the Center, the filling out of at least 1 per Center was strongly requested. The completion of the Qs took place between January and October 2007, and was incentivized during Congresses and Conferences held during the period. The results were presented partially at Congresses and Conferences at the time, but have never been published.

The list of dialysis Centers eligible for the research was taken from the SIN Census relating to 2004 [5] (2004-SIN-Cens). In short, the 2004-SIN-Cens had documented the presence in Italy of 658 Dialysis Centers. After excluding private and pediatric Centers, the questionnaire was sent to the remaining 346. However, 15 of these 346 Centers had “special statute” status (research Centers) and 6 had no patients on dialysis and were therefore not considered. So as for the 2004-SIN-Cens, the 325 public, non pediatric, ordinary status Centers with a dialysis – PD and HD – incidence of other than zero have been considered in this analysis. As regards the Nephrologists, only “structured” doctors have been considered in this analysis, excluding specialty trainee and attendant doctors.

Breakdown of Centers

The Centers which did not use PD and those which did had been divided in the 2004-SIN-Cens on the basis of a PD incidence of other than or equal to 0 respectively: it was not used in 116 Centers, and was used in 209. The Qs asked again whether or not the Center the interviewee belonged to had a PD program: of the 270 (83.1%) of the respondent Centers, 65 did not use PD. However, 6 of these 65 had been classified in 2004 as Centers using PD, while 13 of the 205 which stated they had a PD program had been classified in 2004 as Centers which did not use it. It is to be remembered that the 2004 classification had been based on PD incidence, a criterion which no longer seemed correct to us today. We therefore reclassified the 2004-SIN-Cens Centers taking account of the prevalence at 31/12/2004 as well, and comparing the data with those of the GSDP Census of 2005 [17], and subsequent years where necessary. Following this reclassification, the number of inconsistencies was reduced to 4 Centers which had terminated their PD programs, and 6 Centers which had started one after 2004.

In the discussion at the time furthermore, a situation had emerged which was more complex than a simple distinction between Centers which used and those which did not use PD. Indeed, some of the Centers not using PD sent patients with indication (clinical or by choice) for PD to other Centers. The Qs took this distinction – not considered in the 2004-SIN-Cens – into account by dividing the Centers into Centers which use PD (PD-YES Centers), Centers which do not use PD but send patients with indication for it to other Centers (PD-TRANSF Centers) and Centers which do not consider it at all (PD-NO Centers).

In conclusion, 270 of the 325 Centers considered took part in the research with at least 1 Qs. Of these, 205 were PD-YES Centers, 36 were PD-NO Centers and 29 were PD-TRANSF Centers. Of the 55 Centers which did not respond to the Qs, 11 had been classified in 2004 as PD-YES Centers and 44 as PD-NO Centers, although their status at the time of the survey is not actually known as they failed to respond to the Qs.

The study did not relate in any way to patients, only to doctors whose participation was voluntary.

The questionnaire and the fields of investigation

The Qs was composed of 26 questions divided into 2 parts. The first defined the characteristics of the Nephrologist interviewed and the Center in which they worked; the second investigated the opinions of the Nephrologist on the validity of PD and the factors which can influence modality selection.

 

Part 1

Characteristics of the Nephrologist

The characteristics of the Nephrologist considered were: 1) training received in PD – 2) actual experience with PD (none, occasional and discontinuous, continuous for less or more than 3 years) – 3) hierarchical role within the Center (head of department/department director, manager, resident doctor) – 4) time effectively dedicated to dialysis (none; <25%; 25-50%; 50-75%; >75% of working hours) and, on a scale of between 1 and 5 (where 1 is only HD, 3 HD and PD equally, 5 only PD), how much time is dedicated to HD and how much to PD – 5) involvement in the choice of dialysis modality (yes/no), and if yes with which tasks (information, clinical evaluation, psychosocial-aptitude evaluation) and the degree of any such involvement, also on a scale of from 1 (little) to 5 (a lot).

Characteristics of the Center

The characteristics of the Center considered were: 1) the existence of a structured dialysis modality selection program (educational and informative, as well as clinical) – 2) the activities performed by the PD nurses (pre-dialysis, day hospital, inpatients, HD) for the PD-YES Centers – 3) the percentage of early referral patients – 4) an opinion on the level of information received by early referral patients in their Center on the different dialysis modalities – 5) the professional roles involved in their Center in the choice of treatment (head of department, HD doctor, PD doctor, HD nurse, PD nurse, nurses with other functions, psychologist). For the last question, the interviewee also had to express an opinion on the weight the professionals involved in the choice of the method had on a scale of from 1 (negligible) to 5 (decisive). For the first three questions (existence of a structured dialysis modality selection program, activities performed by the PD nurses and percentage of early referrals), in the Centers in which more than one Nephrologist responded, the responses did not always match. In the event of disagreement, the value attributed to the Center was determined on a hierarchical scale (in order: response of the Director if available, of the department manager if available, of the doctor with greater involvement in dialysis activities and finally, if there was still no agreement, of the majority). As the percentage of early referrals is numerical, inconsistencies were excessive, so it was not considered in this analysis.

For the last two questions (information provided to patients and weight of the different professional roles in their Center), as the responses involve opinions more than objective values they were considered individually and not adjusted into one sole value per Center.

 

Part 2

This part was divided into three sub-groups of questions. The first investigated the opinion of the doctor on the general factors which can influence the choice of modality, including the validity of the method; the second the opinion on certain conditions – clinical and non-clinical – of the single patients; and the third PD drop-out and duration.

General NON patient-associated factors

The general factors the interviewee had to give a personal evaluation of were: 1) the weight, on a scale of from 1 (none) to 5 (decisive), the doctor, nurse, patient, family members and other patients on RRT have on the choice of treatment for patients without required indications/contraindications for HD or PD. This assessment was requested for both patients with and without barriers to self-care of the PD – 2) the percentage of PD considered optimal on a scale of from <10% to >50% – 3) if they feel conditioned in the choice of mdality by the risk of peritonitis – 4) a comparison of PD with HD in terms of both dialysis efficiency and survival – 5) how much the total cost of the treatment, a shortage of nurses, private centers in the vicinity, the limited size of the Center (number of prevalent patients on dialysis) and HD station occupancy rates can affect the choice on a scale of from 1 (greatly in favor of HD) to 5 (greatly in favor of PD) – 6) the weight that the following incentives can have on favoring the use of PD: financial reimbursement for the caregivers of patients with barriers who are not suitable for self-care of PD (assisted PD), the development of remote care technology (telemedicine), full-time (24H) nursing phone support for patients on PD, home nursing support for patients on PD, financial incentives for residential care homes to assist patients on PD. Opinions were expressed on a scale of from 1 (no weight) to 5 (considerable weight).

Patient-associated factors

This part investigated opinions on certain specific conditions of patients which can represent an indication or contraindication for PD. In detail: 1) the percentage of patients who are eligible for both modalities – 2) the role of clinical and non-clinical factors associated with the patient and listed in Table 1 (the interviewee had to express an opinion on each of the factors listed on a scale of from 1 to 5 according to the following criteria: 1 = high indication for HD; 2 = moderate indication for HD; 3 = indication for either HD or PD; 4 = moderate indication for PD; 5 = high indication for PD).

CLINICAL FACTORS NON-CLINICAL FACTORS
Congestive heart disease Motivation for self-care
Ischemic heart disease Between 65 and 75 years of age
Diabetes Age > 75 years
Obesity (BMI > 30) Not self-sufficient with caregiver available
Malnutrition (BMI < 20) Living alone
Diverticulosis spread beyond the sigma Body image in patients of < 50 years of age
Polycystic nephropathy Working activity
Flexibility in lifestyle and free time
Quality of life
Table 1. Clinical and non-clinical factors influencing the choice which participants were asked to give an opinion on.

Duration of PD / Drop Out

In this last section, the interviewee had to give an opinion on 1) the duration of the PD – 2) the annual percentage of drop out considered “physiological” – 3) if drop out to HD could be influenced by the number of patients being treated.

Analysis

The responses were divided into the 3 types of Center, and compared using the chi-square method or non-parametric tests where indicated. The results were considered significant for p<0.05 up to 0.00001.

 

Results

Participant Centers and nephrologists

Overall the Qs was completed by 454 Nephrologists in 270 Centers (83.1% of the 325 public Centers considered) with a mean participation of 1.68 Nephrologists per Center, which was higher in the PD-YES Centers (Table 2). The percentage of responses in the PD-YES Centers (205 Centers out of 216 = 94.9%) was significantly higher than in the other Centers (65 Centers out of 109 = 59.6%) (p<0.00001). Of the Centers which do not use PD, 29 send patients to other Centers. The number and percentages of Centers which responded and of completed Qs are given in Table 2 and in Figure 1.

CENTERS / Qs PD-YES PD-TRANSF PD-NO TOTAL
Centers (2004-SIN-Cens)* 209 116 325
Qs-Centers ** 216 109 325
Qs-participant Centers *** 205 29 36 270
Nephrologists 370 42 42 454
Qs per Center 1,80 1,45 1,17 1,68
Table 2. At least one nephrologist responded to the Qs in 270 of the 325 Public Centers resulting from the 2004 SIN Census. The participation in the Census was significantly higher in the Centers using PD.
* Centers (2004-SIN-Cens) shows the breakdown of Centers as per the 2004 SIN Census (5). The distinction within the 116 public Centers not using PD of a sub-group of Centers which “rely” on other Centers for PD was not considered at the time. It is to be remembered that this classification was based on the use of PD for incident patients. The breakdown of Centers in the Qs is slightly different for the reasons given under Materials and Methods.
** “Qs Centers” are the Centers reclassified according to the criteria given under Materials and Methods
*** “Qs participant Centers” are the Centers which took part in the survey with at least 1 questionnaire completed
Participation in the survey of Centers with at least 1 Qs completed.
Figure 1. Participation in the survey of Centers with at least 1 Qs completed. In the middle, the division of the 325 non pediatric, ordinary status public Centers. On the right, Qs respondents in the 216 Centers using PD, and on the left in the 109 not using it.

Table 3 (represented in Figure 3) gives the characteristics of the 270 participant Centers taken from the 2004 SIN Census data. HD bed occupancy and Center size (HD + PD patients) were higher (p<0.0001) in the PD-YES Centers than in the others, while there are significant differences between the PD-NO and PD-TRANSF Centers (Qs-YES in Table 3). The comparison with the Centers which did not respond was significantly different (Qs-NO in Table 3 and in Figure 2).

CENTERS PD INCIDENCE (HD+PD) PREVALENCE (HD+PD) HD pt/PL
ALL NO 109 11,9±9,4 50,0±35,3 2,9±0,9
YES 216 28,7±18,4 116,1±65,9 3,4±0,8
Qs YES NO 36 11,4±7,4 48,9±29,9 3,0±1,0
TRASF 29 11,7±9,9 54,4±36,5 2,9±0,7
YES 205 28,9±18,5 116,6±65,8 3,4±0,8
    p<0,0001 p<0,0001 p<0,0001
   
Qs NO NO 44 12,5±10,6 47,8±39 2,9±1,0
YES 11 25,6±16,1 106,9±69,4 3,4±0,8
Table 3. General characteristics (taken from the 2004-SIN-Cens) of the 270 Centers which responded to the Qs (Qs-YES) and the 55 Centers which did not respond (Qs-NO). The comparison was significant between PD-YES Centers and PD-NO and PD-TRANSF Centers, but not between PD-NO and PD-TRANSF Centers or between Qs-YES and Qs-NO.
verall dialysis (HD + PD) incidence and prevalence, and HD prevalent patients per HD bed or station.
Figure 2. Overall dialysis (HD + PD) incidence and prevalence, and HD prevalent patients per HD bed or station. The data are broken down into PD-YES Centers and Centers which do not use PD (NO), in this case whether they do not consider PD or they transfer candidates for PD to other Centers. The same variables have been considered for all the Centers (ALL) and comparing the Centers which took part in the survey (Qs YES) or did not (Qs NO). For those which did take part, the NO Centers have been divided between those which transfer (TRANSF) and those which do not consider PD at all (NO). This distinction was clearly not possible for the Centers which did not respond. As can be seen, among the Centers which took part there was no difference between the PD-NO and PD-TRANSF Centers. The data are as reported in the 2004-SIN-Cens, so they relate to the year 2004.

Dividing the Centers by size and percentage of use of PD (Table 4) at 31/12/2004, though having an extensive dialysis program 17.5% of the Centers do not use PD or use it in less than 10% of patients, while 13.8% of Centers use it in a significant percentage of patients even though they are small in size. As regards the 4 Italian macro areas they belong to, analysis of the 2004-SIN-Cens data had shown how the use of PD was lower in the regions with a higher number of private Centers. The smaller size of the public Centers in these regions was also attributable to the presence of private Centers. Although the relationship between size and use of PD remains, the Centers using PD in the SOUTH are smaller, but with a higher percentage of patients on PD, which is likely to be compensation for the effect of private Centers and the greater number of Centers not using PD. These observations are summarized in Table 5 and Figure 2. The geographical breakdown of the Centers which took part in the Qs is shown in Figure 4.

At the time of the survey, reclassification was not possible due to not having the 2007 prevalence data, so the only variable considered remains the type of Center as defined above.

PD PREVALENCE (%)
0 <10% 10-<20% ≥20%
CENTERS 102 74 76 73
PATIENTS ON DIALYSIS ≤45 81 18.2 3.4 1.8 1.5
46-80 83 7.7 7.4 4.3 6.2
81-130 80 4.3 5.8 6.5 8.0
>130 81 1.2 6.2 10.8 6.8
Table 4. Breakdown of Centers by size (quartiles of the total number of patients on dialysis per Center) and percentage prevalence of PD at 31/12/2004.
NORTH CENTER SOUTH ISLANDS ALL
CENTERS (number) 116 72 93 44 325
HD (prevalent pts) 13,951 5,509 4,911 1,959 26,330
PD (prevalent pts) 2,368 785 761 286 4,200
SIZE (PTS/CENTER) 140.7 87.4 61.0 51.0 93.9
% PD 14.5 12.5 13.4 12.7 13.8
PD-NO/PD-TRANSF CENTERS 17 26 38 21 102
% of ALL Centers 14.7 36.1 40.9 47.7 31.4
HD (prevalent pts) 1,432 1,479 1,214 813 4,938
PD (prevalent pts) 0 0 0 0 0
SIZE (PTS/CENTER) 84.2 56.9 31.9 38.7 48.4
% PD 0 0 0 0 0
PD-YES CENTERS 99 46 55 23 223
% of ALL Centers 85.3 63.9 59.1 52.3 68.6
HD (prevalent pts) 12,519 4,030 3,697 1,146 21,392
PD (prevalent pts) 2,368 785 761 286 4,200
SIZE (PTS/CENTER) 150.4 104.7 81.1 62.3 95.9
% PD 15.9 16.3 17.1 20.0 16.4
Table 5. Characteristics of Centers divided by geographical macro area and distinguishing between the Centers not using PD (PD-NO and PD-TRANSF were not separate in the 2004-SIN-Cens) and those using it (PD-YES). The data are taken from the 2004-SIN-Cens and therefore refer to 2004 and not to the time of the survey (2007).
Breakdown of the 325 Centers in Italy into 4 macro areas as defined by ISTAT
Figure 3. Breakdown of the 325 Centers in Italy into 4 macro areas as defined by ISTAT (NORTH = Valle d’Aosta, Piemonte, Lombardia, Trentino Alto Adige, Friuli Venezia Giulia, Veneto, Emilia Romagna, Liguria – CENTER = Toscana, Marche, Umbria, Lazio – SOUTH = Abruzzo, Molise, Puglia, Campania, Basilicata, Calabria – ISLANDS = Sicily, Sardinia). On the left (A), the average size of the Centers and the percentage PD prevalence (substantially similar). In the middle (B) at the top, the percentage of Centers not using PD (in black) and at the bottom the average size of the Centers that use (grey) and do not use PD (black). As can be seen, the Centers not using PD are always smaller than those using it in the same macro area, but with a gradual reduction from the NORTH to the ISLANDS. So though the principle that the smaller the Center the less PD is used is valid, it can be seen on the right (C) that when only the Centers using PD are considered, those in the SOUTH and ISLANDS use it more even though they are smaller.

Figure 4. Breakdown of the 325 Centers in Italy into 4 macro areas. On the left (A), the 270 Centers which took part, and on the right (B) the 325 eligible Centers. Qs-YES and Qs-NO refer to the Centers which took part in the survey (with at least 1 respondent) and those which did not.

 

PART 1 – CHARACTERISTICS OF THE NEPHROLOGISTS INTERVIEWED AND OF THEIR CENTERS

Characteristics of the Nephrologists

The general characteristics of the Nephrologists taking part are shown in Table 6. There are no significant differences between the 3 types of Center as regards gender (2/3 male) or age (superimposable), while the geographical area where the Center of the interviewee is based (p<0.0001) reflects the distribution of the Centers and the use of PD, which had already been analyzed in the 2004-SIN-Cens (Figures 2 and 3) [5].

CENTERS

(type, number)

NEPHROLOGISTS
(number)
FEMALE
(%)
AV. AGE
(years ± DS)
NORTH
(%)
CENTER

(%)

SOUTH

(%)

ISLANDS

(%)

PD-NO 36 42 38,1 50,8±6,4 14,3 26,2 31,0 28,6
PD-TRANSF 29 42 33,3 51,0±5,4 7,1 7,1 47,6 38,1
PD-YES 205 370 34,1 51,2±6,8 46,5 18,1 19,7 15,7
ALL 270 454 34,4 51,2±6,6 39,9 17,8 23,3 18,9
Table 6. General characteristics of the 454 Nephrologists who responded to the Qs.

Hierarchical role. As regards the hierarchical role of the interviewees, 20.9% hold a top position (Director, Head of Department, Operating Unit manager), 19.6% Department manager (likely to be, but not necessarily, in PD). Specialty trainee and non-resident attending doctors – at the time only present in University Centers – were not considered in this analysis. With regard to the Centers, taking part in 29.3% of cases was the Director/Head or Manager of the Nephrology and Dialysis Operating Unit, in 23.3% of cases the Sub-Department Manager, and in 5.9% both (Table 7). Overall therefore, the Director and/or a Sub-Department Manager took part in 58.5% of the Centers.

Table 7 also shows the age and gender according to different hierarchical roles.

ROLE % PD-NO PD-TRANSF PD-YES AGE Female(%)
HEAD OF DEPT. 95 20.9 38.1 28.6 18.1 53.3±5.7 11.6
SUB-DEPT. MAN. 89 19.6 7.1 14.3 21.6 53.5±4.2 30.3
RESIDENT 270 59.5 54.8 57.1 60.3 48.6±6.3 43.7
ALL 42 42 370 51.2±6.6 34.4
p<0.01 p<0.00001 p<0.00001
Table 7. Hierarchical role of the 454 participants in the survey.

Training and experience. The majority stated that they had received no or insufficient preparation for PD (score “1” or “2”) during their studies.

Interestingly, the percentage of Nephrologists with no or little preparation for PD (sum of the “None”, “1”, “2” percentages given in Table 8) increases significantly from the PD-NO Centers (38.0%) to the PD-TRANSF Centers (47.5%), and reaching 57.6% in the PD-YES Centers (Table 8 and Figure 5-A).

Vice versa, and in this case as expected, their experience with PD (Table 9) is unsurprisingly significantly greater and with continuity in the PD-YES Centers than the others. In particular, more than 3 years experience with PD had been acquired by 16.7% of the Nephrologists in the PD-NO Centers, by 26.2% in the PD-TRANSF Centers and by 65.1% in the PD-YES Centers (Table 9) (Figure 5-B).

Insufficient                                 Suitable for managing
None 1 2 3 4 5
PD-NO 19.0 7.1 11.9 28.6 11.9 21.4
PD-TRANSF 33.3 7.1 7.1 21.4 14.3 16.7
PD-YES 39.5 7.3 10.8 15.1 8.9 18.4
ALL 37.0 7.3 10.6 17.0 9.7 18.5
p<0.04
Table 8. Preparation received on PD while studying.
      Continuous
None Discontinuous <3 years >3 years
PD-NO 40.5 26.2 16.7 16.7
PD-TRANSF 35.7 19.0 19.0 26.2
PD-YES 6.5 20.3 8.1 65.1
ALL 12.3 20.7 9.9 57.0
Table 9. Experience of the 454 participants gained with PD (p<0.0001).
Characteristics of the Nephrologists who took part in the study.
Figure 5. Characteristics of the Nephrologists who took part in the study. A. Training in PD received during the course of their studies (interestingly, the percentage of those who received no training increases from the PD-NO Centers to the PD-YES Centers). B. Experience of more than 3 years with PD of the 454 Nephrologists interviewed by hierarchical role.

Working activity. As regards their area of work, practically all the interviewees (97.0%) handled dialysis. In detail, more than 50% of their working hours were spent on it by 71.4% of those in PD-NO Centers, 76.2% in PD-TRANSF Centers and 64.4% in PD-YES Centers.

While dialysis can be considered as focused only on HD in the Centers which do not use PD, in the PD-YES Centers the percentage of those working mainly or exclusively with PD is 28.6% (106 of 370 Nephrologists), with 18.6% (69 of 370 Nephrologists) dedicating more than 50% of their working time (Table 10).

0 < 25% 26 – 50% 51 – 75% > 75%
NO 0 0 28.6 26.2 45.2
TRANSF 0 11.9 11.9 21.4 54.8
SI 3.0 10.0 22.7 29.5 34.9
only HD 1.4 0.3 1.1 4.6
mainly HD 1.9 3.5 4.6 7.0
HD and PD 4.3 11.4 14.3 14.1
mainly PD 1.1 4.6 6.5 5.4
only PD 1.4 3.0 3.0 3.8
ALL 2.4 9.3 22.2 28.4 37.7
Table 10. Engagement with dialysis – the differences between the three types of Center are not significant. The modality the Nephrologist is involved with clearly only regards the PD-YES Centers.

Engagement in the choice of dialysis modality. Overall, 94.7% (430 interviewees) feel involved in the dialysis modality choice process, with no significant differences between the 3 types of Center (Table 11) either in the extent of their involvement (on a scale of from 1, “little”, to 5, “a lot”: PD-NO 3.7±1.1; PD-NO-TRANSF 4.2 ± 1.2; PD-YES 3.7 ± 1.4; p = NS).

With regard to the 3 aspects of the selection process (information, clinical assessment and aptitude assessment), most of the doctors in the Centers not using PD feel involved in the information (Table 11). Considering only the interviewees involved in the information process, checking the content of the information shows how 42.1% of those in PD-NO Centers say they provide information on both modalities. Although this is lower than the 75.0% in PD-TRANSF Centers and the 84.5% in PD-YES Centers, it was not expected as the percentage relates to Centers which do not use PD and do not send any possible candidates for PD to other Centers (Figure 6). The number of activities performed in the choice process is shown in Table 12.

ASSESSMENT
Not involved Information Clinical Aptitude
PD-NO 2.4 90.5 28.6 28.6
PD-TRANSF 4.8 85.7 59.5 52.4
PD-YES 5.7 73.2 78.9 68.4
ALL 5.3 76.0 72.5 63.2
Table 11. Engagement in the dialysis modality selection process. The differences between the three types of Center are not significant for the percentage of those involved in some way, but neither are they with regard to the degree to which they feel involved in this aspect. Significant, on the other hand, are the differences as regards the method of involvement (information, clinical assessment and social-aptitude assessment). Meanwhile, the different level of engagement in the three activities is to be expected: it is only natural that there is a negligible level of clinical assessment for indications and contraindications for PD in the Centers not using PD, and even more so aptitude assessment.
ACTIVITIES PERFORMED
CENTERS 0 1 2 3
PD-NO 2.4 69.0 7.1 21.4
PD-TRANSF 4.8 40.5 7.1 47.6
PD-YES 5.7 23.0 16.5 54.9
ALL 5.3 28.9 14.8 51.1
p<0.0001
24 131 67 232
DEGREE 0 3.7±1.2 3.8±1.0 4.1±1.1
Table 12. Engagement in the choice of dialysis modality. The numbers show the activities performed in the modality selection process. These activities are information, clinical assessment and social-aptitude assessment. As can be seen, 51.1% (mainly in the PD-YES Centers) say they are involved in all 3 activities with a medium-high level of engagement.
Involvement in dialysis modality selection.
Figure 6. Involvement in dialysis modality selection. A. Percentages of the 430 interviewees involved in the THREE areas of evaluation (information on the methods available, clinical and social-aptitude evaluation) – B. For the 345 Nephrologists involved in information, the modality(ies) illustrated by the interviewee to the patient. As can be seen, more than 40% of the Nephrologists in the PD-NO Centers say they also provide information on PD.

Characteristics of their Centers

The responses to this part of the survey can in some cases be considered opinions, as will be specified in the individual aspects. For some questions, in some Centers in which more than one Nephrologist took part conflicting assessments emerge between the Nephrologists in the same Center. These cases were resolved as reported under Materials and Methods.

Dialysis modality selection pathway. The existence of a pre-dialysis pathway increases from 47.2% in PD-NO Centers and 55.2% in PD-TRANSF Centers to 73.2% in the 205 PD-YES Centers (p<0.00005) (Figure 7). Of the 97 Centers with more than one Qs, the response of all the participants in 61 Centers (62.9% – 3.1 Qs per Center) is in agreement, while in the remaining 36 Centers (37.1% – 2.6 Qs per Center) there is at least one response which is not in agreement with the other Nephrologists in the same Center. In 6 of these 36 Centers, the response of the head of department or department manager is not in agreement with that of the majority; in particular, in 1 case for the Head of Department/Director there is no pathway while the majority confirm there is, with the opposite in 5 cases.

 Presence of a structured pathway
Figure 7. Presence of a structured pathway (with dedicated personnel and a pre-defined assessment program) in the different types of Center.

Other activities performed by the PD nurse. Of the 205 Centers performing PD, the nurse is dedicated exclusively to PD in just 26 (12.7%), while for the activities considered (pre-dialysis, day hospital activities, inpatients and HD) the PD nurse is responsible for 1, 2, 3 and all 4 in 45.4% (93 centers), 28.8% (59 centers), 10.7% (22 centers) and 2.4% (5 centers) respectively of the remaining 244 Centers (Figure 8). The main activity the PD nurse is engaged in is Pre-dialysis (Figure 8). The size of the PD program is inversely proportional to the number of “other activities” (Figure 9).

Other activities carried out by the nurses who are involved with PD.
Figure 8. Other activities carried out by the nurses who are involved with PD. The data obviously refer to the 205 PD-YES Centers. A. Number of other activities performed (the nurses are exclusively dedicated to PD in only 13% of the Centers). B. Type of activity carried out as a proportion of “other activities”.
The number of “other activities” performed by PD nurses increases as the patients treated with PD reduces
Figure 9. The number of “other activities” performed by PD nurses increases as the patients treated with PD reduces. Obviously the chart can also be read in reverse: the higher the number of other activities performed, the lower the number of patients on PD.

Completeness of the information provided to patients (opinion). Incident HD patients are adequately informed on HD, but not on PD in all three types of Center, though as regards the latter the level improves from the PD-NO Centers to the PD-YES Centers (Table 13). For incident PD patients, the level of information on the two methods is equivalent (not considering, obviously, the PD-NO Centers). The result does not change when the responses given by doctors involved in dialysis activities for more than 50% of their working time are considered.

HD INCIDENT PD INCIDENT
INFORMATION PROVIDED HD PD HD PD
NO 4.4 2.8
NO-TRANS 4.4 3.3 3.0 3.2
YES 4.2 3.7 4.3 4.7
ALL 4.2 3.6 4.0 4.3
N.S. p<0.00005 p<0.00001 p<0.00001
Table 13. Information provided to early referral incident patients.

Influence of different healthcare practitioners in the choice of modality (opinion). The healthcare practitioners considered as having a decisive role in their Center in the choice remain the head of department and the HD doctor for all Centers, while the PD doctor and nurse only have influence in the PD-YES Centers (Figure 10). For the psychologist, the response (some weight only in the PD-YES Centers) depends clearly on the availability of this service, confirming the presence in the PD-YES Centers of a more well-structured pre-dialysis pathway. The Head of Department is recognized as having a decisive role, even though the weight attributed depends on the role of the interviewee (Figure 11).

Opinion on the weight (from left to right) of the Head of
Figure 10. Opinion on the weight (from left to right) of the Head of Department (Director or Operating Unit Manager), the HD Doctor, the PD Doctor, a Doctor not involved with Dialysis, the HD nurse, the PD nurse, a Nurse not directly involved with Dialysis and lastly the Psychologist. The differences relating to PD Doctor and Nurse are as expected, as is the superimposable opinion between PD-NO and PD-TRANSF Centers. The interviewees in all the three types of Center agree on the role of the Head of Department.
Opinion on the role of the Head of Department in the choice depending on the role of the interviewee
Figure 11. Opinion on the role of the Head of Department in the choice depending on the role of the interviewee (Head of Department, Sub-department Manager or resident doctor). The weight is expressed as the mean (± DS) of the weight score attributed by the three professionals to the Head of Department (scores from 0 – no weight – to 5, decisive).

 

PART 2 – THE OPINIONS OF THE NEPHROLOGISTS

General non patient-dependent factors

Weight of different parties, including patient and family members (opinion) in self-sufficient and NON self-sufficient patients. Overall (considering all 3 types of Center together), the “weight” attributed to the doctor and nurse is the same whether the patient is self-sufficient or not. As expected, the “weight” attributed to the patient is greater when the patient is self-sufficient, while for those who are not self-sufficient the family member’s opinion is even more important than that of the doctor (Figure 12). The role of other patients is less important, and minimal for non self-sufficient patients.

Differences in the type of Center they belong to are highlighted in the opinion expressed on the importance of the nurse, patient and family members in the choice of modality (Figure 13) (Figure 14). For self-sufficient patients all three of these are assigned a significantly greater role by the interviewees in the PD-YES Centers than in the other Centers. For NON self-sufficient patients, the difference between PD-YES Centers and the others only relates to the nurse and family member (Figure 14).

Overall opinion (all Centers) on the role that the main professionals
Figure 12. Overall opinion (all Centers) on the role that the main professionals involved have in dialysis modality selection in patients who are self-sufficient or need a caregiver for PD. The value is the mean score (in this case the scale is from 1 – absent or irrelevant – to 5, decisive).
Opinion by type of Center on the weight the main professionals involved have in dialysis modality selection
Figure 13. Opinion by type of Center on the weight the main professionals involved have in dialysis modality selection in self-sufficient patients. The value is the mean score (in this case the scale is from 1 – absent or irrelevant – to 5, decisive).
Figure 14. Opinion by type of Center on the weight the main professionals involved have in dialysis modality
Figure 14. Opinion by type of Center on the weight the main professionals involved have in dialysis modality selection in NON self-sufficient patients (need for a caregiver for PD). The value is the mean score (in this case the scale is from 1 – absent or irrelevant – to 5, decisive).

Optimal percentage of PD. The responses relating to the percentage considered optimal confirm the importance of the type of Center in which the Nephrologist works (Table 14). Those working in Centers which do not use PD express significantly lower percentages as optimal for the use of PD compared to the others. The percentage does not change when only the 350 Nephrologists spending more than 50% of their time on dialysis and heads of department are considered (Figure 15).

OPTIMAL % NO TRANSF SI
=< 10 21.4 2.4 0.3
between 11 and 20 28.6 31.0 19.5
21 – 30 35.7 33.3 31.1
31 – 40 7.1 11.9 28.6
41 – 50 7.1 21.4 13.8
> 50 0.0 0.0 6.8
Table 14. Evaluation of the percentage of patients on dialysis with PD considered optimal (p<0.00001).
Optimal percentage use of PD according to Nephrologists in the different types of Center.
Figure 15. Optimal percentage use of PD according to Nephrologists in the different types of Center. In B, only the 350 Nephrologists with high involvement in dialysis (more than 50% of work time dedicated to dialysis) are considered. There are no significant differences between A and B.

 Fear of peritonitis. Of the 454 interviewees, 24 were not considered because they are not involved in any way in the modality selection process. Being conditioned by a fear of peritonitis is referred to by 48.8%, 19.5% and 15.5% respectively of the Nephrologists in PD-NO, PD-TRANSF and PD-YES Centers (Table 15). Considering only those with more than 3 years of experience with PD, the difference is not more significant, but the limited number of interviewees with >3 years experience in the PD-NO and PD-TRANSF Centers (a total of 16 out of 82), intriguing though it may be, does not allow for the drawing of certain conclusions in this regard, while in the PD-YES Centers there is no significant difference between those who have more or less than 3 years of experience in PD (Figure 16).

FEAR OF PERITONITIS NO TRANSF SI
NO 21 32 295
YES 20 8 54
Table 15. The fear of peritonitis diminishes from the PD-NO Centers (48.8%) to the PD-TRANSF (20.0%) and PD-YES Centers (15.5%).
 Influence of the fear of peritonitis in the choice process,
Figure 16. Influence of the fear of peritonitis in the choice process, considering only the 430 Nephrologists involved in the choice. A. All participants – B. Breakdown by having less or more than 3 years experience.

Validity of the method: adequacy. Table 16 gives the percentages of the different opinions expressed by the interviewees on the validity of clearance adequacy in PD compared to HD. The majority of PD-NO Centers consider it to be lower, while in the PD-TRANSF and PD-YES Centers the majority considered it to be the same or superior (Figure 17). The result does not change if only the interviewees with a high level of involvement in the modality selection pathway are considered.

DIALYSIS ADEQUACY SURVIVAL
CENTERS LOWER EQUAL HIGHER LOWER EQUAL HIGHER
NO 57.1 40.5 2.4 45.2 47.6 7.1
TRANSF 35.7 45.2 19.0 21.4 54.8 23.8
YES 25.7 61.4 13.0 14.1 64.9 21.1
ALL 29.5 57.9 12.6 17.6 62.3 20.0
Table 16. Evaluation of the validity of PD compared to HD. Both are evaluated in a significantly different way in the three types of Center (dialysis adequacy p<0.0005 – survival p<0.00002).
Figure 17. Evaluation of dialysis adequacy in PD compared to HD.
Figure 17. Evaluation of dialysis adequacy in PD compared to HD.

Validity of the method: survival. The results for survival are similar to those for adequacy, though less marked (Table 16) (Figure 17). The majority of participants believe it to be the same in all three types of Center, but only a few fewer in the PD-NO Centers believe it to be worse (47.6% the same – 45.2% worse). The opposite is true in the PD-YES Centers (64.9% the same – 14.1% worse) and in between in the NO-TRANSF Centers (54.8% the same – 28.1% worse). The result does not change when only the 300 interviewees with high involvement in dialysis are considered (lower survival rate – NO = 43.3% – TRANSF = 21.9% – YES = 13.0% – same survival rate – NO = 53.3% – TRANSF = 50.0% – YES = 64.3%)

Structural factors conditioning the use of PD. Of the 5 factors considered (cost, shortage of nurses, closeness to private Centers, limited overall size of Center, excess HD beds) the majority in all three types of Center agree that private Centers in the vicinity, limited size of Center and excess HD beds are factors favoring HD (Table 17) (Figures 18, 19). The majority belonging to PD-NO Centers do not consider cost to be an important factor, while in the PD-TRANSF and PD-YES Centers they consider it an indication for PD. This difference in opinion on costs is no longer significant when only the highly-involved Nephrologists are considered. The opinion expressed on the shortage of nurses as a conditioning factor is similar: the majority (38.1%) in the PD-NO Centers consider it a deciding factor, while in the TRANSF and YES Centers (61.9% and 66.8% respectively) it is considered an indication for PD, both overall and by just Nephrologists with high involvement in dialysis. In the PD-NO Centers however, more than a quarter of the interviewees (26.1%) consider it an indication for HD.

INDICATION FOR HD (1 – 2); INDIFFERENT (3); INDICATION FOR PD (4 – 5)
  1 2 3 4 5
COST (p<0.05)
NO 4.8 4.8 59.5 23.8 7.1
TRANSF 7.1 4.8 28.6 33.3 26.2
YES 3.0 3.8 36.2 26.8 30.3
ALL 3.5 4.0 37.7 27.1 27.8
SHORTAGE OF NURSES (p<0.0001)
NO 11.9 14.3 38.1 26.2 9.5
TRANSF 14.3 7.1 16.7 42.9 19.0
YES 3.0 5.7 24.6 33.8 33.0
ALL 4.8 6.6 25.1 33.9 29.5
PRIVATE CENTERS IN THE VICINITY (N.S.)
NO 47.6 14.3 38.1 0.0 0.0
TRANSF 28.6 19.0 42.9 7.1 2.4
YES 33.5 12.2 43.5 5.4 5.4
ALL 34.4 13.0 43.0 5.1 4.6
LIMITED SIZE OF CENTER (N.S.)
NO 28.6 23.8 31.0 14.3 2.4
TRANSF 33.3 9.5 35.7 14.3 7.1
YES 18.1 22.4 35.7 14.1 9.7
ALL 20.5 21.4 35.2 14.1 8.8
EXCESS HD BEDS (N.S.)
NO 54.8 16.7 23.8 2.4 2.4
TRANSF 38.1 19.0 28.6 7.1 7.1
YES 36.2 17.6 33.5 6.2 6.5
ALL 38.1 17.6 32.2 5.9 6.2
Table 17. Evaluation, as indication for PD or HD, of the structural factors given in the Table. If only the interviewees (300) with high involvement in the choice process (data not shown) are considered, the difference regarding the opinion between the three types of Center on cost is no longer significant.
Overall evaluation (454 Nephrologists) of indication for PD or HD
Figure 18. Overall evaluation (454 Nephrologists) of indication for PD or HD for each of the structural factors reported above on a scale of from 1 to 5.
Evaluation of indication for PD or HD
Figure 19. Evaluation of indication for PD or HD for each of the structural factors reported above on a scale of from 1 to 5. Participants have been divided by the type of Center they belong to.

Possible incentives for PD. The majority of interviewees (Figure 20) (Table 18) judge all 5 incentives considered positively. Analysis by type of Center shows significant differences regarding financial support for assisted PD, telemedicine and the application of financial incentives for residential care homes willing to manage PD: financial support for assisted PD and residential care homes is warmly supported by those belonging to PD-TRANSF and PD-YES Centers, and telemedicine by the PD-NO Centers (Figure 21).

from no importance (1) to considerable weight (5)
  1 2 3 4 5
FINANCIAL SUPPORT FOR ASSISTED PD (p<0.00001)
NO 33.3 16.7 16.7 21.4 11.9
TRANSF 14.3 4.8 28.6 26.2 26.2
YES 4.9 6.8 15.4 28.4 44.6
ALL 8.4 7.5 16.7 27.5 39.9
TELEMEDICINE (p<0.0005)
NO 7.1 7.1 14.3 54.8 16.7
TRANSF 2.4 7.1 31.0 31.0 28.6
YES 11.1 17.0 26.2 25.9 19.7
ALL 9.9 15.2 25.6 29.1 20.3
24H NURSE PHONE SUPPORT (N.S.)
NO 2.4 4.8 14.3 57.1 21.4
TRANSF 0.0 7.1 16.7 38.1 38.1
YES 3.2 9.2 17.0 34.1 36.5
ALL 2.9 8.6 16.7 36.6 35.2
HOME NURSING SUPPORT (N.S.)
NO 4.8 4.8 16.7 40.5 33.3
TRANSF 0.0 2.4 14.3 38.1 45.2
YES 2.4 3.8 9.7 29.5 54.6
ALL 2.4 3.7 10.8 31.3 51.8
FINANCIAL SUPPORT FOR RESIDENTIAL CARE HOMES (p<0.0005)
NO 7.1 4.8 28.6 42.9 16.7
TRANSF 2.4 7.1 19.0 33.3 38.1
YES 3.5 4.9 10.8 26.5 54.3
ALL 3.7 5.1 13.2 28.6 49.3
Table 18. Evaluation of the weight that the incentives for PD given in the Table have on the choice for PD according to Nephrologists by type of Center.
Figure 20. Opinion of the effectiveness
Figure 20. Opinion of the effectiveness of various initiatives generally considered to be incentives for PD: financial support for Caregivers in assisted PD; telemedicine; 24H nurse phone support; home nurse support; financial support for residential care facilities willing to accept and manage patients on PD. All interviewees (454 Nephrologists).
Opinion of Nephrologists of the effectiveness of various initiatives generally considered to be incentives for PD
Figure 21. Opinion of Nephrologists of the effectiveness of various initiatives generally considered to be incentives for PD divided by the type of Center they belong to.

General patient-dependent factors

Together these represent the most common clinical and social-aptitude indications and contraindications to PD which are normally evaluated during the pre-dialysis process.

Percentage of patients with no conditioning. The percentage of early referral patients who are free to choose between HD and PD is evaluated in a significantly different way depending on the type of Center a nephrologist belongs to (Table 19). In particular, while it is believed to be less than 50% of incident patients for 92.8% of interviewees in the PD-NO Centers, 47.6% in the PD-YES Centers believe it to be more than 50% (Figure 22), with the result not changing taking into account only the 300 interviewees with high involvement in dialysis (96.7% and 48.3% respectively).

≤40% 40-50% 50-60% 60-70% ≥70%
NO 71.4 21.4 4.8 0.0 2.4
NO-TRANSF 54.8 23.8 9.5 4.8 7.1
YES 25.7 26.8 21.1 14.1 12.4
ALL 32.6 26.0 18.5 11.9 11.0
Table 19. Percentage of patients free to choose dialysis modality (p<0.00001).
Opinion of the percentage of total incident patients in dialysis with no clinical or social conditioning
Figure 22. Opinion of the percentage of total incident patients in dialysis with no clinical or social conditioning and therefore able to choose either PD or HD.

Particular clinical conditions. Figure 23 compares the assessments given by those belonging to NO and TRANSF Centers considered together (82 interviewees) with those belonging to YES Centers (370 interviewees), considering together high or moderate indication for HD (responses 1 and 2) and PD (responses 4 and 5). On ischemic heart disease, malnutrition and diverticulosis, the responses – indication for PD for CAD and contraindication for PD for BMI<20 and diverticulosis spread beyond the sigma – do not differ significantly between the different types of Center. Opposite evaluations, on the other hand, were given by the majority of the interviewees for heart failure (indication for the PD-YES Centers and contraindication or indifferent for the PD-NO/TRANSF Centers) and polycystic nephropathy (contraindication for the PD-NO/TRANSF Centers and indifferent for the PD-YES Centers) (Figure 24). With regard to Type 2 DM, the proportion among those in the PD-NO/TRANSF Centers who expressed indifference or consider it an indication for PD (indifferent 41.7% – indication 35.7%) is higher than among those belonging to the PD-YES Centers (indifferent 52.4% – indication 21.9%). For obesity too, which is considered by over 75% in both groups to be a contraindication for PD, indifference is higher in the NO/TRANSF Centers (17.9% vs 8.4%). The difference between NO and TRANSF Centers was only significant with regard to Polycystic nephropathy (Figure 24); for all the other conditions the differences in evaluation between NO and TRANSF Centers were not significant.

The results for all three types of Center with the responses on a scale of from 1 to 5 are given in detail in Table 20.

INDICATION FOR HD (1 – 2); INDIFFERENT (3); INDICATION FOR PD (4 – 5)
1 2 3 4 5
CONGESTIVE HEART FAILURE (p<0.005)
NO 28.6 14.3 16.7 33.3 7.1
TRANSF 23.8 14.3 19.0 31.0 11.9
YES 11.1 10.8 17.6 29.2 31.4
ALL 13.9 11.5 17.6 29.7 27.3
ISCHEMIC HEART DISEASE (p<0.0005)
NO 14.3 7.1 26.2 45.2 7.1
TRANSF 2.4 4.8 21.4 52.4 19.0
YES 1.6 5.4 30.0 38.9 24.1
ALL 2.9 5.5 28.9 40.7 22.0
DIABETES (p<0.01)
NO 14.3 11.9 47.6 23.8 2.4
TRANSF 7.1 11.9 35.7 31.0 14.3
YES 5.1 20.5 52.4 15.9 5.9
ALL 6.2 18.9 50.4 18.1 6.4
OBESITY – BMI>30 kg/m² (N.S.)
NO 57.1 16.7 21.4 4.8 0.0
TRANSF 50.0 33.3 14.3 0.0 2.4
YES 52.4 35.1 8.4 3.2 0.8
ALL 52.6 33.3 10.1 3.1 0.9
MALNUTRITION – BMI<20 kg/m² (p<0.05)
NO 38.1 14.3 9.5 35.7 2.4
TRANSF 31.0 23.8 19.0 14.3 11.9
YES 24.1 23.2 25.7 19.7 7.3
ALL 26.0 22.5 23.6 20.7 7.3
DIVERTICULOSIS SPREAD BEYOND THE SIGMA (p<0.01)
NO 57.1 16.7 21.4 0.0 4.8
TRANSF 66.7 19.0 7.1 2.4 4.8
YES 41.9 35.9 17.3 3.5 1.4
ALL 45.6 32.6 16.7 3.1 2.0
APKD (p<0.00001)
NO 35.7 23.8 35.7 0.0 4.8
TRANSF 50.0 33.3 11.9 0.0 4.8
YES 15.4 25.7 50.3 5.9 2.7
ALL 20.5 26.2 45.4 4.8 3.1
Table 20. Detailed evaluation of the single clinical factors (in percentages) on which the opinion of the Nephrologists was requested.
Evaluation of the main clinical factors which can condition the choice of modality.
Figure 23. Evaluation of the main clinical factors which can condition the choice of modality. 1. «CHF» Congestive heart failure; 2. «CAD» Ischemic heart disease; 3. «DM» type 2 Diabetes Mellitus; 4. «BMI>30» Obesity; 5. «BMI<20» Malnutrition; 6. «Diverticulosis», understood as diverticulosis spread beyond the sigma; 7. «ADPKD» Polycystic nephropathy. NOTE – The interviewees in the NO and TRANSF Centers (82) were considered together and compared with those of the PD-YES Centers (370).
Polycystic nephropathy and congestive heart failure in the opinion of the interviewees divided by type of Center.
Figure 24. Polycystic nephropathy and congestive heart failure in the opinion of the interviewees divided by type of Center.

Particular social conditions (NON-clinical factors associated with the patient). Figure 25 and Figure 26 compare the assessments given by those belonging to NO and TRANSF Centers considered together (82 interviewees) with those belonging to YES Centers (370 interviewees), considering together high or moderate indication for HD (responses 1 and 2) and PD (responses 4 and 5). The interviewees agree (p= N.S.) that motivation for self-care, working activity, a need for flexibility in times for dialysis and – in the case of NON self-sufficient patients – the availability of a caregiver all represent indications for PD, just as not sticking with the therapy (NON compliance) is a valid indication for HD. Opinions are significantly different between the three groups, on the other hand, with regard to the importance of body image, age, quality of life and living alone. Body image in particular is considered an indication for HD by 52.4% in PD-NO/TRANSF Centers, while 62.7% in the PD-YES Centers consider it to be an indication for PD or are indifferent (p<0.05); while Quality of Life is considered an indication for PD by 51.2% in the PD-NO/TRANSF Centers, with the percentage rising to 67.3% in the PD-YES Centers (p<0.01); an age of between 65 and 75 is considered an indication for HD or indifferent by 15.5% and 50.0% respectively in the PD-NO/TRANSF Centers, while in the PD-YES Centers these percentages are 4.1% and 57.3% respectively (p<0.0005); the difference is more marked for > 75 years of age, considered an indication for HD by 48.8% of the interviewees in PD-NO/TRANSF Centers compared with 24.3% in the PD-YES Centers (p<0.00005); finally, living alone is an indication for HD for 78.6% in PD-NO/TRANSF Centers compared with 51.6% in PD-YES Centers (p<0.00005).

NON clinical conditions evaluated according to level of indication for HD or PD.
Figure 25. NON clinical conditions evaluated according to level of indication for HD or PD. «MOTIVAT. SELF-CARE»: patient motivated for self-care dialysis; «FLEXIBILITY» in treatment times; «Q of L»: Quality of Life; «NON COMPLIANCE»: limited compliance with prescriptions. NOTE – The interviewees in the NO and TRANSF Centers (84) were considered together and compared with those of the PD-YES Centers (370).
 NON clinical conditions evaluated according to level of indication for HD or PD.
Figure 26. NON clinical conditions evaluated according to level of indication for HD or PD. «ASSIST-PD»: NON self-sufficient patient needing a CareGiver (CG) who is available. NOTE – The interviewees in the NO and TRANSF Centers (82) were considered together and compared with those of the PD-YES Centers (370).

For all the NON clinical conditions considered, the differences in evaluation between PD-NO and PD-TRANSF Centers was not significantly different. The results for all three types of Center are given in detail in Table 21, with the responses on a scale of from 1 to 5. The results of the analysis limited to the 300 Nephrologists with high involvement in dialysis activities proved to be superimposable with those given in Table 21.

INDICATION FOR HD (1 – 2); INDIFFERENT (3); INDICATION FOR PD (4 – 5)
1 2 3 4 5
MOTIVATION FOR SELF-CARE (p<0.00001)
NO 2.4 0.0 0.0 64.3 33.3
TRANSF 0.0 0.0 4.8 31.0 64.3
YES 0.8 0.5 2.4 13.0 83.2
ALL 0.9 0.4 2.4 19.4 76.9
AGED BETWEEN 65 AND 75 (p<0.0005)
NO 7.1 9.5 57.1 21.4 4.8
TRANSF 4.8 9.5 42.9 35.7 7.1
YES 0.3 3.8 57.3 25.9 12.7
ALL 1.3 4.8 55.9 26.4 11.5
AGE > 75 (p<0.00001)
NO 40.5 11.9 19.0 21.4 7.1
TRANSF 21.4 23.8 23.8 14.3 16.7
YES 5.1 19.2 40.0 24.6 11.1
ALL 9.9 18.9 36.6 23.3 11.2
NOT SELF-SUFFICIENT WITH CAREGIVER AVAILABLE (p<0.005)
NO 11.9 7.1 11.9 61.9 7.1
TRANSF 19.0 4.8 19.0 40.5 16.7
YES 8.6 6.2 10.3 40.5 34.3
ALL 9.9 6.2 11.2 42.5 30.2
LIVING ALONE (p<0.005)
NO 50.0 26.2 21.4 0.0 2.4
TRANSF 42.9 38.1 11.9 4.8 2.4
YES 25.1 26.5 40.3 5.4 2.7
ALL 29.1 27.5 35.9 4.8 2.6
BODY IMAGE (p<0.05)
NO 26.2 31.0 35.7 7.1 0.0
TRANSF 23.8 23.8 40.5 9.5 2.4
YES 8.6 28.6 50.3 9.2 3.2
ALL 11.7 28.4 48.0 9.0 2.9
WORK (p<0.05)
NO 2.4 4.8 19.0 59.5 14.3
TRANSF 2.4 4.8 19.0 38.1 35.7
YES 1.6 1.9 17.3 33.5 45.7
ALL 1.8 2.4 17.6 36.3 41.9
TIME FLEXIBILITY (p<0.005)
NO 7.1 0.0 14.3 61.9 16.7
TRANSF 0.0 2.4 14.3 47.6 35.7
YES 1.4 0.5 10.8 34.3 53.0
ALL 1.8 0.7 11.5 38.1 48.0
QUALITY OF LIFE (p<0.00001)
NO 2.4 2.4 47.6 45.2 2.4
TRANSF 0.0 11.9 33.3 40.5 14.3
YES 1.4 1.9 29.5 28.6 38.6
ALL 1.3 2.9 31.5 31.3 33.0
NON COMPLIANCE (p= N.S.)
NO 71.4 11.9 14.3 2.4 0.0
TRANSF 66.7 14.3 11.9 4.8 2.4
YES 67.6 17.0 12.2 1.6 1.6
ALL 67.8 16.3 12.3 2.0 1.5
Table 21. Detailed evaluation of the single NON clinical factors (in percentages) on which the opinion of the Nephrologists was requested.

Duration of PD and drop-out to HD

Duration of PD. When asked if drop-out from PD was to be considered a probable event after 2, 4 or 5 years, or whether PD has no definable time limit a priori, the responses were significantly different, as reported in Table 22. Rather than being a division between those who believe it has a predetermined duration and those who do not (p=N.S.) however, the difference relates to the estimate of the duration given by the former (Figure 27). Limited to the 300 interviewees with high involvement in dialysis, the result of the same analysis was not significant.

2 years 3 years 5 years UNDEFINED
NO 14.3 19.0 19.0 47.6
TRANSF 2.4 21.4 19.0 57.1
YES 2.7 11.6 30.5 55.1
ALL 3.7 13.2 28.4 54.6
 Table 22. Duration of PD.
The duration of PD in the opinion of the interviewees divided by type of Center.
Figure 27. The duration of PD in the opinion of the interviewees divided by type of Center.

Duration of PD and size of PD program. The majority of the interviewees (63.7%) believe that the size of a Center’s PD program (total number of patients treated and/or in treatment) has no influence on the percentage of drop-out to HD (Figure 28-A), with no significant differences among the three types of Center (or when considering only the 300 with high involvement in dialysis).

Figure 28. The response on annual drop-out rate is similar to that on the duration of PD (A). In B, the opinion of the Nephrologists, divided by type of Center, on the influence the size of PD program can have on drop-out.
Figure 28. The response on annual drop-out rate is similar to that on the duration of PD (A). In B, the opinion of the Nephrologists, divided by type of Center, on the influence the size of PD program can have on drop-out.

Percentage of annual drop-out. The interviewees in the three types of Center also gave a similar response to this question (Figure 28-B). Overall, 48.9% believe there is no PHYSIOLOGICAL drop-out percentage, while among the remainder 17.6% and 19.6% respectively consider it to be lower than 6% or between 6 and 10%.

Interest for the subject. When asked “In future, would you like to be informed of the results of this questionnaire and any new initiatives which may follow?”, a total of 91.6% expressed interest, though there was a strongly significant difference between the types of Center. Indeed, while almost all those belonging to YES Centers (98.6%) expressed interest, in the NO Centers the percentage of those interested drops to 47.6% (Figure 29).

Figure 29. The response to this question, asked more out of courtesy than as part of the survey, can be an indicator of interviewee interest in PD.
Figure 29. The response to this question, asked more out of courtesy than as part of the survey, can be an indicator of interviewee interest in PD.

 

Discussion

The 2004-SIN-Cens had shown the importance of structural factors (number of private Centers, size of Center and HD station occupancy rate) in the use of PD: Centers not using PD are smaller, have a lower HD bed occupancy rate and are located in regions where there are numerous private Dialysis Centers. If structural factors alone counted, opinions on PD would be no different between those using PD and those not using it; however, they were shown to be significantly different depending on the type of Center respondents belonged to: negative when it does not use PD and positive in those that do.

As choosing a place to work generally precedes work experience, opinions on PD seem to be defined according to experience gained with the method, confirming the importance of structural factors on use of the modality. However, the importance alongside structural factors of positive opinions of the modality is shown by the fact that there are Centers (PD-TRANSF) which have the same structural characteristics as Centers which do not consider PD at all due to size (small) and HD bed occupancy (low), yet send candidates for PD to other Centers.

In short, the use of PD in public Centers in Italy seems to be the result of balancing structural factors and opinions, with the latter however being conditioned – though only partially – by the former as opinions are enhanced with the gaining of experience in PD.

The main results of the study are summarized in Table 23.

Characteristics of the Nephrologists and their Centers

As regards the Nephrologists in the three types of Center, the only significant difference relates – naturally – to experience with PD, while their personal characteristics, training and engagement with dialysis, and degree of involvement in the choice of modality are substantially similar. The Centers which took part in the survey are not significantly different to those which did not. The main difference between the 3 types of Center regards the presence to a lesser extent of a structured modality selection pathway in the PD-NO Centers than in the PD-YES Centers, and in between the two in the PD-TRANSF Centers. Matching this is the percentage of those involved in all the 3 components of the choice (information, clinical evaluation and social-aptitude evaluation). If this concurs with the nature of the Center (choice is not an issue where PD is not performed), the level of participation of those who define themselves as being involved in the choice is medium-high in all three types of Center. This contradiction could represent a different cultural approach essentially limiting the choice in the PD-NO Centers to information. Strangely however, even in the PD-NO Centers HD incident patients are informed on PD, although insufficiently. Despite this, the difference between PD-NO and PD-YES Centers in regard to the information provided to patients is of note (2.8 vs 3.7 respectively on a scale of from 1 to 5). As the question on information provided related to early referral patients, but did not specify an absence of contraindications for PD, this information may be influenced by these contraindications, which are logically more numerous in HD incident patients in PD-YES Centers (in everyday practice, the existence of contraindications for PD is considered grounds for making informing the patient on this method “unnecessary”).

Opinions: roles played in making the choice

In accordance with the above, there is a clear difference in the way the percentage of patients who could do either PD or HD (with no contraindications) is assessed by Nephrologists in the three types of Center. If the choice is influenced by the healthcare practitioners, everyone recognizes as regards their own Center the decisive role played by the Director, while the weight attributed to other professionals, such as the PD doctor or nurse and psychologist, depends obviously on the type of Center and availability of the Service. Of interest is the role of the psychologist, which is important only in the PD-YES Centers, indicating a more well-structured selection pathway in these Centers. As regards the roles in general of the doctor, nurse, patient, family members and other patients, everyone agrees that the doctor is key, the patient or family members (depending on whether the patient is self-sufficient or not) are important, and other patients are irrelevant. The main difference between the three types of Center lies in the assessment of the role of the nurse, which is seen as NON marginal only by 14.3% of the Nephrologists in the PD-NO Centers compared to 60.5% in the PD-YES Centers.

Opinions: validity of the method, optimal percentage and drop-out

Opinions on adequacy and survival in PD compared to HD also differ considerably in the three types of Center: worse for the PD-NO Centers, the same or better than HD in the PD-YES Centers. Around half believe that PD has no predefined duration, with no differences between the Centers; however, the percentage of the other half who give it a maximum duration of 2 or 3 years compared to 5 years is significantly higher in the PD-NO Centers. It is therefore only natural that just 14.3% in the PD-NO Centers consider a proportion of patients treated with PD of more than 30% optimal, while the proportion is below 10% in 21.4% in these Centers, unlike the others. This means, however, that for 64.3% in the PD-NO Centers the optimal proportion of patients treated with PD is between 10 and 30% (the actual percentage of PD in the PD-YES Centers)[18].

For this aspect, as for several others, the evaluation given by the Nephrologists in PD-TRANSF Centers is similar to that of those in PD-YES Centers.

Opinions: general factors conditioning modality selection

Fear of peritonitis is most felt in the PD-NO Centers, least in the PD-YES Centers and in between the two in the PD-TRANSF Centers. Of interest is the finding that the difference is no more significant when considering only the interviewees with > 3 years of experience with PD. Size of Center, less pressure on HD beds and closeness to private Centers are recognized as factors that favor or are indications for the use of HD with no significant differences between the Centers, while cost and shortage of nurses are indications for PD in the PD-YES and PD-TRANSF Centers, but not in the PD-NO Centers, where to the contrary for the majority they represent an indication for HD or have no importance. This may be justified by the different perspective Nephrologists have in different types of Center. In fact, though the nurses/patients ratio clearly favors PD, and therefore a shortage of nurses should represent an incentive for this method, the perspective taken in PD-NO Centers is of having to start a PD program with an initial investment which is known to always involve a greater use of resources rather than a saving, as becomes evident only after the program has started.

Opinions: patient-specific factors conditioning modality selection

While practically everyone agrees that diverticulosis and obesity are an indication for HD, that coronary artery disease is an indication for PD and that it makes no difference in the case of malnutrition and diabetes, there is no agreement on congestive heart failure (clear indication for PD in the PD-YES Centers) or polycystic nephropathy (clear indication for HD in the PD-YES and DP-TRANSF Centers). For the non-clinical factors, everyone agrees that motivation for self-care, having a work activity and the need for flexible treatment times are all indications for PD, while poor compliance is an indication for HD. The differences regard body image, which is considered an indication for HD in the PD-NO and TRANSF Centers while 50% in the PD-YES Centers are indifferent, and Quality of Life, which is considered better in PD by everyone, but even more positively in the PD-YES Centers. An age of between 65 and 75 is considered as making no difference or an indication for PD by the majority, while an age of over 75 and living alone are judged differently by those in the 3 types of Center. For the majority in the PD-NO Centers, being >75 years of age is an indication for HD, but not in the PD-YES Centers, while living alone represents an indication for HD for everyone, but much more so in the PD-NO Centers. However, if the patient is not self-sufficient and has a caregiver available PD is recognized by everyone as the recommended modality. Clearly, the availability of a caregiver is considered very rare in the PD-NO Centers. As regards possible incentives for PD, financial support for the caregiver or residential care facility is considered most important in the PD-YES Centers, while interestingly the most important for the interviewees in the PD-NO Centers are telemedicine and technological innovation.

PD-NO PD-TRANSF PD-YES
CHARACTERISTICS OF THE NEPHROLOGIST
existence of a structured choice pathway (YES, %) 47.2 55.2 73.2
involvement in all three pre-dialysis activities (%) 21.4 47.6 54.9
experience in PD of >3 years (%) 16.7 26.2 65.1
information on PD provided to pts on HD (score from 1 to 5) 2.8 3.3 3.7
THE CHOICE – ROLES
>40% of incident pts who could do PD (%) 28.6 45.2 74.3
NON marginal role of nurse in the choice (%) 14.3 31.0 60.5
THE VALUE OF PD
lower dialysis adequacy than HD (%) 57.1 35.7 25.7
lower survival rate than HD (%) 45.2 21.4 14.1
drop-out expected after 2 or 3 years (%) 33.3 23.9 14.3
optimal percentage of pts treated with PD of >30% 14.3 33.3 49.2
optimal percentage of pts treated with PD of <10% 21.4 2.4 0.3
FACTORS WHICH CONDITION THE CHOICE – indications for PD
cost (%) 41.0 59.5 57.0
shortage of nurses (%) 35.7 61.9 66.8
congestive heart failure (%) 40.4 42.9 60.6
Quality of Life (%) 47.6 54.8 67.2
pt not self-sufficient with caregiver available (%) 69.0 57.2 84.8
FACTORS WHICH CONDITION THE CHOICE – indications for HD
age > 75 years (%) 52.4 45.2 24.3
living alone (%) 76.2 81.0 51.6
ADPKD 59.5 83.3 41.1
body Image indication for HD 57.2 47.6 37.2
fear of peritonitis 48.8 20.0 15.5
Table 23. Summary of the main differences (considering only significant ones) of opinion between Nephrologists in the three types of Center.

 

Limitations of the study

The study has several limitations. The data were re-analyzed a number of years following their collection, so some findings linked to the time at which the survey was carried out may not have been highlighted or discussed. The prevalence and incidence data refer to 2004, and not to the year of the study. Finally, the participants were selected on a voluntary basis. However, the large size of the sample cohort, the inclusion of a substantial number of Nephrologists who do not prescribe PD and the different aspects considered undoubtedly represent a strength.

 

Conclusions

The study confirms the importance of the opinions or “preconceptions” of Nephrologists associated with the type of Center they work in. Compared with Centers in which PD is performed, in Centers in which it is not the opinion of PD is more negative, if there is a pre-dialysis choice pathway it is simplified to just providing information and the percentage of patients considered optimal for treatment with PD is lower. However, opinions vary in these Centers too (not everyone has the same view), conditioned as they are by the experience the Nephrologist has with PD, and can even be positive on various specific aspects. Together with the existence of Centers which send patients who may have an indication for PD to other Centers though they do not perform it themselves, as is highlighted for the first time by this study, all this suggests that the use of PD depends on a combination of structural factors (size, neighboring private facilities and HD beds) and opinions, in which the latter however are only partially conditioned by the former.

 

Bibliography

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Calcified Fibrin Sheath After Stuck Catheter Removal: Case Report and Literature Review

Abstract

The prevalence of central venous catheters (CVC) in hemodialysis patients is around 20-30%. In this scenario, complications related to the use of the CVC are commonly observed, requiring active management by nephrologists. These include infectious complications as well as those related to CVC malfunction. Among the latter, the formation of a fibrin sheath around the catheter linked to foreign body reaction could cause CVC malfunction in various ways. Even after the removal of the catheter, the fibrin sheath can remain inside the vascular lumen (ghost fibrin sheath) and rarely undergo calcification. We describe the clinical case of a hemodialysis patient who, following the removal of a malfunctioning, stuck CVC, presented a calcified tubular structure in the lumen of the superior vena cava, diagnosed as calcified fibrin sheath (CFS). This rare occurrence, described in the literature in 8 other cases, although rare, is certainly underdiagnosed and can lead to complications such as sepsis resulting from CFS, pulmonary embolisms, and vascular thrombosis. Therapeutic approaches should be considered only in symptomatic cases and involve an invasive surgical approach.

Keywords: CVC complication, fibrin sleeve, fibrin sheath, calcified fibrin sheath, stuck catheter, hemodialysis

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Introduzione

La malattia renale cronica (MRC) rappresenta un crescente problema di sanità pubblica a livello mondiale, associata a morbilità, mortalità e incremento dei costi per la sanità [1, 4]. Nel 2017 è stato stimato che circa 850 milioni di individui fossero affetti da malattia renale cronica, ovvero il doppio della prevalenza stimata del diabete a livello mondiale e oltre venti volte la prevalenza globale stimata dell’HIV o dell’AIDS [5].

I dati derivanti dallo studio Global Burden of Disease (GBD) mostrano come la prevalenza della MRC è aumentata del 19,6% nell’ultima decade [6]. Oltre a questo, come logico aspettarsi, si è osservato un incremento della prevalenza della malattia renale cronica terminale (End-stage renal disease ‒ ESRD), raggiungendo più di 2 milioni di pazienti in trattamento sostitutivo della funzione renale di cui circa l’87% in emodialisi [7]. L’aumento dell’aspettativa di vita e l’incremento di patologie croniche hanno determinato una modifica del fenotipo eziopatogenetico della MRC contando un incremento di ipertensione arteriosa, diabete e cardiopatia quali principali cause di MRC [8].

L’accesso vascolare di prima scelta adatto all’esecuzione della terapia dialitica è rappresentato dalla fistola artero-venosa distale con vasi nativi (FAV), poiché, in confronto agli innesti protesici (graft) e ai cateteri venosi centrali (CVC), presenta una minore incidenza di complicanze infettive e trombotiche oltreché una ridotta morbilità e mortalità e una maggiore durata [9, 10]. 

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Therapeutic Plasma Exchange in a Patient with Chronic Hemodialysis and a New Diagnosis of Myasthenia Gravis

Abstract

Case Report. C.S.T. (♂, 71 years old) is a patient with multiple and severe comorbidities, undergoing thrice-weekly chronic hemodialysis since 2008 due to the progression of post-lithiasic uropathy. Over the past 2 months, the patient had been experiencing progressive ptosis of the eyelids, muscle weakness, and ultimately dysphagia and dysarthria that emerged in the last few days. Urgently admitted to the Neurology department, electromyography (EMG) was performed, leading to a diagnosis of predominant cranial myasthenia gravis (with borderline anti-acetylcholine receptor antibody serology). Prompt treatment with pyridostigmine and steroids was initiated.
Considering the high risk of acute myasthenic decompensation, therapeutic plasma exchange (TPE) with centrifugation technique was promptly undertaken after femoral CVC placement. TPE sessions were alternated with hemodialysis. The patient’s condition complicated after the third TPE session, with septic shock caused by Methicillin-Sensitive Staphylococcus Aureus (MSSA). The patient was transferred to the Intensive Care Unit (ICU). Due to hemodynamic instability, continuous veno-venous hemodiafiltration (CVVHDF) with citrate anticoagulation was administered for 72 hours.
After resolving the septic condition, intermittent treatment with Acetate-Free Biofiltration (AFB) technique was resumed. The patient completed the remaining three TPE sessions and, once the acute condition was resolved, was transferred back to Neurology. Here, the patient continued the treatment and underwent a rehabilitation program, showing significant motor and functional recovery until discharge.
Conclusions. The multidisciplinary interaction among Nephrologists, Neurologists, Anesthesiologists, and experts from the Immunohematology and Transfusion Medicine Service enabled the management and treatment of a rare condition (MG) in a high-risk chronic hemodialysis patient.

Keywords: Myasthenia Gravis, Plasmapheresis, Therapeutic Plasma Exchange, Hemodialysis, Continuous Renal Replacement Therapy

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Introduzione

La Miastenia Gravis (MG) è una patologia della giunzione neuromuscolare a genesi autoimmune, causata da anticorpi contro i diversi componenti della placca neuromuscolare [1]. Gli anticorpi contro la giunzione neuromuscolare inducono debolezza dei muscoli volontari, la quale rappresenta la fondamentale manifestazione della malattia [2, 4]. La caratteristica distintiva è inoltre l’affaticabilità, per cui l’attività muscolare incrementa la debolezza muscolare [5, 6], determinando una fluttuazione della sintomatologia nell’arco di una giornata, con carattere ingravescente dalla mattina alla sera.

Spesso l’esordio può essere focale, nella maggior parte dei casi a carico della muscolatura oculare estrinseca, determinando conseguente diplopia e ptosi. Se le manifestazioni rimangono limitate ai muscoli oculari, il quadro viene definito “miastenia oculare”; tale condizione ricorre in circa il 20% dei casi. Circa il 75 % dei pazienti può sviluppare un interessamento generalizzato, solitamente entro 2-3 anni dall’esordio di malattia [5, 7, 8]. Nella forma generalizzata, vi è principalmente un coinvolgimento dei muscoli del distretto bulbare, di quelli del collo e della muscolatura prossimale degli arti. I pazienti possono presentare difficoltà nella masticazione e nella deglutizione, con conseguente disfagia prevalentemente per i liquidi, disartria, testa cadente; può inoltre comparire dispnea per affaticabilità dei muscoli respiratori [8, 9]. Nel 15-20% dei casi il paziente può presentare un quadro definito di “crisi miastenica”, con insufficienza respiratoria e conseguente necessità di supporto ventilatorio non invasivo o di ventilazione meccanica; tale quadro si associa a deficit dei muscoli del distretto bulbare e del collo.

La MG è una malattia rara. L’incidenza è stimata tra i 5 e i 30 casi per milione di abitanti/anno [10, 11]. La prevalenza è stimata tra 10 e 20 casi per 100.000 abitanti, con una tendenza all’incremento di tale dato, per il miglioramento dei trattamenti nelle decadi più recenti e conseguente maggior sopravvivenza [12, 13]. La MG può insorgenze in ogni fascia di età, ma presenta tipicamente due picchi di incidenza, rispettivamente nella terza decade e dalla sesta all’ottava decade [14].

Presentiamo un caso clinico di un paziente complesso, con plurime e severe comorbidità, in trattamento emodialitico cronico e con nuova diagnosi di MG.

 

Caso clinico

C.S.T. (♂, 71 anni) è un paziente in trattamento emodialitico cronico presso l’Emodialisi della UO di Nefrologia dell’Ospedale ‘Maurizio Bufalini’ di Cesena. In anamnesi, il paziente presenta molteplici comorbidità:

1) cardiovascolari: una insufficienza cardiaca cronica a frazione d’eiezione conservata secondaria a una cardiopatia ischemica post-infartuale (angioplastica con posizionamento di stent medicati nel 2014 e 2019 sui rami interventricolare anteriore e circonflessa) e ad una stenosi aortica severa (trattata nel 2021 con valvuloplastica aortica percutanea). Il paziente è inoltre portatore di pacemaker per blocco atrio-ventricolare di I grado;

2) oncologiche: adenocarcinoma prostatico diagnosticato nel 2020 e trattato con radioterapia stereotassica e ormonoterapia (Leuprolide);

3) metaboliche: Diabete Mellito di tipo 2, obesità di grado I e dislipidemia;

4) polmonari: broncopneumopatia a fenotipo restrittivo;

5) altre: una gastrite cronica Helicobacter Pylori relata (patogeno trattato con terapia eradicante), una diverticolosi del sigma.

Dal punto di vista nefrologico, il paziente presenta una malattia renale cronica in stadio G5 secondo la classificazione della ‘Kidney Disease: Improving Global Outcomes’ (KDIGO) [15] secondaria a uropatia ostruttiva su base litiasica bilateralmente. Inizia il trattamento emodialitico nel giugno 2008 previo confezionamento di fistola artero-venosa (FAV) distale destra.

Tre anni fa, il paziente aveva lamentato la comparsa di diplopia transitoria, insorta secondariamente a una condizione riferita di forte stress personale e risoltasi spontaneamente nel giro di 3 giorni. In tale occasione veniva eseguita valutazione neurologica che non riscontrava all’esame obiettivo neurologico (EON) deficit stenici focali o bilaterali e le prove di affaticabilità risultavano negative. Veniva inoltre richiesto dosaggio sierico del TSH, fT3, fT4 e degli anticorpi anti-recettore dell’acetilcolina che risultavano nella norma. Una valutazione oculistica e ortottica inoltre faceva porre diagnosi di diplopia verticale ai vetri striati ben compensata ad angolo corretto per cui non veniva iniziata alcuna terapia specifica.

Da circa due mesi il paziente accusa una sintomatologia di nuova insorgenza, caratterizzata dapprima da ptosi all’occhio sinistro e dopo alcune settimane interessante anche il controlaterale. Tale disturbo tende a peggiorare nel corso della giornata. Con il passare delle settimane compare astenia con progressivo calo della forza prevalentemente agli arti inferiori, tanto che il paziente non è più in grado di deambulare ed è costretto a usare la carrozzina. Infine, è insorta una difficoltà nella deglutizione con episodi di disfagia e nell’articolazione della parola (disartria) per cui viene richiesta ed eseguita valutazione neurologica urgente al termine di una regolare seduta emodialitica.

All’EON si riscontra ptosi palpebrale bilaterale più evidente all’occhio di destra, peggiorata dopo prove di affaticabilità, non diplopia, lieve disartria, spianamento del solco naso-genieno dell’emivolto destro e una ipostenia prossimale dei quattro arti (4/5 agli arti inferiori e 2-3/5 agli arti inferiori scala Medical Research Council) con impossibilità a mantenere il Mingazzini II. Viene eseguita una emogasanalisi arteriosa che non rileva alterazioni elettrolitiche e dell’equilibrio acido-base (pH 7,37, pO2 78,4 mmHg, pCO2 41,2 mmHg, Na+ 140 mmol/L, K+ 4,2 mmol/L, HCO3- 24 mmol/L). Viene inoltre eseguita TC encefalo urgente che mostra “presenza di un esito malacico cortico-sottocorticale in regione parietale paramediana sinistra cui si associano alcune lacune suggestive di spazi perivascolari ampliati in regione capsulo insulare bilaterale e talamica destra. Sistema ventricolare e spazi liquorali di normale morfologia e contenuto. Strutture della linea mediana in asse’’. Tali reperti vengono valutati suggestivi di encefalopatia vascolare cronica compatibile con la storia clinico-anamnestica del paziente, ma non tali da giustificare la sintomatologia acuta insorta negli ultimi due mesi. Nel forte sospetto di una patologia della giunzione neuromuscolare, il paziente si ricovera nel reparto di Neurologia dell’Ospedale “M. Bufalini” di Cesena.

Nel corso del ricovero si eseguono numerosi accertamenti, in particolare in relazione all’ipotesi eziologica:

  • dosaggio degli anticorpi anti-recettore dell’acetilcolina (0,48, valori normali [[vn]] <0,45, borderline da 0,45 a 1,50, positivo >1,50 nmol/L), anti-chinasi muscolo specifica (MusK) (0,06, vn <0,4 U/mL), anti LRP4, anti-rianodina, anti-titina e anti-canali del calcio inviati all’ Istituto “Carlo Besta” di Milano (risultati negativi);
  • TC torace-addome negativa per masse mediastiniche e addominali;
  • EMG: quadro compatibile con sindrome miasteniforme prevalente nel distretto cranico (esame non completo in quanto il paziente è portatore di PM).

Viene dunque iniziata terapia con piridostigmina (dose ridotta del 25% in relazione all’insufficienza renale) e steroide alla dose iniziale di 1 mg/kg/die, con parziale beneficio. Dato che la sintomatologia neurologica appare ancora significativa con interessamento del settore cranico e ritenendo elevato il rischio di scompenso miastenico acuto, si considera per implementazione terapeutica con ciclo di immunoglobuline per via endovenosa (IgV) o di TPE. Dopo valutazione collegiale tra Neurologi, Nefrologi e Medici del Servizio di Immunoematologia e Medicina Trasfusionale si opta per ciclo di 6 sedute di TPE.

La tecnica aferetica scelta è la plasma-centrifugazione. Pertanto, viene reperito un nuovo accesso vascolare con posizionamento in ecoguida di catetere venoso centrale (CVC) di calibro 12 French e 24 centimetri di lunghezza in vena femorale destra e inizia il ciclo di TPE presso il Servizio di Immunoematologia e Medicina Trasfusionale. Si decide di eseguire le sedute di TPE a giorni alternati a quelli delle regolari sedute di HD.

Eseguite le prime 3 sedute, si assiste a un netto miglioramento del quadro neurologico; tuttavia, il paziente va incontro a episodio di ipossiemia acuta necessitante prima ossigenoterapia ad alti flussi e successivamente intubazione orotracheale. Il quadro si complica con l’insorgenza di shock emodinamico per il quale il paziente viene trasferito in Terapia Intensiva per il monitoraggio e il supporto vitale avanzato. Nel forte sospetto di uno shock settico secondario a batteriemia CVC relata, il device viene prontamente rimosso previa esecuzione di emocolture e si inizia terapia antibiotica empirica con Linezolid e Piperacillina/Tazobactam a dosaggio adeguato al filtrato glomerulare. Dato il successivo isolamento agli esami colturali di Staphylococcus Aureus Meticillino-Sensibile (MSSA), veniva sostituita la terapia antibiotica empirica con una terapia mirata con Oxacillina su indicazione infettivologica.

Nel corso della degenza in TI, a causa dell’instabilità emodinamica secondaria allo shock settico con necessità di supporto con amine, si sospende temporaneamente il trattamento con plasmaferesi e si inizia un trattamento con Continuous Renal Replacement Therapy (CRRT) in sostituzione delle sedute di emodialisi intermittente. Viene posizionato un CVC da HD di calibro 12 French e della lunghezza di 15 centimetri in giugulare destra e si inizia il trattamento di CVVHDF. Dopo un ciclo di 72 ore di CRRT, il paziente registrava un significativo miglioramento del quadro emodinamico con progressivo svezzamento dal supporto aminico. Inoltre, conseguentemente al miglioramento degli scambi respiratori, si procede a estubazione del paziente e si riprende il trattamento emodialitico intermittente con AFB. Nei giorni successivi vengono riprese le sedute di TPE, sempre alternate a quelle di HD, fino alla conclusione del ciclo plasmferetico previsto.

Dimesso dalla Terapia Intensiva, il paziente torna nel reparto Neurologia dove prosegue la terapia antibiotica, il monitoraggio clinico e inizia il trattamento riabilitativo con discreto recupero motorio e funzionale. Nello specifico, all’EON, il paziente tiene il Mingazzini I senza difficoltà, tiene il Mingazzini II per 25 secondi, prove in espirium fino a 40 secondi senza disartria o affaticamento, ROT presenti e simmetrici. Si è assistito a un recupero della capacità di deambulazione con marcia cauta, con necessità talvolta di ausilio con deambulatore a causa di residuo ipostenico del muscolo ileo-psoas. Si è inoltre assistito a una completa risoluzione della disfagia.

Il programma alla dimissione dalla Neurologia prevede terapia specifica con prednisone 75 mg/die a dosaggio a scalare e piridostigmina 30 mg 4 volte/die e plasmaferesi di mantenimento ogni 3 settimane.

Il paziente prosegue le regolari sedute di HD cronica come di consueto.

 

Materiali e Metodi

Le sedute di plasmaferesi sono state eseguite con tecnica di plasmacentrifugazione tramite macchina Spectra Optia (SPO, Terumo BCT, Lakewood, CO, USA). L’accesso vascolare è stato prima un CVC femorale destro e poi un CVC giugulare destro. La sostanza di scambio soluzione fisiologica albuminata al 4% per volume. L’anticoagulazione del circuito è stata locoregionale con citrato.

Le sedute dialitiche croniche sono state eseguite con tecnica di emodiafiltrazione online tramite macchina Dialog iQ con dializzatore Xevonta Hi 23 (B. Braun Melsungen AG, Melsungen, Germany). L’accesso vascolare è stata la FAV distale destra. L’anticoagulazione del circuito è stata eseguita con eparina a basso peso molecolare (EBPM).

La seduta di CVVHDF è stata eseguita tramite macchina Multifiltrate con dializzatore AV 1000 (Fresenius Medical Care AG, Bad Homburg vor der Höhe, Germany). L’accesso vascolare è stato un CVC giugulare destro. L’anticoagulazione del circuito è stata regionale con citrato.

La seduta di dialisi intermittente in TI è stata eseguita con tecnica di Acetate Free Biofiltration tramite macchina Gambro Artis con dializzatore Gambro Evodial 1.6 (Gambro, Deerfield, Illinois, USA). L’accesso vascolare è stato la FAV distale destra. L’anticoagulazione del circuito è stata con EBPM.

 

Discussione

La MG è una malattia cronica della giunzione neuromuscolare, a volte molto invalidante ma che può essere trattata efficacemente una volta diagnosticata. Infatti, molti pazienti possono raggiungere una remissione sostenuta dei sintomi e un pieno recupero delle loro capacità funzionali. Per i pazienti con forme lievi-moderate, gli inibitori delle acetilcolinesterasi e la terapia immunosoppressiva cronica con corticosteroidi rappresentano la terapia di scelta. Tuttavia, nei pazienti con crisi miastenica e nei quadri più gravi con segni di pericolo di vita come l’insufficienza respiratoria o la disfagia, il TPE e le IgV sono indicati come trattamenti a breve termine in associazione alla terapia immunomodulante e immunosoppressiva [16].

L’uso di IgV presenta ampia applicazione nel trattamento delle forme più gravi di miastenia e nella crisi miastenica; presentano un rapido effetto terapeutico entro pochi giorni, risposta massima entro 7-10 giorni e il loro effetto dura 28-60 giorni. Possibili complicanze più gravi, seppur non frequenti, sono la meningite asettica, il danno renale acuto (AKI) ed eventi tromboembolici [17, 18]. La plasmaferesi è stata introdotta nel trattamento della MG nel 1976 e la sua efficacia è correlata principalmente alla rimozione diretta degli anticorpi [19, 20]. Viene spesso preferita alle IgV nei pazienti altamente critici per la rapidità di efficacia già dopo pochissimi giorni dall’inizio del trattamento. Le complicanze che possono insorgere sono correlate alla procedura o dovute al posizionamento di un accesso venoso centrale [21]. Molti studi hanno dimostrato un’efficacia sovrapponibile tra i due trattamenti [22, 23]. La scelta dipende in primis dalle caratteristiche del paziente e dal suo quadro clinico, ma anche dall’esperienza clinica del Neurologo, dalla disponibilità di esecuzione di plasmaferesi e anche da aspetti economici. Nel 2016 il gruppo di esperti internazionali che hanno redatto la guida per il trattamento della MG suggeriscono che nella crisi miastenica la plasmaferesi si presenta più efficace e più rapida [24].

Il TPE è una terapia extracorporea che prevede la rimozione del plasma e dei suoi componenti solubili dal sangue del paziente (plasmaferesi) in cambio di un fluido di sostituzione, che di solito è costituito dal plasma o dalle soluzioni albuminate. Questa terapia mira a rimuovere immunocomplessi, allo- ed auto-anticorpi o immunoglobuline che contribuiscono alla patogenesi di alcune patologie. Inoltre, sembra avere un effetto stimolante su vari sistemi come quello immunitario. Esistono due principali metodiche per eseguire il TPE: la plasmafiltrazione e la centrifugazione [25, 26].

La plasmafiltrazione prevede la rimozione non selettiva del plasma e dei suoi costituenti dal sangue attraverso una membrana semipermeabile. È una tecnica simile all’ultrafiltrazione isolata in HD. Infatti, può essere eseguita con le macchine da HD standard utilizzando la loro modalità di ultrafiltrazione isolata senza bagno dialisi e montando membrane ad elevata permeabilità. Inoltre, la plasmafiltrazione può essere eseguita utilizzando le macchine per la CRRT. A differenza dell’HD e dell’emofiltrazione, che rimuovono sostanze con peso molecolare medio e basso, la plasmafiltrazione rimuove le molecole ad alto peso molecolare, tra cui gli anticorpi implicati nella MG. La centrifugazione, invece, è in grado non solo di separare il plasma dal siero, ma può separare anche ciascuna delle altre componenti del sangue, come gli eritrociti o le piastrine, ed è quindi la tecnica di elezione quando sono richieste specifiche frazioni del sangue. Inoltre, quest’ultima sembra essere più efficace nella rimozione di molecole a peso molecolare molto alto come le IgM, il fibrinogeno e gli immunocomplessi. La plasmafiltrazione sfrutta un flusso sangue elevato, da 150 a 200 ml/min, e necessita pertanto di un accesso vascolare a portata più elevata come un CVC o una FAV. Nella centrifugazione, invece, il flusso sangue varia da 50 a 120 mL/min e può essere eseguita sia tramite CVC che catetere venoso periferico (CVP). Sebbene un CVP possa essere più tollerato dai pazienti e consente di evitare complicanze CVC relate, è associato a sedute più lunge e può portare a lungo termine a un depauperamento del patrimonio venoso [25 – 27]. Entrambe le tecniche sono in grado di garantire sedute efficaci e sicure di TPE; generalmente, la centrifugazione è la tecnica di preferenza dei Medici del Servizio Trasfusionale mentre la plasmafiltrazione risulta più affine ai Nefrologi. Nel caso in questione, infatti, dato che le sedute di TPE sono state gestite dal Servizio di Immunoematologia e Medicina Trasfusionale, che, nel nostro Centro, ha più esperienza clinica con la tecnica di plasmacentrifugazione, questa è stata la tecnica aferetica di scelta. In letteratura sono presenti studi di comparazione tra le due tecniche di plasmaferesi, che non hanno mostrato differenze significative di efficacia nella rimozione delle molecole a medio ed elevato peso molecolare tra di esse, mentre la plasmacentrifugazione solitamente risulta in sedute più brevi a fronte di una più elevata Plasma Removal Efficacy [27, 28].

Per quanto non frequente, non è del tutto inusuale per i Nefrologi la contingenza di dover gestire pazienti in cui il trattamento emodialitico e quello plasmaferetico procedano di pari passo. Infatti, sebbene le attuali linee guida della KDIGO raccomandino l’utilizzo della TPE solo per la malattia causata dagli anticorpi anti-membrana basale glomerulare (anti-GBM) (grading 1C) e le linee guida dell’American Society of Apherisis per le vasculiti ANCA (grading 1B) e per la malattia da anticorpi anti-GBM (grading 1 C),  nella pratica clinica, trova impiego in una più ampia gamma di patologie nefrologiche come la microangiopatia trombotica, le stesse vasculiti ANCA associate, il mieloma multiplo e le crioglobulinemie [29, 31]. Queste patologie sono spesso associate ad AKI o a danno d’organo terminale che richiedono la terapia renale sostitutiva. Per far fronte a questa condizione, alcuni centri si sono addirittura specializzati nell’utilizzo in combinazione di queste tecniche in una singola seduta [32, 35]. Povera invece è la letteratura scientifica per quanto riguarda casi di pazienti emodializzati cronici che hanno avuto la necessità di sottoporsi a trattamento aferetico per patologie di nuova insorgenza non di pertinenza nefrologica (come, ad esempio nel nostro caso, la Miastenia Gravis).

 

Conclusioni

Il presente caso insegna che, nonostante le complicanze insorte nel percorso clinico di un paziente complesso, con plurime comorbidità, in HD cronica e con nuova diagnosi di MG con gravi sintomi neurologici, la gestione multidisciplinare e la collaborazione tra vari servizi specialistici permette di gestire con successo l’iter diagnostico-terapeutico di una patologia rara ma che può mettere a rischio la sopravvivenza del paziente a breve termine.

 

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Sleep quality of patients in End Stage Renal Disease before and after starting chronic hemodialysis treatment: a longitudinal study

Abstract

Introduction: Sleep disorders are very common in patients with chronic kidney disease, with a prevalence of poor sleep quality of around 40%.
Objectives: The purpose of the study is to compare the sleep quality of ESRD patients before hemodialysis (Pre-HD), three months (Post-HD 1) and six months after the start of treatment (Post-HD 2) through the use of the Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI).
Methods: Patients in ESRD were recruited from the U.O.C. of Nephrology and Dialysis of the Maggiore Hospital in Modica and biographical and anamnestic data were collected. The PSQI was administered in-person at the Pre-HD stage and by telephone re-test at the three- and six-month follow-up.
Results: A total of 71 patients (males=62%, age 68 ± 16) were included. At Pre-HD assessment 93% reported poor sleep quality, the percentage increased to 98% during Post-HD 1 and it partially improved during Post-HD 2 with a prevalence of 95%. Analysis of variance (ANOVA) by repeated measures showed a difference in sleep quality between the three time points.
Conclusions: Sleep quality undergoes important changes during the transition from conservative to hemodialysis patient, highlighting a critical period related to the first three months of treatment. More attention to this phase may improve the patient’s quality of life and reduce the associated risk of mortality.

Keywords: sleep, quality, hemodialysis, life, dialysis

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Introduzione

Il sonno è un processo fisiologico universale e complesso, essenziale per uno stato di salute soddisfacente ed una buona qualità di vita [1]. Tuttavia, la riduzione delle ore di sonno e di conseguenza una scarsa qualità del sonno stanno diventando sempre più comuni nella popolazione generale [2]. I disturbi del sonno sono problemi frequenti tra i pazienti con malattia renale cronica (CKD) e sono associati al rischio di sviluppare patologie cardiovascolari, diabete, disfunzioni cognitive, eventi ictali e disturbi neuropsichiatrici oltre ad un più alto rischio di mortalità [27].

I pazienti in insufficienza renale cronica in fase uremica (ESRD) soffrono di varie tipologie di disturbi del sonno, come l’apnea ostruttiva del sonno (OSA), l’insonnia, la sindrome delle gambe senza riposo, l’ipersonnia, i disturbi del ritmo sonno-veglia e le parasonnie [8]. Questi disturbi intaccano negativamente la qualità di vita (QoL) del paziente con CKD e in ESRD e hanno il potenziale di influenzare il decorso della patologia renale [9]. Rispettivamente la prevalenza di questi disturbi si assesta nei pazienti in ESRD al 38% per le apnee notturne, al 33% per l’insonnia, al 22% per l’ipersonnia, e al 10% per la sindrome delle gambe senza riposo [1012]. La prevalenza di tali disturbi aumenta nei pazienti in trattamento emodialitico cronico (HD) e trova una parziale normalizzazione in seguito al trapianto renale [10, 11, 13]. In generale una scarsa qualità del sonno nei pazienti in ESRD ha una prevalenza del 43% [14, 15]. Tali evidenze dimostrano che i disturbi del sonno all’interno della popolazione nefropatica costituiscono un problema di salute pubblico da prendere urgentemente in considerazione e su cui svolgere indagini volte alla comprensione dei meccanismi fisiopatologici sottostanti al fine di trovare trattamenti mirati utili al miglioramento della QoL del paziente nefropatico. A tale scopo la presente ricerca si pone l’obiettivo di determinare la qualità del sonno dei pazienti in ESRD prima dell’avvio al trattamento emodialitico cronico e durante i sei mesi successivi l’immissione in dialisi.

 

Materiali e metodi

Disegno dello studio

È stato svolto uno studio longitudinale osservazionale. I pazienti sono stati reclutati presso l’U.O.C. di Nefrologia e Dialisi dell’Ospedale Maggiore Nino Baglieri di Modica in regime di ricovero. Lo studio è stato svolto in un arco temporale che va da maggio 2021 a settembre 2022. Previa lettura della scheda informativa e acquisizione del consenso informato che segue le linee guida proposte dalla Dichiarazione di Helsinki della World Medical Association, sono stati arruolati pazienti adulti, di età superiore ai 18 anni, di entrambi i sessi, con diagnosi di ESRD ed in prossimità dell’avvio al trattamento emodialitico cronico (HD). Sono stati esclusi dallo studio pazienti che successivamente all’avvio del trattamento emodialitico avevano recuperato parte della funzionalità renale tornando in terapia conservativa e pazienti che presentavano decadimento cognitivo grave, tale da impedire la somministrazione del questionario Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI). Non sono stati inseriti limiti relativi all’età, alla tipologia di trattamento emodialitico (HD, B-HD, HFD Online), alla durata o alla frequenza settimanale. Tutti i pazienti prima di essere sottoposti alle fasi di ricerca sono stati resi edotti sulle metodiche utilizzate dagli sperimentatori. Dopo la fase di reclutamento sono state raccolte le seguenti variabili dalle cartelle cliniche dei pazienti:

  • Dati demografici (età, sesso, istruzione, status sociale, status occupazionale)
  • Comorbidità (diabete, cardiopatie, fibrillazione, ipertensione, anemia, broncopneumopatia cronico ostruttiva BPCO)
  • Dati dialitici (ore di dialisi, turno di dialisi)

Si è proceduto dunque alla somministrazione del questionario Pittsburgs Sleep Quality Index (PSQI) prima dell’avvio al trattamento emodialitico cronico (pre-HD) in presenza, successivamente dopo tre mesi dall’avvio al trattamento (Post-HD 1) e sei mesi dopo (Post-HD 2) tutti i pazienti sono stati ricontattati e si è proceduto tramite retest telefonico.

Questionario Pittsburgh Sleep Quality Index

Il questionario PSQI adottato per la valutazione della qualità del sonno è stato messo a punto da Buysse et al. (1989) ed è uno strumento ampiamente convalidato in letteratura. Il PSQI è composto da 19 item che raggruppati vanno a formare 7 componenti: qualità soggettiva del sonno, latenza del sonno, durata del sonno, efficienza abituale del sonno, fattori di disturbo, farmaci ad azione ipnotica e disfunzionalità diurna. Gli item sono stati ricavati dall’esperienza di tipo clinico di pazienti che presentavano disturbi del sonno: dall’1 al 4 si richiedono precise informazioni (a che ora si va a letto, tempo trascorso prima di addormentarsi, a che ora ci si alza, ore di sonno effettivo) fornite tramite risposta aperta, gli item dal 5 al 9 (relativi alla difficoltà ad addormentarsi, ai risvegli notturni, alla necessità di andare in bagno, respirazione non soddisfacente, percezione di troppo freddo e/o caldo, incubi, dolori notturni, qualità soggettiva del sonno, assunzione di farmaci ipnotici, difficoltà a rimanere svegli durante il giorno, entusiasmo)  richiedono risposte su una scala da 0 a 3, dove 0 è assenza di sintomi e 3 è invece indice di presenza dei sintomi 3 o più volte a settimana nell’arco dell’ultimo mese. In particolare, l’item 5j presenta uno spazio per la descrizione di altri eventuali sintomi non inclusi nel questionario e che il soggetto può esperire durante la notte. L’item 10, a carattere facoltativo, rileva la presenza o meno di un partner o un compagno di stanza durante le ore notturne, ma non ha alcun peso nella determinazione del punteggio globale finale. Il punteggio globale ottenibile varia da 0 a 21; quando si ottengono punteggi ≤5 si rileva una buona qualità del sonno, quando si ottengono punteggi >5 si è invece in presenza di una scarsa qualità del sonno.

Analisi Statistica

Tutti i dati sono stati raccolti all’interno di un database Microsoft Excel e successivamente elaborati per ottenere una statistica di tipo descrittivo (punteggi medi, deviazione standard, percentuali) dei dati relativi a caratteristiche mediche, socio-anagrafiche e del questionario PSQI. L’analisi inferenziale volta a valutare differenze della qualità del sonno nei tre tempi è stata condotta tramite SPSS ed è stata impiegata l’analisi della varianza per misure ripetute (ANOVA).

 

Risultati 

Il campione è composto da un totale di 71 pazienti in ESRD che rispettano i criteri di inclusione ed esclusione prestabiliti, con un’età media di 68 ± 16 anni, di cui il 61,97% di sesso maschile (n=44) tutti afferenti presso l’U.O.C di Nefrologia e Dialisi dell’Ospedale Maggiore Nino Baglieri di Modica (ASP 7 Ragusa). L’86% del campione (n=61) ha completato le tre valutazioni (T0, T1, T2), il 14% (n=10) ha effettuato solo la prima valutazione (T0), l’8% a causa di decesso e il 6% per mancata rintracciabilità telefonica. Non sono stati raccolti dati relativi all’item 10 del PSQI per via della mancata rintracciabilità dell’eventuale partner/compagno di stanza o per mancata risposta da parte dei pazienti dovuta alla natura facoltativa dell’item. Nella Tabella 1 sono riportati tutti i dati demografici del campione. La maggior parte dei pazienti è coniugato (68%), ha un’istruzione primaria (45%) ed è pensionato (64%).

DATI DESCRITTIVI DEL CAMPIONE
TOTALE PAZIENTI 71
ETÀ MEDIA 68±16
MASCHI 44 (61%)
PAZIENTI DECEDUTI 6 (8%)
MANCATA RINTRACCIABILITÀ 4 (6%)
STATUS SOCIALE
CONIUGATO 48(68%)
VEDOVO 13 (18%)
CELIBE 5 (7%)
NUBILE 3 (4%)
SEPARATO 2 (3%)
ISTRUZIONE
PRIMARIA 32 (45%)
SECONDARIA 23 (32%)
SUPERIORE 13 (18%)
UNIVERSITARIA 3 (15%)
STATUS OCCUPAZIONALE
LAVORATORE 15 (21%)
DISOCCUPATO 7 (10%)
PENSIONATO 45 (64%)
CASALINGA 4 (6%)
PREVALENZA DISTURBI DEL SONNO RILEVATI TRAMITE PSQI
PRE-HD 93%
POST-HD 98%
POST-HD 2 95%
Tabella 1: Dati descrittivi del campione.

Sono stati raccolti dati sulle comorbidità dei partecipanti, di seguito riportate nella Tabella 2. Più della metà del campione presenta cardiopatie, anche l’ipertensione arteriosa è molto rappresentata insieme al diabete e all’anemia secondaria. Il 10% è affetto da fibrillazione atriale e l’8% da broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO). I dati scaturiti dalla somministrazione del PSQI restituiscono un andamento della qualità del sonno fluttuante durante i tre tempi presi in considerazione. Punteggi PSQI superiori alla norma (>5) nella fase Pre-HD indicano una prevalenza di disturbi del sonno all’interno del campione pari al 93%, nella fase Post-HD 1 la percentuale sale al 98% e scende parzialmente dopo sei mesi di trattamento emodialitico con una prevalenza del 95% nella fase Post-HD 2.

COMORBIDITÀ
CARDIOPATIA 45 (63%)
FIBRILLAZIONE 10 (14%)
IPERTENSIONE 32 (45%)
DIABETE 26 (37%)
ANEMIA SECONDARIA 25 (35%)
BPCO 8 (11%)
Tabella 2: Comorbidità rilevanti per la qualità del sonno.

Nel Grafico 1 è possibile osservare la distribuzione dei punteggi medi di tutti gli item del questionario prima dell’immissione in dialisi (Pre-HD), tre mesi dopo l’immissione (Post-HD 1) e sei mesi dopo l’immissione (Post-HD 2). I punteggi medi di tutti gli item sono elevati nel Pre-HD e trovano un peggioramento nel Post-HD 1 (tre mesi), si assiste successivamente ad un notevole abbassamento e dunque miglioramento dei punteggi nel Post-HD 2 (sei mesi). In particolare, gli item oggetto di evidente miglioramento dopo sei mesi di emodialisi sono il 4, 5a, 5b, 5c, 5i, 5j, 6, 8, 9, rispettivamente relativi alle ore di sonno effettivo, difficoltà di addormentamento, risvegli notturni, necessità di andare in bagno, dolori notturni, fattori di disturbo di altra natura, giudizio globale soggettivo, difficoltà a restare svegli durante il giorno, calo dell’entusiasmo.

Andamento dei punteggi medi di tutti gli item del questionario PSQI, eccetto dell’item facoltativo 10 rivolto ad un eventuale partner in stanza
Grafico 1: Andamento dei punteggi medi di tutti gli item del questionario PSQI, eccetto dell’item facoltativo 10 rivolto ad un eventuale partner in stanza, prima dell’immissione in dialisi (Pre-HD), tre mesi dopo l’immissione (Post-HD 1) e sei mesi dopo l’immissione (Post-HD 2).

Nel Grafico 2 è riportato l’andamento dei punteggi medi delle sette componenti del sonno rilevate tramite PSQI nei tre tempi oggetto dello studio. Le componenti sono: qualità soggettiva del sonno, latenza del sonno, durata del sonno, efficienza del sonno, fattori di disturbo, farmaci ipnotici e disfunzione giornaliera. In tutte le componenti elencate si assiste ad un innalzamento dei punteggi nella condizione Pre-HD; nella condizione Post-HD 1 tutti i punteggi subiscono un’ulteriore innalzamento corrispondente ad una peggiore qualità del sonno ad eccezione per la componente relativa ai farmaci ipnotici, il cui uso diminuisce; nella condizione Post-HD 2 tutte le componenti migliorano, tra questi la qualità soggettiva, la latenza, la durata e la disfunzione giornaliera scendono al di sotto del livello medio di difficoltà.

Andamento dei punteggi medi delle 7 componenti del sonno rilevate tramite PSQI prima dell’immissione in dialisi (Pre-HD)
Grafico 2: Andamento dei punteggi medi delle 7 componenti del sonno rilevate tramite PSQI prima dell’immissione in dialisi (Pre-HD), tre mesi dopo l’immissione (Post-HD 1) e sei mesi dopo l’immissione (Post-HD 2).

Nel Grafico 3 sono riportati i punteggi medi globali del PSQI, che mostrano in accordo con gli item e le componenti una scarsa qualità del sonno prima dell’immissione in dialisi con un punteggio medio pari 11,3 (±3,8), un ulteriore peggioramento della qualità del sonno dopo tre mesi dall’immissione in dialisi con un punteggio medio di 13,7 (±2,9) ed un decisivo miglioramento della qualità dopo sei mesi di trattamento con un punteggio medio pari a 8,6 (±2,2).

Grafico 3: Punteggio medio global score del PSQI con barre di errore (5%)
Grafico 3: Punteggio medio global score del PSQI con barre di errore (5%), prima dell’immissione in dialisi (Pre-HD), tre mesi dopo l’immissione (Post-HD 1) e sei mesi dopo l’immissione (Post-HD 2).

A livello inferenziale per constatare una significativa differenza tra i tre tempi in termini di valutazione della qualità del sonno è stata eseguita sui punteggi globali l’analisi della varianza (ANOVA) per misure ripetute (p<0,05) che ha restituito un valore F-ratio di 100.1603, p-value <0.0001, che dimostra la significativa differenza tra Pre-HD, Post-HD 1 e Post-HD 2.

I valori inferenziali ottenuti tramite l’applicazione dell’ANOVA per misure ripetute sono riportati nella Tabella 3.

ANOVA
MISURE RIPETUTE
TRATTAMENTI
Pre-HD Post-HD 1 Post-HD 2 TOTALE
NUMERO PAZIENTI 61 61 61 183
SOMMATORIA DI X (∑X) 711 836 527 2074
MEDIA 11.6557 13.7049 8.6393 11.333
∑X2 9153 11972 4857 25982
DEVIAZIONE STANDARD 3.7986 2.9288 2.2512 3.6889
DETTAGLI RISULTATI
FONTE DI VARIABILITÀ SOMMA DEI QUADRATI GRADI DI LIBERTÀ MEDIA QUADRATICA  
TRA I TRATTAMENTI 792.1421 2 396.071 F=100.1603
ALL’INTERNO DEI TRATTAMENTI 1684.5246 180 9.3585
ERRORE 474.5246 120 3.9544
Tabella 3: Risultati ottenuti dall’analisi della varianza per misure ripetute (p<0,05) applicata ai global score PSQI dei tre tempi Pre-HD, Post-HD 1, Post-HD 2. La differenza riscontrata tra i tre tempi risulta statisticamente significativa.

 

Discussione

La significativa prevalenza dei disturbi del sonno nella popolazione nefropatica ha attirato l’attenzione di molti ricercatori che si sono adoperati nella valutazione della qualità del sonno di questi pazienti. Molti studi si sono concentrati sulla qualità del sonno nella fase precedente all’immissione in dialisi, quando il paziente si trova in uno stato di malattia renale cronica in terapia conservativa. Pochi studi si sono invece concentrati sulla qualità del sonno del paziente che effettua il trattamento emodialitico cronico al fine di rilevare la prevalenza e soprattutto l’andamento in una fase critica e delicata quale l’avvio e il mantenimento di questa tipologia di terapia sostitutiva renale.

In questo quadro teorico il nostro studio si è posto l’obiettivo di far luce sulle oscillazioni che la qualità del sonno può subire nel passaggio da paziente in ESRD a paziente in HD. La prevalenza dei disturbi del sonno, già molto elevata nella fase precedente all’immissione in dialisi, subisce un ulteriore incremento relativo ai primi tre mesi di trattamento. In accordo con la letteratura, i disturbi del sonno sembrano avere un picco durante quest’arco di tempo, nel quale l’organismo del paziente si ritrova ad affrontare una fase critica di assestamento. In particolare, l’inizio dell’emodialisi sembra essere significativamente associato ad un aumentato rischio di ictus. A tal proposito un’analisi statunitense con un campione di pazienti emodializzati ha rilevato un aumento del tasso di eventi cerebrali ictali durante i primi tre mesi di dialisi con un picco massimo durante i primi trenta giorni [16]. Questo periodo considerabile ad alto rischio a causa dell’ingente stress vascolare e dei cambiamenti psicofisici a cui vanno incontro i pazienti in HD richiede una maggiore attenzione, la transizione alla dialisi è infatti associata ad un tasso di mortalità del 30% nei pazienti di età ≥65 anni, percentuale destinata a salire con l’aumentare dell’età [17, 18]. Inoltre, il sonno e gli eventi ictali sono strettamente intrecciati, i disturbi del sonno come le parasonnie, l’insonnia, l’ipersonnia, i disturbi respiratori del sonno e i disturbi del movimento legati al sonno si associano a condizioni cardiovascolari patologiche che aumentano il rischio di ictus [1921]. Dopo questa fase critica il nostro studio ha rilevato una fase di miglioramento della maggior parte degli indici del sonno presi in considerazione tramite l’uso del Pittsburgh Sleep Quality Index. Pur mantenendosi in una condizione di scarsa qualità del sonno, dopo sei mesi di trattamento emodialitico sono migliorate diverse aree del sonno. Le ore di sonno effettivo sono aumentate ed è diminuita la difficoltà di addormentamento, i risvegli notturni e la necessità di alzarsi per andare in bagno si sono ridotte insieme ai dolori notturni e a particolari fattori di disturbo. Il giudizio globale soggettivo che esprime il paziente emodializzato sulla qualità del proprio sonno è migliorato, la stanchezza percepita durante il giorno è diminuita e si è assistito ad un aumento dell’entusiasmo. L’uso di farmaci ipnotici, contrariamente all’andamento fluttuante della qualità globale del sonno, si è progressivamente ridotto durante le tre fasi esaminate. Sulla base di questi risultati si ritiene necessario l’avvio di ulteriori indagini scientifiche sulla popolazione emodializzata riguardo la qualità del sonno oltre all’implementazione di azioni terapeutiche volte a migliorare gli schemi sonno-veglia di questi pazienti al fine di ridurre lo stress psicofisico e migliorare la loro qualità di vita. A tal proposito potrebbe essere utile indagare nella popolazione emodializzata l’eventuale associazione tra qualità del sonno e pregresse evidenze cerebrovascolari, sul versante riabilitativo sarebbe opportuno inquadrare il tipo di disturbo del sonno presentato e proporre a livello personalizzato strumenti specifici di gestione del disturbo che possono contemplare l’uso di ventilatori meccanici, di farmaci o di terapia cognitivo-comportamentale.

 

Conclusioni

In conclusione, nella fase precedente all’immissione in dialisi è stata riscontrata una scarsa qualità del sonno, questa dopo tre mesi di trattamento emodialitico è significativamente peggiorata. Dopo sei mesi di trattamento la qualità del sonno ha invece subito un notevole miglioramento, con punteggi migliori rispetto alla fase precedente all’immissione in dialisi. Il picco registrato durante i tre mesi di emodialisi trova corrispondenza nella letteratura, che identifica questo periodo come una fase ad alto rischio di mortalità e di eventi ictali. Una maggiore attenzione a questa fase, all’identificazione dei disturbi del sonno e all’implementazione di percorsi riabilitativi può aiutare il paziente a vivere in maniera migliore la transizione dalla terapia conservativa alla terapia sostitutiva renale, in questo caso all’emodialisi.

 

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SARS-CoV-2 mRNA-based vaccine in hemodialysis patients: a single center-experience

Abstract

Hemodialysis patients have an increased risk of severe complications when infected with SARS-CoV-2. The introduction of the SARS-CoV-2 vaccine represented an important progress in limiting severe forms of the disease.

The focus of our study is the detection of the antibody titer in chronic hemodialysis patients vaccinated with the mRNA vaccine BNT162b2 (Comirnaty, Pfizer-BioNTech).

The antibody titers were measured in 57 hemodialysis patients, vaccinated with 3 doses according to ministerial criteria, by ElectroChemiLuminescence ImmunoAssay (ECLIA). The response was defined as an antibody titer above the dosable level > 0,8 UI/ml. A good antibody response was defined as titer > 250 UI/ml. Infections with SARS-CoV-2 and adverse effects to the vaccine were recorded.

Our study showed in 93% of the hemodialysis patients a dosable antibody response after the second dose of the vaccine. After the third dose of the vaccine, 100% of the hemodialysis patients reached a dosable antibody titer. The vaccine proved to be safe, no serious adverse events were observed. After the third dose, SARS-CoV-2 infections were still observed, but with reduced severity. A vaccination course against SARS-CoV-2 infection with three doses of BNT162b2 in the dialysis patient is associated with a good immune response and protects against severe infections.

Keywords: Hemodialysis patients, SARS-CoV-2, mRNA vaccine BNT162b2, ElectroChemiLuminescence ImmunoAssay (ECLIA)

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Introduzione

Il primo cluster di polmonite atipica causata da SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2), un virus della famiglia dei Coronaviridae, fu riscontrato per la prima volta a Wuhan nel dicembre del 2019. Le manifestazioni cliniche di questa infezione possono variare e presentarsi come forme gravi: polmonite severa fino all’ARDS, insufficienza renale acuta ed eventi tromboembolici [1], oppure avere manifestazioni lievi e ascrivibili a sintomi simil-influenzali. Ad oggi l’infezione da SARS-CoV-2 ha causato in tutto il mondo circa 7 milioni di decessi, mettendo a dura prova i sistemi sanitari [2].

Il paziente emodializzato presenta maggior rischio di sviluppare manifestazioni severe in seguito all’infezione da SARS-CoV-2. Il sistema immunitario del paziente affetto da malattia renale cronica è compromesso tra l’altro per uno stato infiammatorio cronico determinato dalle tossine uremiche [3]. È dimostrato come i pazienti sottoposti a terapia sostitutiva della funzione renale presentino una ridotta risposta anticorpale ai vaccini, come accade per il vaccino per l’epatite B [4].

Lo sviluppo dei vaccini ha determinato un enorme progresso nel corso della pandemia da SARS-CoV-2 [5]. In Italia la prima dose di vaccino anti SARS-CoV-2 è stata somministrata alla fine del dicembre 2020 [6]. Esistono vari tipi di vaccini tra cui: (1) i vaccini a mRNA, (2) i vaccini a vettore virale e (3) i vaccini che utilizzano proteine ricombinanti [7]. Il principio su cui si basano i vaccini a mRNA è la codifica per la proteina Spike del virus, che viene quindi in contatto con le cellule immunitarie del paziente e permette la generazione di una risposta immunitaria. Il vaccino mRNA si è dimostrato sicuro ed efficacie sia nella popolazione generale che nei pazienti emodializzati [8 11].

 

Pazienti, metodi e campioni

Questo studio è uno studio osservazionale di coorte, prospettico e monocentrico. Lo scopo del nostro studio è stato quello di valutare la risposta al vaccino in termini di titolo anticorpale nei pazienti in emodialisi. Abbiamo inoltre valutato la durata della risposta anticorpale mediante successive rilevazioni del titolo anticorpale. Infine abbiamo provveduto a registrare gli effetti avversi al vaccino e le infezioni occorse nel periodo di osservazione.

I pazienti dializzati presso il nostro Centro sono 72. Nel nostro Studio per vari motivi (per esempio: non acconsentito al vaccino, infezione da SARS-CoV-2 dopo la prima dose) sono stati inclusi 57 pazienti in T1, di cui 46 pazienti hanno raggiunto T5. Il grafico Supplemento 1 mostra una flowchart dei pazienti inclusi nello studio.

Criteri di inclusione: pazienti emodializzati cronici vaccinati con 3 dosi di vaccino anti SARS-CoV-2 mRNA BNT162b2 (Comirnaty, Pfizer-BioNTech) secondo criteri ministeriali. Tutti i pazienti hanno sottoscritto un consenso informato.

Criteri di esclusione: infezione da SARS-CoV-2 nei tre mesi precedenti al vaccino, infezione da SARS-CoV-2 dopo la prima dose di vaccino, rifiuto da parte del paziente di sottoscrivere il consenso allo studio.

La prima dose di vaccino è stata somministrata a fine gennaio 2021, la seconda dose 21 giorni dopo la prima dose, mentre la terza dose è stata somministrata a fine settembre del 2021. Il follow-up è stato proseguito fino a 6 mesi dopo la terza dose del vaccino (fine marzo 2022).

Il titolo anticorpale è stato rilevato tramite l’ElectroChemiLuminescence ImmunoAssay (ECLIA) (Elecsys Anti-SARS-CoV-2 S; Roche Diagnostics). Sono stati titolati gli anticorpi anti-Spike in UI/ml: il limite di sensibilità del test è un titolo di 0,8 UI/ml. Valori sotto tale soglia li abbiamo classificati come non-responder, valori sopra questa soglia come responder. È da segnalare che la soglia per una buona risposta anticorpale è 264 U/ml [12]. Poiché gli anticorpi anti-Spike non distinguono tra infezione naturale o vaccinazione, abbiamo dosato anche gli anticorpi anti-Nucleocapside in maniera qualitativa: se presenti, il risultato è stato considerato indicativo di una pregressa, anche asintomatica, infezione da SARS-CoV-2. Per rilevare la presenza di anticorpi anti-Nucleocapside era stato utilizzato Electrochemiluminescence Immunoassay (ECLIA).

L’eventuale infezione da SARS-CoV-2 era stata rilevata mediante tampone nasofaringeo PCR. Durante la pandemia SARS-CoV-2 i pazienti venivano sottoposti a tamponi di sorveglianza a cadenza settimanale o se erano presenti sintomi simil-influenzali.

Il dosaggio anticorpale è stato eseguito in tempi diversi: a 3 settimane, 3 e 6 mesi dalla seconda dose di vaccino (T1, T2 e T3, rispettivamente); 5 settimane (T4) e 6 mesi dopo la terza dose (T5).

Gli effetti avversi al vaccino sono stati segnalati mediante questionari sottoposti ai pazienti, mentre i dati anagrafici, le comorbidità e le terapie, sono stati rilevati attingendo alla cartella elettronica presente nel nostro archivio informatico.

L’analisi statistica è stata eseguita tramite Statistics, versione 22 (IBM Statistics 22, IBM Corp. NY, USA).

Supplemento 1: Flowchart dei pazienti inclusi nello studio.
Supplemento 1: Flowchart dei pazienti inclusi nello studio.

 

Risultati

Caratteristiche
Pazienti 57
Sesso (n) maschi, femmine 39 (68%); 18 (32%)
Età media (DS) 71 (13,0)
BMI medio [kg/m²] (DS) 23,8 (5,54)
Tabella 1: Caratteristiche dei pazienti inclusi nello studio.
Comorbidità n %
Ipertensione arteriosa 40 70,2
Cardiopatia ischemica 16 28,1
Insufficienza cardiaca 14 24,6
Aritmia cardiaca 17 29,8
Diabete mellito tipo 2 22 38,6
Vasculopatia periferica 13 22,8
Trapianto in passato, di cui tx renale, tx cuore 7 (6, 1) 12,3 (10,5%; 1,8%)
Malattia neoplastica 15 26,3
Malattia autoimmune 6 10,5
Tabella 2: Comorbidità dei pazienti inclusi nello studio.
Farmacoterapia n %
ACE – inibitori/AT-1 antagonisti 24 42,1
Altri antiipertensivi 34 59,6
Coumadin 10 17,5
Cortisone 9 15,8
Terapia immunosoppressiva 4 7,0
Terapia antiretrovirale 4 7,0
 Tabella 3: Farmacoterapia dei pazienti inclusi nello studio.

A tre settimane dalla seconda dose di vaccino (T1), il 93% del nostro campione ha mostrato una risposta anticorpale al vaccino anti SARS-CoV2, mentre 4 pazienti (7%) non hanno risposto al vaccino (Fig. 1). La Tabella 4 mostra le caratteristiche dei pazienti senza risposta anticorpale al vaccino.

Paziente Sesso Età Comorbidità  Outcome
1 Maschio 80

Ipertensione arteriosa

Diabete mellito tipo 2

Neoplasia vescica

Ricoverato e morto a causa di polmonite SARS-CoV-2
2 Femmina 84

Arteriopatia obliterante

Cardiopatia ischemica

Pregressa calcifilassi

Morta a causa di infezione da SARS-CoV-2
3 Maschio 78

Ipertensione arteriosa

Cardiopatia ischemica

Scompenso cardiaco cronico

Pregressa calcifilassi

Mai positivo per SARS-CoV-2
4 Maschio 87

Scompenso cardiaco cronico

Ipertensione arteriosa

Fibrillazione atriale

Carcinoma prostata

Mai positivo per SARS-CoV-2
Tabella 4: Caratteristiche dei pazienti non-responder.

Dopo la terza dose anche tali ultimi 2 pazienti hanno raggiunto un titolo anticorpale > 250 UI/ml.

Figura 1: Titolo anticorpale a 3 settimane dalla seconda dose di vaccino (T1).
Figura 1: Titolo anticorpale a 3 settimane dalla seconda dose di vaccino (T1).

A sei mesi dalla seconda dose, è stato osservato un calo del titolo anticorpale (Fig. 2).

Figura 2: Titolo anticorpale a 6 mesi dalla seconda dose di vaccino (T3).
Figura 2: Titolo anticorpale a 6 mesi dalla seconda dose di vaccino (T3).

Dopo la terza dose del vaccino, il 100% dei pazienti ha sviluppato una risposta anticorpale ed è stato notato un incremento significativo del titolo (Fig. 3).

Figura 3: Titolo anticorpale a 5 settimane dalla terza dose di vaccino (T4).
Figura 3: Titolo anticorpale a 5 settimane dalla terza dose di vaccino (T4).

Tranne 3 pazienti, tutti hanno raggiunto il livello massimo dosabile di 250 UI/ml. 1 paziente maschio di 78 anni sotto tale soglia, affetto da ipertensione arteriosa e diabete mellito tipo 2, è deceduto a causa di una infezione da SARS-CoV-2.

6 mesi dopo la terza dose del vaccino (T5) tutti i pazienti tranne 3 (5,3%) hanno mantenuto una risposta anticorpale elevata.

La Figura 4 mostra l’andamento degli anticorpi a ogni tempo di misurazione.

Figura 4: Titolo anticorpale [UI/ml] nei vari tempi di titolazione.
Figura 4: Titolo anticorpale [UI/ml] nei vari tempi di titolazione.
Durante il periodo della pandemia SARS-CoV-2 nel nostro Centro sono stati trattati anche pazienti positivi al SARS-CoV-2 provenienti da un altro Centro convenzionato. A tale Centro afferiscono 54 pazienti. Solo una parte dei pazienti emodializzati ad entrambi i Centri sono stati inclusi nel nostro studio.

Nei 6 mesi successivi alla terza dose del vaccino, nel nostro Centro hanno dializzato 35 pazienti positivi per SARS-CoV-2, di cui 18 provenienti dal nostro Centro e 17 pazienti provenienti da un Centro convenzionato. 5 pazienti (14,3%) avevano bisogno di un ricovero ospedaliero, di cui nessuno in ambito di terapia intensiva. Sono deceduti 3 pazienti dializzati (8,6%), di cui un paziente incluso nello studio aveva un titolo anticorpale < 250 UI/ml a T4, mentre degli altri due pazienti non era noto il titolo anticorpale.

 

SARS-CoV-2 nei pazienti immunosoppressi

I pazienti immunosoppressi erano 9, di cui 4 in duplice terapia con azatioprina e steroide o Advagraf e steroide, 5 erano in monoterapia con solo steroideo. Sono stati inclusi nello studio sia pazienti con esiti di trapianto renale, le quali assumevano terapia immunosoppressiva (4; 44,4%), che pazienti con malattie autoimmuni (5; 55,6%). In questa categoria di pazienti abbiamo osservato una risposta anticorpale ridotta in T1. Solo 2 pazienti hanno raggiunto un titolo > 250 UI/ml al T1. Inoltre, il loro titolo anticorpale si è ridotto notevolmente sei mesi dopo la seconda dose (T3). Esclusi 2 pazienti (22,2%), dopo la terza dose (T4) tutti hanno raggiunto un titolo > 250 UI/ml.

La Figura 5 mostra il titolo anticorpale nei vari tempi di titolazione.

Figura 5: Titolo anticorpale [UI/ml] nei vari tempi di titolazione nei pazienti immunosoppressi.
Figura 5: Titolo anticorpale [UI/ml] nei vari tempi di titolazione nei pazienti immunosoppressi.

Confronto dei dati delle prime 3 ondate di COVID-19

Durante la prima ondata (dal marzo 2020 a fine luglio 2020) hanno dializzato nel nostro Centro 29 pazienti positivi: 14 provenienti dal nostro Centro e 15 provenienti da un Centro convenzionato. Dei 29 pazienti positivi, in base alla gravità dei sintomi, 18 pazienti (62,1%) sono stati ricoverati in ambito internistico e 1 (3,4%) in ambito intensivo. La durata mediana dei ricoveri è stata di 18 giorni. 5 (17,2%) dei pazienti positivi sono deceduti a causa dell’infezione da SARS-CoV-2.

Durante la seconda/terza ondata (tra l’ottobre 2020 e fine aprile 2021), 42 pazienti positivi hanno dializzato presso il nostro Centro, di cui 18 provenienti dal nostro Centro e 24 pazienti abitualmente dializzati nel Centro convenzionato. 25 pazienti (59,5%) sono stati ricoverati a causa di una infezione da SARS-CoV-2. Il 26,2% (11 pazienti) dei pazienti positivi è deceduto a causa del COVID-19. Segnaliamo che non tutti i pazienti emodializzati sono stati inclusi per la titolazione anticorpale.

 

Anticorpi anti-Nucleocapside

3 settimane dopo la seconda dose di vaccino 16 pazienti avevano anticorpi anti-Nucleocapside (28%), di cui 4 pazienti (25%) hanno sviluppato una infezione asintomatica e passata inosservata. I pazienti positivi al SARS-CoV-2 sono stati identificati tramite tampone nasofaringeo SARS-CoV-2 PCR. A T5, 19 pazienti (43%) hanno presentato anticorpi anti-Nucleocapside. Tutti i pazienti con anticorpi anti-Nucleocapside positivi avevano un titolo anti-Spike > 250 UI/ml. Tutti i pazienti, escluso uno, hanno mantenuto la positività per gli anticorpi anti-Nucleocapside nelle rilevazioni successivi. Tre pazienti con anticorpi anti-Nucleocapside hanno presentato un’infezione da SARS-CoV-2 dopo la terza dose, tutti e tre avevano un titolo anticorpale anti-Spike > 250 UI/ml. Nessuno di loro ha avuto una malattia grave o ha necessitato di ventilazione invasiva o di ricovero in terapia intensiva. Le infezioni da SARS-CoV-2 nei 3 pazienti con anticorpi anti-Nucleocapside sono avvenute 118, 120 e 151 giorni dopo la terza dose del vaccino.

 

Effetti avversi al vaccino

Effetti avversi al vaccino  
Pazienti con effetti avversi [n] (%) 22 (38,6)
Febbricola [n] (%) 11 (50,0)
Gastralgia [n] (%) 6 (27,3)
Brividi [n] (%) 3 (13,6)
Tabella 5: Reazioni avverse al vaccino.

Dopo la terza dose del vaccino, soltanto 4 pazienti (8%) hanno riferito effetti avversi al vaccino: 2 pazienti febbricola, 1 paziente gastralgie, 1 paziente cefalea.

Non era stata osservata nessuna reazione avversa grave al vaccino (allergie, sintomatologia neurologica…).

 

Discussione

Il nostro studio conferma la risposta anticorpale al vaccino anti SARS-CoV-2 nel paziente emodializzato; il 93% dei pazienti inclusi nel nostro Studio ha mostrato un titolo anticorpale dosabile. Ciò è conforme a quanto rilevato in altri studi. In uno studio di Bassi et al., dopo la seconda dose, è stato riscontrato nei pazienti emodializzati un tasso di sieroconversione del 94,4%, contro un 100 % nei probandi sani [13].

È noto da diversi studi che solitamente il paziente trapiantato presenta una scarsa risposta anticorpale alla vaccinazione [14]. In uno studio di Paal et al. era stata riscontrata una correlazione negativa significativa tra il titolo anticorpale e la terapia immunosoppressiva nel paziente emodializzato [15]. Anche i dati del nostro Studio confermano che i pazienti emodializzati immunosoppressi farmacologicamente presentano una risposta anticorpale ridotta. Con la terza dose la maggior parte di loro ha raggiunto un titolo anticorpale > 250 UI/ml, che si è tuttavia mantenuto anche a distanza di 6 mesi dalla terza dose. 6 dei pazienti inclusi nello studio erano trapiantati di rene, tutti hanno risposto al vaccino dopo la terza dose, raggiungendo un titolo anticorpale > 250 UI/ml. Tra questi, nessuno di quelli che si era positivizzato dopo il vaccino ha sviluppato una malattia severa. Nello studio di Thomson et al., che includeva 724 pazienti nefrotrapiantati, era stata riscontrato un tasso di non-responder al vaccino anti SARS-CoV-2 del 24% [14]. Verosimilmente tale riscontro è correlato al fatto che i nostri pazienti con pregresso trapianto renale, al momento dello studio, non assumevano più terapia immunosoppressiva oppure la assumevano a basso dosaggio.

È stato registrato un importante calo del titolo anticorpale a distanza di 6 mesi dalla seconda dose. Tale riscontro è sovrapponibile a dati osservati in altri studi [16].

Tuttavia, abbiamo rilevato un incremento notevole del titolo anticorpale dopo la terza dose di vaccino. Anche gli iniziali non-responder e i pazienti con terapia immunosoppressiva hanno raggiunto titoli elevati dopo la terza dose di vaccino. Nello studio di Barda et al. pubblicato su Lancet sono stati inclusi più di 1 000 000 pazienti, suddivisi in 2 gruppi, un gruppo vaccinato con 2 dosi e un altro gruppo vaccinato con 3 dosi. Sono stati riscontrati in maniera significativa meno positivi e meno decessi nel gruppo di vaccinati con 3 dosi [17]. Dopo la terza dose, nel nostro Centro abbiamo riscontrato comunque dei pazienti positivi, ma i casi hanno presentato manifestazioni cliniche molto meno gravi, e solo pochi pazienti sono stati ricoverati oppure sono deceduti a causa dell’infezione da SARS-CoV-2. Questi dati sottolineano l’importanza del vaccino.

Oltre agli anticorpi anti-Spike, nel nostro Studio abbiamo titolato anche gli anticorpi anti-Nucleocapside, suggestivi per un contatto pregresso con il SARS-CoV-2. Abbiamo riscontrato la persistenza degli anticorpi anti-Nucleocapside per la durata di un anno nella maggior parte dei pazienti. Tutti i pazienti che avevano anticorpi anti-Nucleocapside avevano un titolo anti-Spike > 250 UI/ml, indipendentemente dall’aver contratto l’infezione in maniera sintomatica o meno. Abbiamo riscontrato dei casi di pazienti con anticorpi anti-Nucleocapside positivi con una reinfezione del SARS-CoV-2, ma nessuno di questi ha sviluppato una malattia grave. Lo studio di Alcazar et al., al contrario, descrive la scomparsa degli anticorpi anti-Nucleocapside già a 4 settimane dal vaccino, più rapida nei pazienti asintomatici [18]. Lo studio di Clarke et al., invece, ha rilevato che i pazienti emodializzati con anticorpi anti-Nucleocapside, titolati al baseline, si positivizzano meno frequenti per SARS-CoV-2 [19].

Il nostro Studio mostra che il vaccino anti-SARS-CoV-2 è sicuro nel paziente emodializzato. Infatti, abbiamo osservato pochi effetti avversi e quelli osservati non sono stati gravi. Abbiamo riscontrato una tolleranza migliore della terza dose del vaccino in confronto alle prime due. Anche nello studio di Bensouna et al., dopo la terza dose del vaccino, non sono stati riscontrati più effetti avversi o effetti avversi più gravi in confronto alle prime due dosi [20].

La valutazione della sola risposta umorale non è sufficiente garanzia di protezione ottimale. Infatti, non esiste una correlazione netta tra titolo anticorpale e outcome clinico (ospedalizzazione, mortalità…). Un limite del nostro studio è sicuramente non aver valutato la risposta immunitaria cellulare. Infatti, lo studio di Espi et al. suggerisce che entrambe le risposte contribuiscano alla difesa immunitaria [21].

 

Conclusione

Il nostro Studio evidenza l’importanza del vaccino anti SARS-CoV-2 nel paziente emodializzato al fine di ridurre la quantità e la severità delle infezioni.

Il vaccino SARS-CoV-2 si è mostrato sicuro. Sono stati osservati pochi effetti avversi, e quelli osservati non erano gravi.

Saranno comunque utili in futuro ulteriori studi al fine di determinare l’efficacia e la sicurezza del vaccino anti SARS-CoV-2 nella popolazione dei pazienti emodializzati.

 

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Impact of remote monitoring in home dialysis: 5-year observation results

Abstract

Dialysis (hemodialysis and peritoneal dialysis) is one of the main therapeutic alternatives for patients with end-stage renal disease. It can be provided in different settings, including the home setting. Published literature shows that home dialysis improves both survival and quality of life, while producing economic advantages. However, there are also significant barriers. Home dialysis patients often report “abandonment issues” by healthcare personnel.

This work aimed at assessing the efficiency of the Doctor Plus® Nephro telemedicine system (adopted in the Nephrology Center of the P.O. G.B. Grassi di Roma-ASL Roma 3) in monitoring patient health status and improving the quality of care. From 2017 to 2022, N=26 patients were included in the analysis (mean duration of observation: 2.3 years). The analysis showed that the program was able to promptly identify possible anomalies of the vital parameters and activate a series of interventions aimed at normalizing the altered profile. During the study period, the system issued N=41,563 alerts (N=1.87 alerts per patient/day), of which N=16,325 (39.3%) were clinical and N=25,238 (60.7%) were missed measurements. These warnings ensured stabilization of the parameters, with clear benefits on patients’ quality of life. A trend of improvement was reported by patients, regarding their perception of the health state (EQ-5D questionnaire; +11.1 points on the VAS scale), the number of hospital admissions (-0.43 accesses/patient in 4 months), and of working days lost (-3.6 days lost in 4 months). Therefore, Doctor Plus® Nephro represents a useful and efficient tool for home dialysis patients’ management.

Keywords: chronic renal insufficiency, dialysis, hemodialysis, Doctor Plus® Nephro, remote monitoring

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Introduzione

L’insufficienza renale cronica (IRC) è una malattia severa che se non trattata adeguatamente può avere un impatto negativo sulla qualità e l’aspettativa di vita. Storicamente, i pazienti affetti da IRC dispongono di due alternative terapeutiche: il trapianto d’organo, attuabile in una casistica selezionata, e la dialisi (emodialisi e dialisi peritoneale) [13]. A livello globale, le stime del 2010 segnalavano una prevalenza di 2.050 milioni di soggetti dializzati, un numero destinato a raddoppiare, almeno, intorno al 2030 [4]. In Italia, si stima che il numero di pazienti attualmente in dialisi sia pari a circa 45-49.000 [2].

La dialisi può essere erogata in diversi setting, tra cui quello domiciliare. Nonostante questa pratica sia stata introdotta ormai da circa 60 anni, la dialisi domiciliare non è il setting utilizzato più comunemente in Italia, rappresentando circa il 15% [3].

Alcuni dei vantaggi della dialisi domiciliare sono piuttosto ovvi, come la maggiore flessibilità nell’organizzare le sessioni, la riduzione degli spostamenti verso il luogo di cura (particolarmente importante per i pazienti anziani e i loro familiari o caregiver), e l’opportunità di condurre uno stile di vita più regolare, senza la necessità di doversi recare frequentemente in ospedale, clinica o ambulatorio [5]. Inoltre, evidenze scientifiche riportano come la dialisi domiciliare possa garantire una migliore sopravvivenza, qualità di vita e opportunità di riabilitazione [6], associate a dei vantaggi di tipo economico [4]. Studi clinici randomizzati, pongono l’accento sulla correlazione tra maggiore frequenza e regolarità delle sessioni e l’efficacia terapeutica raggiungibile, in termini di controllo del filtrato, della pressione arteriosa, della ipertrofia ventricolare sinistra [713].

Alla luce dei vantaggi riportati, il basso livello di impiego della dialisi domiciliare può sembrare un’opportunità non adeguatamente sfruttata; a parziale spiegazione vengono riportate delle barriere significative che ne ostacolano l’impiego [5]. In prima istanza, la dialisi domiciliare può risultare un’operazione complessa, non accessibile per qualsiasi famiglia. I pazienti con IRC in dialisi domiciliare riferiscono spesso un “senso di abbandono” da parte del personale sanitario, in aggiunta ad ansia e stress dovuti alla paura di non essere adeguatamente monitorati [5]. La mancanza di supervisione da parte del personale sanitario può far temere che i pazienti risultino meno aderenti alla terapia, non solo nella frequenza della dialisi, ma anche nel rispetto delle prescrizioni farmacologiche e delle raccomandazioni su dieta e stile di vita [3, 7, 1418].

Queste potenziali criticità suggeriscono pertanto che la dialisi domiciliare necessiti di un ulteriore supporto che consenta di migliorare la soddisfazione dei pazienti e, di conseguenza, l’aderenza al trattamento [19]. La telemedicina va esattamente nella direzione di creare e promuovere una connessione efficiente tra pazienti e operatori [16]. Inoltre, il telemonitoraggio consente ai medici di modificare la terapia, richiedere visite specialistiche, e rimanere in un contatto empatico con i pazienti.

Recentemente, la pandemia da COVID-19 ha fornito un nuovo slancio all’implementazione della telemedicina [20]. I pazienti anziani, fragili e con molteplici comorbidità, sono a rischio di contrarre la malattia da COVID-19 sia durante le sessioni di dialisi ospedaliera, sia semplicemente recandosi sul luogo di cura ed entrando in contatto con soggetti positivi [21]. La telemedicina favorisce, pertanto, il distanziamento sociale, garantendo allo stesso tempo un’elevata qualità di cura e un’attenzione al paziente che possono essere addirittura superiori rispetto alla visita di persona.

È interessante notare che l’importanza della telemedicina era già stata enfatizzata in epoca pre-COVID-19 dal Piano Nazionale della Cronicità (PNC), una delle principali linee di intervento per la gestione della cronicità pubblicata nel 2016. Nel PNC, si riporta testualmente che il processo di cura e riabilitazione “è facilitato dalla trasmissione di dati relativi ai parametri vitali tra il paziente (a casa, in farmacia, in strutture assistenziali) e una postazione di monitoraggio, per la loro interpretazione e l’adozione delle scelte terapeutiche necessarie (ad esempio, servizi di Teledialisi) [22].

In linea con queste raccomandazioni, il Centro di Nefrologia del P.O. G.B. Grassi di Roma-ASL Roma 3 ha adottato e valutato i vantaggi clinici e sociali del Programma Doctor Plus® Nephro, nato dalla collaborazione tra Vree Health Italia e Fresenius Medical Care, per il telemonitoraggio e televisita dei pazienti in dialisi domiciliare.

Il Programma Doctor Plus® Nephro, è composto da un “Portale clinico” online per la gestione del programma e la raccolta dei dati, da un “KIT di Programma” che comprende dispositivi medici per il telemonitoraggio e la APP Vreely®, e da un “Centro Servizi” dedicato, composto da personale amministrativo disponibile da remoto. Il sistema è stato ampiamente descritto in un una precedente pubblicazione [23].

L’obiettivo del presente lavoro è quello di analizzare le evidenze relative al monitoraggio dei pazienti arruolati nel Programma Doctor Plus® Nephro, in modo da studiarne le caratteristiche al basale, l’andamento dei segni vitali nel tempo, gli effetti dell’implementazione di un programma di televisita unitamente al programma di telemonitoraggio. In particolare, è stata analizzata la capacità del sistema di monitorare efficacemente i pazienti e della televisita di migliorare la qualità delle cure anticipando possibili complicanze, riducendo accessi imprevisti alla struttura ospedaliera (pronto soccorso) e costi per la gestione delle malattie in acuto.

 

Pazienti e metodi

Disegno dell’analisi e fonte dei dati

Il presente studio ha analizzato tutti i pazienti appartenenti al Centro di Nefrologia della ASL Roma 3 sottoposti a dialisi domiciliare e inseriti nel programma di telemonitoraggio domiciliare nel periodo 3 luglio 2017 – 17 gennaio 2022. Ogni paziente è stato osservato per un periodo minimo di 6 mesi. Per quantificare l’entità del servizio Doctor Plus® Nephro, e valutare l’andamento dello stato di salute dei pazienti, è stata condotta un’analisi del database del “Portale Clinico” che gestisce tutta la logistica assistenziale. All’interno di questo database sono stati registrati tutti i dati anagrafici del paziente (e del caregiver, se presente), le informazioni relative al piano di monitoraggio elaborato dal medico specialista in relazione alle necessità del paziente, i parametri clinici registrati dai dispositivi medici usati dai pazienti, gli eventuali avvisi generati da misure non effettuate o misure fuori soglia rispetto ai range prestabiliti, e i risultati dei questionari di qualità di vita e soddisfazione periodicamente somministrati al paziente. L’analisi del database e la raccolta dei dati sono state effettuate da Vree Health aggregando le informazioni in maniera del tutto anonima.

Popolazione in studio

Sono stati considerati eleggibili tutti i soggetti in dialisi domiciliare afferenti al Centro di Nefrologia della ASL Roma 3 che, durante il periodo di osservazione (luglio 2017 – gennaio 2022), erano stati avviati al servizio di telemonitoraggio e possedevano i seguenti requisiti: i) età maggiore o uguale a 18 anni; ii) in dialisi peritoneale o emodialisi domiciliare; iii) almeno 6 mesi di permanenza all’interno del Programma Doctor Plus® Nephro.

Outcome misurati

Nell’analisi sono state misurate le seguenti variabili: i) caratteristiche del paziente al momento di inserimento nel Programma di telemonitoraggio (t0): età, sesso del paziente; ii) periodo di permanenza nel programma: data della prima e dell’ultima misurazione; iii) dati clinici del paziente: peso, pressione, pulsazioni, glicemia (solo pazienti diabetici) e ossimetria, con relativa indicazione di data e ora; avvisi dovuti a mancata misura o per misurazioni fuori soglia, con relativa indicazione di data, ora e valore; iv) data, tipologia (chiamata o visita) e motivazione dei singoli interventi non pianificati del Centro di Nefrologia sui pazienti in monitoraggio per gestire eventuali avvisi; v) dati raccolti al t0 e ogni 4 mesi: risultati di un questionario sottoposto ai pazienti su percezione della qualità servizio, ricoveri, accessi al pronto soccorso, visite specialistiche non programmate e giorni lavorativi persi calcolati dal paziente nel periodo precedente la rilevazione del dato.

Il piano di monitoraggio dei dati clinici prevedeva le seguenti misurazioni:

  • Peso: ogni mattina (entro le 12.00).
  • Pressione, pulsazioni e ossimetria: ogni mattina (entro le 12.00) e ogni sera (entro le 00.00).
  • Glicemia (solo pazienti diabetici): tre volte a settimana, ogni mattina (entro le 12.00) e ogni sera (entro le 00.00).

L’analisi statistica è stata condotta utilizzando i programmi Microsoft® Excel® per Windows® (Microsoft Corporation, Seattle, WA, USA), e STATA 13.

 

Risultati

Caratteristiche al basale e andamento dei parametri vitali nel tempo

Nel periodo in studio, N=34 pazienti sono stati inseriti nel programma Doctor Plus® Nephro. Di questi, N=26 pazienti (76,47% del totale) sono stati osservati per più di 180 giorni e sono stati dunque considerati eleggibili per l’analisi. Dei N=26 pazienti arruolati, N=3 (12%) erano in emodialisi domiciliare quotidiana e N=23 (88%) in dialisi peritoneale. La durata media di osservazione della coorte è stata pari a N=855 giorni (2,3 anni) per un totale cumulativo di N=22.239 giorni di inserimento nel programma. Il rapporto maschi/femmine è risultato piuttosto bilanciato (N=14 femmine, 53,9%; N=12 maschi, 46,1%), e l’età media era pari a 62,7 anni (deviazione standard: 14,3). Per ciascun paziente e per ciascuno dei parametri in studio, è stato calcolato un valore basale, utilizzando la mediana di ogni singola misura nell’arco temporale dei primi 60 giorni di osservazione. Questo calcolo ha consentito di stabilire quale fosse, approssimativamente, la distribuzione al basale dei diversi parametri analizzati all’interno del programma; i risultati sono mostrati in Tabella I. I dati sono riportati in forma aggregata senza distinzione tra pazienti in emodialisi domiciliare o dialisi peritoneale.

N pazienti valutati Tipo misura Media Deviazione standard 25mo percentile Mediana 75mo percentile
25 Peso (Kg) 68,0 19,1 59,2 68,6 75,1
26 Pressione diastolica (mmHg) 79,0 8,4 74,0 79,4 84,5
26 Pressione sistolica (mmHg) 131,1 14,8 125,5 130,3 137,8
26 Pulsazioni (n/minuto) 69,1 10,8 61,5 67,3 77,0
23 % di ossigeno (%) 97,7 1,0 97,0 98,0 98,0
23 Pulsazioni ossigeno (n/minuto) 71,1 9,5 65,5 69,5 80,0
Tabella I: Distribuzione dei parametri vitali al basale.

La determinazione puntuale dei parametri vitali della coorte in studio ha consentito di estrapolare l’andamento temporale (mensile) dei parametri stessi. La Figura 1 illustra il profilo dei principali parametri monitorati dal sistema nel tempo. Lungo l’asse delle ordinate (y) sono riportati i valori medi (punti blu) e l’errore standard (barretta) dei parametri misurati, ad ogni time-point considerato. La figura mostra i dati in forma aggregata per tutti i N=26 pazienti inseriti nel programma. Da un’attenta disamina della figura si evince come i parametri vitali variano nel tempo (con oscillazioni maggiori nel lungo termine, dovute alla riduzione del numero di pazienti osservati) a testimonianza del fatto che il programma di monitoraggio associato a Doctor Plus® Nephro sia in grado di indentificare tempestivamente le possibili anomalie e attivare una serie di interventi atti a normalizzare l’eventuale profilo alterato.

Andamento medio (ed errore standard) dei parametri vitali nel tempo
Figura 1: Andamento medio (ed errore standard) dei parametri vitali nel tempo (N=26 pazienti): A) Peso; B) Pressione diastolica; C) Pressione sistolica; D) Pulsazioni; E) % di ossigeno; F) Pulsazioni ossigeno. PAS: pressione arteriosa sistolica; PAD: pressione arteriosa diastolica; Puls oss: pulsazioni ossigeno.

Avvisi di sistema

Nel periodo in studio e per i N=26 pazienti analizzati, il sistema ha rilasciato N=41.563 avvisi, di cui N=16.325 (39,3%) di tipo clinico, e N=25.238 (60,7%), di mancata misura. In altri termini, il sistema ha rilasciato poco meno di 2 avvisi al giorno (N=1,87 avvisi/die, pari a N=41.563 avvisi diviso 22.239 giorni di inserimento nel programma). La Tabella II fornisce la stratificazione degli avvisi per tipologia e per priorità dell’avviso stesso. La quasi totalità degli avvisi di mancata misura sono stati classificati di priorità bassa; al contrario, gli avvisi di tipo clinico sono stati prevalentemente classificati di priorità moderata o elevata. Gli avvisi rossi (elevata priorità) comportavano il coinvolgimento del medico che adottava tempestivamente le misure del caso. Gli avvisi con priorità minore erano analizzati durante la visita periodica. 

Tipo di avviso Livello di priorità dell’avviso
Basso Medio Elevato Totale
Clinico, n 2.194 9.107 5.024 16.325
Clinico, % 13,4% 55,8% 30,8% 100,0%
Mancata Misura, n 24.418 820 0 25.238
Mancata Misura, % 96,8% 3,3% 0,0% 100,0%
Totale, n 26.612 9.927 5.024 41.563
Totale, % 64,0% 23,9% 12,1% 100,0%
Tabella II: Distribuzione degli avvisi rilasciati nel periodo in studio, per tipo e priorità.

È importante notare che lo stesso tipo di avviso (ad esempio, la mancata misura di un determinato parametro) poteva ripetersi più volte nello stesso giorno. Il numero distinto di avvisi (ottenuto eliminando gli avvisi ripetuti nello stesso giorno) è stato pari a N=16.931. Di questi avvisi, il 39,4% (N=6.674) erano avvisi di tipo clinico, distribuiti per tipo di misura come indicato in Tabella III. Seppur non essendo possibile un confronto del sistema rispetto a un gruppo di controllo, i valori assoluti mostrano comunque una frequenza di rilascio e un’intensità del livello di controllo molto elevati.

Tipo anomalia Descrizione anomalia Numero avvisi (n) Frequenza relativa sul totale (%)
Saturazione di ossigeno Anomalia % ossigeno (86-94) 66 1,0%
Anomalia % ossigeno (<86) 20 0,3%
Pressione diastolica Anomalia PAD (85-90 mmHg) 156 2,3%
Anomalia PAD (90-100 mmHg) 474 7,1%
Anomalia PAD (<70 mmHg) 44 0,7%
Anomalia PAD (<90 mmHg) 1 0,0%
Anomalia PAD (>100 mmHg) 38 0,6%
Pressione sistolica Anomalia PAS (130-140 mmHg) 949 14,2%
Anomalia PAS (130-150 mmHg) 167 2,5%
Anomalia PAS (140-160 mmHg) 1.474 22,1%
Anomalia PAS (150-170 mmHg) 233 3,5%
Anomalia PAS (>160 mmHg) 206 3,1%
Anomalia PAS (>170 mmHg) 64 1,0%
Glicemia Anomalia glicemia (110-126 mg/dL) 16 0,2%
Anomalia glicemia (126-170 mg/dL) 61 0,9%
Anomalia glicemia (70-90 mg/dL) 36 0,5%
Anomalia glicemia (<70 mg/dL) 1 0,0%
Peso Incremento peso 2.668 40,0%
Totale 6.674 100,0%
Tabella III: Distribuzione degli avvisi clinici rilasciati per area di anomalia (e relativo dettaglio).
PAS: pressione arteriosa sistolica; PAD: pressione arteriosa diastolica.

Tassi di copertura e frequenza di valori fuori range

La sistematicità con cui il sistema Doctor Plus® Nephro raccoglie le informazioni fornisce l’opportunità di valutare altri due indicatori: i) il tasso di copertura, ossia il rapporto tra il numero di misure raccolte dal sistema e il numero di giorni di permanenza nel sistema (idealmente un tasso di copertura pari al 100% si realizzerebbe se ogni giorno il dato riguardante un certo parametro vitale fosse misurato dal paziente e inviato al centro di raccolta dati); ii) la frequenza di valori fuori range, ossia il rapporto tra il numero di valori “anomali” (che attivano un avviso) e il numero delle misurazioni effettuate. La Figura 2 mostra i tassi di copertura e la frequenza di valori fuori range nella popolazione in studio. Nel complesso, è stata registrata una copertura di circa il 60% dei giorni per quanto riguarda la pressione arteriosa; in media i pazienti hanno misurato la pressione (e inviato i dati a sistema) un po’ più frequentemente di un giorno sì e un giorno no. Un valore del 60% denota una sufficiente diligenza del paziente nel controllare il proprio stato di salute e di aderenza al programma, soprattutto se si considera il dato confrontandolo con la permanenza dei pazienti nel programma e la frequenza quotidiana teorica di rilevazione. Il tasso di anomalie pressorie è risultato molto più elevato per la pressione arteriosa diastolica (PAD) che per la pressione arteriosa sistolica (PAS). Infine, il tasso di misurazione di ossigeno è risultato nettamente più basso rispetto a quello di PAD e PAS. Tuttavia, anche in questo caso una copertura di circa il 21% implica che, mediamente, è stata effettuata almeno una misurazione settimanale.

Tassi di copertura e frequenza di valori fuori range dei principali parametri di monitoraggio.
Figura 2: Tassi di copertura e frequenza di valori fuori range dei principali parametri di monitoraggio. PAS: pressione arteriosa sistolica; PAD: pressione arteriosa diastolica.

Qualità di vita e consumo di risorse

Per N=18 pazienti è stato possibile effettuare una valutazione degli outcome di qualità di vita e di consumo di risorse durante il periodo di osservazione. La Tabella IV fornisce un confronto tra i dati (es. punteggi, numero di ricoveri, etc.) durante la prima visita (effettuata tra il 2017 e il 2018) e l’ultima visita (effettuata tra il 2019 e il 2021). Gli outcome riguardano i questionari di qualità di vita SF-12 (12-Item Short Form Survey) e EQ-5D (EuroQoL, 5 dimensioni), la rilevazione di ricoveri, accessi al pronto soccorso, perdita di produttività, e soddisfazione per il servizio.

È interessante osservare che, nel complesso, i punteggi di qualità di vita si sono mantenuti stabili nel corso del tempo e nessuna delle (modeste) differenze riscontrate su alcuni item è risultata statisticamente significativa. Anche i livelli di soddisfazione del servizio si sono attestati su valori elevati sin dall’inizio (prima visita), e si sono mantenuti tali nel corso degli anni (ultima visita). Si è infine osservato un trend di miglioramento, alla fine dell’osservazione rispetto all’inizio, seppur non significativo, in alcuni outcome, quali ad esempio la percezione dello stato di salute nel questionario EQ-5D, la riduzione degli accessi in pronto soccorso e in ospedale, come anche il numero di giornate lavorative perse per sé o per un proprio familiare, a conferma del fatto che il telemonitoraggio ha un potenziale di ottimizzazione del beneficio per il paziente e risparmio di risorse.

Questionario Domanda Scala N pazienti Valore medio p*
Prima visita Ultima visita
SF12 1 – Stato generale salute Da 1=scadente
a 5=eccellente
18 2,67 2,67 1,00
2 – La salute limita nelle attività di moderato impegno fisico? Da 1=parecchio
a 3=per nulla
18 2,11 2,22 0,54
3 – La salute limita nel salire qualche piano di scale? Da 1=parecchio
a 3= per nulla
18 2,33 2,11 0,10
4 – [ultime 4 sett] Salute fisica limita sul lavoro o nelle attività quotidiane? % pazienti che rispondono “Sì” 18 39% 50% 0,50
5 – [ultime 4 sett] Salute fisica limita alcuni tipi di lavoro o di altre attività? % pazienti che rispondono “Sì” 18 33% 44% 0,49
6 – [ultime 4 sett] Stato emotivo limita sul lavoro o nelle altre attività quotidiane? % pazienti che rispondono “Sì” 18 22% 22% 1,00
7 – [ultime 4 sett] Stato emotivo determina cali di concentrazione sul lavoro o in altre attività? % pazienti che rispondono “Sì” 18 17% 17% 1,00
8 – [ultime 4 sett] Il dolore ostacola il lavoro abituale sia in casa che fuori? Da 1=moltissimo
a 5=per nulla
18 4,39 4,06 0,29
9 – [ultime 4 sett] Per quanto tempo si è sentito calmo e sereno? Da 1=mai
a 6=sempre
18 4,28 3,78 0,15
10 – [ultime 4 sett] Per quanto tempo si è sentito pieno di energia? Da 1=mai
a 6=sempre
18 3,33 3,28 0,89
11 – [ultime 4 sett] Per quanto tempo si è sentito scoraggiato e triste? Da 1=mai
a 6=sempre
18 5,00 5,11 0,77
12 – [ultime 4 sett] Per quanto tempo la salute fisica o lo stato emotivo hanno interferito nelle attività sociali? Da 1=mai
a 5=sempre
18 4,06 4,11 0,86
OSP Grassi – 7 1 – [ultimi 4 mesi] Numero accessi al pronto soccorso o ricoveri

N/accessi

in 4 mesi

18 0,22 0,17 0,67
2 – [ultimi 4 mesi] Numero visite specialistiche NON programmate

N/visite

in 4 mesi

18 0,39 0,17 0,22
3 – [ultimi 4 mesi] Numero giorni lavorativi persi (paziente o caregiver)

N/giorni

in 4 mesi

18 2,67 2,06 0,29
4 – Soddisfazione del servizio di monitoraggio della sua patologia Da 1=non soddisfatto
a 5=moltissimo
18 4,22 3,94 0,17
5 – Quanto sarebbe soddisfatto di continuare con l’attuale forma di trattamento? Da 1=non soddisfatto
a 5=moltissimo
18 4,50 4,50 1,00
6 – Raccomanderebbe la sua forma di trattamento? % pazienti che rispondono “Sì” 18 94% 94% 1,00
7 – Quanto la rassicura sapere di poter contare
sul Centro Servizi?
Da 1=non mi rassicura
a 5=moltissimo
18 4,67 4,56 0,50
EQ-5D 1 – Attuale livello di gravità riguardo la mobilità Da 1=molto grave
a 3=nessuno
18 2,94 2,94 1,00
2 – Attuale livello di gravità riguardo la cura personale Da 1=molto grave
a 3=nessuno
18 2,94 2,94 1,00
3 – Attuale livello di gravità riguardo le attività usuali? Da 1=molto grave
a 3=nessuno
18 2,89 2,89 1,00
4 – Attuale livello di gravità riguardo il dolore o disagio? Da 1=molto grave
a 3=nessuno
18 2,72 2,78 0,67
5 – Attuale livello di gravità riguardo l’ansia o la depressione? Da 1=molto grave
a 3=nessuno
18 2,89 2,94 0,58
 6 – Da una scala da 0 a 100, attualmente come percepisce il suo stato di salute? Da 0=peggiore
a 100=migliore
18 69,9 78,7 0,07
Doctor Plus Nephro-7 1 – [ultimi 4 mesi] Numero accessi al pronto soccorso o ricoveri N/accessi in 4 mesi 18 0,28 0,06 0,26
2 – [ultimi 4 mesi] Numero visite specialistiche NON programmate N/visite in 4 mesi 17 0,00 0,06 0,33
3 – [ultimi 4 mesi] Numero giorni lavorativi persi (paziente o caregiver) N/giorni in 4 mesi 17 1,94 0,00 0,16
4 – Soddisfazione del servizio di monitoraggio della sua patologia Da 1=non soddisfatto
a 5=moltissimo
18 3,94 3,94 1,00
5 – Quanto sarebbe soddisfatto di continuare con l’attuale forma di trattamento? Da 1=non soddisfatto
a 5=moltissimo
18 4,11 4,11 1,00
6 – Raccomanderebbe la sua forma di trattamento ad altri? % pazienti che rispondono “Sì” 18 100% 100% 1,00
7 – Quanto la rassicura sapere di poter contare sul Centro Servizi? Da 1=non mi rassicura
a 5=moltissimo
18 3,94 3,83 0,54
Tabella IV: Confronto degli outcome di qualità di vita, soddisfazione del servizio e consumo di risorse, tra la prima e l’ultima visita.
*t-test per dati appaiati per i punteggi numerici; test delle proporzioni per dati binari (sì/no).
EQ-5D, EuroQoL 5 dimensioni; SF, 12-Item Short Form Survey.

Benefici attribuibili al servizio di videochiamata

Un sottogruppo di pazienti inseriti nel programma Doctor Plus® Nephro (N=16) ha beneficiato, nell’arco temporale compreso tra luglio 2020 e gennaio 2022, in occasione della pandemia COVID-19, di un servizio di videovisita attraverso una videochiamata a integrazione del piano convenzionale di monitoraggio. Per questo sottogruppo di pazienti, è stato possibile effettuare un confronto tra il periodo precedente all’implementazione del servizio e quello successivo, per una serie di indicatori, tra cui: i) qualità di vita (misurata con questionario EQ-5D e percezione dello stato di salute con scala analogico-visuale, VAS); ii) consumo di risorse sanitarie (accessi al pronto soccorso, ricoveri e visite specialistiche non programmate negli ultimi 4 mesi) iii) perdita di giorni lavorativi negli ultimi 4 mesi; iv) livello di soddisfazione del servizio.

Dai risultati delle analisi preliminari, è emersa una sostanziale sovrapponibilità tra il periodo precedente e successivo all’implementazione della videochiamata per quanto riguarda la qualità di vita e per il livello di soddisfazione del servizio. Tuttavia, sono stati registrati dei trend interessanti per quanto attiene gli altri indicatori. Ad esempio, il punteggio VAS associato allo stato di salute è aumentato nel periodo di video-visita (81,1 su 100), rispetto al periodo precedente (70,0). Al contrario, il tasso di accesso a pronto soccorso e di ricovero è risultato inferiore nel periodo di video-visita (0,07 episodi in 4 mesi), rispetto al periodo precedente (0,5 episodi in 4 mesi). Infine, il numero di giornate lavorative perse è risultato nullo nel periodo di video-visita (0 giorni lavorativi persi in 4 mesi) rispetto al periodo precedente (3,6 giorni lavorativi persi in 4 mesi). In definitiva, pur essendo questi risultati preliminari, basati su una casistica piuttosto limitata, e non idonei a un confronto statistico vero e proprio, vanno tutti nella direzione di un potenziale vantaggio per la salute del paziente e per la riduzione dei costi di gestione della malattia acuta.

 

Discussione

La presente analisi costituisce un aggiornamento di una prima indagine, condotta nel 2020 [23]. Rispetto alla precedente analisi, è stata considerata una casistica più grande e un orizzonte temporale più ampio. L’ulteriore novità di questa analisi è rappresentata dall’opportunità di aver testato, sebbene in modo preliminare, l’impatto della televisita sulla qualità di vita del paziente e sui costi diretti e indiretti. Sebbene la maggior parte delle analisi non siano comparative (rispetto, per esempio, a un gruppo di non intervento), è ugualmente possibile trarre delle importanti conclusioni: i) un programma di monitoraggio remoto come Doctor Plus® Nephro consente un efficiente controllo dei pazienti in dialisi domiciliare; ii) i risultati osservati sono in linea con una serie di studi osservazionali che hanno confermato la fattibilità di implementazione e i benefici di questi programmi [2428].

Nella presente analisi, sono stati monitorati i parametri vitali di pazienti sino a un massimo di circa 5 anni. I risultati mostrano che i profili dei parametri monitorati sono molto stabili nel tempo, con valori medi centrati sulla normalità e una frequenza delle oscillazioni rispetto ai valori medi piuttosto contenuta, a testimonianza del fatto che, nel caso di un’anomalia (ad esempio un aumento ponderale, oppure un picco pressorio), il sistema attiva una serie di interventi che raggiungono il paziente in maniera precoce. Questa tempestività garantisce un ottimale stato di salute del paziente, che allo stesso tempo si sente rassicurato, vicino al proprio medico curante, e pertanto incentivato a continuare il suo percorso di dialisi domiciliare.

In totale, il sistema ha rilasciato poco meno di 2 avvisi per paziente/giorno. Se escludiamo gli avvisi di mancata misurazione, sicuramente importanti, ma non necessariamente associabili a un peggioramento delle condizioni di salute del paziente, il sistema ha rilasciato 0,73 avvisi per paziente/giorno, che equivale, approssimativamente, a circa 5 segnalazioni in una settimana. Un sistema così presente è capace di intercettare anche minime variazioni dei parametri vitali e innescare una cascata di interventi che possono contenere il problema di salute in maniera tempestiva, riducendo così il rischio di accadimento di episodi più severi, da gestire in un setting acuto ospedaliero.

In aggiunta, i dati di soddisfazione per il servizio e di qualità di vita riportata dai pazienti certificano la bontà del programma, che incontra i bisogni dei pazienti dializzati. In questo contesto, il servizio di televisita, oltre ad avere incontrato i bisogni dei pazienti, sembra aver consentito un risparmio sia in termini di costi diretti (riduzione degli accessi alle strutture ospedaliere per potenziali complicanze), che di costi indiretti (riduzione del numero di giorni di lavoro persi dai pazienti o dai caregiver per recarsi verso il luogo di cura).

Nella sua semplicità, questa analisi offre dati sugli effetti del monitoraggio, quali il miglioramento della qualità di vita dei pazienti, e il potenziale contenimento dei costi. Tali dimensioni sono cruciali per garantire l’efficienza di un programma come Doctor Plus® Nephro, ma non sono gli unici vantaggi di sistema, come evidenziato in maniera esaustiva in altre pubblicazioni [29]. Se potenziati e affinati, i programmi di monitoraggio remoto possono consentire la realizzazione di vere e proprie piattaforme educazionali che mantengono il paziente informato sulle possibilità di cura e motivato a continuare la terapia. Questi programmi incontrano poi l’obiettivo decennale del Servizio Sanitario Italiano, solo parzialmente raggiunto, di transizione di gestione della cronicità dall’ospedale al territorio attraverso una maggiore capacità di raggiungere il paziente, piuttosto che richiedergli di raggiungere il luogo di cura. Questo obiettivo, storicamente perseguito “a macchia di leopardo” dalle amministrazioni sanitarie, è tornato, in epoca COVID-19, a essere una delle sfide più importanti in Sanità.

In ultimo, la possibilità di utilizzare l’enorme mole di dati longitudinali creando delle vere e proprie banche dati utili per indagini di outcome (compliance alle terapie croniche, analisi di outcome, etc.) con uno sforzo relativamente modesto (ormai diversi sistemi sono dotati di connettività – ad esempio Bluetooth) consente di ridurre il problema di dover trasferire dati manualmente, riducendo così anche l’errore di data entry.

 

Conclusioni

Alla luce dei risultati ottenuti, possiamo ritenere che il telemonitoraggio, e in particolare il servizio Doctor Plus® Nephro, sia uno strumento utile per un Centro di Nefrologia nel gestire i pazienti in dialisi domiciliare e possa essere di supporto per affrontare con maggiore consapevolezza e serenità il trattamento domiciliare, migliorando la soddisfazione dei pazienti e dei loro caregiver, in aggiunta ai risultati clinici e sociali.

 

Bibliografia

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Efficacy of sustained low-efficiency dialysis in the management of topiramate intoxication: case report

Abstract

Guidelines on the use of dialysis treatment in patients with chronic kidney disease (CKD) and TPM (Topiramate) intoxication are controversial. A 51-year-old man with epilepsy and CKD was carried to our emergency department for dysuria and sickness. He chronically assumed TPM 100 mg 3/day. Creatinine level was 2.1 mg/dL, blood urea nitrogen 70 mg/dL, and inflammation indexes were increased.

We started empirical antibiotic therapy and rehydration. The day two he had diarrhea and an acute insurgence of dizziness, confusion, and bicarbonate levels reduction. Brain CT resulted negative for acute events. During the night his mental status worsened, and urinary output results were about 200 mL in 12h. EEG showed desynchronized brain bioelectric activity. Thereafter, there was an episode of seizure and then anuria, hemodynamic instability, and loss of consciousness. Creatinine value was 5.39 mg/dL with a serious metabolic acidosis non-anion gap. We decided to start 6-hours Sustained Low Efficiency Hemo-Dia-Filtration (SLE-HDF). We assisted in the recovery of consciousness and later in the improvement of kidney function after 4 hours of treatment. TPM levels before SLE-HDF resulted in 123.1 µg/mL. At the end of treatment resulted in 30 µg/mL. To our knowledge, this is the first report of TPM involuntary intoxication in a patient affected by CKD who survived such a high TPM concentration treated with renal replacement therapy. SLE-HDF resulted in moderate elimination of TPM and acidemia resolution, continuous monitoring patient’s vital parameters in relation to his hemodynamic instability, since blood flow and dialysate flow are lower than conventional hemodialysis.

Keywords: Intoxication, Sustained Low-efficiency dialysis, hemodialysis, metabolic acidosis, continuous venovenous haemofiltration

Introduction

Topiramate (TPM) is an anticonvulsant agent indicated according to American Academy of Neurology (AAN) guidelines as an adjunct therapy for the treatment of focal and mixed seizures, Lennox-Gastaut syndrome, and as monotherapy for refractory generalized tonic-clonic seizures in adults and children. At steady-state concentration, renal clearance of this drug is 1.02 L/h and its elimination half-life (T1/2) varies from 20 to 30 h. In all species, TPM is predominantly excreted unchanged in the urine [1].

Guidelines on the use of dialysis treatment in patients with chronic kidney disease and topiramate intoxication are controversial. We describe a case of topiramate overdose treated with sustained low-efficiency dialysis (SLED). 

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Thrombophilic study in dialysis patients

Abstract

Chronic kidney disease is a complex phenotype that results from the association of underlying kidney disease and environmental and genetic factors. In addition to the traditional risk factors, genetic factors are involved in the etiology of renal disease, including single nucleotide polymorphisms which could account for the increased mortality from cardiovascular disease of our hemodialysis patients. The genes that influence the development and rate of progression of kidney disease deserve to be better defined. We have evaluated the alterations of thrombophilia genes in hemodialysis patients and in blood donors and we have compared the results obtained. The objective of the present study is to identify biomarkers of morbidity and mortality, which allow us to identify patients with chronic kidney disease at high risk, thanks to which it is possible to implement accurate therapeutic strategies and preventive strategies that have the objective of intensifying controls in these patients.

Keywords: single nucleotide polymorphisms, thrombophilia panel, biomarkers of mortality, omic sciences, chronic kidney disease, hemodialysis

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Introduzione

La malattia renale cronica è definita come una progressiva ed irreversibile perdita della funzione renale, evidenziata con un GFR stimato al di sotto di 60 ml/min/1,73 m2, con la persistente presenza di manifestazioni che sono suggestive di danno renale (proteinuria, sedimento urinario attivo, danni istologici, anormalità strutturali o storia di trapianto renale) o con entrambi, presenti da più di tre mesi [1].

La malattia renale cronica è da sempre considerata un problema di salute pubblica mondiale che richiede un’importante assistenza e significativi oneri economici. È noto che ad una riduzione del GFR fa seguito un incremento degli eventi cardiovascolari, delle ospedalizzazioni e complessivamente della mortalità [2]. La prevalenza della malattia renale cronica varia a seconda delle aree geografiche e per lo più varia tra il 10% e il 20 %, percentuale che aumenta gradualmente soprattutto nei paesi sviluppati [3, 4]. Questo trend potrebbe essere attribuito all’aumentato invecchiamento della popolazione a livello globale [5], oltre che all’incremento di patologie come il diabete mellito, l’ipertensione e l’obesità [6].

Nonostante i miglioramenti tecnologici in ambito dialitico, il tasso di mortalità dei pazienti in emodialisi è molto alto, soprattutto a causa delle patologie cardiovascolari, ma non solo [7]. Recenti studi dimostrano che i fattori genetici come i polimorfismi dei singoli nucleotidi influenzano significativamente la risposta immune, i livelli dei markers infiammatori, così come la prevalenza dell’aterosclerosi in questo gruppo di pazienti [8].

 

Ruolo dei polimorfismi dei singoli nucleotidi

Come accade in altre patologie multifattoriali, anche i fattori genetici sono coinvolti nella patogenesi della malattia renale. In questo contesto sono stati individuati, nei soggetti in emodialisi, diversi polimorfismi di singoli nucleotidi (SNPs), caratterizzati dalla variazione di una singola coppia di basi nella sequenza del DNA e alcuni studi hanno dimostrato l’influenza di questi SNPs sul rischio cardiovascolare nei pazienti in emodialisi [9].

Le scienze omiche, negli anni, stanno cominciando a dare grandi risultati. Queste sono discipline che permettono di indagare le diverse classi di componenti biologiche e comprendono la genomica, ovvero lo studio dell’intero set di geni, la trascrittomica o lo studio dei livelli di mRNA, la proteomica, ovvero lo studio della traduzione proteica e la metabolomica o lo studio dell’insieme dei metaboliti [10]. La genomica e lo studio dei polimorfismi dei singoli nucleotidi sono utili nella diagnosi di condizioni predisponenti a fatali eventi tromboembolici e nel determinismo di varianti genetiche correlate alla morte improvvisa come ad esempio la sindrome correlata all’allungamento congenito del tratto QT [11, 12]. I polimorfismi dei singoli nucleotidi possono interessare le regioni non codificanti che alterano la regione del promoter, introni o la sequenza trailer che si trova a valle della sequenza codificante, oppure possono interessare le regioni codificanti ed in questo caso alterano la sequenza degli esoni.

 

Materiali e metodi

Sono stati arruolati 31 pazienti in trattamento emodialitico (di cui 21 di sesso maschile e 10 di sesso femminile) e 31 soggetti donatori di sangue (di cui 22 soggetti di sesso maschile e 9 di sesso femminile). Nei nostri pazienti dializzati abbiamo riscontrato un aumento dei valori di omocisteina nel 75 % dei casi (23 pazienti su 31); questo dato lo abbiamo messo in relazione alla tipologia di filtro utilizzato e alla metodica dialitica usata. Altresì abbiamo riscontrato un aumento dei valori medi della mioglobina a prescindere dal filtro e dalla metodica utilizzati e valori di catene k/λ quasi sempre nel range di normalità (Tabella 1). Considerando che l’iperomocisteinemia spesso è associata a mutazioni del gene MTHFR abbiamo analizzato in questi pazienti i geni del pattern trombofilico riscontrando delle anomalie rispetto ai soggetti donatori.

  AN 69 ST1,6/1,6

AFBK

n. pz 6

Helixone

Plus/1,8

HDF online

n. pz 8

Poliariletersulfone

400/1,7

HD

n. pz 2

Helixone plus/2,2

HDF online

n. pz 3

Polynephron

19 H/1,9

HDF online

n. pz 6

Polynephron 17 H/1,7

HDF online

n. pz 3

Polynephron 21 H/2,1

HDF online

  n. 1 pz

AN 69

ST 2,2/2,2

AFBK

n. 2 pz

OMOCISTEINA

(vn 15-30)

(min-max)

34,6

 

(9-58)

53,8

 

(22-96)

29,5

 

(22-37)

34,3

 

(19-53)

56

 

(26-100)

52

 

(39-76)

15 34,5

 

(9-60)

MIOGLOBINA

(vn 25-72)

(min-max)

149,2

 

(86,7-306)

216,2

 

(142-385)

272

 

(173-371)

120,3

 

(115-126)

280,1

 

(203-363)

112

 

(85-137)

136 220,5

 

(143-298)

Catene kappa/lamda

(vn<1350/723)

Catene K (min-max)

Catene λ (min-max)

847,5/594

 

(630-1570)

(363-1070)

1052/534

 

(545-1720)

(257-785)

1181/571

 

(832-1530)

(400-742)

828/512,3

 

(792-889)

(443-637)

750,6/434,6

 

(458-1080)

(251-734)

667/362,3

 

(375-960)

(160-481)

1080/911 813,5/358,5

 

(743-884)

(252-465)

Tabella 1: Valori medi di omocisteina, mioglobina e catene k/λ nei pazienti dializzati.

 

Risultati dello studio

Abbiamo esaminato le principali mutazioni e polimorfismi interessanti i geni dei fattori della coagulazione (Fattore V, Fattore II e Fattore XIII) (Grafico 1), della metilentetraidrofolato reduttasi (MTHFR) (Grafico 2) e della cistationina beta-sintetasi (CBS) di cui non si è registrata nessuna mutazione, della Glicoproteina IIIa piastrinica (GP IIIa) dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) e dell’apolipoproteina E per i quali emergono dati sovrapponibili tra i due gruppi di pazienti, dell’inibitore dell’attivazione del plasminogeno (PAI-1) dell’angiotensinogeno (AGT) del recettore dell’angiotensina II (ATR-1) e del Beta Fibrinogeno (FGB) (Grafico 3), in 31 pazienti emodializzati e i risultati sono stati messi a confronto con 31 soggetti donatori.

La tecnica utilizzata è stata quella dell’amplificazione delle sequenze bersaglio, dopo l’isolamento del DNA, con successiva ibridazione inversa su striscia e rivelazione colorimetrica, ed il kit impiegato è stato il CVD 14.

Grafico 1: Mutazioni dei fattori della coagulazione. 
Grafico 1: Mutazioni dei fattori della coagulazione.

Grafico 2: Mutazioni del gene MTHFR.

Grafico 2: Mutazioni del gene MTHFR.
Grafico 2: Mutazioni del gene MTHFR.

 

Grafico 3: Mutazioni del gene ATR-1, AGT, FGB-455 e PAI 1.
Grafico 3: Mutazioni del gene ATR-1, AGT, FGB-455 e PAI 1.

 

Discussione

Analizzando i dati raccolti è emerso nei dializzati un aumento della variante T del gene AGT. Molti studi hanno dimostrato che mutazioni dei geni RAAS e i loro polimorfismi causano l’insorgenza di una maggiore suscettibilità a svariate malattie come l’ipertensione, il diabete mellito tipo 2, la malattia renale cronica allo stadio terminale [13]. Il gene AGT è considerato uno dei geni componenti di RAAS che include oltre ad AGT anche ACE, ACE2, AGTR1 (recettore tipo 1 dell’angiotensina II), AGTR2 (recettore tipo 2 dell’angiotensina II) e la renina (REN) [14]. Questo gene consiste di 4 introni e cinque esoni che sono localizzati sul braccio lungo del cromosoma 1. Come parte di RAAS codifica per 485 aminoacidi. Sono stati studiati due missense SNP del gene AGT (SNPs; l’rs699, Met268Thr ovvero M268T e l’rs4762, Thr207Met ovvero T207M) [15]. L’rs699 (M268T) precedentemente noto come M235T è un missense polimorfismo sull’esone 2 che codifica per la variante treonina (l’aminoacido metionina è sostituito dall’aminoacido treonina nella posizione 235) che è associata ad aumentati livelli di angiotensinogeno.

Recentemente è stata indagata, per dimostrarne il coinvolgimento nell’ESRD, la relazione tra il polimorfismo dei geni RAAS (determinante un’aumentata concentrazione dell’angiotensinogeno) e l’insufficienza renale cronica allo stadio terminale [16]. A causa dell’aumentata attività di RAAS, dopo l’induzione dell’angiotensina II iniziano la vasocostrizione e la sintesi dell’aldosterone che portano all’espansione del volume plasmatico e all’ipertensione. Il RAAS è sempre stato fortemente implicato nella patogenesi dell’ipertensione essenziale, delle patologie cardiovascolari e dell’insufficienza renale progressiva. RAAS gioca un ruolo centrale nella regolazione della pressione arteriosa, del metabolismo del sodio e dell’emodinamica renale, con le sue azioni mediate principalmente dall’angiotensina II [17]. L’angiotensina II può influenzare anche il metabolismo del glucosio attraverso dei meccanismi a cascata che interessano l’attivazione del segnale insulinico, l’adipogenesi, la circolazione sanguigna e lo stress ossidativo [18]. L’angiotensina II svolge un importante ruolo nei processi di rimodellamento tissutale, promuovendo la sintesi e la deposizione delle proteine della matrice extracellulare in diversi organi come il cuore, i vasi ed il rene, favorendo la fibrosi a sua volta responsabile del danno d’organo cardiovascolare e renale [19, 20].

Recenti studi hanno dimostrato la correlazione tra la presenza della variante rs699 del gene AGT con la cardiopatia ischemica [21] e l’arteriopatia periferica [22]. Alcuni studi suggeriscono che il polimorfismo M235T (genotipo TT) potrebbe essere un bio-marcatore utile per lo screening degli individui suscettibili all’infarto del miocardio, almeno per quanto riguarda la popolazione asiatica [23]. Studi effettuati su popolazione giapponese [24], cinese [25], italiana [26] e spagnola [27] rivelano una significativa associazione tra M235T e l’infarto del miocardio. Altri studi non hanno osservato tale associazione [28] e ciò potrebbe essere dovuto alle varianti geografiche e all’etnia, oppure perché i gruppi di pazienti selezionati non erano appropriati per gli studi genetici. Il polimorfismo del gene ATR1 (recettore tipo 1 dell’angiotensina II) è stato anch’esso analizzato per spiegare l’associazione con il tasso di progressione della malattia renale. Nei nostri pazienti è stato dimostrato un aumento del polimorfismo dell’ATR1 in eterozigosi A/C.

In letteratura sono presenti alcuni studi che indicano che la presenza dell’allele C polimorfico dell’ATR1 (genotipo AC/CC) potrebbe essere associata a più rapido peggioramento della funzione renale [29]. Altro polimorfismo da noi studiato è quello del gene PAI-1. PAI-1 è una serina proteasi con feedback negativo sulla fibrinolisi grazie al legame con l’attivatore del plasminogeno tissutale (tPA) di cui ne inibisce l’attivazione. Elevati livello di questo inibitore sono stati associati ad un maggior rischio trombotico sia di tipo arterioso (infarto miocardico e malattia coronarica) che venoso (tromboembolismo) specie nei soggetti fumatori ed ipertesi [30]. Il polimorfismo PAI-1 4G/5G è significativamente associato ad alti livelli di omocisteina soprattutto nei giovani pazienti con trombosi del seno venoso cerebrale [31]. Nei nostri pazienti dializzati è stato riscontrato un aumento dei casi del polimorfismo del gene PAI 4G/5G. I pazienti con trombosi hanno principalmente uno squilibrio tra i sistemi di coagulazione e di fibrinolisi e questo squilibrio è spesso attribuito ad alti livelli di espressione e di attività del gene PAI-1 [32]. Il polimorfismo del gene PAI-1 4G/5G è associato ad alti livelli di PAI-1 nel plasma. Diversi studi hanno valutato la relazione tra il polimorfismo PAI-1 4G/5G ed il rischio di trombosi venosa [33]. È stato dimostrato altresì che il polimorfismo 4G/5G del gene PAI-1 potrebbe essere considerato come un fattore che possa portare ad una maggiore suscettibilità al tromboembolismo venoso soprattutto nei pazienti con altri disordini genetici del pattern trombofilico [34].

Il tromboembolismo venoso è la terza maggiore causa di malattie cardiovascolari e di morte e rappresenta un problema sociale e medico rilevante per la sua alta frequenza. Il tromboembolismo venoso può essere prevenuto e trattato; per tale motivo la ricerca dei fattori di rischio è un obiettivo importante [35]. Varianti di geni che determinano un effetto pro-coagulante giocano un ruolo importante in condizioni di ipercoagulabilità. Oltre alle note varianti dei geni con attività protrombotica (fattore V di Leiden, MTHFR C677T) vi sono altre varianti che giocano un ruolo in alcune forme di trombosi venosa che includono il Fattore V H1299R, MTHFR A1298C, Fattore XIII e l’FGB 455 G>A [36].

Nei nostri pazienti dializzati è stato riscontrato anche un aumento del polimorfismo FGB-455 G/A in eterozigosi. Diversi studi hanno dimostrato che tale fattore potrebbe essere un predittore suscettibile di ictus ischemico [37]. Nei nostri pazienti emodializzati è stato riscontrato un aumento anche delle mutazioni a carico del gene MTHFR e la più comune è la mutazione C677T che potrebbe essere responsabile dell’iperomocisteinemia [38]. Vi è una chiara evidenza di iperomocisteinemia e mortalità cardiovascolare ed eventi aterotrombotici in pazienti in emodialisi [39, 40]. La malattia renale cronica rappresenta un fattore di rischio accertato per tromboembolismo (TE) arterioso e venoso. Mentre il rischio di TE risulta essere di 2,5 volte più alto nei pazienti con IRC moderata, non in dialisi, rispetto alla popolazione normale, il rischio aumenta di 5,5 volte nei pazienti con severa insufficienza renale [41]. Le complicanze trombotiche sono descritte in più del 25% dei pazienti che si sottopongono a dialisi [42] e sono a carico soprattutto dell’accesso vascolare che rappresenta l’ancora di salvezza nei pazienti in dialisi ed il suo malfunzionamento è associato ad una incrementata morbidità, mortalità e ad elevati costi. Numerosi studi sono stati pubblicati sull’associazione tra trombofilia acquisita/congenita e complicanze dell’accesso vascolare e i risultati sono stati contrastanti, ovvero alcuni studi hanno suggerito la loro significativa associazione [43], mentre in altri questa associazione non è stata documentata [44, 45]. Nel 2005 Knoll e i suoi collaboratori hanno dimostrato in uno studio prospettico canadese che 107 dei 419 pazienti in emodialisi arruolati hanno sviluppato una trombosi dell’accesso vascolare e la percentuale di trombosi aumentava nei pazienti che avevano di base una condizione di trombofilia [46]. I dati di questo studio sono in linea con i risultati ottenuti da Klamroth in Germania e con quelli documentati su pazienti svedesi [47, 48]. Le discrepanze sono principalmente dovute alla tipologia di studi differenti (retrospettivi versus prospettici), al fatto che questi studi sono stati eseguiti su piccoli campioni di pazienti, all’assenza di gruppi di controllo e al fatto che sono stati condotti su differenti fattori di rischio trombofilici. Sono sicuramente necessari studi di coorte prospettici, multicentrici, ampi, per dimostrare il ruolo della trombofilia nella trombosi dell’accesso vascolare.

Per quanto riguarda lo stato di ipercoagulabilità presente prima del trapianto renale, questa condizione può essere considerata uno dei maggiori fattori di rischio per sviluppare eventi immediati trombotici post-trapianto. Il trapianto renale può correggere con successo uno stato di ipercoagulabilità acquisita nei pazienti in emodialisi. Screening pre-trapianto per i fattori correlati all’ipercoagulabilità sono necessari per prevenire eventi protrombotici post-trapianto e sono raccomandati nei pazienti che hanno in prospettiva la possibilità di essere sottoposti a un trapianto renale [49]. Per concludere, la trombofilia congenita non è da considerare un fattore di rischio per lo sviluppo di trombosi nei pazienti con sindrome nefrosica [50], ma anche a tal riguardo sarebbero necessari ulteriori studi.

 

Conclusioni

Nonostante gli sviluppi e i miglioramenti delle tecniche dialitiche, i pazienti con malattia renale cronica allo stadio terminale continuano ad avere un aumento marcato della morbidità e mortalità cardiovascolare. Recentemente molto interesse è stato focalizzato sul ruolo dei fattori di rischio cardiovascolari non tradizionali come l’infiammazione, le calcificazioni vascolari e lo stress ossidativo. Recenti studi dimostrano che i fattori genetici, come i polimorfismi, possono influenzare significativamente la risposta immune, come anche la prevalenza dell’aterosclerosi in questi pazienti.

Sembra ipotizzabile che nel prossimo futuro test di DNA prognostici o predittivi possano fornire, alla comunità nefrologica, un più preciso approccio terapeutico e possano aiutarci nel mettere in atto delle adeguate strategie preventive. In definitiva, servono dei biomarker di morbidità e mortalità per identificare tempestivamente i pazienti ad alto rischio, perché l’aumentato rischio cardiovascolare dei nostri pazienti dializzati potrebbe essere messo in relazione, in definitiva, ad un insieme di mutazioni genetiche.

 

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High-flow fistula: a problem not easy to handle

Abstract

High-output cardiac failure is a well-known phenomenon of high-flow fistula in hemodialysis patients. The definition of “high flow” is varied and almost always connected to proximal arteriovenous fistulas (AVF).
High flow access is a condition in which hemodynamics is affected by a greater rate of blood flow required for hemodialysis and this can compromise circulatory dynamics, particularly in the elderly in the context of pre-existing heart disease.
High access flow is associated with complications like high output heart failure, pulmonary hypertension, massively dilated fistula, central vein stenosis, dialysis associated steal syndrome or distal hypoperfusion ischemic syndrome.
Although there is no single agreement about the values of AVF flow volume, nor about the definition of high‐flow AVF, there is no doubt that AVF flow should be considered too high if signs of cardiac failure develop.
The exact threshold for defining high flow access has not been validated or universally accepted by the guidelines, although a vascular access flow rate of 1 to 1.5 l/min has been suggested.
Moreover, even lower values may be indicative of relatively excessive blood flow, depending on the patient’s condition.
The pathophysiology contributing to this disease process is the shunting of blood from the high-resistance arterial system into the lower resistance venous system, increasing the venous return up to cardiac failure.
Accurate and well-timed diagnosis of high flow arteriovenous hemodynamics by monitoring of blood flow of fistula and cardiac function is required in order to stop this process prior to cardiac failure.
We present two cases of patients with high flow arteriovenous fistula with a review of the literature.

Keywords: Blood flow, cardiac failure, vascular access, hemodialysis

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Introduzione

Una insufficienza cardiaca ad alta gittata può essere la conseguenza di svariate condizioni patologiche quali anemia, sepsi, ipertiroidismo, beri beri. Un’altra causa nota, in alcuni pazienti emodializzati, può essere la presenza di una fistola arterovenosa (FAV) in relazione al notevole aumento del flusso dell’accesso vascolare con conseguente eccessivo carico di lavoro cardiaco, insufficienza cardiaca congestizia ed ipertensione polmonare [13].

Come è ben noto, la sindrome uremica è associata ad un aumento della morbilità e mortalità cardiovascolare; il rischio di morte in un paziente emodializzato con insufficienza cardiaca è del 33%, 46% e 57% rispettivamente a 12, 24 e 36 mesi dopo l’inizio della terapia dialitica secondo i dati del Renal Data System statunitense [4]. Un’insufficienza cardiaca congestizia può manifestarsi nel 25-50% dei pazienti emodializzati, in particolare nei pazienti con “fistola artero-venosa ad alto flusso”.

La definizione di “FAV ad alto flusso” è, però, varia e, quasi sempre, collegata a FAV prossimali, nelle quali l’emodinamica è influenzata da un flusso sanguigno che supera di gran lunga quello richiesto per l’emodialisi, compromettendo tutta la dinamica circolatoria, in particolare nei soggetti anziani [5]. Sebbene una velocità di flusso eccessivamente alta sia associata a conseguenze avverse, la capacità di tollerare un flusso elevato è variabile.

Infatti, nei soggetti giovani può essere tollerato un flusso della fistola a riposo fino a 4 l/min senza alcun effetto negativo sull’emodinamica; anche se va considerato che, durante l’esercizio fisico, la gittata cardiaca può raddoppiare o triplicare e quindi il flusso può raggiungere anche 12 l/min con conseguente sovraccarico cardiaco ed ipertensione polmonare [1, 6].

Il termine di “FAV ad alto flusso” non è utilizzato in modo uniforme per i pazienti con i segni di insufficienza cardiaca (edemi periferici, ascite e ipotensione) o per quelli con un flusso ematico della FAV (Qa) >1500-2000 ml/min o quando il rapporto Qa e gittata cardiaca (GC = CO) è > 30% [7].

La Vascular Access Society definisce come FAV ad alta portata un accesso vascolare con valori di 1000-1500 ml/min ed affianca a tale definizione un ulteriore dato, il “ricircolo cardiopolmonare” (RCP), ossia il rapporto tra il flusso della FAV e la portata cardiaca al fine di valutarne l’impatto emodinamico. Quando tale indice è > 20% si può verificare una condizione di rischio di scompenso ad alto output. La prevalenza di questa condizione non è però ben stabilita, poiché molti casi non vengono segnalati e rimangono misconosciuti [1].

Le linee guida KDOQI [8] sottolineano l’importanza di uno stretto monitoraggio (attento esame fisico e determinazione di RCP) ogni 6-12 mesi (o, più frequentemente, in caso di necessità) per gestire precocemente la FAV con alto flusso, evitando complicazioni gravi o irreversibili, quali insufficienza cardiaca ad alta gittata, ipertensione polmonare, stenosi delle vene centrali, ipertensione venosa, degenerazione aneurismatica della FAV e ischemia della mano. Sebbene la soglia per definire l’accesso ad alto flusso non sia stata rigorosamente convalidata né universalmente accettata, è stata indicato dalle linee guida KDOQI un Qa compreso tra 1 e 1,5 l/min o un Qa > 20% della gittata cardiaca. Le linee guida riservano, inoltre, il termine di “insufficienza cardiaca” solo ai pazienti sintomatici e considerano “precursori dello scompenso cardiaco” alcune alterazioni ecocardiografiche quali la disfunzione diastolica, la dilatazione delle cavità cardiache e lo sviluppo di rigurgito valvolare. Inoltre le linee guida non sono d’accordo riguardo all’indicazione chirurgica della riduzione del flusso nei pazienti asintomatici [911].

Va sottolineato, tuttavia, che c’è un elemento di individualità intrinseco alla definizione di flusso elevato della FAV. Infatti, sintomi legati all’ insufficienza cardiaca congestizia si possono sviluppare a valori di Qa anche inferiori; in particolare nei pazienti con cardiopatia sottostante o comorbilità correlate; pertanto secondo le linee guida potrebbe essere di aiuto l’esecuzione di un ecocardiogramma bidimensionale ogni 6-12 mesi.

Le linee guida spagnole suggeriscono nei casi di Qa > 2000 ml/min e/o nei pazienti con ricircolo cardiopolmonare > 30% la riduzione del flusso della FAV (mediante banding o procedure di rivascolarizzazione come la revisione dell’afflusso distale o RUDI) al fine di ridurre il rischio di insufficienza cardiaca ad alta gittata [12].

Le linee guida della Società Europea di Chirurgia Vascolare raccomandano per i pazienti emodializzati con un Qa > di 1500 ml/min un regolare monitoraggio mediante misurazioni del flusso, ecocardiografia e valutazione dei segni clinici di insufficienza cardiaca [13].

È un aspetto di cruciale importanza dell’assistenza al paziente emodializzato fare una diagnosi accurata e precoce della FAV ad alto flusso ed, inoltre, selezionare le procedure più idonee per trattare questa condizione patologica e le sue complicanze; infatti l’insufficienza cardiaca, come evidenziato in letteratura, è potenzialmente reversibile con la riduzione della portata e/o con la chiusura della FAV, sia spontanea per trombosi, che chirurgica dopo trapianto di rene [14, 15].

Nel presente lavoro descriviamo la storia di due pazienti portatori di FAV ad alta portata con revisione della letteratura.

 

Caso clinico 1

Uomo di 45 anni sottoposto a trapianto di rene da donatore cadavere. Dopo rigetto cronico, all’età di 55 anni riprendeva il trattamento emodialitico, utilizzando come accesso vascolare una FAV radio-cefalica sx prossimalizzata, mantenuta pervia, contro il parere dei sanitari, durante tutta la durata (10 anni) di funzionalità del graft.

Alla presa in carico presso il nostro centro, il paziente si presentava asintomatico e con valori di pressione arteriosa nella norma, l’esame obiettivo metteva in evidenza una FAV molto sviluppata con un enorme aneurisma. L’indagine con ecocolordoppler mostrava una dilatazione aneurismatica post-anastomotica a pareti indenni da lesioni; il calcolo della portata risultava di 10 l/min (eseguito in modo automatico dall’ecografo attraverso l’impostazione di 2 parametri: diametro dell’arteria omerale in B-Mode e velocità media calcolata sempre sullo stesso vaso a circa 2 cm dalla piega del gomito secondo le indicazioni delle linee guida) (Fig. 1).

FAV con portata di 10 l/min. 
Figura 1: FAV con portata di 10 l/min.  I parametri necessari per il calcolo della portata della FAV sono: diametro del vaso (arteria omerale) e velocità media del sangue.  Flusso (ml/min) = Area × Velocità media × 60, dove per area si intende l’area di sezione del vaso (cm²) e la velocità media è quella dei globuli rossi (cm/sec) ricavata dal tracciato Doppler nella sede in cui viene misurata l’area del vaso.

L’ecocardiogramma evidenziava ipertrofia concentrica del ventricolo sinistro, dilatazione biatriale, FE pari al 50% e assenza di ipertensione polmonare. Il paziente, dopo un breve periodo in cui è stato sottoposto a stretto monitoraggio, ha finalmente dato il suo consenso al trattamento chirurgico di riduzione dell’aneurisma e della portata della FAV, come concordato dal nefrologo e dal chirurgo vascolare.

Dopo anestesia plessica con carbocaina, è stata eseguita una flebografia dell’arto, tramite venopuntura della vena cefalica arterializzata, per valutare l’eventuale presenza di una stenosi dei vasi venosi centrali, non evidenziabile all’indagine ecocolordoppler. L’esame risultava negativo per stenosi. Pertanto, si procedeva con incisione longitudinale al terzo prossimale-medio dell’avambraccio, veniva isolata l’anastomosi ed il primo tratto del versante venoso dove era presente l’aneurisma (Fig. 2).

Aneurisma in FAV ad alta portata
Figura 2: Aneurisma in FAV ad alta portata. Dopo incisura al terzo prossimale-medio dell’avambraccio è ben visibile l’aneurisma a livello del primo tratto del versante venoso.

Dopo clampaggio dei vasi, è stata eseguita una venotomia longitudinale di circa 8 cm fino all’anastomosi (Fig. 3).

FAV prossimale ad alta portata.
Figura 3: FAV prossimale ad alta portata. Apertura della sacca aneurismatica.

La parete in eccesso della sacca aneurismatica veniva rimossa (Fig. 4), si procedeva a chiusura della parete con sutura continua e riduzione dell’anastomosi stessa (Fig. 5).

FAV prossimale ad alta portata.
Figura 4: FAV prossimale ad alta portata. Resezione con riduzione dell’aneurisma.
Termine intervento dopo aneurismectomia e riduzione del diametro dell’anastomosi.
Figura 5: Termine intervento dopo aneurismectomia e riduzione del diametro dell’anastomosi. Portata FAV attuale circa 2,0 l/min.

Al termine, la portata della FAV, intraoperatoria, si attestava a circa 2,0 l/min. A distanza di circa 8 mesi, il follow-up ecografico confermava la stabilità della portata della FAV (Fig. 6).

Portata FAV post-intervento: 1900 ml/min.
Figura 6: Portata FAV post-intervento: 1900 ml/min. Ecocolordoppler: curva spettrale a bassa resistenza con elevata componente diastolica.

 

Caso clinico 2

Uomo di 60 anni. In anamnesi ipertensione arteriosa, ipotiroidismo, nefrectomia renale sinistra per carcinoma a cellule renali nel 2005. Nel maggio 2017 si evidenziava comparsa di malattia nel rene destro per cui veniva sottoposto ad intervento di nefrectomia. Iniziava trattamento emodialitico con catetere venoso centrale e, successivamente, a giugno 2018, veniva allestito un accesso vascolare prossimale tra l’arteria omerale e la vena cefalica del braccio. La FAV, dopo adeguata maturazione, è stata punta regolarmente e sono stati eseguiti controlli periodici con ecocolordoppler in relazione ad alta portata (circa 4 l/min, con una bocca anastomotica di 5 mm). Nell’aprile 2019, per il riscontro all’ecocolordoppler di una stenosi al terzo medio della vena cefalica arterializzata, eseguiva una angioplastica (PTA).

Ad inizio 2020 il follow-up con ecocolordoppler mostrava un netto incremento della portata (8 l/min) ed un progressivo incremento delle dimensioni di una dilatazione aneurismatica post-anastomosi (Fig. 7).

Immagine B-mode: si apprezza l’anastomosi e l’aneurisma post anastomosi, il diametro dell’arteria omerale è di 9,2 mm.
Figura 7: Immagine B-mode: si apprezza l’anastomosi e l’aneurisma post anastomosi, il diametro dell’arteria omerale è di 9,2 mm.

Si proponeva al paziente la riduzione dell’anastomosi. L’intervento veniva, però, posticipato per oltre un anno per il sopraggiungere dell’emergenza Covid. In seguito ad un controllo ecocardiografico veniva effettuato un ricovero in Cardiologia e sottoposto ad angioplastica (PTCA) + stent medicati (DES) su IVA per riscontro di necrosi settale e severa disfunzione di pompa, in nota insufficienza mitralica e dilatazione biatriale, insufficienza tricuspidale con ipertensione polmonare (PAPS stimata > 65 mmHg).

La situazione clinica del paziente si complicava per una grave emorragia addominale causata dalla ripresa della malattia oncologica con metastasi addominali. Il paziente presentava episodi di flutter/fibrillazione atriale trattati con betabloccante e digitale endovena ed era ipoteso (PA 110/60 mmHg). A settembre 2021 ricovero per l’intervento di riduzione della FAV. Eseguito un esame fisico ed ecocolordoppler prima dell’intervento che metteva in evidenza la presenza di un collaterale a partenza dalla vena cefalica arterializzata di buon calibro (>3 mm) (Fig. 8), si decideva di utilizzare tale collaterale in sede di intervento.

Figura 8: Mega fistola con portata preintervento di 8 l/min.
Figura 8: Mega fistola con portata preintervento di 8 l/min.

In anestesia plessica con carbocaina, veniva eseguita incisione longitudinale in corrispondenza dell’aneurisma che veniva isolato. Si identificava il vaso collaterale da usare per nuovo allestimento di FAV, lo si mobilizzava e si chiudevano dei piccoli rami collaterali. Si lavava con fisiologia eparinata. L’aneurisma era chiuso, a livello prossimale e distale, e resecato. Veniva riconfezionato un nuovo accesso vascolare poco più prossimalmente rispetto al precedente (Fig. 9). L’intervento permetteva una riduzione della portata a meno di 2 l/min. Dopo la riduzione della portata, si assisteva ad un miglioramento del quadro clinico con buon compenso emodinamico, risalita dei valori pressori e riduzione della frequenza cardiaca. A distanza di pochi mesi però, si assisteva al decesso del paziente a causa di una sepsi a partenza da un’ulcera dell’arto inferiore destro.

Figura 9: Rappresentazione schematica di fistola pre- e post-intervento.
Figura 9: Rappresentazione schematica di fistola pre- e post-intervento.

 

Discussione

I casi clinici riportati riassumono le caratteristiche e le complicanze cliniche relative ad una FAV ad alta portata; tale condizione si associa, spesso, a dilatazioni aneurismatiche della vena arterializzata.

Sebbene non ci sia un rapporto causa-effetto chiaramente definito, alta portata e dilatazioni aneurismatiche sono meritevoli di particolare attenzione al fine di evitare quadri clinici più complessi come l’insufficienza cardiaca ad alta gittata con l’aumento del volume telediastolico ventricolare sinistro, l’ipertensione polmonare, le stenosi delle vene centrali e la sindrome ischemica da ipoperfusione distale, ulcerazioni cutanee e rottura. La dilatazione aneurismatica si verifica a causa di una complessa interazione tra fattori biologici che inducono il rimodellamento della parete e fattori fisici come la tensione della parete, in aggiunta all’indebolimento della parete da ripetute venopunture (lesioni tissutali e successiva guarigione) e all’aumento della pressione dell’accesso a causa di una stenosi relativa o assoluta [16]. Le manifestazioni cliniche associate ad un accesso ad alto flusso possono variare da un reperto accidentale asintomatico ad una situazione grave e pericolosa per la vita. Il sospetto di una alta portata della FAV va considerato in ogni paziente con caratteristiche cliniche riassunte nella Tabella 1.

Ipertrofia ventricolare sinistra eccentrica Rimodellamento del muscolo cardiaco con dilatazione delle quattro camere proporzionale al Qa
Insufficienza cardiaca ad alta gittata

Indice cardiaco superiore alla norma o gittata cardiaca elevata.

Sintomi: dispnea a riposo o con vari gradi di sforzo, ortopnea, dispnea parossistica notturna, edema polmonare e/o periferico

Ischemia miocardica Squilibrio avverso tra l’apporto di ossigeno subendocardico e l’aumento della richiesta di ossigeno dovuta all’aumento della gittata cardiaca
Ipertensione polmonare

Aumento della gittata cardiaca dopo creazione di FAV associato ad aumento della pressione arteriosa polmonare che è correlata al Qa.

Sintomi: dispnea progressiva, astenia, sincope e insufficienza cardiaca dx

Ischemia distale

indotta dall’accesso dell’emodialisi

Diminuzione della pressione di perfusione distalmente all’anastomosi FAV

Ischemia sino alla gangrena

Qa spesso elevato, in alcuni casi normale o basso

Diminuzione della clearance della dialisi Elevato ricircolo cardiopolmonare con ridotta efficienza dialitica
Stenosi venosa periferica e centrale

La stenosi del deflusso venoso è il risultato dell’iperplasia neointimale dovuta alla risposta dell’endotelio vasale all’alterazione del flusso sanguigno. Ciò avviene in siti specifici (biforcazione dei vasi, valvole venose, zone curve fortemente angolate all’interno del vaso) la cui anatomia favorisce un flusso sanguigno turbolento con conseguente squilibrio nello shear stress di parete.

Qa eccessivamente alto favorisce lo sviluppo di stenosi centrali

Allargamento aneurismatico dell’accesso (megafistola) Progressivo aumento dei vasi rendendo la FAV diffusamente tortuosa ed ectasica
Tabella 1: Manifestazioni cliniche legate ad una FAV ad alta portata.

La sintomatologia dell’insufficienza cardiaca ad alta gittata dovuta ad una FAV ad alto flusso è varia e caratterizzata da difficoltà respiratoria, palpitazioni, edema agli arti inferiori, inappetenza, ortopnea, dispnea anche per piccoli sforzi e/o dispnea parossistica notturna. La FAV ad alto flusso è una causa frequente di ipertensione polmonare quando la pressione arteriosa polmonare media supera i 25 mmHg a riposo o durante l’esercizio; in genere è asintomatica nei pazienti emodializzati, ma possono essere presenti sintomi come respiro corto, vertigini, svenimento, segni di insufficienza cardiaca destra ed edemi agli arti inferiori. Tale situazione può regredire con la riduzione del flusso e conseguente notevole abbassamento della pressione dell’arteria polmonare; incerto è, invece, un miglioramento della prognosi di vita di questi pazienti.

Nella pratica clinica quotidiana, spesso, non si riesce a trovare una correlazione univoca tra la sintomatologia e l’alto flusso di una FAV e non sono chiare le cause alla base dell’evoluzione di un sovraccarico di volume verso una insufficienza cardiaca conclamata. Le motivazioni sono svariate e legate sia alla tipologia del paziente (sovraccarico di volume, alterato metabolismo calcio-fosforo con calcificazioni arteriose, ipertensione arteriosa ed un aumento del cardiac output secondario all’anemia cronica, oltre alla coesistente presenza di malattie organiche come diabete, aritmie, cardiopatia ischemica o valvulopatie [17]), sia al fatto che la portata ematica di una FAV è legata soprattutto alla sede dell’anastomosi, più alta quanto più prossimale, alle dimensioni della breccia anastomotica (per esempio in una FAV prossimale > 4-6 mm), all’angolazione e al calibro del primo tratto venoso.

Diversi studi hanno dimostrato che, subito dopo la creazione di una FAV, si verifica una istantanea diminuzione delle resistenze vascolari periferiche e, per i successivi sette giorni, un progressivo compensatorio aumento, pari al 10-20% della gittata cardiaca e del 12,7% [18, 19] della massa ventricolare sinistra [20]. Lo sviluppo di una FAV è, quindi, un complesso rimodellamento vascolare venoso, arterioso e della circolazione sistemica con modificazioni dello shear stress di parete, dilatazione delle arterie e delle vene con cambiamenti strutturali della parete vasale [21]. Seppur raramente, sono descritti in letteratura casi di insufficienza cardiaca ad alta gittata “iperacuta” con quadri drammatici, già in sala operatoria, subito dopo l’allestimento di una FAV, tanto da rendere necessaria la legatura dell’accesso per ripristinare la stabilità emodinamica [22].

Basile e colleghi, in uno studio prospettico di riferimento, nel 2008, analizzando nelle FAV distali e prossimali la correlazione tra portata della FAV e cardiac output, hanno dimostrato un elevato valore predittivo dell’alta portata della FAV nel determinare una insufficienza cardiaca ad alta gittata soprattutto nelle FAV prossimali e/o nelle FAV con flussi maggiori o uguali a 2000 ml/min.

In particolare, i casi di scompenso ad alta portata sono osservati per il 70% tra i pazienti portatori di FAV prossimale e la soglia di rischio indicata riguarda un flusso maggiore di 2,2 l/min [23].

Molti autori hanno studiato gli effetti emodinamici di una FAV e l’impatto sugli indici ecocardiografici della funzione cardiaca (aumento dei volumi diastolici, gittata sistolica, ricircolo cardiopolmonare) già poco dopo la creazione della FAV ed, in particolare, nelle FAV prossimali rispetto a quelle distali [2426].

Quarello e colleghi, analizzando alcuni case report presenti in letteratura, suggeriscono che i pazienti in emodialisi dovrebbero essere valutati per scompenso cardiocircolatorio ad alta portata utilizzando il dato del RCP. Se RCP è > 30% l’ecocardiogramma di controllo deve essere eseguito con cadenza semestrale. Nei pazienti con RCP > 40%, in presenza di sintomatologia, si impone la chiusura della FAV al fine di ottenere il massimo recupero cardiaco. Miglioramenti della funzione cardiaca riducendo la portata sono stati segnalati da vari autori con riduzione dell’ipertrofia sia eccentrica che concentrica oltre che della gittata cardiaca e dell’ipertensione polmonare [27].

Se, da un lato, in letteratura, non vi è accordo sulla definizione di FAV ad alta portata, arbitrariamente possiamo considerare basso un flusso < a 600 ml/min, normale da 600 a 1500 ml/min, alto > 1500 ml/min.

Il test di Nicoladoni-Branham può aiutarci a capire se una fistola ad alto flusso è un fattore di stress per il cuore con un sovraccarico di volume cardiaco. È un test semplice, che si può utilizzare nella pratica clinica quotidiana e può essere effettuato al letto del paziente. Si esegue una pressione a livello dell’anastomosi arteriosa per 30-60 secondi al fine di occludere il flusso sanguigno alla fistola. La risposta a questa manovra è la diminuzione della frequenza cardiaca e l’aumento della pressione sanguigna, dovuto alla normalizzazione del flusso sanguigno circolante occludendo la fistola [28].

La diagnosi di una FAV ad alto flusso è, comunque, complicata [5]. Nella quotidianità un attento esame fisico può aiutare a confermare un sospetto di un elevato flusso, avvalorato dalla determinazione della portata della FAV sull’arteria brachiale con l’ecocolordoppler (Tabella 2); occorre poi eseguire una valutazione ecocardiografica e determinare la gittata cardiaca. L’insufficienza cardiaca può essere diagnosticata con un’ecografia transtoracica, ma, talora, può richiedere un cateterismo cardiaco destro per la diagnosi definitiva [29].

SEDE Qa elevato nelle FAV prossimali rispetto alle distali
DIMENSIONE

Grandi dimensioni, soprattutto se presente un’ostruzione a valle,

FAV diffusamente tortuosa ed ectasica

PALPAZIONE

Rilevazione del fremito (thrill) in corrispondenza dell’anastomosi.

Il thrill è continuo: indicatore di flusso.

Più forte (prominente) nell’accesso AV ad alto flusso rispetto ad un accesso con flusso normale o basso

AUSCULTAZIONE

Soffio vascolare continuo: indicatore di flusso.

La pulsazione o un soffio intermittente, invece, sono indicatori di elevata resistenza o iniziale occlusione.

Normalmente, man mano che si avanza lungo la vena, l’importanza del thrill e del soffio di sottofondo diminuisce leggermente; ciò non succede con un accesso con Qa ad alto flusso.

ECOCOLORDOPPLER

La diagnosi di un Qa elevato dipende dalla sua misurazione, che deve essere effettuata a livello dell’arteria brachiale almeno 5 cm prossimalmente all’anastomosi indipendentemente dal fatto che si tratti di una fistola AV radiale o dell’arteria brachiale.

Per l’elevata portata e l’alternarsi di tratti successivi di calibro diverso, è frequente riscontrare nella vena efferente, soprattutto nel suo tratto più vicino all’anastomosi, zone a flusso vorticoso, che conferiscono alternata codifica di colore (aliasing) nel lume vasale con un caratteristico andamento spiroidale

Tabella 2: FAV Alta Portata: caratteristiche Ecocolordoppler e correlati clinici.

In alcuni casi la FAV ad alto flusso, in presenza di stenosi dell’arco cefalico o della vena di deflusso (Fig. 10) e di dilatazioni aneurismatiche della vena arterializzata (Fig. 11), può evolvere verso la megafistola. Alcuni autori hanno stabilito i criteri per la definizione di megafistola: 1) Portata della FAV > 2,2 l/min, 2) Vena arterializzata ipertrofica, 3) Ricircolo cardiopolmonare > 20%, 4) Insufficienza cardiaca con gittata cardiaca > 4-8 l/min, 5) Indice cardiaco (rapporto tra gittata cardiaca e superficie corporea) > 3. Un’altra definizione proposta è la presenza di svariati segmenti della FAV molto dilatati (più del doppio del diametro della vena normale adiacente), portata maggiore di 2000 ml/min e pressioni intra-accesso elevate [11, 30, 31].

Stenosi sulla vena di deflusso.
Figura 10: Stenosi sulla vena di deflusso. Ben visibile il fenomeno dell’aliasing. All’analisi spettrale elevate velocità sisto-diastoliche.
Sezione trasversa e longitudinale in B-mode e color di tratti aneurismatici di FAV.
Figura 11: Sezione trasversa e longitudinale in B-mode e color di tratti aneurismatici di FAV.

Gardezi e colleghi, in un recente lavoro, valutando 10 pazienti con megafistola sottolineano quanto sia importante riconoscere e trattare le stenosi dell’outflow oltre alla sorveglianza continua dell’accesso, soprattutto nei pazienti che non sono in dialisi, come i portatori di trapianto, al fine di non avere quadri complicati con alta portata fino alla megafistola. Una volta che si sviluppa una megafistola, non ci sono molte opzioni di trattamento oltre alla legatura con conseguente perdita di un accesso che potrebbe ancora essere necessario in futuro [32].

In uno studio prospettico osservazionale, Stoumpos e colleghi hanno studiato, con l’utilizzo della risonanza magnetica nucleare (RMN), sia gli effetti della creazione della FAV che la funzione cardiaca nei pazienti con malattia renale cronica avanzata. In particolare, hanno messo in relazione le misurazioni ecografiche del Qa a 6 settimane con gli effetti dell’allestimento della FAV sulla massa ventricolare sinistra al basale e dopo un tempo medio di 6,3 settimane.

Gli autori hanno osservato un aumento sostanziale della massa ventricolare sinistra e della gittata cardiaca (p = 0,02) dopo 6,3 settimane, proporzionale alla portata misurata sull’arteria brachiale (p = 0,04). L’incremento della massa ventricolare sinistra era pari al 10,2% quando il Qa era superiore a 600 ml/min. Secondo gli autori tale aumento non era dovuto al peggioramento dell’uremia, al sovraccarico di volume plasmatico o alle variazioni dell’ematocrito poiché tali parametri non erano cambiati significativamente nell’intervallo di tempo osservato (mediana 8,3 settimane). Inoltre, gli autori hanno confermato che le fistole del braccio hanno flussi sanguigni più elevati rispetto alle fistole dell’avambraccio e, di conseguenza, hanno dimostrato che l’incidenza di insufficienza cardiaca è molto più alta nei pazienti con FAV prossimali rispetto alle distali. Questo è il primo studio che dimostra tali cambiamenti precoci nella massa del ventricolo sinistro e collega il flusso iniziale della FAV al cambiamento della massa del ventricolo sinistro [33].

Altri autori hanno valutato il Qa (mediante una tecnica di diluizione a due aghi) e la sopravvivenza in una popolazione in emodialisi per un periodo di 9 anni, considerando la mortalità cardiovascolare secondo la classificazione della European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association.

Gli autori hanno studiato sia il Qa iniziale (definito come il primo valore di Qa ottenuto in una FAV ben funzionante) sia il ruolo del Qa effettivo (definito come il volume di flusso di accesso ottenuto di routine una volta ogni 1-2 mesi per la sorveglianza della FAV) e i cambiamenti periodici nel Qa effettivo. I risultati mostravano, in periodi di 3 mesi, un’associazione tra l’aumento del Qa effettivo e la mortalità (p = 0,010) indicando che solo i pazienti con un Qa crescente avevano maggiore probabilità di morire, sebbene il Qa effettivo non era correlato alla sopravvivenza. Inoltre, gli autori, pur riconoscendo i limiti dello studio (limitato numero di pazienti, dati ematochimici ed ecocardiogramma seriali non disponibili per tutti i pazienti), concludevano che la conoscenza di queste nuove caratteristiche del Qa può contribuire a comprendere l’elevata mortalità cardiovascolare nei pazienti emodializzati, e, pertanto, potranno essere di aiuto studi futuri combinati e seriali di cardiofisiologia e di imaging con il monitoraggio di marcatori biochimici [34].

Inoltre, piccoli studi osservazionali suggeriscono che la massa del ventricolo sinistro potrebbe migliorare dopo la legatura della FAV dopo trapianto di rene [3537].

Più recentemente, utilizzando la risonanza magnetica, è stato eseguito in Australia uno studio randomizzato in 63 pazienti adulti con trapianto di rene. La legatura della FAV in pazienti trapiantati stabili migliora il rimodellamento ventricolare sinistro con riduzione significativa dopo 6 mesi della massa ventricolare sinistra, dei volumi telediastolici, dei volumi atriali, della gittata cardiaca (da 6,8 l/min al basale a 4,8 l/min a 6 mesi p < 0,05) e del pro-BNP [38].

Inoltre, lo scompenso cardiaco si manifesta, anche, in presenza di un flusso non elevato della FAV per una riduzione della riserva cardiaca poiché un valore di Qa nel range di normalità (600-1200 ml/min) può essere eccessivo a causa di una bassa riserva coronarica (ridotta contrattilità miocardica con bassa gittata cardiaca), in quanto il cuore non riesce a soddisfare l’aumento della gittata cardiaca dovuta alla creazione della FAV [39, 40].

Recentemente, Malik e colleghi focalizzano l’attenzione sull’emodinamica cardiovascolare nei pazienti emodializzati portatori di FAV e suggeriscono alcuni elementi per la scelta dell’accesso vascolare più idoneo per ogni paziente considerando che la funzione cardiaca con o senza scompenso cardiaco dovrebbe essere uno dei criteri principali per selezionare il tipo di accesso appropriato utilizzando, in base alla gravità dei sintomi, la classificazione della New York Heart Association (4 classi) e dell’American Heart Association (stadio da A a D). Gli autori concludono proponendo l’utilizzo di modelli predittivi validati per stimare la portata che avrà la fistola dopo il suo allestimento ed i suoi effetti cardiaci [41].

Sono ben documentati i criteri terapeutici per la riduzione del flusso della FAV nelle condizioni quali malattie cardiopolmonari (insufficienza cardiaca, ipertensione polmonare, ischemia distale indotta dall’accesso all’emodialisi) associate a un Qa eccessivamente elevato. Al di là di queste condizioni, i criteri per il trattamento non sono ben definiti. Nei casi di stenosi venosa il Qa può essere normale, basso o elevato. Se il Qa è alto, dovrebbe essere eseguita una riduzione del flusso piuttosto che un’angioplastica, poichè ci si può aspettare che il Qa aumenti (ad eccezione di una stenosi venosa centrale) [42]. Questo aumento di flusso dopo angioplastica può peggiorare (come nel nostro caso clinico n°2) o slatentizzare problematiche quali l’insufficienza cardiaca, l’edema polmonare o l’ischemia della mano [43].

A tutt’oggi non esiste un valore target generalmente accettato per la riduzione del flusso; sono fondamentali il giudizio clinico e la considerazione della gravità della condizione individuale del paziente. L’obiettivo ideale del trattamento di una FAV ad alta portata è alleviare gli effetti avversi riducendo il Qa senza rischiare la perdita della pervietà dell’accesso vascolare.

Sono disponibili vari approcci per la riduzione del flusso quali la legatura degli affluenti venosi, il banding (chirurgico o endovascolare) e le procedure di rivascolarizzazione come la revisione dell’afflusso distale o RUDI [44].

 

Conclusioni

Il monitoraggio e la sorveglianza degli Accessi Vascolari sono essenziali al fine di migliorare la gestione e la cura del paziente in emodialisi e, per questo, si fa sempre più strada una stretta collaborazione tra nefrologo e altre professionalità con l’uso di protocolli e procedure basati su evidenze scientifiche uniformando gli interventi e i comportamenti. Dobbiamo definire e quindi ottimizzare il flusso sanguigno della FAV per prevenire le complicazioni a lungo termine, considerando che l’accesso vascolare può influenzare la funzione cardiaca e, in alcuni pazienti, potrebbe peggiorare lo stato clinico. Il trattamento deve essere individualizzato in base alla presentazione clinica, alla sintomatologia ed alle comorbilità del paziente.

Varie tecniche chirurgiche ed endovascolari sono state utilizzate per trattare l’alta portata. Il trattamento chirurgico, come nel nostro caso, consente di preservare la FAV autologa.

 

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Impact of dialysis on the acid-base balance

Abstract

In patients on hemodialysis, the reduced alkali urinary loss makes metabolic acidosis less severe. Unexpected is the large occurrence of respiratory alkalosis and acidosis.
During the therapy, the convective/diffusive inward fluxes of CO2 and bicarbonate and the loss of organic anions affect acid-base homeostasis.
In bicarbonate-dialysis, the neutralization of acids by bicarbonate and gain of gaseous CO from the dialysate cause an increase of CO2 content in the body water, which requires an increase in lung ventilation (>10%) to prevent hypercapnia. In on-line hemodiafiltration, the infusate drags additional CO2 into bloodstream, while in acetate – free biofiltration the dialysate is CO2 – free and this prevents any addition of CO2.
Bicarbonate and acetate diffuse into extracellular fluid according to their bath-to-blood concentration gradients. The initially large bicarbonate flux decreases rapidly because of the rapid increase in blood concentration. The smallest acetate flux is instead constant with time providing a constant source of alkali.
Rapid alkalinization elicits H+ mobilization that consumes most of the bicarbonate added. Some H+ are originated by back-titration of body buffers, but others are originated by new organic acid production, a maladaptive event that wastes metabolic energy. In addition, organic anions diffuse into dialysate causing a substantial increase in net acid production.
A novel dialysis protocol prescribes a low initial bath bicarbonate concentration and a stepwise increase during the therapy. Such a staircase protocol ensures a smoother increase of blood bicarbonate concentration avoiding the initial rapid growth and reducing the rate of organic acid production, thus making the treatment more effective.

Keywords: Acid-base, Bicarbonate, Carbon Dioxide, Dialysate, Hemodialysis

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Introduzione

L’acidosi metabolica compare negli stadi precoci dell’insufficienza renale cronica e progredisce con la severità della malattia, ne accelera la progressione, e contribuisce all’incremento della mortalità [1]. La ritenzione degli idrogenioni (H+) inizia già nello stadio 2, con pH e concentrazione sierica di bicarbonato ([HCO3]) ancora nella norma [2]. A partire dallo stadio 3, la compromissione del riassorbimento tubulare del bicarbonato causa acidosi ipercloremica. In presenza di più severa compromissione funzionale, il difetto di escrezione degli H+ degli acidi fissi e la progressiva riduzione della filtrazione glomerulare determinano acidosi a elevato anion gap [3, 4]. Poco è noto sulla presenza di altri disturbi acido-base, possibile conseguenza delle molteplici comorbidità, perché quasi tutte le conoscenze sono limitate alla [HCO3] e sono pochi i dati relativi a pH e pressione parziale di CO2 (pCO2).

Con l’inizio del trattamento emodialitico si assiste ad un sovvertimento dell’omeostasi acido-base, non più incentrata sul pH dei fluidi, ma regolata dai principi fisici della diffusione e della convezione [5]. La contrazione della diuresi mitiga la perdita urinaria degli anioni degli acidi organici e ciò riduce il carico di H+ nel paziente uremico, ma proprio la perdita diffusiva di tali anioni nel dialisato diventa la principale componente della produzione acida endogena nel paziente in trattamento emodialitico [6]. 

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